ANTICOAGULACIN

lvaro Mauricio Quintero Ossa *Coordinador reas Clnicas Universidad Pontificia Bolivariana *Mdico Internista Centro Cardiovascular Colombiano Fundacin Santamara Luis Gabriel Gonzlez Prez *Docente Interno Universidad Pontificia Bolivariana *Mdico Internista Hospital Pablo Tobn Uribe Medelln Colombia

La interrelacin de diversos mecanismos vasculares permite un estricto balance entre la trombosis y la hemorragia; adems favorece la fibrinolisis sin llegar a excesos, hasta el punto de poner en riesgo de sangrado al paciente. Diversas situaciones clnicas son caracterizadas por la presencia de trombos en el lecho arterial o venoso; algunas de ellas con elevadas cifras de mortalidad y todas con morbilidad importante. De all la importancia de reconocer aquellas condiciones donde, con fines preventivos o teraputicos, es importante la modulacin de la va de coagulacin y las formas correctas de hacerlo, ya que es una terapia potencialmente peligrosa cuando no es usada racionalmente. Se estima que la enfermedad tromboemblica venosa es responsable de ms de 300.000 admisiones hospitalarias por ao en Estados Unidos (1), y que el embolismo pulmonar causa o contribuye a la muerte hasta en un 12% de pacientes hospitalizados. La carga de la enfermedad incluye muerte por embolismo pulmonar (agudo o crnico), consecuencias del sndrome postrombtico y necesidad de hospitalizacin por complicaciones de la terapia anticoagulante. La trombosis arterial responde por la mayora de las manifestaciones de la enfermedad aterosclertica, y contribuye a la progresin de la misma. Como generalizacin, la aterosclerosis afecta las arterias que irrigan el corazn, cerebro, abdomen o extremidades, causando isquemia miocrdica aguda y crnica que incluye muerte sbita, angina estable, angina inestable, infarto agudo del miocardio, cardiomiopata isqumica y arritmia crnica. A nivel del sistema nervioso central produce ataque isqumico, isquemia cerebral transitoria y demencia multi-infarto. La aterosclerosis tambin genera hipertensin arterial

renovascular, enfermedad arterial perifrica con claudicacin y gangrena, y en el lecho abdominal isquemia intestinal. En esta revisin se considerarn los eventos fisiolgicos involucrados en la generacin del trombo, las condiciones clnicas ms comunes que exigen la prevencin o el tratamiento por la presencia de trombos, los frmacos ms usados para este fin con sus no raros efectos adversos, y las nuevas perspectivas de la terapia antitrombtica gracias a la introduccin de nuevos frmacos. No es objetivo en la presente revisin la consideracin de medicamentos antiagregantes plaquetarios y trombolticos, a pesar que tambin modulan el sistema de coagulacin.

Sistema de coagulacin sanguneo Se han reconocido alrededor de 50 sustancias en la sangre y los tejidos, unas estimulan la coagulacin, por lo cual reciben el nombre de procoagulantes (Ver Tabla 1), otras inhiben el proceso, por lo cual se denominan anticoagulantes. Normalmente predominan estos ltimos y la sangre circula sin coagular, pero cuando se rompe un vaso la actividad de las sustancias procoagulantes es mayor en el rea afectada y se desarrolla el cogulo. Este fenmeno conocido como hemostasia se inicia con la adhesin plaquetaria a macromolculas en regiones subendoteliales del vaso lesionado, que luego se agregan para formar el cogulo primario hemosttico; a su vez, las plaquetas estimulan la activacin local de factores de coagulacin plasmticos que terminan con la generacin de fibrina, la cual refuerza el cogulo plaquetario.

Tabla 1 Factores de la coagulacin sangunea y sinnimos FACTOR SINNIMOS

Fibringeno: Factor I. Protrombina: Factor II. Tromboplastina tisular: Factor III. Calcio: Factor IV.

Proacelerina: Factor V. Acelerador srico de conversin de protrombina: Factor VII.

La coagulacin siempre es iniciada in vivo por la va extrnseca, cuando pequeas cantidades del factor VII activado se unen al factor tisular despus de la injuria vascular. El factor tisular acelera la activacin del factor X asociado al calcio y fosfolpidos alrededor de 30.000 veces (Ver Figura 1). Una vez activado el factor X forma complejos con fosfolpidos tisulares y con el factor V para formar el complejo denominado activador de protrombina, el cual ocasiona aperturas de la protrombina para formar trombina. Esta ltima como enzima proteoltica acta sobre el fibringeno formando monmeros de fibrina que constituyen largos hilos de fibrina que forman el retculo del cogulo. El factor VII activado tiene tambin la capacidad de activar el factor IX al unirse con el factor tisular, y de esta forma convergen la va extrnseca y la va intrnseca de la coagulacin.

Protrombina Activador srico de conversin de protrombina Ca++

Fosfolpido

Trombina

Fibringeno Ca++ Filamentos de fibrina

Monmero de fibrina

Factor estabilizador de fibrina

Figura 1. Va extrnseca de la coagulacin. Tomado de Guyton Tratado de Fisiologa Mdica. Octava edicin. Interamericana Mc Graw-Hill.

La formacin del cogulo a travs de la va intrnseca es iniciada in vitro cuando el factor XII, la precalicrena y el kiningeno de alto peso molecular interactan con

kaoln, vidrio u otra superficie, los cuales favorecen la generacin de pequeas cantidades de factor XII activado. La activacin del factor XI y IX es subsiguiente, y este ltimo activa el factor X en una reaccin que es acelerada por el factor VIII activado, fosfolpidos y calcio. (Ver Figura 2). A partir de la activacin del factor X suceden fenmenos similares a los comentados en la generacin de la va extrnseca, con la participacin del factor V y fosfolpidos, los cuales constituyen el llamado complejo activador de protrombina.

(1)

Trauma tisular

Tromboplastina tisular (protena + fosfolpido)

(2)
X

VII

X activado

(3)
V

Ca++

Activador de protrombina

Protrombina

Trombina

Figura 2. Va intrnseca de la coagulacin Tomado de Guyton Tratado de Fisiologa Mdica. Octava edicin. Mc Graw-Hill.

Anticoagulantes parenterales

Heparina no fraccionada La heparina es un glicosaminoglicano encontrado en los grnulos secretorios de los mastocitos; es extrada de la mucosa intestinal porcina o del pulmn bovino, y sus preparaciones pueden contener pequeas preparaciones de otros glicosaminoglicanos.

Mecanismo de accin La heparina cataliza la inhibicin de varias proteasas de la coagulacin por medio de la antitrombina (2). La antitrombina es sintetizada en el hgado y llega a la circulacin para inhibir diversos factores de la coagulacin, activados de la va intrnseca y la va comn, incluyendo la trombina (factor II activado), factor X activado, factor IX y XI activados, y tiene poca actividad contra el factor VII activado. El frmaco aumenta la reaccin de trombina-antitrombina, al menos en mil veces en un proceso cataltico. La unin a este complejo por parte de la heparina induce un cambio en la estructura de la antitrombina, que hace el sitio ms accesible a la proteasa. Una vez unida al complejo trombina-antitrombina, la heparina es liberada desde el mismo para inhibir las protenas de la coagulacin descritas con anterioridad. nicamente una tercera parte de la heparina administrada se encuentra unida y logra el efecto anticoagulante descrito, y a travs de la inhibicin de la trombina no slo previene la formacin de fibrina, sino que tambin inhibe la activacin de los factores V y VIII que inducen la trombina (Ver figura 3).

XIIa

XIa

IXa

ATIII/Heparina

VIII

VIIIa

Xa

V Fibringeno

Va

IIa Fibrina

Figura 3. El complejo antitrombina III/Heparina inactiva las diferentes enzimas de coagulacin, pero son ms sensibles la trombina y el factor X activado. Tomado de Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low molecular-weight heparins: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest.2001;119(1 suppl):64S94S.

Farmacologa de la heparina no fraccionada La molcula, por su rpido inicio de accin, es usada en el tratamiento de la trombosis venosa y el embolismo pulmonar (3). Su administracin bien puede hacerse va subcutnea o intravenosa, y despus del ingreso a la circulacin presenta unin a diferentes protenas plasmticas, lo que produce variabilidad en su respuesta anticoagulante en los pacientes con enfermedad tromboemblica (4). La heparina es metabolizada por dos mecanismos, el primero de ellos es un metabolismo saturable rpido debido a la unin de la heparina a las clulas endoteliales y macrfagos; el segundo mecanismo obedece a una fase lenta de cintica de orden uno; es decir, de acuerdo con la concentracin del medicamento es la velocidad con la cual se metaboliza, y el rgano responsable de esta fase de metabolismo es el rin. La diferencia entre la administracin de heparina va subcutnea o intravenosa fue demostrada en un estudio de pacientes con trombosis venosa (5), quienes fueron aleatorizados a recibir 15.000 unidades cada 12 horas va subcutnea, o 30.000 unidades en infusin continua va venosa; ambos regmenes fueron precedidos por un bolo venoso de 5.000 unidades. Los niveles teraputicos de heparina y la prolongacin del tiempo parcial de tromboplastina activado (TPT) fueron logrados

a las 24 horas en tan slo 37% de los pacientes sometidos al esquema subcutneo, y en 71% de los pacientes con la administracin intravenosa.

