RBGO 23 (03): 159-165, 2001

Trabalhos Originais

Insuficincia Heptica Aguda da Gravidez Experincia Clnica com Sete Casos

Acute Liver Failure of Pregnancy Clinical Experience with Seven Cases
Marcelo Perosa, Trcio Genzini, Fernando Luiz Pandullo, Paulo Jacques Gherardi Goldstein Csar Cmara Ferreira, Marco Aurlio Perosa de Miranda, Regina Leito

RESUMO
Objetivos: avaliar a dificuldade diagnstica, o tratamento e seu resultado em casos de insuficincia heptica aguda da gravidez. Mtodos: sete pacientes com insuficincia heptica aguda da gravidez admitidas em nosso Servio nos ltimos quatro anos foram estudadas com nfase nos sintomas presentes, achados laboratoriais, curso clnico, complicaes maternas e sobrevida fetal. Resultados: a mdia de idade foi de 25,8 anos (sendo duas primigestas) com idade gestacional mdia de 30,1. Destas, quatro receberam diagnstico final de esteatose heptica aguda da gravidez e trs de colestase intra-heptica da gravidez. Os principais sinais e sintomas encontrados foram: anorexia, nusea, dor abdominal, ictercia e encefalopatia. Ocorreu morte materna em dois casos: uma paciente por falncia heptica enquanto aguardava rgo para transplante e outra por falncia heptica, coagulopatia grave e choque hemorrgico aps bipsia heptica. Uma paciente com esteatose heptica aguda evoluiu para cronicidade e encontra-se viva um ano aps transplante heptico. Nos quatro casos restantes houve completa remisso do quadro com as medidas de suporte, associadas interrupo da gravidez. As mortalidades materna e fetal foram, respectivamente, 28,6% e 57,1%. Concluses: concluiu-se, nesta experincia inicial, que a insuficincia heptica aguda da gravidez constitui evento clnico grave, de elevada mortalidade materno-fetal, e que seu pronto reconhecimento e encaminhamento para centros tercirios especializados em fgado, alm da imediata interrupo da gestao, so fatores decisivos para o sucesso do tratamento. PALAVRAS-CHAVE: Esteatose heptica aguda. Gravidez. Colestase. Complicaes da gravidez. bito fetal.

Introduo
A insuficincia heptica aguda (IHA) constitui evento pouco comum, mas no raro, atingindo cerca de 2.000 pacientes todos os anos nos Estados Unidos e alcanando mortalidade de at 80% dos casos1,2. Vrias doenas hepticas podem incidir durante a gravidez, trazendo srias conseqncias para a me e o feto3-5. Segundo Riely6, as doenas hepticas que ocorrem durante a gestao podem
Hospitais So Camilo e Santa Helena (So Paulo) Correspondncia: Marcelo Perosa Rua Maestro Cardim 377, cj 75 Paraso 01323-001 So Paulo SP

ser divididas em trs grupos: 1) doenas hepticas pr-existentes, incluindo a hepatite auto-imune e a doena de Wilson; 2) doenas hepticas exacerbadas pela gravidez, como infeces virais e a hepatite pelo herpes simples; 3) doenas hepticas que ocorrem apenas durante a gravidez e por ela so desencadeadas, tais como colestase intra-heptica da gravidez (CIHG), pr-eclmpsia grave com sndrome HELLP (hemlise, elevao de enzimas hepticas e plaquetopenia) e a esteatose heptica aguda da gravidez (EHAG). Esta ltima ocorre em aproximadamente 1 de cada 13.000 gestaes 1,5, ao passo que a sndrome HELLP, mais prevalente, soma 1 a 6 casos em 1.000 gestaes5,7-9. A CIHG tem incidncia variada conforme a regio, atingindo

