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Bruno Hollanda 2009.

RESUMO FISIOLOGIA

Endcrino

ESPECTRO DE SINALIZAO HORMONAL: Endcrino: a transmisso de um sinal molecular atravs da corrente sangunea at uma clulaalvo que est distante; Neuroendcrino: a transmisso de um sinal molecular de um neurnio ao longo de seu axnio at a corrente sangunea e, ento, at uma clula-alvo que est distante; Parcrino: a transmisso de um sinal molecular para clulas prximas e distintas atravs da difuso pelo lquido extracelular ou de junes comunicantes; Autcrino: a transmisso de um sinal molecular para clulas prximas e idnticas, ou mesmo a prpria clula, atravs da difuso pelo lquido extracelular ou de junes comunicantes.

Obs.: Dependendo do tipo de transporte e da clula-alvo, a molcula mensageira pode ser: Hormnio endcrino: transporte pela circulao sangunea (Ex.: insulina, glucagon, cortisol, aldosterona...); Neurotransmissor: transporte axonal (Ex.: dopamina, serotonina, GABA...); Neuro-hormnio: transporte axonal + circulao sangunea (Ex.: ADH, ocitocina...); Hormnio autcrino ou parcrino: transporte local (Ex.: interleucina-2 e prostaglandinas, respectivamente). TIPOS DE HORMNIOS: Aminas: originam-se do aminocido tirosina e mantm o grupo alfa-amino aliftico (Ex.: hormnios da tireide e catecolaminas); Esterides: tm o colesterol como precursor (Ex.: cortisol, testosterona, estrognio, vitamina D...); Prostanides: so derivados do cido araquidnico, um cido graxo insaturado (Ex.: prostaglandinas); Protenas e polipeptdeos: muitas possuem estruturas qumicas semelhantes, porm funes distintas (Ex.: insulina, glucagon, PTH, leptina...).

PROTENA G: As protenas G so trmeros compostas por duas subunidades: subunidade especfica e um dmero das subunidades e semelhantes. A subunidade liga-se a receptores, molculas efetoras e ao GDP e GTP; enquanto que o dmero - liga a protena G membrana plasmtica. Quando inativa, a protena G est ligado ao GDP, atravs da subunidade . A formao do complexo hormnio-receptor induz a ligao da subunidade com o receptor ocupado. Ocorre a troca do GDP pelo GTP e a subunidade dissocia-se do receptor e do dmero -. Agora, a subunidade -GTP liga-se uma molcula efetora da membrana ou uma protena transportadora do canal inico, promovendo estmulo ou inibio. Aps seu efeito, a prpria subunidade catalisa a hidrlise do GTP a GDP e fosfato inorgnico e associa-se novamente a seu dmero - e, assim, reconstitui a protena G inativa original. Esse ciclo possui energia derivada da hidrlise do GTP a GDP e necessita de Mg2+. SEGUNDOS MENSAGEIROS: Sistema adenilato ciclase-AMPc: atravs da protena G, a enzima adenilato ciclase ativada, da membrana plasmtica, catalisa a formao de AMPc a partir do ATP, possuindo o Mg 2+ como cofator. O aumento de AMPc estimula a ativao da protena cinase A que, por sua vez, ativa vrias enzimas cinases individuais. O AMPc pode tambm atuar como segundo mensageiro hormonal alterando a expresso gnica; Sistema clcio-calmodulina: o complexo hormnio-receptor, via protena G, abre um canal de clcio na membrana plasmtica e tambm ativa a mobilizao de clcio do retculo endoplasmtico. O clcio liga-se calmodulinas e este complexo ativa ou desativa enzimas-alvo, vias metablicas e vias secretrias; 1

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Sistema fosfolipase-fosfolipdios: o complexo hormnio-receptor, via protena G, ativa a fosfolipase C que, ento, libera diacil glicerol e trifosfato de inositol dos fosfoinositdeos de membrana. O trifosfato de inositol mobiliza o clcio do retculo endoplasmtico que, juntamente com o diacil glicerol, ir ativar a protena cinase C, a qual fosforila enzimas-alvo, estimulando ou inibindo vias metablicas. O diacil glicerol tambm produz cido araquidnico para sntese de prostanides.

LEPTINA: A leptina um produto do gene da obesidade e secretada como peptdeo pelas clulas do tecido adiposo. Seu nvel plasmtico relata o tamanho da massa adiposa, bem como estados recentes de jejum e alimentao. Utiliza-se do AMPc como segundo mensageiro, que ativa um canal de prtons na membrana (UCP), liberando calor. Alm disso, a leptina age em neurnios do ncleo arqueado do hipotlamo inibindo o neuropeptdeo (NP), um estimulador da busca por alimentos e reprime a produo do peptdeo relacionado ao agouti (AgRP), que inibe a ingesto alimentar. Em outros tipos de neurnios, a leptina estimula a produo de produtos da pr-opiomelanocortina (-MSH) e a produo do transcripto regulado pela cocana e anfetamina (CART), que inibem a ingesto alimentar. Os peptdeos produzidos interagem com ncleos hipotalmicos gerando saciedade e aumento do gasto energtico. Obs.: A insulina refora a ao da leptina e age como ela no sistema nervoso central estimulando a saciedade e gasto energtico. Resumindo: Produzida pelo tecido adiposo; inibe NP e AgRP; estimula -MSH e CART; diminui a ingesto alimentar; aumenta a taxa metablica basal e temperatura (por ativao de UCPs). INSULINA: Sntese: transcrio e traduo da pr-pr-insulina, que vai para o complexo de Golgi e so estabelecidas ligaes dissulfdicas formando a pr-insulina. Embalagem em grnulos e a prinsulina separada por enzimas em insulina e resduos; Secreo: ocorre de 1 minuto aps a ingesto de glicose. Um transportador GLUT-2, presente em microvilos dos canalculos entre as clulas , promove a difuso facilitada de glicose para dentro das clulas, mantendo a concentrao celular igual a do lquido intersticial. A glicoquinase promove a fosforilao da glicose em glicose-6-P, que sofre gliclise e origina piruvato. A glicoquinase atua como um sensor, controlando a secreo de insulina paralelamente oxidao da glicose. O piruvato e lactato formados no restante do corpo no so estimuladores da secreo da insulina, pois as clulas possuem poucos carreadores para estes cidos orgnicos, ou seja, apenas os cidos formados dentro da clula promovero a secreo de insulina. Obs.: A insulina apresenta uma secreo bifsica. Quando exposta a glicose, a secreo de insulina tem um pulso imediato dentro de segundos e tem seu pico dentro de 1 minuto, retornando linha base de secreo. Aps 10 minutos de estmulo contnuo, os nveis plasmticos de insulina sobem lentamente e atingem um plat que pode ser mantido por vrias horas. Tal resposta bifsica pode ser gerada por resposta de grnulos com sensibilidades diferentes a glicose, estmulo pela glicose de sntese de insulina, que sustenta a fase tardia (a primeira fase seria de insulina previamente sintetizada) e ainda por gerao rpida de insulina. Obs2.: A secreo de insulina sozinha no causa hipoglicemia, mesmo que nenhum mecanismo de feedback negativo por outros hormnios esteja presente no organismo, pois a insulina regula para baixo (downregulation) seus receptores quando se encontra em alta concentrao. Logo, a prpria insulina aumenta sua taxa de degradao e sntese, evitando uma hipoglicemia aumentada. Fatores que estimulam a secreo de insulina: hiperglicemia, glucagon, secretina, colecistocinina, acetilcolina, atividade simptica (atravs de nervos -adrenrgicos), hiperplasia de clulas (normalmente aps o efeito de cortisol, GH, lactognio placentrio humano e hormnios tireoidianos), aminocidos, cidos graxos livres, K+ e Ca2+, cetocidos;