Monitoreo de laboratorio de la heparina no fraccionada Debido a que la respuesta a la heparina vara entre los pacientes con diferentes enfermedades tromboemblicas, lo usual es ajustar su dosis y monitorizar su efecto con mediciones del TPT; la prueba es sensible para evaluar el efecto inhibitorio que la heparina tiene sobre la trombina, factor X y factor IX activados. Aunque no carente de limitaciones por varios aspectos como la variabilidad en los reactivos utilizados en el monitoreo de la medicacin, la extrapolacin que se hace de la anticoagulacin entre unas y otras enfermedades para las cuales se indica la heparina y la falla de prevencin antitrombtica como se demuestra en infarto agudo del miocardio cuando el paciente es sometido a trombolisis, an con niveles de heparina que logran efecto teraputico (6), sigue siendo el mtodo ms conveniente y frecuentemente usado para monitorizar la terapia. El TPT debe ser medido seis horas despus del bolo inicial de heparina no fraccionada, y la infusin intravenosa se debe ajustar de acuerdo con los resultados. Varios nomogramas para el ajuste de dosis de heparina se han desarrollado (Ver tabla 2), y el esquema teraputico debe modificarse teniendo en cuenta el valor obtenido. Sin embargo, el mismo nomograma no puede se aplicado a todos los reactivos utilizados en la obtencin de la muestra. Cuando la heparina con fines de anticoagulacin se suministra va subcutnea, la dosis usada es de 35.000 unidades en 24 horas dividida en dos dosis, su efecto anticoagulante por esta va se retrasa alrededor de una hora, y el nivel pico plasmtico se presenta despus de tres horas. El riesgo de sangrado es mayor en la medida que la dosis incrementa; cuando se usa simultneamente con trombolticos o con el agente antiplaquetario abciximab, hay mayores probabilidades de sangrado (7). El riesgo tambin se incrementa por ciruga reciente, trauma, procedimientos invasivos o defectos hemostticos concomitantes.

Tabla 2. Nomograma para el ajuste de heparina no fraccionada

TPT

Repetir bolo (Unidades)

Detener infusin*

Cambio velocidad infusin

Tiempo para de prximo TPT

el

(minutos) <50 50-59 60-85 86-95 96-120 >120 5000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 60

(ml/hora) +3 +3 0 -2 -2 -4

(horas) 6h 6h Siguiente maana Siguiente maana 6h 6h

Preparar la infusin a 40 U/ml para la realizacin de los ajustes * Tomar 10.000 unidades de heparina (2 cc) y diluirlas en 250 cc de solucin salina al 0.9%. El rango teraputico de heparina es de 60 a 85 segundos, y corresponde a niveles de heparina de 0.2 a 0.4 U/ml.

Usualmente, las dosis para lograr anticoagulacin son administradas va intravenosa en infusin continua. El tratamiento de la enfermedad trombtica se inicia con un bolo de 80 unidades/Kg seguido de dosis que fluctan entre 12 y 18 unidades/Kg por hora, en infusin continua. Un TPT entre 1.8 y 2.5 veces sobre el valor basal es asumido como teraputico, y debe considerarse que el riesgo de un nuevo evento trombtico es mayor si el nivel de anticoagulacin teraputico no se logra en las primeras 24 horas. Ya fue mencionado con anterioridad el esquema usado cuando se desea ofrecer anticoagulacin por va subcutnea, aunque no es lo ms recomendado excepto ante la necesidad de anticoagulacin prolongada con heparina no fraccionada. La terapia con bajas dosis es usada como profilctica para evitar trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en pacientes susceptibles; el rgimen sugerido es heparina 5.000 unidades cada 8 a 12 horas en pacientes hospitalizados mdicos o quirrgicos, sin necesidad de controlar con TPT, ya que este esquema teraputico no logra prolongar los tiempos de coagulacin.

Efectos adversos de la heparina no fraccionada y reversin del sangrado No considerado como efecto adverso pero s como una limitante para el uso de la heparina no fraccionada, se tiene en cuenta que la unin del frmaco por las superficies vasculares, fibrina y plaquetas modifica las propiedades anticoagulantes del mismo. Las plaquetas protegen la superficie del factor X activado por la secrecin del Factor 4 Plaquetario (F4P), una protena que neutraliza la heparina (8). La fibrina limita el efecto anticoagulante protegiendo la unin de fibrina con trombina y evitando la inhibicin por parte del complejo heparina-antitrombina (9). Finalmente la heparina potencia la unin de la trombina por la fibrina, de tal manera que el sitio al cual debe unirse la heparina con la trombina queda inhabilitado y se impide el efecto anticoagulante (10). De acuerdo con estos hallazgos se explica el por qu la heparina puede ser menos efectiva que los inhibidores directos del factor X activado en aquellos casos de trombosis arterial profunda en modelos animales experimentales (11), y explica tambin el hecho que la hirudina es ms efectiva en pacientes con angina inestable e infarto agudo del miocardio sin elevacin del segmento ST (12). El sangrado mayor ocurre en 1 a 5% de los pacientes tratados con heparina no fraccionada para trombosis venosa profunda, aunque el efecto adverso est directamente relacionado con la dosis usada y el nivel de TPT. La correlacin puede ser dbil y los pacientes pueden sangrar con niveles teraputicos del frmaco. El sangrado leve puede ser controlado slo con la suspensin del medicamento; de ocurrir sangrado amenazante, el efecto puede ser revertido rpidamente con la infusin de sulfato de protamina, un polipptido extrado del esperma del salmn. La protamina se une a la heparina y neutraliza su efecto anticoagulante, pero puede unirse tambin a otras protenas de la coagulacin y plaquetas, por lo cual es posible que tenga efectos anticoagulantes propios, debiendo usarse a la dosis mnima posible. La cantidad calculada de protamina es de 1 mg por cada 100 unidades de heparina presente en el paciente, la cual se administra intravenosa lentamente en un perodo aproximado de 10 minutos. Puede ocasionarse reaccin anafilctica hasta en 1% de los casos, especialmente pero no limitada, a pacientes diabticos que han usado insulina NPH; tambin es un efecto menos comn la vasoconstriccin pulmonar con disfuncin ventricular derecha e hipotensin sistmica. Otro efecto adverso temido es la neutropenia transitoria. La trombocitopenia inducida por heparina, definida como un nmero plaquetario menor de 150.000/ml o un descenso del 50% sobre el valor basal, puede ocurrir en 0.5% de pacientes entre los 5 a 10 das despus de iniciado el frmaco; la mitad de los pacientes afectados pueden desarrollar complicaciones trombticas graves o que conduzcan a amputacin de una extremidad. La complicacin se presenta como consecuencia de la aparicin de anticuerpos tipo inmunoglobulina G contra complejos de heparina con F4P, lo cual conduce a agregacin plaquetaria con posterior generacin de trombina. Independiente de la dosis y la

ruta de administracin al momento del diagnstico, la heparina debe suspenderse inmediatamente y alternativas teraputicas diferentes a las heparinas de bajo peso molecular deben ser utilizadas, ya que el riesgo de una nueva trombosis contina presente en el paciente. Estudios clnicos recientes, e incluso la agencia para la administracin de drogas y medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en ingls), ha aprobado el uso de la lepirudina, un anlogo de la hirudina obtenido por tcnica recombinante, cuando esta situacin se presente (13). Ha sido menos fcil definir la incidencia de osteoporosis, pero se considera que se presenta en pacientes sometidos a dosis elevadas (alrededor de 15.000 unidades en 24 horas) y por perodos prolongados. La osteoporosis es producida por la unin e inhibicin de la heparina a los osteoblastos y la estimulacin de los osteoclastos. El efecto ha sido estudiado a travs de densitometra sea por varios autores; en un estudio realizado en mujeres embarazadas con la necesidad de tromboprofilaxis con heparina no fraccionada (14) se suministr el frmaco a 14 mujeres que lo necesitaban y se escogieron 14 controles con las mismas caractersticas de las mujeres embarazadas, pero sin la necesidad de prevencin tromboemblica. Al final del estudio se pudo constatar una disminucin en 36% de las mujeres en terapia con heparina de aproximadamente el 10% en las mediciones de densidad mineral sea a nivel del fmur proximal, mientras que el efecto no se pudo demostrar en las mujeres controles. Las recomendaciones giran en torno a que se realice estudios de densidad mineral sea en aquellos pacientes que reciban heparina por ms de seis meses, a dosis de 20.000 unidades/24horas, o a los tres meses si la dosis es mayor; adems debe agregarse suplemento de calcio con la terapia antitrombtica (15).

