Amiloidosis

Definición:
Grupo de enfermedades que tienen en común el depósito de proteínas de apariencia similar: amiloide

- amiloide: sustancia proteinácea patológica que se deposita entre las células de varios tejidos y
órganos, en una amplia variedad de cuadros clínicos
- MO: sustancia extracelular amorfa, eosinofílica e hialina, que al acumularse produce atrofia por
presión de células adyacentes
- no es una sustancia química específica y única, a pesar de su apariencia y características tintoriales
uniformes

Naturaleza Física
- 95 %: proteínas fibrilares
- fibrillas no ramificadas de longitud indefinida y 7.5-10 nm de diámetro
- conformación característica, en sábana plegada con estructura β
- 5 %: componente P y otras glicoproteínas (proteoglicanos y glicosaminoglicanos altamente
sulfatados)
- componente P está cercanamente relacionado al amiloide
o homología estructural con proteína C reactiva
o tiene afinidad por el amiloide
o podría ser necesario para el depósito amiloide

Naturaleza Química
Tres clases mayores (más frecuentes)
- AL
- deriva de células plasmáticas
- contiene cadenas livianas de Igs
o predominio de cadenas λ
- asociada a proliferación monoclonal de linfocitos B
- AA (proteína amiloide-asociada)
•deriva de proteína SAA
•proteína no Ig, sintetizada en hígado
•asociada a condiciones inflamatorias
- Aβ (proteína β-amiloide)
- deriva de APP
- se encuentra en lesión cerebral de Alzheimer
o constituye núcleo de placas cerebrales y depósito amiloide en paredes de vasos
cerebrales
Varias clases menores
- transtiretina
- proteína sérica que liga y transporta tiroxina y retinol
o polineuropatías amiloidóticas familiares: forma mutante
o amiloidosis sistémica senil: forma normal
- β2-microglobulina
- componente de moléculas MHC clase I, y proteína sérica
o amiloidosis en pacientes hemodializados crónicos
- otras
- hormonas (procalcitonina)
- queratina
Clasificación
Discrasias Plasmáticas con Amiloidosis
Amiloidosis primaria
- tipo AL
- forma más frecuente de amiloidosis
- de distribución sistémica
- pacientes tienen alguna forma de discrasia de células plasmáticas
- amiloidosis sistémica ocurre en 5-15 % de pacientes con mieloma múltiple (MM)
o casi todos tienen proteína de Bence-Jones
- la gran mayoría de pacientes no tienen MM u otra neoplasia de linfocitos B, clínicamente evidente
- clínica deriva de efectos de depósito de amiloide
- sin embargo, todos tienen Igs monoclonales o cadenas libres, y aumento de plasmocitos en M/O
- manifestación predominante es producción de proteína anormal, no de masas tumorales

Amiloidosis Sistémica Reactiva

Amiloidosis secundaria
- tipo AA
- de distribución sistémica
- asociada a condiciones inflamatorias, con destrucción prolongada de células
- artritis reumatoide (la más frecuente)
o ocurre en 3 % de pacientes
- otras enfermedades de tejido conectivo
o espondilitis anquilosante
- enfermedad inflamatoria intestinal
- TBC, bronquiectasias, osteomielitis crónica
- drogadictos, por vía subcutánea
- tumores no derivados de inmunocitos
o carcinoma de células renales, enfermedad de Hodgkin

Amiloidosis Asociada a Hemodiálisis

- pacientes con IRC, en diálisis crónica, desarrollan amiloidosis debida a depósito de β2-
microglobulina
- proteína presente en altas concentraciones en pacientes renales
- retenida en circulación porque no puede ser filtrada a través de membranas de diálisis
- 60-80 % de pacientes dializados tienen depósitos amiloides
- en sinoviales, articulaciones y vainas tendinosas
Amiloidosis Heredofamiliares
- raras, ocurren en áreas geográficas limitadas
- fiebre mediterránea familiar
- la más frecuente y mejor estudiada
- autosómica recesiva
- trastorno febril de causa desconocida
o ataques de fiebre acompañados de inflamación de superficies serosas (peritoneo, pleura,
sinovial)
o compromiso tisular diseminado
o amiloide AA
o mutación del producto genético pyrin (regulador de la inflamación aguda)
- en individuos de origen armenio, árabe o judío sefaradí
- polineuropatías amiloidóticas familiares
- autosómicas dominantes
- depósito amiloide predominantemente en nervios
o periféricos y autonómicos
- en diferentes partes del mundo
- amiloide proviene de transtiretina mutante

