Фармакология 12 е издание Д А Харкевич, 2017 г

:
Двенадцатое издание
Учебник
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭО ТАР-М едиа»
Светлой памяти
моего учителя и друга
ВАСИЛИЯ ВАСИЛЬЕВИЧА ЗАКУСОВА
посвящаю
Академик Российской академии наук,
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Д м итрий А лександрович Х А Р К Е В И Ч
Почетный президент Р оссийского научного общ ества фарм акологов,

Почетный заведую щ ий кафедрой и Заслуж енны й проф ессор П ервого
Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сече
нова, Почетный доктор Первого С анкт-П етербургского государственного
медицинского университета им. акад. И .П . Павлова, член Национальной
академии наук Германии (Леопольдина). Почетный член ряда зарубежных
обществ фармакологов. Лауреат премии по фармакологии им. Н.П. Кравкова
и премии по нейрофармакологии им. В.В. Закусова РАМН.
Д .А . Х а р ке в и ч
Фармакология
УЧЕБНИК
Двенадцатое издание,
исправленное и дополненное
Министерство образования и науки РФ
Рекомендовано ФГАУ «Федеральный институт развития образования»

в качестве учебника для использования в учебном процессе образовательных организаций,
реализующих программы высшего образования по специальностям 33.05.01 «Фармация»,
31.05.01 «Лечебное дело», 31.05.02 «Педиатрия», 32.05.02 «Медико-профилактическое дело»,
31.05.03 «Стоматология»
Регистрационный номер рецензии 172 от 03.06.2016 года
Москва
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
« Г Э О Т А Р -М ед и а »
2017
УДК 615(075.8)
ББК 52.81 я73
Х20
1-е издание — 1980 г.

2А издание — перевод на латышский язык — 1984 г.
ЗА издание — перевод на румынский язык — 1990 г.
6-е издание — 1999, 2000, 2001, 2002 гг.
7-е издание — 2002, 2003 гг.
8-е издание — 2004, 2005 гг.
8А издание — перевод на казахский язык — 2004 г.
9-е издание — 2006 г. ^
9А издание — перевод на грузинский язык — 2008 г.
9Б издание — перевод на румынский язык — 2009 г.
10-е издание — 2008, 2009, 2010 гг.
10А издание — перевод на английский язык — 2008 Г.
11-е издание — 2013, 2015 гг.
11А издание — перевод на казахский язык — 2013 г.
12А издание — перевод на английский язык — 2017 г.
Харкевич, Д. А.
Х20 Ф арм акологи я : учебни к / Д. А. Х аркевич. — 12-е изд., испр. и доп. —
М. : ГЭОТАР-М едиа, 2017. 760 с. : ил.
ISBN 978-5-9704-3884-8
Двенадцатое издание учебника существенно переработано и дополнено многими
новыми данными. Учебник включает разделы о лечении и профилактике остеопороза,
о фармакологии мозгового кровообращения, о новых гиполипидемических препара
тах, о фармакотерапии ожирения, о новых антикоагулянтах, противогрибковых и
противовирусных препаратах, о противобластомных средствах из группы моно
клональных антител, ингибиторов тирозинкиназ, о перспективах генной терапии и
многие другие. Обсуждаются современные представления о принципах фарма
котерапии ряда заболеваний. Механизм действия веществ рассматривается на основе
последних достижений фундаментальной фармакологии.
Предназначен студентам медицинских вузов.
УДК 615(075.8)
ББК 52.81я73
Права на данное издание принадлежат ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Воспроиз

ведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не могут
быть осуществлены без письменного разрешения ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа».
© Харкевич Д.А., 2016

© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2017
ISBN 978-5-9704-3884-8 © ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», оформление, 2017
ПРЕДИСЛОВИЕ
Благодаря вы сокому темпу разви тия ф арм акологи и п ракти ч еская м едицина
обогатилась множеством вы сокоэф ф екти вн ы х лекарственны х средств. Больш ие
успехи достигнуты в области ф ундаментальны х исследований, направленны х на
выяснение принципов действия лекарственны х вещ еств и создание рациональной
основы для их л еч еб н ого и п р о ф и л а к т и ч е с к о го п р и м е н е н и я . У чи ты вая, что
фармакотерапия ^вляется универсальны м методом лечен ия больш инства заболе
ваний, знание ф арм акологии абсолю тно необходимо для врача лю бой сп ец и аль
ности. Хорошая ориентировка в ф арм акологии важ на и потому, что соврем енны е
препараты обладают очень вы сокой активностью , и поэтом у неправильное н азн а
чение их может нанести значительны й вред больному. ,В связи с этим крайне важна
серьезная подготовка студентов-медиков в области ф арм акологии. Ф ундаменталь
ные проблемы фармакологии студенты изучают на III курсе. Затем они знаком ятся
с ее практическим аспектом — с ф арм акотерапией. Естественно, что последняя
должна быть в центре в н и м а н и я всех к л и н и ч еск и х каф ед р с III по VI курс.
Завершается подготовка изучением на VI курсе клинической ф армакологии. Только
такая преемственность и непреры вность обучения ф арм акологии могут обеспечить
знание этой в аж н ей ш е й д и с ц и п л и н ы и у м е н и е э ф ф е к т и в н о и с п о л ь з о в а т ь
приобретенные знания при реш ении конкретны х задач ф арм акотерапии.
Предлагаемый учебник содерж ит основы ф арм акологии с некоторы м и элем ен
тами фармакотерапии. В нем кратко излож ены наиболее важные разделы совре
менной фармакологии и дана характеристика основны х представителей каждой
группы лекарственных средств.
Настоящее издание учебника по сравн ен и ю с преды дущ им переработано и
дополнено новыми данны м и, препаратам и и главами.
Учебник предназначен для студентов м едицинских институтов и м едицинских
факультетов университетов. По структуре и содержанию он соответствует программе
по ф ар м ако л о ги и д л я сту д ен то в II I к у р с а, у т в е р ж д е н н о й М и н и с т е р с т в о м
здравоохранения РФ . Н адею сь, что к н и га будет такж е п о л е зн а для врачей и
фармацевтов.
Пользуюсь приятной возмож ностью поблагодарить моих дорогих сотрудников
за участие в обсуждении многих глав учебника, а также за пом ощ ь в подготовке
иллюстративного материала и техническое оф орм ление рукописи.
Д.А. Харкевич,
2017г., Москва
-
ОГЛАВЛЕНИЕ
I. В В Е Д Е Н И Е .................................................. ...................................................................... >4

1. Содержание фармакологии и ее задачи. Положение среди других
медицинских дисциплин. Основные этапы развития фармакологии....................... 14
2. Краткий очерк истории отечественной фармакологии.... ................................................ 19
3. О создании новых лекарственных средств .......... ................. ..............................................27
И. О Б Щ А Я Ф А Р М А К О Л О Г И Я ................................................................................ 37
1. Пути введения лекарственных средств. Всасывание........................................................ 37
2. Распределение лекарственных средств в организме.
Биологические барьеры. Депонирование................. .......................................................... 44
3. Химические превращения (биотрансформация, метаболизм)
лекарственных средств в организме ....... .............................................................................. 47
4. Пути выведения лекарственных средств из организма.................................................... 50
5. Местное и резорбтивное действие лекарственных средств.
Прямое и рефлекторное действие. Локализация и механизм действия.
«Мишени» для лекарственных средств. Обратимое и необратимое действие.
Избирательное действие...................................................................................................... 54
6. Зависимость фармакотерапевтического эффекта от свойств
лекарственных средств и условий их применения............................................................. 62
A) Химическое строение, физико-химические
и физические свойства лекарственных средств......................................................62
Б) Дозы и концентрации..................................................................................................... 63
B) Повторное применение лекарственных средств......................................................63
Г) Взаимодействие лекарственных средств...................................................................66
Фармакологическое взаимодействие......................................................................66
Фармацевтическое взаимодействие........................................................................ 71
7. Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния
для проявления действия лекарственных средств............................................................. 71
A) Возраст............................................................................................................................... 71
Б) П ол...................................................................................................................................... 72
B) Генетические факторы................................................................................................... 72
Г) Состояние организма...................................................................................................... 73
Д) Значение суточных ритмов............................................................................................ 73
8. Основные виды лекарственной терапии.... '......................................................................... 74
9. Основное и побочное действие. Аллергические реакции.
Идиосинкразия. Токсические эф ф екты .............................................................................. 74
10. Общие принципы лечения острых отравлений лекарственными средствами..........77
A) Задержка всасывания токсичного вещества в кровь...............................................78
Б) Удаление токсичного вещества из организма............................................................ 78
B) Устранение действия всосавшегося токсичного вещества..................................... 80
❖ Оглавление ❖ 7
Г) Симптоматическая терапия острых отравлений....................................................... 80
Д) Профилактика острых отравлений .............................................................................. 81
III. Ч А С Т Н А Я Ф А Р М А К О Л О Г И Я ........................................................................82
Н е й р о т р о п н ы е с р е д с т в а ........ ............ ................ ..................................................... 82
Лекарственные средства, регулирующие функции
периферического отдела нервной системы................................................................................. 82
А. Лекарственные средства, влияющие на афферентную иннервацию (главы 1, 2 ) ..............82
Г л а в а 1. Лекарственные средства, понижающие чувствительность
окончаний афферентных нервов или препятствующие их возбуждению........................ 83
1.1. Анестезирующие средства (местные анестетики)...................................................... 83
1.2. Вяжущие средства..............................................................................................................89
1.3. Обволакивающие средства...................... ........................................................................ 91
1.4. Адсорбирующие средства.................................................................................................91
Г л а в а 2. Лекарственные средства, стимулирующие окончания
афферентных нервов..................................................................................................................... 92
2.1. Раздражающие средства.................................................................................................. 93
Б. Лекарственные средства, влияющие на эфферентную иннервацию (главы 3, 4)...............95
Г л а в а 3. Средства, влияющие на холинергические синапсы ..................................... 100
3.1. Средства, влияющие на мускарино-
и никотиночувствительные холинорецепторы...... ................................................... 105
3.1.1. Средства, стимулирующие м- и н-холинорецепторы
(м-, н-холиномиметики) ...................................................................................... 105
3.1.2. Средства, блокирующие м- и н-холинорецепторы
(м-, н-холиноблокаторы)....................................................................................... 106
3.2. Антихолинэстеразные средства.................................................................................... 106
3.3. Средства, влияющие на мускариночувствительные холинорецепторы............... 113
3.3.1. Средства, стимулирующие м-холинорецепторы
(м-холиномиметики, или мускариномиметические средства)................... 113
3.3.2. Средства, блокирующие м-холинорецепторы
(м-холиноблокаторы, или атропиноподобные средства)............................... 115
3.4. Средства, влияющие на никотиночувствительные холинорецепторы................. 119
3.4.1. Средства, стимулирующие никотиночувствительные
холинорецепторы (н-холиномиметики)............................................................. 120
3.4.2. Средства, блокирующие никотиночувствительные
холинорецепторы и(или) связанные с ними ионные каналы...................... 122
а) Средства, блокирующие передачу возбуждения
в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы)............................................ 122 •
б) Средства, блокирующие нервно-мышечную передачу
(курареподобные средства, или миорелаксанты
периферического действия)............................................................................ 126
Г л а в а 4. Средства, влияющие на адренергические синапсы ....................................... 133
4.1. Средства, стимулирующие адренорецепторы (адреномиметики)......................... 140
4.1.1. Средства, стимулирующие а - и (i-адренорецепторы
(а-, (3-адреномиметики)........................................................................................ 140
4.1.2. Средства, стимулирующие преимущественно а-адренорецепторы
(а-адреномиметики).............................................................................................. 145
4.1.3. Средства, стимулирующие преимущественно Р-адренорецепторы
(Р-адреномиметики) .............................................................................................. 146
8 ❖ Ф АРМ АКОЛОГИЯ ❖
4.2. Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы)............................ 147
4.2.1. Средства, блокирующие а-адренорецепторы (а-адреноблокаторы)......... 148
4.2.2. Средства, блокирующие (3-адренорецепторы ((З-адреноблокаторы)........... 151
4.2.3. Средства, блокирующие а - и (3-адренорецепторы
(а-, Р-адреноблокаторы) ............................... ...................................................... 153
4.3. Средства пресинаптического действия..............и . ' . . . ............................................ 154
4.3.1. Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия)........................ 154
4.3.2. Симпатолитики (средства, угнетающие передачу возбуждения
с окончаний адренергических волокон).................... ...................................... 155
центральной нервной системы (главы 5—12).......................................................................... 159
Г л а в а 5. Средства для наркоза (общие анестетики) ....................................................... 166
5.1. Средства для ингаляционного наркоза........................................................................ 170
5.1.1. Жидкие летучие вещ ества............................. ..................................................... 171
5.1.2. Газообразные вещества......................................................................................... 173
5.2. Средства для нецнгаляционного наркоза................................................................... 174
5.3. Комбинированное применение средств для наркоза................................................ 176
5.4. Комбинированное применение средств для наркоза с препаратами
других фармакологических групп..... ................... ....................................................... 177
Г л а в а 6. Спирт этиловый ......................................... ............................................................ 178
Г л а в а 7. Снотворные средства........................................................................................... 182
7.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов .................................................................. 185
7.2. Агонисты мелатониновых рецепторов..... .................................................................... 188
7.3. Снотворные средства с наркотическим типом действия......................................... 188
Г л а в а 8. Болеутоляющие (анальгезирующие) средства.................................................. 192
8.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики и их антагонисты................................. 195
Агонисты опиоидных рецепторов................................................................................... 196
Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов..............204
8.2. Неопиоидные препараты центрального действия
с анальгетической активностью.................................................................................... 207
I. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия
(производные парааминофенола)............................................................................. 208
II. Препараты из различных фармакологических групп
с анальгетическим компонентом действия............................................................ 210
8.3. Анальгетики со смешанным механизмом действия
(опиоидный + неопиоидный) ....................... ...............................................................211
Г л а в а 9. Противоэпилептические средства......................................................................212
Г л а в а 10. Противопаркинсонические средства............................................................... 221
Г л а в а 11. Психотропные средства.......................................................................................228
11.1. Антипсихотические средства (нейролептики)......................................................... 229
11.2. Антидепрессанты............................................................................................................ 237
11.3. Средства для лечения маний.........................................................................................243
11.3.1. Соли л ития........................................................................................................... 243
11.4. Анксиолитики (транквилизаторы).............................................................................. 245
11.5. Седативные средства..................................................................................................... 251
11.6. Психостимуляторы......................................................................................................... 252
11.7. Ноотропные средства..................................................................................................... 257
Г л а в а 12. Аналептики..............................................................................................................259
исполнительных органов и систем (главы 13—19)............................................................... 262
•о- Оглавление О- 9
Г л а в а 13. Лекарственные средства, влияющие на функции органов дыхания....... 262
13.1. Стимуляторы дыхания...........л.......................................................................................262
13.2. Противокашлевые средства...... .................. ................................................................264
13.3. Отхаркивающие средства..............................................................................................265
13.4. Средства, применяемые при бронхоспазмах........ .................................................. 267
13.5. Средства, применяемые при острой дыхательной недостаточности..................276
Г л а в а 14. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему.... 278
14.1. Кардиотонические средства........................................................................................ 279
14.1.1. Сердечные гликозиды........................................................................................ 280
14.1.2. Кардиотонические средства негликозидной структуры........................... 290
14.2. Лекарственные средства, применяемые при нарушениях ритма
сердечных сокращений (противоаритмические средства).................................... 292
14.2.1. Средства, преимущественно блокирующие ионные
каналы кардиомиоцитов (проводящей системы сердца
и сократительного миокарда) ......................................................................... 298
а) Средства, блокирующие натриевые каналы
(мембраностабилизирующие средства; группа I ) ...................................299
б) Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа
(антагонисты кальция, блокаторы медленных
кальциевых каналов; группа IV )...............................................................305
в) Блокаторы калиевых каналов (средства, пролонгирующие
реполяризацию, увеличивающие продолжительность
потенциала действия; группа III) ............................................................. 306
14.2.2. Средства, противоаритмическое действие которых связано
с их преимущественным влиянием на рецепторы эфферентной
иннервации сердца...... ^........................... ..........................................................309
а) Средства, влияющие на p-адренорецепторы
кардиомиоцитов (группа II) ........................................................................309
б) Средства, влияющие на м-холинорецепторы кардиомиоцитов...........310
14.2.3. Разные средства, обладающие противоаритмической активностью...... 311
14.3. Средства, применяемые при недостаточности
коронарного кровообращения....... ..............................................................................313
14.3.1. Средства, применяемые при лечении стенокардии
(антиангинальные средства)............................................................................ 313
14.3.1.1. Средства, понижающие потребность миокарда
в кислороде и улучшающие его кровоснабжение........................ 316
а) Органические нитраты ...................................................................316
б) Средства, блокирующие кальциевые каналы
(антагонисты кальция)....................................................................319
в) Активаторы калиевых каналов....................................................322
г) Разные средства, обладающие
антиангинальной активностью..................................................... 322
14.3.1.2. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде..... 322
14.3.1.3. Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду...........324
а) Коронарорасширяющие средства миотропного действия....... 324
б) Средства рефлекторного действия,
устраняющие коронароспазм ....................................................... 325
14.3.1.4. Кардиопротекторные препараты.....................................................325
14.3.2. Разные средства, применяемые при лечении стенокардии..................... 326
14.3.3. Средства, применяемые при инфаркте миокарда...................................... 326
14.4. Лекарственные средства, применяемые
при нарушении мозгового кровообращения............................................................. 327
1 0 ❖ Ф АРМ АКОЛОГИЯ ❖
14.5. Гипотензивные средства (антигипертензивные средства) ....................................335
14.5.1. Нейротропные гипотензивные средства.......................................................339
14.5.2. Средства, влияющие на системную гуморальную
регуляцию артериального давления....................... ....................................... 344
14.5.2.1. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему...... 344
14.5.3. Препараты миотропного действия (миотропные средства)...................... 349
14.5.3.1. Средства, влияющие на ионные каналы ...................................... 349
14.5.3.2. Донаторы окиси азота....................................................................... 350
14.5.3.3. Разные миотропные препараты....... ............................................... 351
14.5.4. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики)..................... 353
14.6. Гипертензивные средства (средства, применяемые
при лечении артериальной гипотензии)............................................................................355
14.7. Венотропные (флеботропные) средства ................ .................................................... 357
14.7.1. Венодилатирующие средства................................................................................ 358
14.7.2. Веноконстрикторные (венотонизирующие)
и венопротекторные препараты........................................................................ 359
14.7.3. Применение веноконстрикторных
(венотонизирующих) и венопротекторных препаратов................................360
А. Препараты с венотонизирующим и венопротекторным действием.... 362
Б. Препараты с венопротекторным действием ........................................ 364
14.7.4. Веносклеротерапия............. . . . . . . . . . ................ ...........................................365
14.7.5. Местное лечение при варикозном расширении
вен нижних конечностей...................... .............................................................365
14.7.6. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза вен ...... 366
Г л а в а 15. Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварения .... 367
15.1. Средства, влияющие на аппетит................................................................................. 367
15.2. Средства, влияющие на функцию слюнных желез.................................................368
15.3. Средства, применяемые при нарушениях функции желез желудка..................368
15.3.1. Средства, усиливающие секрецию желез желудка.
Средства заместительной терапии..................................................................369
15.3.2. Средства, понижающие секрецию желез желудка .................................... 370
15.3.3. Антацидные средства.........................................................................................376
15.4. Гастропротекторы.............................................................................................................378
15.5. Средства, влияющие на моторику желудка.............................................................. 381
15.6. Рвотные и противорвотные средства.......................................................................... 381
15.6.1. Рвотные средства................................................................................................ 381
15.6.2. Противорвотные средства.................................................................................. 383
15.7. Гепатопротекторные средства.......................................................................................386
15.8. Желчегонные средства..................................................................................................388
15.9. Средства, способствующие растворению желчных камней
(холелитолитические средства) ................................................................................... 389
15.10. Средства, применяемые при нарушениях экскреторной
функции поджелудочной железы.............................................................................. 389
15.11. Средства, влияющие на моторику киш ечника......................................................390
15.11.1. Слабительные средства................................................................................. 391
Г л а в а 16. Мочегонные средства (диуретики)....................................................................395
16.1. Диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию
эпителия почечных канальцев.................................................................................... 399
16.2. Антагонисты альдостерона............................................................................................404
❖ Оглавление -Ф- 11
16.3. Осмотически активные мочегонные средства.........................................................404
Г л а в а 17. Лекарственные средства, влияющие на миометрий.....................................405
Г л а в а 18. Лекарственные средства, влияющие на кроветворение..............................411
18.1. Средства, влияющие на эритропоэз......................... ..................................................412
18.2. Средства, влияющие на лейкопоэз.... ........................................................................ 415
Г л а в а 19. Лекарственные средства, влияющие
на агрегацию тромбоцитов, свертывание крови и фибринолиз........................................ 417
19.1. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза....................... 418
19.1.1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)...... 418
19.1.2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)..............424
19.1.3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)................... 430
19.2. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики).................433
19.2.1. Средства, повышающие свертывание крови............................................... 433
19.2.2. Антифибринолитические средства................................................................. 433
Лекарственные средства, регулирующие процессы обмена веществ (главы 20—25) ....... 434
Г л а в а 20. Гормональные препараты................................................................................... 434
20.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза......................................................437
20.2. Препараты гормонов эпиф иза............................. ....................................................... 446
20.3. Препараты гормонов щитовидной железы
и антитиреоидные средства. Кальцитонин............................................................... 447
20.3.1. Препараты гормонов щитовидной железы....................................................447
20.3.2. Антитиреоидные средства................................................................................ 449
20.3.3. Кальцитонин (тирокальцитонин) ....................................................................450
20.4. Препарат паращитовидных желез............................................................................... 451
20.5. Препараты гормонов поджелудочной железы
и синтетические противодиабетические средства..................................................452
20.6. Препараты гормонов коры надпочечников (кортикостероиды).......................... 462
20.6.1. Глюкокортикоиды...............................................................................................463
20.6.2. Минералокортикоиды........................................................................................467
20.7. Препараты половых гормонов, их производных,
синтетических заменителей и антагонистов............................................................ 469
20.7.1. Препараты гормонов женских половых желез............................................ 469
а) Эстрогенные и антиэстрогенные препараты.......................................... 470
б) Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты...........473
в) Противозачаточные (контрацептивные) средства
для энтерального применения и имплантации............................................ 474 •
20.7.2. Препараты гормонов мужских половых желез (андрогены)
и антиандрогенные средства............................................................................ 477
20.7.3. Анаболические стероиды.................................................................................. 480
Г л а в а 21. Витаминные препараты.......................................................................................481
21.1. Препараты водорастворимых витаминов...................................................................483
21.2. Препараты жирорастворимых витаминов................................................................. 493
Г л а в а 22. Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии
(противоатеросклеротические средства)................................................................................ 501
Г л а в а 23. Средства, применяемые при ожирении.......................................................... 515
Г л а в а 24. Средства, применяемые для лечения и профилактики остеопороза....... 519
1 2 ❖ Ф АРМ АКОЛОГИЯ о
Г л а в а 25. Противоподагрические средства........................ ..............................................524
Лекарственные средства, угнетающие воспаление
и влияющие на иммунные процессы (главы 26—27) .................................................................. 528
Г л а в а 26. Противовоспалительные средства....... ............................................................528
Г л а в а 27. Средства, влияющие на иммунные процессы .............................................. 544
27.1. Противоаллергические средства. Иммунодепрессанты........................................ 544
27.1.1. Противогистаминные средства
(блокаторы гистаминовых Н (-рецепторов) .................................................... 551
27.2. Иммуностимулирующие средства........................ ..........:..........................................556
Противомикробные и противопаразитарные средства (главы 28—3 3 ) ............................. 558
Противомикробные средства..................................................................................................... 558
Г л а в а 28. Антисептические и дезинфицирующие средства......................................... 558
Г л а в а 29. Антибактериальные химиотерапевтические средства.................................567
29.1. Антибиотики.............................................. 1..................................................................... 569
29.1.1. Пеницшщрны................................................. ....................................................... 573
а) Биосинтетические пенициллины ...............................................................574
б) Полусинтетические пенициллины............................................................ 576
в) Побочное и токсическое действие пенициллинов.................................580
29.1.2. Цефалоспорины................’............... .................................................................581
29.1.3. Прочие антибиотики, имеющие в структуре Р-лактамное кольцо.........586
29.1.4. Макролиды и азалиды..... ..................................................................................587
29.1.5. Тетрациклины..................................;......,............... ;...........................................589
29.1.6. Группа левомицетина........................... .............................................................592
29.1.7. Группа аминогликозидов.... ;............................................................................. 595
29.1.8. Циклические полипептиды (полймиксины и д р .)...................................... 599
29.1.9. Линкозамиды....................................................................................................... 600
29.1.10. Гликопептиды.................................................................................................... 600
29.1.11. Фузидиевая кислота.........................................................................................601
29.1.12. Антибиотики разного химического строения для местного
применения....................................................................................................... 601
29.2. Сульфаниламидные препараты.... ................ ..............................................................604
29.2.1. Сульфаниламиды для резорбтивного действия........................................... 606
29.2.2. Сульфаниламиды, действующие в просвете киш ечника......................... 608
29.2.3. Сульфаниламиды для местного применения................................................ 609
29.2.4. Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом..... 609
29.3. Производные хинолона.................................................................................................. 610
29.4. Синтетические антибактериальные средства
разного химического строения..................................................................................... 613
29.4.1. Производные 8-оксихинолина.........................................................................613
29.4.2. Производные нитрофурана............................................................................... 613
29.4.3. Производные хиноксалина............................................................................... 615
29.4.4. Оксазолидиноны................................................................................................. 615
29.5. Противосифилитические средства....... :.................................................................... 616
29.6. Противотуберкулезные средства................................................................................. 617
29.6.1. Противотуберкулезные средства I группы....................................................619
а) Синтетические средства.............................................................................. 619
б) Антибиотики.................................................................................................... 621
29.6.2. Противотуберкулезные средства II группы..................................................622
а) Синтетические средства.............................................................................. 622
б) Антибиотики.................................................................................................... 623
❖ Оглавление ❖ 1 3
29.6.3. Противотуберкулезные средства III группы............................................... 625
а) Синтетические средства .............................................................................. 625
Г л а в а 30. Противовирусные средства................................................................................ 627
Г л а в а 31. Противопротозойные средства...................... ................................................... 641
31.1. Средства, применяемые для профилактики и лечения малярии........................ 642
31.1.1. Гематошизотропные средства...... ............ ....................................................... 644
31.1.2. Гистошизотропные средства........<.... .............................................................. 646
31.1.3. Гамонтотропные средства................................................................................. 646
31.1.4. Принципы использования противомалярийных средств.......................... 647
31.2. Средства, применяемые при лечении амебиаза......................................................647
31.3. Средства, применяемые при лечении лямблиоза....................................................649
31.4. Средства, применяемые при лечении трихомоноза............................................... 651
31.5. Средства, применяемые при лечении токсоплазмоза............................................ 653
31.6. Средства, применяемые при лечении балантидиаза............................................. 653
31.7. Средства, применяемые при лечении лейшманиозов........................................... 653
31.8. Средства, применяемые при лечении трипаносомоза........................................... 654
Гл а в а 32. Противогрибковые средства ............ .............. ..................................................... 655
Гл а в а 33. Противоглистные (антигельминтные) средства...............................................663
33.1. Средства, применяемые при лечении кишечных гельминтозов......................... 663
33.2. Средства, применяемые при лечении внекишечных гельминтозов................... 667
Средства, применяемые при злокачественных новообразованиях........................................ 669
Г л а в а 34. Противоопухолевые (противобластомные) средства.................................... 669
34.1. Алкилирующие средства и аналогичные им препараты........................................ 673
34.2. Антиметаболиты.......................... ....................................................................................677
34.3. Антибиотики.....................................................................................................................679
34.4. Средства растительного происхождения...................................................................679
34.5. Гормональные препараты и антагонисты гормонов...............................................683
34.6. Ферменты...........................................................................................................................686
34.7. Цитокины......................................................................................................................... 686
34.8. Моноклональные антитела ..;........................................................................................687
34.9. Ингибиторы протеинкиназ............................................................................................687
П Р И Л О Ж Е Н И Е ......................... :....................................................................................... 690

IV. О Б Щ А Я Р Е Ц Е П Т У Р А ...........................................................................................690
А. Введение в общую рецептуру ....................................................................................................690
Лекарственные формы, вещества, средства, препараты ...................................................690
Государственная фармакопея. Номенклатура лекарственных средств.......................... 691
Рецепт. Правила выписывания и отпуска лекарственных средств.................................696
Краткие грамматические замечания, касающиеся рецептуры........................................ 700
Б. Правила выписывания лекарственных форм.........................................................................701
1. Жидкие лекарственные формы ............................................................................................701
2. Мягкие лекарственные формы.............................................................................................714
3. Твердые лекарственные ф орм ы ...........................................................................................720
4. Капсулы.................................................................................................................................... 726
5. Лекарственные формы для инъекций................................................................................. 728
6. Разные лекарственные формы ............................................................................................. 731
УКАЗАТЕЛЬ ПРЕПАРАТОВ ..................................................................................................... 734
I. ш д ш *
1. С О Д Е Р Ж А Н И Е Ф А Р М А К О Л О Г И И
И ЕЕ З А Д А Ч И . П О Л О Ж Е Н И Е СРЕДИ
ДРУГИХ М Е Д И Ц И Н С К И Х Д И С Ц И П Л И Н .
О С Н О В Н Ы Е ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ
Ф АРМ АКОЛОГИИ
Ф а р м а к о л о г и я 1—это наука о взаимодействии хим и

ческих соединений с ж ивы м и организм ам и. В основном
ф арм акология изучает лекарственны е средства, п р и м ен я
ем ы е для л еч ен и я и п р о ф и л а к ти к и р азл и чн ы х заб о л е
ваний и патологических состояний. Одна из важ нейш их
задач ф арм акологии заклю чается в изы скан и и новы х э ф
фективны х и безопасны х лекарственны х средств.
Д и а п а зо н ф ар м ак о л о ги ч е ск и х и ссл ед о в ан и й о ч ен ь
ш ирок. Он вклю чает изучение влияни я вещ еств на б и о
логические системы разной слож ности — от целостного
организм а до отдельных клеток, субклеточных образова
ний, рецепторов и ф ерм ентов. И зм ен ен и я в ф у н к ц и о н и
ровании биологической системы , вы званны е хи м и чески
ми вещ ествами, служат проявлением их биологического
действия (акти вн ости )2.
Будучи медико-биологической наукой, фарм акология
тесно связана с разными областями экспериментальной и
практической м едицины . Так, ф арм акологи я оказы вает
большое влияние на развитие многих других медико-биоло
гических дисциплин, особенно ф изиологии и биохимии.
Например, с помощью вегетотропных веществ удалось рас
крыть тонкие механизмы синаптической передачи, осуществ
ляемой при участии медиаторов. Получение веществ, позво
ляющих направленно блокировать определенные ферменты
или ускорять их синтез, способствовало развитию энзимоло-
гии. Многие сложные функции центральной нервной системы
(ЦНС) стали доступны для изучения благодаря нейротроп-
ным средствам. Для экспериментаторов основная ценность
фармакологических веществ заключается в том, что они пре-
1 От греч. pharmacon — лекарство, logos — учение (здесь и далее

термины даются в латинской транскрипции).
2 Словосочетание «биологическое действие» веществ часто заме
няют на «физиологическое действие».
❖ С одерж ание ф арм акологии и ее задачи... ❖ 1 5
доставляют широкие возможности для управления многими биохимическими и ф изи
ологическими процессами и анализа механизмов, лежащих в их основе.
Очень велико значение фарм акологии для практической медицины . В резуль
тате создания значительного ассортимента вы сокоэф ф ективны х препаратов ф ар
макотерапия стала универсальны м методом лечения больш инства заболеваний.
Широкое распространение в м едицине получили средства, угнетаю щ ие и возбуж
дающие центральную и периф ерическую нервную систему; повы ш аю щ ие и п о н и
жающие артериальное давление; стимулирую щ ие сердечную деятельность, ды ха
ние; регулирующие кроветворение, свертывание крови, обменные процессы и др.
Важную роль играют противомикробны е и противопаразитарны е средства, п рим е
няемые для лечения и проф илактики инф екц ион н ы х заболеваний.
Прогресс фармакологии неизбеж но сказы вается на развитии клинических д и с
циплин. Так, появление средств для н аркоза, местных анестетиков, курареподоб-
ных средств, ганглиоблокаторов и других препаратов способствовало успеху хирур
гии. К ачествен н о н о вы й э тап в р а зв и т и и п с и х и а т р и и с в я за н с о тк р ы ти е м
психотропных средств. Выделение и синтез гормональны х вещ еств сущ ественно
изменили резулитаты лечения пациентов с эндокринны м и заболеваниями. Э ф ф ек
тивное лечение бактериальных и нф екц ий стало возмож ны м только после получе
ния антибиотиков и сульфаниламидны х препаратов. П ересадку органов удалось
осуществить главным образом благодаря созданию им м унодепрессивны х средств.
Таких примеров можно привести много (табл. 1.1).
В связи с большой значим остью ф арм акотерапии для практической медицины
знание фармакологии абсолю тно необходимо для врача лю бой специальности. Это
приобрело особое зн а ч е н и е ещ е и потом у, что б о л ь ш и н с т в о с о в р е м е н н ы х
лекарственных веществ обладают очень вы сокой активностью , поэтому малейш ая
неточность в их назначении может стать причиной неблагоприятны х эф ф ектов,
пагубно отражающихся на состоянии пациента.
Значение фармакологии для кл и н и ки подчеркивается и тем, что за последние
годы в самостоятельную дисциплину выделилась к л и н и ч е с к а я ф а р м а к о
л о г и я , изучающая взаимодействие лекарственны х веществ с организмом челове
ка (преимущественно в условиях патологии).
Естественно, что важ нейш ей задачей ф арм акологии является изы скан и е новых
лекарственных средств. О сновной путь их создан и я — это хи м и чески й синтез.
Используются такж е п ри род н ы е со е д и н ен и я из р ас тен и й , тк ан ей ж и вотны х,
минералов. Многие ценны е препараты являю тся продуктами ж изнедеятельности
грибов, микроорганизмов. Важнейшую роль играют клеточная и генная и нж ен е
рия. Поиск и испытание новых лекарственных средств основываются на тесном с о
трудничестве фармакологов с хим икам и и клиницистам и.
Все сказанное объясняет разнообразие научных направлений, разрабатываемых
в фармакологии. Это могут быть как ф ундаментальны е проблем ы , посвящ енны е
изучению механизма действия вещ еств, так и прикладны е и даже практические
аспекты, связанные с получением новы х препаратов и их внедрением в м еди ц ин с
кую практику.
Прогресс в области лекарствоведения привел к тому, что выделился и в той или
иной степени обособился ряд научных дисци п лин и н аправлений. К ним о тн о сят
ся, помимо эк с п е р и м е н та л ь н о й и к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о ги и , ф а р м а ц и я 1,
1 Фармация объединяет комплекс дисциплин: фармацевтическую химию, фармакогнозию (на

ука о лекарственном сырье растительного и животного происхождения), технологию лекарствен
ных форм и галеновых препаратов, организацию фармацевтического дела.
1 6 ❖ ФАРМ АКОЛОГИЯ ❖ В в е д е н и е
токсикология1, иммунофармакология^ фарм акогенетика, химиотерапия инф екций,

химиотерапия опухолевых заболеваний и др.
История ф арм акологии столь же продолж ительна, как и история человечества.
В течение многих ты сячелетий поиск, изготовление и прим енение лекарственны х
препаратов (обы чно растительного происхож дения) проводились эм пирически.
Однако уже в IX в. арабы предприняли попы тку систем атизации и стандартизации
использовавшихся в то время препаратов. С этой Целью были созданы специальные
кн и ги , яв л яю щ и еся п р ооб разом со в р ем ен н о й ф ар м ак о п еи . В Е вропе п ервая
печатная фарм акопея была издана в Италии в XV в. Затем ф арм акопеи появились в
Англии (XVII в.), Ф ранции (XVII в.), России (XVIII в.), СШ А (XIX в.). Значительным
шагом вперед явились выделение в начале XIX в. очищ енны х алкалоидов (м орф ин,
хинин и др.) и первый синтез органического вещества (мочевина). Столь же важным
событием было внедрение в начале XIX в. в ф арм акологи чески е исследования
экспериментов на животных. В середине прош лого века в Ю рьевском (Тартуском)
университете была организована первая в мире лаборатория эксперим ентальной
фарм акологии. Все*это создало необходимую основу для становлен и я научной
фармакологии.
П остепенно число фарм акологических лабораторий увеличивается. Р асш иря
ются исследования по изучению м еханизм а и л о кал и зац и и д ей ствия вещ еств.
Создаю тся новы е препараты . Так, н ач и н ая с 40-х годов XIX в. в м едицинскую
практику были внедрены первые средства для наркоза (эф и р, хлороф орм, азота
закись), снотворное средство хлоралгидрат, местноанестезирую щ ее средство кок а
ин, антиангинальны й препарат нитроглицерин и ряд других веществ.
В начале XX в. были сформ улированы основны е принципы хим иотерапии и н
ф екций, оказавш ие важнейш ее влияние на ее дальнейш ее развитие. С интезирует
ся первый противосиф илитический препарат сальварсан. В это же время выделен
первый витамин (В,). П оявились первые противоаритм ические средства (хини-
дин).
20-е годы знам енательны получением инсулина и откры тием п ен иц и лли н а.
В 30-е годы крупным событием стало установление антибактериальной ак ти вн ос
ти у сульфаниламидов. К этому же периоду относится синтез вы сокоэф ф ективного
инсектицида ДДТ (см. табл. 1.1).
Наиболее значительны м и достиж ениям и 40-х годов являю тся получение и вн е
дрение в практику п ен ициллина, стрептом ицина и других антибиотиков; вы деле
н и е г л ю к о к о р т и к о и д о в и их п р и м е н е н и е в к а ч е с т в е п р о т и в о в о с п а л и т е л ь
ных и п р о ти в о ал л ер ги ч еск и х средств; у стан о в л ен и е п р о ти в о б л асто м н о й а к
тивности у азотисты х ипри тов; п ри м ен ен и е кураре в ан естези ол оги и и со зд а
ние синтетических курареподобны х средств; вы деление кри сталли ческого ви
там ина В|Г
Б ольш ие успехи ф ар м ако л о ги и о тн о сятся к 50-м годам . П реж де всего с л е
дует отм етить созд ан и е первы х эф ф ек ти в н ы х п си хотроп н ы х средств (а м и н а
зин, мепробамат, и м и п р ам и н и д р.). Н ач и н ается стрем и тел ьн ое р азв и ти е ф у н
дам ентальной и кл и н и ч еской п си хоф арм акол оги и . В этом же д есяти л ети и были
си н тези рован ы первы е п ротивод иабетически е средства для п ри ем а внутрь, п е р
вые (3-адрен облокаторы , ан аб о л и ч ес к и е стер о и д ы . П олучен ы э ф ф е к т и в н ы е
п роти во б л асто м н ы е средства — ал ки л и р у ю щ и е вещ ества и ан ти м етаб о л и ты .
П редлож ены го рм он ал ьн ы е к о н тр ац еп ти в н ы е средства д л я э н те р ал ьн о го п р и
м енени я.
1 Наука о ядах (от греч. toxicon — я д).

❖ С одерж ание ф арм акологии и ее задачи... ❖ 17
45 £яз я X я1 О Н О
с g«
в S О
н
о 2 со Z а о • сс
4 л сЗ
о- х Я Я О 03
о со а. £ D. 0 4
Ч <и « О
с Я Ь о О
5 £ я
5 |
н о
со Cl § I н S о
I S 5 я я о О gо «О
§ Ё 2
а я о Я <и я о. Н 1 о
о
• °* ё§
1Л s ^ CQ я Я я
я 03 н
са I
° О ю Я (U о
з 2 8 - я £• СО (U я я _ * я
О. о О я со <и и — ~ 0J ■3 s ¥
Я *
<и £
*S о. о я я “ н —j о tЯ О-
S л СЗ
0 jQ
ь со «г § *
Я
о Cs| <и о. (U я А st- <-> s I Т Я
sя я| оо . 4 ^ н >о й* и о
н 1 я о о. Ч *■О
а> « Я 05 Р- Я я
s 2 S я Я я н со СО « о я t
ю со 03 оз X и 03 а . аЗ ’ ю _ н °я п U з Ё о *
Я
Я го
о н
я 4 2 —н 3 о Н 2 S с
Q, О) о ( J (J аз 03
i- >■ ч и ей
дц со о со Я я * н
н .я * Яs а03 н
1 S° 2 я я <и О ч о я Я о --о = ,
-2 О а> 5 2
= 5
« s 5 Я 2
S D. С я 3 и я и и ю Я и о X я<л I # * а. < а О о. * s U н
о яо
I < 03
— и о зЯ аз н о о
ь ч О. 03 О * 3^ 3яS 03 ЭЯ ч <и £ « “ оя <
1 03 d я <-> он 5 я я я т s * Q J3
S q
•с I
о н со ^ о >* я со я 0) 1)
X о о я ч -Q « ьс о оз и Я сс I в . Я 03 t=;
СО 2 ч
fO 4 2 0 -2 0) s-^ о Я О со
О
i
со 03 а. 03 й- I Я 03 я я ч «и Ч Й1 о
Ч
О
с
4 <и
Ч Я я ч я о 3“ <и
я >> г :5 -е-
<и X о Я я я
н н Щ "Г" а н С{ Я
X S 03
03
*
*
sr « О О. 0) (D о. >» я X ч ^ -о о
03 Q . 03 О я Я Я I
X а EQ о о . о сс ч <D о 5 X
о Ч>
(— Я X о
ч
о * н О
Ч
(D ЗЯ h“ о S ь я *я <и я и я
р- Я я
S
s
я О.
^ Z
сх ,
о и •о н 2 о ч Ч *
О. я 03 я ч 5 о оз Q- со 3 5
О
св '
5 1) J3 со н Лр ч>» * О Я
С о,*©* го я
Ч Ю /5 ^ S
ю ч я < 0) * О (?) О. ’©* н из Н н ч я е
ч Q
Я <L> J3 я св а> I
<и <D я ж о о я^
Я J3 ч н СП я ч я я^
оз со
I 5 г> со н с я я я Z.
4 я - о ® Я I « н н оо с. <и со н я я 4
я 03 Й 1 Q.-H
2 « я * >> I
я о о. со я я X я 5 03 а
я
а 05 ^
5 Й* гоs
О 3 ^ Я w ч
03 ч
(U я я
о X я 2 ая> 03' я о
я о
„я ч
о
о 2
х
и
03 (D S2 °
s ю g я о. со я 3 ч I•г X г <и 03 °
е £
Н £со Ю
* 2 °-
X п О о . о-
Я I— Я" « о и а> 1=5 я 1) ню Е
я ®н
« я £ * н § ч (D 2 н о О “
S с
О X я • 0я3
о
05 СХ О э- о
а >>
“ ■S 2 ° Я 03
^ S «и
я S я ■С 5. я -ч 2 и я
§ я
о
о. оо.
sЯ 5s н я о03з 2г
ф а р м а ко л о ги и
i.- t? о о
С © С d LQ и а . я Я 1—
Э - о со о . со я о и о
со ч я и я н < ^ (?) S о. ^
3
X СО сяв 3
я
а sн я 2 ° а>
5 в °- Я я Я ^ 03 I 2
о О I
я
U
н
я Я
3
а . я
о Р
с
-0 -О
О. со
<и
со
я
я 03н3 w5 о
О ” CS о
о о я 5
S Я О) .©. =1 и
ч о^ яw S я о 03 S о
03 я ч 03 <
S я U н О с-
5 ь а ja оз ю я с
ч « 2 о - ч я а <=* U
о ° 03 03 03 <и
в о бл асти
г-: « 43 S
U иХ— Я
С т я t=; ^ и е С S оГ
я
(D я
2 D
Н X я я 53
Й сsо
Ч со Я с;
« <и а 4 О
D, у н 2 <и X
и о ткр ы ти я
о
О о н
03
с О °о II
<D
Я
S
е- О Я= <и ^
о « Й
О. Q. 5
я 4
ю
4 о о о я Л 3 и
и ..
я
о
< -©■
J3
я О g
^ я
(U
ч Я я а 1 ^
о >>
препараты
Ч я * 3 S о О «
со О
ч 2 05
О <и 03 <и
03 Я с- 2 5
х ч
s а ч н
2 н т СО. -о Ч со
S я 03 5Я 2Л к я Й я й о З Э е я <и Я я ч -
аЗ £
05
я я N
п 0 ,^ 5 г— о Я Ч _ Л Я f— я S ч s эЯ „ ч
оз <и О = & Ю о ё 5 5 2я >» са О а л ч 2
I я о. О. со ° - 5 s o . s g x g s - D, о ю Ч со я
* £
2 о
я
<и О Я о
-ft- Р*
о я ^ 03
я о " | ^ 0 ° ь 0 § о ^ Л 03 о . н s ei ч
о. я О £
S 5 ^ ч я и « Ь- и ^ ГО |Ц 5 <и со <и ^ о . <и <и
гО оО. С
соО и03 О 3Я
новые
о
< Й 2 х ч ft ,S S 9 C tflS t;a Я E t < S C O 4 2 и ^ •& s
э
я я
1 2
05 я 05 .А
03 Н X
CQ
1 § |s Я
0 ^юs
Н екоторы е
а Л и
О ои > СО О 1 Я о -7? ч
о> Н е
о «и § s о Й 4 о
и я н сс s Я
f- я <U D Q 03 Я О1 О Л и
О. е; s О tK s s & § оз « О. н ь 5 я Н о н
О^ а я U fc 1 S 2 •Я £ го о я >.
О с«
« и « S
< 2 ю в 5 ^ я н п, ™ £h fc
О 5О . (U°
ч я
X я
н
U
s
я а
О , о н яs С ьйо г«и
L-
о
н
^
г- и
ч «
Ю 05
со
Я со ^ sr
Я О. о
1X ^о
1 .1 .
4 2 О СО Я
5 я 03 о я ““ я5
я 1 ;Я
а я
X s н я ч о S -в* и •&
03 . 5 '- о о со **• I— ~
Л. А S Т й я X 03 со « 5 °о § .-
s I
— ч онз О
н
а> я о. о н
о
03
я I я §
ч
о
•е н «и <D ч
£ s я н Я со СО
я CJ 2 гя я я о . сз я
и £ и со Я < СП я U сп н я о. «=; сl i©
Высокий темп исследований сохраняется и в последующие два десятиле