Heparinas de Bajo Peso Molecular Las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) son preparadas a partir de las heparinas no fraccionadas comercialmente. Su gran diferencia radica en que tienen menos efecto sobre el TPT debido a su menor tamao, mientras que mantienen su actividad contra el factor X activado, y de esta forma ejercen su efecto anticoagulante. La prolongacin del TPT con las heparinas no fraccionadas reflejan su actividad, principalmente contra la trombina (Factor II activado). Muy pronto, despus de su introduccin, se report que las HBPM tenan una mayor vida media, mejor biodisponibilidad y una respuesta ms predecible (16), lo cual permiti comparar el uso de las heparinas de bajo peso molecular ajustadas al peso sin la necesidad de monitoreo, contra la heparina convencional seguida con el TPT en pacientes con trombosis venosa profunda y con angina inestable. Como se mencion anteriormente, las HBPM se obtienen por despolimerizacin de tipo qumico o enzimtica, lo que produce nuevos productos de

aproximadamente una tercera parte de peso molecular que la heparina no fraccionada. Como son preparadas por diferentes mtodos de despolimerizacin, se ofrecen molculas distintas con perfil farmacocintico y anticoagulante diferente, por lo cual no pueden ser intercambiadas entre s. Las HBPM disponibles en Norte Amrica y Europa se encuentran listadas en la tabla 3. Tabla 3. Heparinas de Bajo Peso Molecular y un heparinoide

Agente comercial Nadroparina (Fraxiparina)

Empresa comercializadora Sanofi

Enoxaparina (Clexane) Sanofi Aventis Dalteparina (Fragmin) Ardeparina (Normiflo) Tinzaparina (Innohep) Reviparina (Clivarine) Danaparoide (Orgaran) Pfizer Wyeth Ayerst Leo Laboratorios Knoll

sdico NV Organon

Farmacologa y mecanismo de accin de las Heparinas de Bajo Peso Molecular La principal caracterstica de estas molculas, desde el punto de vista farmacocintico, es su menor unin a protenas plasmticas, lo cual las hace diferentes en su comportamiento teraputico y en perfil de seguridad al compararlas con su precursor. Las HBPM tienen menor capacidad de inactivar la trombina debido a que los fragmentos ms pequeos no pueden unirse simultneamente al complejo trombina antitrombina; adems, como los puentes que se forman entre la antitrombina y el factor X activado son menos fuertes para la actividad del antifactor X activado, estas molculas de heparina pueden inactivar en buena forma el factor X activado. La menor unin a macrfagos y clulas endoteliales incrementa la vida media plasmtica; a su vez, la reducida unin a plaquetas y F4P explica la menor incidencia de trombocitopenia inducida por heparina (17).

Finalmente, la menor unin a osteoblastos produce menor activacin de osteoclastos, y por lo tanto menor prdida sea. La biodisponibilidad de cada uno de estos frmacos vara entre cada una de ellas; y al traducir este efecto en actividad medible contra el factor X activado es del 87% para la dalteparina, 90 a 98% para tinzaparina y ardeparina y 98% para nadroparina. El pico de accin seguido a la administracin de 40 mg/subcutneos de enoxaparina se presenta entre las 2,5 y 4 horas.

La depuracin de estos medicamentos es principalmente por va renal, y su vida media se encuentra muy prolongada en pacientes con enfermedad renal aguda o crnica, por lo cual la recomendacin es no utilizarlas y preferir la heparina no fraccionada en pacientes con depuracin de creatinina menor de 30 ml/minuto. Tambin puede usarse la HBPM con monitorizacin de la actividad contra el factor X activado, ya que la eliminacin de los compuestos va renal se hace en sus formas activas. A su vez, la velocidad en que son eliminadas cada una de ellas difiere; por ejemplo, para dalteparina es de 33 ml/min, nadroparina 21.4 ml/min y para enoxaparina 1.56 ml/min, constituyndose en la de ms lenta excrecin, an con funcin renal preservada. Las Heparinas de Bajo Peso Molecular tienen una relacin de actividad contra el factor X activado/ actividad contra el factor II activado de 2:1 a 4:1, a diferencia de la heparina no fraccionada donde la relacin es de 1:1. Las diferentes HBPM han sido evaluadas en diversos ensayos clnicos, comprobndose su seguridad y efectividad para la prevencin y el tratamiento de la enfermedad tromboemblica venosa (incluye trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar) y en el manejo de la angina inestable.

Forma de administracin y monitoreo de las Heparinas de Bajo Peso Molecular Las propiedades farmacocinticas ms predecibles de estos compuestos permiten su administracin en una dosis fija o en una dosis ajustada al peso una o dos veces al da en inyeccin subcutnea. Ya que prcticamente carecen de efectos en las pruebas de coagulacin in vitro, no se hace un control rutinario con ninguna de las pruebas disponibles.

Derivados sintticos de la heparina (Fondaparinux e Idraparinux) Son los primeros de una nueva clase de agentes antitrombticos. Son pentasacridos sintticos inhibidores selectivos del factor X activado, y su inhibicin mimetiza el sitio al cual se une la heparina a la antitrombina III. Tienen

diversas ventajas sobre los dems agentes antitrombticos, entre las que se destacan su origen sinttico sin contaminantes de tipo viral o de otros componentes animales, poseen una mayor vida media con superior biodisponibilidad, su efecto es ms predecible de acuerdo con la dosis, no interacta con el Factor 4 Plaquetario (F4P) y no presenta reaccin cruzada con los anticuerpos contra la heparina. Son medicamentos caracterizados por su completa biodisponibilidad cuando se suministran por va subcutnea, un rpido inicio de accin y no hay demostracin que tengan metabolismo; sin embargo cuenta con excrecin renal, por lo cual su suministro se limita a pacientes con funcin renal adecuada. No hay demostracin que tengan interaccin medicamentosa o que presenten unin a protenas plasmticas. Su vida media flucta entre 14 y 20 horas, por lo cual la administracin una vez al da es suficiente y no requiere monitoreo, ya que el frmaco no afecta el TPT, tiempo de protrombina o ninguna otra prueba de coagulacin. Los niveles de la medicacin pueden ser determinados nicamente con ensayos contra el factor X activado, y no se conoce un antdoto para este tipo de agentes (18). Su nico efecto es contra el factor X activado, el cual, al compararse con las HBPM, logra ser cinco veces superior y no tiene ninguna actividad contra el factor II activado, a diferencia de las dems heparinas de cualquier origen. Han probado ser efectivos en numerosos estudios con animales, siendo confirmada su utilidad en estudios clnicos de fase III, en ciruga ortopdica por reemplazo de cadera o de rodilla (19), por lo cual la FDA los aprob en prevencin de enfermedad trombtica venosa despus de ciruga ortopdica. Su perfil farmacocintico convierte esta medicacin en una opcin ptima para el tratamiento a largo plazo en la prevencin de trombosis, aunque se requieren estudios de seguridad a mayor plazo. Ha sido acumulada informacin de varios estudios en ciruga ortopdica, donde se evala la eficacia y la seguridad de los dos derivados sintticos de la heparina hasta el momento disponibles al ser comparados con enoxaparina (20). La frecuencia de trombosis venosa profunda, especficamente de tipo proximal, fue menor con fondaparinux; sin embargo, la presencia de sangrado mayor fue tambin ms comn con este medicamento, aunque la necesidad de reintervencin quirrgica no fue mayor en el grupo de fondaparinux. En una publicacin reciente, en la cual fue comparado el fondaparinux con enoxaparina (21) en pacientes con sndrome coronario agudo tipo infarto agudo del miocardio, fueron seleccionados un poco ms de 20.000 pacientes para recibir un frmaco o el otro, y se compar mortalidad as como complicaciones hemorrgicas. El fondaparinux cumple el criterio de no inferioridad (es decir que la tasa de mortalidad es la misma con uno u otro frmaco) frente a la enoxaparina, pero genera menos complicaciones hemorrgicas que la heparina no fraccionada 2.2 vs 4.1%.