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Fatores que inibem a secreo de insulina: jejum, exerccios, somatostatina, pancreastatina (produzida tambm pelas clulas ), leptina, atividade adrenrgica (atravs de nervos adrenrgicos), condicionamento fsico e o prprio aumento de insulina (por meio de feedback negativo); Obs.: A glicose administrada por via oral atinge uma maior resposta insulina, pois tem sua ao potencializada por hormnios digestivos (secretina, colecistocinina e principalmente GLP-1 e GIP). Mecanismo de ao: a insulina combina-se com o seu receptor glicoprotico na membrana plasmtica da clula-alvo. Tal receptor um tetrmero com duas subunidades e duas . As subunidades so ligadas s por meio de pontes de sulfetos e as subinidades atravessam a membrana plasmtica, residindo largamente no citoplasma. Aps a formao do complexo hormnio-receptor, ele internalizado por endocitose, o hormnio degradado e o receptor pode ser reutilizado, degradado ou armazenado. A transduo inicial de sinal ocorre via atividade da tirosina cinase do receptor, que fica na poro intracitoplasmtica da subunidade . A tirosina cinase, aps ser ativada, fosforila tirosinas em quatro substratos do receptor de insulina homlogos (IRS). A IRS-fosfotirosina serve, possivelmente, como local de ativao para inmeras protenas cinases, fosfatases e facilitadoras que se ligam s protenas G da membrana, fosfolipases e canais de ons. As IRS-fosforilaes de tirosinas so seguidas de translocao de protenas transportadoras de glicose (GLUT) para a membrana, ativao ou desativao de inmeras enzimas no metabolismo da glicose e dos cidos graxos livres e represso ou transcrio de genes no ncleo da clula-alvo. A insulina tambm participa da apoptose celular atravs da interao com o gene ras. Aes sobre o fgado: a insulina promove a captao de glicose por meio dos transportadores GLUT-2 e induz a glicoquinase heptica, que catalisa a fosforilao da glicose em glicose-6-P. Ento, promove armazenamento da glicose como glicognio, por ativar a glicognio sintetase. Estimula a gliclise, inibe a glicogenlise heptica (inibindo glicognio fosforilase), inibe a gliconeognese; diminui a captao heptica de aminocidos; anticetognica e lipognica, forma cidos graxos a partir de glicose e estimula a sntese de colesterol; Aes sobre o msculo: estimula a captao de glicose por meio do GLUT-4, induz a oxidao de at 50%, sendo o restante armazenado sob a forma de glicognio; estimula a captao de aminocidos e inibe a protelise; inibe a liplise e captao de cidos graxos livres, assim como a liberao e oxidao de triglicerdeos; Aes sobre o tecido adiposo: estimula a captao de glicose por meio do GLUT-4, aumenta o depsito de gordura sob vrias formas, suprime a liplise e promove a deposio de gordura circulante no tecido adiposo. GLUCAGON: Sntese: o glucagon sintetizado nas clulas das ilhotas pancreticas. O gene transcrito e traduzido, formando o pr-pr-glucagon, assim como a insulina. Aps a eliminao do peptdeo sinalizador, o pr-pr-glucagon sofre um processamento primrio sendo depois secretado. Fatores que aumentam a secreo: hipoglicemia, refeio protica, aminocidos, jejum, exerccios intensos e duradouros, estmulo vagal e acetilcolina; Fatores que diminuem a secreo: hiperglicemia, cidos graxos livres e cetocidos, secretina, GLP-1, somatostatina, insulina e diminuio da concentrao de Ca2+ nas clulas ; Mecanismo de ao: o glucagon se liga a um receptor glicoprotico da membrana plasmtica heptica e o sinal resultante transduzido atravs de uma protena G estimuladora, que ativa a adenil ciclase e possui o AMPc como segundo mensageiro, que ativa a protena cinase A. Esta inicia uma cascata de fosforilaes que ativa ou inativa enzimas cinases ou fosfatases; Aes: o glucagon apresenta efeito mais significativo no fgado, tendo aes muito pequenas no tecido adiposo e msculos. No fgado, o glucagon tem efeito glicogenoltico, atravs da ativao da glicognio fosforilase e inibio da glicognio sintetase, impedindo o caminho inverso da reao; 3