Amiloidosis Localizada
- limitada a un órgano o tejido
- depósitos producen masas nodulares macroscópicas o son evidentes sólo a la microscopía
- depósitos nodulares (tumorales)
- pulmón, laringe, piel, vejiga urinaria, lengua, región adyacente al ojo
o frecuentemente hay infiltrados linfoplasmocitarios en la periferia de estas masas
o en algunos casos, amiloide es AL

Amiloide Endócrino
- depósitos microscópicos en ciertos tumores endócrinos
- carcinoma medular de tiroides
- tumores de islotes pancreáticoss
- feocromocitomas
- carcinomas indiferenciados de estómago
- depósitos en islotes de Langerhans
- en diabetes mellitus tipo 2
- proteínas amiloidógenas proceden de hormonas polipeptídicas u otras proteínas

Amiloide del Envejecimiento

- amiloidosis sistémica senil esporádica
- depósito sistémico de amiloide en ancianos (8º-9º decenios)
- afectación cardíaca predominante (amiloidosis cardíaca senil)
- miocardiopatía restrictiva con arritmias
- depósitos de transtiretina normal
- otra forma
- afecta sobre todo al corazón
- depósito de transtiretina mutante
Fisiopatología
Morfología
Amiloidosis primaria
- corazón
- riñones
- aparato gastrointestinal
- nervios periféricos
- lengua

Amiloidosis secundaria
- riñones
- hígado
- bazo
- ganglios linfáticos
- suprarrenales
- tiroides

Macroscopía
- órganos aumentados de tamaño
- consistencia dura
- aspecto céreo
- con depósitos grandes, al pintar superficie con yodo se vuelve amarillenta
- al aplicarle ácido sulfúrico se transforma en violeta

Microscopía
- depósitos de sustancia hialina extracelular (H&E)
- con Rojo Congo toman color rosado a rojo
- con luz polarizada, muestran birrefringencia verde
- microscopio electrónico confirma el diagnóstico

Riñón
- afectación orgánica más frecuente y más grave
- causa principal de muerte
- depósitos en glomérulos, arterias, arteriolas e intersticio peritubular
- engrosamiento mesangial
- ampliación irregular de membranas basales
- estrechamiento capilar y eventual obliteración
- glomérulos ocupados por masas o cintas de amiloide

Bazo
- inaparente, o esplenomegalia (hasta 800 g)
- 2 patrones
- bazo en sagú
o depósitos en folículos esplénicos (granos)
- bazo lardáceo
o depósitos en paredes de senos esplénicos y tejido conectivo de pulpa roja
o forman grandes áreas geográficas

Hígado
- inaparente o hepatomegalia
- depósitos empiezan en espacio de Disse
- van aprisionando hepatocitos adyacentes y sinusoides
- hepatocitos se atrofian y desaparecen
- también hay afectación vascular y de células de Kupffer

Corazón
- más afectado en amiloidosis primaria y senil
- aumentado de tamaño y consistencia
- depósitos comienzan como acumulaciones subendocárdicas focales y entre fibras musculares
- separados y ampliamente distribuidos
- pueden provocar atrofia por presión
- los subendocárdicos pueden alterar sistema de conducción

Otros órganos
- afectados en casos de enfermedad sistémica
- suprarrenales
- comienza en membranas basales de células corticales, primero en zona glomerulosa
- con el tiempo, amplias sábanas de amiloide que reemplazan al parénquima cortical
- tiroides e hipófisis
- patrones similares a los de suprarrenales
- aparato gastrointestinal
- desde boca (encías, lengua) a ano
- empiezan en vasos sanguíneos
o se extienden a submucosa, muscular y subserosa adyacentes
- lengua
- depósitos nodulares, macroglosia (amiloidosis tumoral)
- aparato respiratorio
- lesiones focales o difusas
- de laringe a bronquiolos
- encéfalo
- forma química peculiar de amiloide
- se deposita en vasos sanguíneos y placas
- nervios periféricos y autónomos
- neuropatías amiloidóticas familiares
- pacientes hemodializados crónicos
- máxima expresión en el ligamento del carpo
o compresión del nervio mediano (síndrome del túnel carpiano)
- también en articulaciones