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prevalncia elevada em pases como a Sucia e Finlndia (1 a 1,5%) e Chile (11,8%) e baixa em pases como os Estados Unidos, Canad e Frana, variando de 0,2 a 0,5%10,11. O reconhecimento precoce destas afeces, assim como o encaminhamento a centros tercirios especializados em fgado, de fundamental importncia para o sucesso do tratamento materno e fetal5,8. O espectro das complicaes hepticas durante a gravidez bastante variado, abrangendo formas de apresentao desde oligo ou assintomtica at a IHA grave, com elevado risco de vida e por vezes tendo no transplante heptico seu ltimo recurso teraputico possvel4,12-14. Nos ltimos trs anos, recebemos encaminhamento de sete gestantes com doena heptica da gravidez (DHG) de evoluo clnica variada. Diante da baixa incidncia, do alto risco e da escassez de estudos abordando estas complicaes em nosso meio, relata-se a seguir esta experincia inicial, enfocando especialmente os aspectos clnicos, histolgicos e a teraputica adotada.

Pacientes e Mtodos
Entre julho de 1997 e maro de 2000, sete pacientes com DHG foram admitidas e tratadas

em nosso Servio. Em todos os casos, tratava-se de pacientes com gestao at ento em curso normal que, durante o terceiro trimestre, desenvolveram rapidamente sinais e sintomas de IHA, alm de alteraes das provas de funo heptica. Nenhuma paciente apresentava antecedentes de transfuses sangneas, ingesto de drogas hepatotxicas, uso abusivo de lcool ou sinais clnicos de pr-eclmpsia. As sorologias para hepatite viral A, B, C e E foram negativas em todas as pacientes. Realizaram-se provas de funo heptica e outros testes laboratoriais seriadamente desde a admisso at a total regresso dos sinais de doena heptica e de suas complicaes. Todas as pacientes foram submetidas a estudo ecogrfico com Doppler do fgado, que se mostrou normal, afastando-se presena de complicaes vasculares hepticas ou blio-pancreticas. Sempre que possvel, optou-se pela realizao da bipsia heptica para confirmao diagnstica. A Tabela 1 discrimina os dados epidemiolgicos e gestacionais das pacientes. Em cinco casos, as pacientes foram admitidas em nosso Servio no perodo puerperal, encaminhadas devido s complicaes hepticas. Nos dois casos restantes, as pacientes tiveram seu parto realizado em nossa Instituio.

Tabela 1 - Dados epidemiolgicos e gestacionais.

Paciente 1 2 3 4 5 6 7 Mediana

Idade (anos) 18 33 19 24 35 27 25 25

Cor Branca Negra Branca Branca Branca Branca Branca -

Paridade (No.) 1 2 2 2 2 2 1 -

Incio dos sintomas (semanas) 31 27 28 32 32 36 25 31

Parto Normal Cesrea Cesrea Cesrea Cesrea Cesrea Normal -

Sexo do RN M M M F M M F -

As pacientes foram acompanhadas diariamente por nossa equipe, sendo transferidas para Unidade de Terapia Intensiva quando necessrio e destinando ateno especial s medidas de suporte para encefalopatia heptica, monitorizao diria da funo heptica, medidas de controle da insuficincia renal, incluindo adequada hidratao e uso criterioso de diurticos, cuidados com hipoglicemia e reposio de glicose intravenosa se necessrio, evitando-se a trans160

fuso de fatores de coagulao, j que estes testes constituem prova valiosa no acompanhamento da gravidade da IHA. Fez parte tambm do seguimento destas pacientes avaliar diariamente se as mesmas reuniam critrios de indicao de transplante heptico de urgncia, situao em que tal recurso pode representar a nica chance de tratamento e no deve ser postergado. Analisamos retrospectivamente a forma de apresentao clnica e laboratorial, mtodos diag-

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nsticos e recursos teraputicos em todos os casos.

Tabela 2 - Diagnstico final dos 7 casos de insuficincia heptica aguda na gravidez.

Paciente

Mtodo diagnstico Clnico Clnico/histolgico Clnico/histolgico Clnico Clnico/histolgico Clnico/histolgico Clnico/histolgico

Via de acesso da bipsia heptica Percutnea Transjugular Cu aberto Percutnea Cu aberto

Diagnstico etiolgico EAG CIHG EAG CIHG EAG CIHG EAG

Resultados
Na Tabela 2 demonstra-se o diagnstico final de cada caso, os mtodos utilizados para a concluso dos diagnsticos e a via de acesso para bipsia heptica quando empregada. Os sinais clnicos e sintomas mais freqentes esto expostos na Tabela 3. Nota-se a presena de mal-estar, nuseas, letargia, dor abdominal, ictercia e encefalopatia em praticamente todos os pacientes.

