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Caso Clnico / Clinical Case

LINFOMA E DOENA INFLAMATRIA INTESTINAL - A PROPSITO DE DOIS CASOS CLNICOS.

C. GONALVES, F. SILVA, I. COTRIM

Resumo Vrios trabalhos tm relacionado a doena inflamatria do intestino (D.I.I.) com um diagnstico posterior de linfoma extraintestinal, implicando o uso crescente da teraputica imunosupressora, os defeitos imunolgicos associados prpria doena, ou mesmo exposio frequente aos Raios X, como factores etiolgicos. A propsito de dois doentes com colite ulcerosa que vieram a desenvolver linfoma extraintestinal, os autores fazem uma reviso da literatura sintetizando os argumentos a favor e contra esta associao. Conclui-se que, at ao momento, no existem dados inequvocos que demonstrem um nexo de causalidade entre as duas patologias. Do mesmo modo, a toma de imunosupressores no comprovadamente responsvel pela maior incidncia de linfomas nos indivduos com doena inflamatria intestinal, no havendo ainda dados suficientes no que se refere ao Infliximab.

Summary Several reports have suggested an association between Inflammatory Bowel Disease (IBD) and a later diagnosis of extra-intestinal lymphomas implicating the immunological defects inherent to IBD, and calling into question the use of immunosuppressant drugs in its treatment or even the frequent exposure to radiation during diagnostic examinations. Focusing on two case reports of patients with ulcerative colitis who were subsequently diagnosed with extra-intestinal lymphoma, the authors review arguments from the literature for and against this association. To date, there has been no unequivocal evidence proving a relation between the two conditions nor has there been evidence so definitive in nature as to conclude that immunosuppressant drugs are responsible for an increased risk of lymphoma in patients with IBD. There is still not sufficient data about the use of Infliximab. GE - J Port Gastrenterol 2004, 11: 322 - 325

INTRODUO Actualmente consensual que os doentes com doena inflamatria crnica do intestino tm risco acrescido de carcinoma colo-rectal. No entanto, no h ainda consenso acerca da existncia de um maior risco para neoplasias extra-intestinais. Vrios trabalhos tm relacionado a D.I.I. com um diagnstico posterior de linfoma (1,2,3), implicando o uso crescente da teraputica imunosupressora como factor causal (1,2,4). Outros autores negam qualquer influncia desses frmacos (5), havendo outros ainda que recusam existir relao entre as duas patologias (6,7,8). O interesse sobre esta temtica cresceu com a constatao de que a incidncia de linfomas aumentou cerca de 60% desde os anos 70 (6). Tm sido apontadas vrias possveis explicaes para esse fenmeno, como o aumento da prevalncia do HIV, exposio a pesticidas e radiaes, dieta rica em gorduras ou a associao com
Servio de Gastrenterologia, Hospital de Santo Andr S.A., Leiria, Portugal.

a doena inflamatria intestinal (tambm esta com crescente representatividade nos ltimos anos) (6). Os autores que argumentam a favor desta associao sugerem que o processo inflamatrio crnico corrompe a barreira mucosa intestinal, permitindo uma maior exposio a agentes carcinogneos (9). Por outro lado, o turnover celular aumentado leva a mutaes genticas mais frequentes que, quando associadas a um estado de imunodepresso, podem aumentar a incidncia de neoplasias (nomeadamente de linfomas) (9). H ainda quem aponte os exames radiolgicos frequentes, a que estes doentes so submetidos, como eventual factor causal (1). Actualmente, no parece justificar-se separarmos os linfomas em tipo Hodgkin e no Hodgkin, j que se verifica que os relatos de linfomas no-Hodgkin so mais numerosos quer na doena de Crohn quer na colite ulcerosa, obedecendo ao que se passa com a populao em geral (onde se observa um ratio de, sensivelmente, 2:1 entre eles) (9). Tambm no parece haver preRecebido para publicao: 02/07/2004 Aceite para publicao: 10/11/2004

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domnio de determinado subtipo de linfoma consoante a patologia de base (os resultados so divergentes e, por isso, inconclusivos). A necessidade de estarmos alerta para esta temtica reforada se tivermos em conta que o diagnstico precoce de um linfoma no fcil, sendo que, por vezes, a nica manifestao clnica uma alterao abrupta do curso da doena, bem como o aparecimento de adenopatias perifricas ou de uma massa abdominal. Alm disso, a apresentao radiolgica do linfoma intestinal pode confundir-se com a da doena de Crohn, pelo que um diagnstico histolgico fundamental face a uma suspeita clnica (1). Prope-se, a propsito de dois casos clnicos, uma reviso e sntese dos dados publicados na literatura, focando especificamente a possvel associao com a colite ulcerosa e doena de Crohn, bem como os argumentos contrrios.

radioterapia abdominal, estando actualmente em remisso.