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tambm estimula a gliconeognese por aumentar a extrao heptica de aminocidos, aumento das atividades e concentraes das enzimas gliconeognicas e diminuio das de gliclise. INCRETINAS: So hormnios intestinais liberados fisiologicamente em resposta ingesto de alimentos que aumentam os nveis de insulina e reduzem a produo de glucagon. So representadas por dois tipos principais: Pepetdeo 1 Semelhante ao Glucagon (GLP-1): sintetizado pelas clulas L na poro distal do leo e no clon. Estimula a liberao de insulina e reduz a liberao heptica de glicose por meio da inibio da secreo do glucagon. Aumenta a proliferao e sobrevida das clulas das ilhotas pancreticas; Peptdeo Inibidor Gstrico (GIP): secretado pelas clulas K do intestino proximal. Estimula a liberao de insulina. SOMATOSTATINAS: So hormnios proticos produzidos pelas clulas do pncreas, estmago, intestino e hipotlamo. Sua secreo regulada pelos altos nveis de glicose, aminocidos e glucagon. So classificadas como hormnios inibitrios, cujas principais aes so: inibe a secreo do hormnio do crescimento (GH); inibe a secreo do hormnio estimulante da tireide (TSH); diminui a secreo dos hormnios gastrointestinais (gastrina, CCK, secretina, motilina, GIP, entre outros); inibe a secreo de insulina e glucagon. Alm disso, diminuem a taxa de nutrientes do trato gastrointestinal, pois por inibirem suas secrees, consequentemente, inibem a mobilidade gstrica, duodenal e da vescula biliar, diminui a concentraol de cido clordrico, pepsina e fluidos intestinais. Seu excesso provoca fezes extremamente gordurosas (esteatorria) e perda de peso. VITAMINA D: Sntese: pode ser obtida pela ingesto (D2 e D3) ou pela produo pela pele (nos queratincitos), atravs da radiao ultravioleta (D3), no sendo, portanto, um hormnio clssico. Na pele, o composto 7-deidrocolesterol fotoconvertido em pr-vitamina D3 por ao da radiao ultravioleta, esse vai espontaneamente vitamina D3 com o calor (quando em excesso degrada a pr-vitamina D3, equilibrando produo e superproduo). No fgado, a vitamina D3 se transforma em 25hidroxicolecalciferol (reao que requer NADPH e O2) por adio de um OH- e depois em 1,25diidroxicolecalciferol, atravs da enzima 1--hidroxilase, nas mitocndrias tbulos proximais dos rins e requer a presena de NADPH, O2 e ferredoxina, sendo a forma mais ativa da vitamina D. Os principais fatores que regulam essa converso so clcio, fosfato e vitamina D, todos pela sua ausncia. A falta de clcio estimula a secreo de PTH, o que aumenta a sntese e atividade da 1-hidroxilase; Mecanismo de ao: o receptor para vitamina D encontrado no citoplasma e no ncleo. A ligao de 1,25-diidroxicolecalciferol (1,25(OH)2D3) induz a fosforilao do receptor e esse complexo liga-se, ajudado por uma protena acessria, a elementos regulatrios para o prprio nas molculas alvos. A vitamina D pode regular negativamente os receptores de clcio, o que constitui o mecanismo de feedback positivo (aumenta a atividade da vitamina D e a concentrao plasmtica de clcio). Os receptores do 1,25-diidroxicolecalciferol so regulados positivamente pelo prprio, pelo PTH, fatores de crescimento semelhantes insulina (IGFs), pelo estrognio e pelo cortisol. As calbindinas, protenas ligadoras de clcio, so os principais produtos do 1,25(OH)2D3. Aes: a principal ao do 1,25-diidroxicolecalciferol estimular a absoro intestinal de clcio na luz intestinal contra um gradiente de concentrao. Essa vitamina localiza-se no ncleo das clulas das vilosidades intestinais, agindo na borda em escova, aumentando o nmero de mleculas de bomba de clcio na membrana basolateral. Tambm agem no ncleo das clulas estimulando a transcrio de calbindinas, que so responsveis pela passagem do clcio pelas clulas intestinais, assim como o tamponamento da entrada inicial do on no citosol. Outras funes so: estimular a 4

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absoro efetiva de fosfato e magnsio; estimular a reabsoro ssea pela ligao aos receptores presentes nos osteoblastos, que liberam um sinal de citocina, aumentando o recrutamento, a diferenciao e a fuso de precursores em osteoclastos; aumenta a ostelise osteoctica ( necessria a presena de PTH para reabsoro ssea). A vitamina reprime o gene responsvel pela sntese de PTH (feedback negativo), estimula a reabsoro renal de clcio e o transporte desse para os msculos esqueltico e cardaco, levando a disfuno cardaca e fraqueza muscular quando em deficincia. PARATORMNIO (PTH) Sntese: sintetizado a partir de uma molcula precursosa (pr-pr-PTH), que tem a sequncia sinal N-terminal removida enzimaticamente, restando pr-PTH. Este vai para o complexo de Golgi onde processado em PTH, liberado imediatamente ou armazenado em grnulos secretrios e liberado posteriormente por exocitose. O clcio responsvel pela regulao da atividade da glndula paratireide, sendo que sua frao ionizada regula a secreo de PTH, estando inversamente relacionados. Esse mecanismo possibilitado pela ativao da fosfolipase C e pela inibio da adenilato ciclase quando ocorre um aumento na ligao do clcio ao componente extracelular do receptor da membrana plasmtica da clula paratireidea. A gerao de trifosfato de inositol aumenta o nvel intracelular de clcio, e a queda nos nveis de AMPc interrompe a exocitose do PTH. Com uma alta concentrao de clcio, a transcrio gnica de PTH reprimida e a proliferao de clulas paratireideas diminui, bem como ocorre em presena de 1,25(OH)2D. Tal feedback negativo termina quando a concentrao de clcio plasmtica diminuda. Secreo: a hipomagnesemia estimula a secreo de PTH, porm se for crnica inibe. A hiperfosfatemia causa queda na concentrao de clcio ionizado, estimulando a secreo de PTH. A secreo de PTH tambm estimulada por inibidores da fosfodiesterase (aumentando AMPc), adrenalina (via receptor -adrenrgico), dopamina e histamina (via receptores H2) e ltio. A inibio da secreo de PTH ocorre em presena de agonistas -adrenrgicos e prostaglandinas, bem como pelo uso de anticidos contendo alumnio; Mecanismo de ao: necessria a presena de 1,25-diidroxicolecalciferol e uma concentrao intracelular suficiente de magnsio para a gerao da resposta pelo PTH. A ao iniciada pela ligao do PTH a um receptor de membrana, levando a ativao da adenilato ciclase, mediada pela protena G, que aumenta os nveis de AMPc desencadeando uma cascata da protena cinase, levando fosforilao de protenas necessrias para o transporte aumentado de clcio e outros ons. Em algumas clulas-alvo o PTH, via fosfolipase C, gera produtos de fosfatidilinositol (segundo mensageiro) que aumentam a atividade da protena cinase C; Aes: o efeito geral do PTH , no plasma, aumentar a concentrao de clcio e diminuir a de fosfato, agindo diretamente no osso e no rim, e indiretamente no trato gastrointestinal. A exposio constante de clulas-alvo ao PTH inibitria para o seu receptor e vice-versa (regulao para baixo e para cima); Efeito do PTH sobre os ossos: o PTH possui receptores nos osteoblastos e osteoclastos. Estimula a ostelise, liberando primeiramente clcio, e, posteriormente, age sobre os osteoclastos, estimulando a reabsoro da matriz orgnica do osso maduro completamente mineralizado, liberando tanto clcio quanto fosfato. O PTH pode apresentar tambm aes anablicas, aumentando o nmero de osteoblastos, inibindo sua taxa de apoptose e aumetando a sntese de colgeno, o que pode gerar tanto um aumento quanto uma diminuio da massa esqueltica total (o osso trabecular pode ser preservado a custa do osso cortical); Efeito do PTH sobre os rins: aumenta a reabsoro de clcio na ala de Henle e no tbulo distal do rim, por estmulo sobre a produo de AMPc, que transportado para a superfcie luminal da clula ativando protenas cinases envolvidas na reabsoro. O PTH ainda inibe a reabsoro de fosfato no tbulo proximal ao estimular o retorno de co-transportadores de Na+-Pi da membrana da borda em escova para os lisossomos, degradando-os. Com isso ocorre aumento na excreo de 5