1 2 3 4 5 6 7

EAG - Esteatose aguda da gravidez; CIHG - colestase intra-heptica da gravidez

Tabela 3 - Sinais e sintomas mais freqentes em casos de insuficincia heptica aguda da gravidez (7 casos).

Sinais e Sintomas Mal-estar Nusea Vmitos Cefalia Letargia Dor abdominal Prurido Ictercia Ascite Encefalopatia (grau)

Caso 1 + + + + + + + III

Caso 2 + + + + + + + + II

Caso 3 + + + + + + + + I

Caso 4 + + + + + -

Caso 5 + + + + + + + + + IV

Caso 6 + + + + + + I

Caso 7 + + + + _ + I

Do ponto de vista laboratorial, praticamente todas as pacientes apresentaram hipoglicemia (glicemia mdia de 48,7 mg/dL), insuficincia renal (uria mdia de 83,8 mg/dL; creatinina mdia de 2,05), plaquetopenia (<100.000/mm3) e leucocitose (mdia de 17.071/mm3), alteraes estas semelhantes entre o grupo que evoluiu com CIHG ou EHAG. Entretanto, notou-se que houve maior comprometimento heptico nas pacientes com EHAG (aspartato aminotransferase mdia de 546,7 U/L; INR - relao internacional normalizada - mdia de 3,57) em comparao com as que apresentaram CIHG (aspartato aminotransferase mdia de 162,6 U/L; INR mdia de 2,86). Por outro lado, o grau de colestase foi semelhante entre os dois grupos de pacientes (bilirrubinas totais com mdia de 16,7 mg/dL; gama glutamil transferase mdia de 127,4 U/L). Para a resoluo da gravidez foram realizadas cinco cesareanas e dois partos vaginais, sendo cinco recm-nascidos do sexo masculino e no houve gestao gemelar. Ocorreram quatro bitos

fetais, totalizando 57,1% de mortalidade fetal. Quanto evoluo materna, seis pacientes necessitaram de internao em Unidade de Terapia Intensiva devido ao quadro de encefalopatia heptica muitas vezes associado insuficincia renal, coagulopatia e hipoglicemia grave, sendo que o tempo de permanncia das que apresentaram EHAG (8,2 dias em mdia) foi superior em relao as que cursaram com CIHG (4 dias em mdia). Tal observao foi semelhante ao se comparar os dias de internao hospitalar: 26,7 dias em mdia nos casos com EHAG e 13,7 dias naqueles com CIHG. Quatro pacientes apresentaram total restabelecimento da funo heptica e receberam alta hospitalar em boas condies gerais e sem qualquer seqela do ponto de vista heptico. Uma paciente (caso 3), com diagnstico de EHAG, apesar de receber alta hospitalar, nunca demonstrou total normalizao da funo heptica. A mesma evoluiu com quadro de desnutrio grave, piora das provas de funo heptica, ascite, varizes de esfago e achado ecogrfico de hiper-