La incidencia de trombocitopenia inducida por heparina del tipo II es sorprendentemente elevada con esta familia de medicamentos, como se ha demostrado: con heparina no fraccionada es de 1%, dalteparina 0.3%, enoxaparina 1.9%, tinzaparina 1% y pentasacrido (Fondaparinux) 3.9% (18).

Otros anticoagulantes parenterales (Inhibidores directos de la trombina) El papel fundamental que desempea la trombina en la gnesis, magnificacin y estabilizacin del proceso de coagulacin hace que muchos intentos de manipulacin farmacolgica se centren en esta enzima. Hasta el momento las guas slo han tratado de inhibidores indirectos de la enzima, pero ahora hay disponibles nuevas molculas como los inhibidores directos de la trombina, que ganan terreno en la investigacin y en la prctica clnica. Los estudios destacan varias ventajas de esta familia de frmacos; considerando su mecanismo de accin, se anota su capacidad de inhibir la trombina ya unida a la fibrina (fenmeno incapaz de producir los inhibidores indirectos), con lo cual se delimita el crecimiento del cogulo, unin directa a la trombina en su sitio activo, lo que produce una retroalimentacin negativa en la generacin y perpetuacin del cogulo, inhibicin en la activacin del F4P, adems de su efecto anticoagulante ms predecible de acuerdo con la dosis, ya que no se unen a protenas plasmticas y carecen de interacciones medicamentosas.

Hirudina recombinante: Lepirudina (Refludan) Esta molcula ha sido aprobada para su uso inicialmente por las agencias reguladoras de alimentos y medicamentos de Europa (1997) y Estados Unidos (1998), para los casos de trombocitopenia inducida por heparina, an con trombosis, probando ser segura y efectiva (22). El suministro intravenoso produce un modelo de doble compartimiento con una vida media inicial de 8 a 12 minutos y una eliminacin terminal de 45 a 110 minutos. En general se le atribuye una vida media de una hora, y cuando el suministro es subcutneo el pico de concentracin se alcanza a las 3 4 horas. No se transporta a travs de barrera hemato-enceflica ni por la leche materna. Despus de cinco das de terapia el 50% de los pacientes que reciben lepirudina desarrollan anticuerpos (23), aunque como observacin interesante el 2% de los pacientes que lo desarrollan incrementan la funcin del frmaco y la dosis debe ser reducida a la mitad. La explicacin a este fenmeno puede ser porque la unin a los anticuerpos impide su excrecin renal. Las dosis recomendadas aparecen en la tabla 4, as como el ajuste de acuerdo con el compromiso en la funcin renal. No hay un mtodo estandarizado de

seguimiento en los pacientes que reciben la hirudina recombinante; a bajos niveles del medicamento el TPT puede ser usado y se correlaciona con el nivel de anticoagulacin, pero a dosis mayores, o quiz cuando hay riesgo de sangrado, la correlacin con esta prueba no se mantiene, perdiendo utilidad.

Tabla 4. Lepirudina (Refludan). Objetivos teraputicos

DOSIS Obtener un TPT basal. Bolo inicial intravenoso: 0.4 mg/kg/hora (durante 15 a 20 segundos). Posteriormente: 0.15 mg/kg/hora en infusin continua. No debe ser iniciado si el TPT est 2.5 veces sobre el basal. AJUSTE DE DOSIS EN FALLA RENAL Disminuir 50% con creatinina entre 1.6 y 2.0. Disminuir 70 a 75% para creatinina entre 2.1 y 3.0. Disminuir 80 a 85% para creatinina entre 3.0 y 6.0. Niveles teraputicos en sangre entre 0.5 y 1.5 mg/ml.

La lepirudina, por su unin irreversible a la trombina, no tiene un antdoto cuando se presenta sangrado, que es su mayor efecto adverso. En el estudio GUSTO II (24), donde fueron aleatorizados 2.564 pacientes con sndrome coronario agudo a lepirudina o heparina no fraccionada, se report incidencia de enfermedad cerebrovascular hemorrgica en 1.3% de pacientes sometidos a lepirudina, contra 0.7% de los pacientes sometidos a heparina. Estudios posteriores usando dosis menores han demostrado menor posibilidad de sangrado, pero cuando se presenta el manejo es muy difcil. De otra parte ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de trombocitopenia inducida por heparina; la utilidad se ha extendido a los sndromes coronarios agudos con o sin la presencia de infarto (23), y en tromboembolismo venoso tanto en profilaxis como teraputico (25). No obstante su elevado costo y su unin

irreversible a la trombina hicieron que los investigadores exploraran otro tipo de inhibidores directos de la trombina.

Bivalirudina (Hirulog - Angiomax) Su mecanismo de accin se basa en la unin del frmaco al sitio donde la trombina se une al fibringeno; igualmente se une a otro punto en la trombina donde se inhibe la trombosis dependiente de plaquetas. A diferencia de la hirudina produce una inhibicin transitoria de la trombina, ya que sta regenera nuevos sitios de unin y reasume su actividad, haciendo ms segura la bivalirudina que la lepirudina. Su metabolismo es principalmente heptico con escasa excrecin renal. Su administracin es intravenosa, y en la actualidad la bivalirudina es aprobada como una alternativa a la heparina en pacientes sometidos a revascularizacin coronaria percutnea y en el tratamiento de pacientes con angina inestable (26).

Argatrobn Bloquea el sitio cataltico de la trombina en forma directa; sin embargo, dicho bloqueo es competitivo y reversible inhibiendo la trombina unida a la fibrina y la porcin soluble de la enzima; es decir que tambin inhibe las reacciones de la trombina que incluyen la formacin de fibrina y la que interacta con los factores V, VIII, XIII y la protena C. Adems tiene la capacidad de inhibir la agregacin plaquetaria. Su accin es iniciada a los 30 minutos del suministro, y una concentracin lineal entre la dosis y la concentracin plasmtica es evidente. Usualmente la dosis inicial es de 2 microgramos/Kg/minuto, y debe ajustarse con una medicin de TPT a las dos horas, mantenindose entre 1.5 y 3 veces de su valor basal, no excediendo una dosis de 10 microgramo/Kg/minuto o un TPT mayor de 100 segundos. Su excrecin es principalmente fecal, sin importar para ajustes en su dosis la presencia de deterioro en la funcin renal. Es eficaz en el tratamiento de pacientes con trombocitopenia asociada con heparina aislada, o trombocitopenia por heparina asociada a fenmenos trombticos, disminuyendo la mortalidad, las amputaciones o los nuevos episodios trombticos asociados al fenmeno (27). Ha sido evaluado, adems, como terapia tromboltica coadyuvante en pacientes con infarto agudo del miocardio, con estreptokinasa o activador tisular del plasmingeno (r-tPA), pero con mayores ndices de sangrado (28). La reversibilidad en la unin a la trombina le ofrece mayor margen de seguridad y no se conoce antdoto para el frmaco.

Melagatrn y ximelagatrn (Exanta) El ximelagatrn es un inhibidor directo de la trombina, de formulacin oral; es extrado a partir de su antecesor parenteral: el melagatrn Ambos inhiben la accin y la generacin de la trombina en forma reversible. La administracin de la forma venosa o subcutnea logra efecto teraputico a los 30 minutos del suministro, con una vida media de 2 a 4 horas, por lo cual no requieren mucho de tiempo de suspensin previo a un acto quirrgico. Requieren ajuste con niveles de creatinina superiores a 1.8 mg/decilitro porque por su excrecin renal y por su bajo peso molecular logran llegar a la placenta. Aunque no requieren seguimiento con pruebas de laboratorio, el TPT es una forma efectiva de monitorizar su efecto con niveles que deben mantenerse entre 1.5 a 2.5 veces sobre el valor basal. Luego del suministro de la forma oral, la prodroga, el ximelagatrn, logra concentracin pico plasmtica en 2 a 3 horas, con una vida media de 2.8 horas, sufriendo despus un rpido metabolismo a melagatrn, la forma activa desde el punto de vista teraputico. A pesar de su excrecin renal, el ximelagatrn es seguro en pacientes con disfuncin renal, pero se debe aumentar el espacio entre las dosis (29). Por la ausencia de demostracin de interacciones medicamentosas de la formulacin oral es un promisorio frmaco al compararse con la warfarina, el inhibidor indirecto de la trombina oral hasta el momento disponible, ya que no se ha probado por ahora que la edad, diferencias tnicas, amiodarona, atorvastatina, cido acetil saliclico, alcohol o an disfuncin heptica importante influyan en su perfil farmacocintico o farmacodinmico (30 31). Progresivamente se acumula evidencia con estudios metodolgicos adecuadamente realizados, aunque con el firme apoyo de la industria farmacutica, donde se prueban los beneficios del ximelagatrn. En 600 pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla (32) se usaron dosis diferentes de ximelagatrn de 8, 12, 18 y 24 miligramos cada 12 horas, comparados contra enoxaparina 30 miligramos cada 12 horas subcutneos. La dosis que con ms consistencia demostr disminucin de trombosis venosa profunda demostrada por venografa al compararla con la enoxaparina fue la de 24 miligramos de ximelagatrn 15.8% vs 22.7% para la enoxaparina. Los porcentajes de trombosis venosa profunda sintomtica o embolismo pulmonar fueron de 3.2% para cada uno de los frmacos, sin mayor riesgo de sangrado para uno u otro grupo. Un estudio similar (33) en el mismo tipo de ciruga se condujo con 680 pacientes, pero fue comparado el ximelagatrn a dosis de 24 miligramos cada 12 horas con warfarina para lograr un INR de 2.5, obteniendo incidencia de tromboembolismo venoso en 19.2 y 25.7% respectivamente, con la presencia de sangrado mayor en 1.7 y 0.9% respectivamente y sangrado menor en 7.8 vs 6.4% respectivamente,