тия. В 60-е годы арсенал противомйкробны х средств пополнили полусинте-
тические пенициллины , цеф алоспорины , риф ам ицины . Больш ое вним ание
привлекли новые группы препаратов —блокаторы кальциевых каналов и блокато
ры гистаминовых Н2-рецепторов. Синтезируется значительное число активных не
стероидных противовоспалительных средств. Внедряются в практику многие анк-
сиолитики бензодиазепинового ряда, а также препараты для ней-ролептанальгезии.
В 70-е годы широко разворачиваю тся исследования простагландинов, н е
которые из них начинают применять в акушерско-гинекологической практике.
В этот период сделан ряд крупных открытий. Так, было установлено ингибирую
щее влияние нестероидных противовоспалительных средств на синтез проста
гландинов; открыта система простациклин—тромбоксан; выделены эндогенные
опиоидные пептиды. Созданы первые блокаторы ангиотензиновых рецепторов и
ангиотензинпревращаюшего фермента. Синтезирован высокоэффективный про-
тивогерпетический препарат ацикловир. Появились первые избирательные инги
биторы синтеза холестерина (статины).
Достаточно плодсЛворными оказались и 80-е годы. Для лечения язвенной
болезни был создан принципиально новый тип препаратов —ингибиторы прото
нового насоса. О ткрыта способность ряда препаратов активировать к ал и е
вые каналы и показана их эффективность при терапии артериальной гипертензии.
Выделены эн д отел и ал ьн ы е рел акси рую щ и й и к о н с тр и к то р н ы й ф ак то р ы ,
а также натрийуретический фактор предсердий. Создан фибринолитический пре
парат избирательного действия — тканевы й активатор проф и бри н оли зи н а.
Установлено, что в эксперименте некоторые блокаторы определенного подтипа
глутаматных рецепторов, так называемых NMDA-рецепторов, предупреждают де
генеративные изменения нейронов ЦНС при ишемии. Получены эффективные
противомикробные средства —фторхинолоны. Создан ингибитор 5а-редуктазы фи-
настерид, применяемый при гиперплазии предстательной железы. Показано бла
гоприятное влияние на больных СПИДом препарата зидовудина (азидотимиди-
на). Биотехнологическими методами был получен инсулин человека.
В 90-х годах в медицинскую практику были внедрены рекомбинантные коло
ниестимулирующие факторы. Создана новая группа противовоспалительных
средств —избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2. Получены препараты,
влияющие на систему лейкотриенов: ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон), а
также блокаторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст). Синтезирован непеп
тидный блокатор ангиотензиновых рецепторов (лозартан). Созданы гипотензив
ные средства, избирательно взаимодействующие с имидазолиновыми рецептора
ми (м оксон и д и н ). О ткры та роль N 0 в д ей стви и н и тр о гл и ц ер и н а, натрия
нитропруссида. Синтезированы ингибиторы N O -синтазы. Получены блокаторы
рецепторов фактора, активирующего тромбоциты. В качестве противорвотных
средств нового типа действия были предложены блокаторы серотониновых 5-Н Т3-
рецепторов. П оявились новые цеф алоспорины , полусинтетические аналоги
эритромицина и многие другие препараты. Создан первый препарат (витравен) на
основе принципа «антисмысловых олигонуклеотидов».
В конце XX — начале XXI века в практическую медицину были внедрены
противобластомные препараты моноклональных антител [алемтузумаб (кампат),
омализумаб (ксолейр), адалимумаб (хумира) и др.] и ингибиторы тирозинкиназ
(иматиниб и др.), кардиотоник, сенсибилизирующий миофибриллы сердца к ионам
кальция (левоси м ендан), б ради кард и ч ески й п реп арат и вабрадин, прям ой
ингибитор тромбина (дабигатран), прямой ингибитор фактора свертывания крови
❖ Краткий очерк истории отечественной ф арм акологии ❖ 1 9
Ха (ривароксабан), препарат, уменьшающий всасывание холестерина в кишечнике
(эзетимиб). Созданы новые антагонисты цитокинов (этанерцепт, инфликсимаб,
анакинра и др.). Появились новые антибиотики групп карбапенемов (панипенем,
фаропенем) и трибактамов (тринемов) (санфетринем). Созданы глюкокорти-
коидные препараты местного действия нового типа, быстро разрушающиеся
ферментами организма при их абсорбции (лотепреднол, циклезонид и др.).
Большие успехи были достигнуты в создании противовирусных средств прямого
действия для лечения гепатита С (даглатасвир; софосбувир, ледипасвир и др.).
Даже такой краткий обзор достижений фармакологии дает представление о
необычайно высоких темпах ее развития и о первостепенной значимости для ме
дицинской науки и здравоохранения.
2. КРАТКИЙ ОЧЕРК И СТО РИ И

ОТЕЧЕСТВЕННОЙ Ф А Р М А К О Л О Г И И
В Древней Руси долгое время основными советчиками в использовании лекар
ственных средств были странники, знахари, волхвы. Естественно, что они распо
лагали лишь случайными данными и их рекомендации обычно не были достаточ
но обоснованы. П остепенно накапливались знания о лекарствах. Особенно
активно собирали и систематизировали имевшиеся сведения о лечебных травах
монахи. Стали появляться первые рукописные труды по лекарствоведению (трав
ники), например «Изборник Святослава» (1073), травник, известный под назва
нием «Благопрохладный вертоград»1(1534), Эти и подобные им сочинения со
держат описание заморских и русских лекарств (зелий) того времени.
В допетровской Руси лекарственные средства находились главным образом в
руках лекарей и знахарей. Однако сохранившиеся документы свидетельствуют о
том, что снабжение лекарствами в значительной степени осуществлялось и через
специальные зелейные лавки. В 1581 г. в Москве была открыта первая аптека.
В начале XVII в. в Москве был учрежден Аптекарский приказ, который ведал меди
цинским делом страны, в том числе заготовкой и закупкой лекарств. Появляются
первые аптекарские огороды, где культивировали лекарственные растения.
Большое значение в развитии лекарствоведения имели реформы Петра I. Так,
специальным указом в Москве были открыты 8 аптек, вне которых торговать л е
карствами было запрещено. Создаются новые аптекарские огороды. Самый боль
шой аптекарский огород был организован в Санкт-Петербурге (в настоящее вре
мя это территория Ботанического сада РАН). При Петре I вместо Аптекарского
приказа была образована Аптекарская канцелярия, которая позднее стала назы
ваться Медицинской коллегией, а затем М едицинской канцелярией.
Для унификации изготовления и качества лекарственных средств в 1778 г.
издается первая Государственная ф арм акопея2 на латинском , а в 1866 г. — на
русском языке.
Первое отечественное руководство по лекарствоведению издано в 1783 г. Назы
валось оно «Врачебное веществословие или описание целительных растений, во
врачевстве употребляемых...» (рис. 1.1). Автором его был акушер-гинеколог проф.
Н.М. Максимович-Амбодик (Санкт-Петербург).
1 Вертоград — сад.
2 От греч. pharmacon — лекарство, poieo — делаю. Государственная фармакопея содержит пере
чень основных лекарственных средств, выпускаемых в стране, с указанием утвержденной номен
клатуры, химической структуры соединений, а также стандартов, норм и методов, на основе
которых контролируются качество лекарственных средств и правильность их дозировки.
20 ❖ ФАРМ АКОЛОГИЯ ❖ В в е д е н и е
Однако основные отечественные руководства по лекарствоведению появились
только после открытия университетов, в которых стали преподавать эту дисциплину.
В конце XVIII - начале XIX в. стала развиваться научная фармакология. Большая
заслуга в становлении отечественной фармакологии принадлежит профессорам
Р. Бухгейму, А.П. Нелюбину, А.А. Иовскому, А.А. Соколовскому, В.И. Дыбков-
скому, О.В. Забелину, Е.В. Пеликану, И.М. Догелю и др. Благодаря им экспери
ментальные методы стали использовать как в научной работе, так и в преподава
нии фармакологии.
Зародилась экспериментальная фармакология в Юрьевском (Тартуском) уни
верситете. Как уже отмечалось, здесь в 1849 г. Р. Бухгеймом (1820—1879) была со
здана первая в мире лаборатория экспериментальной фармакологии.
Крупнейшим медицинским научным центром в России была М едико-хирур-
гическая академ ия1 в Санкт-Петербурге. Она объединяла блестящую плеяду уче
ных, в том числе ряд фармакологов. Так, А.П. Нелюбин (1785—1858) известен
с вои м и и с с л е д о в а н и я м и к а в к а з с к и х м и н е р а л ь н ы х вод и 3 -то м н ы м
руководством «Ф а^м акограф ия, или хи м и ко-врачеб н ы е п ред п и сан и я п р и
готовления и употребления новейших лекарств» (первое издание вышло в 1827 г.;
рис. 1.2).
О.В. Забелин (1834-1875) организовал при академии специальную фармаколо
гическую лабораторию. Здесь был выполнен ряд экспериментальных работ, в том
числе 11 диссертаций. Е.В. Пеликан (1824--1884), будучи профессором судебной
ФАРМ АКО ГРАФ 1Я

ВРАЧЕБНОЕ
В Е Щ ЕС ТВ 0С Л 0В 1Е ■да
ИД я
ОПИСАН1Е Ц ЪЛ ИТ ЕЛ Ь Н Ы ХЬ р А С Т Ъ Ш Й
Химнко - Врамбныл лредлисашя
*о « р а ч е к т г Ь упош ребдясны хЪ , сЪ иаЪ ясне-
лриготоелешя н цлотреблетл
нГемЪ подин и у п о тр е б ле н ^ о и ю Л , и
п р и с о и и н е н 'е м Ъ рис/нковЪ , природно
му » и л у кзждяго pacnrbHt» с о о т - Н О В Ъ Й Ш И Х Ъ
вЪ тствую щ и х Ъ .
ПО ВЫСОЧАЙШ ЕМУ ПОВЕЛtH iK ) Л ' Ё К А Р С Т В Ъ ,
сочинялЪ
Врачебной науки Д о ато р Ъ
и поаивальнаго искусства ПрофессорЪ
И з д а н ил я
НесторЪ Максимович ь- АмбодикТь
А лексан др ом ^ Н елю бчннм Ъ ,
К И И Г А I
Д окт ором Ъ М е д и ц и н ы у О р д и н а р н ы м 3 П р оф ессо р ом ^
при И м п е р а т о р с к о й М е д м к о -Х м р у р г п с е с к о Л
А кадем т , Ч лем ом Ъ М е д и ц и н с к о г о C o e tm a ,
К о А л еж ск н м Ъ СолЪ т н чком б и К а ва л ер о м Ъ .
САН К Т П Е Т Е Р Б У Р Г Ъ ,
Печатано пъТипографни Морского Ш ляхгт наго Кадет -
при И я п с р д т о г с а о я Акадом1н Н ау к*
слаго Корпуса, в о Г р а д * С. Петра, r j f j гол*.
1 8 2 7 .
Рис. 1.1. Титульный лист первого русского руко Р и с . 1.2. Титульный лист пе р в о го издания
водства по лекарствоведению Н. Максимовича- у че б н и ка А .П .Н е л ю б и н а «Ф а рм а ко граф и я»
Амбодика «Врачебное веществосповие» (1783). (1827).
1 В 1881 г. преобразована в Военно-медицинскую академию.

химии и токсикологии, прославился работами по изучению механизма действия
кураре и препаратов строфанта.
В 1835 г. вышел в свет учебник московского фармаколога А.А. Иовского (1796—
1884) «Начертание общей фармакологии» (рис. 1.3). Экспериментальная фармако
логия в Московском университете стала развиваться благодаря работам А.А. Соко
ловского (1822—1891), посвящ енны м вопросам нейроф арм акологии. Его пе
ру принадлежат также руководства «Курс органической ф арм акодинам ики»
(1869), «Неорганическая фармакология» (1871) и др. (рис. 1.4 и 1.5).
В Киевском университете начало экспериментальной ф армакологии было
положено В.И. Дыбковским (1830—1870), который интересовался в основном
фармакологией кардиотропных веществ. В.И. Дыбковский является автором лек
ций по фармакологии (1871; рис. 1.6).
Профессор Казанского университета И.М. Догель (1830—1916) выполнил ряд
фундаментальных исследований по сравнительной анатомии, физиологии и ф ар
макологии сердечно-сосудистой системы. В одной из своих работ И.М . Догель
впервые показал возможность рефлекторного воздействия веществ на внутренние
органы. *
Большую роль в развитии фармакологии сыграли экспериментальные и клини
ческие работы ряда крупных ф изиологов и кл иницистов. Так, хорош о и з
вестны исследования средств для наркоза, выполненные знаменитым хирургом
Н.И. Пироговым и физиологом А.М. Ф иломафитским. Ряд интересных работ
в области фармакологии нейротропны х средств принадлеж ит основополож
нику отечественной ф изиологии И.М . Сеченову. Выдающийся русский тера-
НАЧЕРТАН1Е
К У Р С Ъ
ОБЩ ЕЙ
т и п ф м о щ щ
Ф А Р М А К О Л О ГИ !,
ОСНОВАННОЙ
И ЗД А Н Н О Е
Nк
А Д Д К С А Н Д РО М Ъ ■О В С К Х М 'Ь . химико - фи эю ло ги чески хъ мачалахъ ,
Д -р * А . С м ю я м м 1й
Or. i M H t c t r t I t c i H d i n K i n i i c i t i t t .
JJN M W ,
ш% т в п о г г ж я Лаиревы хъ
М О С К В А .
Института В о с то ч н ы х * язы ков*. Въ Сгемиыч! T iw rr.M , *. НаммсмЯ ЦВМ
IU1
1833-
Рис. 1.3. Титульный лист учебника А.А. И ов Р и с . 1.4. Титульный лист учебника А.А. С о
ского «Начертание общ ей ф арм а ко ло гии » кол овско го «Курс ор гани ческой ф арм акоди
(1835). намики» (1869).
22 -о- ФАРМ АКОЛОГИЯ ❖ В в е д е н и е
НЕОРГАНИЧЕСКАЯ
Ф А Р М А К 0Л 0Г 1Я , ЛЕКЦ1И
nPOttCCOPA К1ЕВСКАГО 7 R ■ВКГСII T КT A
ОСНОВАННАЯ
I. а. ды ииш го,
UUHKI й е н (П с ш п
(В ЛряуиЬс U О.
ип Гг. 1н * к о г « п
В А. БЕЦА. П. И ПЕРЕМЕЖКО и Н А. ХРЖ ОНЩ ЕВСКАГО.

Д. А. Сонммми*
Ora I ic m k iu * Ь м ш !
Вv Cv»MAJM«* S Нтяамьсвоа N U B V
1871 Тв*. 1. ■ 4. Дамдеко (ареад. С l y u t i H ■ 1. Даи м и * )
1871.
Р и с . 1.5. Титульный лист учебника А.А. Соко- Р и с. 1.6. Титульный лист лекций В.И. Д ы б-
л овского «Н еорган и ческая ф арм а ко л о гия » ко в с ко го «Фармакология» (1871).
(1871).
певт С.П . Боткин с сотрудниками проводил ш ирокое изучение кардиотроп-

ных средств.
Значительное влияние на развитие отечественной ф арм акологии оказал
И.П. Павлов. Он начал свою деятельность в области фармакологии в клинике
С.П. Боткина, где руководил экспериментальной лабораторией в течение 11 лет
(1879—1890). Здесь под руководством И.П . Павлова изучались сердечные гли-
козиды, жаропонижающие средства, ряд ионов и др.
С 1890 по 1895 г. И.П. Павлов возглавлял кафедру фармакологии Военно-меди
цинской академии в Санкт-Петербурге. Таким образом, он работал в области
экспериментальной фармакологии в течение 16 лет. Многие из его учеников стали
известными фармакологами: В.В. Савич, И.С. Цитович, Д.А. Каменский и др.
Интерес к фармакологии И.П. Павлов сохранил в течение всей жизни. Он по праву
считается одним из основоположников психофармакологии. Впервые в истории
науки И.П. Павлов и его сотрудники изучали влияние веществ (бромидов, кофеина)
на высшую нервную деятельность у здоровых животных и при экспериментально
вызванных неврозах. Высокой оценки заслуживают работы школы И.П. Павлова,
посвященные исследованию воздействия разнообразных веществ —кислот, щелочей,
спирта этилового, горечей —на пищеварение.
Яркой личностью в истории фармакологии был Н.П. Кравков (1865—1924). Он
был избран заведующим кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии
вскоре после И.П. Павлова (в 1899 г.) и руководил ею в течение 25 лет, до последних
дней своей жизни. Н.П. Кравков отличался необычайно широким научным диа
пазоном. Это был выдающийся ученый, хорошо чувствовавший новые, прогрессив
ные направления разви ти я науки.
Большое внимание Н.П. Кравков уде
лял проблемам общей фармакологии:
выяснению зависимости биологиче
ского эффекта от дозы и концентрации
веществ, комбинированному действию
фармакологических средств и др. Значи
тельный интерес представляют его ра
боты по изучению зависимости между
структурой соединений (в том числе их
пространственной конфигурацией) и
их ф изиологической акти вн остью .
Н.П. Кравков положил начало исследо
ваниям в области «п атологи ческой
фармакологии» — изучению фармако
динамики и фармакокинетики веществ
на фоне экспериментально вызванных
патологических состояний (например,
атеросклероза, воспаления). Кроме
того, в лаборатории Н.П. Кравкова ис
следовалось действие веществ на изо
лированное сердце, почку, селезенку
людей, умерших от различных заболе
ваний (инфекционных и др.). Многие НИКОЛАЙ ПАВЛО ВИЧ КРАВ КО В (1 8 6 5 -
исследования были посвящены фарма- 1924). Основоположник отечественной фарма-
кологии.
кологии сердечно-сосудистои системы,
эндокринных желез, обмена веществ. Несомненный интерес представляют работы
Н.П. Кравкова по токсикологии (изучение кавказских бензинов, некоторых бое
вых отравляющих веществ).
Характерной чертой деятельности Н.П. Кравкова являлось его постоянное
стремление приблизить данные экспериментальной фармакологии к практичес
кой медицине. Так, он впервые предложил препарат для внутривенного наркоза
(гедонал). Ему принадлежит также идея комбинированного наркоза (гедонал с хло
роформом).
Н.П. Кравков был блестящим лектором и педагогом. Он написал 2-томное
руководство «Основы фармакологии», которое многократно переиздавалось и слу
жило настольной книгой многим поколениям врачей и фармакологов (рис. 1.7).
Н.П. Кравков создал большую школу фармакологов (С.В. Аничков, В.В. Закусов,
М.П. Николаев, Г.Л. Шкавера и др.). Научная деятельность Н .П . Кравкова была
высоко оценена советским правительством. В 1926 г. ему присуждена (посмерт
но) премия им. В.И. Ленина. Н.П. Кравков по праву считается основополож ни
ком отечественной фармакологии.
Развитие отечественной ф арм акологии связано с деятельностью многих
других крупных ученых. Так, в I Ленинградском медицинском институте в тече
ние 43 лет кафедрой фармакологии руководил А.А. Лихачев (1866—1942). Он вы
полнил ряд важных работ по фармакологии теплообмена и газообмена у челове
ка, а также по токсикологии боевых отравляющих веществ.
Многие годы посвятил фармакологии ученик И.П. Павлова профессор В.В. Са-
вич (1874-1936). С 1921 по 1935 г. он возглавлял кафедру фармакологии Л енин
градского ветеринарного института, а с
основы 1924 г. (после смерти Н .П . Кравкова) —
отдел фармакологии ГИЭМ (затем ВИЭМ1).
В.В. Савич и его сотрудники проводили ис
ФАРМАКОЛОГИ! следования по фармакологии водного об
мена, вегетативной иннервации, условных
рефлексов., фармакологии магния, камфо
Н. П. Кравкова,
ры, скипидара, а также в других областях.
Профессор ИМПЕРАТОРСКОЙ В о е ш ю -И е ш п к к ! А ш м И Под редакцией В.В. Савича были переиз
Чa t т ь I. даны «Основы фармакологии» Н.П. Крав
кова. Одним из сотрудников В.В. Савича
была профессор М.М. Николаева, которая
впоследствии в течение ряда лет возглавля
ИЗДАН1Е ПЕРВОЕ
ла кафедру фармакологии фармацевтичес
->S-n— ^ кого факультета I Московского медицин
% ского института (ММИ).
Широкое признание получила деятель
Издав* К. К. Рширг ность М.П. Николаева (1893—1949), рабо
СВ*.. ИинХ пр.. М14.
тавшего последний период жизни в долж
ности профессора кафедры фармакологии
+ I ММИ. Особый интерес представляют ра
Г 1Ц ' | - В. 4. H i n a t i i a L R tn x p tim , 31.
1904.
боты М.П. Николаева и его учеников в об
ласти «патологической фармакологии».
Р и с. 1.7. Титульный лист первого изда М.П. Николаев является автором превос-
ния руководства Н.П. Кравкова «Основ* ходного «У чебника по ф арм акологии»
ф армакологии» (часть I, 1904). (1948), «Экспериментальных основ фарма
кологии и токсикологии» (1941) и др.
Профессор К.Д. Саргин (1895-1940) известен своими работами, и в том числе ру
ководством, по биологической стандартизации лекарственного сырья и препаратов.
Многие исследования по фармакологии лекарственных средств из растительного
сырья флоры Западной Сибири выполнены в Томском медицинском институте
Н.В. Вершининым (1867—1951) и сотрудниками. Благодаря трудам Н.В. Вершини
на в медицинскую практику была внедрена синтетическая левовращающая камфора.
В течение 33 лет кафедру фармакологии II ММИ возглавлял В.И. Скворцов (1879—
1958). Его основные интересы были связаны с фармакологией вегетативной нервной
системы, фармакологией снотворных средств, биохимической и общей фармаколо
гией, а также рядом проблем по токсикологии. В. И. Скворцов является автором учеб
ника по фармакологии, который переиздавался 8 раз.
Крупным фармакологом и токсикологом был А.И. Черкес (1894—1974), руково
дивший кафедрой фармакологии Киевского медицинского института в течение
28 лет. М ногие годы он зан и м ал ся п роблем ам и б и охи м и ческой ф ар м а к о
логии. Наиболее важными являются его работы о влиянии сердечных гликозидов
на метаболизм нормального и патологически измененного миокарда. Значитель
ное внимание А.И. Черкес уделял фармакологии веществ, влияющих на тонус
кровеносных сосудов. Активно участвовал он и в разработке проблем промышлен
ной и военной токсикологии. А .И . Ч еркес опубликовал ряд м онограф ий и
руководств.
' Всесоюзный институт экспериментальной медицины (в настоящее время Институт экспери

ментальной медицины РАМН).
Большое влияние на развитие отечественной фармакологии и токсикологии
оказал Н.В. Лазарев (1895—1974)’. В течение многих лет он возглавлял лабора
торию токсикологии и кафедру фармакологии В оенно-морской медицинской
академии, затем — лабораторию фармакологии в Н И И онкологии М3 СССР.
Н.В. Лазарев широко известен своими работами в области промыш ленной ток
сикологии, а также исследованиями зависимости между ф изико-химическими
свойствами веществ и их биологической активностью. Большое внимание он уде
лял моделированию п ато л о ги ч ески х п р о ц е с со в и их э к с п е р и м е н та л ь н о й
терапии. Н.В. Лазарев — автор и редактор более 20 монограф ий, в том числе
таких, как «Основы промышленной токсикологии» (1938), «Вредные вещ ест
ва в промышленности» (6 изданий за 1935—1969 гг.), «Наркотики» (1940), «Вос
произведение заболеваний у ж ивотных для эксперим ентально-терапевтиче
ских исследований» (1954) и др. По инициативе и под редакцией Н.В. Л азаре
ва в 1961 г. издано 2-томное «Руководство по фармакологии». В лаборатории
Н.В. Лазарева был создан ряд лекарственных препаратов (дибазол, пентоксил,
метилурацил).
Широко известным фармакологом был ученик Н.П. Кравкова С.В. Аничков
(1892-1981). Он руководил кафедрами фармакологии в Военно-медицинской ака
демии им. С.М. Кирова, в Ленинградском санитарно-гигиеническом институте; с
1948 г. и до конца своих дней возглавлял отдел фармакологии в Институте экспери
ментальной медицины АМН СССР.
Научные интересы С.В. Аничкова были весьма разнообразны. В течение мно
гих лет он занимался фармакологией медиаторных средств. Большой объем иссле
дований был посвящен веществам, влияющим на хеморецепторы каротидных
клубочков. Многие работы лаборатории С.В. А ничкова посвящ ены н ей р о
эндокринологии, фармакологии трофических процессов, токсикологии БОВ.
С.В. Аничков с сотрудниками опубликовал ряд монографий: «Фармакология хо-
линорецепторов каротидного клубочка» (1962), «Нейрогенные дистрофии и их фар
макотерапия» (1969), «Избирательное действие медиаторных средств» (1974),
«Нейрофармакология» (1982). Кроме того, он совместно с М.Л. Беленьким издал
«Учебник фармакологии» (1954, 1968).
С.В. Аничков воспитал большую школу фармакологов, он являлся П очет
ным президентом М еждународного и Всесоюзного научных обществ ф арм а
кологов.
Важную роль в развитии советской фармакологии сыграл ученик Н.П. Кравкова
В.В. Закусов (1903—1986). На протяж ении многих лет он работал на кафедре
фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, заведовал кафед
рами фармакологии в I и III Ленинградских медицинских институтах, Военно-меди-
цинской академии в Куйбышеве, в I ММИ. В течение 25 лет он был директором'
Института фармакологии АМН СССР. Основные его работы посвящены исследова
нию влияния фармакологических средств на синаптическую передачу возбуждения
в ЦНС. Большое внимание В.В. Закусов уделял ф арм акологии коронарного
кровообращения. В.В. Закусовым и его сотрудниками предложен ряд новых психо
тропных препаратов, анестетиков, миорелаксантов, ганглиоблокирующих, анти-
ангинальных и противоаритмических средств. Он является автором ряда моногра
фий: «Экспериментальные данные по фармакологии центральной нервной системы»
(1947), «Фармакология нервной системы» (1953), «Фармакология центральных
синапсов» (1973) и др. В.В. Закусов опубликовал также учебник «Фармакология»
(1960, 1966) и ряд учебных пособий.
В.В. Закусов был крупным организатором науки. Он создал Институт ф ар
макологии АМН СССР, названны й его именем; был одним из инициаторов
и активных участников образования Всесоюзного научного общества ф арм а
кологов (являлся его первым председателем) и Международного союза фарма
кологов. Многие годы В.В. Закусов был представителем СС СР в комиссии по
наркотикам при Организации Объединенных Наций, экспертом Всемирной ор
ганизации здравоохранения, членом Исполкома Международного союза ф ар
макологов.
Следует специально отметить заслуги В.В. Закусова в воспитании большой
школы фармакологов.
Крупным фармакологом был М.Д. М ашковский (1908—2002). В течение 66 лет
он работал во Всесоюзном химико-фармацевтическом институте. Основные ис
следования его были направлены на поиски новых лекарственных средств. Совме
стно с химиками им были внедрены в медицинскую практику десятки лекарств.
Под руководством и при непосредственном участии М.Д. Машковского были со
зданы многие ориАшальные препараты. Из них могут быть названы опиоидный
анальгетик промедол, а-адреноблокатор тропафен, м-холиномиметик ацеклидин,
антигистаминные препараты фенкарол и букарфен, бронходилататор тровентол,
антидепрессанты азафен, пиразидол, психостимуляторы сиднокарб и сиднофен,
противоаритмическое средство нибентан, курареподобные препараты диплацин и
квалидил и другие.
М.Д. М ашковский —автор превосходного справочника «Лекарственные сред
ства», выдержавшего 14 изданий. Он опубликовал также две монографии: «Фарма
кология антидепрессантов» (1983 г.; в‘соавторстве с Н.И. Андреевой и А.Н. Полежа
евой) и «Лекарства XX века» (1999 г.).
Многие годы М.Д. Машковский был председателем Фармакопейного комитета и
заместителем председателя Фармакологического комитета.
В развитии химиотерапии инфекций заметную роль сыграли исследования
З.В. Ермольевой (1898—1974). В тяжелые годы Великой Отечественной войны
З.В. Ермольева получила пенициллин. Ш ироко известны ее работы по интерферо
ну, экмолину, многим антибиотикам . З.В. Ермольева является автором ряда
монографий по фармакологии этих препаратов.
Достижения в области изыскания и изучения противобластомных средств в
значительной степени связаны с именем Л.Ф. Ларионова (1902—1971). Его основ
ные исследования обобщены в монографии «Химиотерапия злокачественных
опухолей» (1962).
В царской России не было фармакологических научно-исследовательских •
учреждений, практически полностью отсутствовало и промыш ленное произ
водство лекарственных препаратов. За время существования Советского госу
дарства был создан ряд институтов и лабораторий, занимающихся разработкой наи
более важных проблем соврем енной ф арм акологии: И нститут ф ар м ако л о
гии Академии медицинских наук, Всесоюзный научно-исследовательский химико
ф арм ацевтический институт им. С. О рдж оникидзе (В Н И Х Ф И ) в М оскве
и аналогичный институт в Екатеринбурге, Всесоюзный институт лекарствен
ных растений, отдел фармакологии в Институте экспериментальной медицины Ака
демии медицинских наук и др. Резко возросли объем и уровень научных исследований
на кафедрах фармакологии медицинских институтов и факультетов вузов страны.
Определенных успехов достигла химико-фармацевтическая промышленность.
В стране было создано значительное число крупных предприятий по производству
<- О создании новых лекарственных средств ❖ 2 7
продуктов сложного органического синтеза и природны х соединений, ан ти би оти
ков, эндокринных препаратов из органов животны х, препаратов из растительного
сырья и др. О д н ако х и м и к о -ф а р м а ц е в т и ч е с к а я п р о м ы ш л е н н о с т ь тр еб у ет
существенной модернизации.
Перед фармакологами и хим икам и стоят серьезны е задачи по созданию новых,
еще более с о в е р ш е н н ы х л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в . О с н о в н ы е у с и л и я н а
правлены на получение препаратов для проф илакти ки и лечен ия сердечно-сосу
дистых, вирусных и опухолевых заболеваний. Важное значение имеет также и зы с
кание нейро- и психотропных средств.
3. О С О ЗД АН ИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Прогресс фармакологии характеризуется непреры вны м поиском и созданием

новых, более активных и безопасны х.препаратов.
В последнее время в получении новы х лекарствен н ы х средств всё больш ее
значение приобретают фундаментальные исследования. Они касаются не только
химических (теоретической химии, ф изической химии и др.), но и сугубо б иоло
гических проблем. Успехи молекулярной биологии, м олекулярной генетики, м о
лекулярной фармакологии стали сущ ественным образом сказы ваться на таком п ри
кладном аспекте ф арм акологии, как создание новых препаратов. Д ействительно,
открытие многих эндогенных лигандов, вторичных передатчиков, пресинаптичес-
ких рецепторов, нейромодуляторов, выделение отдельных рецепторов, разработка
методов исследования ф ун кц ии и онн ы х каналов и связы ван и я вещ еств с р ец еп
торами, успехи генной инж енерии и т.п. — все это сы грало реш аю щ ую роль в
определении наиболее п ерсп ективн ы х н ап равл ен и й кон струи рован и я новы х л е
карственных средств.
Большая значимость ф арм акодинам ических исследований для реш ения п ри
кладных задач соврем енной ф арм акологии очевидна. Так, откры тие механизм а
действия нестероидных противовоспалительных средств п ринципиально изменило
пути поиска и оценки таких препаратов. Н овое направление в ф арм акологии св я
зано с выделением, ш ироким исследованием и внедрением в медицинскую п р ак
тику простагландинов. О ткры тие систем ы п р о стац и к л и н —тром б оксан яви лось
серьезной научной о сн овой для ц ел ен ап р ав л ен н о го п о и с к а и п р ак ти ч еск о го
применения антиагрегантов. Выделение энкеф али нов и эндорф и нов стимулирова
ло исследования по синтезу и изучению опиоидны х пептидов с разны м спектром
рецепторного действия. Установление роли протонового насоса в секреции хлористо
водородной кислоты желудка привело к созданию неизвестны х ранее препаратов —
ингибиторов протонового насоса. Открытие эндотелиального релаксирую щего ф ак
тора (N 0) позволило объяснить механизм сосудорасш иряю щ его действия м-холи-
номиметиков. Эти работы способствовали также вы яснению механизм а вазодила-
тирующего эф ф екта н и трогл и ц ери н а и н атри я н итроп русси д а, что важ но для
дальнейших поисков новых ф изиологически активны х соединений. И сследование
механизмов ф ибринолиза позволило создать цен ны й избирательно действую щ ий
фибринолитик —тканевый активатор проф ибринолизина. Таких прим еров можно
привести много.
Создание лекарственных средств обы чно начинается с исследований хим иков и
фармакологов, творческое содружество которы х является основой для «конструи
рования» новых препаратов.
Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям.

I. Химический синтез препаратов
А. Н а п р а в л е н н ы й с и н т е з :
1) воспроизведение биогенны х веществ;
2) создание антиметаболитов;
3) м одиф икация молекул соединений с известной биологической активн о
стью;
4) изучение структуры субстрата, с которы м взаимодействует л екарствен
ное средство;
5) сочетание фрагм ентов структур двух соединений с необходимы ми свой
ствами;
6) синтез, осн ован ны й н а изучении хим ических п ревращ ени й вещ еств в
организме (пролекарства; средства,, влияю щ ие на механизм ы биотранс
ф орм ации веществ).
Б. Э м п и р и ч е с к и й п уть:
1) случайные находки;
2) скрининг.
II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных
веществ:
1) животного происхождения; .
2) растительного происхож дения;
3) из минералов.
III. Выделение лекарственных вещ еств, являющихся продуктами ж и зн е
деятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инже
нерия)
К ак уже отмечалось, в настоящ ее время лекарственны е средства получают глав
ным образом посредством химического синтеза. Один из важных путей н ап рав
ленного синтеза заключается в воспроизведении биогенных веществ, образующихся в
живых организмах. Так, наприм ер, были синтезированы адреналин, н орадрена-
лин, у-ам ином асляная кислота, простагландины , ряд горм онов и другие ф и зи оло
гически активные соединения.
П оиск ант им ет аболит ов (а н т а г о н и с т о в ес т е с т в е н н ы х м е т а б о л и т о в ) т а к
же привел к получению новы х лекарствен н ы х средств. П ри н ц и п создан и я а н ти
метаболитов заклю чается в синтезе структурны х ан алогов естественны х м етаб о
литов, оказы ваю щ их п ротивоп олож н ое м етаболитам действие. Н ап ри м ер, а н ти
б а к т е р и а л ь н ы е с р е д с т в а с у л ь ф а н и л а м и д ы с х о д н ы по с т р о е н и ю с п а р а -
ам инобензойной кислотой (см. далее), необходимой для ж изнедеятельности м и к
роорганизм ов, и являю тся ее антим етаболитам и. И зм ен яя структуру ф рагм ентов
молекулы ацетилхолина, такж е м ож но получить его антагонисты . Н иж е п ри вед е
но строени е ац ети л х о л и н а и его ан таго н и ста — ган гл и о б л о к ат о р а ги гр о н и я.
В обоих случаях имеется явн ая структурная ан алоги я в каж дой из пар со ед и
нений.
Один из наиболее расп ростран ен н ы х путей и зы скан и я новы х лекарствен н ы х
средств — хим ическая модиф икация соединений с извест ной биологической а к
тивностью. Главная задача таких и ссл ед ован и й зак л ю ч ается в со зд ан и и новы х
препаратов (более активн ы х, м енее токси ч н ы х), вы годн о отли чаю щ и хся от уже
известных. И сходны ми соеди н ен и ям и могут служ ить естествен н ы е вещ ества ра-
❖ О создании новых лекарственных средств ❖ 2 9
н,с- -СО— о — СН2— СН2— N(CH3)3 ■

Ацетилхолин
СО— О— с н 2— СН2— N(CH3)3 ■21

СООН -NH,
Парааминобензойная Сульфаниламид сн. СН, Гигроний
стительного (рис. 1.8) и ж и вотного п р ои схож д ен и я, а такж е си н тети ч ески е ве

щества. Так, на основе ги дрок орти зон а, продуцируем ого корой н ад п о ч еч н и к а,
синтезированы многие зн ачительн о более ак ти вн ы е гл ю кокорти кои д ы , в м е н ь
шей степени влияю щ ие на во д н о -со л ев о й обм ен , чем их п рототи п . И звестн ы
сотни синтезированны х сул ьф ан и лам и дов, б арбитуратов и других со ед и н ен и й ,
из которы х л и ш ь о т д е л ь н ы е в е щ е с т в а , с т р у к т у р а к о т о р ы х о б е с п е ч и в а е т
необходимые ф ар м ак о те р ап ев ти ч ес к и е с в о й ств а, в н е д р е н ы в м ед и ц и н ск у ю
практику.
В последние годы нам етились новы е подходы к созданию л екарствен н ы х п р е
паратов. За основу берется не биологически активн ое вещ ество, к ак это делалось
ранее, а субстрат, с которы м оно взаимодействует (рецептор, ф ерм ен т и т.п.). Для
таких исследований необходимы м акси м альн о подробны е д ан ны е о трехм ерной
структуре тех макромолекул, которы е являю тся осн овной «миш енью» для п реп а
рата.
Генная инженерия открывает дополнительны е возм ож ности исследования зн а
чимости отдельных ком понентов рецептора для их специф ического связы вания с
агонистами или антагонистами. Этими методами удается создавать ком плексы с
отдельными субъединицам и р ец еп торов, субстраты без п ред п олагаем ы х мест
связывания лигандов, белковые структуры с наруш енны м составом или последова
тельностью аминокислот и т.п.
Привлекает внимание возможность создания новы х препаратов на основе изуче
ния их химических превращений в организме. Эти исследования развиваю тся в двух
направлениях. Первое направление связано с созданием так назы ваемы х п р о л е -
к а р с т в. Они представляют собой либо к о м п л е к с ы « в е щ е с т в о - н о с и т е л ь —
а к т и в н о е в е щ е с т в о » , либо являю тся биопрекурзорами.
При создании комплексов «вещ ество-носитель—активное вещество» чащ е всего
имеется в виду направленный транспорт. «Вещ ество-носитель» обычно соединяет
ся с активным веществом за счет ковалентны х связей. Высвобождается активное,
соединение под влиянием соответствующих ферментов на месте действия вещества.
Желательно, чтобы носитель распознавался клеткой-«миш енью ». В этом случае
можно добиться значительной избирательности действия.
Функцию носителей могут в ы п ол н ять б ел ки , п еп тид ы и другие со ед и н ен и я.
Так, например, мож но получить м о н о кл о н ал ьн ы е ан ти тел а к сп ец и ф и ч ес к и м
антигенам эпителия м олочны х ж елез. Такие ан ти тел а-н о с и те л и в ко м п л ек се с
противобластомными средствам и, очевидн о, могут бы ть и сп ы тан ы п ри л еч ен и и
диссеминированного рака м олочной ж елезы. И з п еп тидн ы х горм он ов в качестве
носителя представляет и нтерес (3-м еланотропин, которы й р ас п о зн ае тся зл о к а
чественными клетками м еланом ы . Г ликопротеины могут д овол ьн о и зб и р ате л ь
но взаимодействовать с геп атоц и там и и н еко то р ы м и кл етк ам и гепатом ы .
Рис. 1.8. (I—IV) Получение препаратов из растительного сырья и созд ание их си н те ти че с

ких заменителей (на прим ере курареподобны х средств).
I. Первоначально из ряда растений Ю жной Ам ерики индейцам и был выделен стрельны й
яд - кураре, вы зы ваю щ ий паралич скелетны х мышц;
а, б - растения, из котор ы х получаю т кур а р е ; в - вы суш енны е ты кв ен н ы е го р ш о ч ки с
кураре и орудия охоты индейцев; г - охота с помощ ью кураре. В длинные трубки (духовые
ружья) индейцы пом ещ али м аленькие л е гки е стрелы с о с тр и я м и , с м а за н н ы м и курар е;
энергичным выдохом охотник посылал стрелу в цель; из места попадания стрелы кураре
всасывалось, наступал паралич мышц, и ж ивотное становилось добы чей охотников.
II. В 1935 г. было установлено химическое строение одного из основных алкалоидов кураре -
тубокурарина.
III. В медицине очищ енное кураре, сод ерж ащ ее см е сь алкалоидов (препараты курарин,
интокострин), начали прим енять с 1942 г. Затем стали и спол ьзовать раствор алкалоида
тубокурарина хлорида (лекарственны й препарат известен также под названием «тубарин»).
Т убокурарина хлорид прим еняю т для расслабления скелетны х мы ш ц при проведении х и
р ур ги че ски х о п ера ц и й.
-О" О создании новых лекарственных средств < - 3 1
IV. В дальнейшем были получены м ноги е си н те ти че ски е курареподоб ны е средства. При
их создании исходили из структуры тубокурарина хлорида, им ею щ его 2 катионных центра
(N+-N +), расположенных на определенном расстоянии д р уг от друга.
н3сч /СН,
HgC— N— с н 2—с н 2— с н 2— с н 2— с н 2— с н 2— с н 2— с н 2—с н 2— С Н 2 — N - - с н з • 2Г
н3с СНс
Д е ка м е то н и й
Н3СЧ .CH-;
Н3С ----- N— С Н 2— С Н 2— О — С — (С Нп2'2

2)2— С — О — С Н 2— С Н 2— N — С Н 3 •21"
II II
н3с ' о о ЧС Н 3
Д ити л и н ■
2СГ
с — о — (C H 2)3— N 2г
С 2Н5
N-— (СН9)о— О— С
\ 2 II
с 2н 5 о
А н а тр уксо н и й
Избирательное расш ирение почечных сосудов наблю дается при использовании

у-глутамил-ДОФА, который подвергается в почках м етаболическим п ревращ ени
ям, приводящим к высвобождению доф ам ина.
Иногда «вещ ества-носители» использую т для тран сп орта п реп аратов через
биологические мембраны. Так, известно, что ам пициллин плохо всасывается из
кишечника (около 40%). Его эстери ф и ци рован ное лип оф и льн ое пролекарство —
бакампициллин - абсорбируется из п ищ еварительного тракта на 98—99%. Сам
бакампициллин неактивен; противом икробная активность проявляется только при
отщеплении эстеразами в сы воротке крови ам пициллина.
Для облегчения прохождения через биологические барьеры обычно используют
липофильные соединения. П омимо уже приведенного прим ера, мож но назвать
цетиловый эфир у-аминомасляная кислота (ГАМК), который в отличие от ГАМК легко
проникает в ткани м озга. Х орош о п р о х о д и т ч ер ез роговую о б о л о ч к у гл аза
фармакологически инертный дипивалиновый эф ир адреналина. В тканях глаза он
подвергается энзиматическому гидролизу, что приводит к локальному образованию
адреналина. В связи с этим д и п и в а л и н о в ы й э ф и р а д р е н а л и н а , н а зв а н н ы й
дипивефрином, оказался эффективным при лечении глаукомы.
Другая разновидность пролекарств получила название биопрекурзоров (или
м етаболических п рекурзоров). В о'гличие от ко м п л ек са « вещ ество-н оси тел ь—
активное вещество», основанного на врем енной связи обоих ком понентов, био-
прекурзор представляет собой новое химическое вещ ество. В организме из него
образуется другое соединение — метаболит, которы й и является активны м вещ е
ством. Примеры образования в организме активны х метаболитов хорош о известны
(пронтозил—сульфаниламид, и м и прам и н —дезм етилим ипрам ин, L -ДОФ А—д оф а
мин и др.). По этому же принципу был синтезирован п р о -2 -РАМ , которы й в отли
чие от 2- РАМ хорошо проникает в Ц Н С , где высвобождается активны й реакти ва
тор ацетилхолинэстеразы 7 -РАМ.
П о м и м о п о в ы ш е н и я сел е к ти в н о с ти д е й с т в и я , у в ел и ч ен и я л и п о ф и л ь н о с -
ти и соответственно б иодоступ н ости , п ролекарства могут бы ть и сп ользован ы
для со зд ан и я во д ораствори м ы х п р еп ар ато в (для п ар ен тер ал ьн о го в в е д е н и я ),
а также для устранения неж елательны х органолептических и ф и зи ко-хи м и чески х
свойств.
Второе направление, основанное на исследовании биотрансф орм ации веществ,
предусм атривает и зучени е м ехан и зм ов их х и м и ч ески х п р ев р ащ ен и й . З н ан и е
ферментативны х процессов, обеспечиваю щ их м етаболизм вещ еств, позволяет с о
здавать препараты , которые изменяю т активность ферм ентов. Так, наприм ер, си н
тезированы и нгибиторы ац етилхолинэстеразы (п розери н и другие ан ти хол и н эс-
теразны е средства), которы е усиливаю т и п ролонгирую т действие естественного
медиатора ацетилхолина. П олучены такж е и нгибиторы ф ерм ен та МАО, участву
ющей в и накти ваци и норадрен али на, д оф ам и н а, серотон и н а (к ним относятся
антидепрессант ниалам ид и др.). И звестны вещ ества, которы е индуцирую т (уси
ливаю т) синтез ф ерм ентов, участвую щ их в процессах д етокси к ац и и хим ических
соединений (наприм ер, ф енобарбитал).
П ом им о н ап равлен ного си н теза, до сих пор сохраняет оп ределен н ое зн ач е
н и е э м п и р и ч е с к и й путь п о л у ч е н и я л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в . Р яд п р е п а р а
тов был введен в м едицинскую п ракти ку в результате случайны х находок. Так,
сниж ение уровня сахара крови , обнаруж енное п ри и сп ол ьзован и и сул ьф ан и л
амидов, привело к синтезу их производны х с вы раж ен н ы м и ги п огл и кем и ч еск и -
ми св о й с т в а м и . С ей ч а с о н и ш и р о к о п р и м е н я ю т с я п р и л е ч е н и и са х ар н о го
диабета (бутамид и аналогичны е ему преп араты ). Д ействие тетурам а (антабуса),
используемого при лечении алкоголизма, также было обнаружено случайно в связи
с его прим енением в п ром ы ш ленном производстве при изготовлени и резины .
Одной из разновидностей эм пи ри ческого поиска является скрининг'. В этом
случае любые химические соединения, которы е могут быть предназначены и для
немедицинских целей, проверяю т на биологическую активность с и сп ользован и
ем разнообразных методик. С кри ни н г — весьма трудоемкий и м алоэф ф ективны й
путь эмпирического поиска лекарственны х вещ еств. О днако иногда он неизбеж ен,
особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых,
исходя из их структуры, трудно прогнозировать.
В арсенале лекарственны х средств, пом им о синтетических п репаратов, зн ач и
тел ьн о е м есто зан и м аю т препараты и индивидуальны е вещ ества из лекар
ственного сырья (р асти тел ьн о го , ж и в о тн о го п р о и сх о ж д ен и я и из м и н ер ал о в;
табл. 1.2). Таким путем получены м ногие ш и роко п рим ен яем ы е м едикам енты
не только в виде более или менее очищ енны х препаратов (галеновы , новогаленовы ,
орган оп реп араты ), но такж е в виде инди ви дуальны х хи м и чески х соед и н ен и й
1 От англ. to screen — просеивать.