Clínica
- asintomática o puede provocar muerte
-
síntomas dependen de
o magnitud depósitos
o localizaciones u órganos afectados
- al principio, manifestaciones inespecíficas
- debilidad, pérdida de peso, mareos, síncopes
- más adelante, hallazgos más específicos, referidos a tipo de compromiso orgánico
- amiloidosis renal
- proteinuria, síndrome nefrótico
- insuficiencia renal y uremia
- amiloidosis cardíaca
- insuficiencia cardíaca congestiva insidiosa
- trastornos de conducción y arritmias
- miocardiopatía restrictiva (simula pericarditis constrictiva crónica)
- amiloidosis gastrointestinal
- lingual: macroglosia y pérdida de elasticidad
o dificultad en lenguaje y deglución
- estómago e intestino: malabsorción, diarrea y trastornos de la digestión
Diagnóstico
- demostrar depósitos de amiloide en tejidos
- biopsia renal (si hay manifestaciones renales) o rectal y gingival
- estudio de aspirado de grasa abdominal teñido con Rojo Congo
- electroforesis o inmunoelectroforesis de suero y orina
- aspirado de médula ósea (suele mostrar plasmocitosis)

Pronóstico
- malo en amiloidosis generalizada
- cuando se asocia a trastorno inmunocitario, supervivencia media es de 2 años (desde el diagnóstico)
- aún peor cuando se asocia a mieloma
- algo mejor en amiloidosis sistémica reactiva
- depende, hasta cierto punto, del control de la enfermedad subyacente
Artropatías por Cristales
Gota
- vía final común de procesos que producen hiperuricemia
- crisis pasajeras de artritis aguda
o cristalización de uratos en interior y vecindad de articulaciones
- artritis gotosa crónica
- tofos
o depósito de masas de uratos en articulaciones y otros lugares
- nefropatía gotosa
- hiperuricemia es condición sine qua non para desarrollar gota (pero no único factor)
- 10 % de población tiene hiperuricemia
- gota afecta a menos del 0.5 % de la misma
- nivel plasmático superior a 7 mg/dL está elevado
- rebasa punto de saturación de uratos

Clasificación

Patogenia
- ácido úrico: producto final de metabolismo de purinas
- factores que favorecen paso de hiperuricemia asintomática a gota
- edad
- duración de hiperuricemia
- predisposición genética
- consumo excesivo de alcohol
- obesidad
- ciertos fármacos
- intoxicación por plomo (gota saturnina)
Morfología
- artritis aguda
- artritis tofácea crónica
- tofos en distintos sitios
- nefropatía gotosa

Artritis Aguda
- denso infiltrado de neutrófilos que impregna sinovial y líquido sinovial
- cristales de urato monosódico (largos, delgados, aciculares, sin birrefringencia)
- en citoplasma de neutrófilos
- en sinovial, formando pequeños racimos
- sinovial edematosa y congestiva
- contiene linfocitos, plasmocitos y macrófagos
- cuando ataque de gota aguda remite
- cristalización cede
- cristales vuelven a disolverse

Artritis Tofácea Crónica

- por precipitación repetida de cristales de urato durante episodios agudos
- uratos atraviesan y penetran profundamente la superficie articular
- forman depósitos visibles en sinovial
- sinovial hiperplásica, fibrosa y engrosada (por inflamación)
- forma un pannus
- destrucción de cartílago subyacente
- producción de erosiones óseas yuxtaarticulares
- anquilosis fibrosa u ósea
o pérdida parcial o completa de función articular
Tofos
- sello característico de gota
- formados por conglomerados de cristales de uratos rodeados por intensa reacción inflamatoria
- macrófagos, linfocitos, células gigantes de cuerpo extraño
o estas últimas engloban parcial o completamente a grandes masas de cristales
- pueden aparecer en cartílago articular, ligamentos, tendones (Aquiles), tejidos blandos periarticulares
(olécranon, bolsas rotulianas), lóbulos de orejas
- menos frecuentes en riñón, cartílagos nasales, piel, puntas de dedos, palmas y plantas, y cualquier
otro sitio
- los superficiales pueden producir grandes úlceras en piel suprayacente

Nefropatía Gotosa (Nefropatía Crónica por Uratos)