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fosfato e AMPc. O PTH tambm inibe a reabsoro de sdio e bicarbonato no tbulo proximal e estimula um trocador Na+-H+, provocando uma acidificao que ajuda a prevenir a ocorrncia de uma alcalose metablica (pela liberao de bicarbonato no processo de dissoluo de cristais de hidroxiapatita no osso). Tambm estimula a absoro de ons magnsio. Porm, sua funo mais importante nos rins estimular a formao de 1,25-diidroxicolecalciferol, atravs dos nveis aumentados de AMPc. Com isso, a protena cinase A fosforila e ativa uma protena fosfatase, que desfosforila a ferroprotena renorredoxina, essencial para a atividade da enzima renal 1-hidroxilase. A diminuio do fosfato plasmtico e cortical renal tambm aumenta a sntese de 1,25diidroxicolecalciferol, aumentando a absoro de clcio pelo intestino. Obs.: A PTHrp, protena relacionada com o PTH, expressada por queratincitos cutneos, epitlio mamrio da lactao, placenta e glndulas paratireideas fetais. Exerce a maioria das aes do PTH sobre os ossos e os rins, ao ligar-se ao receptor de PTH. Ao contrrio do PTH, a PTHrp no estimula a 1-hidroxilase. Seu papel fisiolgico mais importante est na regulao da formao do osso endocondral. Tambm est envolvida no desenvolvimento da mama e na lactao, estimulando altas concentraes de clcio no leite materno; influencia a reabsoro do osso alveolar, permitindo o desenvolvimento e a erupo normal dos dentes, a taxa de diferenciao dos queratincitos cutneos e o crescimento de folculos pilosos e a proteo dos neurnios do SNC do superestmulo txico pelos receptores de glutamato. CALCITONINA: Sntese: secretada pelas clulas parafoliculares da tireide. um hormnio peptdico, cuja sntese inicia-se a partir de um pr-pr-hormnio. O transcrito primrio de RNA codifica pr-prcalcitonina e dirige a sntese desta em algumas clulas, enquanto codifica o precursor e dirige a sntese de um peptdeo distinto em outras, o CGRP peptdeo relacionado com o gene da calcitonina um potente vasodilatador; Secreo: o principal estmulo para sua liberao uma elevada concentrao de clcio, que detectada por um receptor para clcio, aumentando o AMPc, que desencadeia exocitose de grnulos contendo calcitonina. A 1,25-(OH)2-D aumenta os nveis plasmticos de calcitonina, bem como a ingesto de alimentos, mediada por gastrina; Mecanismo de ao: aps a ligao ao receptor nos osteoclastos, ocorre aumento da concentrao de AMPc intracelular, desencadeando uma srie de reaes que inativam os prprios osteoclastos, diminuindo, assim, a reabsoro ssea, gerando uma queda rpida na concentrao de clcio no plasma; Aes: um antagonista fisiolgico do PTH em relao ao clcio, porm tem o mesmo efeito sobre o fosfato, diminuindo o seu nvel plasmtico. Isto ocorre pela diminuio da reabsoro ssea, a promoo da entrada de fosfato para o osso e um pequeno aumento da excreo urinria de fosfato. A calcitonina tambm inibe a reabsoro tubular renal de clcio, aumentando sua excreo. Protege o osso da reabsoro excessiva durante perodos em que a demanda por clcio aumenta drasticamente, como na gravidez, lactao e crescimento, e poderia participar do desenvolvimento do esqueleto fetal. A calcitonina, juntamente com o CGRP, podem ter funes parcrinas e neurotransmissoras.

REGULAO HORMONAL INTEGRADA DO CLCIO E DO FOSFATO A hipocalcemia age como um sinal, atuando atravs de receptores para clcio, estimulando a secreo de PTH. Este aumenta a reabsoro ssea e a reabsoro tubular renal de clcio, aumentando sua concentrao plasmtica. Aumenta tambm a excreo urinria de fosfato, diminuindo sua concentrao plasmtica e seu contedo cortical renal. A hipocalcemia, a hipofosfatemia e o excesso de PTH estimulam a produo de 1,25-diidroxicolecalciferol, que eleva a concentrao de clcio no plasma a nveis normais, aumentando sua absoro pelo trato gastrointestinal e, junto com o PTH, aumentando as taxas de 6

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ostelise e reabsoro osteoclstica. O fosfato extra que entra com o clcio a partir do osso e do intestino eliminado na urina. O nvel plasmtico normal de clcio interrompe a hipersecreo de PTH por feedback negativo, potencializada por um efeito supressor do 1,25-diidroxicolecalciferol na sntese de PTH. A sntese do 1,25-diidroxicolecalciferol cair, aumentando a formao de 24,25-(OH)2-D, diminuindo toda a sequncia compensatria. Se o aumento na concentrao plasmtica de clcio exceder em muito o normal, o estmulo da secreo de calcitonina ir moder-lo. HORMNIO TIREOTRPICO TSH: Sntese: genes separados, localizados em diferentes cromossomos, codificam as subunidades , que inespecfica, e , que confere ao TSH, um hormnio glicoprotico, sua atividade biologicamente especfica. A transcrio desses genes regulada pelo TRH hipotalmico e suprimida pelo hormnio tireideo (T3 e T4), por feedback negativo; Secreo: o TSH secretado de modo relativamente constante, mas de maneira pulstil. O TRH, um tripeptdeo sintetizado no hipotlamo e armazenado na eminncia mediana, alcana suas clulas-alvo pela veia porta hipofisria. A modulao da secreo do TSH ocorre em pelo menos duas circunstncias: jejum e exposio ao frio. A somatostatina e dopamina possuem efeito inibitrio tnico na secreo do TSH; o GH possui um efeito inibitrio e o cortisol reduz a liberao de TSH e TRH. A leptina estimula a liberao de TRH, logo aumenta a secreo de TSH; Mecanismo de ao: o TRH interage com receptores da membrana plasmtica dos tireotrofos na hipfise anterior, acarretando em um influxo de Ca2+, o que ativa segundos mensageiros, liberando o TSH por exocitose. Eventualmente o TRH realiza regulao para baixo de seus receptores. O hormnio tireideo suprime a secreodo TSH por bloquear a ao estimulante do TRH; Aes: age sobre a tireide promovendo o crescimento e a diferenciao da glndula e estimula todas as etapas na secreo do hormnio tireideo. Estimula a sntese de tireoglobulina, a captao de iodeto, aumenta a expresso dos genes para o transportador NIS, TPO e megalina. HORMNIO ADRENOCORTICOTRPICO ACTH: Sntese: ocorre nos corticotrofos, atravs da expresso do gene que, transcrito produz a protena pr-pr-opiomelanocrotina. O processamento desse produto d origem ao ACTH, um polipeptdeo, em concomitncia com outros, como o hormnio melancito-estimulante (MSH); Secreo: o CRH (hormnio liberador de corticotropina) um peptdeo, produzido em clulas do ncleo paraventricular do hipotlamo. Estimula a sntese e liberao de ACTH e dos outros produtos, com Ca2+ e AMPc como segundos mensageiros. O ADH aprimora os efeitos do CRH. A secreo de ACTH exibre padro diurno, ocorrendo um pico de secreo 2 a 4 horas antes do despertar. Da em diante, o nvel mdio cai praticamente para zero pouco antes ou depois de o indivduo adormecer. Sua secreo responde mais caracteristicamente aos estmulos estressantes, como uma resposta que essencial para a sobrevida, se sobrepondo a todos os outros padres de secreo; Mecanismo de ao: o ACTH combina-se com o receptor de membrana plasmtica nas clulas supra-renais para induzir um aumento do AMPc como seu principal segundo mensageiro; Aes: estimula o crescimento de zonas especficas do crtex das adrenais, assim como a sntese e a secreo de cortisol e de outros hormnios esterides. Por causa de suas sequncias de MSH, o ACTH exacerba a pigmentao da pele.