-v- О создании новых лекарственных средств 33
(алкалоиды1, гликозиды 2). Так, из оп ия вы деляю т алкалоиды м орф и н , кодеин,

папаверин, из раувольф ии зм ееви д н ой — р езе р п и н , из н ап ер стя н к и — сердеч
ные гликозиды ди ги токси н , д и го к си н , из р яд а э н д о к р и н н ы х ж елез — горм он ы .
Таблица 1.2. Препараты пр и р о д н о го происхож дения
Препарат Основное медицинское применение Источник получения

Пилокарпин Для снижения внутриглазного
давления при глаукоме .
Атропин Спазмолитик, мидриатик
Морфин Анальгетик Растения
Кодеин Противокашлевое средство
Дигоксин Кардиотоник
Хинин Противомалярийное средство
Винкристин Противоопухолевое средство
Пенициллин Антибиотик
Тетрациклин Антибиотик
Ловастатин Гиполипидемическое средство Микроорганизмы,
грибы
Циклоспорин А Иммунодепрессант
Актиномицин Противоопухолевое Средство
Доксорубицин Противоопухолевое средство
Инсулин Противодйабетическое Средство
Паратиреоидин При недостаточности
Ткани животных
паращитовидных желез
Панкреатин Пищеварительный фермент
Цитарабин Противолейкемическое средство Морские организмы
Некоторые лекарственные вещ ества являю тся продуктами жизнедеятельности

грибов и микроорганизмов.
Успешное развитие этого пути привело к созданию соврем енной биотехноло
гии, заложившей основы для создания нового п околен ия лекарственны х средств. В
фармацевтической промы ш ленности уже сейчас происходят больш ие и зм ен ен и я,
а в ближайшей перспективе ож идаю тся радикальны е п ерем ены . С вязан о это с
бурным развитием биотехнологии. В принципе биотехнология была известна давно.
Уже в 40-е годы XX в. стали получать пен иц и лли н методом ф ерм ентации из культу
ры определенных видов плесневого гриба п ен иц и лли ум . Эта техн ология бы ла
использована и при биосинтезе других антибиотиков. О днако в середине 70-х годов
произошел р езки й ск а ч о к в р а зв и т и и б и о т е х н о л о ги и . Э то с в я за н о с д вум я
крупными открытиями: разработкой гибридомной технологии (клеточная и нж е
нерия) и метода рекомбинантны х Д Н К (генная инж ен ери я), которы е и определи
ли прогресс современной биотехнологии.
1 Алкалоиды — азотистые органические соединения, содержащиеся главным образом в расте

ниях. Свободные алкалоиды представляют собой основания [отсюда название алкалоидов: al-qili
(арабск.) - щелочь, eidos (греч.) — вид]. В растениях они обычно содержатся в виде солей. Многие
алкалоиды обладают высокой биологической активностью (морфин, атропин, пилокарпин, ни
котин и др.).
2 Гликозиды - группа органических соединений растительного происхождения, распадающих
ся при воздействии ферментов или кислот на сахар, или гликон (от греч. glykys — сладкий), и
несахаристую часть, или агликон. Ряд гликозидов используется в качестве лекарственных средств
(строфантин, дигоксин и др.).
Биотехнология — это м ультидисциплина, в развитии которой больш ую роль

играют молекулярная биология, включая молекулярную генетику, иммунология,
различные области химии и ряд технических дисциплин. О сновны м содерж анием
биотехнологии является использование в пром ы ш ленности биологических систем
и п р о ц ессо в . О бы чн о для п о л у ч ен и я н еоб ходи м ы х с о е д и н ен и й и сп ол ьзую т
микроорганизмы , культуры клеток, ткани растений и животных.
На основе биотехнологии удалось создать десятки новых лекарственных средств.
Так, получены и н с у л и н ч е л о в е к а ; г о р м о н рт а с т а ; и н т е р ф е р о н ы ; и н
т е р л е й к и н - 2 ; факторы роста, регулирую щ ие гем опоэз, — э р и т р о п о э т и н ,
филграстим, м о л г р а м о с т и м ; анти коагулянт л е п и р у д и н (р е
к о м б и н ан т н ы й в ар и ан т ги р у д и н а); ф и б р и н о л и т и к у р о к и н а з а ; тк а н е в ы й
активатор п р о ф и б р и н о л и зи н а а л т е п л а з а ; п р о ти в о л ей к ем и ч еск и й п реп арат
L - а с п а р а г и н а з а и многие другие.
Большой интерес представляю т также м оноклональны е антитела, которы е м о
гут быть использованы при лечении опухолей (наприм ер, препарат этой группы
т р а с т у з у м а б эф ф ективен при раке молочной железы, а р и т у к с и м а б — при
лимфогранулематозе). К группе моноклональны х антител относится также антиаг-
р ега н т а б ц и к с и м а б . К р о м е т о г о , м о н о к л о н а л ь н ы е а н т и т е л а н а х о д я т
прим енение в качестве антидотов, в частности, при и н токси кац и и дигокси ном и
другими сердечны ми гликозидам и. Один из таких антидотов вы пускается под н а
званием Digoxin immune fa b ( Digibind).
С оверш енно очевидно, что роль и перспективы биотехнологии в отнош ении
создания препаратов новых поколений очень велики.
При ф арм акологическом исследовании потенциальны х п репаратов подробно
изучается ф арм акодинамика вещ еств' их специф ическая активность, длительность
эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования я в
ляется ф арм акокинетика веществ: всасы вание, распределение и превращ ение в
организме, а также пути вы ведения. С пециальное вним ание уделяется побочны м
эф ф ектам , токсичности при однократном и длительном п рим ен ен ии , тератоген-
ности, канцерогенности, мутагенности. Н еобходимо сравнивать новы е вещ ества с
известными препаратами тех же групп. П ри ф арм акологической оценке соеди н е
ний использую т разнообразны е ф изи ологи чески е, биохим ические, б и оф и зи че
ские, морфологические и другие методы исследования.
Больш ое значение имеет изучение эф ф екти вн ости вещ еств при соответствую
щих патологических состояниях (эксперим ентальная ф арм акотерапия). Так, л е
чебное действие противом икробны х вещ еств испы ты ваю т н а ж ивотны х, зараж ен
ных возбудителями определенны х и н ф екц и й , противобластом ны е средства — на
животных с эксперим ентальны м и и сп он тан ны м и опухолями. К роме того, ж ела
тельно располагать сведениям и об особенностях действия вещ еств н а ф оне тех
патологических состояний, при которых они могут быть использованы (наприм ер,
при атеросклерозе, и нф аркте м иокарда, воспалении). Это направление, к ак уже
отмечалось, получило название «патологической ф арм акологии». К сож алению ,
существующие экспериментальные модели редко полностью соответствуют тому, что
наблюдается в клинике. Тем не менее они в какой -то мере имитирую т условия, в
которы х назначаю т лекарствен н ы е средства, и тем сам ы м приближ аю т э к с п е
риментальную фарм акологию к практической м едицине.
При клиническом испытании новы х лекарственны х средств следует исходить из
ряда принципов (табл. 1.3). Прежде всего их необходимо исследовать на зн ач и
тельном ко н ти н ген те больны х. Во м н оги х странах этом у ч асто п редш ествует
испытание на здоровых (добровольцах). О чень важ но, чтобы каждое новое вещ е-
❖ О создании новых лекарственных средств ❖ 3 5
Таблица 1.3. П ринципы к л и н и ч е с к о го и ссл е д о ва н и я новы х л е ка р ств е н н ы х с р е д ств (их
фармакотерапевтической эф ф ективности, побочны х и т о кси ч е ски х эф ф ектов)
Подбор гомогенной популяции больных

Точный диагноз болезни и сходная степень тяжести заболевания
Контрольная группа больных
Аналогичные дозировки препаратов
Фармакокинетические исследования
Выбор чувствительных и значимых эффектов, типичных для действия данного вещества
Количественная оценка эффектов
Достаточный для статистической обработки объем исследований
Использование плацебо и «двойного слепого метода» исследования
Сравнение с эталонными препаратами данной группы
Одновременное исследование нового и эталонного препаратов
Соблюдение этических принципов
ство сравнивалось с хорош о известны м и препаратами той же группы (наприм ер,

опиоидные анальгетики —с м орф ином , сердечны е гликозиды —со строф антином
и гликозидами наперстянки). Н овое лекарственное средство обязательно долж но
отличаться от имею щ ихся в лучшую сторону.
При клиническом испы тании вещ еств необходимо использовать объективны е
методы, позволяющие количественно оценить наблю даемы е эф ф екты . К ом п лекс
ное исследование с использованием больш ого набора адекватны х методик — еще
одно из требований, предъявляемы х к клиническим испы таниям ф арм акологи
ческих веществ.
В случаях, когда в эф ф ективности вещ еств сущ ественную роль может играть
элемент суггестии (внуш ения), использую т п л а ц е б о 1 —лекарственны е ф ормы ,
которые по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитирую т п ри н и м а
емый препарат, но не содержат лекарственного вещ ества (состоят лиш ь из и н д и ф
ферентных формообразующих веществ). При «слепом контроле» в неизвестной для
больного последовательности чередуют лекарственное вещ ество и плацебо. Только
лечащий врач знает, когда больной п риним ает плацебо. П ри «двойном слепом
контроле» об этом информировано третье лицо (заведующий отделением или другой
врач). Такой принцип и сслед ован и я вещ еств п озвол яет о со б ен н о об ъекти вн о
оценить их действие, так как при ряде патологических состоян ий (наприм ер, при
некоторых болях) плацебо может давать полож ительны й эф ф ект у значительной
части больных.
Достоверность данны х, полученных разны м и методами, долж на быть подтвер
ждена статистически.
Важным элементом кли ни ческого и сследования новы х препаратов является
соблюдение этических принципов. Н априм ер, необходимо согласие пац иентов на
включение их в определенную программу изучения нового лекарствен н ого сред
ства. Нельзя проводить и сп ы тани я н а детях, берем енны х ж енщ инах, пациентах с
психическими заболеваниями. П рименение плацебо исклю чено, если заболевание
угрожает жизни. Однако реш ать эти вопросы не всегда просто, так как в интересах
больных иногда приходится идти на определенны й риск. Д ля реш ения этих задач
существуют специальные этические комитеты, которые рассматриваю т соответству
ющие аспекты при проведении и спы таний новы х лекарственны х средств.
1 От лат. placeo — понравлюсь.
В большинстве стран клиническое испытание новых лекарственных веществ
обычно проходит 4 фазы.
1-я фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавли
ваются оптимальные дозировки, которые вызывают желаемый эффект. Целесооб
разны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ,
периода их «полужизни», метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования
выполняли клинические фармакологи.
2-я фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100—200) с
заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально
исследуются фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ,
регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомен
дуется проводить в специализированных клинических центрах.
3-я фаза. Клиническое (рандомизированное1контролируемое) испытание на
большом контингенте больных (до нескольких тысяч). Подробно изучаются эф
фективность (включая «двойной слепой контроль») и безопасность веществ. Спе
циальное внимание обращают на побочные эффекты, в том числе аллергические
реакции и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препара
тами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительные,
материалы представляются в официальную организацию, которая дает разреше
ние на регистрацию и выпуск препарата для практического применения.
4-я фаза. Ш ирокое исследование препарата на максимально большом коли
честве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичнос
ти, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблю
дения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Полученные дан
ные оформляются в виде специального отчета, который направляется в ту ор
ганизацию, которая давала разрешение на выпуск препарата. Эти сведения важны
для дальнейшей судьбы препарата (его применения в широкой медицинской прак
тике).
Смысл последовательного проведения испытаний от 1-й к 4-й фазе заключает
ся в постепенном расширении объема исследований, что позволяет уменьшить
риск возможного отрицательного воздействия препарата на больного и более
тщательно определить показания и противопоказания к его применению.
В ряде случаев для получения более исчерпывающей информации о новом
препарате прибегают к многоцентровым международным исследованиям.
Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической промышленно
стью, обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов,
указанных в Государственной фармакопее. В отдельных случаях, если строение
действую щих вещ еств н еизвестно или хим ические м етодики недостаточно
чувствительны, прибегают к биологической стандартизации. Имеется в виду опре
деление активности лекарственных средств на биологических объектах (по наибо
лее типичным эффектам). Таким путем оценивают препараты ряда гормонов, сер
дечных гликозидов и др. Выражается активность в условных единицах действия
(ЕД). Для сравнения используют стандарт, имеющий постоянную активность.
Методы биологической стандартизации и вещества, для которых они обязатель
ны, указаны в Государственной фармакопее.
1 В гомогенной популяции больных производятся случайный подбор групп больных и случай

ное распределение назначений (от англ. random — выбранный наугад, случайный).
II. о щ м
ФДРМШПОГМ
В общ ей ф арм акологии приводятся общ ие зак он ом ер

ности ф арм акокинетики и ф арм акодинам ики лекарствен
ных средств. Ф а р м а к о к и н е т и к а 1 — это раздел ф ар-
м а к о л о г и и о всасы ван и и, распределени и в орган и зм е,
депонировании, метаболизме и выведении веществ(рис. II.1).
О сновное содержание ф а р м а к о д и н а м и к и 2 —это био-
1 логические эф ф екты веществ, а также локализация и меха
низм их действия.
Э ф фекты лекарственны х средств являю тся результатом
их взаим одействия с организм ом . В связи с этим сп ец и
ально рассматриваю тся не то л ьк о основны е свойства ве
щ еств,, определяю щ ие их ф изи ологи ческую активн ость
(см. раздел II, 1—6), но также зависим ость эф ф екта от ус
ловий п рим ен ен ия данны х вещ еств и состоян ия орган и з
ма, на которы й направлено их действие (см. раздел 11,7).
Кроме того, обсуждаю тся наиболее важны е виды ф ар
макотерапии, а также общ ие законом ерности побочного и
токсического влияни я лекарственны х средств.
1. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

ВСАСЫВАНИЕ
П рим енение лекарственны х средств с лечебны м и или

проф илактическим и целям и начинается с их введения в
организм или нанесения на поверхность тела. От пути вве
ден ия зависят скорость развития эф ф екта, его вы раж ен
ность и продолжительность. В отдельных случаях путь вве
дения определяет характер действия веществ.
Существующие пути введения обычно подразделяю т на
энтеральны е (через пищ еварительны й тракт) и п аренте
ральны е (м инуя пищ еварительны й тракт).
К э н т е р а л ь н ы м путям относится введение через рот,
под язы к, трансбуккально3, в двенадцатиперстную кишку,
в прямую киш ку (ректально).
1 От греч. pharmacon — лекарство, kineo — двигать.

2 От греч. pharmacon — лекарство, dynamis — сила.
3 От лат. Ьисса — щека. Трансбуккально применяется ряд препа
ратов в виде полимерных пастилок. Их действующие начала всасы
ваются через слизистую оболочку полости рта.
38 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ О б ш ая ф а р м а к о л о г и я
Абсорбция
С ам ы й р асп р о стр ан ен н ы й путь в веден и я — ч ерез рот (внутрь; per os). Это
наиболее удобны й и простой путь введения. С тери льн ости п реп аратов в этом
случае не требуется. Всасывание (аб со р б ц и я1) ряда вещ еств (наприм ер, кислоты
ац ети л са л и ц и л о в о й , б арб и туратов и других слабы х э л е к т р о л и т о в , и м ею щ и х
кислы й характер) п роисходит части чн о из ж елудка2 (рис. II.2). О днако п реоб
ладаю щ ее больш инство л екарствен н ы х средств всасы вается главны м образом в
тонкой киш ке. Этому благоприятствую т значительная всасы ваю щ ая поверхность
слизистой оболочки киш ечника (прим ерно 200 м2) и ее интенсивное кровосн аб
жение.
Известны следующие основны е механизмы всасы вания (рис. II.3).
1. Пассивная диффузия через мембрану клеток. О пределяется градиентом к о н
центрации веществ. Таким путем легко всасы ваю тся лип оф и льн ы е (главны м об-
1 От лат. absorbeo — всасываю.

2 В кислой среде желудка эти соединения находятся в основном в неионизированной (липо-
фильной) форме и всасываются путем диффузии.
❖ Пути введения лекарственных средств. Всасывание ❖ 3 9
Желудочный сок pH 1,4 Плазма крови pH 7,4
п — L/UU * И — U U U li ♦------- —.... . ■■' ■■ И — L»UvJH « К — UUU

Н+ Н"
R ОН FT ' " --------
о н - ------------------- v 1
Слизистая
оболочка
R — СООН — слабая кислота — ►Основная направленность реакции

R — ОН — слабое основание и движения соединении
Рис. 11.2. Значение pH среды для абсорбции некоторы х вещ еств из желудка.
пространство мембрана пространство
^ - транспортная система
• Ф - молекулы веществ
Рис. 11.3. Основные пути всасывания вещ еств (схема).
разом неполярные) вещества. Чем выше л и п оф и льн ость вещ еств, тем легче они
проникают через клеточную мембрану.
2. Выделяют так называемую облегченную диффузию. В ней участвуют тран сп ор
тные системы, функционирую щ ие без затраты энергии.
4 0 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ О б ш ая ф а р м а к о л о г и я
3. Фильтрация через поры м ем бран. Д иам етр пор в м ем бране эп и тел и я к и

ш е ч н и к а н е в е л и к (п р и м е р н о 0 ,4 н м 1, или 4 А ) . П о э т о м у ч е р е з н и х д и ф
фундирую т вода, н еко то р ы е и он ы , а такж е м елки е ги д р о ф и л ь н ы е м олекулы
(н ап ри м ер, м очеви на).
4. Акт ивны й транспорт (в этом п роц ессе участвую т тран сп о р тн ы е си стем ы
клеточны х м ем бран) характеризуется изби рательн остью к оп ределен н ы м со ед и
н ен и ям , возм ож ностью к о н к у р е н ц и и двух вещ еств за один тр ан сп о р тн ы й м е
ханизм, насы щ аемостью (при вы соких кон ц ен трац и ях вещ ества), возм ож ностью
транспорта против градиента кон ц ен трац ии и затратой энерги и (м етаболические
яд ы у г н е т а ю т а к т и в н ы й т р а н с п о р т ). А к т и в н ы й т р а н с п о р т о б е с п е ч и в а е т
в сасы в ан и е ги д р о ф и л ь н ы х п о л я р н ы х м о л ек ул , р яд а н е о р га н и ч е с к и х и о н о в ,
сахаров, ам ин оки слот, п и ри м и д и н ов.
5. П ри пино ц и т озе2 п роисходи т и н в аги н ац и я кл ето ч н о й м ем браны (э н го -
ц итоз) с последую щ им об разован и ем п узы рька (вакуоли ). П о сл ед н и й зап о л н ен
ж идкостью с захваченны м и круп н ы м и м олекулам и вещ еств. П узы рек мигрирует
по ц и то п л а зм е к п р о т и в о п о л о ж н о й с то р о н е к л е т к и , где п утем э к з о ц и т о з а
содерж им ое пузы рька вы водится наружу.
П ри веден ны е м еханизм ы п рохож ден ия вещ еств через м ем брану н о сят у н и
версальны й характер и им ею т зн ач ен и е не только для в сасы в ан и я вещ еств, но и
для их расп р еделен и я в орган и зм е и вы д ел ен и я.
О сновны м м ехан изм ом в сасы в ан и я л ек ар ств ен н ы х средств в то н к о й ки ш ке
является п асси в н ая д и ф ф у зи я . Н екоторую роль играет а к ти в н ы й тран сп орт.
В сасы вание ряда белков и ко м п л ек са ц и ан о к о б ал ам и н а (в и там и н В12) с вн ут
рен н им ф актором К асла осущ ествляется, п о-видим ом у, путем ак ти вн ого т р а н с
порта.
В сасы в ан и е и з т о н к о й к и ш к и п р о и с х о д и т о т н о с и т е л ь н о м е д л ен н о . О но
зависит от ф у н кц и о н ал ьн о го со с то я н и я сл и зи сто й об олоч ки к и ш е ч н и к а, его
м оторики и pH среды , коли чества и качествен н ой х арактери сти ки содерж им ого
к и ш ечн и ка. В ажно им еть в виду, что и з то н к о й к и ш к и вещ ества п оп адаю т в
п еч ен ь (где ч асть их и н а к ти в и р у етс я и ли э к ск р е ти р у ется с ж елчью ) и л и ш ь
затем — в о б щ и й к р о в о т о к . С л ед у ет у ч и т ы в а т ь , ч то н е к о т о р ы е в е щ е с т в а
н еэф ф ек т и в н ы при н а зн а ч е н и и вн утрь, т а к к а к разр у ш аю тся под в л и я н и е м
ф ерм ен тов ж е л у д о ч н о -к и ш еч н о го тр ак та (н а п р и м е р , и н с у л и н ), а так ж е при
о п р ед ел ен н о й р еа к ц и и среды , о со б ен н о в ки сл о й среде ж елуд ка (н ап р и м ер ,
б е н зи л -п е н и ц и л л и н ).
Если препарат разруш ается желудочны м соком или оказы вает раздраж аю щ ее
действие н а слизистую оболочку ж елудка, его н азн ач аю т в сп ец и ал ьн ы х л е к а р
ствен н ы х ф орм ах (кап сулах, д раж е), которы е р аство р я ю тся то л ьк о в то н к о й
киш ке.
Важную роль в акти вн ом тран сп орте вещ еств через кл еточ н ы е м ем бран ы , в
том числе в их аб сорб ц и и , играет м ем б р ан н ы й тран сп о р тер Р-гликопрот еин3,
продукция которого регулируется сп ец и ал ьн ы м геном.
Р -г л и к о п р о т е и н л о к а л и зу е т с я в т о н к о й к и ш к е , п е ч е н и , п о ч к ах , г и с т о -
гематических барьерах, поджелудочной железе, коре надпочечников, в некоторых
гемопоэтических и иммунокомпетентных клетках, а также в ряде опухолевых клеток
(схема II. 1).
1 1 нм (нанометр) = 1-10-9 м.
2 От греч. pino — пью.
3 Р — от permeability (англ.) — проницаемость.
ЛОКАЛИЗАЦИЯ ИНДУКТОРЫ ВЕЩЕСТВА-

СУБСТРАТЫ
Головной мозг Рифампин
(гематоэнцефалический Актиномицин D
Дексаметазон
барьер) Доксорубицин
Ретиноевая кислота
Плацента Митомицин С
(гематоплацентарный Морфин м др.
барьер) Винбластин
Тонкий кишечник Винкристин

1 (? )
(энтероциты) Т W Дилтиазем
Печень Р-ГЛИКОПРОТЕИН* —► Лозартан
(гепатоциты)
Дигоксин
Почки
+ 0 Апьдостерон
(клетки проксимальных
канальцев) ИНГИБИТОРЫ Кортизон
Яички Колхицин
Карведилол
(гематотестикулярный
Никардипин Ивермектин
барьер)
Лоперамид
Яичники Амиодарон
(гематофолликулярный Мефлохин
Пропафенон
барьер) Терфенадин
Хинидин
Клетки ряда опухолей Векуроний
Верапамил
Бромокриптин Тетрациклин
Дипиридамол Амитриптилин
Прогестерон Фенобарбитал
Фенитоин
Спиронолактон
Ранитидин
Кларитромицин
Ондансетрон и др.
Эритромицин
Итраконазол
Кетоконазол
Хлорпромазин
Такролимус
Циклоспорин
Пароксетин и др.
* Синоним: Multi-Drug Resistance Transporter 1 (MDR-1).
Схема 11.1. Некоторые хар а кте р и сти ки Р -гл и ко пр о те и н а
Основная функция этого транспортера (efflux' transporter) заклю чается в вы ве

дении из клеток лекарственны х вещ еств и других ксенобиотиков.
Р-гликопротеин участвует в регуляции абсорбции, распределении и экскрец и и
многих веществ и в итоге влияет н а их эф ф екти вн ость и токсичность. П о существу,
Р-гликопротеин яв л яется ф у н к ц и о н ал ь н ы м б арьером , защ и щ аю щ и м к л етк и
организма от накопления в них токсических вещ еств, способствуя вы ведению к се
1Efflux (англ.) — истечение.

4 2 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ О б ш ая ф а р м а к о л о г и я
нобиотиков и их метаболитов из организм а с мочой, желчью , киш ечником . Так,

например, Р -гликопротеин, находящ ийся в энтероцитах тонкой киш ки, таким пу
тем ограничивает абсорбцию ряда вещ еств (дигоксина, паклитаксела и др.), сн и
жая их биодоступность.
Р -гликопротеин гем атоэн ц еф али ч еского барьера п репятствует н акоп л ен и ю
многих препаратов (винбластина, циклоспорина А, антрацикпинов и др.) в голов
ном мозге за счет их активного вы ведения в кровь.
Особый интерес представляет повы ш енная продукция Р -гликопротеин а рядом
опухолевых клеток, что, очевидно, является одной из п ричин разви тия их устой
чивости к действию многих противобластом ны х средств, которы е активно вы во
дятся этим транспортером из клеток опухоли.
Помимо вещ еств-субстратов Р -гликопротеина, известны препараты , являю щ и
еся его инги биторам и или и ндукторам и (см. схему II. 1). И зм ен яя ак ти вн ость
Р-гликопротеина, эти вещества могут быть использованы для повы ш ения э ф ф ек
тивности основного лечения: например, при ингибировании Р-гликопротеина опу
холевых клеток подавляется развитие их рези стентн ости к противоопухолевы м
препаратам.
И нгибирование Р-гликопротеина гем атоэнцеф алического барьера может быть
использовано для повы ш ения концентрации многих лекарственны х вещ еств в го
ловном мозге.
Важную роль играют ингибиторы и индукторы Р -гликопротеин а во взаим одей
ствии лекарственны х препаратов. Так, и нгибирование Р -гликопротеин а (н ап ри
мер, верапамилом) ки ш ечника, печени и почек сущ ественно повы ш ает ко н ц ен т
рацию д и го к си н а в п лазм е к рови , соответствен н о индуктор Р -гл и к о п р о те и н а
риф ам пицин сниж ает концентрацию дигоксина.
В связи с тем что системное действие вещ ества развивается только после его
попадания в кровоток, откуда оно Поступает в ткани, предлож ен терм ин «биодоступ
ность». Он отражает количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы
крови, относительно исходной дозы препарата. В данном случае при энтеральном
введении величина биодоступности определяется потерям и вещ ества при его вса
сы вании из пищ еварительного тракта и при первом прохож дении через печен оч
ный барьер (пресистемный метаболизм). Д ля суж дения о биодоступности обы чно
измеряю т площ адь под кривой, отраж аю щ ей зависим ость между кон ц ен трац ией
вещества в плазме крови и временем (рис. II.4), поскольку этот показатель прямо
пропорционален количеству вещ ества, попавш ему в систем ны й кровоток. О преде
ляю т также максимальную концентрацию свободного (активного) вещ ества в п лаз
ме крови и время, необходимое для ее достиж ения. Биодоступность вещ ества при
внутривенном введении приним аю т за 100%. О биодоступности м ож но судить и по
выделению препарата с мочой при условии, если он не подвергается биотрансф ор
мации. В отдельных случаях критерием биодоступности может служить величина
фарм акологического эф ф екта, если возм ож но его точное количественное и зм ере
ние.
При введении вещ ества под язы к —сублингвально (в таблетках, гранулах, к а п
лях) —всасывание начинается довольно быстро. В этом случае препараты оказы ва
ют общее действие, минуя при первом пассаже печеночны й барьер и не кон так ти
руя с ф е р м е н т а м и и ср ед о й ж е л у д о ч н о -к и ш е ч н о г о т р а к т а . С у б л и н гв а л ь н о
назначаю т некоторы е вещ ества с вы сокой активностью (отдельны е гормональны е
средства, н итроглицерин), доза которы х невелика.
Иногда препараты вводят через зонд в двенадцатиперстную киш ку (наприм ер,
магния сульфат в качестве ж елчегонного), что позволяет бы стро создать в киш еч
нике высокую к о н ц е н т р а ц и ю с о е
динения. Максимальная
концентрация
При введении в прямую киш ку (per
rectum) зн ач и тельн ая ч асть в ещ ества
(около 50%) поступает в кровоток, м и
нуя печень. Кроме того, при таком пути
введения вещество не подвергается воз
действию ферментов пищ еварительного
тракта. Всасывание из п рям ой ки ш к и
происходит путем простой диф ф узии .
Ректально лекарственные средства н а
значают в суппозиториях или в л ек ар
ственных клизмах (объем 50 мл). Если
вещества оказывают раздражающее вли
яние, их комбинируют со слизям и.
Лекарственные вещ ества, имею щ ие
структуру белков, ж и ров и п о л и сах а Время, ч
ридов, в толстой киш ке не всасываю тся. Р и с . 11.4. О п р е д е л е н и е б и о д о с т у п н о с т и
Ректально применяют вещества и для в ещ ества при е го энте р а л ьн о м в ведении
местного воздействия. (по Кэлент и соавт.).
T - врем я, н е о б хо д и м о е для н акоп л ен и я
К п а р е н т е р а л ь н ы м п у т я м введе
м а к с и м а л ь н о й к о н ц е н т р а ц и и в е щ е с тв а .
ния относят подкожный, внутримы ш еч П р и м е ч а н и е . И зм еряется площ адь
ный, внутривенный, внутриартериаль- по д к о н ц е н т р а ц и о н н о й к р и в о й за о п р е
ный, и н т р а с т е р н а л ь н ы й , в н у т р и - деленны й интервал в ре м ени .
брюшинный, ингаляционный, субарах-
ноидальный, субокципитальный и некоторые другие.
Из парентеральных путей н аи более р асп р о стр ан ен н ы м яв л я е тся введение
веществ под кожу, в мышцу и в вену. О собенно быстро наступает эф ф ект при внут
ривенном введении, несколько медленнее — при внутрим ы ш ечном и подкож ном
введении. Для пролонгирования ф армакотерапевтического эф ф екта лекарственные
вещества вводят в мышцу в м алорастворим ом виде (взвесь) в масле или других о с
новах, задерживающих всасывание вещ еств из м еста введения.
Внутримышечно и подкожно не следует вводить вещ ества, оказы ваю щ ие вы ра
женное раздражающее действие, так как это может быть п ричиной воспалительны х
реакций, инфильтратов и даже некроза.
Внутривенно лекарственные средства вводят обычно медленно. Возможны одно
кратное, дробное, капельное введение и инфузия. Внутривенно нельзя вводить н е
растворимые соединения, масляные растворы (возмож ность эмболии), средства с
выраженным раздражающим действием (могут привести к развитию тромбоза, тр о м
бофлебита), препараты , вы зы ваю щ и е сверты ван и е к рови и л и гем олиз.
Отрицательными чертами указанны х 3 путей введения являю тся их относитель
ная сложность, а также болезненность, необходимость стерильности препаратов,
участия медицинского персонала.
Внутриартериальное введение позволяет создать в области, которая кровоснаб-
жается данной артерией, высокие концентрации вещества. Таким путем иногда
вводят противоопухолевые средства. Д ля уменьш ения их общего токсического дей
ствия отток крови может быть искусственно затруднен (путем пережатия вен). Внут-
риартериально вводят также рентгеноконтрастны е препараты, что позволяет точно
определить локализацию опухоли, тромба, суж ения сосудов, аневризм ы .
4 4 ❖ ФАРМ АКОЛОГИЯ ❖ О б ш ая ф а р м а к о л о г и я
И нтрастерн альн ы й путь введени я (в грудину) обы чно использую т при тех
нической невозможности внутривенного введения (у детей, людей старческого воз
раста).
Внутрибрю ш инно препараты вводят редко (наприм ер, антибиотики во время
брю ш нополостных операций).
Иногда лекарственны е средства назначаю т интраплеврально (в плевральную
полость).
Для газообразных и летучих соединений основны м является ингаляционны й
путь введения. Таким же путем вводят и некоторы е аэрозоли. Л егкие —это об ш и р
ная абсорбционная зона (90—100 м 2), получаю щ ая обильное кровоснабж ение, п о
этому всасы вание вещ еств при их и нгаляц ии происходит быстро. В ыраж енностью
эф фекта легко управлять, изм еняя концентрацию вещ ества во вдыхаемом воздухе.
Скорость всасывания зависит также от объема дыхания, активной поверхности аль
веол и их проницаем ости, растворимости веш еств в крови и скорости тока крови.
Лекарственные средства, плохо проникаю щ ие через гем атоэнцеф алический б а
рьер, могут быть введены под оболочки мозга (субарахноидально, субдурально или
субокципитально).* Н априм ер, так прим еняю т некоторы е ан ти би оти ки при и н
фекционном пораж ении тканей и оболочек мозга. С убарахноидально вводят м ест
ные анестетики с целью спинном озговой анестезии.
Некоторые препараты (обычно вы соколипоф ильны е) всасываю тся и оказываю т
резорбтивное действие при нан есени и их н а кож у (н ап ри м ер, нитрогли цери н).
Трансдермальные лекарственны е формы получают все больш ее распространение,
так как с их помощ ью удается длительно поддерж ивать стабильную концентрацию
веществ в плазме крови.
Иногда пользую тся ионоф оретическим введением и он и зи рованн ы х вещ еств
(с кожи или со слизистых оболочек). Их всасы вание обеспечивается слабы м элект
рическим полем.
Отдельные препараты назначаю т и н траназально (в частности, адиурекрин).
Всасывание в данном случае происходит со слизистой оболочки полости носа.
2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В О Р ГА Н И ЗМ Е .

Б И О Л О ГИ Ч Е С К И Е БАРЬЕРЫ. Д Е П О Н И Р О В А Н И Е
После абсорбции вещества попадаю т в кровь, а затем в разны е органы и ткани.

Больш инство лекарственны х средств распределяется неравном ерно и лиш ь н езн а
чительная часть — относительно равном ерно (наприм ер, некоторы е и н галяц и о н
ные средства для наркоза). С ущ ественное влияние на характер распределения ве
щ еств о казы ваю т б и о л о ги ч е ск и е б ар ь ер ы , к о то р ы е в стр еч аю тся н а п ути их
распространения: стенка капилляров, клеточны е (плазм атические) мем браны , ге
матоэнцеф алический и плацентарны й барьеры.
Через стенку капилляров, имеющую характер пористой мембраны (величина
пор у человека в среднем составляет 2 нм ), больш инство лекарственны х средств
проходит довольно легко. И склю чение составляю т белки плазмы и их ком плексы с
препаратами. Гидрофильные соединения, хорош о растворимы е в воде, проходят
через поры (межклеточные пространства) стенки капилляров и попадаю т в и н тер
стициальное пространство. Через б елково-ф осф оли п и дн ы е мембраны клеток они
практически не дифф ундирую т (внутрь клеток могут попадать ли ш ь при участии
транспортных систем). Л ипоф ильны е соединения хорош о проникаю т через эн д о
телий капилляров и клеточные мембраны (рис. 11.5).
❖ Распределение лекарственных средств в организме... ❖ 4 5
/' Липидная мембрана
Рис. 11.5. Факторы, влияю щ ие на распределение вещ ества.
Затруднено прохождение многих вещ еств через гематоэнцефалический барьер.

Это связано с особенностям и строения капи лляров Мозга (рис. II.6). Прежде всего
их эндотелий не имеет пор, через которы е в обычных капиллярах проходят многие
вещества. В капиллярах мозга практически отсутствует пин оц итоз. О пределенное
значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилаю щ ие наружную повер
хность эндотелия и, очевидно, играю щ ие роль дополнительной липидной м ембра
ны. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярны е соединения.
Липофильные молекулы проникаю т в ткани мозга легко. В основном вещества про
ходят через гематоэнцефалический барьер путем диф ф узии, а некоторы е соедине
ния —за счет активного транспорта. И мею тся отдельные небольш ие участки голов
ного мозга (область эпиф иза, задней доли гипофиза, продолговатого мозга и др.), в
которых гематоэнцефалический барьер практически отсутствует. Следует также иметь
в виду, что при некоторых патологических состояниях (наприм ер, при воспалении
мозговых оболочек) проницаем ость гем атоэнцеф алического барьера повы ш ается.
Прохождение веществ через гематоэнцеф алический барьер, как уже отмечалось,
регулируется также Р-гликопротеиновым транспортером. Он способствует выведе
нию веществ из мозговой ткани в кровь, а также препятствует проникновению ряда
соединений из крови в ЦНС.
Сложным биологическим барьером является плацентарный барьер. Через него
проходят липофильные соединения (путем диф ф узии). И он и зи рован н ы е п оляр
ные вещества (например, четвертичны е ам м ониевы е соли) через плаценту п р о н и
кают плохо. В плаценте также имеется Р -гликопротеин овы й траспортер.
В некоторой степени распределение зависит от сродства п репаратов к тем или
иным тканям. Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабж е
ния органа или ткани. Следует учитывать, что значительны е количества вещ еств
могут накапливаться на путях их вы ведения. Л екарственны е средства, ц иркулиру
ющие в организме, частично связываю тся, образуя внеклеточны е и клеточные депо.
К экстрацеллю лярны м д еп о м огут б ы ть о тн е с е н ы б ел к и п л а зм ы (о с о б е н н о
альбумины). Многие вещества связы ваю тся с ними весьма и нтенсивн о (более чем
на 90%).
4 6 ❖ Ф АРМ АКОЛОГИЯ-» О б ш ая ф а р м а к о л о г и я
Путем диффузии (липофильные

© соединения)
© Путем диффузии
(2) Через межклеточные щели Ql (Межклеточных щелей нет)

(ширина 100 А)
(3) Через «окна» в стенке капилляров С—j («Окон» нет)

(для прохождения больших количеств
воды, например, в почечных клубочках)
© Путем пиноцитоза (5 ) (Пиноцитоз отсутствует или незначителен)
© Путем активного транспорта
Р и с . 11.6. П ринципы пр охож де ния вещ еств че рез капилляры 2 тип ов (по О лендорф у и
Рапопорту, с дополнениям и).
1 Ф ункционирую т как сплош ная мембрана.
2 В 5 раз больше, чем в обычных капиллярах.
Р-гт - Р -гли копр отеи новы й тра нспорте р.
Голубая стрелка - направленность тока вещ еств под влиянием Р-гт.
Вещ ества могут н акап л и ваться в соеди н и тел ьн ой ткан и (н екоторы е п о л я р

ные соединения, в том числе четвертичны е ам м ониевы е соли), в костной ткани
(тетрациклины ).
Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больш их количествах
обнаруживаю тся в клеточных депо. С вязы вание их в клетках возмож но за счет бел
ков, нуклеопротеидов и фосф олипидов.
Ж ировые депо представляю т особый интерес, так как в них могут задерживаться
липоф ильны е соединения (в частности, некоторы е средства для наркоза).
Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей.
Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в ш ироких пределах.
Так, некоторые сульфаниламиды (сульфадиметоксин и др.) образуют стойкие ком п
лексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их
действия. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.
Следует учитывать, что распределение вещ еств, как правило, не характеризует
направленность их действия. П оследняя зависит от чувствительности к ним тк а
ней, т.е. от сродства лекарственны х средств к тем биологическим субстратам, кото
рые определяю т специф ичность их действия.
❖ Химические превращения (биотрансформация, метаболизм)... <- 4 7
В клинической ф арм акологии нередко использую т параметр каж ущийся объем
распределения1 —V,. Он отраж ает предполож ительны й объем ж идкости, в котором
распределяется вещество (условно принимается, что концентрация вещества в плаз
ме и других жидких средах организм а од и н ак ова).
Общее количество вещества в организме

Концентрация вещества в плазме крови
Объем распределения дает представление о ф ракци и вещ ества, находящ ейся

в плазме крови. Для липоф ильны х соеди н ен ий , легко п роникаю щ их через тк а
невые барьеры и имею щ их ш ирокое распределение (в плазм е, и н терсти ц и ал ь
ной жидкости, во внутриклеточной ж идкости2), характерно высокое значение V .
Если вещество в осн о вн ом ц иркули рует в к рови , Vd им еет н и зк и е вели чи ны .
Данный параметр важен для рационального дозирован и я вещ еств, а такж е для о п
ределения к о н стан ты с к о р о с т и э л и м и н а ц и и (K elim) и «периода полуж изни»
вещества (t1/2).
3. ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ (Б И О Т Р А Н С Ф О Р М А Ц И Я ,
МЕТАБОЛИЗМ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В О Р ГА Н И З М Е
Большинство веществ подвергается в о р

ганизме биотрансформации (схема II.2). В н е
измененном виде выделяются главны м О бра
зом высокогидрофильные и он и зи р о ван н ы е
соединения. Из липоф ильны х вещ еств и ск
лючение составляю т средства д л я и н г а л я
ционного наркоза, основная часть которы х в
химические реакции в организме не вступает.
Они выводятся легкими в том же виде, в каком
были введены. В биотрансф орм ации л ек а р
ственных средств принимаю т участие многие
ферменты, из которых важнейш ая роль п ри
надлежит микросомальным ферм ентам п ече
ни (находятся в эндоп лазм ати ческой сети).
Они метаболизируют чужеродные для орга
низма л и п оф и льн ы е с о е д и н е н и я (р а зн о й
структуры), превращая их в более гидроф иль
ные. Субстратной специф ичности у них нет.
Существенное значение имею т и н ем и кро-
сомальные ф ерменты р азн о й л о к ал и зац и и
1 В англоязычной литературе этот параметр

обозначается «apparent volume o f distribution» — \ .
Слово «кажущийся» (apparent) применяется в связи с
тем, что для упрощения организм условно представ
ляется как единое пространство (однокамерная модель;
one-compartment model).
2 У человека массой тела 70 кг плазма крови содер
жит 3 л воды, общее количество экстрацеллюлярной
С х ем а 11.2. Пути б иотрансф орм ации
жидкости 12-15 л, а общий объем воды всего тела 41 л.
лекарственны х средств в ор гани зм е.
4 8 ❖ Ф А РМ А К О Л О ГИ Я ❖ О б щ ая ф а р м а к о л о г и я
(печени, кишечника и других тканей,'а также плазмы), особенно в биотрансформации

гидрофильных веществ.
Выделяют 2 основны х вида превращ ения лекарственны х препаратов: 1) м етабо
лическую трансф орм ацию (I ф аза) и 2) конъю гацию (II ф аза). Метаболическая
трансформация — это превращ ение вещ еств за счет оки слен и я, восстановления и
гидролиза. Так, окислению подвергаю тся и м и зин , эф едрин, ам ин ази н , гистам ин,
кодеин. О кисление происходит преимущ ественно за счет м икросом альны х окси-
даз см еш анного действия при участии НАДФ , кислорода и цитохром а Р-450. Вос
становлению подвергаю тся отдельные лекарственны е вещ ества (хлоралгидрат, л е
вомицетин, нитразепам и др.). П роисходит это под влиянием системы нитро- и
азоредуктаз и других ферм ентов. С лож ны е эф иры (н овокаи н , атропин, ацетилхо-
лин, дитилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (н овокаинам ид) гидролизу
ются при участии эстераз, карбоксилэстераз, ам идаз, ф осф атаз и др. Д ля иллю ст
рации можно воспользоваться следую щими примерами:
а) О к и с л е н и е
Барбитурат Окисление заместителей у С5
б) В о с с т а н о в л е н и е
Восстановление нитрогруппы в аминогруппу
в) Г и д р о л и з
Парааминобензойная кислота Диэтиламиноэтанол
Конъюгация — это б и о с и н т е т и ч е с к и й п р о ц е с с , с о п р о в о ж д а ю щ и й с я п р и
соединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических
группировок или молекул эндогенных соединений. Так, например, могут происхо
дить метилирование вещ еств (гистамин, катехоламины ) или их ацетилирование
(сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам),
сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и т.д.
❖ Химические превращения (биотрансформация, метаболизм)... ❖ 4 9
В процессах конъю гации участвуют многие ферменты: глю куронилтрансф ера-
за, сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансферазы , глутатионил-Б-трансф е-
разы и др.
Конъюгация мож ет быть ед и н ствен н ы м путем ц р ев р ащ е н и я вещ еств либо
она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией (см. схему II.2).
Примеры образования конъю гатов:
а) М е т и л и р о в а н и е (присоед инение метильной группы)
| |— СН2— СН2— NHZ | |— СН2— СН2— NH2
N ^N H — N ^ / N - ■сн3
Гистамин N-метил-гистамин
б) А ц е т и л и р о в а н и е (присоед инение остатка уксусной кислоты )

NH 2 NH — С О — СН3
^R ^R •
Сульфаниламид Ацетил-сульфаниламид
в) П р и с о е д и н е н ' и ё г л ю к у р о н о в о й к и с л о т ы
/ Н
НОС—
СООН I соон соо— с6н9о6
ОН
неон ос6н9о6 ^он
I
носн о +
I
Салициловая неон о-Карбоксифенил- о-Оксибензоил-
кислота I глюкуронид глюкуронид
н е—
I
соон
При метаболической трансф орм ации и конъю гации вещ ества переходят в более
полярные и более водорастворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует
их дальнейшим х и м и чески м п р е в р а щ е н и я м , если о н и н ео б х о д и м ы , а так ж е
способствует их выведению из организм а. И звестно, что п очкам и вы водятся гид
рофильные соединения, тогда как липоф ильны е в значительной степени подверга
ются в почечных канальцах обратному всасы ванию (реабсорбции) (рис. II .7).
В результате метаболической трансформации и конъю гации лекарственные сред
ства обычно теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти п роц ес
сы лимитируют во времени действие веществ. П ри патологии печени, сопровож да
ющейся снижением активности м икросом альны х ф ерм ентов, продолж ительность
действия ряда веществ увеличивается. И звестны и ингибиторы различны х ф ерм ен
тов, как микросомальны х (л евом и ц ети н , бутадион ), так и н ем и кросом ал ьн ы х
(антихолинэстеразные средства, ингибиторы МАО и др.). О ни пролонгирую т э ф
фекты препаратов, которые инактивирую тся этими ф ерм ентами. Вместе с тем есть
соединения (например, фенобарбитал), которые повыш аю т (индуцируют) скорость
синтеза микросомальных ф ерментов.
В отдельных случаях химические превращ ения лекарственных средств в организ
ме могут приводить к повыш ению активности образующихся соединений (имизин
5 0 ❖ Ф АРМ АКОЛОГИЯ-» О б ш ая ф а р м а к о л о г и я
Р ис. 11.7. Схема выведения гидроф ильных и липофильных вещ еств.
< дезипрам ин), повы ш ению токсичности (ф енацетин < ф ен ети ди н), изм енению
характера действия (одним из м етаболитов антидепрессанта и празида является
изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью ), а также к превращ е
нию одного активного соеди н ен и я в другое (кодеи н части чн о п ревращ ается в
морфин).
4. ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И З О Р Г А Н И З М А
Л екарственные средства, их метаболиты и конъю гаты в основном выводятся с