- depósito de cristales de urato monosódico en medio ácido de túbulos distales y colectores, y del
intersticio
- cristales birrefringentes aciculares que ocupan luces tubulares o intersticio
- favorecen formación de tofos
- obstrucción de túbulos produce atrofia y cicatrices tubulares
- engrosamiento de arterias y arteriolas
- clínica: enfermedad sutil asociada a defectos tubulares que progresa lentamente
Nefropatía por Uratos
- nefropatía aguda por ácido úrico
- precipitación de cristales de ácido úrico en túbulos renales (sobre todo colectores)
- obstrucción de nefronas
- insuficiencia renal aguda
- en pacientes con leucemias y linfomas tratados con quimioterapia antineoplásica
- nefropatía crónica por uratos (nefropatía gotosa)
- nefrolitiasis
- cálculos de ácido úrico en 22 % de gotosos
o en 42 % de casos de hiperuricemia secundaria

Clínica
- evolución natural pasa por 4 fases
- hiperuricemia asintomática
- artritis gotosa aguda
- gota intercrítica
- gota tofácea crónica

- hiperuricemia asintomática aparece

- hacia pubertad en varones
- después de menopausia en mujeres
- largo intervalo de años
- episodios de artritis aguda
- dolor articular terebrante de aparición brusca
- hiperemia, calor, hipersensibilidad exquisita
- síntomas generales raros
- primeros ataques son monoarticulares
- 50 % afectan 1a articulación metatarsofalángica
- 90 % sufren ataques agudos en empeine, tobillos, talones, rodillas, muñecas, dedos de manos, codo
- sin tratamiento dura horas a semanas
- poco a poco desaparece por completo
- pasa a período intercrítico asintomático
- algunos no tienen más ataques
- mayoría sufre segundo episodio meses a años después
- sin tratamiento adecuado, ataques se repiten a intervalos más cortos y se vuelven poliarticulares
- finalmente, síntomas no desaparecen del todo y se desarrolla gota tofácea crónica e invalidante
- promedio de 12 años desde primer ataque agudo hasta aparición de artritis tofácea crónica
- radiografías muestran erosiones óseas yuxtaarticulares
- depósito de cristales
 -
desaparición del espacio articular
- empeoramiento progresivo lleva a enfermedad grave e invalidante
- hipertensión es frecuente
- cólicos renales
- asociados a expulsión de arenillas y cálculos
- 20 % mueren por insuficiencia renal
- diagnóstico debe ser rápido porque es tratable
- fármacos capaces de interrumpir o evitar los ataques de artritis aguda, y de movilizar los depósitos
tofáceos
- muchos aspectos de la enfermedad están relacionados con duración e intensidad de la hiperuricemia
- no reduce duración de vida, deteriora la calidad de la misma

Enfermedad por Depósito de Cristales de Pirofosfato Cálcico [EPFC] (1)

- sinónimos: pseudogota, condrocalcinosis
- frecuente
- en mayores de 50 años
- aumenta con la edad
- prevalencia de 30-60 % en mayores de 85 años
- igual en ambos sexos y distintas razas
- esporádica (idiopática)
- hereditaria
- cristales se forman precozmente
- artrosis intensa
- secundaria
- asociada a lesiones articulares anteriores, hiperparatiroidismo, hemocromatosis, hipomagnesemia,
hipotiroidismo, ocronosis y diabetes
- no se conocen procesos que llevan a formación de cristales
- dependen de actividad anómala de enzimas de matriz que producen y degradan pirofosfato
- esto lleva a su acumulación y luego cristalización con calcio
- cristales aparecen primero en matriz articular, meniscos y discos intervertebrales
- al aumentar, depósitos se rompen y cristales se esparcen por articulación
- reacción inflamatoria rica en neutrófilos
o liberan citocinas y metabolitos del oxígeno
- reacciones crónicas con aparición de macrófagos y fibrosis
- forman depósitos calcáreos, blancos y friables
- conglomerados ovalados de color azul purpúreo
- cristales miden 0.5-5 μ de eje mayor
o débilmente birrefringentes
- en general no forman tofos
- suele ser asintomática
- produce artritis aguda, subaguda y crónica
- puede durar días a semanas
- afectación mono o poliarticular
- rodillas; luego muñecas, codos, hombros y tobillos
- finalmente, 50 % padece lesiones articulares importantes
- tratamiento de sostén
- no hay nada específico que evite o retrase formación de cristales
Ictericia y Colestasis