CASO CLNICO 2 A.L.R., 42 anos, sexo masculino, com diagnstico de proctite ulcerosa h 13 anos, em remisso com 5-ASA rectal (supositrios). Detectada adenomeglia axilar que, aps bipsia, revelou diagnstico histolgico de Linfoma no Hodgkin B, difuso, de alto grau de malignidade. Sem prurido, sudorese ou emagrecimento. A TAC toraco-abdominal evidenciou ndulos hipodensos em ambos os lobos da tiride, adenopatias axilares esquerdas e duas reas de densificao parenquimatosa no lobo superior do pulmo direito. Ausncia de hepatoesplenomeglia. Analiticamente apresentava VS elevada (50-70 mm) com bioqumica, proteinograma, imunoglobulinas, 2 microglobulina, marcadores tumorais, marcadores virais, marcadores linfocitrios do sangue perifrico, medulograma e bipsia ssea normais. Iniciou quimioterapia com protocolo CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) e radioterapia, encontrando-se em remisso.

CASO CLNICO 1 J.M.A.M., sexo masculino, 46 anos, enviado consulta de Gastrenterologia por diarreia sanguinolenta e tenesmo de incio recente tendo sido efectuado o diagnstico de colite ulcerosa (envolvimento dos 23 cm distais). Antecedentes pessoais de -Talassmia, sem outros dados anamnsticos relevantes. Inicia teraputica com 5ASA oral e em enemas, tendo suspendido a medicao oral por alterao das provas hepticas (que posteriormente normalizaram). Manteve remisso com 5-ASA rectal (supositrios doseados a 1g). Cinco meses aps o diagnstico de D.I.I., inicia queixas de prurido e adenopatias inguinais. Faz ecografia abdominal, na qual se identificam mltiplas formaes adenopticas nas cadeias lombo-articas, sugestivas de processo linfomatoso. Analiticamente, de salientar leucocitose (13.7x103/L, sem desvios da frmula), sideropenia (ferro 6.2 mol/L), LDH 733 U/L e 2 microglobulina aumentada. Proteinograma, Imunoglobulinas e VS normais; marcadores virais negativos. A TAC toraco-abdomino-plvica confirma conglomerado adenoptico para-artico (sem plano de clivagem com a aorta ou com os msculos psoas), adenopatias inguinais e mediastnicas, bem como duas formaes nodulares pulmonares susceptveis de corresponderem a localizaes secundrias. O diagnstico de Linfoma de Hodgkin, subtipo esclerose nodular, foi estabelecido histolgicamente aps resseco de adenopatia inguinal. Medulograma e bipsia ssea sem invaso, tendo-se definido doena em estadio III-B. Iniciou protocolo ABVD (adriamicina, bleomicina, vincristina, dacarbazina) e, posteriormente,

DISCUSSO Linfoma e Colite Ulcerosa Os dois casos acima descritos podem suscitar-nos vrias questes relativamente associao colite ulcerosa - linfoma. A primeira delas : aps quanto tempo de evoluo da colite ulcerosa aumenta o risco de se desenvolver um linfoma? Constatamos que o curso da doena completamente dspar entre os dois doentes (variando entre os 5 meses e 13 anos). Palli (2) verificou tambm uma grande variabilidade (13 meses a 18 anos), com 12 anos de intervalo mdio. Parece haver uma inconstncia do parmetro tempo confirmada por vrios trabalhos (1,2,3), o que nos impede de dar uma resposta a esta questo. Para esta variabilidade contribuir, tambm, o facto de altura do diagnstico desconhecermos h quanto tempo existe realmente a doena. Outro problema, qual a importncia da extenso intestinal afectada pela doena inflamatria? Ambos os nossos doentes tm atingimento intestinal pouco extenso, encontrando-se em remisso data do diagnstico do linfoma. Num trabalho publicado por Greenstein (1) sugere-se no haver uma relao directa entre o aparecimento de linfoma e a intensidade da actividade inflamatria, embora haja uma tendncia para que estes doentes tenham uma maior extenso de clon afectado.

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Os doentes por ns apresentados contrastam com essa observao. Por fim, podemos interrogar-nos acerca do papel da teraputica imunosupressora, frequentemente apontada como factor de risco, dado que em ambos os casos relatados esta no tinha sido utilizada. Em vrios dos estudos que verificam uma maior incidncia de linfomas nos doentes com DII, esses frmacos tinham sido prescritos apenas numa minoria de doentes (1,2,3). Estes dados parecem afastar a hiptese de o risco acrescido de linfomas, a existir, se tratar de um efeito secundrio da medicao imunosupressora.