HORMNIOS GONADOTRPICOS LH e FSH: So glicoprotenas cuja funo regular o crescimento, desenvolvimento, maturao puberal, processos de reproduo e a secreo dos hormnios esterides sexuais. Ambos so secretados pelos gonadotrofos. Sntese: a sntese de ambos os hormnios, LH e FSH, semelhante a do TSH, com genes diferentes para as subunidades , necessria para a fixao aos receptores, e , que em ambos 7

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biologicamente inativa. O acrscimo e modificaes das pores dos carboidratos do considervel variao da bioatividade das molculas de LH e FSH; Secreo: tm liberao estimulada pelo hormnio liberador de gonadotropina (GnRH) ou pelo hormnio liberador do hormnio luteinizante (LHRH), que acarreta maior liberao de LH que de FSH. As clulas do GnRH esto localizadas no ncleo arqueado e na rea pr-ptica do hipotlamo. Dopamina e endorfinas diminuem a secreo de LH por reduzir a liberao de GnRH, pois seus neurnios esto intimamente ligados com os neurnios do GnRH. A liberao do FSH e LH comea com a ligao do GnRH a seu receptor transmembrana plasmtica do gonadotrofo. So gerados segundos mensageiros (clcio-calmodulina e fosfatidilinositol) que desencadeiam a exocitose; Aes: o LH e FSH fixam-se a receptores especficos das membranas e tm o AMPc como segundo mensageiro. O FSH estimula as clulas da granulosa ovariana e as clulas de Sertoli testiculares a secretarem estradiol e diversos produtos proticos essenciais ovognese e espermatognese, respectivamente. O LH estimula as clulas intersticiais ovariana e as clulas de Leydig testiculares a secretarem testosterona. HORMNIO DO CRESCIMENTO GH: Sntese: um polipeptdeo que possui um fator de transcrio protico constitutivo (PIT-1) especfico para cada tecido e que se fixa regio promotora do gene GH, essencial para sua expresso seletiva na hipfise. Sua sntese estimulada pelo hormnio liberador do hormnio do crescimento (GHRH) e reduzida por somatostatinas. Por sinergia, o cortisol e o hormnio tireideo induzem a sntese do GH por mecanismos transcricionais; Secreo: o GHRH atua sobre o receptor de membrana plasmtica, em parte reduzindo os nveis intracelulares de AMPc e Ca2+, que so mediadores primrios da liberao do GHRH de maneira no competitiva. Uma queda brusca nos nveis plasmticos de glicose e cidos graxos livres estimulam a secreo de GH e o suprimem por aumentarem a somatostatina; uma refeio rica em protenas tem papel estimulador, no entanto a privao prolongada de protenas tambm estimula a secreo de GH; exerccio e estresses so estimuladores rpidos da secreo de GH. Dopamina, norepinefrina, acetilcolina e serotonina aceleram a secreo de GH por estimular a liberao de GHRH. As respostas do GH so aumentadas por estimulao -adrenrgica e reduzidas pela estimulao -adrenrgica dos receptores existentes nos neurnios liberadores de GHRH e somatostatina. Num feedback de ala curta o GH estimula a sntese e liberao de seu inibidor, a somatostatina. Esta tambm aumentada pelas somatomedinas, que so peptdeos circulantes do fator de crescimento semelhante insulina (IGF-1 e IGF-2); Mecanismo de ao: uma molcula de GH fixa duas molculas do seu receptor em diferentes locais do hormnio. Isso causa da dimerizao das molculas receptoras, o que as ativa. As pores citoplasmticas dos receptores atraem, ancoram e ativam tirosinocinases intracitoplasmticas, que fosforilam os fatores de transcrio que induzem ou reprimem a rxpresso dos genes alvo do GH, como IGFs; Aes: estimulao do crescimento linear, que resulta da ao sobre cartilagem epifisria ou as placas de crescimento dos ossos longos por estimulao dos condrcitos. Sensibiliza as gnadas ao LH e FSH, promovendo maturao sexual puberal. Inibe a oxidao de glicose e aumenta a de gordura, sendo chamado de hormnio diabetognico. PROLACTINA: Sntese: a prolactina, um hormnio protico, sintetizada nos mamotrofos, que aumentam de nmero durante a gravidez e a lactao e aps o tratamento com estrognios. Sua sntese deriva de um pr-hormnio, onde o peptdeo sinalizador N-terminal clivado e uma N-glicosilao transitria ocorre antes do composto chegar ao complexo de Golgi, onde armazenada at sua liberao, quando as molculas so desglicosiladas. A maior parte da prolactina circulante em 8