мочой и желчью.
В почках низкомолекулярные соединения, растворенны е в плазме (не связанны е
с белками), фильтруются через м ембраны капилляров клубочков и капсул (рис. II .8
и II .9). К ром е того, сущ ественную роль играет ак ти в н ая се к р ец и я вещ еств в
п р о к с и м а л ь н ы х к а н а л ь ц а х с у ч а с т и е м т р а н с п о р т н ы х с и с т е м . Э ти м п утем
вы деляю тся о р ган и ч ески е ки сл оты и о сн о в ан и я , п ен и ц и л л и н ы , сали ц и латы ,
сульф ан и лам и ды , х и н и н , ги стам и н , ти ази ды и др. Н еко то р ы е л и п о ф и л ьн ы е
соединения могут п роникать из крови в просвет канальц ев (п роксим альн ы х и
дистальных) путем простой диф ф узии через их стенки.
Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции
(о б р а т н о е в с а с ы в а н и е ) в п о ч е ч н ы х к а н а л ь ц а х . Л е к а р с т в е н н ы е с р е д с т в а
реабсорбирую тся главны м образом путем простой д и ф ф у зи и . Это касается в
основном лип оф и льн ы х неп олярн ы х соеди н ен и й , хорош о прони каю щ и х через
биологические мембраны . П олярны е соединения плохо реабсорбирую тся из п о
чечных канальцев. В связи с этим для выведения слабых кислот и оснований важное
значение имеет pH мочи. Так, при щ елочной реакции мочи повы ш ается выведение
кислых соединений (например, кислоты салициловой, ф енобарбитала), а при к и с
лой —повыш ается выведение оснований (и м изина и др.). О бусловлено это тем, что
в указанных условиях соединения и онизированы и практически не реабсорбиру
ются из почечных канальцев.
Кроме того, в реабсорбции ряда эндогенны х вещ еств (ам инокислоты , глю коза,
мочевая кислота) приним ает участие активны й транспорт.
❖ Пути выведения лекарственных средств из организма ❖ 5 1
■А0*) С Пассивная
Р [
О 7 S фильтрация
! > , '
(все низкомолекулярные
вещества, растворенные
О ‘ в плазме)
А ктивн а я
реабсорб ция
Активная секреция (аминокислоты, глюкоза,
(сильные органические мочевая кислота)
кислоты и основания)
Пассивная
со
к I К ф реабсорбция
Е Q.H £ Пассивная экскреция (липофильные
С о) ь с (липофильные соединения)
соединения)
Выделение
П р и м е ч а н и е . Дана схема нефрона
активный транспорт
пассивная диффузия
Рис. 11.8. Основные пр о ц е ссы , вли яю щ и е на в ы ве д е ни е п о ч ка м и ф а р м а ко л о ги ч е с к и х

веществ (схема).
Нефрон
Фильтрация (1) Фильтрация (1) Фильтрация (1)

+ реабсорбция (2 ) + секреция (3)
Рис. II.9. Принципы выведения вещ еств почкам и.
5 2 -о ФАРМ АКОЛОГИЯ ❖ О б щ ая ф а р м а к о л о г и я
Ряд препаратов (тетрациклины, пеницйллины , диф енин, колхицин и др.) и осо

бенно продукты их превращ ения в значительном количестве выделяются с желчью в
кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно вса
сываться и в последующем вновь выделяться в киш ечн и к и т.д. (так назы ваемая к и
ш ечн о-п ечен очн ая ц иркуляц ия, или п еч ен о чн ая рец и ркул яц и я; рис. 11.10).
/
Э кскреция
Р и с. 11.10. Киш ечно-печеночная циркуляция вещ еств (схем а).
Газообразные и многие летучие вещ ества (наприм ер, средства для и н галяц и о н
ного наркоза) выводятся в основном легкими.
О тдельные препараты вы деляю тся слю нны м и ж елезам и (йодиды ), потовы м и
ж елезами (п роти волепрозн ое средство д и тоф ал ), ж елезам и ж елудка (хи н ин , н и -
❖ Пути выведения лекарственных средств из организма ❖ 5 3
котин) и киш ечника (слабы е орган и чески е ки сл оты ), слезны м и ж елезам и (ри-
фампицин).
Следует также учиты вать, что в период л актац и и м олочны м и ж елезам и вы де
ляются многие вещ ества, которы е получает корм ящ ая мать (снотворн ы е, б оле
утоляющие средства, спирт этиловы й , н икотин и др.). В связи с этим требуется
особая осторож ность в н азн ач ен и и м атери л ек ар ств ен н ы х средств, так к ак с
молоком они могут попасть в организм ребен ка и оказать на него неблагоприятное
влияние.
Элиминация (удаление) вещ ества из организм а обеспечивается экскрец ией и
биотрансформацией. Д ля количественной характеристики процесса эли м и н ац ии
используется ряд парам етров: кон стан та скорости эли м и н ац и и (K elim), «период
полужизни» (t1/2) и общ ий клиренс (С1т).
Константа скорости элиминации (K e|im) отраж ает скорость удаления вещ ества из
организма. Определяется по формуле:
0,693
К ,e .h m = ----------
t
• 1/2
Для суждения о скорости выведения веществ из организма используют также пара
метр «период полужизни» (полуэлиминации) — t 1/2, который отражает время, необхо
димое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%:
( 0,693 0,693 -V,
1/2 К ehm C LТ
Этот параметр используется для подбора доз вещ еств и интервалов их введения
при создании с т а б и л ь н о й к о н ц е н т р а ц и и п р е п а р а т а . И з в е с т н о , ч то в ы в е
дение веществ более чем на 90% осущ ествляется за врем я, равн ое 4 t 1/2, что и
учитывается при их дозировании. Следует иметь в виду, что t 1/2 определяется не
только выведением вещ ества из организм а, но такж е его биотрансф орм ацией и д е
понированием.
Кроме того, для количественной характеристики скорости элим инации веществ
используют параметр клиренс' (С1), отражаю щ ий скорость очищ ения плазмы кро
ви от вещества (выражается в объеме в единицу времени, при необходимости с
учетом массы тела или его поверхности: м л /м и н , м л /к г /м и н , л /м 2/ч и др.). В ыде
ляют общий (тотальный) клиренс (С1Т), а также почечны й (C1R) и печеночны й (С1н)
клиренс.
Скорость элиминации вещества
С*т ~ Концентрация вещества в плазме крови '
Общий клиренс связан с таким и парам етрам и, как объем распределения (Vd),
«период полужизни» (t1/2) и константа скорости эли м и н ац ии (K elim).
V. • 0,693
С1Т
Т
= Vd • к e h. m = t
-------
1/2
Почечный клиренс зави си т от процессов ф и льтраци и , секрец и и и р еабсорб

ции. Судить о почечном клиренсе мож но на осн ован и и соп оставл ен и я к о н ц ен т
раций вещества в моче и плазм е крови (учиты вая такж е скорость то ка м очи).
Печеночный клиренс связан с захватом вещ ества гепатоцитами и его последую
щей биотрансформацией, а также с секрецией препарата в желчные пути.
1 От англ. clearance — оч и стка.
5 4 ❖ ФАРМ АКОЛОГИЯ ❖ О б щ ая ф а р м а к о л о г и я
5. МЕСТНОЕ И РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ. ПРЯМОЕ И РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Л О К А Л И З А Ц И Я
И М Е Х А Н И З М ДЕЙСТВИЯ. «М И Ш Е Н И » ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ. ОБРАТИМОЕ И НЕОБРАТИМОЕ ДЕЙСТВИЕ.
ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Действие вещества, возникаю щ ее в месте его прилож ения, назы ваю т м е с т н ы м .

Н апример, обволакиваю щ ие средства покры ваю т слизистую оболочку, препятствуя
раздражению окон чан ий аф ф ерентны х нервов. П ри поверхностной анестезии н а
несение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окон чан ий чув
ствительных нервов только в месте н анесения препарата. О днако истинно местное
действие наблюдается крайне редко, так как вещ ества могут либо частично всасы
ваться, либо оказы вать реф лекторное влияние.
Действие вещества, развиваю щ ееся после его всасы вания, поступления в общий
кровоток и затем в ткани, назы ваю т р е з о р б т и в н ы м 1. Резорбтивное действие за
висит от путей введения лекарственны х средств и их способности проникать через
биологические барьеры.
При местном и резорбтивном действии лекарственны е средства оказываю т либо
п р я м о е , либо р е ф л е к т о р н о е влияние. П ервое реализуется на месте н еп осред
ственного контакта вещ ества с тканью . П ри реф лекторном воздействии вещ ества
влияют на экстеро- или интероцепторы и эф ф ект п роявляется изм ен ен и ем состо
яния либо соответствующ их нервны х центров, либо исполнительны х органов. Так,
использование горчичников при патологии органов ды хания реф лекторно улуч
шает их трофику (эф ирное горчичйое масло стимулирует экстероцепторы кожи).
П репарат лобелин, вводимый внутривенно, оказы вает возбуж даю щ ее влияние на
хеморецепторы каротидного клубочка и, реф лекторно стимулируя центр дыхания,
увеличивает объем и частоту дыхания.
Основная задача ф арм акодинам ики —вы яснить, где и каким образом действуют
лекарственные средства, вызывая те или ины е эф ф екты . Благодаря усоверш енство
ванию методических прием ов эти вопросы реш аю тся не только н а систем ном и
органном, но и на клеточном , субклеточном, молекулярном и субмолекулярном
уровнях. Так, для н ей ротропн ы х средств устанавливаю т те структуры нервной
си стем ы , с и н ап ти ч ес к и е о б р а зо в а н и я ко то р ы х об ладаю т н аи б о л е е в ы сокой
чувствительностью к данны м соединениям . Д ля вещ еств, влияю щ их на м етабо
лизм, определяется локализация ферм ентов в разны х тканях, клетках и субклеточ
ных образованиях, активность которых изменяется особенно сущ ественно. Во всех
случаях речь идет о тех биологических субстратах-«миш енях», с которы ми взаим о
действует лекарственное вещество.
В качестве «мишеней» для лекарственны х средств служат рецепторы , ионные
каналы , ф ерменты, транспортны е системы и гены.
Р е ц е п т о р а м и назы ваю т активны е группировки макромолекул субстратов, с
которы ми взаимодействует вещ ество. Р ецепторы , обеспечиваю щ ие проявление
действия веществ, назы ваю т специфическими.
Выделяют следующие 4 типа рецепторов (рис. 11.11).
I. Р е ц е п т о р ы , о с у щ е с т в л я ю щ и е п р я м о й к о н т р о л ь за ф у н к ц и е й и о н н ы х
каналов. К этому типу рец еп торов, н еп о ср ед ств ен н о со п р яж ен н ы х с ионны м и
1 От лат. resorbeo — поглощаю.

ионы ионы
А
Клеточная
р мембрана
Вторичный
Щ
Фосфори-
передатчик лирование
белков
I II III IV
Щ— агонист Р — рецептор G — G-белки Ф — ферменты

Рис. 11.11. Принципы д ействия аго ни стов на процессы , контрол ируем ы е рецепторам и:
/ - прямое влияние на п р о н и ц а е м о сть ионны х каналов (н -хо л и н о р е ц е п то р ы , ГА М Кд-р е -
цепторы); II - опосредованное влияние (через G-б ел ки ) на пр он и ц аем ость ионны х кана
лов или на активность ф ерм ентов, ре гул и р ую щ и х об р а зо в а н и е вторичны х пе ред атчиков
(м-холинорецепторы, а д ре н оре ц епто ры ); III - п р я м о е влияние на а кти в н о сть эф ф е кто р-
ного фермента тир ози н ки н азы (и н сули н овы е ре цепто ры , ре цепто ры ряда ф а кто ров р о
ста); IV - влияние на т р а н скр и п ц и ю Д Н К (стеро и д н ы е гор м он ы , тир ео и д н ы е гор м он ы ).
каналами, о тн о сятся н -х о л и н о р е ц е п т о р ы , ГА М К д-р е ц е п т о р ы , гл у там атн ы е

рецепторы.
II. Рецепторы, сопряж енны е с эф ф ектором через систему «G -белки — вторич
ные передатчики» или «G -белки —ионны е каналы». Такие рецепторы имею тся для
многих гормонов и медиаторов (м -холинорецепторы , адренорецепторы ).
III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эф ф екторного ф ер
мента. Они непосредственно связаны с тирозин ки н азой и регулируют ф осф орили -
рование белков. По такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда ф ак то
ров роста.
IV. Рецепторы, контролирую щ ие тран скрип ц ию Д Н К . В отличие от м ем бран
ных рецепторов I—III типов, это внутриклеточны е рецепторы (растворим ы е ц и то
зольные или ядерные белки). С таким и рецепторам и взаимодействую т стероид
ные и тиреоидные гормоны.
Весьма плодотворным оказалось изучение подтипов рецепторов (табл. II. 1) и
связанных с ними эф ф ектов. К числу первых исследований такого рода относятся
работы по синтезу многих (3-адреноблокаторов, ш ироко прим еняем ы х при различ
ных заболеваниях сердечно-сосудистой системы . Затем п оявили сь блокаторы гис-
таминовых Н2-рецепторов —эф ф екти вн ы е средства для л ечен ия язвен н ой болезни
желудка и двенадцатиперстной киш ки. В последующем было синтезировано м н ож е
ство других препаратов, действую щ их на разны е подтипы а-ад рен орец еп торов,
дофаминовых, опиоидных рецепторов и др. Эти исследования сы грали большую
роль в создании новых групп избирательно действую щ их лекарственны х вещ еств,
которые нашли ш ирокое прим енение в м едицинской практике.
5 6 -о* ФАРМ АКОЛОГИЯ о- О б щ ая ф а р м а к о л о г и я
Таблица 11. 1 . Примеры некоторы х рецепторов и их подтипов
Рецепторы Подтипы1
Аденозиновые рецепторы ^1’ ^2А’ ^2В’ ^3
а, -Адренорецепторы И1А’ a iB’ “ lC
<х,-Адренорецепторы К2А’ И2В’ а 2С
(З-Адренорепепторы Р. . Р г Рз
Ангиотензиновые рецепторы АТ,, АТ2
Брадикининовые рецепторы в„в2
ГАМК-рецепторы ОАВАд, GABAB, GABAC
Гистаминовые рецепторы Н„ Н2, Н3, н 4
Дофаминовые рецепторы D„ D2, D3, D4, D s
Лейкотриеновые рецепторы l t b 4, l t c 4, l t d 4
М-холинорецепторы 1' M„ 27 M„37 M4 4
Н-холинорецепторы . Мышечного типа, нейронального типа
Опиоидные рецепторы (X, 8, к
Простаноидные ре^гпторы DP, FP, IP, TP, EP,, EP2, EP3
Пуриновые рецепторы Р P2X’ P2Y’ P2Z’ P2T’ P2U
Рецепторы возбуждающих аминокислот NMDA, AM PA, каинатные
(ионотропные)
Рецепторы нейропептида Y Y1> Y2
Рецепторы предсердного AN PA, ANPB
натрийуретического пептида
Серотони новые рецепторы 5-HT,(A_F), 5-HT2(A_C), 5-HT3, 5-HT4,
5-HT5(A_B), 5-HT6, 5-HT7
Холецистокининовые рецепторы CCKA, CCKB
1 Приведена международная номенклатура.
Р ассм атр и вая д ей стви е вещ еств на п о с т с и н а п т и ч е с к и е р ец еп то р ы , следует

отм етить возм о ж н ость ал л о стер и ч еско го с в я зы в ан и я вещ еств к а к эн д о ген н о го
(н ап р и м ер , гл и ц и н ), т а к и э к зо г е н н о г о (н а п р и м е р , а н к с и о л и т и к и б е н зо д и а -
зеп и н о в о го ряда; см. главу 11.4, р и с. 11.3) п р о и с х о ж д ен и я . А л л о с т е р и ч е с к о е 1
в заи м о д ей ст в и е с р е ц е п т о р о м н е в ы зы в ает « си гн ал а» . П р о и сх о д и т, о д н а к о ,
м о д у л я ц и я о с н о в н о г о м е д и а т о р н о г о э ф ф е к т а , к о т о р ы й м о ж ет к а к у с и л и
в аться, так и о сл аб л я ть ся . С о зд а н и е в ещ е ств т а к о го ти п а о т к р ы в а е т н овы е
в о зм о ж н о ст и р егу л яц и и ф у н к ц и й Ц Н С . О с о б е н н о с т ь ю н е й р о м о д у л я т о р о в
а л л о с т е р и ч е с к о г о д е й с т в и я я в л я е т с я т о , ч то о н и н е о к а з ы в а ю т п р я м о г о
д е й с т в и я н а о сн о в н у ю м е д и ато р н у ю передачу, а л и ш ь в и д о и з м е н я ю т ее в
ж елаем ом н а п р ав л ен и и .
Важную роль для поним ания механизмов регуляции си наптической передачи
сыграло открытие п р е с и н а п т и ч е с к и х р е ц е п т о р о в (табл. II .2). Бы ли изучены
пути гомотропной ауторегуляции (действие выделяю щ его медиатора на п ресинап-
тические рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пре-
синаптическая регуляция за счет другого медиатора) вы свобож дения медиаторов,
что позволило п о-н овом у оц ен ить особен н ости дей ствия м ногих вещ еств. Эти
сведения послужили также основой для целенаправленного поиска ряда препаратов
(например, празозина).
1 От греч. alios — и н о й , д р у го й , stereos — п р остр ан ст в ен н ы й .

❖ М естное и резорбтивное действие лекарственных средств... о- 5 7
Таблица 11.2. П римеры п р е си н а п ти че ско й регуляции вы свобож д ения м е ди атор ов холи-
нергическими и а д р е н е р г и ч е с к и м и о к о н ч а н и я м и
Эффект Пресинаптические рецепторы

Угнетение высвобождения медиатора М2-холинорецепторы
а,-Адренорецепторы
Серотониновые 5-НТ^-рецепторы
Пуриновые Pj-рецепторы
Простагландиновые рецепторы
Гистаминовые Н2-рецепторы
Опиоидные 6-рецепторы
Дофаминовые 0 2-рецепторы
Стимуляция высвобождения медиатора р2-Адренорецепторы
АТ^рецепторы ангиотензина II
Сродство вещества к рецептору, приводящ ее к образованию с ним ком плекса

«вещество—рецептор», обозначается терм ином « а ф ф и н и т е т » 1. С пособность ве
щества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вы зы вать тот или
иной эффект назы вается в н у т р е н н е й а к т и в н о с т ь ю .
Вещества, которы е п ри в заи м о д ей ств и и со сп ец и ф и ч ес к и м и р ец еп торам и
вызывают в них и зм ен ен и я, приводящ ие к биологическом у эффекту, назы ваю т
агонистами2 (они и обладают внутренней активностью ). Стимулирующее действие
агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению ф ункции клет
ки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторам и, вы зы вает м аксим альны й эффект,
его называют полны м агонистом. В отличие от последнего частичны е агонисты
при взаимодействии с теми же рецепторам и не вызываю т м аксим ального эф ф екта.
Вещества, связы ваю щ иеся с рецепторам и, но не вы зы ваю щ ие их стим уляцию ,
называют антагонистам и3. В нутренняя активность у них отсутствует (равна 0). Их
фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенны ми лигандами
(медиаторами, горм онам и), а также с экзоген н ы м и вещ ествам и-агонистам и. Если
они занимают те же рецепторы , с которы ми взаимодействую т агонисты , то речь
идет о конкурентных ант агонист ах, если другие участки м акр о м о л ек у л ы , не
относящиеся к сп ец и ф ическом у рецептору, но взаи м освязан ны е с ним , то — о
неконкурентных антагонистах. П ри действии вещества как агониста на один подтип
рецепторов и как антагониста — на другой его обозначают агонистом-антагонистом.
Например, анальгетик пентазоцин является антагонистом р- и агонистом 5- и к-
опиоидных рецепторов.
Взаимодействие «вещ ество—рецептор» осущ ествляется за счет меж м олекуляр-
ных связей. Один из видов наиболее прочной связи — ковалентная. О на известна
для небольшого числа препаратов (ос-адреноблокатор ф ен оксибен зам ин , н екото
рые противобластомные вещ ества). М енее стойкой является распростран ен ная
ионная связь, осуществляемая за счет электростатического взаимодействия веществ
с рецепторами. П о следн яя ти п и ч н а для ган гл и о б л о като р о в, курареп одоб н ы х
средств, ацетилхолина. Важную роль играют ван-дер-ваальсовы силы, составляющие
основу гидрофобных взаим одействий, а также водородны е связи (табл. II.3).
1 От лат. affinis — родственный.

2 От греч. agonistes — соперник (agon — борьба).
3 От греч. antagonisma — борьба, соперничество (anti — против, agon — борьба).
5 8 ❖ ФАРМ АКОЛОГИЯ ❖ О б ш ая ф а р м а к о л о г и я
Т аблица 11.3. Типы взаим од ействия вещ еств с рецепторам и
Примерная Уменьшение прочности

Типы прочность связи связи в зависимости
взаимодействия от расстояния между
ккал/моль кДж/моль атомами (г)
Ковалентные 50-100 210-420
Электростатические (ионные) 5 21 Г2
Ион-дипольные 2 -5 8-21 Г3
Диполь-дипольные 1-3 4-12 г4
Водородные связи 2 -5 8-21 г-4
Ван-дер-ваальсовы (дисперсионные) 0,5 2 г7
Гидрофобные1 *
1 Имеется в виду взаимодействие неполярных молекул в водной среде.

* 0,7 ккал (3 кДж) на одну СН2-группу.
В зависимости Ът прочности связи «вещество—рецептор» различают о б р а т и

мое д е й с т в и е (характерное для большинства веществ) и н е о б р а т и м о е (как пра
вило, в случае ковалентной связи).
Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецеп
торами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие
такого вещества считают и зб и р а т е л ь н ы м . Так, некоторые курареподобные сред
ства довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок,
вызывая расслабление скелетных мышц. В дозах, оказывающих миопаралитичес-
кое действие, на другие рецепторы они влияют мало.
Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к
рецептору. Это обусловлено наличием определенных функциональных группиро
вок, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для
взаимодействия с данным рецептором, т.е. их комплементарностью. Нередко тер
мин «избирательное действие» с полным основанием заменяют термином «пре
имущественное действие», так как абсолютной избирательности действия веществ
практически не существует.
Оценивая взаимодействие веществ с мембранными рецепторами, передающи
ми сигнал от наружной поверхности мембраны к внутренней, необходимо учиты
вать и те промежуточные звенья, которые связывают рецептор с эффектором. Важ
нейшими компонентами этой системы являются G -белки1, группа ферментов
(аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) и вторичные передатчики
(цАМФ, цГМФ, И Ф 3, ДАГ, Са2+). Повышение образования вторичных передат
чиков приводит к активации протеинкиназ, которые обеспечивают внутрикле
точное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие разнообразных
эффектов.
Большинство из звеньев этого сложного каскада может быть точкой приложе
ния действия фармакологических веществ. Однако пока такие примеры довольно
ограниченны. Так, применительно к G -белкам известны только токсины, которые
1 Типы некоторых G-белков и их функции: Gs —сопряжение возбуждающих рецепторов с аде-

нилатциклазой; —сопряжение тормозных рецепторов с аденилатциклазой; Go —сопряжение
рецепторов с ионными каналами (снижается ток Са2+); Gq —сопряжение рецепторов, активирую
щих фосфолипазу С; G-белки состоят из 3 субъединиц —а, р и у.
❖ Местное и резорбтивное действие лекарственных средств... <■ 59
с ними связываются. С Gs-белком взаим одействует токси н холерного вибриона,
ас Gi-белком —токсин п алочки коклю ш а.
Имеются отдельные вещества, которые оказываю т прямое влияние на ферменты,
участвующие в регуляции биосинтеза вторичных передатчиков. Так, дитерпен рас
тительного происхождения ф орсколин, п рим еняем ы й в эксперим ентальны х и с
следованиях, стимулирует аденилатциклазу (прямое; действие). Ф осф одиэстеразу
ингибируют метилксантины. В обоих случаях кон ц ен трац ия цАМ Ф внутри клетки
повышается. -
Одной из важных «миш еней» для действия вещ еств являю тся и онн ы е каналы .
Прогресс в этой области в зн ачительн ой степени связан с разработкой методов
регистрации ф ункции отдельны х ионн ы х каналов. Это стим улировало не только
фундаментальные и сследования, посвящ енн ы е изучению ки н ети ки ионны х п р о
цессов, но также способствовало созданию новы х лекарственны х средств, регули
рующих ионные токи (табл. II.4).
Таблица 11.4. Средства, влияющие на ионные каналы
ЛИГАНДЫ Na’ -К А Н А Л О В ЛИГАНДЫ Са2 -КАНАЛОВ ЛИГАНДЫ К+-КАНАЛОВ
Блокаторы N a '-каналов Блокаторы С а2+-каналов Блокаторы К+-каналов
Местные анестетики Антиангинальные, противо Противоаритмические
(новокаин, лидокаин) аритмические и антигипер- средства (амиодарон)
Противоаритмические тензивные средства (верапа- Средство, облегчающее нерв-
средства (хинидин, мил, фенигидин, дилтиазем) но-мышечную передачу
новокаинамид, этмозин) (пимадин)
Противоэпилептические Активаторы С аг+-каналов Противодиабетические сред
средства Вау К 8644 (дигидропиридин; ства (глибенкламид)
(дифенин, карбамазепин) кардиотоническое и сосудо Активаторы К+-каналов
Активаторы № +-каналов суживающее действие) Антигипертензивные
Вератридин (алкалоид; средства (миноксидил)
гипотензивное действие) Антиангинальные средства
(никорандил)
Уже в середине XX века было установлено, что местны е ан естети ки блокирую т

потенциалзависимые № +-кан алы . К числу б локаторов № +-к ан ал ов отн осятся и
многие противоаритмические средства. К ром е того, было п оказан о, что ряд п ро-
тивоэпилептических средств (д и ф ен и н , карбам азеп и н ) такж е блокирую т п о тен
циалзависимые № +-кан алы и с этим , по-видим ом у, связан а их п ротивосудорож -
ная активность.
В последние 30—40 лет больш ое вним ание было уделено блокаторам С а 2+-к ан а-
лов, нарушающим вхождение ионов С а2+ внутрь клетки через потенциалзависимы е
Са2+-каналы. Повышенный интерес к этой группе веществ в значительной степени
связан с тем, что ионы С а2+ п ри н и м аю т участие во м ногих ф и зи о л о ги ч ески х
процессах: мышечном сокращ ении, секреторной активности клеток, н ервн о-м ы
шечной передаче, ф ункции тромбоцитов и т.п.
Многие препараты этой группы оказали сь весьма эф ф екти вн ы м и при лечен ии
столь распространенных заболеван и й, как стен окард и я, сердечны е ари тм и и , а р
териальная гипертензия. Ш ирокое п р и зн ан и е получили такие преп араты , как
верапамил, дилтиазем, ф ен и гиди н и м ногие другие.
Привлекают внимание и активаторы С а 2+-кан алов, н априм ер производны е д и
гидропиридина. Подобны е вещ ества могут н ай ти п ри м ен ен и е в качестве кар д и о
тоников, вазоконстрикторны х средств, вещ еств, стимулирую щ их вы свобож дение
гормонов и медиаторов, а такж е стим уляторов Ц Н С .
60 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Общая фармакрлогия
Особый интерес представляет поиск блокаторов и активаторов С а2+-каналов с
преимущественным действием на сердце, сосуды разны х областей (мозга, сердца и
др.), Ц Н С . К этому имею тся определенны е п редпосы лки, так к ак С а2+-кан алы
гетерогенны.
В последние годы больш ое вни м ани е п ривлекаю т вещ ества, регулирую щ ие
функцию К +-каналов. П оказан о, что калиевы е каналы весьм а разн ооб разн ы по
своей ф у н к ц и о н ал ь н о й х ар ак тер и сти к е. С од н о й сто р о н ы , это су щ еств ен н о
затрудняет ф ар м акол оги чески е и ссл ед о в ан и я, а с другой — создает реальн ы е
п ред посы лки для п о и с к а и зб и р ател ьн о дей ствую щ и х вещ еств. И зв естн ы к ак
активаторы , так и блокаторы калиевы х каналов.
Активаторы калиевых каналов способствую т их откры ванию и выходу и онов К +
из к л етк и . Е сл и это п р о и с х о д и т в гл ад к и х м ы ш ц ах , то р а зв и в а е т с я г и п е р
поляризация мембраны и тонус мы ш ц сниж ается. Благодаря такому механизму
действую т м и н окси д ил и д и азокси д , и спользуем ы е в качестве ги потензи вны х
средств, а также ан тиангинальное средство никорандил.
Блокаторы калиевых каналов представляю т интерес в качестве противоаритм и-
ческих средств (амиодарон, орнид, соталол).
Блокаторы АТФ -зависимых калиевых каналов в поджелудочной железе повы ш а
ют секрецию инсулина. По такому принципу действую т противодиабетические
средства группы сульф онилмочевины (хлорпропамид,, бутамид и др.).
Стимулирую щ ий эф ф ект ам инопиридинов н а Ц Н С и нервно-м ы ш ечную п ере
дачу также связы ваю т с их блокирую щ им влиянием н а калиевы е каналы .
Таким образом, воздействие на ионны е каналы леж ит в основе действия различ
ных лекарственных средств.
Важной «мишенью» для действия вещ еств являю тся ф е р м е н т ы . Ранее уже
отмечалась возмож ность воздействия на ф ерм енты , регулирую щ ие образование
вторичных передатчиков (например, цАМ Ф ). У становлено, что механизм действия
нестероидных противовоспалительны х средств обусловлен и нги бирован и ем ц ик-
лооксигеназы и сниж ением биосинтеза простагландинов. В качестве ги потензи в
ных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращ аю щ его фермента (эна-
лаприл и др.). Хорош о известны ан тихолинэстеразны е средства, блокирую щ ие
ацетилхолинэстеразу и стабилизирую щ ие ацетилхолин.
Противобластомное средство метотрексат (антагонист ф олиевой кислоты ) бло
кирует дигидрофолатредуктазу, препятствуя образованию тетрагидроф олата, н е
обходимого для синтеза пуринового нуклеотида — тимидилата. П ротивогерпети-
ческий препарат ац и кловир, п ревращ аясь в ац и кл ови ртри ф осф ат, ингибирует
вирусную ДНК-полимеразу.
Еще одна возможная «мишень» для действия лекарственных средств —это транс
портные системы для полярных молекул, ионов, мелких гидроф ильны х молекул.
К ним относятся так называемые транспортные белки, переносящ ие вещества через
клеточную мембрану. Они имеют распознаю щ ие участки для эндогенны х веществ.
Эти участки могут взаи м о д ей ств о вать и с л ек а р ств ен н ы м и средствам и . Так,
трициклические антидепрессанты блокирую т нейрональны й захват норадренали-
на. Резерпин блокирует депонирование норадреналина в везикулах. О дно из зн а
чительных достиж ений — создание ингибиторов протонового насоса в слизистой
оболочке желудка (омепразол и др.), которые показали высокую эф ф екти вн ость
при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной ки ш ки, а также при гипер-
ацидном гастрите.
❖ Местное и резорбтивное действие лекарственных средств... ❖ 61
В последнее время в связи с расш иф ровкой генома человека проводятся и н тен
сивные исследования, связанны е с использованием в качестве миш ени генов. Н е
сомненно, что генная терапия является одним из важ нейш их направлений совре
менной и будущей ф арм акологии. И дея такой терапии заклю чается в регуляции
функции генов, этиопатогенетическая роль которых доказана. О сновны е п р и н ц и
пы генной терапии сводятся к увеличению , уменьш ению или вы клю чению э к с
прессии генов, а также к замене мутантного гена.
Решение этих задач стало реальны м благодаря возмож ности клон ировать цепи
с заданной последовательностью нуклеоти дов. В ведение так и х м о д и ф и ц и р о
ванных цепей н ап р ав л ен о н а н о р м ал и зац и ю с и н теза б ел к о в , оп ред ел яю щ и х
данную патологию , и соответствен н о н а восстан о в л ен и е н ар у ш ен н о й ф ун кц и и
клеток.
Центральной проблем ой в успеш ном развитии генной терапии является дос
тавка нуклеиновых кислот к клеткам -м и ш ен ям . Н уклеиновы е кислоты долж ны
попасть из экстрацеллю лярны х пространств в плазму, а затем, пройдя через кл е
точные мембраны, проникнуть в ядро и инкорпорироваться в хромосомы. В каче
стве транспортеров, или векторов, п редлож ен о и сп о л ьзо в ать н екоторы е вирусы
(например, ретровирусы, аденовирусы). П ри этом с помощ ью генной инж енерии
вирусы-векторы лиш аю тся способности к реп ли кац и и, т.е. из них не происходит
образования новых вирионов. П редложены и другие транспортны е системы — к ом
плексы Д Н К с липосом ам и, белкам и, плазмидны е Д Н К и прочие м икрочастицы и
микросферы.
Естественно, что и нкорпори рован ны й ген долж ен ф ун кц ион и ровать достаточ
нодлительное время, т.е. экспрессия гена долж на быть стойкой.
Потенциальные возможности генной терапии касаю тся многих наследствен
ных заболеваний. К ним относятся иммунодефицитные состояния, некоторы е виды
патологии печени (вклю чая гем оф илию ), гем оглобинопатии, заболевания легких
(например, кистозны й ф иброз), м ы ш ечной ткани (м ы ш ечная дистроф и я Д ю ш ен-
на) и др.
Широким фронтом разворачиваю тся исследования по вы яснению потен ци аль
ных путей использования генной терапии для лечения опухолевых заболеваний.
Эти возможности заклю чаю тся в блокировании эксп ресси и онкогенны х белков; в
активации генов, способны х подавлять рост опухолей; в стим уляции образования
в опухолях специальных ферментов, превращающих пролекарства в токсичные толь
ко для опухолевых клеток соединения; повы ш ении устойчивости клеток костного
мозга к угнетающему действию антибластомны х средств; повы ш ении иммунитета
против раковых клеток и т.д.
В случаях, когда возникает необходимость блокировать экспрессию определен
ных генов, используют специальную технологию так назы ваемы х антисмы словы х
(антисенсовых) олигонуклеотидов. П оследние представляю т собой относительно
короткие цепочки нуклеотидов (из 15—25 осн ован ий ), которы е ком плем ентарны
той зоне нуклеиновых кислот, где находится ген-м иш ень. В результате в заи м о
действия с антисмысловым олигонуклеотидом экспрессия данного гена подавляется.
Этот принцип действия представляет интерес при лечении вирусны х, опухолевых
и других заб олеван и й . С о зд ан п ер в ы й п р еп ар ат и з груп пы ан ти см ы сл о в ы х
нуклеотидов — в и т р а в е н (ф ом и ви рзен ), п ри м ен яем ы й м естно при рети н ите,
вызванном цитомегаловирусной инф екц ией. П оявились препараты этого типа для
лечения м иелои дн ой л е й к е м и и и других за б о л е в а н и й к р о в и . О н и п роход ят
клинические испытания.
62 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Обшая фармакология
В настоящ ее время проблема использования генов в качестве миш еней для ф ар
макологического воздействия находится в основном в стадии фундаментальных
исследований. Л иш ь единичны е перспективны е вещ ества такого типа проходят
доклинические и начальны е клинические испы тания. О днако не приходится со
мневаться, что в этом веке появятся многие эф ф екти вн ы е средства для генной те
рапии не только наследственных, но и приобретенных заболеваний. Это будут прин
ципиально новые препараты для лечения опухолей, вирусных заболеваний,
иммунодефицитных состояний, наруш ений кроветворения и сверты вания крови,
атеросклероза и т.д.
Таким образом, возмож ности для направленного воздействия лекарственны х
средств весьма разнообразны .
6. З А В И С И М О С Т Ь Ф А Р М А К О Т Е Р А П Е В Т И Ч Е С К О Г О Э Ф Ф Е К Т А
ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И У С Л О В И Й
И Х ПРИМЕНЕНИЯ
к
А) ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, Ф И З И К О -Х И М И Ч Е С К И Е
И ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их хим и

ческим строением, наличием ф ун кц ион альн о активны х группировок, ф орм ой и
размером их молекул. Для эф ф ективного взаимодействия вещ ества с рецептором
необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает н аи
более тесный его контакт с рецептором. От степени сближ ения вещ ества с рец еп
тором зависит прочность меж молекулярны х связей. Так, известно, что при ионной
связи электростатические силы притяж ения двух разноим енны х зарядов обратно
пропорциональны квадрату расстояния между ним и, а ван-дер-ваальсовы силы
обратно пропорциональны 6 —7-й степени расстоян и я (см. табл. II.3).
Для взаимодействия вещ ества с рецептором особенно важно их п ространствен
ное соответствие, т.е. ком плем ентарность. Это подтверж дается разли чи ям и в ак
тивности стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление Э (+ )-а д р е -
н алин значительно уступает по активн ости L (—)-адреналину. Р азли чаю тся эти
соединения пространственны м располож ением структурных элементов молекулы,
что имеет реш аю щ ее значение для их взаим одействия с адренорецепторам и.
Если вещ ество имеет несколько ф ун кц ион альн о активны х группировок, то н е
обходимо учитывать расстояние между ним и. Так, в ряду бис-четвертичны х ам м о
ниевых соединений (C H 3) 3N + — (C H 2)n —N +(C H 3) 3 • 2Х~для ганглиоблокирую щ его
действия оптим ально п = 6 , а для блока нервно-м ы ш ечной передачи — « = 1 0 и 18.
Это свидетельствует об определенном расстоянии между ан и онн ы м и структурами
н-холинорецепторов, с которы ми происходит и он н ая связь четвертичны х атомов
азота. Для таких соединений имею т также больш ое зн ачение радикалы , «экран и
рующие» катионны е центры , величина полож ительно заряж енного атома и к о н
центрация заряда, а также строение молекулы, соединяю щ ей катионны е группи
ровки.
Выяснение зависим ости между хим ической структурой вещ еств и их биологи
ческой активностью является одним из наиболее важных направлений в создании
новых препаратов. К роме того, сопоставление оптим альны х структур для разны х
групп соединений с одинаковы м типом действия п озволяет составить оп ределен
❖ Зависимость фармакотерапевтического эффекта от свойств... ❖ 63
ное представление об организации тех рецепторов, с которы ми взаимодействую т
данные лекарственные средства.
Многие количественные и качественны е характеристики действия вещ еств за
висят также от таких ф изико-химических и ф изических свойств, как растворимость
в воде, липидах, для порош кообразны х соединений —от степени их изм ельчения,
для летучих веществ —от степени летучести и т.д. Важное значение имеет степень
ионизации. Например, миорелаксанты , относящ иеся по структуре к вторичны м и
третичным аминам, менее ионизированы и менее активны , чем полностью и о н и
зированные четвертичные ам м ониевы е соединения.
Б) ДОЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИИ
Действие лекарственных средств в больш ой степени определяется их дозой.

В зависимости от дозы (концентрации) меняю тся скорость развития эф ф екта, его
выраженность, продолжительность, иногда характер. О бы чно с повы ш ением дозы
(концентрации) уменьшается латентны й период и увеличиваю тся вы раж енность и
длительность эффекта.
Дозой называют количество вещ ества на один прием (обы чно обозначается как
разовая д о з а ). . .
Необходимо быть ориентированны м не только в дозе, рассчитанной н а одно
кратный прием (pro dosi), но и в с у т о ч н о й д о з е (pro die).
Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Д ля более точной дозировки пре
паратов рассчиты ваю т их к о л и ч е ств о на 1 кг м ассы тел а (н а п р и м е р , м г/кг,
мкг/кг). В отдельных случаях п ред п оч и таю т д о зи р о в ать в ещ ества, и сходя из
величины поверхности тела (на 1 м2).
Минимальные дозы, в которых лекарственны е средства вызы ваю т начальны й
биологический эффект, называю т п о р о г о в ы м и , или м и н и м а л ь н ы м и д е й с т в у
ющими. В практической м едицине чащ е всего использую т средние терапевти
ческие дозы, в которых препараты у преобладающ его больш инства больных оказы
вают необходимое ф арм акотерапевтическое действие. Если при их н азн ачен ии
эффект выражен недостаточно, дозу повы ш аю т до в ы с ш е й т е р а п е в т и ч е с к о й .
Кроме того, выделяют токсические дозы , в которы х вещ ества вызы ваю т опасны е
для организма токсические эф ф екты , и с м е р т е л ь н ы е д о з ы (рис. 11. 12 ).
В некоторых случаях указы вается доза препарата на курс л ечен ия ( к у р с о в а я
доза). Это особенно важ но при п р и м ен ен и и п р о ти в о м и к р о б н ы х х и м и о тер а
певтических средств.
Если возникает необходим ость бы стро создать вы сокую кон ц ен трац и ю л е
карственного вещества в организм е, то первая доза ( у д а р н а я ) превы ш ает п о
следующие.
Для веществ, вводимых ингаляционно (наприм ер, газообразны е и летучие сред
ства для наркоза), основное значение имеет их к он ц ен трац ия во вдыхаемом возду
хе (обозначается в объемных процентах).
В) ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
При повторном прим енении лекарственны х средств действие их может и зм е

няться в сторону как нарастания, так и ум еньш ения эф ф екта.
64 <■ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Обшая фармакология
Общая схема действия Дозы Действие морфина
лекарственных веществ
—► побочные эффекты неаллергической природы

—► аллергические реакции
^ токсические эффекты
область действия веществ область действия веществ

в терапевтических дозах в токсических дозах
Рис. 11.12. Д о зы , ф а р м а ко т е р а п е в т и ч е с ки е и н е б л а го п р и я т н ы е эф ф екты л е к а р с т в е н

ных средств (в качестве прим ера приведены основны е, побочны е и то кси че ски е эф ф ек
ты морф ина).
У величение эф ф ек та р яд а вещ еств св язан о с их сп особ н остью к к у м у л я ц и и 1.

Под материальной кумуляцией им ею т в виду н ак о п л ен и е в о р ган и зм е ф а р м а к о
логического вещ ества. Это ти п и ч н о для д ли тельн о д ей ствую щ и х п реп аратов,
которы е м едленно вы деляю тся или стой ко связы ваю тся в о р ган и зм е (н а п р и
мер, некоторы е сердечны е гл и кози д ы и з группы н а п ер стя н к и ). Н ак о п л е н и е ве
щ ества при повторн ы х его н азн ач ен и я х м ож ет бы ть п р и ч и н о й то к си ч еск и х э ф
ф ектов. В связи с этим д ози ровать таки е п реп араты н уж но с учетом кум уляци и ,
п остеп ен н о ум еньш ая дозу или увели чи вая и нтервалы между п ри ем ам и п р еп а
рата.
Известны примеры и так назы ваем ой функциональной кумуляции, при которой
«накапливается» эффект, а не вещ ество. Так, при алкоголизм е нарастаю щ ие изме-
1От лат. cumulatio — увеличение, скопление.

❖ Зависимость фармакотерапевтического эффекта от свойств... ■> 65
нения функции Ц Н С могут приводить к развитию белой горячки. В дан ном случае
вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерж ивается. С ум
мируются лиш ь его нейротропны е эф ф екты . Ф ун кц ион альн ая кум уляция п р о и с
ходит также при прим енении ингибиторов МАО.
Снижение эф ф ек т и в н о сти вещ еств п ри их п о в то р н о м п р и м е н е н и и — п р и
выкание (то л ер ан тн о сть1) — н аб лю д ается п ри и с п о л ь зо в ан и и р азн о о б р азн ы х
препаратов (ан ал ьгети ки , ги п о т е н зи в н ы е , сл аб и тел ь н ы е ср ед ства и д р .). О но
может быть связан о с у м ен ьш ен и ем в сас ы в ан и я вещ ества, у вел и чен и ем с к о р о
сти его инактивации и (и ли) п овы ш ен и ем и н те н с и в н о сти в ы вед ен и я. В озм ож
но, что привы кание к ряду вещ еств о б усл овлен о с н и ж ен и ем ч у встви тел ьн о сти
к ним рецепторны х о б р азо в ан и й и ли у м е н ь ш е н и ем их п л о т н о с ти в ткан ях .
В случае привы кания для получения исходного эф ф екта дозу препарата необхо
димо повышать или одно вещ ество зам енять другим. П ри последнем варианте сле
дует учитывать, что существует перекрестное привыкание к вещ ествам, взаи м одей
ствующим с теми же рецепторам и (субстратами).
Особым видом п ривы кан и я является тахифилаксия 2 —привы кание, возникаю
щее очень быстрЬ, иногда после первого введения вещ ества. Так, эф едрин при п о
вторном применении с интервалом 10—20 м и н вы зы вает м еньш ий подъем артери
ального давления, чем при 1 -й инъекции.
К некоторым веществам (обы чно к н ейротропны м ) при их повторном введении
развивается л е к а р с т в е н н а я з а в и с и м о с т ь (табл.' I I .5). О н а п р о я в л я етс я н е
преодолимым стремлением к приему вещ ества, обы чно с целью повы ш ени я н а
строения, улучшения самочувствия, устранения н еп риятны х п ереж иваний и ощ у
щений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную
зависимость. Различаю т психическую и физическую лекарственную зависимость.
В случае психической лекарственной зависимости прекращ ение введения п реп ара
тов (например, кокаина, галлю циногенов) вызывает лиш ь эм оциональны й диском
форт. При приеме некоторы х вещ еств (м орф ин, героин) развивается физическая
лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена
препарата в данном случае вызы вает тяж елое состоян ие, которое, пом им о резких
психических изм енений, проявляется разн ообразн ы м и и часто серьезны м и сом а
тическими наруш ениям и, связанны м и с расстройством ф ун кц ий м ногих систем
организма вплоть до смертельного исхода. Это так назы ваем ы й синдром абстинен
ции3 , или явления Лишения.
Таблица 11.5. Примеры вещ еств, вы зы ваю щ их л екарствен н ую за в и си м о сть

Лекарственная зависимость
Вещества Привыкание
психическая физическая
Морфин, героин, кодеин
и другие опиоидные препараты + + +
Барбитураты + + +
Бензодиазепины + + +
Спирт этиловый + + +
Кокаин + - -
Индийская конопля (марихуана, гашиш) + - +
ЛСД-25 (диэтиламид лизергиновой кислоты) + - +
1 От лат. tolerantia — терпение.