Linfoma e Doena de Crohn Vrios trabalhos admitem existir um maior risco de desenvolvimento de linfomas extraintestinais (1,2,3), sobretudo nos doentes do sexo masculino, com idade mdia de 50 anos data do diagnstico do linfoma. Greenstein (1) constatou que o diagnstico de doena de Crohn tinha sido estabelecido em idades muito jovens (mdia de 26 anos), surgindo o linfoma aps um longo perodo de follow-up (cerca de 24 anos depois). O infliximab tem tido um uso crescente, nos ltimos anos, em doentes com Crohn. Alguns autores apontam este frmaco como responsvel pelo aumento da incidncia de linfomas no Hodgkin extra-intestinais nestes indivduos (2,4), enquanto que outros o consideram uma teraputica segura (inclusive como manuteno a longo prazo em doentes peditricos) (5). So ainda necessrios estudos conclusivos a esse respeito. Alguns autores argumentam que, como ambas as patologias tm maior incidncia no mesmo grupo etrio, o seu aparecimento simultneo pode ser meramente casual (9). Edward Loftus (6) um dos defensores de que no existe qualquer associao entre elas. Concluiu que a incidncia de linfomas no diferente em relao da populao em geral, sendo que vrios dos doentes com os dois diagnsticos tinham outros factores de "risco neoplsico" identificveis (radioterapia prvia ou teraputicas ps-transplante). De um modo geral, os autores que tm conduzido estudos baseados em populaes hospitalares tendem a descrever uma relao positiva entre as duas patologias (1,3). Por outro lado, os estudos baseados em populaes mais alargadas de doentes (incluindo os seguidos em centros no especializados) no tm demonstrado relevncia desta associao (6,7). Assim, os resultados positivos podero ser atribuveis pequena dimenso das populaes estudadas, valorizao de dados sem significado estatstico, bem como existncia de um vis resultante da incluso de doentes j encaminhados

para centros de referncia (8). Esses doentes teriam maior probabilidade de sofrerem de uma doena mais grave, com uma srie de co-morbilidades no necessariamente relacionadas com a sua patologia digestiva. Os resultados contraditrios podero ser explicados quer pela existncia de um incremento apenas moderado do risco (apenas 2-3 vezes em relao populao em geral), quer pelo reduzido nmero de doentes a quem, de facto, foram diagnosticadas as duas condies (um pequeno aumento do risco poder no alcanar relevncia estatstica) (9,10). Para exemplificar, numa reviso feita por Aithal em 2001 (9) foram consultados 13 grandes trabalhos realizados ao longo de 20 anos, correspondendo a um total de 144.000 pessoas/ano, tendo sido diagnosticados (no total) apenas 43 casos de linfoma. Quanto aos doentes a tomar imunosupressores, o facto de existir um risco acrescido de linfomas nos indivduos com artrite reumatide (AR) a fazerem esta teraputica levou preocupao de que os doentes com DII pudessem estar sujeitos a risco semelhante. No entanto, deve ter-se em conta que os doentes com AR j tm um risco de base aumentado pela patologia de que so portadores, mesmo na ausncia de imunosupresso. Admite-se que estes doentes podero ter uma maior incidncia de linfomas relacionados com infeces oportunistas pelo Vrus de Epstein Barr e no por efeito da medicao (8,11) (esta hiptese foi colocada aps constatao de que a maioria dos distrbios linfoproliferativos em doentes ps-transplante, a fazerem imunossupressores, so EBV positivos).

CONCLUSO H uma grande disparidade entre os trabalhos publicados sobre o diagnstico de linfomas em doentes com doena inflamatria intestinal. Os autores que tm conduzido estudos baseados em doentes referenciados a unidades hospitalares tendem a descrever uma relao positiva entre os dois factores (1,3), ao passo que os estudos baseados na populao geral de doentes no tm demonstrado relevncia desta associao (6,7). Nos casos descritos na literatura, o diagnstico de linfoma surge na quinta dcada de vida, com predomnio no sexo masculino. H tendncia para que o diagnstico seja feito um pouco mais cedo na doena de Crohn, verificando-se nestes doentes uma evoluo mais arrastada da doena intestinal em relao colite ulcerosa. Ao contrrio do que acontece com o carcinoma colo-rectal, no possvel estabelecer uma meta de tempo aps o qual o risco se encontra aumentado. Muitos factores tm sido sugeridos para justificar uma eventual relao causal entre as duas patologias, tais

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como os defeitos imunolgicos associados prpria doena inflamatria, a teraputica imunossupressora ou mesmo exposio frequente a Raios X, embora no haja ainda estudos conclusivos. At ao momento no existem elementos que impliquem directamente a toma de imunossupressores no aparecimento de linfomas (pode haver uma relao indirecta, devida maior susceptibilidade ao EBV), no havendo ainda dados inequvocos no que se refere ao Infliximab. De qualquer modo, parece haver uma relao riscobenefcio favorvel (12), mesmo considerando um ligeiro aumento potencial dos casos de linfoma nos doentes medicados com azatioprina/6-mercaptopurina.

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Correspondncia: Cludia Gonalves Rua Coronel Pereira Pascoal, n81 cv. esq. Pousos 2410-234 Leiria Telef:244852582 / 918721750 e-mail:c.goncalves@iol.pt

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