Generalidades

- bilis cumple 2 funciones importantes

-
facilita absorción de grasas de la dieta
-
vía para eliminación de productos de desecho
- vía principal de eliminación de bilirrubina, exceso de colesterol y sustancias biológicas extrañas
- formación de bilis es una de las funciones más complejas del hígado
- cuando se altera, se manifiesta clínicamente por
o ictericia: coloración amarillenta de piel y mucosas
 retención de bilirrubina pigmentada
o colestasis: retención de bilirrubina y demás solutos eliminados por la bilis

Bilirrubina
No conjugada
- insoluble
- tóxica
- íntimamente unida a albúmina
- no puede eliminarse por orina
Conjugada
- hidrosoluble
- no tóxica
- laxamente unida a albúmina
- se excreta con facilidad por orina
Ictericia
- bilirrubina se acumula en organismo y se deposita en tejidos
- les da un color amarillo
- aparece cuando niveles séricos superan 2-2,5 mg/dL
- normal: 0,3-1,2 mg/dL
- se produce cuando se altera equilibrio entre producción y eliminación de bilirrubina
- producción excesiva de bilirrubina
- reducción de su captación por hepatocitos
- alteración de la conjugación
- disminución de excreción hepatocelular
- alteración de flujo biliar

Causas de Ictericia

Ictericia Neonatal
- recién nacidos hacen hiperbilirrubinemia no conjugada leve y transitoria
- ictericia fisiológica del recién nacido
- mecanismo hepático de conjugación y excreción no alcanza madurez total antes de las 2 semanas de
edad
Colestasis
- debida a
- alteraciones funcionales de hepatocitos
- obstrucción biliar intra o extrahepática
- se manifiesta clínicamente con
- ictericia
- prurito: ascenso de ácidos biliares en plasma o depósito en tejidos periféricos (piel)
- xantomas cutáneos: por hiperlipidemia y excreción alterada de colesterol
- fosfatasa alcalina elevada en suero
- malabsorción intestinal: déficit de vitaminas liposolubles
- enfermedades hereditarias de transmisión autosómica recesiva
- colestasis debida a alteración de secreción de ácidos biliares o de fosfolípidos
- enfermedad de Byler: colestasis intrahepática progresiva

Morfología
- depende de gravedad, duración y causa de colestasis
- colestasis obstructivas y hepatocelulares
- acumulación de pigmentos biliares en parénquima hepático
- canalículos biliares dilatados
- tapones alargados de bilis, pardo-verdosos
- rotura provoca extravasación de bilis
- fagocitada por células de Kupffer
- gotitas de pigmento biliar se acumulan en hepatocitos
- adoptan un aspecto algodonoso (degeneración espumosa o plumosa)
- colestasis por obstrucción del árbol biliar
- distensión de conductos biliares corriente arriba
- proliferación de conductos biliares
o formación de concreciones con obstrucción
- espacios porta: edema, infiltrados periductales de neutrófilos
- degeneración espumosa de hepatocitos
- destrucción focal del parénquima hepático
o lagos biliares, ocupados por restos celulares y pigmento
- fibrosis portal
o eventualmente, cirrosis biliar
Aspectos Clínicos
- diagnóstico correcto de causa de ictericia y colestasis debe hacerse con relativa urgencia
- obstrucción biliar extrahepática puede corregirse quirúrgicamente
- colestasis intrahepática (por enfermedades de árbol biliar intrahepático o insuficiencia secretora
hepatocelular) no puede corregirse por cirugía
o excepto trasplante hepático
Hemocromatosis
Generalidades
- acumulación excesiva de hierro en el organismo, que se deposita en órganos parenquimatosos
- reserva orgánica total de hierro (adulto normal): 2-6 g
- 0,5 g en el hígado
- 98 % en hepatocitos

Hemocromatosis Genética (Hereditaria, Primaria)

- trastorno hereditario homocigótico recesivo
- uno de los trastornos congénitos del metabolismo más frecuentes
- cantidad acumulada de hierro puede superar los 50 g
- más de 1/3 en el hígado
- frecuencia del gen, en población blanca noreuropea, es del 6 %
- homocigotos: 0,45 % (1/220 personas)
- heterocigotos: 11 % (1/9 personas)