2 От греч. tachys — быстрый, phylaxis — бдительность, охрана.
3 От лат. abstinentia — воздерж ание.
66 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Общая фарма,кология
П роф илактика и лечение лекарственной зависим ости являю тся серьезной ме
дицинской и социальной проблемой.
Г) ВЗАИ М О ДЕЙ СТВИ Е ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В медицинской практике часто использую т несколько лекарственны х средств

одновременно. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, и зм еняя вы
раженность и характер основного эф ф екта, его продолж ительность, а также усили
вая или ослабляя побочны е и токсические влияния.
Взаимодействие лекарственны х средств мож но классиф ицировать следующим
образом.
I. Ф а р м а к о л о г и ч е с к о е в з а и м о д е й с т в и е :
1) основанное на изм ен ен и и ф арм акокин ети ки лекарственны х средств;
2 ) основанное на изм енении ф арм акоди нам и ки лекарственны х средств;
3) основанное на химическом и ф и зи ко-хи м и ческом взаим одействии лекар-
ственных^средств в средах организма.
II. Ф а р м а ц е в т и ч е с к о е в з а и м о д е й с т в и е .
К ом бинации различны х лекарственны х средств нередко использую т для усиле
ния или сочетания эф ф ектов, полезных для м едицинской практики. Например,
прим еняя некоторы е психотропны е средства совместно с опиоидны м и анальгети
ками, можно сущ ественно повы сить болеутоляющее действие последних. Есть пре
параты, содержащие антибактериальны е или противогрибковы е средства со стеро
идны ми п р о ти во восп ал и тел ьн ы м и вещ ествам и , что такж е о тн о си тся к числу
целесообразных ком бинаций. Таких прим еров немало. Вместе с тем при сочетании
веществ может возникать и неблагоприятное взаимодействие, которое обозначается
как несовмест им ост ь лекарст вен н ы х средст в. П р о я в л я ется н есо в м ести м о сть
ослаблением, полной утратой или изм енением характера ф арм акотерапевтическо-
го эф ф екта либо усилением побочного или токсического действия (так назы ваемая
фармакологическая несовместимость). Это мож ет происходить п ри совместном
прим енении двух или более лекарственны х средств. Н априм ер, несовместимость
лекарственны х средств может быть п ричиной кровотечений, гипогликем ической
комы, судорог, ги пертен зивн ого кри за, п ан ц и то п ен и и и др. Н есовм естим ость
возм ож на такж е при и зготовл ен и и и хран ен и и к о м б и н и р о в ан н ы х препаратов
(■фармацевтическая несовместимость).
Ф ар м ако л о ги ч еско е взаимодействие

Ф армакологическое взаимодействие связано с тем, что одно вещ ество изменяет
ф арм акокинетику или(и) фарм акодинам ику другого вещества. Фармакокинетичес
кий тип взаимодействия может быть связан с наруш ением всасы ван и я, биотранс
ф ормации, транспорта, д еп они рован ия и вы ведения одного из веществ. Фармако-
динамический тип взаимодействия является результатом прям ого или косвенного
взаимодействия вещ еств на уровне рецепторов, ионны х каналов, клеток, ф ерм ен
тов, органов или ф изиологических систем. П ри этом осн овной эф ф ект мож ет и з
меняться количественно (усиливаться, ослабляться) или качественно. К ром е того,
возможно химическое и физико-химическое взаимодействие веществ при их совмест
ном прим енении.
Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и й т и п в за и м о д е й с т в и я (табл . I I . 6 ) м ож ет п р о я в
ляться уже на этапе всасывания веществ, которое может изменяться по разны м п ри
чинам. Так, в пищ еварительном тракте возможны связы вание веществ адсорбирую-
❖ Зависимость фармакотерапевтического эффекта от свойств... ❖ 67
Таблица 11.6. Примеры ф а р м а ко ки н е ти ч е ско го в за и м о д е й стви я л екарств ен н ы х сре д ств

Группа комбинируемых препаратов Результат взаимодействия препаратов I и II групп
I II эффект механизм
Антикоагулянты Алмагель Ослабление проти- Алмагель затрудняет всасы
непрямого действия восвертывающего вание веществ I группы в
(варфарин, неоди действия веществ желудочно-кишечном тракте
кумарин и др.) I группы
Антикоагулянты Холестирамин Ослабление протц- Холестирамин связывает
непрямого действия восвертывающего в просвете кишечника
(варфарин, неоди действия веществ вещества I группы и
кумарин и др.) I группы уменьшает их всасывание
Салицилаты Фенобарбитал Ослабление Фенобарбитал усиливает
(кислота ацетил действия биотрансформацию
салициловая и др.) салицилатов салицилатов в печени
Опиоидные Неизбирательные Усиление и пролон Неизбирательные ингиби
анальгетики ингибиторы гирование действия торы МАО угнетают инак
(морфин и др.) МАО веществ I группы тивацию в печени веществ
с возможным I группы
угнетением дыхания
Синтетические про- Бутадион Усиление гипоглй- Бутадион вытесняет веще
тиводиабетические кемического ства I группы из связи с бел
средства (хлорпроп- эффекта вплоть до ками плазмы крови, повышая
амид и др.) комы их концентрацию в крови
Салицилаты Антацидные ■ Некоторое Антацидные средства умень
(кислота ацетилса средства, ослабление шают реабсорбцию салици
лициловая) оказывающие действия латов в почках (в щелочной
системное салицилатов среде), повышая их выве
действие дение с мочой. Концентра
ция салицилатов в крови при
этом снижается
щими средствами (активированны м углем, белой глиной) или анионобм енны м и

смолами (например, гиполипидемическим средством холестирамином), образова
ние неактивных хелатных соединений или ком плексонов (в частности, по такому
принципу взаимодействую т антибиотики группы тетраци кли н а с ионам и железа,
кальция, магния). Все эти варианты взаимодействия препятствуют всасыванию л е
карственных средств и соответственно уменьшают их ф арм акотерапевтические э ф
фекты. Для всасывания ряда веществ из пищ еварительного тракта сущ ественное зн а
чение имеет pH среды. Так, и зм ен яя реакцию пищ еварительны х соков, мож но
существенно повлиять на скорость и полноту абсорбции слабокислы х и слабощ е
лочных соединений. Ранее было отмечено, что при сниж ении степени иони зац и и
повышается липофильность таких веществ, что способствует их всасыванию .
Изменение перистальтики пищ еварительного тракта такж е сказы вается на вса
сывании веществ. Так, повы ш ение холином им етикам и перистальтики ки ш ечн и ка
снижает всасывание сердечного гликозида дигоксина, тогда как холиноблокатор
атропин, уменьш аю щ ий перистальтику, благоприятствует абсорбции дигоксина.
Известны примеры взаимодействия вещ еств на уровне их прохож дения через сл и
зистую оболочку ки ш ечн и ка (наприм ер, барбитураты уменьш аю т всасы вание п р о
тивогрибкового средства гризеофульвина).
68 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ❖ Общая фармакология
Угнетение активности ф ерм ентрв также может влиять на всасы вание. Так, про-
тивоэпилептический препарат диф ени н ингибирует фолатдеконъю газу и наруш а
ет всасывание ф олиевой кислоты из пищ евых продуктов. В результате развивается
недостаточность ф олиевой кислоты.
Некоторые вещества (алмагель, вазелиновое масло) образуют слой на поверхно
сти слизистой оболочки пищ еварительного тракта, что может несколько затруд
нять всасывание лекарственны х средств.
В заимодействие вещ еств возм ож но н а этапе и х связывания с белками крови.
В этом случае одно вещество может вы теснять другое из ком плекса с белками плаз
мы крови. Так, противовоспалительны е препараты индом етацин и бутадион выс
вобождают из ком плекса с белками плазмы крови антикоагулянты непрям ого дей
ствия (группы кум ари н а). Это п о вы ш ает к о н ц ен тр ац и ю сво б о д н о й ф ракци и
антикоагулянтов и может привести к кровотечению . По аналогичном у принципу
бутадион и салицилаты увеличиваю т концентрацию в крови свободной ф ракции
гипогликем ических средств (типа хлорпропамида) и могут вызвать гипогликем и-
ческую кому.
Некоторые лекарственные средства способны взаимодействовать на уровне био
трансформации веществ. И мею тся препараты , которы е повы ш аю т (индуцируют)
активность микросомальны х ф ерм ентов печени (ф енобарбитал, ди ф ен и н , гризео-
фульвин и др.). Н а фоне действия последних биотрансф орм ация многих веществ
протекает более интенсивно, и это сниж ает вы раж енность и продолж ительность их
эф ф екта (как и самих индукторов ф ерм ен тов). О днако в клинических условиях это
проявляется достаточно отчетливо только при прим ен ен ии индукторов ф ерм ен
тов в больших дозах и достаточно длительное время.
В о зм о ж н о так ж е в з а и м о д е й с т в и е л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в , с в я з а н н о е с
ингибирующим влиянием на микросомальные и немикросомальны е ферменты. Так,
известен ингибитор ксантиноксидазы —противоподагрический препарат аллопу-
ринол, которы й повы ш ает токсичность противоопухолевого средства м еркаптопу-
рина (усиливает его угнетающее действие на кроветворение). Тетурам, применяемый
при лечении алкоголизма, угнетает альдегиддегидрогеназу и, наруш ая метаболизм
этилового спирта, повы ш ает его токсические эф ф екты .
Выведение лекарственных средств также может сущ ественно изменяться при ком
бинированном п рим енении веществ. Ранее уже было отмечено, что реабсорбция в
почечных канальцах слабокислы х и слабощ елочны х соединений зависит от зн аче
ний pH первичной мочи. И зм ен яя ее реакцию , мож но повы сить или понизить
степень ионизации вещества. Чем меньш е и они зац и я, тем выш е липоф ильность
вещества и тем интенсивнее протекает его реабсорбция в почечны х канальцах. Ес
тественно, что более и онизированны е вещ ества плохо реабсорбирую тся и в боль
шей степени выделяются с мочой. Д ля подщ елачивания мочи использую т натрия
гидрокарбонат, а для п одкисления —ам м они я хлорид (имею тся и другие п реп ара
ты аналогичного действия). П ри ком би н ирован н ом п рим ен ен ии лекарственны х
средств может наруш аться их секреция в почечны х канальцах. Так, пробенецид
угнетает секрецию пенициллинов в п очечны х канальцах и тем самы м п ролонгиру
ет их антибактериальное действие.
Следует иметь в виду, что при взаим одействии вещ еств их ф арм акокин ети ка
может изм еняться на нескольких этапах одноврем енно (наприм ер, барбитураты
влияют на всасывание и биотрансф орм ацию неодикум арина).
Ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и й т и п взаи м о д ей ств и я отраж ает взаи м од ей стви е
веществ, основанное на особенностях их ф арм акоди нам и ки (табл. II .7). Если вза
имодействие осущ ествляется на уровне рецепторов, то оно в осн овном касается
- 69
❖ Зависимость фармакотерапевтического эффекта от свойств... -Ф
агонистов и антагонистов различны х типов рецепторов (см. выш е). П ри этом одно
соединение может усиливать или ослаблять действие другого. В случае синергизма 1
взаимодействие вещ еств сопровож дается усилением конечного эф ф екта.
Синергизм лекарственны х средств может проявляться просты м сум м ировани
ем или потенцированием эф ф ектов. С ум м ированны й (аддитивны й2) эф ф ект н а
блюдается при простом слож ении эф ф ектов каждого из ком понентов (наприм ер,
так взаимодействуют средства для наркоза). Если при введении двух вещ еств об
щий эффект превыш ает (иногда зн ачительн о)сум м у эф ф ектов обоих вещ еств, это
свидетельствует о потенцировании (наприм ер, антипсихотические препараты п о
тенцируют действие средств для наркоза).
Синергизм может быть прям ой (если оба соединения действую т н а один суб
страт) или косвенны й (при разной локали зац и и их действия).
Способность одного вещ ества в той или и н о й степ ен и ум ен ьш ать эф ф ек т
другого называют антагонизмом. П о аналогии с синергизм ом выделяю т прям ой
или косвенный антагонизм (о характере взаим одействия на уровне рецепторов
см. выше).
Кроме того," выделяют так называемый синергоантагонизм, при котором одни
эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются. Так, на фоне
а-адреноблокаторов стимулирующее действие адреналина на а-адренорецепторы
сосудов уменьшается, а на p -адренорецепторы —становится более выраж енным.
Таблица 11.7. Примеры ф а р м а ко д и н а м и че ско го в за и м од ей стви я л екарствен н ы х сре д ств
Группа комбинируемых препаратов. Результат взаимодействия препаратов I и II групп

I И эффект механизм
1 2 3 4
Курареподобные Антихолин- Значительное уси Антихолинэстеразные сред
средства деполяри эстеразные ление и пролонги ства препятствуют гидроли
зующего типа средства рование действия зу медиатора ацетилхолина,
действия (дитилин) деполяризующих который является синергис-
курареподобных том дитилина (оба соедине
средств ния вызывают деполяризацию
субсинаптической мембраны)
а-Адреноблокаторы Адреналин Уменьшение вазо- а-Адреноблокаторы являют
(фентоламин и др.) прессорного дей ся антагонистами адренали
ствия адреналина на в отношении а-адреноре-
или его «извраще цепторов. На фоне блокады
ние» (возникает а-адренорецепторов прояв
гипотензивный ляется возбуждающее дей
эффект) ствие адреналина на |3-адре-
норецепторы сосудов
Симпатолитики Симпатомиме- Ослабление дейст Симпатолитики являются ан
(резерпин и др.) тики (эфедрин вия симпатомиме- тагонистами симпатомиме-
и др.) тиков тиков по влиянию на высво
бождение норадреналина из
адренергических окончаний
1 От греч. synergos — действующие вместе.

2 От лат. additio — прибавление.
70 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ -о- Общая фармакология
О кончание табл. 11.7
1 2 3 4
Фторотан Адреналин Нарушение ритма Фторотан повышает чув
сердечных сокра ствительность миокарда к
щений действию адреналина
Кислота Антикоагулян Кровотечения Кислота ацетилсалициловая
ацетилсалициловая ты (неодикума вызывает изъязвление сли
рин, варфарин, зистой оболочки желудка,
фенилин и д р .). уменьшает содержание в
крови протромбина и снижает
агрегацию тромбоцитов. На
этом фоне антикоагулянты
способствуют кровотечению
Антипсихотические Спирт Значительное Антипсихотические средства
средства (аминазин, этиловый усиление и анксиолитики
галоперидол), угнетающего потенцируют действие
анксиолитики эффекта спирта спирта этилового на ЦНС
(диазепам и др.) t этилового на ЦНС
Пенициллин Тетрациклины, Ослабление Пенициллин влияет только
левомицетин противомикробного на делящиеся клетки. Вместе
действия пеницил с тем тетрациклин и
лина левомицетин подавляют
деление микроорганизмов
Антибиотики группы Курареподобные Усиление миопара- Аминогликозиды и
аминогликозидов средства литического курареподобные средства по
(стрептомицин, действия курарепо- угнетающему влиянию на
неомипин, канами- добных средств нервно-мышечную передачу
цин) являются синергистами
Антибиотики группы Антибиотики Усиление ототок- Синергизм (суммирование
аминогликозидов группы амино сичности и кураре- эффектов) антибиотиков
гликозидов подобного действия одной группы
Сульфаниламидные Новокаин Ослабление проти При гидролизе новокаина
препараты вомикробного дей образуется парааминобен-
ствия сульфанила зойная кислота, которая яв
мидных препаратов ляется конкурентным анта
гонистом сульфаниламид
ных препаратов
Х и м и ч е с к о е и ф и з и к о - х и м и ч е с к о е в з а и м о д е й с т в и е вещ еств в средах

организма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении ле
карственны ми средствами. Так, уже была упомянута способность адсорбирующих
средств затруднять всасывание вещ еств из пищ еварительного тракта. При передо
зировке антикоагулянта гепарина назначаю т его антидот — п ротам и н а сульфат,
который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним.
Это примеры ф изико-хим ического взаимодействия.
И ллю страцией химического взаимодействия является образование ком плексо
нов. Так, ионы кальция связы вает динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной
кислоты (трилон Б; N a 23flT A ), ионы свинца, ртути, кадм ия, кобальта, урана —те-
тацин-кальций (C aN a 23flT A ), ионы меди, ртути, сви нц а, ж елеза, кальц ия —пени-
циллам ин.
Таким образом, возможности фармакологического взаимодействия веществ весь
ма разнообразны (см. табл. I I .6 и II.7).
❖ Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния... ❖ 71
Ф армацевтическое взаим одействие
Возможны случаи ф арм ацевтической несовм естим ости, при которой в процес
се изготовления препаратов и (или) их хранения, а такж е при см еш ивании в одном
шприце происходит взаимодействие ком понентов смеси и наступаю т такие и зм е
нения, в результате которых препарат становится непригодны м для практического
использования. При этом им евш аяся ранее у исходных ком понентов ф арм акотера-
певтическая активность сниж ается или исчезает. В некоторы х случаях появляю тся
новые, иногда неблагоприятны е (токсические) свойства.
Фармацевтическая несовместимость может быть связана с хим ическим и, ф и зи
ческими и ф изико-химическими свойствами веществ. Н апример, несовместимость
может быть обусловлена недостаточной или п олной нерастворимостью вещ еств в
растворителе, коагуляцией лекарственны х ф орм , расслоением эмульсии, отсы ре
ванием и расплавлением порош ков в связи с их гигроскопичностью ; возм ож на н е
желательная адсорбция активны х веществ. П ри неправильны х рецептурны х п ро
писях в результате химического взаимодействия вещ еств иногда образуется осадок
или изменяются цвет, вкус, запах и кон си стенц и я лекарственной ф ормы .
7. ЗНАЧЕНИЕ И Н Д И В И Д У А Л Ь Н Ы Х О С О Б Е Н Н О С Т Е Й
ОРГАНИЗМА И ЕГО С О С Т О Я Н И Я Д Л Я П Р О Я В Л Е Н И Я
ДЕЙСТВИЯ Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х СРЕДСТВ
А) ВОЗРАСТ
Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возрас

та. В связи с этим выделилась так назы ваемая перинатальная ф арм акология, иссле
дующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед до родов и на
новорожденного (до 4 нед ж и зн и ). По чувствительности к лекарственны м веществам
плод в последний триместр и новорож денны е в первый месяц ж изни сущ ественно
отличаются от взрослы х. Это связан о с н ед остаточн остью м н оги х ф ерм ен тов,
функций почек, повы ш енной проницаем остью гем атоэнцеф алического барьера,
недоразвитием Ц Н С . Р ец еп торы в этот п ери од ж и зн и такж е обладаю т и ной
чувствительностью к лекарственным средствам. Н апример, новорож денны е более
чувствительны к некоторым веществам, влияющим на Ц Н С (в частности, к морфину).
Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный
исход. Это объясняется тем , что в печени у новорож денн ы х нет необходим ы х
ферментов для его детоксикации. Д етям младшего возраста не следует назначать
вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки н оса и
др.), так как это может наруш ить процесс дыхания и явиться причиной патологии
органовдыхания.
Область фарм акологии, заним аю щ аяся изучением особенностей действия ве
ществ на детский организм, назы вается п е д и а т р и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и е й .
В Государственной фарм акопее приведена таблица высш их разовы х и суточных
доз ядовитых и сильнодействую щ их вещ еств для детей разного возраста. Д ля о с
тальных веществ расчет можно упростить, п рин яв, что на каждый год ж изн и ребен
ка требуется 1/2 0 дозы для взрослого.
В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ,
менее эффективно протекает их метаболизм, п ониж ена скорость экскрец ии п реп а
ратов почками. В целом чувствительность к больш инству лекарственны х средств в
пожилом и старческом возрасте повы ш ена, в связи с чем их д оза долж на быть
снижена. П ри этом ассортим ент препаратов следует ограничивать миним ально
токсичными средствами.
Выяснение особенностей действия и прим енения лекарственны х средств у боль
ных пожилого и старческого возраста (так назы ваемая г е р и а т р и ч е с к а я 1 ф а р м а
к о л о г и я ) приобретает все больш ее значение, так как удельный вес этих возраст
ных групп среди общ его числа населения значительно возрос.
Б) ПОЛ
В эксперименте на животных показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин)

мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также связанные
с полом различия в метаболизме ряда веществ. Имеются и клинические наблюдения.
Так, клиренс парацетамола происходит у мужчин быстрее, чем у женщ ин. У ж енщ ин в
менопаузе задерживается абсорбция ионов кальция в киш ечнике. Биодоступность
верапам ила у ж енщ ин вы ш е, чем у муж чин. О кислени е д и азеп ам а происходит
быстрее у женщ ин. П ротивоаритм ические вещ ества чаще вызываю т аритмогенный
эф ф ект (так назы ваемы е «пируэты») у ж ен щ и н . Д ля снятия послеоперационны х
болей мужчинам требуются больш ие дозы м орф ина, чем ж енщ инам .
Однако в целом эта проблем а исследована недостаточно. В каж дом случае важ
но выяснить причины полового различия в ф арм акокин ети ке и ф арм акодинам ике
лекарственных средств.
В) ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Чувствительность к лекарственны м средствам может быть обусловлена генети

чески. Это проявляется как количественно, так и качественно. Н априм ер, при ге
нетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия
миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6 —8 ч и более (в обы ч
ных условиях дитилин действует в течение 5—7 мин).
И звестно, что скорость ацетилирования противотуберкулезного средства изо-
ниазида варьирует довольно ш ироко. Выделяют л и ц с бы строй и м едленной мета-
болизирую щ ей активностью . Считают, что у лю дей с медленной инакти ваци ей
изониазида имеется недостаточность генов, регулирующих синтез ф ерм ента, обес
печиваю щ его ацетилирование этого препарата.
И звестны примеры атипичны х реакц ий н а вещ ества ( идиосинкразия 2). Н ап ри
мер, противомалярийны е средства из группы 8 -ам и нохи н оли н а (прим ахин и др.) у
лиц с генетической энзим о гтат^ей могут вызывать гемолиз (дефицит ферм ента глю-
ко зо - 6 -фосфатдегидрогеназы приводит к образованию хинона, которы й и о к азы
вает гемолитическое действие). И звестны и другие вещ ества с потенциальны м ге
молитическим эф ф ектом . К ним относят ам инохинолины (прим ахин, хлорохин),
сульфоны (дапсон), сульфаниламиды (сульф ацил-натрий, сульф апиридазин), нит-
рофураны (фуразолидон, ф урадонин), неопиоидны е анальгетики (кислота ацетил
салициловая) и разны е другие вещ ества (кислота н али ди ксовая, хи ни н , хинидин,
левомицетин).
1 От греч. geron — старик, iatreia — лечение.

2 От греч. idios — своеобразны й, synkrasis — смеш ение.
❖ Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния... -0-73
Выяснение роли генетических факторов в чувствительности организма к л екар
ственным веществам является основной задачей специальной области ф арм аколо
гии - фармакогенетики.
Г) СОСТОЯНИЕ О Р ГА Н И З М А
Эффект препаратов может зависеть от состояния организм а, в частности от п а

тологии, при которой их назначают. Так, ж аропониж аю щ ие средства снижаю т тем
пературу тела только при лихорадке (при норм отерм ии они не действуют). В лия
ние сердечных гл и к о зи д о в н а к р о в о о б р ащ е н и е п р о я в л я етс я то л ьк о н а ф он е
сердечной недостаточности. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов тем боль
ше, чем выше тонус сим патической иннервации. П ри гипертиреозе повы ш ается
чувствительность м иокарда к адреналину.
Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции почек или печени, изменя
ют соответственно экскрецию и биотрансформацию веществ. При этом могут изменяться
и другие параметры —связывание с белками, биодоступность, распределение.
Изменяется ф арм акокин ети ка лекарственны х средств при берем енности, при
ожирении.
Д) ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНЫХ РИТМОВ
Суточные ри тм ы ’ имеют важное значение для ф изиологических функций. О б

щеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказы вается сущ ественны м об
разом на активности нервной системы и эндокри н ны х желез и соответственно на
состоянии других органов и систем. В свою очередь это отраж ается н а чувствитель
ности организма к различны м вещ ествам. И сследование зависим ости ф арм аколо
гического эф ф екта от суточного периодизм а является одной и з основны х задач
нового направления, названного х р о н о ф а р м а к о л о г и е й . П оследняя вклю чает
как хронофармакодинамику, так и хронофармакокинетику2.
В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только коли
чественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный их
эффект отмечается в период максимальной активности (у людей —в дневное время, у
ночных животных — в темное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство
морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью.
Обнаружены суточные колебания и в продукции эндогенных пептидов с анальгетичес-
кой активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более
эффективен утром, чем во второй половине дня.
В зависимости от суточного периодизм а сущ ественно м еняется и токсичность
веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальны й эф ф ект
фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100 %.
Ф армакокинетические параметры также зависят от суточных ритмов. В частн о
сти, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина у чело
века происходит прим ерно в 12 ч дня. В течение суток м еняется и нтенсивность
1 Используют также термин «циркадные (околосуточные) ритмы» (от лат. circa — около, dies —
день). Имеются в виду циклические колебания биологических процессов в интервале 20—28 ч.
2 Вместо хронофармакодинамики и хронофармакокинетики предложены два аналогичных по
значению термина — «хронестезия» (чувствительность к веществам в разное время суток) и «хроно-
кинетика*>(зависимость ф армакокинетических характеристик от суточного ритма).
74 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ Общая фармакалогия
метаболизма веществ (наприм ер, ге^собарбитала). С ущ ественно изм еняю тся в за
висимости от времени суток ф ункция почек и их способность экскретировать ф ар
макологические средства. Д ля ф ен ам ин а п оказано, что у человека особенно боль
шие его количества выделяются почками ранним утром (что, по-видимому, связано
с колебаниями pH мочи). Препараты лития при введении внутрь выделяются ночью
в меньших количествах, чем в дневное время.
Таким образом, ф арм акодинам ика и ф арм акокин ети ка вещ еств зависят от су
точного периодизма. К этому следует добавить, что сам и лекарственны е средства
могут влиять на ф азы и амплитуду суточного ритма. Следует такж е учитывать, что
результат их взаимодействия с организм ом в разное время суток может изм еняться
при различны х патологических состояниях и заболеваниях.
Хотя объем сведений в области хронофармакологии ограничен, значим ость этих
данных для рационального дозирования препаратов в зависим ости от времени их
приема не вызывает сом нений. И звестно, что для ф изиологических ф ункций о п
ределенное значение имею т также сезонны е ритмы , что, очевидно, сказы вается и
на эффектах лекарственных веществ.
8. О С Н О В Н Ы Е В И ДЫ Л Е К А Р С Т В Е Н Н О Й Т Е Р А П И И
П р о ф и л а к т и ч е с к о е п р и м е н е н и е 1 л екарствен н ы х средств имеет в виду

предупреждение определенны х заболеваний. С этой целью использую т д ези н ф и
цирую щ ие, хим иотерапевтические вещ ества и др.
Э т и о т р о п н а я 2 ( к а у з а л ь н а я 3) т е р а п и я направлена на устранение причины
заболевания (так, антибиотики действую т на бактерии, противом алярийны е сред
ства — на плазмодии малярии).
Главной задачей с и м п т о м а т и ч е с к о й т е р а п и и является устранение н еж ела
тельных симптомов (наприм ер, боли), что оказы вает сущ ественное влияние и на
течение основного патологического процесса. В связи с этим во м ногих случаях
симптоматическая терапия играет роль патогенетической4.
З а м е с т и т е л ь н а я т е р а п и я используется при деф иците естественны х биоген
ных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции (при сахарном
диабете, микседеме) вводят соответствующ ие горм ональны е препараты . Д литель
ность такой терапии измеряется месяцам и и годами.
9. ОСНОВНОЕ И ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ.

И Д И О С И Н К Р А З И Я . Т О К С И Ч Е С К И Е ЭФФЕКТЫ
Л екарственны е средства назначаю т для получения определенного ф арм акоте-

рапевтического эффекта: для ум еньш ения боли, ги потензивны е средства для сн и
ж ения артериального давления и т.д. Все это — п роявление основного действия
препаратов, ради которого их прим еняю т в практической м едицине. О днако н ар я
ду с ж елательны ми эф ф ектам и п ракти ч ески все вещ ества оказы ваю т н еб лаго
приятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие н еал
лергической природы , аллергические реакц ии , токсические и другие эф ф екты .
1 От греч. prophylaktikos — предохранительный.

2 От греч. aitia — причина, tropos — направление.
3 От лат. causa — причина.
4 От греч. pathos — страдание, genesis — происхож дение.
о- Основное и побочное действие. Аллергические реакции... ❖ 75
К проявлениям побочного действия неаллергического происхож дения относят
только те эф ф екты , которые возникаю т при прим енении вещ еств в терапевтичес
ких дозах и составляю т спектр их ф арм акологического действия (см. рис. 11. 12 ).
Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического средства
может быть п р и ч и н о й с о н л и в о с т и . О б е зб о л и в а ю щ и й п р е п а р а т м о р ф и н в
терапевтических дозах вы зы вает эйф орию , повы ш ение тонуса сф и н ктеров желу
дочно-кишечного тракта.
Побочное действие может быть первичны м и вторичны м . П ервичное действие
возникает как прямое следствие влияни я данного препарата на определенны й суб
страт (например, тош нота, рвота при раздраж аю щ ем действии вещ еств на сли зи с
тую оболочку желудка). В торичное побочное действие относится к косвенн о воз
никающим н е б л а г о п р и я т н ы м в л и я н и я м (н а п р и м е р , г и п о в и т а м и н о з п р и
подавлении киш ечной флоры антибиотикам и).
Неблагоприятные эф ф екты вещ еств весьма разнообразны по характеру, бывают
разной выраженности и продолж ительности. П обочное действие мож ет быть н а
правлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы кровообращ ения,
дыхания, пищйЬарения, почки, эндокри н ны е железы и т.д. О дни побочны е эф ф ек
ты переносятся относительно легко (умеренная тош нота, головная боль и др.), дру
гие могут быть тяж елыми и даже угрожающ ими ж изн и (пораж ение печени, л ей к о
пения, апластическая анем ия).
К отрицательным влияниям , оказы ваемы м лекарственны м и вещ ествами, отн о
сятся также аллергические 1реакции, Частота которы х довольно велика. В озникаю т
они независимо от дозы вводимого вещ ества. Л екарственны е средства в данном
случае выступают в роли антигенов (аллергенов). Лекарственные аллергии обы чно
подразделяются на 4 типа.
Тип I (немедленная аллергия). Д ан ны й тип гиперчувствительности связан с в о
влечением в реакцию lgE -антител. П роявляется это крапивницей, сосудистым оте
ком, ринитом, бронхоспазмом, анаф илактическим ш оком. Такие реакции возм ож
ны при прим енении пен иц и лли н ов, сульф аниламидов и др.
Тип II. При этом типе лекарственной аллергии IgG - и IgM -антитела, активируя
систему комплемента, взаимодействую т с циркулирую щ ими клетками крови и вы
зывают их лизис. Так, метилдофа может вызы вать гемолитическую анем ию , хини-
дин - тромбоцитопеническую пурпуру, ряд препаратов (наприм ер, анальгин) и ног
да являются п ричиной развития агранулоцитоза.
Тип III. Очевидно, в развитии данного типа лекарствен н ой аллергии п ри н и м а
ют участие IgG -, а также IgM - и IgE-анти тела (+ ком плем ент). К ом п лекс «анти-
ген-антитело—комплемент» взаимодействует с сосудисты м эндотелием и повреж
дает его. В озникает так н азы ваем ая сы в о р о то ч н ая б олезн ь. П р о я вл я ется он а
крапивницей, артралги ей , артри том , л и м ф ад ен о п ати ей , л и хорадкой. С ы в о р о
точную болезнь могут вызывать пен иц и лли н , сульф анилам иды , йодиды и другие
препараты.
Тип IV. В данном случае реакц ия опосредуется через клеточны е м еханизм ы
иммунитета, вклю чаю щ ие сен си б и л и зи р о в ан н ы е Т -л и м ф о ц и ты и м акроф аги .
Возникает при местном н ан есени и вещ ества и проявляется кон тактны м дерм ати
том.
И д и о с и н к р а з и я (см. выше) также может быть одной из причин н еблагопри
ятных реакций на вещества.
1От греч. alios — другой, ergon — действие.

В дозах, превы ш аю щ их терапевтические, вещ ества вы зы ваю т токсически е э ф
фекты. П оследние обы чно проявляю тся в виде тех или ины х серьезны х н аруш е
ний ф ункций органов и систем (сни ж ени е слуха, вестибулярны е расстройства,
слепота в результате пораж ения зрительного нерва, вы раж енное наруш ение п р о
ведения возбуж дения по миокарду, пораж ение п ечен и, кроветворен и я, угнетение
ж изненно важных ц ентров продолговатого мозга).
О сновной п ричиной токсических эф ф ектов является передозировка —случай
ное или сознательное п ревы ш ение м акси м альн о-п ерен оси м ы х доз. К ром е того,
возмож но накоп лен и е токсически х к о н ц ен тр ац и й вещ еств в орган и зм е в резуль
тате наруш ения их м етаболизм а (н ап ри м ер, при патологии печен и) или зам ед
ленного их вы ведения (при некоторы х заболеван и ях почек).
Л екарственны е средства, назн ачаем ы е во врем я берем ен ности, могут о к азы
вать отрицательны е вл и ян и я н а эм бри он и плод. К таким вл и ян и ям относится
т е р а т о г е н н о е 1 д е й с т в и е вещ еств, которое п риводит к рож дению детей с р аз
личны м и аном алиям и.
Внимание к возмож ному тератогенном у действию лекарственны х средств п ри
влекла трагедия, связан н ая с и сп ользован и ем в ряде стран талидом ида. Э тот п р е
парат был введен в медицинскую практику в качестве успокаиваю щ его и сн отвор
ного средства. О д н ако , к а к в ы я с н и л о с ь , тал и д о м и д об ладает в ы р аж ен н ы м и
тератогенны ми свойствам и. В период его п ри м ен ен и я р од и л и сь н есколько тысяч
детей с р азл и чн ы м и ан о м ал и ям и (ф о к о м е л и я 2, ам елия3, гем ангиом ы н а лице,
аном алии со стороны ж елудочно-ки ш ечного тракта и др.). Эти собы тия застави
ли особенно н асторож ен но отн оси ться не только к н овы м , но и к уже известны м
Д ля изучения тератогенного действия вещ еств бы ла сделана п опы тка создать
адекватную модель на ж ивотны х, однако эти исследован и я не увен чали сь усп е
хом. До настоящ его врем ени нет достаточно д оказательны х эксп ери м ен тальн ы х
методов для вы ясн ен ия п отен ци альн ой тератоген ности вещ еств при их вн едре
н и и в клиническую практику. Д ело в том, что ан ом али и разви ти я у ж ивотны х
вызываю т многие вещ ества, в том числе и преп араты , ш и роко п ри м ен яем ы е в
м едицине, которы е, по и м ею щ и м ся д ан ны м , не оказы ваю т тератоген ного д ей
ствия н а эм брион человека. Таким образом , н а д остоверн ость могут претендовать
только отрицательны е результаты. Если вещ ество не вы зы вает ан ом али й р азв и
тия у ж ивотны х, есть о сн ован и я считать, что их не будет и у человека. Е сли же
соединение тератогенно для ж ивотны х, это ещ е не значит, что дей ствие п р о яв и т
ся и в отн ош ен и и человека. Тем не менее к таким преп аратам следует отн оси ться
с учетом возм ож ной тератогенности. П р и н и м ая во вн и м ан и е подобную н ео п р е
деленность п рогнозов, ж енщ ин ам в первы е 2—3 мес б ерем ен ности, когда у эм б
риона формирую тся основны е органы , реком ендуется воздерж иваться от прием а
лекарственны х средств без абсолю тны х к тому п оказан и й . Н аиболее оп асн ы м в
отнош ении тератогенного дей ствия считаю т I трим естр б ерем ен ности (особенн о
первые 3—8 нед), т.е. период органогенеза. В эти сроки п овы ш ен р и ск тяж елой
аномалии развития эмбриона.
Вместе с тем следует учиты вать, что л екарствен н ы е вещ ества могут оказы вать
на эм брион и плод неблагопри ятное воздействие, не связан н ое с н аруш ени ем
1 От греч. teras — урод.
2 Ф окомелия — ластоподобны е конечности. От греч. phoke — тюлень, melos — конечность.
3 Амелия — отсутствие конечностей.
❖ Общие принципы лечения острых отравлений... ❖ 77
органогенеза, что не отн оси тся к тератогенном у действию . Его мож но р ас ц е н и
вать как побочное или токсическое действие л екарствен н ы х средств. О но может
проявляться на разны х стадиях б ерем ен ности. Если такие эф ф екты возникаю т
до 12 нед берем енности, их назы ваю т э м б р и о т о к с и ч е с к и м и 1, в более поздние
сроки - ф е т о т о к с и ч е с к и м и 2.
При назначении п репаратов берем енны м следует учиты вать, что в случае п р о
хождения веществ через плаценту они могут оказы вать н еблагопри ятное влияни е
на плод. Так, стрептом ицин, назн ачаем ы й берем ен ной , сп особен вы звать глухоту
у плода (повреждается V III п ара черепны х нервов). Тетрациклины отрицательно
влияют на развитие костей у плода. У м атери, страдаю щ ей м о р ф и н и зм о м , н о в о
рожденный также может обладать ф и зи ческой зависим остью к морфину. Если
перед родами рож енице даю т ан ти коагулянты , возм ож н о в о зн и кн о в ен и е к р о в о
течений у новорож денного. Таких п рим еров м ного. О ни свидетельствую т о том,
что через плаценту проходят разли чн ы е хим ические соеди н ен и я (ли поф ильны е).
В связи с этим берем енны м следует проводить ф арм акотерап ию только по стро
гим показаниям. При этом необходим о особ ен н о тщ ательн о вы бирать н аим енее
токсичные и заведомо хорош о ап роб ирован н ы е лекарствен н ы е средства.
Кроме того, следует учитывать возмож ность п опадания лекарственны х вещ еств
новорожденным с молоком м атери, что может оказы вать н а них н еблагоприятное
влияние. Н априм ер, п ен и ц и л ли н мож ет вы зы вать аллерги чески е р еакц и и , суль
фаниламидные препараты —гем олитическую ан ем ию , анти коагулянты —к р о в о
точивость.
При создании новых лекарственны х средств следует такж е иметь в виду п о тен
циальную возмож ность таких серьезны х отрицательны х эф ф екто в , как хи м и чес
кая м утагенность и к а н ц е р о г е н н о с т ь . М у т а г е н н о с т ь 3 — э то с п о с о б н о с т ь
веществ вызывать стойкое повреж дение зароды ш евой клетки и ее генетического
аппарата, что п р о я в л я е т с я в и зм е н е н и и ге н о т и п а п о то м ств а. К а н ц е р о г е н
ность4 —это способность веществ вызывать развитие злокачественны х опухолей.
Неблагоприятные эф ф екты вещ еств могут возн и кать такж е при их неудачном
сочетании —при лекарствен н ой несовм ести м ости (см. вы ш е).
10. О БЩ И Е П Р И Н Ц И П Ы Л Е Ч Е Н И Я О С ТР Ы Х О Т Р А В Л Е Н И Й
ЛЕКАРСТВЕННЫ МИ С Р Е Д С Т В А М И 5
Острые отравления химическими веществами, в том числе лекарственными сред

ствами, встречаются довольно часто. О травления могут быть случайны ми, п ред н а
меренными (суицидальны е6) и связанны м и с особенностям и проф ессии. Н аи б о
лее часто встречаю тся остры е о тр ав л ен и я э ти л о в ы м сп и р то м , сн о тв о р н ы м и
средствами, психотропны ми препаратам и, опиоидны м и и н еоп иои дны м и аналь
гетиками, ф осф орорганическими инсектицидам и и другими соединениями.
Для л ечен ия о т р ав л ен и й х и м и ч ес к и м и в ещ еств ам и созд ан ы сп ец и ал ьн ы е
токсикологические центры и отделения. О сновная задача при лечении острых от
1 От греч. embryon — зародыш.

1 От лат. fetus — плод.
3 От лат. mutatio — изм енение, греч. genos — происхож дение.
4 От лат. cancer — рак.
5 Этот раздел относится к общ ей токсикологии.
6 От лат. suicidum — самоубийство (sui — себя, caedo — убиваю).
78 -о- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Обшая фармакология
равлений заклю чается в удалении из организм а вещ ества, вызвавш его и нтокси ка
цию. При тяжелом состоянии пациентов этому долж ны предш ествовать общ етера
певтические и реаним ационны е м ероприятия, направленны е на обеспечение фун
кционирования ж и зн ен но важных систем —ды хания и кровообращ ения.
П ринципы детоксикации заключаю тся в следующем. Прежде всего необходимо
задержать всасы вание вещ ества на путях введения. Если вещ ество частично или
полностью всосалось, следует ускорить его вы ведение из организм а, а такж е вос
пользоваться антидотами для его обезвреживаниЯ-и устранения неблагоприятны х
эффектов.
А) ЗАДЕРЖ КА ВСАСЫВАНИЯ Т О К С И Ч Н О Г О ВЕЩЕСТВА В КРОВЬ
Наиболее часто острые отравления вызваны приемом вещ еств внутрь. Поэтому
одним из важных методов детоксикации является очищ ение желудка. Д ля этого
вызывают рвоту или промывают желудок. Рвоту вызывают механическим путем (раз
дражением задней стенки глотки), приемом концентрированны х растворов натрия
хлорида или натрий сульфата, введением рвотного средства апом орф ина. П ри от
равлении вещ ествами, повреж даю щ ими слизисты е оболочки (кислоты и щ елочи),
рвоту не следует вызывать, так как произойдет дополнительное повреж дение сли
зистой оболочки пищ евода. К роме того, возм ож ны аспи рац и я вещ еств и ожог ды
хательных путей. Более эф ф екти вн о и безопасно пром ы вание желудка с помощью
зонда. С начала удаляют содерж имое желудка, а затем желудок промы ваю т теплой
водой, изотоническим раствором натрия хлорида, раствором калия перманганата,
в которые при необходимости добавляют активированны й уголь и другие антидоты.
Промываю т желудок несколько раз (через 3—4 ч) до п олн ого оч и щ ен и я его от
вещества.
Для задержки всасывания веществ из киш ечника дают адсорбирую щ ие средства
(активированны й уголь) и слабительные (солевые слабительны е, вазелиновое мас
ло). К роме того, проводят пром ы вание киш ечника.
Если вещество, вызвавшее интоксикацию , нанесено на кожу или слизистые обо
лочки, необходимо тщ ательно промы ть их (лучше всего проточной водой).
П ри попадании токсичны х вещ еств через легкие следует прекратить их и н галя
цию (удалить пострадавш его из отравленной атм осферы или надеть на него п роти
вогаз).
При подкожном введении токсичного вещ ества всасы вание его из места введе
ния мож но замедлить инъекц и ям и раствора адреналина вокруг м еста введения в е
щества, а также охлаждением этой области (на кож ную поверхность помещ аю т пу
зырь со льдом). Если возмож но, наклады ваю т жгут, затрудняю щ ий отток крови и
создающ ий венозны й застой в области введения вещества. Все эти мероприятия
уменьшают системное токсическое действие вещ ества.
Б) УДАЛЕНИЕ ТО КСИ ЧНО ГО ВЕЩЕСТВА ИЗ О Р ГА Н ИЗМ А
Если вещество всосалось и оказы вает резорбтивное действие, основны е усилия

должны быть направлены на скорейш ее вы ведение его из организм а. С этой целью
используют ф орсированны й диурез, перитонеальны й диализ, гемодиализ, гем о
сорбцию, замещ ение крови и др.
Метод форсированного диуреза заклю чается в сочетании водной нагрузки с п р и
менением активных мочегонных средств (фуросемид, м аннит). В отдельных случа
❖ Обшие принципы лечения острых отравлений... ❖ 79
ях ощелачивание или подкисление мочи (в зависимости от свойств вещ ества) сп о
собствует более быстрому выведению вещ ества (за счет ум еньш ения его реабсорб
ции в почечных канальцах). М етодом ф орсированного диуреза удается выводить
только свободные вещ ества, не связанны е с белками и липидам и крови. При и с
пользовании этого метода следует поддерж ивать электролитны й баланс, который
может быть наруш ен вследствие выведения из организм а значительного коли че
ства ионов. При острой сердечно-сосудистой недостаточности, вы раж енном нару
шении функции почек и опасности развития отека мозга или легких ф орси рован
ный диурез противопоказан.
Помимо ф орсированного диуреза, использую т гемодиализ или п еритонеаль
ный диализ1. П ри гемодиализе (искусственная почка) кровь проходит через д и али
затор с полупроницаемой мембраной и в значительной степени освобож дается от
не связанных с белками токсичны х веществ (наприм ер, барбитуратов). Гемодиализ
противопоказан при резком сн иж ении артериального давления.
Перитонеальный диализ заключается в промывании полости брюшины раствором
электролитов, ^ за в и с и м о с т и от характера отравления использую т определенны е
диализирующие ж и д к о сти , сп особ ствую щ и е н аи б о л ее б ы стром у вы вед ен и ю
веществ в полость брю ш ины. О дновременно с диализирую щ им раствором для п ро
филактики и нф екц ии вводят антибиотики. Н есм отря на высокую эф ф екти вн ость
этих методов, они не универсальны , так как н е все химические соединения хорошо
диализируются (т.е. не проходят через.полупроницаем ую мембрану диализатора
при гемодиализе или через брю ш ину при перитонеальном диализе).
Одним из методов детоксикац ии является гемосорбция. В данном случае то к
сичные вещества, находящ иеся в крови, адсорбирую тся на специальны х сорбентах
(например, на гранулированном активированном угле с покры тием белкам и к р о
ви). Этот метод позволяет успеш но проводить детоксикацию организм а при от
равлениях антипсихотическим и средствами, ан ксиоли ти кам и , ф осф ороргани чес-
кими соединениями и др. Важно, что метод эф ф екти вен и в тех случаях, когда
препараты плохо диализирую тся (в том числе вещ ества, связанны е с белкам и п лаз
мы) и гемодиализ не дает полож ительного результата.
При лечении острых отравлений используется такж е замещение крови. В таких
случаях кровопускание сочетается с переливанием д онорской крови. Н аиболее
показано использование этого метода при отравлении вещ ествами, действую щ и
ми непосредственно на кровь, наприм ер вызы ваю щ ими м етгемоглобинообразова-
ние (так действуют нитриты , нитробензолы и др.). К роме того, метод весьма э ф
фективен п р и о т р а в л е н и и в ы с о к о м о л е к у л я р н ы м и с о е д и н е н и я м и , п р о ч н о
связывающимися с белками плазмы. О перация зам ещ ения крови п ротивоп оказа
на при резких наруш ениях кровообращ ения, тромбофлебите.
За последние годы при лечении отравлений некоторы ми вещ ествами получил
распространение плазмаферез2, при котором производится удаление плазм ы без
потери форменны х элементов крови с последую щ им зам ещ ением ее д онорской
плазмой или раствором электролитов с альбумином.
Иногда с целью детоксикации через грудной лим ф ати чески й проток удаляют
лимфу (лимфорея). Возможны лимфодиализ, лимфосорбция. Больш ого зн ачен ия эти
методы при лечении острых отравлений лекарственны м и вещ ествами не имеют.
1 Диализ (от греч. dialysis — отделение) — отделение коллоидных частиц от растворенного

вещества.
2 От греч. plasma — плазма, aphairesis — отнятие, взятие.
80 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Общая фармакология
Если отравление произош ло вещ ествами, выделяю щ имися легким и, то ф орси
рованное дыхание является одним из важных способов лечения такой и н ток си ка
ции (например, средствами для ингаляционного наркоза). Гипервентиляцию мож
но вызвать стимулятором дыхания карбогеном, а также искусственны м дыханием.
Усиление биотрансф орм ации токсичны х веществ в организме при лечении ост
рых отравлений сущ ественной роли не играет.
В) УСТРАНЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ ВСОСАВШЕГОСЯ ТО К С И Ч Н О Г О ВЕЩЕСТВА
Если установлено, каким веществом вызвано отравление, то прибегают к деток

сикации организма с помощ ью антидотов1.
А н т и д о т а м и назы ваю т средства, прим еняем ы е для сп ециф ического лечения
отравлений химическими вещ ествами. К ним относятся вещ ества, которы е и н ак
тивируют яды посредством химического или ф изического взаим одействия либо за
счет фармакологического антагонизма (на уровне физиологических систем, рецеп
торов и т.д.)2. Так, при отравлении тяж елы ми металлами п рим еняю т соединения,
которые образую т^ ним и нетоксичны е ком плексы (наприм ер, унитиол, D -пени-
цилламин, С аН а 2ЭДТА). Известны антидоты , которые вступают в реакцию с вещ е
ством и высвобождаю т субстрат (наприм ер, оксим ы —реактиваторы холинэстера-
зы; аналогичны м образом действую т ан ти доты , п р и м ен яем ы е при отравлении
метгемоглобинобразую щими вещ ествами). Ш ироко использую т при острых отрав
лениях ф арм акологические антагонисты (атропин при отравлении антихолинэс-
теразными средствами, н алоксон при отравлении м орф и н ом и т.д.). О бы чно ф ар
макологические антагонисты конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами,
что и вещ ества, вызвавш ие отравление. П ерспективно создание специф ических
антител в отнош ении веществ, которые особенно часто являю тся причиной острых
отравлений.
Чем раньш е начато лечение острого отравления антидотами, тем оно эф ф екти в
нее. П ри развивш ихся пораж ениях тканей, органов и систем организм а и в терм и
нальных стадиях отравления результативность терапии антидотами невелика.
Г) СИМП ТОМ АТИ ЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
Важную роль в лечении острых отравлений играет сим птом атическая терапия.
О собенно большое значение она приобретает при отравлении вещ ествами, кото
рые не имеют специф ических антидотов.
Прежде всего необходимо поддержать ж и зн ен но важные ф ун кц ии —кровообра
щ ение и дыхание. С этой целью прим еняю т карди отон ики, вещ ества, регулирую
щие уровень артериального давления, средства, улучш аю щ ие м икроциркуляцию в
периферических тканях, часто использую т оксигенотерапию , иногда —стим улято
ры дыхания и т.д. При появлении неж елательны х сим птом ов, которы е отягощ аю т
состояние пациента, их устраняю т с помощ ью соответствующ их препаратов. Так,
1 От греч. antidoton — противоядие.