no hallando diferencias significativas entre los grupos pero con la ventaja de no requerir control de pruebas de coagulacin en el grupo de ximelagatrn para el ajuste de dosis. Contina estudindose el medicamento en enfermedad tromboemblica venosa en dos aspectos fundamentales: el primero es el uso de dosis mayores del frmaco buscando mayor efecto protector (36 miligramos cada 12 horas) y evaluacin del riesgo de sangrado con estas dosis; el otro aspecto es una duracin de anticoagulacin mayor de seis meses como prevencin secundaria, ya que esto no ha sido bien definido en enfermedad tromboemblica venosa; adems esta medicacin permite un suministro por periodos prolongados sin necesidad de vigilancia para el ajustes de dosis. Otra enfermedad importante donde se ha estudiado el medicamento es en fibrilacin auricular. El estudio SPORTIF (Stroke Prevention Using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation) (34), con 3.410 pacientes, compar warfarina con INR entre 2 y 3 con ximelagatrn 36 miligramos va oral cada 12 horas, sin monitoreo de laboratorio. 96 vs 56 pacientes respectivamente desarrollaron el desenlace que fue definido como enfermedad cerebro vascular isqumica o embolismo sistmico, con lo cual concluyen que el ximelagatrn es, al menos, tan efectivo como la warfarina en la prevencin de estos eventos. El sangrado a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC), una situacin a considerar en el paciente anticoagulado, ocurri en cuatro pacientes con ximelagatrn y en nueve pacientes en el grupo de warfarina. Sangrado mayor diferente al de SNC se present en 29 y 41 pacientes respectivamente. Un evento ms comn en los pacientes con ximelagatrn fue la elevacin de la alaninoaminotransferasa mayor de tres veces en 6.3% de los pacientes. Con el nivel de evidencia actual se puede afirmar que el ximelagatrn es una excelente eleccin oral para la prevencin y el tratamiento del tromboembolismo, y una variedad de circunstancias clnicas en las que las HBPM y la warfarina han sido clsicamente usadas, con un aceptable perfil de seguridad, sin la presencia de interacciones medicamentosas y tampoco la necesidad de monitoreo para el ajuste de la dosis.

Antagonistas de la vitamina K (Warfarina) A lo largo del tiempo la warfarina ha demostrado utilidad en una gran variedad de desrdenes trombticos de tipo venoso y arterial, pero debido a su estrecho margen teraputico la terapia inadecuada est asociada con aumento en el riesgo de episodios trombticos o con sangrado por sobreanticoagulacin si el lmite teraputico deseado ha sido sobrepasado.

Mecanismo de accin La warfarina acta por medio de los factores de coagulacin vitamina K dependientes (II, VII, IX y X), los cuales requieren de un fenmeno de carboxilacin a nivel heptico para ejercer su efecto anticoagulante. El tratamiento farmacolgico con couamarnicos produce, a nivel heptico, protenas descarboxiladas o parcialmente carboxiladas, con reducida actividad procoagulante. La carboxilacin es necesaria para un cambio conformacional dependiente de calcio de dichas protenas, lo cual promueve la unin a los cofactores o fosfolpidos de membrana. Adems de la inhibicin de la carboxilacin de dichas sustancias procoagulantes, la warfarina tambin inhibe la carboxilacin de protenas anticoagulantes naturales como lo son las protenas C y S, por lo que mantienen un potencial efecto procoagulante. Por tal razn su uso debe antecederse por 4 a 5 das de terapia anticoagulante con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular. El efecto anticoagulante de la warfarina puede ser superado por pequeas dosis de vitamina K1 (Fitonadiona), mientras que grandes dosis pueden hacer que el paciente resista al efecto de la warfarina hasta por una semana, ya que la vitamina K1 se acumula en el hgado y se hace disponible para favorecer la carboxilacin de los nuevos factores sintetizados. El efecto anticoagulante de la warfarina se retrasa hasta que los factores de coagulacin con los que interfiere y que estn normalmente carboxilados son depurados del plasma, situacin que no ocurre hasta 36 a 72 horas despus del inicio de la administracin de la droga. En las primeras horas de la terapia el tiempo de protrombina refleja, principalmente, la depresin del factor VII, el cual tiene una vida media corta de 5 a 7 horas. No obstante, en el momento hay adecuada evidencia que indica que la disminucin del factor VII no refleja una adecuada proteccin antitrombtica (35). Los coumarnicos tambin interfieren con la carboxilacin de la protena G1a, que es sintetizada en el hueso, demostrndose que generan anormalidades seas fetales cuando son tratadas madres durante su embarazo, aunque no hay evidencia que haya afeccin del metabolismo seo cuando se suministra en nios o adultos. Farmacologa de los antagonistas de vitamina K La warfarina es una mezcla racmica de esteroismeros (Formas R y S). La forma S es la ms potente (5 veces ms que la R) y altamente soluble en agua, con elevada biodisponibilidad. Su pico de absorcin ocurre a los 90 minutos de administrada, con una vida media que vara entre 36 y 42 horas. Su unin a protenas plasmticas es elevada, principalmente a albmina, permitiendo que la forma no unida sea la porcin activa. Cualquier sustancia que se una a la

albmina puede desplazar la warfarina y hacer que se incremente la porcin activa del frmaco (36). La forma S es metabolizada en el hgado por la citocromo P450 en el sistema de enzimas CYP2C9. Muchos factores influencian la respuesta anticoagulante de los coumarnicos. Se incluyen las inconsistencias en las pruebas de laboratorio, mala adherencia de los pacientes, anormalidades en el funcionamiento heptico, pero lo ms importante es la influencia que tienen los cambios dietarios o la interferencia con otros medicamentos del metabolismo de la warfarina. Diversos mecanismos de interaccin son reconocidos, y son desde alteraciones en la absorcin del frmaco hasta inducciones enzimticas a nivel heptico, pasando por otros mltiples mecanismos como se puede evaluar en la tabla 5.

Tabla 5. Interacciones medicamentosas de la warfarina y mecanismos de accin

Disminucin en la absorcin Colestiramina Aumento en la accin por inhibicin del metabolismo Vas estereoselectivas. Afectan metabolismo de R o S ismeros. S ismero (Inhibicin ms eficaz). Fenilbutazona Metronidazol. TMP-SMX. Amiodarona (accin ms potente porque tiene accin contra el R ismero). R ismero (Inhibicin menos eficaz). Omeprazol. Cimetidina.

Disminucin en accin por aumento del metabolismo

Fenobarbital Carbamazepina. Rifampicina Alcohol. Inhibicin del ciclo de la vitamina K Cefalosporinas de segunda y tercera generacin. Disminucin de la vitamina K. Antibiticos de amplio espectro. Mecanismo desconocido Aumentan el sangrado. ASA AINES Acetaminofn. Penicilinas a dosis elevadas. Esteroides anablicos.