Características Definitorias
- en casos completamente desarrollados, pacientes tienen:
- cirrosis micronodular (100 %)
- diabetes mellitus (75-80 %)
- pigmentación cutánea (75-80 %)
- acumulación de hierro durante toda la vida
- síntomas se manifiestan en 5º-6º decenios
- alteraciones del gen de la hemocromatosis (HLA-H), ubicado en 6p
- inactivación del producto proteico
- desequilibrio en relación HLA-H y HLA-A3
- predominio en varones (5-7:1)
–manifestación clínica más temprana

Patogenia
- defecto primario de la absorción intestinal de hierro de la dieta (es excesiva)
- acumulación neta de Fe a un ritmo de 0,5-1 g anual
- se manifiesta cuando la cantidad acumulada alcanza los 20 g
- posiblemente esté alterada la transferencia regulada de hierro desde los enterocitos al plasma
- exceso de Fe produce toxicidad directa en tejidos del huésped mediante
- peroxidación de lípidos
- estimulación de formación de colágeno
- interacciones directas del Fe con el ADN

Morfología
- depósitos de hemosiderina
- hígado, páncreas, miocardio, hipófisis, suprarrenales, tiroides y paratiroides, articulaciones y piel
- cirrosis
- fibrosis pancreática
- hígado
- gránulos de hemosiderina en citoplasma de hepatocitos periportales
- luego se extienden al resto del lobulillo, epitelio de conductos biliares y células de Kupffer
- no hay inflamación (aunque Fe es hepatotóxico)
- algo agrandado, de aspecto denso pardo achocolatado
o finalmente cirrosis micronodular con intensa pigmentación
- cuantificación de Fe en hígado
- determinación bioquímica: concentración en tejido no fijado
o normal: < 1000 μg por g de tejido fresco
o hemocromatosis: > 10000 μg por g de tejido seco

- páncreas
- pigmentación intensa
- fibrosis intersticial difusa
- atrofia parenquimatosa
- hemosiderina en células acinares, de los islotes e intersticio
- corazón
- cardiomegalia
- hemosiderina en fibras miocárdicas
- fibrosis intersticial delicada
- piel
- hemosiderina en macrófagos y fibroblastos de dermis
- mayor producción de melanina epidérmica
- color gris pizarra característico
- sinovial
- acumulación de hemosiderina con sinovitis aguda
- depósito excesivo de pirofosfato cálcico en cartílago: pseudogota
- testículos
- pequeños y atróficos
o alteración de eje hipotálamo-hipofisario

Clínica
- varones, después de los 40 años
- hepatomegalia
- dolor abdominal
- pigmentación cutánea
- sobre todo en áreas expuestas al sol
- alteración de homeostasis de glucosa
- o diabetes franca
- destrucción de islotes pancreáticos
- alteraciones cardíacas
- arritmias, miocardiopatía
- artritis atípica
- hipogonadismo
- amenorrea; pérdida de libido e impotencia
- tríada clásica en estadíos avanzados
- muerte por cirrosis o enfermedad cardíaca
 - también por hepatocarcinoma
- riesgo 200 veces superior al de la población general

Diagnóstico, Pronóstico
- puede diagnosticarse mucho antes que produzca lesión irreversible
- detección selectiva
- niveles elevados de Fe y ferritina en suero
- exclusión de causas secundarias
- análisis molecular de genes HLA
- biopsia hepática (cuando esté indicada)
- detección selectiva de familiares
- identificar a homocigotos antes de aparición clínica de enfermedad
- si se diagnostica en fases subclínica y precirrótica, y se recibe tratamiento adecuado, la expectativa
de vida es normal
Enfermedad de Wilson
Generalidades
- sinónimo: degeneración hepatolenticular
- acumulación de niveles tóxicos de cobre en órganos y tejidos (hígado, encéfalo, ojos)
- enfermedad autosómica recesiva
- Cu en organismo: 50-150 mg
- se absorbe en estómago y duodeno
- hepatocitos lo incorporan a una α2-globulina formando ceruloplasmina (metaloproteína)
- 90-95 % de Cu plasmático está unido a ceruloplasmina
- hepatocitos la degradan y excretan por bilis
o vía fundamental de excreción del Cu

Patogenia
- gen, ATP7B, se encuentra en cromosoma 14
- codifica una ATPasa transportadora de Cu a través de la membrana
o situada en región canalicular de hepatocitos
- mayoría de pacientes son heterocigotos
- mutaciones diferentes del gen en cada alelo
- incidencia: 1/30000
- alteración de excreción biliar de Cu provoca acumulación en hígado
- se supera capacidad de unión
- causa lesión hepática tóxica
- hacia 5 años el Cu no unido a ceruloplasmina sale a la circulación
- hemólisis
- alteraciones patológicas en encéfalo, córnea, riñones, huesos, articulaciones y paratiroides
- notable aumento de excreción urinaria de Cu