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mulheres no-grvidas so N-glicosiladas com processamento incompleto, por isso tem atividade biolgica reduzida. O TRH aumenta a sntese de prolactina, enquanto a dopamina diminui; Secreo: estimulada de maneira parcrina pela presena de gonadotrofos vizinhos. Estes liberam angiotensina II, o que aumenta a liberao pelos mamotrofos vizinhos. O estresse tambm provoca a secreo de prolactina. A somatostatina e um peptdeo que resulta do processamento de transcrio do GnRH so outros inibidores hipotalmicos da secreo de prolactina; Mecanismo de ao: semelhante ao do GH, onde a ativao do seu receptor induz a transcrio de protenas do leite e enzimas essenciais sntese de lactose; Aes: participa na estimulao do desenvolvimento do tecido mamrio e sua hiperplasia durante a gravidez. Antes da puberdade e aps, estimula a proliferao e ramificao dos ductos na mam juntamente com estrognios, progesterona, cortisol e GH. Na gravidez, desenvolve os lobos dos alvolos, onde ocorre a produo de leite, e aps o parto estimula a sntese e secreo do leite. O estrognio e a progesterona antagonizam o efeito estimulante da prolactina sobre a sntese do leite. HORMNIO ANTIDIURTICO (ADH): Sntese: nos corpos celulares de neurnios hipotalmicos no ncleo supra-ptico. Alm disso, h sntese de neurofisinas, que funcionam como protenas transportadoras dos neurohormnios pelos axnios. Estes terminam na hipfise posterior como dilataes terminais, conhecidas como corpos de Hering; Secreo: ocorre com a chegada de impulsos nervosos no corpor celular, onde acarreta uma despolarizao, o influxo de clcio e a consequente exocitose. Durante este processo o hormnio dissocia-se das neurofisinas. A secreo regulada por estmulos osmticos e volmicos. Uma privao de gua gera hiperosmolaridade, que induz a perda de gua por parte dos neurnios osmorreceptores presentes no hipotlamo que possuem conexo com neurnios do ADH, o que estimula sua liberao. A hipovolemia percebida pelos barorrecptores carotdeo e artico, nos receptores de estiramento nas paredes do trio esquerdo e das veias pulmonares e no aparelho justaglomerular dos rins. Tal hipovolemia estimula a gerao de renina e angiotensina no crebro. A angiotensina II aprimora a liberao de ADH e estimula a sede. A regulao volmica mediada ou reforada pelo peptdeo natriurtico atrial (ANP). Quando o volume circulante aumenta, o ANP age inibindo o ADH. O etanol, cortisol e hormnios tireideos suprimem a liberao de ADH; Aes: auta sobre as clulas renais aumentando sua permeabilidade gua. O ADH fixa-se a um receptor de membrana plasmtica onde ativa a adenil-ciclase. O aumento do AMPc ativa uma protena cinase que fosforila a membrana e outras protenas que induzem o transporte de vesculas com gua para a membrana luminal. O ADH tambm age sobre o ramo ascendente da ala de Henle, onde acelera o transporte de sdio e, consequentemente, de gua. O ADH e a gua formam um mecanismo de feedback negativo. OCITOCINA: Sntese: da mesma maneira que o ADH, porm no ncleo paraventricular; Secreo: a amamentao o estmulo imediato e principal para a liberao de ocitocina. Impulsos neurais aferentes so carregados a partir de receptores sensoriais no mamilo para a medula espinhal, onde ele sobe no trato espinotalmico. A partir de conexes no tronco cerebral e no mesencfalo, eles atingem o ncleo paraventricular. A partir dali eles desencadeiam a liberao de ocitocina de vesculas neurossecretrias na hipfise posterior; Aes: promove contrao das clulas mioepiteliais dos alvolos das glndulas mamrias. O leite forado dos alvolos para os ductos, de onde sugado pelo lactente. Estrognios aumentam e as catecolaminas bloqueiam a ao da ocitocina. Tambm desempenha poderosa ao sobre o msculo liso do tero, induzindo contraes rtmicas do miomtrio no trabalho de parto.

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HORMNIOS TIREOIDIANOS (T3 e T4) Sntese: a sntese dos hormnios tireoidianos (T3 e T4) comea com o transporte ativo do iodeto para o interior da glndula por co-transporte com o Na+. O co-transportador o NIS, que move um iodeto para cada dois sdio e possui a bomba Na+-K+-ATPase como fonte de energia. A expresso do gene desse transportador inibida pelo iodeto e estimulada pelo TSH. Dentro da glndula o iodeto se desloca para a superfcie apical e transportado para a luz dos folculos por um transportador de iodeto/cloreto, a pendrina, onde oxidado a I0 e incorporado em molculas de tirosina, que so tambm incorporadas por dentro da tireoglobulina. Esta, dentro do folculo, iodada, pela enzima peroxidase, pra formar MIT e DIT. Duas molculas de DIT so ligadas para formar T4 e uma molcula de DIT e outra de MIT so ligadas formando T 3. Essa sequncia de reaes catalisada pela tireoperoxidase (TPO). Tendo a tireoglobulina sido iodada, ela armazenada na luz como colide, de onde sai por endocitose mediada pela megalina. Quando a concentrao de T4 est muito elevada, ocorre uma diminuio de sua converso em T3, o que melhora a converso em T3 reverso (rT3), que inativo; Regulao: o passo inicial para a regulao da glndula a ligao do TSH a um receptor de membrana plasmtica. A subunidade se liga ao TSH, enquanto a atravessa a membrana e funcionalmente ligada adenil ciclase por uma protena G. A subunidade inicia a cascata de mensageiros, que interage com protenas G vizinhas, ativando a adenil ciclase. O aumento nos nveis de AMPc intermedeiam o efeito de estimulao pelo TSH da captao de iodeto pela clula. O sistema de segundo mensageiro fosfatidilinositol ajuda na intermediao de alguns outros efeitos do TSH. A transcrio dos genes da TPO e tireoglobulina estimulada por TSH e a sntese de tireoglobulina necessita de insulina e fatores de crescimento semelhantes insulina (IGFs). Outro regulador da funo tireoidina o iodeto, que tem ao bifsica. Se sua ingesto exceder 2 mg/dia, a concentrao de iodeto intraglandular suprime a atividade da NADPH oxidase e genes NIS e TPO, suprimindo o mecanismo de biossntese hormonal, sendo denominado efeito Wolff-Chaikoff); Secreo: a ingesto de excesso de calorias aumenta a produo e a concentrao de T4 plasmtica, enquanto o jejum prolongado leva a diminuio. A leptina estimula diretamente os neurnios que contm TRH, o que eleva a produo de TSH e T4, regulando os nveis deste pela ingesto energtica e pelos estoques de tecido adiposo. A exposio ao frio aumenta a atividade da tireide. Os hormnios circulam no sangue ligados protena, sendo a globulina ligadora da tirosina (TBG) a principal. Alm disso, eles se ligam transtirretina (TTR), albumina, lipoprotena, no entanto a parte livre que compem a frao crtica biologicamente ativa. A albumina e a TTR distribuem os hormnios para as clulas, sedo que este ltimo, para o sistema nervoso central; Mecanismo de ao: os hormnios se ligam a um receptor nuclear da famlia dos hormnios esterides, da vitamina D e dos retinides, que age como um fator de transcrio. Eles aumentam a atividade e a quantidade de Na+-K+-ATPase da membrana plasmtica. O T3 se liga a uma enzima da membrana interna mitocondrial, a adenina nucleotdeo translocase, responsvel pelo transporte de ADP para dentro e ATP para fora; Aes: aumento da taxa basal de consumo de oxignio e a produo de calor em todos os tecidos, exceto gnadas, SNC e bao. O quociente respiratrio diminudo ligeiramente, sugerindo um uso relativamente aumentado de cido graxo como substrato energtico. A captao de cidos graxos e de glicose, assim como sua oxidao, esto aumentadas. Um aumento compensatrio da perda de calor atravs de aumentos apropriados, induzidos pelo hormnio tireoidiano, no fluxo sanguneo, sudorese e na ventilao modera o aumento potencial na temperatura corporal; Efeitos respiratrios: aumentam a taxa respiratria, a ventilao por minuto e as respostas respiratrias a hipercapnia (aumento do CO2 no sangue arterial) e hipoxia. A quantidade de hemcias aumenta levemente, resultado da estimulao da produo de eritropoietina; Efeitos cardiovasculares: aumenta o dbito cardaco, a frequncia cardaca de repouso e o volume sistlico, bem como a velocidade e a fora de contrao do miocrdio. A presso sistlica aumentada e a diastlica diminuda. A presso de pulso ampliada refleto os efeitos combinados do 10