Monitoreo de laboratorio y rango teraputico Se debe anotar que el efecto antitrombtico de la warfarina es diferente a su efecto anticoagulante, mientras que el segundo es logrado aproximadamente a los dos das de terapia. Con la inhibicin de los factores de coagulacin diferentes al II, el efecto antitrombtico se consigue aproximadamente a los seis das, ya que la vida media de la protrombina es de 60 a 72 horas, siendo sta otra razn para iniciar la terapia con heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, ya que el efecto anticoagulante aislado no logra evitar la progresin del trombo ya formado. El tiempo de Protrombina (TP) es la prueba usada para el monitoreo de los pacientes en terapia con antagonistas de la vitamina K. La prueba responde a la reduccin de 3 de 4 de los factores de coagulacin (II, VII y X), y es realizada tras la adicin de calcio y tromboplastina al plasma citratado. La tromboplastina vara de acuerdo con la reduccin de los factores de coagulacin vitamina K dependientes. Una pobre respuesta a la tromboplastina genera menos prolongacin del TP, sucediendo tambin lo contrario. La respuesta puede ser medida de acuerdo con la evaluacin del ndice de Sensibilidad Internacional (ISI). El monitoreo del TP a la terapia con warfarina no est estandarizado cuando se expresa en segundos, o por la simple relacin del TP del paciente sobre el basal de un paciente sano. Un modelo de calibracin adoptado desde 1982 es usado para estandarizar el reporte, convirtiendo la relacin del TP medido con la

tromboplastina usada localmente en cada centro en el INR, el cual es calculado de la siguiente forma:

INR = (TP del paciente/TP medio normal)^ISI o Log INR = ISI (Log observado de la Relacin del TP medido).

El intervalo ptimo del INR no es el mismo para todas las indicaciones, e incluso en pacientes con elevado riesgo de sangrado es preferible sacrificar un poco la eficacia por la seguridad. El riesgo de sangrado es directamente proporcional al nivel de coagulacin (37). Desde hace 20 aos han sido publicados varios estudios aleatorizados que comparan regmenes de warfarina que logran INR entre 2 y 3, con otros esquemas que llevan el INR entre 3 y 4.5. Los estudios confirman que los esquemas menos intensos con INR ms bajos mantienen su eficacia teraputica y menor probabilidad de sangrado siendo los preferidos. Ms recientemente ha sido investigado si bajar el INR entre 1.5 y 2 resulta igualmente eficaz en prevencin secundaria de enfermedad tromboemblica con resultados francamente encontrados (38 39), aunque se debe hace claridad que el estudio que mostr resultados positivos fue comparado con placebo, mientras que el estudio que no demostr beneficio se compar con esquema de warfarina que llevaba el INR entre 2 3. En fibrilacin auricular y prevencin de eventos vasculares cerebrales la utilizacin de warfarina a dosis que aumenten INR entre 2 y 3 parece ser eficaz, aunque no hay estudios hasta el momento que evalen este fenmeno directamente. Ha sido tambin probada la eficacia de los antagonistas de vitamina K en pacientes con enfermedad cardiaca, (40) bien sea con sndromes coronarios agudos, o la presencia de injertos valvulares. Sin embargo esto ser comentado ms adelante cuando se retome el tema al discutir las enfermedades especficas que exigen el uso de anticoagulacin a largo plazo.

Efectos adversos de los antagonistas de vitamina K y manejo de la sobreanticoagulacin El sangrado es el mayor efecto adverso de los coumarnicos. Cuando el fenmeno ocurre durante la terapia bien controlada, usualmente se presenta como consecuencia de una ciruga u otras formas de trauma o lesiones locales como ulcera pptica o carcinoma (41). Numerosos intentos de prediccin de sangrado en terapia con warfarina han sido realizados. Hace unos aos fue publicado un estudio que analizaba el riesgo de una nueva hospitalizacin por sangrado entre pacientes hospitalizados por tromboembolismo venoso (42). La probabilidad de sangrado fue mayor durante el primer mes de tratamiento, para luego estabilizarse en los siguientes dos meses. Adems, como ha sido descrito en otros estudios, los factores de riesgo para sangrado mayor que necesitaron intervencin fueron: edad mayor de 65 aos, gnero femenino, sangrado gastrointestinal previo, alcoholismo, enfermedad renal crnica y cncer (43). Mltiples situaciones ya mencionadas pueden hacer que vare el nivel de INR, y su manejo contina siendo controversial, ya que las diversas opciones no han sido comparadas. En general se recomienda que cuando el nivel se halle por encima o por debajo de lo deseado, un ajuste del 5 a 20% de la dosis total semanal sea realizado, aunque si el valor est discretamente elevado sobre el valor buscado se realice un monitoreo ms frecuente sin la necesidad de ajustes. Un estudio con 562 pacientes (44) con INR entre 6 y 10, en el cual fueron suspendidas dos dosis siguientes de warfarina, demostr que el 60% de los pacientes retornaron a valores de INR menores de 4, 12% tenan un nivel inferior a 2, identificando como factores de riesgo para no reversin de la anticoagulacin la edad avanzada, un valor de INR muy elevado, falla cardiaca descompensada o cncer activo. Cuando se opta por terapias ms agresivas, una de las siguientes posibilidades es alternativa teraputica: uso de vitamina K, plasma fresco congelado, concentrados de protrombina o factor VII activado recombinante. La decisin de usar uno u otro se toma de acuerdo con el juicio clnico en el cual debe considerarse el potencial de riesgo de sangrado, sangrado activo y el nivel de INR. Se ha comparado en pacientes con INR entre 4.5 y 10 el suministro de vitamina K oral o slo suspensin del medicamento (45), hallando como nica diferencia un sangrado menor en los siguientes tres meses del episodio en aquellos que recibieron vitamina K (17 vs 4% p = 0.05). Si la decisin es el suministro de vitamina K debe buscarse bajar rpido el INR, mas no a un rango subteraputico para no generar resistencia a la warfarina, una vez sea reiniciada, y tampoco exponer al paciente a reaccin anafilctica por el

uso de la vitamina K. Siempre es preferida la ruta oral, ya que la va subcutnea es menos predecible y ms retardada. Una dosis de 1 a 2.5 mg es suficiente con INR entre 4 y 9; pero si el INR es mayor, dosis hasta de 5 mg pueden ser necesarias. Cuando la reversin de la anticoagulacin es de suma urgencia o hay sangrado amenazante, la utilizacin de la va venosa es la elegida. Las recomendaciones del Colegio Americano de Mdicos del Trax sobre el paciente sobreanticoagulado con warfarina se encuentran resumidas en la tabla 6.

Tabla 6. Recomendaciones para el manejo de las elevaciones del INR o sangrado en pacientes que reciben antagonistas de vitamina K INR < 5 Disminuir dosis u omitir 1 2 dosis.

Sin sangrado Reiniciar el tratamiento a dosis ms bajas. significativo INR entre 5 y 9 Omitir las siguientes 2 dosis y reiniciar el tratamiento a dosis ms bajas.

Sin sangrado significativo Alternativamente omita dosis y ofrezca menos de 5 mg de vitamina K oral. De requerir procedimiento ofrezca 2 a 4 mg de vitamina K oral, esperando normalizacin del INR en 24 horas. INR > 9

Suspender warfarina, dosis mayores de vitamina K (5 a 10 mg va oral), esperando disminucin del INR en 24 a 48 horas. Sin sangrado Dosis adicionales de vitamina K pueden ser ofrecidas. significativo Sangrado serio Suspender warfarina, vitamina K 10 mg venosa en infusin con cualquier lenta, complementar con plasma fresco congelado o valor de INR concentrado de complejo de protrombina o factor VII activado recombinante. La vitamina K puede usarse cada 12 horas. Sangrado amenazante Suspender warfarina ms concentrado de factor VII activado recombinante con vitamina K 10 mg venosa. El complejo de protrombina tambin puede ser una alternativa.

Manejo de pacientes intervencin quirrgica

anticoagulados

con

warfarina

que

requieran

Es comn encontrar pacientes anticoagulados a largo plazo que requieren suspensin temporal del tratamiento para intervenciones u otro tipo de procedimientos invasivos. Los datos que en este sentido se tienen han surgido de estudios de cohorte, revisiones retrospectivas u opiniones de expertos, pero no de estudios aleatorizados. Las condiciones que ms comnmente exigen anticoagulacin a largo plazo son la fibrilacin auricular, las vlvulas protsicas y la enfermedad trombtica venosa. Las guas del Colegio Americano de Mdicos del Trax (46) incluyen las siguientes recomendaciones: a) Suspender la warfarina por 3 a 5 das antes del procedimiento para permitir que el INR retome valores normales, y luego reiniciar terapia tan pronto como la ciruga lo permita. b) Disminuir la warfarina para mantener un INR en rango subteraputico durante el procedimiento quirrgico. c) Suspender la warfarina y hospitalizar al paciente con heparina intravenosa o HBPM antes y despus del procedimiento quirrgico, hasta que la terapia con warfarina pueda ser reinstituida. Las HBPM son una buena alternativa a la heparina no fraccionada para aquellos pacientes que requieran suspensin temporal de su anticoagulacin; adems resulta ser un medicamento costo-efectivo al compararse con la heparina no fraccionada para este fin (45). Constituyndose en una prioridad en nuestro medio, y a solicitud de los gestores de la idea de estas guas, se realiz una bsqueda exhaustiva en la literatura mundial de estudios o recomendaciones en la situacin frecuente que la warfarina comercial disponible en nuestro medio (Coumadin) se encuentre agotada y deban usarse formas genricas de la presentacin. Infortunadamente no fue posible hallar referencias en este sentido, por lo cual la recomendacin es usar las presentaciones genricas haciendo un seguimiento ms estrecho del INR para ajustar la dosis de la nueva formulacin y retomar la medicin cada cuatro semanas, despus que 2 a 3 valores de INR se encuentren en rango teraputico. Otra opcin es la utilizacin de un inhibidor directo de la trombina de formulacin oral (ximelagatrn), sin la necesidad de seguimiento a dosis de 36 mg/cada 12 horas, hecho que slo ser posible cuando se disponga de la formulacin en nuestro medio.