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tenso portal, caracterizando cronicidade da doena heptica. Por esta razo foi inscrita na fila para transplante heptico, realizado um ano e meio aps a gestao que desencadeou a EHAG. Atualmente encontra-se no primeiro ano ps-transplante heptico, com total recuperao nutricional e da funo heptica e retornando s suas atividades cotidianas. Outra paciente (caso 5) evoluiu com piora progressiva da funo heptica em questo de cinco dias mesmo aps a interrupo da gestao. Devido coagulopatia grave, apresentou hematoma intra-uterino ps-cesariana, que necessitou de histerectomia de urgncia. Aps esta interveno, evoluiu com encefalopatia grau IV, necessitando de ventilao mecnica contnua, sendo ento indicado o transplante heptico de urgncia. Por se tratar de caso de IHA fulminante, recebeu prioridade na Central de Transplantes, tendo disponvel doador cadavrico apenas quatro dias aps a solicitao. Realizou-se a retirada do fgado do doador na tentativa de dar seqncia ao transplante heptico. Todavia, a paciente j se apresentava, naquele momento, instvel hemodinamicamente, necessitando de drogas vasoativas em altas doses, sem condies clnicas sequer para induo anestsica. Optou-se ento pela no-realizao do transplante e a pacientes faleceu 24 horas aps esta tentativa. O rgo retirado foi encaminhado em tempo para outra equipe que assim o utilizou em outro paciente. A paciente No. 7 desenvolveu piora progressiva da funo heptica em 5 dias, apresentando coagulopatia grave. Foi submetida a bipsia heptica a cu aberto e, na seqncia, interrupo da gravidez por parto vaginal. Aps estes dois procedimentos, evoluiu com abdome agudo hemorrgico desencadeado pela coagulopatia e provavelmente relacionado a sangramento oriundo da bipsia heptica. Como no respondeu s medidas de reposio de hemoderivados e expansores, foi submetida laparotomia de urgncia, porm devido ao estado de choque hipovolmico e falncia heptica, evoluiu a bito no 1o dia ps-bipsia. Com dois bitos maternos (ambos em pacientes com EHAG) e quatro fetais (trs destes filhos de mes com EHAG), a mortalidade materna foi de 28,6% e a fetal 57,1%. Em cinco pacientes realizou-se bipsia heptica para confirmao diagnstica, uma por via transjugular, duas a cu aberto e duas por via percutnea aps melhora das provas de coagulao. Na Figura 1, ilustra-se um dos casos de EHAG, destacando-se a presena de esteatose macro e microvesicular intensa e difusa, alm de balonizao hepatocelular. Na Figura 2, demons162

tra-se caso de CIHG, notando-se predominantemente a presena de infiltrado inflamatrio lobular, com colestase canalicular e intracelular, alm de tumefao hepatocelular.

Figura 1 - Microscopia de bipsia heptica demonstrando focos de colapso centrolobular e periportal, esteatose macrogoticular (seta maior) e microgoticular (seta menor) em 90% do tecido heptico, achados caractersticos de esteatose heptica aguda da gestao (HE 100X).

Figura 2 - Microscopia de bipsia heptica mostrando colestase intracelular (seta maior) e canalicular (seta menor), alm de tumefao hepatocelular, caracterizando quadro de colestase intra-heptica da gravidez (HE 250X).

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Discusso
Poucas condies na Medicina so mais dramticas ou devastadoras quanto a IHA. Esta abrange uma srie de condies que levam a grave leso dos hepatcitos ou necrose macia. A perda da funo hepatocitria estabelece resposta de mltiplos rgos e a morte pode ocorrer mesmo quando a funo heptica j se encontra em recuperao2. At a dcada de 1970, a IHA na gravidez apresentava evoluo desfavorvel, com mortalidade materno-fetal de at 85%13. O reconhecimento precoce destes distrbios, a pronta interrupo da gravidez e a melhora do suporte de terapia intensiva determinaram grande progresso, com reduo dos ndices de mortalidade materna e fetal a nveis respectivamente de 10 e 23%5,15,16. Dentre as patologias que mais comumente podem levar DHG incluem-se hepatites virais, hepatites por drogas, pr-eclmpsia, a EHAG e a CIHG4,6,17. A EHAG, um grave distrbio que ocorre usualmente entre a 30a e 40a semana de gestao, inicia-se geralmente com quadro gradual de anorexia, mal-estar e cefalia. Estes sintomas inespecficos so seguidos por vmitos, que podem ser persistentes e intensos, dor abdominal e febre. A dor abdominal pode ser difusa, epigstrica ou localizada apenas no quadrante superior direito1,5,14,15. A ictercia freqentemente aparece vrios dias aps o incio dos primeiros sintomas e pode ser sucedida por distrbio de coagulao, com sangramento difuso, hipoglicemia, encefalopatia heptica, sonolncia e coma6,8,14,16. Complicaes associadas como insuficincia renal, pancreatite e sangramento gastrintestinal so comuns14,17. O diagnstico definitivo da EHAG obtido pela bipsia heptica, nem sempre exeqvel devido aos graves distrbios de coagulao associados14,17. As amostras de tecido heptico demonstram alteraes difusas de microvesculas de gordura (esteatose) principalmente em regio centrolobular microscopia ptica ou eletrnica (Figura 1), diferentemente das alteraes patolgicas clssicas no fgado em pacientes com pr-eclmpsia ou sndrome HELLP13,14,16-18. Apesar de numerosas hipteses terem sido formuladas acerca de sua etiologia, seu mecanismo ainda no est esclarecido. A EHAG claramente no uma doena infecciosa nem tampouco metablica. No h casos familiares e as gestaes subseqentes tm sido normais nas mulheres que sobrevivem doena e posteriormente engravidam. Relata-se freqente associao entre pr-eclmpsia e EHAG6-8,14,16. Alguns autores