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volume sistlico aumentado e da reduo na resistncia vascular perifrica. Diminuem diretamente a resistncia vascular sistmica. O volume sanguneo total aumentado tambm pela ativao do eixo renina-angiotensina-aldosterona e, portanto, aumentando a reabsoro tubular renal de sdio; Efeitos metablicos: aumentam a absoro intestinal e a taxa de renovao da glicose. No tecido adiposo induzem as enzimas de sntese de cidos graxos e melhora a liplise, alm de aumentar a depurao de quilomcrons. Portanto, o processo de renovao de lipdios aumentado. A taxa de renovao protica e as enzimas da via do metabolismo protico so aumentadas. Potencializam os efeitos estimulatrios da adrenalina, noradrenalina, glucagon, cortisol e GH na gliconeognse, liplise, cetognese e protelise, respectivamente. Estimulam a sntese de colesterol o intensificam sua oxidao e secreo biliar; Efeitos sobre os ossos: estimulam a ossificao endocondral, o crescimento do osso e o amadurecimento dos centros sseos hipofisrios. T3 aumenta o amadurecimento e a atividade dos condrcitos na placa de crescimento da cartilagem, em parte aumentando a produo e a ao locais da somatomedina; Efeitos sobre o sistema nervoso central: melhoram a vigilncia, o estado de alerta, a sensibilidade auditiva, a percepo da fome, a memria e a capacidade de aprendizado. O tnus emocional normal dependente dele, bem como a motilidade gastrointestinal.

GLNDULAS ADRENAIS O crtex das adrenais a fonte de hormnios corticoesterides e a medula a fonte de hormnios catecolaminrgicos. O crtex dividido em trs zonas: Zona glomerulosa: a mais externa e produz aldosterona, um mineralocorticide; Zona fasciculada: mdia e o seu principal produto secretrio o cortisol, mas pode haver sntese de corticoesterona; Zona reticular: a mais interna e produz andrognios (DHEA e androstenediona) e tambm estrognio. Quando estimulada pelo ACTH, o tamanho e o nmero de clulas na fasciculada e reticular aumentam. A doena de Addison a destruio do crtex adrenal e resulta de processos auto-imunes, infecciosos e malignos. Sntese de cortisol: o precursor de todos os hormnios adrenocorticais o colesterol, que ativamente captado do plasma pelas clulas adrenais. Sob condies basais o colesterol livre do plasma a principal fonte usada. Quando a estimulao de corticoesterides estimulada por ACTH, no entanto, o colesterol esterificado armazenado se torna o precursor mais importante. Aps atravessar a membrana mitocondrial, o colesterol convertido em 5-pregnenoloma pela enzima 20,22 desmolase (uma enzima P-450). O produto convertido em 11-desoxicortisol por passos sucessivos dentro do retculo endoplasmtico e, ento, transferido de volta para a mitocndria e hidroxilado pela 11-hidroxilase. O produto final, o cortisol, se difunde para fora da clula, no sendo armazenado. A aminoglutetimida inibidora da desmolase; a metirapona inibe a 11-hidroxilase; e o ANP um inibidor endgeno da sntese do hormnio corticoesteride, por reprimir o gene STAR; Sntese de andrgenos e estrgenos: ocorre na zona reticular. DHEA e o DHEA-5 e a androstenediona so convertidos no andrgenos mais pontente, a testosterona, nos tecidos perifricos. O estradiol origina-se da testosterona. 5-pregnenoloma e progesterona so pontos de partida para a sntese de andrgenos; Sntese de mineralocorticides: a sntese de aldosterona realizada na zona glomerulosa por ao da aldosterona sintetase, sendo sintetizada a partir da corticoesterona; Obs.: Na ausncia de ACTH a sntese de hormnios adrenocorticais virtualmente cessa, exceto pela aldosterona da zona glomerulosa. CORTISOL