2 Более точно антидотами называют только те противоядия, которые взаимодействую т с яда
ми по физико-химическому принципу (адсорбция, образование осадков или неактивных комплек
сов). Противоядия, действие которых основано на физиологических механизмах (например, анта
гонистическое взаимодействие на уровне субстрата-«миш ени»), по этой номенклатуре обозначают
антагонистами. Однако при практическом применении все противоядия независимо от принципа
их действия обы чно называют антидотами.
❖ Общие принципы лечения острых отравлений... ❖ 81
судороги можно купировать анксиолитиком диазепам ом , которы й обладает вы ра
женной противосудорожной активностью . П ри отеке мозга проводят дегидратаци-
онную терапию (с помощ ью м аннита, глицерина). Боли устраняю т анальгетикам и
(морфин и др.). Больш ое вним ание следует уделять кислотн о-осн овн ом у состоя
нию и при возникаю щ их наруш ениях проводить необходимую его коррекцию . При
лечении ацидоза прим еняю т растворы натрия гидрокарбоната, трисам ин, а при
алкалозе - аммония хлорид. Столь же важно поддерж ивать водно-электролитны й
баланс. -.
Таким образом, лечение острых отравлений лекарствен н ы м и средствами вклю
чает комплекс детоксикационны х мероприятий в сочетании с симптом атической
и, если возникает необходимость, реаним ационной терапией.
Д) ПРОФИЛАКТИКА ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
Главная задача — предупреждение острых отравлений. Д ля этого необходимо

обоснованно выписы вать лекарственны е средства и правильно хранить их в м еди
цинских учреждениях и в дом аш них условиях. Так, не следует держать м еди кам ен
ты в шкафах, холодильнике, где находится пищ а. М еста хран ен и я лекарственны х
средств должны быть недоступны для детей. Н ецелесообразно сохранять дом а п ре
параты, в которых нет надобности. Н ельзя прим енять лекарственны е средства, срок
годности которых истек. И спользуемы е препараты обязательно долж ны иметь со
ответствующие этикетки с н азваниям и. Естественно, что п риним ать больш инство
лекарственных средств следует только по реком ендации врача, строго соблю дая их
дозировку. Это особенно важно для ядовиты х и сильнодействую щ их препаратов.
Самолечение, как правило, недопустим о, так как оно нередко бывает п ричиной
острых отравлений и других неблагоприятны х эф ф ектов. Важное значение имеет
соблюдение правил хранения химических вещ еств и работы с н им и н а хи м и ко
фармацевтических предприятиях и в лабораториях, заним аю щ ихся изготовлени
ем лекарственных препаратов. В ыполнение всех этих требований может значитель
но уменьшить частоту острых отравлений лекарствен н ы м и средствами.
чистили
ФДМШИМОПМ
В частной фармакологии вопросы фармакодинамики

и фармакокинетики рассматриваются применительно к
конкретным группам лекарственных средств и наиболее
важным для практической медицины препаратам.
Н Е Й Р О Т Р О П Н Ы Е СРЕДСТВА
Значительный раздел частной фармакологии посвящен

лекарственным средствам, влияющим на нервную регу
ляцию функций организма. С помощью таких веществ
можно воздействовать на передачу возбуждения на раз
ных уровнях ЦНС, а также в афферентных и эфферент
ных путях периферической иннервации.
Классификация нейротропных средств основывается
на локализации их действия. Имеется в виду их влияние
на периферическую или центральную нервную систему.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮ Щ ИЕ

Ф У Н К Ц И И ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ОТДЕЛА
НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Исходя из структурно-функциональных особенностей

разных звеньев рефлекторной дуги, выделяют вещества,
которые влияют на афферентную и эфферентную иннер
вацию.
А. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ

НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ (главы 1, 2)
Этот раздел объединяет вещества угнетающего и сти
мулирующего типа.
Лекарственные средства угнетающего типа могут дей
ствовать следующим образом: а) снижать чувствитель
ность окончаний афферентных нервов; б) предохранять
окончания чувствительных нервов от воздействия раздра
жающих агентов; в) угнетать проведение возбуждения по
афферентным нервным волокнам.
Препараты стимулирующего типа действия избира
тельно возбуждают окончания чувствительных нервов.
Глава 1 ❖ Лекарственные средства, понижающие чувствительность... ❖ 8 3
Гл а в а 1
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, П О Н И Ж А Ю Щ И Е
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ О К О Н Ч А Н И Й А Ф Ф Е Р Е Н ТН Ы Х НЕРВОВ
ИЛИ ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ И Х В О З Б У Ж Д Е Н И Ю
К этой группе относят анестезирующие, вяжущие, обволакивающие и адсор

бирующие средства.
1.1. АНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ)
Анестезирующие1 средства вызывают местную потерю чувствительности.

Впервую очередь они устраняют чувство боли, в связи с чем их используют глав
ным образом для местного обезболивания (анестезии). При углублении анесте
зии выключаются температурная и другие виды чувствительности, в последнюю
очередь - рецепция на прикосновение и давление.
Воздействуя нй окончания чувствительных нервов и нервные волокна, анесте
тики препятствуют генерации и проведению возбуждения. Механизм действия
анестетиков связан в основном с блоком потенциалзависимых натриевых кана
лов. Это препятствует как возникновению потенциала действия, так и его прове
дению (рис. 1.1). Считают, что гидрофобные (неионизированные) соединения
проходят через мембрану аксона и блокируют натриевые каналы с внутренней
стороны. Гидрофильные соединения оказывают некоторый блокирующий эффект,
проникая через открытые натриевые каналы. Поэтому активность анестетиков,
которые являются слабыми основаниями, зависит от pH среды, определяющей
соотношение ионизированной и неионизированной частей препарата. В частно
сти, в случае воспаления при низком значении pH (кислая среда) анестетики менее
эффективны, так как снижается концентрация неионизированных соединений.
Структура большинства анестетиков содержит 3 основных фрагмента: ароматическую
структуру, промежуточную цепочку, аминогруппу. Ароматическая структура обладает ли-
пофильностью, аминогруппа гидрофильна. Средняя часть молекулы обычно представля
ет собой алифатическую цепочку, построенную по типу сложных эфиров или амидов. Судя
по структуре анестетиков, можно думать, что в их взаимодействии с мембраной нервных
волокон участвуют как полярные (аминогруппа), так и неполярные липофильные (аро
матические) группировки.
К анестезирующим средствам предъявляют определенные требования. Прежде
всего они должны иметь высокую избирательность действия, не оказывая отри
цательного влияния (раздражающего и др.) ни на нервные элементы, ни на окру
жающие ткани. Короткий латентный период, высокая эффективность при разных
видах местной анестезии, определенная продолжительность действия (удобная
для проведения разнообразных манипуляций) — качества, которыми должны об
ладать анестезирующие средства. Желательно, чтобы они суживали кровеносные
сосуды (или хотя бы не расширяли их). Это существенный момент, так как суже
ние сосудов усиливает анестезию, понижает кровотечение из тканей, а также
уменьшает возможность токсических эффектов, задерживая всасывание анесте
тика. Противоположный результат наблюдается при расширении сосудов. Если
анестетик не влияет на сосуды или расширяет их, целесообразно его сочетание с
От греч. anaesthesia —бесчувственность (ап —отрицание, aesthesis —чувствительность).

84 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная фармакология
Na+ N a+ N a+ Na+ Na+
+ + + + + + + б+ + +
----------------------------- + + + + : + — ---------
Распространение возбуждения
ГГ
+
+
1
4+
1
1
+ + + + + + + ------- —
- -
[~7 6+ + +
Na+ Na+ Na+ Na+ Na+
— — мембрана аксона
■■ — молекула анестетика
Р ис. 1 .1 . Влияние анестетиков на проведение возбуждения по нервному волокну:

А - до применения анестетика. Возбуж дение распространяется по нерву. Локальны й ток
между точками а и б вызывает слабую деполяризацию в области точки б, что увеличивает
проницаемость мембраны для ионов натрия. П оступление их внутрь аксона увеличивает сте
пень деполяризации. При определенном уровне деполяризации возникает потенциал д ей
ствия (вверху кружком условно изображен экран осциллоскопа с потенциалом действия) и
происходит дальнейшее распространение волны возбуждения.
6 - после применения анестетика. Связываясь с мембраной, анестетик препятствует про
никновению через нее ионов натрия и ее деполяризации. Потенциал действия не возникает.
Проведение возбуждения блокировано.
сосудосуживающими веществами из группы адреномиметиков (см. главу 4; 4.1).

К важным характеристикам относятся низкая токсичность и минимальные по
бочные эффекты. В данном случае учитывается возможность резорбтивного дей
ствия анестетиков, так как они могут всасываться из места введения. Препараты
должны хорошо растворяться в воде и не разрушаться при хранении и стерилизации.
Анестетики используют для получения разных видов анестезии1. Основными
из них являются следующие:
• поверхностная, или терминальная, анестезия —анестетик наносят на повер
хность слизистой оболочки, где он блокирует окончания чувствительных нервов;
кроме того, анестетик может быть нанесен на раневую, язвенную поверхность;
1 Подробнее см. в учебниках по хирургии и анестезиологии.

Глава 1 ❖ Лекарственные средства, понижающие чувствительность... ❖ 85
• инфильтрационная анестезия —раствором анестетика последовательно про
питывают кожу и более глубокие ткани, через которые пройдет операционный
разрез; при этом анестетик блокирует нервные волокна, а также окончания чув
ствительных нервов;
• проводниковая, или регионарная (областная), анестезия —анестетик вводят
по ходу нерва; возникает блок проведения возбуждения по нервным волокнам,
что сопровождается утратой чувствительности в иннервируемой ими области.
Разновидностями проводниковой анестезии являются спинномозговая анес
тезия, при которой анестетик вводят субарахноидально, и эпидуральная (периду-
[ральная) анестезия — анестетик вводят в пространство над твердой оболочкой
спинного мозга. При этих вариантах анестетик воздействует на передние и зад
ние корешки спинного мозга.
С точки зрения практического применения анестетики подразделяют на сле
дующие группы.
1. Средства, применяемые для поверхностной анестезии
Кокаин ^Цикаин Анестезин Пиромекаин
2. Средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и провод
никовой анестезии
Новокаин Бупивакаин Артикаин
3. Средства, применяемые для всех видов анестезии ,
Лидокаин Тримекаин
См. химические структуры.
Х и м и чески е структуры некоторы х а н естети ков
Средство растительного происхож дения
Эфир б е н з о и л э к т о н и н а
О
Синтетические средства
Эфиры параамин о б е н з ой н о й кислоты
NH— СН2— СН2— СН2— СН3
/
0 = С — О— СН2— СН2— N HCI 0 = С — О— СН2— СН2— К HCI
Новокаин С2Н5
\ СИ,
Дикаин
Замещенные ан и л и д ы
НзС
/^2П5
H N - C — СН2— N -HCI ■HCI
А С2Н5
О „
Лидокаин
86 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология
Применение ряда препаратов только для

Поверхностной анестезии объясняется тем,
что они довольно токсичны (кокаин, дика
ин) либо плохо растворимы в воде (анесте
зин).
Первым анестетиком, использованным в ме
дицинской практике, был кокаин - алкалоид
растения Erythroxylon coca (произрастает в Юж
ной Америке). Является гидрохлоридом сложно
го эфира бензойной кислоты и метилэкгонина1.
Обладает высокой анестезирующей активностью,
превосходя в этом отнош ении новокаин
(табл. 1. 1). Применение кокаина ограничивает
ся его высокой токсичностью. Даже для поверх
ностной анестезии кокаин следует применять с
осторожностью, так как он всасывается со сли
зистых оболочек и может быть причиной побоч
ных и токсических эффектов. Чаще всего кока
ин используют в глазной практике, закапывая
его растворы в полость конъюнктивы. Наряду с
выраженной поверхностной анестезией, продол
жающейся около 1 ч„ кокаин суживает сосуды
ВАСИЛИЙ КО НСТАНТИНОВИЧ АНРЕП склеры, расширяет зрачок. Внутриглазное дав
(18 5 2 -1 9 1 8 ). ление обычно снижается. Однако у ряда лиц воз
Впервы е обнаруж ил а н е сте зи р ую щ и е никает острое повышение внутриглазного давле
свойства кокаина и рекомендовал и с ния (очевидно, нарушается отток внутриглазной
пользовать его в практической м едици жидкости). Кокаин, особенно при длительном
не для местного обезболивания (1879). применении, отрицательно влияет на эпителий
роговицы, вызывая его слущивание и изъязвление.
При резорбтивном действии кокаин оказывает преимущественно стимулирующее вли
яние на ЦНС. Эффекты развиваются в нисходящем порядке. Прежде всего изменяется
функциональное состояние коры головного мозга. Возникают эйфория, беспокойство,
психомоторное возбуждение, уменьшается ощущение утомления, голода, возможны гал
люцинации. Кокаин стимулирует и центры продолговатого мозга (дыхательный, сосу
додвигательный, центр рвоты), возможны судороги. Если доза кокаина достаточно вели
ка, возбуждение ЦНС сменяется ее угнетением. Смерть наступает от угнетения жизненно
важных центров продолговатого мозга (в основном центра дыхания).
Своеобразно влияние кокаина на адренергическую иннервацию. Он усиливает эффекты
ее возбуждения, а также потенцирует действие ряда адреномиметических средств. Связа
но это с тем, что кокаин угнетает нейрональный захват катехоламинов варикозными утол-
Таблица 1.1. Сравнительная анестезирую щ ая активность и токси чность некоторы х анесте
тиков (в уел. ед.)
Препарат Активность при анестезии

поверхностной инфильтрационной проводниковой Токсичность
Кокаин 1 3,5 1,9 3,5
Дикаин 10-20 10-20 1 0 -2 0 10-15
Новокаин 0,1 1 1 1
Тримекаин 0,4 3-3,5 2,5-3,5 1,2-1.4
Лидокаин 0,5 2 -4 2-3 1,5-2
Получают из растительного сырья, а также полусинтетическим путем из экгонина.

Глава 1 ❖ Лекарственные средства, понижающие чувствительность... ■> 87
щениями адренергических волокон (см. главу 4). Этим объясняется способность кокаина
суживать сосуды и повышать артериальное давление (наряду со стимулирующим влияни
емна сосудодвигательный центр), вызывать тахикардию и мидриаз (расширение зрачков).
При остром отравлении кокаином следует прежде всего уменьшить его всасывание с
места введения. Если это пищеварительный тракт, то проводят промывание желудка (0,05—
0,1%раствором калия перманганата), назначают адсорбирующие средства и солевые сла
бительные. При нанесении кокаина на слизистую оболочку его смывают изотоническим
раствором натрия хлорида. Если препарат был введен в ткани, ограничение его всасыва
ния достигается наложением жгута проксимально от места инъекции. Кроме того, непос
редственно на место введения кокаина помещают пузырь со льдом. При тяжелой инток
сикации необходимо быть готовым к проведению вспомогательного дыхания, а также к
трахеотомии и искусственному дыханию. Для купирования возбуждения внутривенно вво
дят диазепам.
При хроническом применении кокаина (вдыхание через нос, жевание листьев кока,
иногда внутривенное введение) развивается лекарственная зависимость ( кокаинизм). При
чиной ее, по-видимому, является возникающая под влиянием кокаина эйфория: повыше
ние настроения, устранение неприятных эмоций и ощущений. Резкое прекращение при
ема кокаина вызывает тягостное психическое состояние, но такой тяжелой абстиненции,
какая наблюдается при лекарственной зависимости от опиоидных анальгетиков (героина
или морфина), при кокаинизме не возникает. Это объясняется тем, что к кокаину разви
вается психическая, а не физическая зависимость. Привыкания к нему не возникает или
выражено в небольшой степени.
К препаратам, применяемым в основном для поверхностной анестезии, отно
сится также д и каин (тетракаина гидрохлорид)'. Химически это производное па-
рааминобензойной кислоты. По активности он примерно в 10 раз превосходит
кокаин, но в 2—5 раз токсичнее его (см. табл. 1.1). При использовании дикаина
для анестезии слизистой оболочки глаза на внутриглазное давление и аккомода
цию он не влияет. Зрачки не расширяет. Возможно раздражение слизистой обо
лочки роговицы. Сосуды дикаин расширяет, поэтому при анестезии слизистых
оболочек его целесообразно сочетать с адреналином или другими адреномимети-
ками. В отдельных случаях дикаин применяют для эпидуральной анестезии. При
использовании дикаина для поверхностной и эпидуральной анестезии нужно быть
очень осторожным в отношении дозировки. Дикаин хорошо всасывается через
слизистые оболочки, и небольшое превышение высших терапевтических доз
может стать причиной тяжелых токсических эффектов, а в некоторых случаях и
смертельного исхода.
Для поверхностной анестезии используют также п и р о м ек а и н , сходный по
структуре с тримекаином.
В отличие от названных препаратов производное парааминобензойной кис
лоты ан естези н плохо растворим в воде (легко растворяется в спирте, жирных
маслах). В связи с этим его применяют наружно в виде присыпок, паст, мазей (на
пораженную поверхность кожи), а также энтерально для воздействия на слизис
тую оболочку пищеварительного тракта (например, при болях в желудке) в по
рошках, таблетках, суспензиях. Кроме того, анестезин назначают в суппозитори
ях при трещинах прямой кишкй, геморрое. Во всех случаях анестезин вызывает
поверхностную анестезию.
Преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии при
меняют новокаин.
‘Основные названия препаратов, принятые в Российской Федерации, выделены разрядкой; наи

более часто применяемые синонимы даны в скобках после основного названия.
Н овокаин (прокаина гидрохлорид) — сложный эфир диэтиламиноэтанола и
парааминобензойной кислоты. В медицинской практике используют в виде гид
рохлорида. Обладает достаточно выраженной анестезирующей активностью, но
уступает в этом отношении другим препаратам. Продолжительность инфильтра-
ционной анестезии составляет 30 мин—1 ч. Большим преимуществом новокаина
является низкая токсичность (см. табл. 1.1). Через слизистые оболочки новокаин
проходит плохо, поэтому для поверхностной анестезии он применяется редко (10%
растворы). Новокаин в отличие от кокаина не суживает сосуды. Их тонус не меняется
или несколько снижается, поэтому нередко в растворы новокаина добавляют
адреномиметики (например, адреналин). Суживая сосуды и замедляя всасывание
новокаина, адреномиметики усиливают и пролонгируют его анестезирующее
действие, а также снижают его токсичность.
При резорбтивном действии новокаин оказывает преимущественно угне
тающее влияние на нервную систему.
Влияние новокаина на сердечно-сосудистую систему проявляется гипо
тензивным эффектом (результат угнетающего воздействия препарата на ЦНС и
симпатические ганглии), а также кратковременным противоаритмическим
действием.
В организме новокаин довольно быстро гидролизуется эстеразами плазмы и
тканей. Его основными метаболитами являются диэтиламиноэтанол и параами-
нобензойная кислота. Следует учитывать, что последняя является конкурентным
антагонистом антибактериальных средств из группы сульфаниламидов (см. гла
ву 27.2). Продукты превращения новокаина выделяются почками.
Широко применяется б у п и в а к а и н а г и д р о х л о р и д (меркаин). По хи
мической структуре и фармакологическим свойствам близок к лидокаину. Яв
ляется высокоактивным и длительно действующим местным анестетиком. Ис
пользуется для проводниковой (особенно для спинномозговой) и инфильт-
рационной анестезии. Эффект развивается в течение 5—10 мин. При эпиду-
ральном введении анестезия сохраняется 3—4 ч, при блокаде межреберных
нервов — 7—14 ч; в ряде случаев она продолжается 24 ч и более. Обладает вы
раженной кардиотоксичностью (проявляется желудочковыми аритмиями, удли
нением QRS, снижением сократимости миокарда) и нейротоксичностью (возмож
ны сонливость, нистагм, тремор, судороги и пр.), которые проявляются при его
передозировке.
Для проводниковой и инфильтрационной анестезии используют также
а р т и к а и н . Действие его развивается быстро и продолжается около 1 ч.
При всех видах анестезии эффективен лидокаин (ксикаин, ксилокаин). Он по
казан для поверхностной, инфильтрационной, проводниковой, перидуральной,
субарахноидальной и других видов анестезии.
По анестезирующей активности превосходит новокаин в 2,5 раза и действует в
2 раза более продолжительно. Так, в комбинации с адреномиметиками новокаин
вызывает анестезию длительностью примерно 1,5—2 ч, а лидокаин — 2—4 ч (0,5%
раствор). Токсичность лидокаина в зависимости от концентрации соответствует
таковой новокаина или несколько превышает ее.
Раздражающего действия на ткани лидокаин не оказывает. При закапывании
в полость конъюнктивы на величину зрачка и тонус сосудов не влияет.
Лидокаин целесообразно применять в сочетании с адреналином (уменьшается
токсичность и увеличивается продолжительность анестезии).
Глава 1 ❖ Лекарственные средства, понижающие чувствительность... ❖ 89
При интоксикации лидокаином наблюдаются сонливость, нарушение зрения,
тошнота, тремор, судороги. В тяжёлых случаях наступают сердечно-сосудистые
расстройства, угнетение дыхания.
Вцелом лидокаин оказался ценным анестетиком универсального применения.
Лидокаин и его метаболиты не вступают в конкурентные взаимоотношения с суль
фаниламидами. Особенно показано применение лидокаина (или тримекаина) при
непереносимости новокаина и других производных парааминобензойной кисло
ты. Значительный интерес представляет лидокаин в качестве эффективного про-
тивоаритмического средства (см. главу 14.2).
Для всех видов анестезии используют также т р и м е к а и н —соединение, сход
ное по структуре с лидокаином. Препарат в 2—3 раза активнее новокаина, но не
сколько токсичнее.
Действует более продолжительно, чем новокаин (2—4 ч). Ткани не раздражает.
Нередко применяется с адреналином. Для поверхностной анестезии менее эффек
тивен (необходимы более высокие концентрации —2—5% растворы).
Тримекаин оказывает угнетающее влияние на кору головного мозга и на восхо
дящую ретикулярную формацию ствола мозга. Обладает седативным, снотворным
ипротивосудорожным эффектами.
При использовании тримекаина для инфильтрационной и проводниковой ане
стезии в терапевтических дозах существенных изменений со стороны сердечно
сосудистой системы, дыхания не отмечается.
Из побочных явлений иногда наблюдаются ощущение жжения в области
введения препарата, тошнота, рвота, при интоксикации — клонические су
дороги.
При системном действии обладает противоаритмической активностью. В этом
случае его вводят внутривенно.
На фоне действия средств для наркоза, снотворных наркотического типа, ан
типсихотических средств и опиоидных анальгетиков действие анестезирующих
веществ усиливается, а при сочетании со стимуляторами ЦНС (аналептиками)
ослабляется.
1.2. ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА
Вяжущие средства относят к противовоспалительным (антифлогистическим1)

препаратам местного действия (о противовоспалительных средствах см. также
главу 24). Их применяют при лечении воспалительных процессов слизистых
оболочек и кожи. На месте нанесения этих препаратов возникает уплотнение
коллоидов (частичная коагуляция белков) внеклеточной жидкости, слизи, экс
судата, поверхности клеток (клеточных мембран). Образующаяся при этом
пленка (рис. 1.2) предохраняет окончания чувствительных нервов от раздра
жения, и чувство боли ослабевает. Кроме того, происходят местное суж е
ние сосудов, понижение их проницаемости, уменьшение экссудации, а также
ингибирование ферментов. Все это препятствует развитию воспалительного
процесса.
Вяжущие вещества подразделяют на следующие группы.
а) Органические
Танин Отвар коры дуба
1От греч. phlogizo — воспламеняю.

90 ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология
Вяжущее Обволакивающее Адсорбирующее
средство средство средство
__ —
п
<1 <1 .<
”э~
л
< — ; <1 -------- <
и
т
<1 — ! <3 <г
е
л
и
<1 <1 <1
й
<1 — j <1 — <3
--- 1 :—
Афферентные
волокна
с чувствительными <- - Раздражающее вещество
окончаниями
Рис. 1.2. Основная направленность действия вещ еств, препятствую щ их возбуждению окон
чаний чувствительных нервов.
б) Неорганические
Свинца ацетат Цинка окись
Висмута нитрат основной Цинка сульфат
Квасцы Меди сульфат
Серебра нитрат
Танин — галлодубильная кислота. Получают из чернильных орешков (Gallae
turcicae), которые являются наростами малоазиатского дуба и некоторых растений
семейства сумаховых. Назначают в виДе растворов и мазей.
В коре дуба содержится значительное количество дубильных веществ, кото
рые и обеспечивают вяжущее действие соответствующего отвара.
Из неорганических соединений наибольший интерес представляют препара
ты свинца - с в и н ц а а ц е та т [РЬ(СН3СОО)2-ЗН20]; висмута — в ис му та н и т
рат основной [B iN 03(0 H )2 ВЮ1Ч03и BiOOH); алюминия - квасцы KA1(S04)2-
12Н20; цинка —ц и н к а о к и с ь ( г п О ) и ц ин ка сульфат (Z nS04-7Н20); ме ди-
меди сульфат (CuS04 • 5Н20); серебра — серебра нитрат (A gN 03). В неболь
ших концентрациях они оказывают вяжущее действие, а в высоких —прижигающее
(образуются альбуминаты, белки осаждаются). Местное действие солей металлов
зависит также от освобождающегося аниона (кислоты). Для получения вяжущего
эффекта наиболее благоприятны соли металлов, образующих плотные альбуми
наты (свинец, алюминий), и слабых кислот, которые при освобождении не по
вреждают окружающие ткани.
Назначают вяжущие средства наружно при воспалении кожных покровов и
слизистых оболочек в виде примочек, смазываний, полосканий, спринцеваний,
присыпок. Кроме того, их принимают внутрь (препараты висмута, белковый пре
парат танина — танальбин) при воспалительных процессах пищеварительного
тракта (энтерите, колите). Раствор танина используют местно при ожогах и вво
дят внутрь при отравлении солями тяжелых металлов и солями алкалоидов (если
они находятся в просвете желудка). С последними танин образует нераствори
мые соединения, препятствуя тем самым их всасыванию. Однако с некоторыми
алкалоидами (морфин, атропин и др.) он образует нестойкие комплексы, поэто
му необходимо возможно более быстрое промывание желудка.
Глава 1 ❖ Л екарственны е средства, понижающие чувствительность... ❖ 91
1.3. ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Обволакивающие средства, покры вая слизисты е оболочки, препятствую т раз-

■ дражению окончаний чувствительных нервов (см. рис. 1.2). К обволакиваю щ им
■ веществам относятся слизь из крахмала, слизь из сем ян льна и др. Их прим еняю т
I в основном при воспалительны х процессах ж елудочно-киш ечного тракта, а так-
I же с веществами, которы е обладают раздраж аю щ ими свойствами. Резорбтивного
I действия обволакиваю щ ие средства не оказывают.
1.4. АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Адсорбирующие средства представляю т собой тонкие п орош кообразны е и н ер
I
тные вещества с больш ой адсорбционной поверхностью , нерастворим ы е в воде и
не раздражающие ткани. П ри н ан есени и н а кожу или слизисты е оболочки они
адсорбируют на своей поверхности химические соединения и тем самы м предох
раняют окончания чувствительных нервов от их раздраж аю щ его действия. К роме
того, покрывая тонким слоем кож ны й покров или слизисты е оболочки, адсорби
рующие вещества механически защ ищ аю т окон чан ия чувствительных нервов (см.
рис. 1.2). Н апример, т а л ь к (4SiO,- 3MgO- Н ,0 ) при нанесении на кожу адсорби-
[ рует выделения желез, подсуш ивает кожу и предохраняет ее от механического раз-
[ дражения. Очень важно прим ен ен ие адсорбирую щ их средств (н ап ри м ер, у г л я
I а к т и в и р о в а н н о г о ) при отравлениях хим ическим и соединениям и. П ри н азн а
чении внутрь уголь активированны й адсорбирует токсичны е вещ ества, замедляет
или прекращает их всасывание и тем самы м уменьш ает возмож ность острого от
равления. Кроме того, адсорбенты назначаю т при диарее (адсорбирую т токси ч
ные вещества), метеоризме (поглощ аю т сероводород).
Препараты1
Название Средняя терапевтическая доза Форма выпуска

для взрослых; путь введения
1 2 3
Анестезирующие средства
Дикаин - Dicainum В полость конъюнктивы 2—3 капли Порошок; пленки глазные
0,25—2% раствора; в оториноларин с дикаином
гологии 2—3 мл 0,5—1% раствора
Анестезин — Внутрь 0,3 г; ректально 0,05—0,1 г; Порошок; таблетки по 0,3 г;
Anaesthesinum на слизистые оболочки 5—20% мас 5% мазь
ляный раствор; на кожу 5—10% мазь
и присыпка
Новокаин — Для инфильтрационной анестезии Порошок; ампулы по 1; 2;

Novocainum 0,25—0,5% раствор; для проводнико 5; 10 и 20 мл 0,25% и 0,5%
вой анестезии 1—2 % раствор; для пе- раствора и по 1; 2; 5 и 10 мл
ридуральной анестезии 2 % раствор; 1% и 2 % раствора; флако
для спинномозговой анестезии 5% ны, содержащие 200 и 400
раствор; для терминальной анестезии мл стерильного 0,25% и
10—20% раствор; внутрь 30—40 мл 0,5% раствора; 5% и 10%
0,25-0,5% раствора; внутривенно 5— мази; суппозитории рек
15 мл 0,25—0,5% раствора (медленно!) тальные по 0,1 г
92 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ -о- Частная фармакология
О кончание табл.
1 2 3
Артикаина
гидрохлорид — Для инфильтрационной, проводни Ампулы по 1 мл 1-2% рас
Articaine ковой, спинномозговой анестезии твора
hydrochloride
Тримекаин — Для инфильтрационной анестезии Порошок; ампулы по 10 мл
Trimecainum 0,125—0,25—0,5% раствор; для про 0,25% раствора, по 2, 5 и
водниковой анестезии 1—2 % раствор; 10 мл 0,5% и 1% раствора,
для перидуральной анестезии 1- 1, 5 - по 1; 2; 5 и 10 мл 2% ра
2 % раствор; для спинномозговой ане створа, по 1 и 2 мл 5%
стезии 5% раствор; для поверхност раствора
ной анестезии 2—5% раствор
Лидокаина Для инфильтрационной анестезии Ампулы по 10 и 20 мл 1%,
гидрохлорид — 0,25-0,5% раствор; для проводнико по 2 и 10 мл 2 %, по 2 мл
Lidocaini hydrochloridum вой анестезии 0,5—2% раствор; для тер 10% раствора; флаконы по
минальной анестезии 1—5 % раствор 5 мл 2% и 4% раствора
---------------------------- k -
Вяжущие средства
Танин — Tanninum Для полоскания рта, носа, зева, горта Порошок; флаконы по 25 мл
ни 1- 2 % растворы (водные, глицери 4% спиртового раствора
новые); для смазывания пораженных
поверхностей 3-10% раствор
Отвар коры дуба — Для полосканий отвар 1:10, наружно Отвары 1:10 и 1:5
Decoctum corticis Quercus (при лечении ожогов) отвар 1:5
Свинца ацетат — Наружно 0,25-0,5% раствор Порошок
Plumbi acetas
Висмута нитрат основ Внутрь 0,25-0,5 г; наружно 5-10% Порошок; таблетки по 0,25
ной —Bismuthi subnitras мазь и присыпки и 0,5 г; 10% мазь
Квасцы —Alumen Наружно 0,5—1% раствор Порошок
Обволакивающие средства
Слизь крахмала — Внутрь и ректально (15-30 мл) Порошок
Mucilago Amyli
Адсорбирующие средства
Уголь активирован Внутрь 1-2 г при метеоризме; 20-30 г Порошок; таблетки по 0,25
ный —Carbo activatus (в виде взвеси в воде) при отравлениях и 0,5 г
Для упрощения выписывания студентами рецептов в таких таблицах приведены выборочные

сведения о ряде препаратов. Более исчерпывающие данные о дозах, путях введения и формах
выпуска см. в книге М.Д. Машковского «Лекарственные средства» и в других справочниках.
Глава 2
ЛЕКАРСТВЕННЫ Е СРЕДСТВА, С Т И М У Л И Р У Ю Щ И Е
О К О Н Ч А Н И Я А Ф Ф Е Р Е Н Т Н Ы Х НЕРВОВ
В данной главе рассматриваю тся вещ ества, которы е избирательно возбуждают

окончания чувствительных нервов кожи или слизисты х оболочек и не повреждают
окружающие ткани. Возникаю щ ие при этом реф лексы могут быть полезны при
лечении ряда патологических состояний. О сновные лекарственны е средства такого
типа относятся к следующим группам.
Глава 2 ❖ Л екарственные средства, стимулирующие окончания... -Ф- 93
Раздражающие средства
Горчичная бумага ’ М ентол
Масло терпентинное очищ енное Раствор ам м иака
Отхаркивающие средства рефлекторного действия
(см. главу 13 «Лекарственные средства, влияю щие на функции органовдыхания»).
Горечи, слабительные и желчегонные средства рефлекторного действия
(см. главу 15 «Л екарственны е средства, влияю щ ие н а ф ун кц и и органов п и
щеварения»).
2.1. РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Препараты этой группы стимулирую щ е действую т н а окон ч ан и я чувствитель

ных нервов кожи и слизисты х оболочек.
Г орчичная б у м а г а (горчичник) покры та тон ки м слоем обезж иренной гор
чицы. Раздражающее ее действие связано с горчичны м эф и рн ы м маслом (явл я
ется аллилизотцоцианатом; см. структуру). Горчица содерж ит гликозид синигрин
и фермент мирозин. П ри см ачивании горчичника теплой водой (не выш е 40 °С)
под влиянием м ирозина происходит ф ерм ентативное расщ епление си н игри н а с
образованием горчичного эф ирн ого масла, которое оказы вает вы раж енное р аз
дражающее действие. П рименяю т горчичники чаще при заболеваниях органов д ы
хания, стенокардии, а также при невралгиях, миалгиях.
К эфирным маслам относится м а с л о т е р п е н т и н н о е о ч и щ е н н о е , которое
получают путем перегонки ж ивицы из сосны обы кновенной. О сновны м действу
ющим веществом является а -п и н е н (из группы терпенов — производны х частич
но или полностью гидрированны х аром атических углеводородов, из которы х со
стоят многие эф ирны е м асла), которы й обладает значительной липоф ильностью
и поэтому проникает через эпидерм ис, оказы вая раздраж аю щ ее действие на о к о н
чания чувствительных нервов. П репараты , содерж ащ ие масло терп ен ти нн ое оч и
щенное, в основном п рим еняю т местно для растирани й при невралгиях, м и алги
ях, суставных болях.
Назначают указанны е раздраж аю щ ие вещ ества с двумя целями. В о-первых, для
подавления ощ ущ ений боли в области пораж енного органа или ткани — это так
называемое отвлекаю щ ее действие. Во-вторых, для улучш ения троф и ки внутрен
них органов (тканей), вовлеченны х в п атологический процесс.
Возможно, отвлекаю щ ий эф ф ект объясняется взаим одействием в Ц Н С двух
потоков возбуждения —с патологически и зм ененны х внутренних органов и с к о ж
ной поверхности на месте действия раздраж аю щ его вещ ества. П ри этом в о сп р и я
тие афферентной импульсации с висцеральны х органов ослабляется. Хотя такая
Х и м и ч ески е структуры некоторы х р а зд р а ж а ю щ и х ср ед ств
Н2С = С Н — СНг— N = C = S
Аллилизотиоцианат
Ментол
точка зрения весьма гипотетична, возмож ность взаим одействия висцеральны х и
соматических импульсов физиологически доказана. Об этом свидетельствуют и кли
нические данные. Так, при заболевании внутренних органов нередко наблюдается
повы ш енная чувствительность в определенны х участках кож и (зоны З ах ар ьи н а-
Геда). Н апример, при стенокардии больные часто отмечаю т болевые ощ ущ ения в
области лопатки или левой руки. Не исклю чено такж е, что при воздействии раз
дражающих средств в Ц Н С высвобождаются вещества типа энкеф алинов, обладаю
щие болеутоляю щ им эф ф ектом (см. главу 8 ).
Кроме того, как отмечалось, раздраж аю щ ие средства оказы ваю т полож итель
ное трофическое влияние на внутренние органы. Это может быть связано с ря
дом механизмов. Так, полагают, что троф ическое влияни е мож ет осущ ествляться
путем обычного кож но-ви сц еральн ого реф лекса, а такж е ан ти дром но по пост-
ганглионарны м сим патическим волокнам (по типу аксон -реф лекса). Возбужде
ние при втором варианте идет от рецепторов кож и к внутренним органам , минуя
Ц Н С. Благоприятную роль для троф ики долж но такж е играть отвлекаю щ ее дей
ствие раздражаю щ их вещ еств, пониж аю щ ее болевые ощ ущ ения. Не исклю чено,
что определенное значение имеет освобож дение при раздраж ении кожи биоло
гически активных вещ еств (гистамин и др.).
Н а месте прилож ения указанны х раздраж аю щ их средств возникаю т п окрасн е
ние кожи и некоторая отечность. О днако эти. местные эф ф екты н икакого тера
певтического значения не имеют.
Гиперемия обусловлена рефлекторным расширением артериол и капилляров. Проис
ходит это в основном за счет аксон-рефлекса. Возбуждение с кожных рецепторов распро
страняется по чувствительным волокнам и затем по коллатералям (минуя ЦНС) идет к
сосудам кожи. Кроме того, на месте действия раздражающих веществ выделяются биоло
гически активные вещества, например гистамин. Он также вызывает расширение сосудов
и увеличивает порозность капилляров (последнее сопровождается повышением экссуда
ции и небольшим отеком тканей).
Некоторые раздраж аю щ ие средства при воздействии на окон чан ия чувстви
тельных нервов кожи и слизисты х оболочек наряду с отм еченны м и эф ф ектам и
вызывают реф лекторны е и зм ен ен и я деятельности сердца, сосудистого тонуса и
дыхания. К таким препаратам относятся ментол и соеди н ен ия ам миака.
М е н т о л — осн овной ком пон ен т эф и рн ого м асла м яты перечной. Я вляется
спиртом терпенового ряда (см. структуру). О казы вает избирательное возбуж даю
щее влияние на холодовые рецепторы , что вы зы вает ощ ущ ение холода. Р аздра
жаю щ ее действие может см ен яться н езн ач и тельн ой ан естези ей . Р еф лекторн о
ментол изм еняет тонус сосудов, как поверхностны х, так и сосудов более глубоко
расположенных тканей и внутренних органов.
П рименяю т ментол при воспалительны х заболеваниях верхних дыхательны х
путей (в виде капель, см азы вания, интратрахеальны х вливаний, ингаляций). Он
является основны м ингредиентом валидола (см. структуру в главе 14; 14.3), кото
рый назначаю т под язы к при стенокардии. П репарат реф лекторно со слизистой
оболочки полости рта расш иряет спазм ированны е сосуды сердца. М ентол и сп оль
зуют и накож но для растирания при невралгиях, миалгиях, артралгиях. П ри м и г
рени его втираю т в область висков (использую т м ентоловы й карандаш , содерж а
щий 20 частей ментола и 80 частей параф ина).
Выраженным раздраж аю щ им эф ф ектом обладает ам миак. Вдыхание паров р а
с т в о р а а м м и а к а (наш аты рны й спирт —N H 4OH) приводит к возбуж дению о к о н
чаний чувствительных нервов верхних дыхательных путей и реф лекторной сти
муляции центра ды хания. Растворам и ам м иака пользую тся для и н галяц и и при
ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология ❖ 95
обмороках, опьянении. В последнем случае 5—10 капель раствора аммиака можно
также давать внутрь (в половине стакана воды). Кроме того, раствор аммиака, облада
ющий дезинфицирующими свойствами, применяю т для обработки рук хирурга.
Препараты
Средняя терапевтическая доза
Название Форма выпуска
Масло терпентин Наружно 20% мазь, 40% линимент Флаконы по 50 г
ное очищенное —
Oleum Terebinthinae
rectificatum
Ментол - Наружно 0,5—2% спиртовой раствор, 1% Порошок; 1% и 2% масло
Mentholum мазь, 10% масляная взвесь; под язык 2— ментоловое; 1 % и 2 %
3 капли 5% спиртового раствора (на ку спиртовые растворы; ка
сочке сахара) рандаш ментоловый
Раствор аммиака - Внутрь 5—10 капель в 100 мл воды; на Ф лаконы по 10, 40 и
Solutio Ammonii саи- ружно (для мытья рук) 25 мл на 5 л воды 100 мл; ампулы по 1 мл
stici
Б. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ ,

НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ (главы 3, 4)
Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервирую т внутрен