Aplicaciones prcticas de la terapia antitrombtica y anticoagulante

Prevencin del tromboembolismo venoso

Es completamente justificado el uso de terapia preventiva para la formacin de trombos venosos en determinadas condiciones clnicas; ejemplo de ello son los pacientes con ciruga de reemplazo total de rodilla los cuales, en ausencia de tromboprofilaxis, desarrollarn trombosis venosa profunda demostrado por venografa en 60% de los casos al momento del alta hospitalaria (46). An con profilaxis, usando heparina de bajo peso molecular, el 30% de los pacientes desarrollan trombosis venosa profunda proximal, y debe considerarse que estos frmacos son superiores a la warfarina para este fin (47). Ante este panorama se reconoce que es necesario mejorar los medios para disminuir el problema, pero la adecuada identificacin de los pacientes en riesgo puede impactar en el desarrollo de la enfermedad y sus delicadas complicaciones como sndrome posflebtico, embolismo pulmonar y muerte. (Ver tabla 7).

Tabla 7. Factores de riesgo para enfermedad tromboemblica venosa (Trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar)

Ciruga. Inmoviliacin o paresis. Trombosis venosa profunda previa. Ancianos.

Trauma (mayor o de extremidades inferiores. Malignidad. Terapia para cncer (hormonal, quimioterapia o radioterapia).

Anticonceptivos orales y terapia de Embarazo y posparto. reemplazo hormonal. Falla cardiaca o respiratoria. Enfermedad mdica aguda. Sndrome nefrtico. Enfermedad inflamatoria intestinal. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. Enfermedad mieloproliferativa. Tabaquismo. Obesidad. Catter venoso central. Venas varicosas. Trombofilia congnita o adquirida.

Han sido diseados diferentes mtodos para calcular el riesgo de cada paciente, en forma individual, de desarrollar enfermedad tromboemblica venosa cuando es sometido a ciruga; no obstante son complejos. Una forma prctica de abordar el

problema derivada de estudios prospectivos en pacientes quirrgicos simplifica el problema y ofrece directamente las recomendaciones de profilaxis aplicadas a cada paciente. stas incluyen tres variables de fcil determinacin que son: tipo de ciruga, edad del paciente y factores de riesgo adicionales para el desarrollo de enfermedad tromboemblica venosa. (Ver tabla 8).

Tabla 8. Niveles de riesgo de tromboembolismo en pacientes quirrgicos sin profilaxis

Nivel de riesgo

Trombosis venosa profunda Popltea Proximal

Embolismo pulmonar

Estrategias prevencin

de

Clnico Fatal 0.2% <0.01% Sin profilaxis. Movilizacin temprana.

Bajo riesgo Ciruga menor en < 40 aos, sin otros factores de riesgo. Riesgo moderado Ciruga menor con factores de riesgo adicionales. Ciruga en pacientes de 40 a 60 aos, sin factores de riesgo. Alto riesgo Ciruga en mayores de 60 aos. Ciruga entre 40 y 60 aos, con factores de riesgo adicionales. Muy alto riesgo

2% 0.4%

10 - 20% 2 - 4% 1 - 2% 0.1 - 0.4%

Heparina no fraccionada cada 12 horas, o HBPM una vez al da (< 3.400 u/da); ambas va subcutnea.

20 40% 4 2 4% 0.4 1% 8%

Heparina no fraccionada cada 8 horas, o HBPM una vez al da (> 3.400 u/da); ambas va subcutnea.

40 80% 10 4 10% 0.2 5%

HBPM una vez al

Ciruga pacientes mltiples de riesgo.

en 20% con factores

da (> 3.400 u/da), fondaparinux o warfarina con INR entre 2 y 3.

Artroplastia de cadera o de rodilla. Trauma mayor. Trauma de mdula espinal.

En el paciente mdico de salas de hospitalizacin los factores de riesgo mayores para el desarrollo de enfermedad tromboemblica venosa son falla cardiaca, estadio III IV de la sociedad de Nueva York de Corazn, enfermedad pulmonar obstructiva crnica en exacerbacin y sepsis. Otros factores de riesgo adicionales incluyen edad avanzada, historia de enfermedad tromboemblica venosa, cncer, enfermedad cerebrovascular con paresia de miembros inferiores y reposo prolongado. En muchos de los pacientes mdicos convergen mltiples factores. La recomendacin es que el paciente con falla cardiaca, EPOC descompensado u otra condicin pulmonar, confinado a la cama y que tenga uno o ms factores de riesgo adicionales tales como cncer, enfermedad trombtica previa, sepsis, enfermedad neurolgica aguda o enfermedad inflamatoria intestinal, debe recibir profilaxis con heparina no fraccionada o HBPM. Los pacientes con contraindicacin para anticoagulacin pueden usar medidas mecnicas (46).

Trombosis venosa profunda tromboemblica venosa)

embolismo

pulmonar

(Enfermedad

Est completamente demostrado el beneficio y su impacto en mortalidad en pacientes con trombosis venosa profunda, desde hace ms de 40 aos, con terapia anticoagulante. El objetivo del tratamiento es evitar la extensin del trombo, las recurrencias tempranas y tardas de la enfermedad, as como el desarrollo de embolismo pulmonar. Para pacientes con Trombosis Venosa Profunda (TVP) confirmada se recomienda el tratamiento a corto plazo con heparina no fraccionada subcutnea o intravenosa, o la terapia con heparinas de bajo peso molecular subcutnea. Es importante anotar que cuando se usa la heparina no fraccionada por va subcutnea para la anticoagulacin, debe asegurarse una dosis de carga de 5.000 unidades intravenosas y continuar con 17.500 unidades subcutneas cada 12

horas, ajustando la dosis de acuerdo con el TPT para lograr una prolongacin de 1.5 a 2.5 veces sobre el valor basal. Esta va de administracin puede ser igualmente efectiva que la va intravenosa, y es al menos tan segura como sta (48). En pacientes con elevada sospecha clnica de TVP est recomendada la terapia anticoagulante mientras se espera el resultado de los exmenes diagnsticos. Si por cualquier razn las pruebas se tardan no debe ser retrasado el inicio del tratamiento. En aquellos pacientes con trombosis venosa profunda aguda se inicia el tratamiento con HBPM o heparina no fraccionada por al menos cinco das, y es recomendado el inicio simultneo de antagonistas de vitamina K el mismo da del inicio del tratamiento, con la posterior suspensin de la heparina cuando se logre un INR estable de 2. No existen dudas del beneficio del tratamiento a largo plazo en enfermedad tromboemblica venosa. La terapia preferida es la oral; sin embargo el tratamiento con HBPM est indicado en pacientes en quienes los antagonistas de vitamina K estn contraindicados, por ejemplo durante el embarazo, o en pacientes con cncer como factor que predisponente para quienes la terapia con HBPM ha demostrado ser ms eficaz y segura que la terapia con coumarnicos (49). Tres situaciones son temas de controversia no resueltos en el tratamiento a largo plazo de pacientes con TVP. La primera es la duracin ptima de la terapia, la segunda es la intensidad del tratamiento con antagonistas de la vitamina Km, y la ltima es la efectividad y seguridad de tratamientos diferentes a los coumarnicos como HBPM o nuevos anticoagulantes como idraparinux o el inhibidor directo de la trombina oral (ximelagatrn). Se ha optado por clasificar los pacientes con trombosis venosa profunda en cinco subgrupos, y de acuerdo con esta clasificacin determinar la duracin de la terapia. Estos cinco grupos se distribuyen as: a) Primer episodio de TVP secundaria a un factor de riesgo transitorio, en quienes se recomienda terapia anticoagulante por tres meses. b) Primer episodio de TVP y cncer como factor de riesgo, donde se sugiere terapia con HBPM hasta la resolucin del cncer, o en forma indefinida si esto no se logra. c) Primer episodio de TVP idioptica (sin factor de riesgo conocido). Aqu es recomendado un tiempo de tratamiento que vara entre 6 a 12 meses; no obstante hay autores que recomiendan anticoagulacin en forma indefinida. d) Primer episodio de TVP asociado con un genotipo protrombtico o un marcador pronstico que aumente el riesgo de tromboembolismo recurrente, por ejemplo deficiencia de antitrombina III, protena C y S, mutacin del gen de la protrombina (Factor V de Leiden o protrombina 20210, sndrome antifosfolpido, hiperhomocisteinemia o niveles de factor VIII por encima del 90% del valor normal. Estos pacientes deben ser tratados durante 6 a 12 meses, aunque hay tendencia a tratar estos pacientes en forma indefinida. e)

TVP recurrente (dos o ms episodios de TVP), donde la recomendacin es anticoagular indefinidamente. Los regmenes de tratamiento en embolismo pulmonar son similares a los de la TVP, ya que las dos condiciones son manifestaciones de la misma enfermedad. Cuando los pacientes con TVP son estudiados cuidadosamente, la mayora de pacientes con TVP proximal tambin tienen embolismo pulmonar (sintomtico o asintomtico) y viceversa.