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Secreo: os nveis de cortisol plasmtico so aumentados por estresse de cirugia, queimaduras, infeces, febre, ansiedade aguda, exerccio estenuante e prolongado e hipoglicemia; Mecanismo de ao: o cortisol entra nas clulas-alvo por difuso simples ou facilitada e depois ligado a seu receptor de glicocorticides (GR). Aps essa ligao, ocorre translocao do complexo hormnio-receptor para o ncleo e sua ligao a elementos regulatrios dos glicocorticides (GREs) nas molculas de DNA-alvo. O cortisol regula para baixo seus receptores, limitando sua prpria ao; Efeitos no metabolismo: um hormnio contrrio insulina. Facilita a converso de protenas a glicognio; melhora a mobilizao de protena muscular para gliconeognese, acelerando degradao protica e inibindo sua sntese; estimula a transformao de aminocidos derivados proteoliticamente em precursores de glicose e depois glicose; inibe a captao de glicose pelas clulas. Sua presena necessria para que a adrenalina, o GH e outras substncias lipolticas estimulem a hidrlise de triglicerdeos armazenados a taxas mnimas. Aumenta o apetite, a sntese de NP e a ingesto calrica. Aumenta a diferenciao de clulas do tecido adiposo de pradipcitos a adipcitos e estimula a lipognese. Seu excesso resulta em obesidade, com uma distribuio peculiar de gordura que favorece o abdmen, tronco e a face, mas poupa as extremidades; Efeitos no osos: aumenta a reabsoro ssea e inibe a formao ssea. Diminui a sntese de colgeno e a formao de osteoblastos maduros. Aumenta a taxa de apoptose de osteoblastos e ostecitos. Impede a absoro de Ca2+ a partir do trato gastrointestinal, antagonizando a ap de 1,25(OH)2-D3 e inibindo sua sntese. Isto causa um hiperparatireoidismo leve secundrio; Efeitos no sistema vascular: sustenta o desempenho do miocrdio e permite a responsividade normal das arterolas a aes constritoras das catecolaminas e angiotensina II; Efeito no msculo: mantm a contratilidade e performance de trabalho no msculo esqueltico e cardaco por aumento de acetilcolina, Na+-K+ ATPase e receptores -adrenrgico. Tambm aumenta o catabolismo e diminui a massa e fora musculares quando em excesso; Efeitos no rim: aumenta a taxa de filtrao glomerular, diminui a resistncia pr-glomerular e aumenta o fluxo plasmtico glomerular. essencial para a excreo rpida de uma sobrecarga de gua; Efeito nas respostas inflamatrias e imunolgicas: inibe a dilatao dos capilares e alteraes da membrana celular endotelial que aumentam a permeabilidade microvascular e o encarceramento de leuccitos circulantes no local de uma leso. Suprime profundamente as respostas do sitema imune a substncias estranhas. Sua secreo estimulada por citocinas inflamatrias, pois estas estimulam o CRH e depois a secreo de ACTH. ALDOSTERONA Secreo: a queda em volume de lquido extracelular diminui o fluxo sanguneo arterial renal e sua presso. As clulas justaglomerulares do rim respondem a essa alterao secretando renina na circulao. Esta age no angiotensinognio transformando-o em angiotensina I, que convertida em angiotensina II pela ECA, enzima conversora de angiotensina. Isto estimula todos os passos da sntese e liberao da aldosterona, promovendo tambm a proliferao das clulas na zona glomerulosa; Aes: estimula a reabsoro ativa de sdio. Aumenta o nmero de canais de sdio na membrana apical das clulas principais; aumenta o nmero de cotransportadores de NaCl na membrana apical das clulas do tbulo contornado distal; na superfcie basal aumenta o contedo da Na+-K+ ATPase, que bombeia sdio de volta para o plasma em troca com o potssio; e na mitocndria a aldosterona estimula a atividade enzimtica do ciclo de Krebs, gerando mais energia; MEDULA ADRENAL

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fonte do hormnio catecolaminrgico circulante, a adrenalina. Tambm secreta pequenas quantidades de noradrenalina. Secreo: liberada na percepo de perigo, trauma, dor, hipovolemia, anoxia, extremos de temperatura, hipoglicemia e excerccio severo; Mecanismo de ao: atuam em grupo de receptores de membrana plasmtica designados 1, 2, 3, 1 e 2. Os trs primeiros so acoplados a adenil ciclase e estimulam, portanto, o AMPc como segundo mensageiro. O receptor 2 ligado a uma protena G inibitria, portanto, a ligao hormonal diminui os nveis de AMPc. O receptor 1 ligado ao sistema fosfatidilinositol de membrana; Efeitos no metabolismo: aumentam a produo de glicose. Estimulam a glicogenlise no fgado se ligando ao receptor e ativando a glicognio fosforilase. Estimulam, tambm, a gliconeognese. A adrenalina inibe a captao de glicose mediada por insulina pelo msculo e tecido adiposo. Ativando receptores , as catecolaminas estimulam a secreo de glucagon e inibem a secreo de insulina. Ao mesmo tempo, a adrenalina ativa a lipase do tecido adiposo, aumentando os nveis de cidos graxos livres, sua -oxidao no msculo e no fgado e a cetognese. A adrenalina aumenta a taxa metablica basal e termognica; Integrao da resposta ao estresse: ativam a glicogenlise; aumentam o suprimento de cidos graxos livres para o corao e para os msculos. Assim como o cortisol, elevam a presso sangunea e o dbito cardaco e melhoram a distribuio de substratos para tecidos que so crticos para a defesa imediata. Um estado geral de vigilncia, de ateno focalizada, uma agressividade apropriada e uma ativao de comportamento de defesa resultam do estmulo adrenrgico para centros proeminentes do sistema nervoso central. DIFERENCIAO SEXUAL Sexo gentico: o gene SRY, os autossmicos e o X so fundamentais para a masculinizao completa. As clulas de Leydig atuam na sntese de testosterona e as clulas granulosas, reguladas por SF-1 (fator estereoidognico). O SF-1 tambm regula a transcrio de LH, ocitocina, inibina, GnRH, FSH e prolactina. Sexo gonadal: no homem, com 6 a 7 semanas gestacionais, forma-se os tbulos seminferos, as clulas de Leydig e h a inibio da sntese de estrgeno pela aromatase. A medula do testculo progride e o crtex degenera. Na mulher, com 9 semanas gestacionais, os dois X so ativados nas clulas germinativas e estas sofrem mitose levando a oognia. Esta sofre meiose e cercada por clulas granulosas, estroma e clulas intersticiais, formando ocitos primrios, que permanecem no diplteno da meiose. O crtex predomina enquanto o centro medular regride. Comea a sntese de estrgenos que iro bloquear as aes masculinizantes dos andrgenos; Sexo fenotpico: as influncias hormonais masculinas requerem hormnios, enquanto as femininas so desenvolvidas pela falta deles. No homem, os ductos mesonfricos originam o epiddimo, vasos deferentes, vesculas seminais e ducto ejaculatrio, por estmulo da testosterona de cada testculo. Na mulher, os ductos mesonfricos regridem. Os ductos de Mller progridem nas mulheres e regridem nos homens, graas a produo de hormnio anti-mlleriano (AMH). Nas mulheres, estes ductos diferenciam-se em tubas uterinas, tero, crvix e vagina superior. A genitlia externa deriva do tubrculo genital, salincia genital, dobras uretrais e seio urogenital. Em homens esse processo depende de DHT e de receptores-alvo. A gonadotropina corinica da placenta estimula a produo de testosterona pelas clula de Leydig fetais. Os estrognios atuam no molde e no tamanho final da genitlia externa feminina.

OVRIOS Os padres hormonais durante o ciclo menstrual so divididos em trs fases: folicular, ovulatria e ltea. Essas alteraes so decorrentes do ciclo de gonadotropinas hipofisrias, graas a alteraes na sensibilidade hipofisria ao GnRH. H regulao por feedback positivo e negativo por inibina e ativina. 13

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