ние органы, кровеносны е сосуды, ж елезы) и двигательные нервы скелетных мышц.
Вегетативную иннервацию в зависим ости от м едиатора, вы деляю щ егося в н ей -
роэффекторных синапсах, в основном подразделяю т н а х о л и н е р г и ч е с к у ю , или
парасимпатическую (медиатор — ацетилхолин), и а д р е н е р г и ч е с к у ю , или си м
патическую (медиатор — норадреналин).
Эфферентный путь вегетативных нервов состоит из 2 нейронов: преганглионар-
ного и ганглионарного. В холинергической иннервац и и тела преганглионарны х
нейронов и м ею т к р а н и о с а к р а л ь н у ю л о к а л и з а ц и ю (р и с . 3 .1 ). К р а н и а л ь
ные ядра находятся в среднем и продолговатом мозге. В дан ном случае холин-
ергические в о л о к н а идут в со став е ч ер еп н ы х н ер в о в : III (и. o cu lom otoriu s),
VII (п. facialis), IX (п. glossopharyngeus) и X (п. vagus) пар. В сакральном отделе преган-
глионарные нейроны берут начало из боковых рогов серого вещества спинного мозга.
В адренергической иннервации тела преганглионарны х нейронов в основном
расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела (С8, T h,—Ц ) спинного мозга.
Аксоны преганглионарны х нейронов холинергической и адренергической и н
нервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические
контакты с ганглионарны ми нейронами. С им патические ганглии располож ены вне
органов, а парасим патические — чащ е интраорган но. О сновн ы м м едиатором в
симпатических и парасим патических ганглиях является ацетилхолин.
Как уже отмечалось, вегетативная холинергическая и адренергическая и н н ерва
ция состоит из 2 нейронов. И склю чением являю тся ли ш ь эф ф ерен тн ы е нервы
мозгового вещ ества н ад п оч еч н и ков, об разован н ого и з хром аф ф и н н ы х клеток.
Последние эм бриогенетически родственны н ей ронам си м п ати чески х ганглиев.
Поэтому в иннервации мозгового вещ ества н адпочечников участвуют только пре-
ганглионарные (холинергические) нейроны , медиатором которых является ацетил
холин. Таким о б р азо м , в д ан н о м случае и м еется о д н о н е й р о н н ы й путь. П ри
Глаз
Слезные
и слюнные
железы
Трахея
и бронхи
Сердце
Артериола
Печень
с желчными протоками
и желчным пузырем
Желудок
Тонкая кишка
Проксимальный
отдел толстой
кишки
Мозговое вещество
надпочечника
Почка
с мочеточником
Дистальный
отдел толстой
кишки
Прямая кишка
Мочевой пузырь
- холинергические нейроны
- адренергические нейроны
- чувствительные (афферентные) нейроны
Рис. 3 .1 . Общая схема хол инергической и ад ренергической иннервации. С, Th, L, S - с е г

менты спинного мозга.
раздражении этих нейронов из хром аф ф инны х клеток надпочечника вы свобож да

ется адреналин.
Установлено, что в иннервации внутренних органов приним ает участие п у р и -
н е р г и ч е с к а я с и с т е м а . И зв е с т н о , ч то в о к о н ч а н и я х х о л и н е р г и ч е с к и х и
адренергических волокон в везикулах содерж ится ад енозинтриф осф ат (АТФ), к о
торому и придается роль возможного медиатора (или ком едиатора). П ери ф ери
ческие нервные окончания (варикозны е утолщ ения) выделяю т АТФ и продукты
его распада (в том числе аденозин), что оказы вает угнетаю щ ее влияние на гладкие
ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология ❖ 97
мышцы киш ечника, а такж е, возм ож но, вы зы вает расслабление бронхиальны х
мышц, приводит к сокр ащ ен и ю м очевого п узы ря и р асш и рен и ю сосудов. Не
исключено сущ ествование специальны х пуринергических волокон (постгангли-
онарных). Считают, что существует 2 типа пуриновых рецепторов: Р, (более чув
ствительные к аденозину, чем к АТФ) и Р 2 (более чувствительные к АТФ, чем к
аденозину). В свою очередь Pj-рецепторы подразделяю т на аденозиновы е А ^ р е -
цепторы (ингибируют аденилатциклазу) и А ,-рецепторы (активирую т аденилат
циклазу)1. Действуя п ресинаптически, аденозин угнетает вы свобож дение м еди
аторов. Отмечено такж е, что ад ен ози н стим улирует н о ц и ц еп то р ы о ко н ч ан и й
афферентных нервов.
Кроме того, имеются периф ерические доф ам инергические нейроны . Н аличие
вставочных д о ф а м и н е р г и ч е с к и х н е й р о н о в в сим патических ганглиях изве-
|стно. Вместе с тем обнаружены специальны е доф ам инергические нейроны , сти
муляция которых вызывает полож ительны й и нотропны й эффект, а такж е расш и
рение почечных, коронарны х, мозговых и ряда других сосудов (см. главу 14; 14.5).
Описаны 5 подтипов дофам иновы х рецепторов: группа D ,-рецепторов (подгруп
пы Dr D.) и группа 0 ,-р ец еп то р о в (подгруппы D 2, D 3, D 4). О ^рец еп торы (акти
вируют аденилатциклазу и повы ш аю т содерж ание цА М Ф ) в осн овном вы зы ва
ют постсинаптическое торм ож ен ие (п реи м ущ ествен н о в Ц Н С ). D j-рецепторы
; (угнетают аденилатциклазу) вы зы ваю т пре- и п остси н ап тическое торм ож ение.
Возбуждение преси н ап тически х д оф ам и н овы х 0 2-рец еп торов угнетает вы сво
бождение медиаторов в Ц Н С и на периф ерии. П ериф ерически е эф ф екты (п ол о
жительный инотропны й и сосудорасш и ряю щ ий ) связаны с активац и ей D 5-pe-
цепторов. Однако стимулирую щ ее влияние на преси н ап тически е доф ам иновы е
рецепторы, проявляю щ ееся в угнетении вы свобож дения из варикозны х утолщ е
ний дофамина (норадреналина), также имеет сущ ественное значение для кон еч
ного эффекта.
Определенную роль в периф ерической и ннервации (и в Ц Н С ) играет с е р о
тонин. Хотя этот моноам ин содерж ится в осн овном в хром аф ф ин н ы х клетках
(около 90%), он обнаружен также и в нейронах (серотонинергические нейроны ).
Выделяют серотониновы е рецепторы на пери ф ери чески х н ей ронах (5 -Н Т 3-ре-
цепторы), серотониновы е пресинаптические рецепторы на п ери ф ери и и в Ц Н С
(б-НТ^рецепторы) и п остсинаптические серотониновы е рецепторы (5 -Н Т 2-ре-
цепторы) в Ц Н С и на гладких мы ш цах. Так, серотон и н овы е 5 -Н Т 3-рецепторы
(и, возможно, 5 -Н Т 4) находятся на н ей рон ах и нтрам урального сп л етен и я п и
щеварительного канала. С еротонин, возбуждая эти рецепторы , способствует вы
делению ацети лхолин а и п овы ш ает п ер и стал ьти ку к и ш е ч н и к а. В озбуж дение
пресинаптических 5-Н Т ^рец еп торов угнетает высвобож дение серотони н а (н орад
реналина). Влияние сер отон и н а на 5 -Н Т ,-р ец еп то р ы гладких м ы ш ц вы зы вает
их сокращение. К роме того, имею тся данны е, что серотонин повы ш ает чувстви
тельность ноци ц еп торов в о ко н ч ан и ях аф ф ерен тн ы х н ервов, где обнаруж ены
б-НТ^-рецепторы.
Большое внимание в последние годы привлекает о к и с ь а з о т а (N O ). О на п р о
дуцируется нервами, приним аю щ им и участие в и н н ервац и и пищ еварительного
тракта, органов малого таза и трахеи, где играет роль медиатора. Н ейроны , м еди
атором которых является N 0 , предлож ено назы вать н итрергическим и (или нит-
1 Открыты аденозиновые А 3-рецепторы. В частности, они находятся на тучных клетках и, оче

видно, имеют значение в развитии бронхоспазма.
роксидерги чески м и ). В орган и зм е N O образуется из L -а р ги н и н а п ри участии
N O -си н таз1.
Открыто значительное число пептидов, которы е играют важную роль в регу
ляции ф ункций внутренних органов, обмена веществ. Н екоторы е из них участву
ют в передаче возбуждения в качестве медиаторов или модуляторов. Так, в нейро
нах интрамуральных ганглиев пищ еварительного тракта обнаруж ены тахикинины
(например, субстанция Р). Они оказы ваю т стимулирую щ ее влияние на моторику
киш ечника. -
В периф ерических нейронах, участвую щих в иннервации сердечно-сосудис
той системы, содержится нейропептид Y, которы й вместе с н орадреналином де
понируется в больш их везикулах варикозны х утолщ ений адренергических нервов.
Н ейропептид Y вызывает вазоконстрикцию , которая не устраняется адренобло-
каторами. Такое сосущ ествование двух и более м едиаторов (м одуляторов) в од
ном нейроне ш ироко распространено. П риведенны й прим ер касается адренерги
ческой инн ервац и и. П ри м ен и тельн о к холин ерги ческой и н н ер в ац и и известно
сосущ ествование ацетилхолина с вазоактивны м интестинальны м пептидом (VIP2)
в нейронах, иннервирую щ их слю нны е ж елезы. Оба соеди н ен ия вы деляю тся из
холинергических окончаний. П ри этом ацетилхолин стимулирует слю ноотделе
ние, a VIP вызывает вазодилатацию , необходимую для адекватного кровоснабж е
ния слю нной железы при повы ш енной саливации.
Д вигательны е н ей рон ы , инн ерви рую щ и е скелетн ы е м ы ш цы , являю тся хо-
л и н е р г и ч е с к и м и (нервно-м ы ш ечная передача осущ ествляется посредством аце
тилхолина). Их тела располагаю тся в передних рогах сп и н н ого мозга, а также в
ядрах некоторы х черепны х нервов, а аксоны идут, не преры ваясь, до концевых
пластинок скелетных мышц.
Химические соединения могут воздействовать на разны е этапы синаптической
передачи (см. главы 3 и 4). Следует, однако, учитывать, что «мишенью» для действия
вещ еств могут явл яться и разли чн ы е звен ья систем ы со п р яж ен и я рец еп тора с
эффектором. И звестно, что ферм енты клеточной м ем браны могут быть связаны с
рецептором посредством специальных регуляторных белков. Н апример, активность
а д е н и л а т ц и к л а зы п р и д е й с т в и и а го н и с т о в н а с о о тв е тс тв у ю щ и е р ец еп то р ы
регулируется G -белкам и (белки, связы ваю щ ие гуаниновы е нуклеотиды 3), которые
активирую тся при возбуждении рецептора. И меется G -белок, активирую щ ий (G s)
и ингибирую щ ий (G.) аден и л атц и клазу (рис. 3.2). П о к азан о , что с С 8-белком
связы вается токсин холерного виб ри она, а с G .-б ел ком — токси н возбудителя
коклю ш а. Таким образом , установлена п р и н ц и п и ал ьн ая возм ож н ость прямого
1 Известны 3 изоформы N O -синтаз (NO S):

NOS-1 или nNOS (от англ. neuronal; содержится преимущ ественно в нервной ткани);
NO S-2 или iNOS (inducible; от англ. to induce - вызывать; продуцируется под влиянием неко
торых цитокинов и других соединений, образующихся при воспалении. Содержится в макрофагах,
гепатоцитах, в гладких мышцах сосудов, фибробластов. в эпителиальных клетках);
N O S-3 или eNO S (от англ. endothelial; содерж ится в эндотелии).
NOS-1 и NOS-3 обычно обозначаются cNO S (от англ. constitutive — образующий, существенный;
образуются в клетках в физиологических условиях).
Синтезированы селективные ингибиторы каждой из приведенных изоф орм N O -синтетаз, ко
торые могут представлять ин терес при патологических состоя н и я х, сопровож даю щ и хся повы
ш енной продукцией N 0 .
2 VIР — от англ. vasoactive intestinal peptide.
3 О функции G -белков см. с. 58.
ФАРМАКОЛОГИЯ -v- Частная фармакология ❖ 99
Агонисты 1 вызывают возбуж даю щ ий эф ф ект,

а агонисты 2 — угнетающ ий
Рис. 3 .2 . Влияние агонистов на рецепторы , сопряж енны е с аденилатциклазой посредством

G-белков.
Gs- G-белки, активирующие аденилатциклазу, - G-белки, ингибирую щ ие аденилатциклазу.
П р и м е ч а н и е . Примеры агонистов 1 (в скоб ках указаны подтипы рецепторов): адреналин
и норадреналин (|31, р2), гистам ин (Н2), серотонин, аденозин (А2), вазопрессин (V2), глю кагон
(G2), простациклин; примеры агонистов 2: адреналин и норадреналин (f$2), серотонин (5-H T t ),
аденозин (А,), опиоиды (S, ц). Минус - угнетающее действие; плюс - стимулирующее действие.
воздействия химическими вещ ествами на G -белки. О днако лекарственны х средств

такого типа действия пока нет. К роме того, мож но н еп осредствен н о влиять на
ферменты, регулирующие биосинтез и биотрансф орм ацию некоторы х вторичных
передатчиков. Так, известно вещ ество, которое оказы вает прямое стимулирую щ ее
действие на ад ен и л атц и к л а зу (м и н у я р ец еп то р и G -б е л о к ), — это д и те р п е н
растительного происхож дения ф о р ск о л и н ' (прим еняется в эксперим ентальны х
исследованиях). И мею тся также вещ ества, ингибирую щ ие ферм ент ф осф оди эсте-
разу (например, м етилксантины ), превращ аю щ ую цАМ Ф в 5’-АМ Ф . И ф орсколин,
и м ети л ксан ти н ы п о в ы ш а ю т с о д е р ж а н и е в к л е т к е ц А М Ф : ф о р
сколин за счет стимуляции образования цА М Ф , м етилксантины путем угнетения
его гидролиза.
В данном разделе си стем ати ка л екарствен н ы х средств, влияю щ их н а э ф ф е
рентную иннервацию , построена в основном , исходя из направлен ности их д ей
ствия на синапсы с ацетилхолиновой или н орадреналиновой передачей н ер в н о
го возбуждения. Выделяю т 2 основны е группы вещ еств: 1) средства, влияю щ ие
на холинергические синапсы ; 2 ) средства, влияю щ ие на адренергические си н ап
сы. Эти группы наиболее детально изучены и ш ироко прим еняю тся в м еди ц и н
ской практике.
Выделен из растения Coleus forskohlii.

100 О ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная фармакология
Глава 3
СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е Н А Х О Л И Н Е Р Г И Ч Е С К И Е С И Н А П С Ы
В холинергических синапсах передача возбуждения осущ ествляется посредством

ацетилхолина.
Ацетилхолин синтезируется в цитоплазм е окон ч ан и й холинергических ней
ронов. Образуется он из холина и ац ети лкоэнзи м а А (м итохондриального проис
хож дения) при участии ц итоп лазм ати ческого эн зи м а холин ацетилазы (холин-
ац ети лтран сф еразы ). Д еп о н и р у ется ац ети л хол и н в си н ап ти ч еск и х пузырьках
(везикулах). В каждом из них находится несколько ты сяч молекул ацетилхолина.
Н ервные импульсы вы зы ваю т вы свобож дение ац ети лхолин а в синаптическую
щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.
Структура холинорецепторов окончательно не установлена. П о имеющ имся
данным, холинорецептор н ервно-м ы ш ечны х синапсов вклю чает 5 белковых субъ
единиц (ос, а , (3, у, 8 ), окружаю щ их и онны й (натриевы й) канал и проходящ их через
всю толщу л и п и д н о ^ м ем б р ан ы . Ацетилхолин взаимодействует с а-субъеди ни -
цами (рис. 3.3), что приводит к откры ван ию и он н ого кан ала и деполяризации
постсинаптической мембраны.
Холинорецепторы разной локали зац и и обладают н еодинаковой чувствитель
ностью к ф арм акологическим вещ ествам. Н а этом основано выделение так назы
ваемых мускариночувствительных и никотиночувствительны х холинорецепторов 1
(соответственно м -холинорецепторы 'и н -холинорецепторы ). М -холинорецепто-
ры расположены в постсинаптической мембране клеток эф ф екторн ы х органов у
окончаний постганглионарны х холинергических (парасим патических) волокон.
Кроме того, они имею тся на нейронах вегетативных ганглиев 2 и в Ц Н С (в коре
головного мозга, ретикулярной ф орм ации). Установлена гетерогенность м-холи-
норецепторов разной локали зац и и, что проявляется в их неодинаковой чувстви
тельности к ф арм акологи чески м вещ ествам . В ы деляю т м -х о л и н о р е ц е п т о р ы (в
вегетативных ганглиях и в Ц Н С ), м2-холинорецепторы (основной подтип м-холи-
норецепторов в сердце )3 и м3-холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве
экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холинорецепторы,
связан ы с их в заи м о д ей ств и ем с п о с тс и н а п ти ч е с к и м и м 2- и м 3-х о л и н о -
рецепторами. П оэтому для упрощ ения в тексте подтипы холинорецепторов, как
правило, не будут обозначаться и речь будет идти о м-холинотропны х препаратах.
Н -холинорецепторы находятся в п остсинаптической мембране ганглионарны х
нейронов у окончаний всех преганглионарны х волокон (в сим патических и п ара
симпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, си нокаротидной зоне,
концевых пластинках скелетных мы ш ц и Ц Н С (в нейрогипоф изе, клетках Рен-
шоу и др.). Чувствительность к вещ ествам разны х н -холинорецепторов н еодин а
кова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы н ей ро
нального типа) сущ ественно отличаю тся от н -холинорецепторов скелетны х мышц
(н -х о л и н о р е ц е п т о р ы м ы ш е ч н о г о т и п а ). Э ти м о б ъ я с н я е т с я в о з м о ж н о с т ь
1 Мускарин (алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и никотин (алкалоид из

листьев табака) оказывают избирательное действие на соответствующие холинорецепторы.
2 М-холинорецепторы нейронов вегетативных ганглиев локализуются вне синапсов.
3 Имеются также пресинаптические м2-холинорецепторы (их стимуляция снижает высвобожде
ние ацетилхолина). Кроме того, обнаружены м4-холинорецепторы (в сердце, стенке легочных альве
ол, ЦНС) и м5-холинорецепторы (в ЦНС, в слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеар-
ных клетках крови).
Глава 3 -о- Средства, влияющие на холинергические синапсы ❖ 101
Рис. 3 .3 . Локализация действия ацетилхолина на м одели н-холинорецептора.

а-, Р-, у- и 8-субъединицы н-холинорецептора.
П р и м е ч а н и е . Ионный канал откры вается при взаим одействии 2 молекул ацетилхолина
с 2 а-субъединицами.
избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирую щ ими средствами) или нервно-

мышечной передачи (курареподобны ми препаратами).
Врегуляции высвобождения ацетилхолина в н ейроэф ф екторны х синапсах п ри
нимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы . Их возбуж дение
угнетает высвобождение ацетилхолина.
Взаимодействуя с н-холинорецепторам и и и зм ен яя их конф орм ацию , ацетил-
холин повышает проницаем ость п остсинаптической мембраны . П ри возбуж даю
щем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникаю т внутрь клетки, что ведет к
деполяризации постсинаптической мембраны . П ервоначально это проявляется
локальным синаптическим потенциалом, которы й, достигнув определенной ве
личины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуж дение, огран и чен
ное синаптической областью , распростран яется по всей м ембране клетки. П ри
стимуляции м -холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G -белки
и вторичные передатчики [ц и кл и ч ески й ад ен о зи н м о н о ф о с ф ат — цА М Ф ; 1,2-
диацилглицерол; инозитол( 1,4,5)три ф осф ат].
Действие ацетилхолина очень кратковрем енно, так к ак он быстро гидролизует
ся ферментом ацетилхолинэстеразой (наприм ер, в н ервно-м ы ш ечны х синапсах)
или диффундирует из си н ап ти ч еской щ ели (в вегетативны х ганглиях). Х олин,
образующийся при гидролизе ацетилхолина, в зн ачительн ом количестве (50%)
захватывается пресинаптическими окон чан иям и , транспортируется в цитоплазму,
где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.
Основные этапы холинергической передачи на прим ере н ервн о-м ы ш еч н ы х
синапсов приведены на рис. 3.4.
Вещества могут воздействовать на разн ы е п роц ессы , им ею щ ие отн ош ен и е
к синаптической передаче: 1) синтез ацетилхолина; 2 ) вы свобождение медиатора;
3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторам и; 4) эн зи м ати ч ески й гид-
Нервный
импульс
Р ис. 3 .4 . Нервно-мышечная передача (схема).

В правой части схемы в кружках отмечены электроф изиологические изм енения (ре гистра
ция потенциалов концевой пластинки), характерны е для каж д ого этапа нервно-м ы ш ечной
передачи. Вертикальные линии - шкала амплитуды потенциалов (объяснение в тексте),
а - состояние покоя. Постсинаптическая мембрана поляризована. Происходит спонтанное выде
ление небольших количеств ацетилхолина. Регистрируются миниатюрные потенциалы концевой
пластинки. Мышца не сокращается; б - под влиянием нервного импульса происходит высвобож
дение значительных количеств ацетилхолина. Постсинаптическая мембрана деполяризуется. Воз
никает синаптический потенциал, ограниченный концевой пластинкой. Мышца не сокращается;
ролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическим и окон чан иям и холина, образу

ющегося при гидролизе ацетилхолина (табл. 3.1).
Так, на уровне пресинаптических окончаний действуют карбахолин, усиливаю
щий выделение ацетилхолина, а такж е ботулиновы й токси н , препятствую щ ий
Глава 3 ❖ Средства, влияюшие на холинергические синапсы ❖ 103
+ 90 мВ
- 9 0 мВ
Нервный
стимул
ф свободный ацетилхолин £ продукты гидролиза Ацх — ацетилхолин

ацетилхолина
ХАц — холинацетилаза
Щ ) ацетилхолин в синаптических А ацетилхолинэстераза
пузырьках (везикулах) ^ КоА — коэнзим А
холинорецептор АцКоА — ацетилкоэнзим А
Рис. 3 .4 (продолжение).
в - локальный синаптический потенциал переходит в потенциал действия мышцы. Р асп ро с
траняющееся возбуждение приводит к сокращ ению мышцы; г - мышца сокращ ена. П роисхо
дит реполяризация постсинаптической мембраны. Д епо ацетилхолина восстановлены . С и
напс готов к передаче возбуждения.
высвобождению медиатора. Транспорт холина через пресинаптическую мембрану

(нейрональный захват) угнетает гем ихолиний, которы й п рим еняю т для анализа
механизма действия веществ в эксперим енте. Н епосредственное влияние н ах о л и -
норецепторы о к а зы в аю т х о л и н о м и м е т и ч е с к и е (а ц е т и л х о л и н , п и л о к а р п и н ,
Таблица 3 .1 . Примеры ф арм акологической регуляции синаптической передачи
Основной этап Вёшества, влияющие Вещества, влияющие
синаптической передачи на холинергическую передачу на адренергическую передачу
Нейрональный захват прекурзоров Гемихолиний (—)
Синтез медиаторов а-Метилтирозин (—)
Депонирование медиаторов Везамикол (—) Резерпин (—)
в везикулах
Инактивация избытка медиаторов Ипразид (—)
в нервном окончании Транилципромин (—)
Высвобождение медиаторов П имадин(+) Тирамин (+)
из нервных окончаний Аминогликозиды (—) Эфедрин (+)
Ботулиновый токсин (—)
Инактивация выделившихся Прозерин (—)
медиаторов
Нейрональный захват медиаторов Амитриптилин (—)
Кокаин (—)
Взаимодействие с рецепторами Агонисты (+): Агонисты (+):
(пост- и пресинаптическими) Ацетилхолин Норадреналин
Карбахолин Мезатон
Изадрин
Антагонисты (—): Антагонисты (—):
Атропин Фентоламин
Пентамин Анаприлин
Тубокурарин Лабеталол
П р и м е ч а н и е . Плюс —стимулирующее действие, минус —угнетающее.

цитизин) и холиноблокирую щ ие (м -холиноблокаторы , ганглиоблокаторы , кура
реподобные) средства. Д ля угнетения ф ерм ента ацетилхолинэстеразы могут быть
использованы антихолинэстеразны е средства (прозерин и др.). В качестве л екар
ственных препаратов наибольш ий интерес представляю т вещ ества, влияю щ ие на
холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу.
Вещества, влияю щ ие на холинорецепторы , могут оказы вать стимулирую щ ий
(холином им етический1) или угнетаю щ ий (холиноблокирую щ ий) эффект. О сно
вой классиф икации таких средств является направленность их действия на опреде
ленны е холинорецепторы . Исходя из этого п рин ц ип а, препараты , влияю щ ие на
холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.
1. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы
• М -, н - х о л и н о м и м е т и к и
Ацетилхолин К арбахолин
• М -, н - х о л и н о б л о к а т о р ы
Циклодол
2. Антихолинэстеразные средства
Ф изостигмина салицилат П розерин
Галантамина гидробромид А рмин
3. Средства, влияющие на м-холинорецепторы
• М -х о л и н о м и м е т и к и (м у с к а р и н о м и м е т и ч е с к и е с р е д с т в а )
П илокарпина гидрохлорид А цеклидин
1От греч. mimesis — подражание.

Глава 3 ❖ Средства, влияющие на холинергические синапсы ❖ 105
• М -х о л и н о б л о к а т о р ы ( а н т и х о л и н е р г и ч е с к и е , а т р о п и н о п о д о б н ы е
[средства)
Атропина сульфат М етацин
Платифиллина гидротартрат И пратропия бромид
Скополамина гидробромид
4. Средства, влияющие на н-холинорецепторы
• Н -х о л и н о м и м е т и к и ( н и к о т и н о м и м е т и ч е с к и е с р е д с т в а )
Цититон Л обелина гидрохлорид
• Блокаторы н -х о л и н о р е ц е п т о р о в или с в я за н н ы х с н и м и и о н н ы х
каналов
Ганглиоблокирующие средства
Пентамин Гигроний А рфонад
Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
Панкурония бромид П ипекурония бромид
3.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮ Щ ИЕ НА М У С К А Р И Н О -

И НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
3.1.1. СРЕДСТВА, СТИ М УЛ И РУЮ Щ И Е

М-И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-, Н -Х О Л И Н О М И М Е Т И К И )
К веществам этой группы относятся ацетилхолин и его аналоги. Ацетилхолин,

являющийся медиатором в холинергических синапсах, представляет собой слож
ный эфир холина и уксусной кислоты и относится к м оно-четвертичны м ам м о
ниевым соединениям (см. структуру: R -C H 3). В качестве лекарственного п реп а
рата его практически не применяю т, так к ак действует он очень кратковрем енно
(несколько минут). Вместе с тем а ц е т и л х о л и н (обы чно в виде хлорида: Г=С1)
широко используют в эксперим ентальной ф и зиологии и ф арм акологии.
(C H 3) 3N +—С Н 2- С Н 2—С Н 2—О С О - R Г
а) R = C H 3
б) R = N H 2
Ацетилхолин оказы вает прямое стимулирую щ ее влияние на м- и н -хол и н оре
цепторы. При системном действии ацетилхолина преобладаю т его м -холи н ом и -
метические эф ф екты : б радикардия, расш и рен ие сосудов, п овы ш ени е тонуса и
сократительной активности мы ш ц бронхов, ж елудочно-киш ечного тракта, увели
чение секреции желез бронхов, пищ еварительного тракта и др. Все эти эф ф екты в
основном аналогичны наблю даемым при раздраж ении соответствующ их холин ер
гических (п ар а си м п ати ч ес к и х ) н ер в о в (табл. 3.2). С ти м ули рую щ ее в л и я н и е
ацетилхолина на н -холинорецепторы вегетативны х ганглиев (сим патических и
парасимпатических) м аскируется его м -холи н ом и м ети чески м действием . Н -хо-
линомиметический эф ф ект легко вы является при блоке м -холинорецепторов (н а
пример, м -холиноблокатором атропином ). Н а таком ф оне ацетилхолин в боль
ших дозах вместо сниж ения артериального давления вызывает прессорны й эф ф ект
за счет возбуждения н-холин орец еп торов сим патических ганглиев и мозгового
вещества надпочечников.
Ацетилхолин оказы вает стимулирую щ ее влияни е н а н -хол и н орец еп торы с к е
летных мы ш ц. В Ц Н С такж е и м ею тся х о л и н о р е ц е п т о р ы , ч у встви тел ь н ы е к
Таблица 3.2. Основные эффекты, наблюдаемые при раздражении холинергических нервов
Стимулирующие эффекты 1 Угнетающие эффекты
Сердце
Повышение скорости проведения по пред Брадикардия, остановка сердца. Снижение
сердиям сократительной активности предсердий.
Угнетение и блок атриовентрикулярного
узла. Снижение скорости проведения воз
буждения по проводящей системе сердца
Кровеносные сосуды
Расш ирение сосудов скелетных мышц,
слюнных желез
Гладкие мышцы
Сокращение (повышение моторики, тону Расслабление сфинктеров желудка, кишеч
са) мышц бронхов, желудка, кишечника, ника,.мочевого пузыря
желчного пузыря и желчных протоков, мо
чевого пузыря, круговой мышцы радужной
оболочки, ресничной м1 иицы глаза
Железы
Повышение секреции желез бронхов, же
лудка, кишечника, слюнных, слезных и но
соглоточных желез
1Холинергические волокна, иннервирующие потовые железы и пилоэректоры, относятся к сим

патической иннервации.
ацетилхолину. Следует учитывать, что в очень высоких (неф и зи ологических) к о н

ц е н т р а ц и я х а ц е т и л х о л и н м о ж ет в ы зы в а т ь у гн е т е н и е х о л и н е р ги ч е с к о й п е
редачи.
В медицинской практике при глаукоме изредка применяют аналог ацетилхолина кар
бахолин (см. структуру: R = NH2, Г = С1). Карбахолин отличается от ацетилхолина стой
костью. Он не гидролизуется ацетилхолинэстеразой и поэтому действует довольно про
должительно (в течение 1—1,5 ч). Считают, что карбахолин не только оказывает прямое
холиномиметическое влияние, но и стимулирует высвобождение ацетилхолина из преси
наптических окончаний. Спектр фармакологического действия карбахолина такой же, как
и ацетилхолина. Определяется он влиянием на м- и н-холинорецепторы.
3.1.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮ Щ ИЕ

М- И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-, Н-ХО ЛИНО БЛО КАТОРЫ )
См. главу 10 «П ротивопаркинсонические средства».
3.2. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
И нактивация м едиатора ацетилхолина осущ ествляется в осн овном ф ер м ен

том ацетилхолинэстеразой. П оследн яя локали зуется в зн ачительн ы х кол и чест
вах у мест выделения ацетилхолина, в п остси н ап ти ч еской м ем бране (у о к о н ч а
ний постганглионарны х холинергических волокон , у окон ч ан и й двигательны х
нервов, в ЦНС, вегетативных ганглиях и др.). Это способствует бы строму эн зи м а
тическом у гидролизу ац ети л хол и н а с п р ев р ащ ен и ем его в холин и уксусную
кислоту.
1 Ацетилхолинэстераза' взаимодействует с ацетилхолином преимущ ественно в
2 участках молекулы — анионном и эстеразном центрах. С ан и онн ы м центром за
счет электростатических сил связы вается полож ительно заряж енны й четвертич
ный атом азота ацетилхолина, а с эстеразны м центром —углерод его карбонильной
группы (рис. 3.5).
Анионный Эстеразный
центр центр
© " Белок
Условная структура
ацетилхолинэстеразы
/Т \1
Н
©
Г
/Т \1
Н3с ч н 3с • сн3
H3C —jn - с н 2- с н 2 - о - с = о J)<°-
\ — С Н 2- - C H q — 0 ~ г
^сн3
Нз° Ан3 in 3
Ацетилхолин
Н3с ч
H3C-7N о —'
H3C гN °
/\
н 3с СН3
Прозерин
/Т м
н3с ч iQ рн3 1
н
Н3С ^ \ Н
Н5С 2
s£ x r ~
Эдрофоний
©
/Т\й
/ - 1 0
F—Р
н 7 с 3с г О С3 Н7 Н уС з^ о с 3н 7
ДФФ Гидрофобные участки
Т Места гидролиза соединений

Рис. 3 .5 . Взаимодействие ацетилхолина и антихолинэстеразны х средств с ацетилхолинэс
теразой (схема).
Очевидно, что холинергическая передача в значительной степени зависит от

соотношений концентрации вы деляю щ егося ацетилхолина и активности ац ети л
холинэстеразы. Одна из возмож ностей облегчения передачи возбуж дения заклю
чается в ингибировании ацетилхолинэстеразы . С этой целью прим еняю т так н азы
ваемые антихолинэстеразные средства. О сновны е эф ф екты их связаны с тем , что
1 Ацетилхолинэстераза оч ищ ена и вы делена в кристаллическом виде; представляет с обой

белок.
эти средства блокирую т ац ети лхолин эстеразу 1 и, следовательно, препятствую т
гидролизу ацетилхолина. Это проявляется более выраженным и продолжительным
действием его на холинорецепторы (рис. 3.6). Таким образом, эти препараты дей
ствуют аналогично м -, н -х о л и н о м и м ети к ам , но эф ф ек т антихолин эстеразны х
средств опосредован через ацетилхолин. Отдельные препараты (наприм ер, прозе -
рин) оказываю т и некоторое прямое холином им етическое действие.
Антихолинэстеразное средство
ф ( — двигательный холинергический нейрон

— — н-холинорецептор скелетной мышцы
(Щ) — ацетилхолин в синаптических пузырьках
ф — свободный ацетилхолин
4 1 — продукты гидролиза ацетилхолина
Д — ацетилхолинэстераза
КП — концевая пластинка с н-холинорецепторами
до (А) и после (6) применения
антихолинэстеразного средства ( 0 )
Рис. 3 .6 . Принцип действия антихолинэстеразны х средств.
1 Антихолинэстеразные средства угнетают также холинэстеразу (бутирилхолинэстеразу, псевдо-

холинэстеразу), которая находится в плазме, глиальных элементах, в печени и др. Функция бутирил-
холинэстеразы неизвестна. Во всяком случае ясно, что она не принимает участия в гидролизе аце
тилхолина, выделяющегося нервными окончаниями.
Исходя из стойкости взаим одействия антихолинэстеразны х препаратов с аце-
лхолинэстеразой, их мож но подразделить на 2 группы:
I. Препараты обратимого действия
Физостигмина салицилат П розерин Галантамина гидробромид Ривастигмин
II. Препараты необратимого дейст вия1
Армии
Х и м и ч ески е структуры н екоторы х
антихолинэстеразны х средств и реактиваторов холинэстеразы
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
Средства растительного происхождения Синтетические средства
(алкалоиды)
Третичные амины Четвертичная аммониевая соль
О
/г " /СНз
si С 7Н60 3 О— С— N
\ СНз \ СН,
n"(c h 3)3 - c h 3s o ;
Физостигмина салицилат Прозерин
СН3 Фосфорорганическое соединение
-N4
НВг
ОН U 0СН 3
Галантамина гидробромид
РЕАКТИВАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
CH=N0H CH=NOH
• 2Вг“ • Н20 3\
N— СН2— С — С— СН3 -HCI
ч1'г "-N* СН / I
N— ОН
I I
сн2— сн2— сн 2
Изонитрозин
Дипироксим
Ингибирование ацетилхолинэстеразы происходит за счет взаим одействия ве

ществ с теми же участками ферм ента, с которы ми связы вается ацетилхолин (см.
рис. 3.5). Одни препараты взаимодействую т с ан и онн ы м и эстеразны м центрам и
(прозерин), другие — только с анионны м (эдроф оний) или только с эстеразны м
центром (больш инство ф осф орорганических соединений). К роме того, в связы
вании антихолинэстеразных средств с ац етилхолинэстеразой значительную роль
играет гидрофобное взаимодействие. '
Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинэстеразны е средства усилива
ют и пролонгируют его м ускарино- и н икотиноподобны е эф ф екты . М -холином и-
1К веществам необратимого действия, кроме армина, относятся и другие антихолинэстеразные

средства из группы ФОС. Термин «необратимое действие» применяется условно, так как эти вещ е
ства очень медленно, но все же высвобождаются из связи с ацетилхолинэстеразой.
метическое действие проявляется в повы ш ении тонуса и сократительной активно
сти ряда гладких мыш ц (круговая мы ш ца радужной оболочки и ресничная мышца
глаза, мыш цы бронхов, ж елудочно-киш ечного тракта, ж елчных путей и др.). В
терапевтических дозах антихолинэстеразны е средства обычно вызывают брадикар-
дию, работа сердца сниж ается, скорость распространения возбуж дения по прово
дящим путям сердца замедляется. А ртериальное давление пониж ается. П ри введе
нии препаратов в больш их дозах может возникнуть тахикардия (влияние на частоту
сокращ ений сердца связано не только с возбуждением его м -холинорецепторов, но
также со стимуляцией холинорецепторов сим патических ганглиев, мозгового ве
щества надпочечников и центров продолговатого мозга).
С екрецию желез (бронхиальных, пищ еварительны х, потовы х и др.), имеющих
холинергическую иннервацию , антихолинэстеразны е средства усиливают.
Н икотиноподобны е эф ф екты проявляю тся в отн ош ен и и н ервно-м ы ш ечной
передачи, вегетативных ганглиев. В малых дозах антихолинэстеразны е средства
облегчают передачу возбуж дения на скелетны е мы ш цы и в вегетативных гангли
ях, а в больших дозах оказы ваю т угнетаю щ ее действие.
В малых дозах ан1ихолинэстеразны е средства стимулирую т Ц Н С (в о зн и к а
ет деси н хрони зац и я электроэн ц еф ал ограм м ы , укорачи вается врем я ряда р еф
лекторных реакций). В больш их дозах эти вещ ества угнетаю т Ц Н С .
Значительный практический интерес представляет влияние антихолинэстераз
ных препаратов на некоторы е ф ункции глаза, тонус и м оторику ж елудочно-ки
шечного тракта и мочевого пузыря, нервно-м ы ш ечную передачу и н а Ц Н С .
А нтихолинэстеразны е средства влияю т на глаз следую щ им образом (рис. 3.7):
а) вызывают сужение зрачков (м и о з1), что связано с опосредованны м возбуж
дением м-холинорецепторов круговой; мы ш цы радужной оболочки (т. sphincter
pupillae) и сокращ ением этой мыш цы;
б) снижаю т внутриглазное давление. В результате м иоза радуж ная оболочка
становится тоньш е, в больш ей степени раскры ваю тся углы передней камеры глаза
и в связи с этим улучшается отток внутриглазной ж идкости через пространства
радужно-роговичного угла (фонтановы) в венозный синус склеры (ш леммов канал).
Имеет также значение повы ш ение тонуса ресничной мы ш цы ;
в) вызываю т спазм акком одации. В данном случае вещ ества оп осредованно
стимулируют м-холинорецепторы ресничной мы ш цы (т. ciliaris), имею щ ей только
холинергическую иннервацию . С окращ ение последней расслабляет ресничны й
поясок (циннову связку), и в связи с этим увеличивается кри визн а хрусталика. Глаз
устанавливается на ближню ю точку видения.
С пособность антихолинэстеразны х средств сниж ать внутриглазное давление
иногда используется при лечении глаукомы.
На моторику ж елудочно-киш ечного тракта антихолинэстеразны е средства о к а
зывают стимулирующее влияние, опосредованное через м- и н -хол и н орец еп то
ры холинергической иннервации и межмы ш ечное (ауэрбахово) сплетение. Тонус
и сократительная активн ость мы ш ц мочевого пузы ря такж е п овы ш аю тся. Эти
эфф екты использую т для устранени я атонии ки ш ечн и ка или мочевого пузыря.
Б лагодаря облегчени ю н ер в н о -м ы ш еч н о й п ередачи ан ти х о л и н эс тер азн ы е
препараты эф ф ективны при м и астен ии , а такж е в качестве ан тагон и стов кураре-
подобных средств анти деполяризую щ его (к о н к у р ен тн о го ) ти п а д ей ств и я (см.
главу 3.4).
1От греч. myosis — закрывание.

п. oculomotorius
Эффекты Эффекты
антихолинэстеразных атропиноподобных
и м-холиномиметических средств
средств
Зрачок
Хрусталик
Ресничный
поясок
(цйннова
связка)
Задняя
камера
Ресничная
мышца
Передняя'
камера
Фонтановы'
пространства
Венозный синус склеры
(шлеммов канал)
До введения веществ
—< — холинергический нейрон — адренергическии нейрон
М — м-холинорецептор — адренорецептор
— направление оттока
внутриглазной жидкости
Рис. 3 . 7 . Д е й с т в и е на гл а з в е щ е с т в ,
в л и я ю щ и х на х о л и н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю .
Количеством стрелок обозначена и н тенсивность оттока внутригл азной ж и д ко сти .
Выбор препаратов определяется их активностью , способностью п рони кать ч е

рез тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздраж аю щ их свойств,
токсичностью. При глаукоме используют п р о з е р и н (неостигмина метилсульфат),
ф и зо сти гм и н , а р м и н (их растворы закапы ваю т в конъю нктивальны й меш ок).
Галантамин с этой целью не назначают, так как он оказывает раздражающее действие
и вызывает отек конъю нктивы .
Для резорбтивного действия (при м иастении, атонии ки ш ечн и ка и мочевого
пузыря, после полиом иелита, в качестве антагонистов антидеполяризую щ их ку-
рареподобных средств) обычно выбираю т относительно м алотоксичны е средства
прозерин и галантам ин, реже — ф изостигм ин.
Через гематоэнцефалический барьер проникаю т г а л а н т а м и н (нивалин) и ф и
зостигмин (третичные ам ины ). В связи с этим при лечен ии остаточны х явлений
после перенесенного полиом иелита, когда необходима активация холинергичес
кой передачи не только на пери ф ери и, но и в Ц Н С , использую т галантам ин.
112 о- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная фармакология
Имею тся данны е, что в начальной стадии прогрессирую щ ей дем енции (типа
болезни Альцгеймера) в пож илом и старческом возрасте ф изостигм ин улучшает
память. С этой же целью может быть использован галан там ин 1.
Ф изостигмин прим еняю т также при отравлении м -холиноблокаторам и и цен
трально действую щ им и вещ ествам и (н ап р и м ер , н еко то р ы м и п си хотропн ы м и
средствами), в спектре действия которы х есть вы раж енны й м -холиноблокирую -
щ ий компонент.
Для резорбтивного эф ф екта могут быть такж е н азначены п и р и д о с т и г м и н а
б р о м и д (м естинон) и о к с а з и л (ам бен они я хлорид), действую щ ие более п ро
должительно, чем прозерин.
Э д р о ф о н и й (тензилон) действует очень кратковрем енно и используется в ка
честве антагониста антидеполяризую щ их миорелаксантов.
В озможно отравление ан ти хол и н эстеразн ы м и преп аратам и . О но связан о в
основном с накоплением в организме вы соких кон ц ен трац ий ацетилхолина, а так
же с прямым возбуждением холинорецепторов. Н аиболее часто отравления н а
блюдаются при прим енении Ф О С 2, которы е вследствие своей вы раж енной липо-
ф ильности бы стро всасы ваю тся п ри лю бы х путях введ ен и я (в том ч исле при
накожном нанесении) и ингибирую т ацетилхолинэстеразу на длительны й срок.
Острые отравления Ф О С требуют безотлагательного вмеш ательства врача. Прежде
всего следует удалить Ф О С с мест введения. Есди это кож ны й п окров или сли зи
стые оболочки, их необходимо тщ ательно промы ть 3—5% раствором натрия гид
рокарбоната. П ри попадании вещ еств в пищ еварительны й тракт промы ваю т ж е
лудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают высокие сифонные
клизмы. Эти м ероприятия проводят м ногократно, до и счезновения выраженных
проявлений и нтокси кац и и. Если Ф О С поступили в кровь, следует ускорить их
выведение с мочой (с помощ ью ф орсированного диуреза). Э ф ф екти вны м и сп осо
бами очищ ения крови от Ф О С являю тся гемосорбция, гемодиализ и п еритонеаль
ный диализ.
Важный ком понент лечения острых отравлений Ф О С — прим ен ен ие м-холи-
ноблокаторов (атропин и атропиноподобны е средства; см. главу 3; 3.3), а также
так назы ваемы х реакт иват оров холинэстеразы. К п оследним отн оси тся ряд со
единений, содержащих в молекуле оксим ную группу (-N O H ): д и п и р о к с и м (три-
медоксима бромид, ТМ В -4), и з о н и т р о з и н . О ни взаимодействую т с остаткам и
Ф ОС, связанны м и с ацетилхолинэстеразой, вы свобож дая ф ерм ент и восстанав
ливая его физиологическую активность. Д ип и рокси м , являю щ ийся четвертичны м
аммониевым соединением , плохо п роникает в Ц Н С , а третичны й ам ин и зо н и т
розин — хорошо.
Следует учитывать, что реактиваторы холинэстеразы эф ф екти вн ы лиш ь при
прим енении в первые часы после отравления, в более поздние сроки они восста-
1 Для лечения болезни Альцгеймера предложен антихолинэстеразный препарат р и в а с т и г м и н

(экселон). Ацетил- и бутирилхолинэстераза мозга являются основны ми мишенями для его ингиби
рующего действия. В эксперименте было показано, что ривастигмин в 10 раз активнее ингибирует
ацетилхолинэстеразу гиппокампа и коры головного мозга, чем периферических тканей (сердца, ске
летных мышц и др.). В итоге частично восстанавливается холинергическая передача нервных им
пульсов в ЦНС. Курсовое применение препарата способствует улучшению состояния больных, сн и
жая проявления болезни Альцгеймера.
2 К ФОС, помимо ряда лекарственных препаратов, относится также большая группа инсектици
дов — средств, применяемых для уничтожения насекомых (лат. insectum — насекомое, caedere — уби
вать), и других препаратов, используемых в сельском хозяйстве (фунгициды, гербициды, деф олиан
ты и пр.). Ш ирокое распространение получили такие ин секти циды , как хл ор оф ос, к ар боф ос,
дихлофос и др.
Глава 3 ❖ Средства, влияющие на холинергические синапсы ❖ 1 1 3
навливают лиш ь часть ацетилхолинэстеразы . В связи с тем, что действие этих п ре
паратов развивается недостаточно'бы стро, при отравлении Ф О С наиболее ц еле
сообразно ком бинированное прим енение реактиваторов холинэстеразы и м -холи-
ноблокаторов. Н азн ачаю т реак ти вато р ы х о л и н эстер азы п ар ен тер а л ьн о . П ри
необходимости их вводят несколько раз.
Кроме того, следует п р о во д и ть си м п то м ати ч еск у ю терап и ю . Н еобходи м о
постоянно следить за ды ханием больного. У читы вая, что Ф О С вы зы ваю т г и
персекрецию желез, следует п роводить туалет полости рта и удалять секрет из
трахеи и бронхов. П ри н еоб ход и м ости п р и м ен яю т в сп о м о гател ьн о е и ли и с-
усственное дыхание. П ри психом оторном возбуж дении вводят ам и н ази н , д и а
зепам, натрия оксибутират и другие препараты угнетаю щ его ти п а действия.
3.3. СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е
НА МУСКАРИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
3.3.1. СРЕДСТВА*СТИ М УЛИ РУЮ Щ И Е М -ХО Л И Н О РЕЦ ЕП Т О РЫ

(М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, ИЛИ М У С К А Р И Н О М И М Е Т И Ч Е С К И Е СРЕДСТВА)
М -холиномиметики оказы ваю т прям ое стимулирую щ ее влияни е на м -х о ли

норецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладаю щ ий
избирательным эф ф ектом в отнош ении м -холинорецепторов. М ускарин, содер
жащийся в мухоморах, может быть причи ной острых отравлений. В качестве л е
карственного средства не используется!
В медицинской практике из м -холином им етиков наиболее ш ироко п р и м ен я
ют пилокарпин и ацеклидин, которы е относятся к третичны м ам инам.
П и л о к а р п и н — ал к ал о и д , сод ер ж ащ и й ся в P ilocarpus pen n atifoliu s Jabo-
randi, произрастаю щ ем в Ю ж ной А м ерике. П олучен си н тети ч е ск и ; яв л яется
производным м етилим идазола. О казы вает прям ое м -холи н ом и м ети ческое д е й
ствие. Вызывает э ф ф ек ты , п одобн ы е н аблю даем ы м п ри р азд р аж ен и и вегета
тивных холинергических нервов (табл. 3.3). О собенно си льн о п и л о кар п и н п о
вышает секрецию ж елез. Он суж ивает зрачок и сн и ж ает внутриглазное д авл е
ние. Кроме того, он вы зы вает спазм акком од ац и и (см. рис. 3.7). Таким образом ,
указанные п ар ам етр ы и зм е н я ю т с я так ж е, к ак и п ри в о зд е й с т в и и а н т и х о -
линэстеразных средств. О сновн ое отличие заклю чается в том , что п и л окарп и н
оказывает прямое действие на м -холи н орец еп торы м ы ш ц глаза, а ан ти х о л и н
эстеразные вещ ества — о п о с р е д о в а н н о е б л а го д а р я и н г и б и р о в а н и ю а ц е т и л
холинэстеразы. В п р ак ти ч еск о й м ед и ц и н е п и л о к а р п и н п р и м ен яю т м естн о в
виде глазных кап ель для л еч ен и я глауком ы . Д ля р езо р б ти вн о го д ей ств и я его-
иногда использую т при сухости ротовой полости (ксеростом и и )1.
А ц ек л и д и н —синтетический м -холи н ом и м ети к прям ого действия. Это слож
ный эфир 3-оксихинуклидина (см. структуру). П рим еняется для м естного и р е
зорбтивного действия. Н азначаю т ацеклидин при глаукоме (может вы зы вать н е
которое раздражение конъю нктивы ), а такж е при атонии ж елудочно-киш ечного
тракта, мочевого пузыря, матки.
При передозировке ацеклидина и других м -холином им етиков в качестве ф и
зиологических антагонистов использую т м -холиноблокаторы (атропин и атроп и
ноподобные средства).
1 В ряде стран при этой патологии используют новый холиномиметик (М ,, М 3) — ц е в и м е л и н .