Terapia anticoagulante en enfermedad valvular cardiaca

Enfermedad de vlvula mitral de origen reumtico La incidencia de embolismo sistmico es mayor en Enfermedad Valvular Mitral Reumtica (EVMR) que en cualquier otra valvulopata. El riesgo es mucho mayor si sta se acompaa de fibrilacin auricular (50). Para pacientes con EVMR acompaada de fibrilacin auricular o antecedente de embolismo sistmico, se recomienda el uso de warfarina para lograr un INR entre 2 y 3, no recomendando el uso concomitante de antiagregantes plaquetarios ya que se incrementa la posibilidad de sangrado. Se admite el uso combinado de warfarina y aspirina (75 a 100 mg/da) si se presenta un evento emblico con niveles adecuados de anticoagulacin. En pacientes con EVMR y ritmo sinusal es necesario determinar el tamao de la aurcula izquierda, pues esta variable es la que determina la necesidad o no de tratamiento antitrombtico. Si la aurcula es mayor de 5.5 centmetros en su dimetro se sugiere el uso de anticoagulacin oral con un INR de 2.5 (rango de 2 a 3); por el contrario, un tamao menor de la aurcula en ritmo sinusal con EVMR no hace necesario la terapia anticoagulante.

Enfermedad valvular artica y del arco artico En ausencia de enfermedad valvular mitral o de ritmo de fibrilacin auricular, el embolismo sistmico en pacientes con enfermedad valvular artica no es comn y la anticoagulacin a largo plazo no se recomienda bajo esta situacin; es decir, la terapia est regida por la presencia de otra indicacin para la anticoagulacin. Una condicin diferente es la presencia de placas de ateromas mviles en la raz de la aorta, las cuales si logran un tamao mayor de 4 milmetros determinado por ecocardiografa transesofgica exigen el uso de terapia anticoagulante. Una situacin determinada por estudios observacionales indica que parece ser de mayor riesgo la presencia de movilidad en las placas que el mismo tamao de las

mismas, con un riesgo que puede llegar al 29% al ao de enfermedad cerebrovascular emblica (51).

Vlvulas cardiacas protsicas Vlvulas mecnicas Todos los pacientes con vlvulas mecnicas requieren prevencin antitrombtica. El hecho de no ofrecer tratamiento a pacientes con vlvulas St. Jude Medical la probabilidad de embolismo o trombosis de la vlvula alcanza 12% al ao para vlvulas en posicin artica y del 22% al ao para vlvulas en posicin mitral (52). En pacientes con vlvulas esfricas Bjork Shiley sin prevencin o nicamente con proflaxis basados en antiagregantes, se hace posible la probabilidad de embolismo en 23% al ao (53). Para todos los pacientes con vlvulas mecnicas se recomienda el uso de antagonistas de vitamina K con la previa administracin de heparina no fraccionada o HBPM lo ms pronto posible en el posoperatorio, hasta que el INR se encuentre en rango teraputico por dos das consecutivos. En estos mismos pacientes pero con factores de riesgo adicionales como fibrilacin auricular, infarto miocrdico, crecimiento de aurcula izquierda, dao endocrdico y fraccin de eyeccin baja, se recomienda un INR de 3 (rango de 2.5 a 3.5) combinado con el uso de bajas dosis de aspirina de 75 a 100 mg/da; este mismo esquema teraputico rige para los pacientes con vlvulas protsicas que desarrollen enfermedad emblica, pese al uso de anticoagulacin oral.

Vlvulas cardiacas protsicas Vlvulas biolgicas Pacientes con bioprtesis en posicin mitral deben recibir antagonistas de vitamina K, con un INR de 2.5 por los primeros tres meses despus de la insercin de la vlvula. Por su parte, los pacientes con este tipo de vlvulas en posicin artica deben ser tratados con warfarina con la misma meta de los anteriores, aunque una alternativa vlida es el uso de aspirina en los tres meses siguientes a la insercin de la vlvula. Aquellos pacientes que desarrollen eventos emblicos a pesar del tratamiento deben ser sometidos a anticoagulacin durante 3 a 12 meses. En cuanto a la terapia a largo plazo, si el paciente tiene vlvula biolgica pero adems presenta fibrilacin auricular, la recomendacin es el uso de warfarina con INR entre 2 y 3. Si por el contrario el paciente se encuentra en ritmo sinusal, el tratamiento a largo plazo debe hacerse con aspirina a dosis de 75 a 100 mg/da. Otras condiciones cardiacas en las que se resalta la importancia de la terapia antitrombtica como lo son la fibrilacin auricular, los sndromes coronarios agudos con o sin elevacin del segmento ST y la ciruga de revascularizacin miocrdica sern tratadas en otros captulos de esta serie de guas.

En cuanto a la enfermedad arterial perifrica, tanto en las presentaciones agudas como crnicas, lo ms comn es el uso de terapia antiagregante plaquetaria para la mayora de situaciones. Es usada la anticoagulacin en combinacin con trombolisis intra arterial en cuadros de trombosis aguda de extremidad. En ciruga vascular es comn usar la heparina no fraccionada en el acto operatorio, y en algunas cirugas de puentes vasculares infrainguinales es usada la warfarina buscando mantener la permeabilidad del injerto y salvar la extremidad.

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EVALUACIN CONSULTADA 1) En cuanto a los efectos adversos de la heparina no fraccionada, seale la opcin verdadera: a. Para cualquier tipo de sangrado (Mayor o menor) es necesario el uso de sulfato de protamina. b. Cuando un paciente tratado con heparina no fraccionada desarrolla trombocitopenia, se sugiere reemplazarla con heparinas de bajo peso molecular. c. El uso de heparina no fraccionada por cortos perodos de tiempo (1 a 4 semanas) exige el uso simultneo de suplementos de calcio para contrarrestar la osteopenia generada por ella. d. El suministro de sulfato de protamina puede ocasionar reacciones anafilcticas en 1% de los pacientes, especialmente en aquellos expuestos previamente a insulina NPH. 2) Uno de los siguientes efectos NO se logra con las heparinas de bajo peso molecular debido a su menor unin a protenas plasmticas y otras estructuras: a. Mayor biodisponibilidad b. Mayor vida media c. Menor posibilidad de trombocitopenia d. Menor incidencia de sangrado 3) Uno de los siguientes frmacos disminuye la accin de la warfarina: a. Metronidazol b. Omeprazol c. Amiodarona d. Alcohol

4) En referencia al manejo de las elevaciones del INR en paciente tratado con warfarina seale es enunciado verdadero: a. Un INR entre 5 y 9 incuestionablemente exige usar vitamina K. b. El efecto logrado con vitamina K por va oral o intravenosa es exactamente el mismo. c. Los factores de riesgo reconocidos para sangrado en terapia con warfarina son: edad mayor de 65 aos, gnero femenino, alcoholismo, enfermedad renal crnica y cncer. d. Cuando se suministra vitamina K como antdoto, la normalizacin del INR se consigue a las 6 horas de iniciada.

5) Hombre de 50 aos de edad con EPOC quin debe ser sometido a una ciruga electiva por colelitiasis por mltiples visitas a urgencias por episodios recurrentes de dolor en hipocondrio derecho. Elija la mejor medida para prevenir una trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar a. Terapia con heparinas de bajo peso molecular subcutneo una vez al da. b. Heparina no fraccionada 17.500 unidades subcutneas cada 12 horas. c. Uso de warfarina para lograr INR entre 2 y 3. d. Utilizacin de fondaparinux subcutnea una vez al da.