sugerem at que o espectro de comprometimento do fgado na pr-eclmpsia inclua a EHAG19. Esta hiptese reforada tambm pela superposio entre as duas condies, incluindo sua maior incidncia em nulparas, partos gemelares e apresentao no terceiro trimestre da gestao1,5,15. Chama a ateno em nossa casustica a no-associao entre pr-eclmpsia e EHAG nos casos analisados. Por se tratar de doena grave e muitas vezes fatal, o princpio bsico do seu tratamento inclui o rpido diagnstico, a interrupo imediata da gravidez e o encaminhamento precoce para servios especializados em doenas do fgado5,6,15,16,20. O momento adequado para este encaminhamento se d com os primeiros sinais de encefalopatia heptica. Pode-se observar na Tabela 3 e 4 que todas as pacientes apresentavam ictercia e coagulopatia e todas, exceto uma, demonstravam ascite, encefalopatia heptica, alterao da funo renal e hipoglicemia admisso, o que caracteriza o encaminhamento tardio e a gravidade maior destes casos no momento da internao, diminuindo tambm a chance de sucesso do tratamento. A interrupo da gravidez dever preferencialmente ser realizada por via vaginal, uma vez que tais pacientes cursam comumente com quadro de coagulopatia grave e as complicaes hemorrgicas ocorrem em at 30% dos casos solucionados por cesarianas, o que representa fator de mau prognstico5,14,15. Tal complicao foi observada no caso No. 5 de nossa casustica, que, aps parto cesreo, desenvolveu hematoma intra-uterino extenso e tambm de parede abdominal, necessitando de vrias hemotransfuses e posteriormente de histerectomia de urgncia, agravando ainda mais sua condio geral. Em cerca de 2% dos casos de EHAG, as pacientes evoluem para IHA grave e irreversvel, necessitando de transplante heptico de urgncia20. Em nossa experincia, tal evoluo foi verificada nos casos No. 3 e No. 5, solicitando-se prioridade para transplante heptico de urgncia. No caso No. 3, a paciente evoluiu com melhora parcial da funo heptica enquanto aguardava pelo rgo, sendo por isto removida da lista de prioridade para transplante de fgado. Apesar de incomum, evoluiu com cronicidade da doena heptica, traduzida por hipertenso portal, piora progressiva da funo heptica e estado de desnutrio grave, sendo ento submetida a transplante heptico com sucesso um ano e meio aps a gestao. Quanto ao caso No. 5, a paciente evoluiu com rpida piora da funo heptica em perodo de apenas cinco dias e aps a complicao hemorrgica j referida, foi submetida a histerectomia de urgncia, evoluindo, aps o procedimento, para coma heptico, in163