Morfología
- hígado: órgano blanco
- afectación mínima a masiva
- esteatosis ligera a moderada
o núcleos vacuolados (glucógeno o agua)
o necrosis focal de hepatocitos
- hepatitis aguda, similar a hepatitis aguda viral
- Hepatitis crónica, similar a producida por virus, fármacos o alcohol
o esteatosis, núcleos vacuolados, cuerpos de Mallory
o evoluciona a cirrosis
- necrosis hepática masiva, rara
- Cu puede demostrarse con coloraciones especiales
o rodanina para Cu; orceína para proteína asociada
- encéfalo: lesión tóxica
- afecta núcleos de la base, especialmente putamen
o atrofia y cavitación
- lesiones oculares: anillos de Kayser-Fleischer
o depósitos verdes o pardos en membrana de Descement, en limbo corneal
Clínica
- edad de inicio y presentación clínica variables
o raro que empieza antes de los 6 años
- se presenta más frecuentemente como hepatopatía
- o como alteraciones neuropsiquiátricas
o cambios de comportamiento, psicosis franca, síndrome análogo a enfermedad de
Parkinson
- diagnóstico bioquímico:
- descenso de ceruloplasmina sérica
- mayor contenido de Cu en hígado
- aumento de excreción urinaria de Cu
- diagnóstico de confirmación:
- > 250 μg de Cu por gramo de peso seco (de hígado)
- anillos de Kayser-Fleischer respaldan diagnóstico
- diagnóstico precoz y tratamiento a largo plazo con productos quelantes han cambiado la evolución de
la enfermedad (habitualmente progresiva)
Déficit de α1-antitripsina
Generalidades
- enfermedad autosómica recesiva caracterizada por niveles séricos anormalmente bajos de esta
proteína
- inhibidora de proteasas (Pi)
o sobre todo elastasa de neutrófilos
o liberada en focos inflamatorios
- déficit lleva a lesión hepática y enfisema pulmonar
- sintetizada en hígado
- gen localizado en cromosoma 14
o genotipo más frecuente es PiMM (en 90 % de personas)
- variante S es deficitaria, sin manifestaciones
- homocigotos para proteína PiZZ tienen niveles circulantes del 10 % de valores normales
o alto riesgo de desarrollar enfermedad
- variante Pi-nulo: no existe α1-antitripsina detectable
- incidencia: 1/7000

Patogenia
- defecto selectivo en movimiento de proteína desde retículo endoplásmico a aparato de Golgi
-
polipéptido mutante, α1-antitripsina Z, se pliega de forma anómala
o se bloquea su movimiento a lo largo de la vía secretora
- todos acumulan α1-antitripsina Z en retículo endoplásmico de hepatocitos
- solo 10 % desarrollan enfermedad hepática clínicamente evidente
- tienen también alteraciones en vía de degradación del retículo endoplásmico
o aparato de control de calidad celular
o degrada polipéptidos con plegamiento anormal o no ensamblado

Morfología
- presencia de inclusiones globulosas, redondeadas u ovaladas, en citoplasma de hepatocitos
- mal delimitadas del citoplasma
- acidófilas con H&E
- PAS positivas, diastasa resistentes
- síndromes hepáticos variados
- hepatitis neonatal, con o sin colestasis
- fibrosis y cirrosis infantil
- hepatitis inflamatoria crónica de evolución lenta
- cirrosis en edad avanzada
o microscopía: inclusiones PAS positivas
o raramente esteatosis y cuerpos de Mallory

Clínica
- 10-20 % de recién nacidos desarrollan hepatitis neonatal con ictericia colestática
- en adolescencia, empieza como hepatitis o cirrosis
- hepatitis puede ceder con recuperación
- o se convierte en cuadro crónico que evoluciona progresivamente a cirrosis
- puede ser silente hasta que aparece cirrosis en edad media o avanzada
- 2-3 % de adultos PiZZ desarrollan carcinomas hepatocelulares
- generalmente asociados a cirrosis
- tratamiento y curación: trasplante hepático
- pacientes con afectación pulmonar: no tabaco