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suficincia renal e necessidade de drogas vasoativas em altas doses, falecendo enquanto aguardava um fgado a ser transplantado. Na paciente No. 7, outro caso de EHAG, realizou-se a bipsia heptica a cu aberto na vigncia de coagulopatia grave. Tal fato desencadeou quadro de abdome agudo hemorrgico e, associado IHA avanada, foi fator decisivo para o bito. Tal bipsia foi indicada mais por questo legal e de amparo jurdico para se interromper a gestao. Esta solicitao partiu da equipe obsttrica que assistia ao caso. A evoluo desta paciente refora a idia de que as bipsias hepticas devem ser evitadas em condies de coagulopatia grave, devido ao elevado risco e tambm por no serem decisivas na conduta obsttrica. Na verdade, o fator primordial para a deciso de se interromper a gravidez o prprio quadro clnico e laboratorial da IHA. O diagnstico histolgico til, mas pode ser postergado para um segundo tempo, assim que os fatores de coagulao melhorarem, como se procedeu nos casos 2 e 6. A CIHG constitui outra doena heptica especfica do perodo gestacional. Sua causa ainda desconhecida, mas os resultados de estudos clnicos e epidemiolgicos sugerem fatores genticos, hormonais e exgenos3,4,10,11,21. Dentre estes, a hiperestrogenemia parece ser um dos fatores mais importantes para o aparecimento da CIHG em mulheres predispostas3,22. Geralmente manifesta-se no terceiro trimestre da gestao e com histria precoce de prurido em at 70% dos casos. Apresenta evoluo clnica mais branda quando comparada EHAG, predominando a ictercia e o prurido como sintomas, sendo rara a piora da funo heptica, como a presena de encefalopatia heptica e insuficincia renal6,8,15,16,23. Tal evoluo tambm foi verificada em nossa casustica, em que estes casos (2 e 4) apresentaram evoluo materna mais favorvel e de rpido restabelecimento. Todavia, a CIHG acompanhada de alto risco de prematuridade na gravidez e bito fetal21,24. De fato, um de nossos trs casos de CIHG cursou com parto prematuro de 27 semanas e bito fetal. O tratamento da CIHG consiste em medidas que visam reduzir o grau de colestase. Entre estas, pode-se empregar o cido ursodesoxiclico (apesar de seus efeitos colaterais materno-fetais no serem totalmente conhecidos) e a colestiramina. Recomenda-se tambm evitar o uso de progesterona natural em pacientes com histria pregressa de colestase intra-heptica. Alm disso, o uso de estrgeno oral deve ser imediatamente suspenso ao surgirem os primeiros sinais de CIHG3,4,22,25. Devido a sua evoluo mais favorvel, no obrigatria a interrupo imediata da gravidez no
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momento do diagnstico, diferente da EHAG, em que pese a necessidade de controle rigoroso da vitalidade fetal devido aos riscos j comentados3. Concluindo, a IHA na gravidez evento raro, mas potencialmente fatal, e sua adequada conduo inclui o rpido diagnstico, interrupo da gravidez especialmente em casos de EHAG e encaminhamento precoce a centros especializados em fgado, onde se possa oferecer suporte intensivo mximo a estas pacientes.

SUMMARY
Purpose: to evaluate the diagnostic difficulties, treatment and outcome in cases of acute liver failure of pregnancy. Methods: seven patients with acute liver failure of pregnancy, managed during the past 4 years, were studied with emphasis on presenting symptoms, laboratory findings, clinical course, maternal complications and fetal outcome. Results: the mean age was 25.8 years (two were primigravidas), and the mean gestational age at onset was 30.1 weeks. The final diagnosis was acute fatty liver of pregnancy in four cases and intrahepatic cholestasis of pregnancy in three cases. Anorexia, nausea, abdominal pain, jaundice and encephalopathy were the main clinical findings. Two maternal deaths occurred: one due to hepatic failure, while waiting for transplantation, and another due to hepatic failure associated with coagulopathy and major intraabdominal bleeding after liver biopsy. One patient with acute fatty liver of pregnancy underwent a successful liver transplantation one year ago (after chronification of her disease). The remaining four cases had complete resolution of the disorders after delivery and supportive measures. Maternal and fetal mortalities were 28.6% and 57.1%, respectively. Conclusion: from this initial experience, we conclude that acute liver failure of pregnancy is a serious disease, with high maternal-fetal mortality, and that early recognition of this illness, referral to tertiary liver centers, and prompt interruption of gestation are, together, very important for the success of the treatment. KEY WORDS: Acute fatty liver. Cholestasis. Fetal death. Pregnancy, complications.

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