Химические структуры некоторых веществ, влияющих на мускариночувствительные холинорецепторы
VO3
О I
о
о
X
X
со
со
X
X
X
со
осм
осм
5о
2
ct
Q.
X
О-
X
о
осо
х
о
X
о-
СМ“
о
I
о
=о
о
+Z
- + Z -
X
X
х осо
чо
-о
о
X
Платифиллина гидротартрат Метацин Ипратропия бромид

Глава 3 ❖ Средства, влияющие на холинергические синапсы о- 115
Таблица 3 .3 . Некоторые эффекты агонистов и антагонистов м-холинорецепторов
Эффект
Органы Параметр
агонисты антагонисты
Глаз Тонус круговой мышцы Повышается (миоз) Снижается (мидриаз)
радужной оболочки
Внутриглазное давление Снижается Повышается
Тонус цилиарной мышцы Повышается Снижается (паралич
(спазм аккомодации, аккомодации,
ближнее видение) дальнее видение)
Слюнные железы Секреция Повышается Снижается
Сердце Ритм Снижается Повышается
(брадикардия) (тахикардия)
Сократимость Снижается Повышается
предсердий
Атриовентрикулярная Снижается (вплоть Облегчается
* проводимость до атриовентрику
лярного блока)
Сосуды Тонус гладких мышц Снижается 1
Трахея, бронхи Тонус гладких мышц Повышается Снижается
Секреция Повышается Снижается
бронхиальных желез
Желудок Моторика Повышается Снижается
и кишечник Секреция Повышается Снижается
экскреторных желез
Желчные пузырь Тонус гладких мышц Повышается Снижается
и протоки
Мочевой пузырь Тонус и моторика стенки Повышаются Снижаются
'Эффект опосредуется через N O (эндотелиальный релаксирующий фактор), образующ ийся при сти
муляции м-холинорецепторов эндотелиальных клеток.
3.3.2. СРЕДСТВА, БЛО КИ РУЮ Щ И Е М -ХО ЛИ НО РЕЦ ЕПТО РЫ

(М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, ИЛИ А Т Р О П И Н О П О Д О Б Н Ы Е СРЕДСТВА)
М-холиноблокаторы —это вещества, блокирую щ ие м-холинорецепторы. Типич

ным и наиболее хорош о изученны м представителем дан ной группы является атро
пин. В связи с этим нередко м -холиноблокаторы назы ваю т атропиноподобны м и
средствами. О сновны е эф ф екты м -холиноблокаторов связаны с тем , что они бло
кируют периферические м-холинорецепторы мембран эффекторны х клеток (у о кон
чаний постганглионарных холинергических волокон). К роме того, они блокирую т
м-холинорецепторы в Ц Н С (если проникаю т через гем атоэнцеф алический барь
ер).
Принцип д ей ствия м -холи н о б л о като р о в закл ю ч ается в том , что, б локируя
м-холинорецепторы, они препятствуют взаимодействию с ним и медиатора ацетил
холина1. М -холиноблокаторы уменьш аю т или устраняю т эф ф екты раздраж ения
1 Блокируя пресинаптические м -холинорецепторы , м-холиноблокаторы несколько повышают

высвобождение ацетилхолина. О днако этот эф ф ект не проявляется, так как постсинаптические
м-холинорецепторы блокированы.
хол и н ерги ч еск и х (п ар а си м п ати ч ес
ких) нервов и действие веществ, обла
даю щ их м -холи н ом и м ети ческой ак
ти в н о сть ю (а ц е т и л х о л и н а и его
ан алогов, ан ти холин эстеразны х
средств, а такж е м ускари н ом им ети -
ческих вещ еств).
Х и м и ч е ск и м -х о л и н о б л о к а то р ы
представляю т собой третичны е ам и
ны и четвертичны е ам м ониевы е соли
(см . ст р у к т у р ы ). М -х о л и н о б л о к а -
тором с вы сокой и збирательностью
действия является а т р о п и н — ал ка
лоид, содерж ащ ийся в ряде растений:
красавке (Atropa belladonna', рис. 3.8),
б ел ен е ( H yoscyam us niger), д урм ан е
( D atura stram onium ). Х и м и чески это
слож ны й эф ир троп ин а и D ,L-Tpono-
вой к и сл о ты 1 (см. структуру). П олу
Р ис. 3 .8 . Красавка обы кновенная (белладон
на) - Atropa belladonna L. (сод ерж ит алкалои чен синтетическим путем. О собенно
ды атропин, гиосциам ин, скополам ин и др.). выражены у атропина спазм олитичес
кие свойства. Блокируя м -холи н оре
цепторы, атропин устраняет стимулирующ ее влияние холинергических (п араси м
патических) нервов на многие гладкомы ш ечны е органы . Н а ф оне его действия
снижается тонус мыш ц ж елудочно-киш ечного тракта, желчных протоков и ж елч
ного пузыря, бронхов, мочевого пузыря.
Атропин влияет и на тонус мы ш ц глаза. Следствием блока м-холинорецепторов
круговой мышцы радужной оболочки является расш ирение зрачка (мидриаз). Отток
ж идкости из передней кам еры глаза при этом затруд н яется, и внутри глазн ое
давление может повы ш аться (особенно при глаукоме). Блокада м -холи н орец еп то
ров ресничной мы ш цы приводит к ее расслаблению , в результате чего натяж ение
р ес н и ч н о го п о я с к а (ц и н н о в о й с в я з к и ) в о зр а с т а е т и к р и в и з н а х р у с т а л и к а
уменьшается. Наступает паралич акком одации, и глаз устанавливается на даль
нюю точку видения (см. рис. 3.7).
Влияние атроп и на на сердечно-сосудистую систему п роявляется главны м о б
разом в отн ош ен и и сердца. В озникает тахи кард и я, которая об ъ ясн я ется у м е н ь
ш ением холинергических вл и ян и й блуж даю щ его нерва на сердце. На этом ф оне
преобладает тонус адренергической (си м патической) и н н ер в ац и и . О д н оврем ен
но устраняю тся или предупреждаю тся отрицательны е реф лексы на сердце, э ф ф е
рентной дугой которы х являю тся блуж даю щ ие нервы . Улучшается атр и о в ен тр и
кулярная проводимость. На сосуды и артериальное давление атропин практически
не влияет, но препятствует ги потензи вном у действию холин ом и м етически х ве
ществ2.
1Атропин представляет собой смесь L- и D -гиосциамина.

2 Тонус большинства сосудов регулируется только за счет адренергической иннервации. Вместе с
тем в таких сосудах имеются не получающие иннервации м-холинорецепторы. В эксперименте п о
казано, что в эндотелии расположены м-холинорецепторы, возбуждение которых вызывает расш и
рение сосудов. Последнее связано с высвобождением эндотелиального релаксирующего фактора — NO.
К важнейшим свойствам атроп и на относится подавление секреции желез —
бронхиальных, носоглоточных, пищ еварительны х (особенно слю нны х), потовых и
слезных. П роявляется это сухостью слизистой оболочки полости рта, кож и, и зм е
нением тембра голоса. Уменьш ение потоотделения может привести к повы ш ению
температуры тела.
Помимо блокады холинергической инн ервац и и желез, атропин устраняет сти
мулирующее действие на них холиномиметических веществ. Стимулирую щ ее вли
яние на секрецию желез соединений с и н ы м м ехан и зм ом действия, в том числе и
биогенных (наприм ер, гистам ина), после введения атропина сущ ественно не и з
меняется. По этой же причине практически не наруш ается секреторная ф ункция
молочных желез, которая регулируется гормонами.
Атропин обладает некоторой анестезирую щ ей активностью , что вы является при
местном его прим енении.
Атропин препятствует проявлению эф ф ектов эндогенного ацетилхолина и ан-
тихолинэстеразных средств, связанны х с возбуждением м -холинорецепторов ЦНС.
В связи с ц е н т р а л ь н ы м и х о л и н о б л о к и р у ю щ и м и с в о й с т в а м и он о к а зы в а е т
благоприятное влияние при некоторы х двигательны х расстройствах (при п ар к и н
сонизме), блокируя холинорецепторы экстрапирам идной си стем ы 1.
Атропин хорош о всасывается из ж елудочно-киш ечного тракта, а такж е со сл и
зистых оболочек. Выводятся атропин и его метаболиты в основном почками. Д л и
тельность резорбтивного действия препарата — прим ерно 6 ч. При местном н ан е
сении на слизистую оболочку глаза акком одация наруш ается на 3—4 д ня, мидриаз
сохраняется 7 дней и более.
Применяют атропин в качестве спазм олитика при спазм ах гладкомы ш ечны х
органов: пищ еварительного тракта, ж елчны х протоков. С пасти чески е явлен и я,
сопровождающиеся болями (коли ки ), после прием а атропина уменьш аю тся или
исчезают. Э ф ф ективен он и при бронхоспазмах.
Способность атроп и на пони ж ать секрец и ю ж елез исп ользую т при леч ен ии
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной ки ш ки , остром п анкреатите, для
устранения ги персаливации (при п арки н сон и зм е, отравлен и и солям и тяж елы х
металлов).
Применение атропина для так назы ваем ой прем едикации перед оперативны м и
вмешательствами также связано с его способностью подавлять секрецию слю нных,
носоглоточны х и т р а х е о б р о н х и а л ь н ы х ж е л е з. К р о м е т о г о , б л о к и р у я м -
холинорецепторы сердца (так н азы ваем ое ваголити ч еское д ей ств и е), атропин
предупреждает отрицательны е реф лексы на сердце, в том числе возм ож ность его
рефлекторной остановки.
М -холиноблокирующее действие на сердце благоприятно при атриовентрику
лярном блоке вагусного п роисхож ден ия, в отдельны х случаях при стенокардии .
В глазной практике м идриатический эф ф ект атроп и на использую т для д и агн о
стических целей (для исследования сетчатки, при подборе очков) и п ри лечении
ряда заболеваний глаз (иридоциклита и др.).
Атропин показан при лечении отравлений м -холином им етическим и и антихо-
линэстеразными средствами.
1 Существует специальная группа веществ, блокирующ их преимущ ественно холинорецепторы

ЦНС - ц ен т р а л ь н ы е х о л и н о б л о к а т о р ы . К ним относятся некоторые анксиолитики (амизил),
ряд веществ, применяемых для лечения паркинсонизма (циклодол), и др.
118 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астная фарм акология
Побочные эффекты атропина являются в основном результатом его м-холино-

блокирую щ его действия. Чаще всего они проявляю тся сухостью полости рта,
нарушением аккомодации, тахикардией. Возможны повышение внутриглазного
давления (атропин противопоказан при гла ук ом е), обсти п ац и я1, наруш ение
мочеотделения.
При отравлении атропином наблюдаются симптомы, связанные с подавлением
холинергических влияний и воздействием вещества на Ц Н С . Отмечается сухость
слизистой оболочки полости рта, носоглотки, что сопровождается нарушением
глотания, речи. Кожа становится сухой. Температура тела повышается. Зрачки
широкие, типична фотофобия2. Характерны двигательное и речевое возбуждение,
нарушение памяти и ориентации, бывают галлюцинации. Протекает отравление
по типу острого психоза.
Отравления атропином чаще бывают у детей. Возникают они при передозировке
препарата или в результате поедания плодов растений, содержащих этот алкалоид
(красавка, белена). Лечение состоит в удалении невсосавшегося атропина из желу
дочно-кишечного тракта (промывание желудка, танин, активированный уголь, со
левые слабительные)*ускорении выведения вещества из организма (форсирован
ный диурез, гемосорбция) и применении ф изиологических антагонистов (напри
мер, антихолинэстеразных средств, хорошо проникающих в Ц Н С ). При выражен
ном возбуждении назначают диазепам (си базон ), иногда барбитураты кратков
ременного действия. В случае чрезмерной тахикардии целесообразно прим ене
ние p-адреноблокаторов. Сниж ение температуры тела достигается наружным
охлаждением. При необходимости налаживают искусственное дыхание. В след
ствие фотофобии таких больны х целесообразно помещать в затемненное пом е
щение.
Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также препара
ты красавки (белладонны ), например экстракты (густой и сухой).
К естественным атропиноподобным алкалоидам относится также с к о п о л а -
м ин ( L -гиосцин). Химически он представляет собой сложный эфир скопина и
L -троповой кислоты. Содержится скополамин в Scopolia carniolica и в небольш их
количествах в тех же растениях, в которых имеется атропин. Обладает выражен
ными м-холиноблокирующими свойствами. Если атропин сильнее влияет на сер
дце, бронхи, пищеварительный тракт, то скополамин — на глаза и секрецию ряда
экскреторных желез. Действует скополамин менее продолжительно, чем атропин.
По влиянию на Ц Н С скополамин существенно отличается от атропина. В те
рапевтических дозах скополамин обычно вызывает успокоение, сонливость и сон.
Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с
пирамидных путей на мотонейроны.
Применяется по тем же показаниям, что и атропин, в том числе для премедика-
ции перед операцией (обы чно в сочетании с морф ином), а также для профилакти
ки морской и воздушной болезни (входит в состав т а б л е т о к « А э р о н » ) , иногда —
при паркинсонизме.
Для глазной практики предложен синтетический атропиноподобный препа
рат г о м а т р о п и н (сложный эфир тропина и миндальной кислоты ). Он вызывает
расширение зрачка и паралич аккомодации. Действует менее продолж ительно,
чем атропин (15—20 ч).
Еще более кратковременный эффект вызывает т р о п и к а м и д (2—6 ч).
1 Запор. О т лат. obstipatio — наполнени е.

2С ветобоязнь. От греч. phos , род. п. photos — свет, phobos — страх, боязнь.
Г лава 3 ❖ Средства, влияющие на холинергические синапсы ❖ 119
К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья, относится также

платиф иллин (производное метилпирролизидина). Содержится в крестовнике
широколистном ( S enecio platyphyllus). П о м -холи н облок и р ую щ ей активности
уступает атропину. О казы вает у м е р е н н о е га н гл и о б л о к и р у ю щ е е и п р ям ое
миотропное спазмолитическое (папавериноподобное) действие. Угнетает сосудод
вигательный центр.
Применяют платифиллин главным образом в качестве спазмолитического сред
ства при спазмах желудка, кишечника, желчных лротоков и ж елчного пузыря, м о
четочников. Назначают также для уменьшения патологически повыш енного тону
са мозговых и к о р о н а р н ы х со су д о в . И н о гд а п л а т и ф и л л и н и с п о л ь з у ю т в
офтальмологии. Он вызывает непродолжительное расширение зрачка. На акко
модацию влияет мало.
По продолжительности действия на глаз рассмотренные препараты можно рас
положить в следующем порядке: атропин > скополамин > гоматропин > плати
филлин > тропикамид.
Синтетический препарат м ета ц и н является моно-четвертичны м ам м оние
вым соединение^. В связи с этим он плохо проникает через гематоэнцефалический
барьер, и поэтому все его эффекты обусловлены в основном периферическим
м-холиноблокирующим действием. На Ц Н С не влияет. От атропина отличается
более выраженным броНхолитическим эффектом. П о влиянию на глаз значитель
но слабее атропина.
Применяют метацин для резорбтивного действия в качестве спазмолитика при
бронхиальной астме, язвенной болезни, печеночной колике, для премедикации в
анестезиологии (уменьшает секрецию бронхиальных желез, блокирует передачу
возбуждения с блуждающего нерва на сердце, бронхи).
К четвертичным аммониевым соединениям относятся также и п р а т р о п и я
бромид и т р о в е н т о л , применяемые в качестве бронходилататоров (см. главу 13).
Перечисленные препараты относятся к неизбирательным м -холиноблокато-
рам. Вместе с тем синтезированы препараты, блокирую щ ие преимущ ественно
м-холинорецепторы (например, п и р е н з е п и н ). Их применяют при лечении яз
венной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (см. главу 15.3).
3.4. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ

НА НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
Н икотиночувствительны е холи н ор ец еп торы (н -х о л и н о р е ц е п т о р ы ) имею т
разнообразную локализацию . Они принимают участие в передаче эфферентных
импульсов в вегетативн ы х га н гл и я х , м о зго в о м вещ естве н а д п о ч е ч н и к о в ,
нервно-мышечных си н а п сах, в х е м ор ец еп ц и и и ген ер а ц и и афферентных-
импульсов в каротидном клубочке, а также в м еж нейронной передаче возбуж де
ния в ЦНС.
Чувствительность н-холин орецеп торов разной локализац ии к химическим
соединениям неодинакова, что, по-видимому, обусловлено различиями в их струк
турной организации. На этом основана возможность получения веществ с преиму
щественным влиянием на вегетативные гангли и, холи н ор ец еп торы нервно-
мышечных синапсов, Ц Н С .
Вещества, стимулирующие н-холинорецепторы , называют н-холиномимети-
ками (никотиномиметиками), а блокирующ ие — н-холиноблокаторами (никоти-
ноблокаторами).
120 <> Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астная ф арм акология
3.4.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ

ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (Н-ХОЛИНОМ ИМ ЕТИКИ)
К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобели н и цитизин (см. химичес

кие структуры). Они оказывают двухфазное действие на н-холинорецепторы (стадия
возбуждения сменяется угнетающим эффектом).
Н и к о т и н — алкалоид листьев табака (N ic o tia n a tabacum и N icotia n a rustica );
по химическому строению представляет собой пиридинметилпирролидин.
Терапевтической ценности не имеет. Используется в экспериментальной фар
макологии для анализа механизма действия веществ. Кроме того, в связи с ш иро
ким распространением курения табака знание фармаКодинамики и фармакоки
нетики никотина имеет значение в токсикологическом отношении.
Никотин влияет как на периферические, так и на центральные н-холин оре
цепторы. Особенно чувствительны к нему н-холинорецепторы вегетативных ган
глиев, на которые он оказывает двухфазное действие. Первая фаза (возбуждение)
характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (у г
нетение) обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. На синтез,
высвобождение и гидролиз ацетилхолина никотин не влияет.
Никотин оказывает выраженное стимулирующее влияние на хеморецепторы
синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыха
тельного и сосудодвигательного ueH fpoB. Фаза угнетения наблюдается при на
коплении в крови высоких концентраций никотина.
В малых дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных к ле
ток надпочечников и в связи с этим увеличивает выделение адреналина, в б о л ь
ших — вызывает противоположный эффект. В дозах, значительно превышающих
необходимые для воздействия на вегетативные ганглии, он сначала облегчает, а
затем угнетает нервно-мышечную передачу.
Выраженное влияние никотин оказывает и на Ц Н С . При этом также наблюда
ется двухфазность действия: при применении его в малых дозах преобладает воз
буждение, а в больших — торможение. В результате воздействия никотина на кору
головного мозга заметно изменяется субъективное состояние. Н икотин сильно
возбуждает центр дыхания (в больш их дозах угнетает его). В больш их дозах нико
тин вызывает судороги.
Антидиуретический эффект никотина также связывают с его центральным дей
ствием (по-видимому, увеличивается выделение антидиуретического гормона зад
ней доли гипофиза).
Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от перифери
ческого, так и от центрального действия.
Частота сердечных сокращений сначала снижается (возбуждение центра блуж
дающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем увеличи
вается (стимулирующее действие вещества на симпатические ганглии и выделение
из мозгового слоя надпочечника адреналина).
В низких дозах никотин повышает артериальное давление. Это обусловлено воз
буждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением вы
деления адреналина и прямым сосудосуживающим миотропным влиянием вещества.
При действии никотина часто возникает тошнота (центрального происхожде
ния); возможна рвота. М оторика кишечника повышается. В больш их дозах ни
котин снижает тонус кишечника.
Секреторная функция слю нны х и бронхиальны х ж елез сначала повыш ается,
затем следует фаза угнетения. К никотину п остеп ен н о развивается привы ка
ние.
Г ла в а 3 ❖ Средства, влияющие на холинергические синапсы ❖ 121
Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Боль

шая часть его в организме подвернется биотрансформации, в основном в печени, а
также в почках и легких. Н икотин и продукты его превращения выводятся с
мочой в первые 10—15 ч. В период лактации никотин частично выделяется м о
лочными железами.
При остром отравлении никотином отмечаются гиперсаливация, тошнота,
рвота, диарея. Брадикардия сменяется тахикардией. Артериальное давление п о
вышено, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем
расширены. Бывают расстройства зрения, слуха, а также судороги. П омощ ь в о с
новном направлена на поддержание дыхания, так как смерть наступает от парали
ча центра дыхания. Наиболее целесообразно обеспечить искусственное дыхание
на срок, необходимый для детоксикации никотина.
Хроническое отравление никотином, как правило, связано с курением табака.
Однако следует учитывать, что табачный дым содержит и другие токсичные ве
щества. Симптоматика хронического отравления довольно разнообразна. Типич
ны воспалительные процессы слизистых оболочек дыхательных путей. Наблюдает
ся гиперсалива^ия. К ислотность ж елудочного сока может снижаться. Моторика
толстой кишки повышается.
Среди изменений со стороны кровообращения, помимо повышения артери
ального давления и учащения ритма сердечных сокращений, могут быть экстра
систолы, пароксизмальная тахикардия. Нередко никотин способствует развитию
приступов стенокардии, иногда ослабляет зрение. Серьезные изменения наблю
даются со стороны высшей нервной Деятельности.
Средства растительного происхождения (алкалоиды)

Третичные амины
Никотин Лобелина гидрохлорид
Вторичный амин
Курение табака наносит больш ой вред здоровью. О но способствует развитию

ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического бронхита, эмфиземы
легких и др. Повышаются преждевременная смертность и инвалидизация лиц,
злоупотребляющих курением табака.
Х и м и ч е с ки е с т р у к т у р ы н е к о т о р ы х н -х о л и н о м и м е т и ч е с к и х с р е д с т в
Из числа н-холиномиметиков в качестве лекарственных средств иногда используют
лобелии и цитизин, являющиеся стимуляторами дыхания рефлекторного действия.
Л о б е л и и — алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata. По химическо
му строению относится к третичным аминам. Оказывает холином им етическое
действие на рецепторы каротидных клубочков и рефлекторно возбуждает центр
122 <■ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астная фарм акология
дыхания (и ряд других центров продолговатого мозга). Сначала кратковременно

снижает артериальное давление (активируются центры и ганглии блуждающих
нервов), а затем повышает его (в основном за счет стимулирующего влияния на
симпатические ганглии и мозговое вещество надпочечников).
Более выраженное возбуждение дыхания наблюдается при назначении цитизи
на — алкалоида, содержащегося в растениях ракитник ( Cytisus laburnum) и термо
псис ( Thermopsis lanceolata).
По химической структуре цитизин относится ко вторичным аминам. П о основ
ным видам действия, связанным со стимуляцией н-холинорецепторов, аналоги
чен лобелину. В высоких концентрациях эти алкалоиды угнетают н-холинорецеп
торы. 0,15% раствор цитизина выпускается под названием ц и т и т о н .
Оба препарата иногда применяют для стимуляции дыхания (если рефлектор
ная возбудимость центра дыхания сохранена). Вводят внутривенно. Действие их
очень кратковременно.
Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов ряда
препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин содержится в
та б л е т к а х «Табекс*>, лобели н — в т а б л е т к а х « Л о б е с и л » ) ,
3.4.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ

ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ И (ИЛИ) СВЯЗАННЫЕ С НИ М И ИОННЫЕ КАНАЛЫ
К этой группе относятся ганглиоблокирую ш ие средства, блокаторы нервно-

мышечных синапсов и некоторые центральные холиноблокаторы.
а) Средства, блокирую щ ие п е р е д ач у возбуж дения

в вегетативных ганглиях (гангли об локато р ы )
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы н е к о т о р ы х г а н гл и о б л о к и р у ю щ и х с р е д с т в
Бис-четвертичные аммониевые соединения
СН3
+
(CH3)2(C2H5)N (СН2)2—N (СН2)2—N(C2H5XCH3)2 • 2 В Г
Пентамин
Гигроний
Третичный амин
СН3
Пирилен
Ганглиоблокирующие средства блокирую т -Рецептор В01!0та Рецептор
симпатические и парасимпатические ганглии,

а также н-холинорецепторы клеток мозгового
вещества н а д п оч еч н и к о в и к а р о ти д н о го
клубочка (рис. 3.10).
Х и м и ч еск и о с н о в н ы е г а н г л и о б л о к а т о р ы
могут б ы т ь п р е д с т а в л е н ы следую щ им и
группами (см . структуры ). -
1. Б и с - ч е т в е р т и ч н ы е ам м ониевы е
соед и н ен и я
Пентамин Гигроний
2. Т р е т и ч н ы е а м и н ы
Пирилен Пахикарпина гидройодид
По механизму действия ганглиоблокаторы,
применяемые в медицинской практике, отн о
сятся к антидеполяризующим веществам. И м е
ются данные о т&м, что ряд ганглиоблокаторов
Ионные каналы открыты
(гексоний, пирилен) блокируют открытые ион Конкурентный Конкурентный
антагонист антагонист
ные каналы, а не н-холинорецепторы. Вместе с
тем отдельные ганглиоблокаторы (например, ар-
фонад) блокируют н-холинорецепторы (так на
зываемые распознающие участки холйнорецеп-
тора; рис. 3.9).
В результате угнетения симпатических ган
глиев расширяются кровеносны е сосуды (а р
териальные и в е н о з н ы е ), сн иж ается а р те
риальное и венозное давление. Расш ирение
периферических сосудов (например, сосудов
нижних конечностей) ведет к улучш ению кро
вообращения в соответствующих областях. Н а
рушение п ередачи и м п у л ь с о в в п а р а с и м
патических ганглиях проявляется угнетением
секреции слю нных желез, желез желудка, тор
можением моторики пищ еварительного трак
та. Блокирующее влияние ганглиоблокаторов Блокатор ионных каналов
на вегетативные ганглии является причиной уг Р и с . 3 .9 . Возм ожны е места свя

зывания агонистов и антагонистов.
нетения рефлекторных реакций на внутренние
органы.
Имеются две разновидности препаратов. Одни из них предназначены для дли
тельного применения. Основные требования к таким веществам заключаются в
следующем. Они должны обладать высокой активностью при различных путях
введения, больш ой продолжительностью действия, низкой токсичностью и отсут
ствием серьезных побочны х эффектов. Ж елательно, чтобы привыкание к ним
развивалось возможно медленнее или совсем не возникало.
Из указанных препаратов для длительного применения более удобны третичные амины,
например пирилен (пемпидинатозилат). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного
тракта, обладает выраженной активностью и значительной продолжительностью действия
(8 ч и более). При назначении третичных аминов следует учитывать, что в отличие от
124 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Частная ф арм акология
адренергическим нейрон чувствительный нейрон
адренорецептор
ф ® ф хромаффинные клетки
холинергический нейрон
мускаринечувствительный никотиночувствительныи
холинорецептор Н холинорецептор
Р ис. 3 .1 0 . Основная локализация действия холиноблокаторов. Приведены только постси-

наптические рецепторы и н-холинорецепторы си нокаротид ной зоны.
четвертичных аммониевых солей они хорошо проникают через гематоэнцефалический

барьер. Это свойство может явиться причиной их отрицательного влияния на функции
ЦНС (при использовании пирилена иногда наблюдаются скоропреходящие психические
нарушения, тремор и др.).
К третичным аминам относится также ганглиоблокатор п ахи к ар п и н а ги д р ой од и д .
Это соль алкалоида, содержащегося в софоре толстоплодной ( Sophora pachycarpa). Харак
теризуется низкой ганглиоблокирующей активностью и небольшой продолжительностью
действия. Оказывает также стимулирующее влияние на миометрий. Хорошо всасывается
из тонкой кишки.
Б и с-ч етв ер ти ч н а я а м м он и ев а я с о л ь — п е н т а м и н (а з а м е т о н и я б р о м и д )
о б ла д а ет д о с т а т о ч н о в ы со к о й а к т и в н о с т ь ю , в ы р а ж ен н о й и з б и р а т е л ь н о с т ь ю
д ей ств и я , н о п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь эф ф ек та н е в е л и к а ( 2 —4 ч ). К р о м е т о г о , в
Г лава 3 ❖ Средства, влияющие на холинергические синапсы ❖ 125
желудочно-кишечном тракте пентамин всасывается плохо. В связи с этим наиболее

целесообразно п а р ен тер а льн ое введение, что является сущ еств ен н ы м его
недостатком.
Рассмотренны е га н гл и о б л о к и р у ю щ и е средства и н огд а п р и м ен я ю т при
язвенной болезни, облитерирую щ ем эндартериите, отеке легких, артериальной
эмболии, редко — при гипертонической болезн и (в осн ов н ом при гипертензив-
ных кризах).
Для практической медицины больш ий интерес представляют препараты для
кратковременного применения. В этом случае обычно используют ганглиоблокато
ры, вызывающие кратковременный эффект (10—20 мин). К ним относятся г и г р о -
ний и а р ф о н а д (триметафана кам ф орсульф онат1). Как и прочие га н гли о
блокаторы, они понижают артериальное давление в основном вследствие угнетения
симпатических ганглиев. Арфонад способствует также высвобождению гистамина
и обладает некоторым прямым миотропным сосудорасширяющим эффектом. Гиг-
роний характеризуется более избирательным ганглиоблокирую щ им действием.
Кроме того, он в £ -6 раз менее токсичен, чем арфонад.
Ганглиоблокаторы кратковременного действия используют для управляемой
гипотензии. Вводят их в вену капельно или дробно. П осле прекращения введения
веществ артериальное давление быстро (через 10—15 м ин) достигает исходного
уровня. В хирургии управляемая ги потензия благоприятствует в ы полн ен ию
операций на сердце и сосудах и улучшает кровоснабжение периферических тка
ней. Снижение артериального давления и уменьшение кровотечения из сосудов
операционного поля облегчают проведение таких операций, как тиреоидэктомия,
мастэктомия и др. В нейрохирургии важно, что гипотензивный эффект этих ве
ществ уменьшает возможность развития отека мозга.
Кроме того, применение ганглиоблокаторов в известной степени предупрежда
ет возможность отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и другие внутренние
органы, что может иметь место при оперативных вмешательствах.
Побочное действие, наблюдаемое при применении ганглиоблокаторов, связа
но главным образом с угнетением вегетативных ганглиев. Одним из типичных
побочных эффектов является ортостатический коллапс. Он развивается при рез
ком изменении положения тела в пространстве (например, при переходе из гори
зонтального в вертикальное положение, когда происходит выраженное и быстрое
снижение артериального давления). В результате чрезмерной гипотензии может
возникнуть обморок. Д ля предупреждения ортостатического коллапса больным
рекомендуют после приема препарата лежать в течение 2 ч. При использовании
ганглиоблокаторов нередко наблюдается угнетение моторики желудочно-киш еч-
ного тракта, что может приводить к запору (обстипации). Не исключена возмож
ность паралитического илеуса2. М огут быть мидриаз, нарушение аккомодации,
дизартрия3, дисфагия4, задержка мочеиспускания.
В настоящее время ганглиоблокаторы применяют редко.
1У арфонада р оль к атион ного центра в ы п олняет п о лож и тельн о заряж енный атом серы.
2 Непроходимость (за в орот) киш ечника. О т греч. eileo — поворачиваю.
3 Расстройство ч лен ор аздельн ой речи. О т греч. dys — отрицание, arthroo — соеди н я ю , сочлен яю .
4 Расстройство глотания. От греч. phagia — поедание.
б) Средства, блокирую щ ие нервно-мыш ечную п ер ед а ч у (к ур ар еп о д о б -

ные средства, или м иорелаксанты периф ерического действия1)
Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслаб

ление скелетных мышц в результате блокирующ его влияния на нервно-мышечную
передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому
вещества этой группы называют курареподобными средствами.
Кураре представляет собой экстракт,
полученный из растений вида Strychnos и
Chondodendron, произрастающих в Южной
Америке (см. рис. 1.8). В течение многих
столетий кураре использовали в качестве
стрельного яда. В 40-х годах X X в. его ста
ли применять в медицине (см. табл. 1.1).
Кураре содержит значительное число раз
личны х алкалоидов; одним из основных
является тубокурарин (соответствующий
препарат получают из растительного сы
рья). Кроме того, известен ряд других ку-
рареподобных препаратов — синтетичес
ких, полусйнтетических и получаемых из
растений. Все он и блок и рую т передачу
возбуждения с двигательных нервов на ске
летные мышцы.
П о химическому строению больш и н
ство курареподобных средств относятся к
четвертичным аммониевым соединениям.
Н аиболее широко применяют следующие
ЕВГЕНИЙ ВЕНЦЕСЛАВО ВИ Ч ПЕЛИКАН
(1 8 2 4 -1 8 8 4 ). препараты: тубокурарина хлорид2, панку -
Известен своими работами по изучению рония бромид, пипекурония бромид, ат-
механизмов действия кураре и препара ракурий, дитилин3.
тов строфанта.
У четвертичных аммониевых соединений
имеются 2 катионных центра (полож ительн о заряженные атомы азота). Кураре-
подобная активность зависит от концентрации заряда в катионных центрах, ха
рактера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также
от строения центральной части молекулы . За счет катионных центров осущ еств
ляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холиноре-
цепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают,
что расстояние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга
анионных структур н -холи н орец еп торов. Д ля больш и нства курареподобны х
средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4—1,5 нм (14—
15 А ; примерно соответствует длине цепи из 10 углеродны х атомов). Известны
1 М иорелаксанты — вещества, расслабляю щ ие мышцы. О т греч. mys — м ыш цы и лат. relaxatio —

о слаблен и е. Н аряду с м иорелаксан там и п ер и ф ер и ч еского действия сущ ествую т м и о р е л а к с а н т ы
ц е н т р а л ь н о г о д е й с т в и я , наприм ер м и д о к а л м (т о л п е р и з о н ), с и р д а л у д (т и за н и д и н ), д и а з е п а м
(см. анксиолитики).
2 С и нони м : тубарин. У тубокурарина один атом азота является четвертичны м, др угой — третич
ным.
3 Ан алоги ч н ы е препараты в виде ди хлори дов и ди бром идов известны под названиями: суксам е-
тония хлорид, ли стен о н , м иорелаксин , сук ц и н и лх о ли н и я х лор и д и др.
Химические структуры некоторых курареподобных средств

Четвертичные аммониевые соединения
Средства растительного происхождения
Атракурий
(CH 3)3N — С Н 2— С Н 2— О — С — (С Н 2)2— С — О — С Н 2— С Н 2— N (C H 3)3 -2 Г
О О
Дитилин
препараты с ины м р а сстоян и ем м еж ду к а ти он н ы м и ц ен трам и , ч то, в о зм о ж н о ,

объясняется неоди наковы м р асстоян и ем между а н и он н ы м и ц ентрам и х о л и н о р е
цепторов.
Курареподобны е средства угн ета ю т н е р в н о -м ы ш е ч н у ю п ередач у на ур ов н е
постсинаптической мем браны , взаим одействуя с н -холи н ор ец еп то р а м и кон цевы х
128 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ♦ Ч астная фарм акология
пластинок. О днако нервн о-м ы ш ечн ы й б ло к , вызываемый разны м и курареподоб-

ны ми средствами, может и м еть н еоди н аковы й генез. Н а этом о сн ован а класси ф и
кация курареподобны х средств. И сходя из м еханизм а действия, он и м огут быть
представлены след ую щ и м и осн ов н ы м и группам и (рис. 3.11).
1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства
Тубокурарина хлори д П ан курон и я бром и д П и п екурон и я бром и д
2) Деполяризующие средства
Д и ти ли н
Антидеполяризующие препараты б ло к и р у ю т н -х оли н ор ец еп то р ы и п репятству
ют д е п о л я р и зу ю щ е м у в л и я н и ю а ц е т и л х о л и н а . Б л о к и р у ю щ е е д ей ств и е на и о н
ны е кан алы и м еет в т о р о с т е п е н н о е зн а ч ен и е. А н т и д е п о л я р и з у ю щ и е средства
м огут бы ть к о н к у р ен т н ы м и и н е к о н к у р е н т н ы м и н -х о л и н о б л о к а т о р а м и . Так,
возм ож ен и ст и н н ы й к о н к у р ен т н ы й а н т а го н и зм м еж ду к у р а р еп о д о б н ы м в ещ е
ством (н а п р и м ер , т у б о к у р а р и н о м ) и а ц е ти л х о л и н о м п о в ли я н и ю на н - х о л и
норецепторы . Е сли на ф он е н е р в н о -м ы ш еч н о го б ло к а , в ы зв а н н ого туб ок ур а р и
ном , в области н -х о л и н о р е ц е п т о р о в к о н ц е в о й п ла сти н к и з н а ч и те ль н о повы си ть
концентрацию а ц ети лхоли н а , это п риведет к в о сста н ов лен и ю н ер в н о -м ы ш еч н о й
п ер ед а ч и (к о н к у р е н т н о д е й с т в у ю щ и й а ц е т и л х о л и н в ы т е с н и т с в я з а н н ы й с
х оли н ор ец еп тор а м и т уб ок ур а р и н ). Е сли при этом вн овь п о в ы си ть д о о п р е д е ле н
ных величин концентрац ию тубокурарина, сн ова наступит б ло к и р у ю щ и й эффект.
К ур а р еп одобн ы е средства, д ей ств ую щ и е п о т а к ом у п ри н ц и п у, н азы ваю т к о н к у
рентны ми. К препаратам к о н к у р ен т н о го типа д ей стви я о тн о ся тс я также п а н к у -
р о н и й (п а в у л о н ), п и п е к у р о н и й (а р д уа Н ), в е к у р о н и й , а т р а к у р и й . К р о м е
того, им ею тся препараты н ек о н к у р ен т н о го типа (н а п р и м ер , п р е с т о н а л ) . В этом
случае курареп одобн ы й препарат и а ц е ти л х о л и н , п о-в и д и м о м у, в заи м од ей ств у
ют с разны ми, н о взаим освязанны м и р ец еп тор н ы м и субстратам и к о н ц ев ой п л а с
тинки.
А к ти вн ость и п р о д о л ж и т ель н о ст ь д ей ств и я а н т и д еп о ля р и зую щ и х к ур а р еп о
д обн ы х средств м огут и зм ен яться под в ли ян и ем средств для наркоза. Так, эфир
и в м еньш ей степ ен и ф торотан уси ли в аю т и п р о л о н ги р у ю т м и оп ар али ти ч ески й
эффект а н ти д еп о ляр и зую щ и х средств; азота заки сь и ц и к ло п р о п а н не влияю т
на их активность. Н езн а ч и т ель н о е у с и л е н и е б л о к и р у ю щ е го дей ств и я а н ти д еп о
л яр и зую щ и х препаратов в о зм о ж н о при их введении на ф он е гек сен а ла и л и ти о-
п ен тал-н атри я.
Деполяризующие средства (н ап ри м ер, д и т и л и н ) возбуж даю т н -х о л и н о р е ц е п
торы и вызывают стой кую д еп оляр и за ц и ю п о стси н а п ти ч еск ой м ем браны . Вна
чале развитие д еп оляр и зац и и п роявляется м ы ш ечн ы м и подерги вани ям и — фас-
ц икуляц иям и (н ер вн о-м ы ш еч н а я передача к ратковрем ен н о о блегч а е тс я ). Ч ерез
н ебольш ой пром еж уток врем ени наступает м и оп ар али ти ч ески й эффект.
О т д е л ь н ы е к у р а р е п о д о б н ы е ср ед ств а х а р а к т е р и зу ю т ся смешанным типом
действия (м о гу т сочетаться д еп о л я р и зу ю щ и е и а н т и д еп о ля р и зую щ и е свой ства).
К ак отм ечалось, д ля курареп одобн ы х средств о сн ов н ы м является и х миопара-
литическое действие. П о активности (со п оста в ля я д озы в ещ еств) о сн ов н ы е п репа
раты мож но располож и ть в следую щ ем порядке: п и п екурон и й > п ан кур он и й > ту
бокурарин > дитили н .
Курареподобны е средства расслабляю т мыш цы в о п р ед елен н ой п о след о в а тель
ности. Б о л ьш и н ст в о из них в п ервую о ч ер ед ь б л о к и р у ю т н ер в н о -м ы ш е ч н ы е
синапсы мышц ли ц а и ш еи, затем кон еч н остей и тулови щ а. Б олее устойчивы к
I 1
Вещество Нервный
импульс
Вещество Нервный
импульс
- ацетилхолин
продукты гидролиза
I ацетилхолина
Д — ацетилхолинэстераза
г - — холинорецептор
ф — курареподобное
вещество
Рис. 3.1 1. Механизмы действия курареподобны х средств (объяснение в тексте),
а - антидеполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторам и концевой плас--
тинки, стабилизируют постсинаптическую м ембрану; нервно-м ы ш ечная передача б л о ки р у
ется; б - деполяризующ ие средства, взаимодействуя с хол инорецепторам и концевой плас
тинки, вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической м ембраны ; нервно-м ы ш ечная
передача блокируется.
действию веществ ды хательны е мы ш цы. В п о след н ю ю очередь парализуется диаф

рагма, что сопровож дается о стан овкой дыхания.
Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического
действия. Это диапазон меж ду д озам и, в которы х вещ ества парали зую т н а и бо лее
чувствительные к ним м ы ш цы , и дозам и, н ео бх о д и м ы м и д ля п о л н о й остан овки
дыхания. П рим еняем ы е препараты характеризую тся м алой ш и ротой м и о п ар али
тического действия (нап ри м ер, тубокурари н , п ан кур он и й , п и п ек у р о н и й ).
130 о- Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Частная фарм акология
П о продолж и тельн ости м и оп ар али ти ч еского действия курареп одобн ы е сред

ства условно мож но подразделить на 3 группы: к о р о т к о г о д е й с т в и я (5 —10 м и н )-
дитилин; с р е д н е й п р о д о л ж и т е л ь н о с т и (2 0 —30 м и н ) — атракурий, векуроний;
д л и т е л ь н о г о д е й с т в и я (3 0 —40 м и н и б о л е е ) — тубок ур а р и н , п и п ер к ур о н и й ,
панкуроний.
Вы бор антагонистов к урареп одобн ы х средств осн овы вается на м еханизм е д ей
ствия м иорелаксантов. Д л я а н ти д еп о ляр и зую щ и х (к о н к у р е н т н ы х ) средств актив
ны ми антагонистам и являю тся а н ти холи н эстер а зн ы е вещ ества (п р о зер и н , галан-
т а м и н ). П о с л е д н и е , б л о к и р у я а ц е т и л х о л и н э с т е р а з у , з н а ч и т е л ь н о п ов ы ш аю т
концентрац ию а ц ети лх оли н а в си н а п ти ч еск о й щ ели . Э т о , как уж е о тм еч ало сь,
приводит к вы тесн ен и ю курареп одобн ы х со ед и н ен и й , св язан н ы х с н -х о л и н о р е -
цепторам и, и в о сста н ов лен и ю н ер в н о -м ы ш еч н о й передачи. К р о м е т о го , в каче
стве антагониста м ож н о в о сп ользов а ться п и м ади н ом (4 -а м и н о п и р и д и н ), к о т о
рый сп о со б ст в у ет в ы св об о ж д ен и ю а ц е т и л х о л и н а и з о к о н ч а н и й д в и га тельн ы х
нервов.
П р и ем лем ы х д ля практики а н тагон и стов д е п о л я р и зу ю щ и х средств нет. А н
тихолинэстеразны е Средства с этой ц елью не м огут бы ть и сп ользован ы , так как они
не тольк о не устраняю т б ло к и р ую щ и й эфф ект д еп оля р и зу ю щ и х курареподобны х
средств, но о бы чн о уси ли ваю т его. Д ей стви е н а и б о лее ш и р око п р и м ен я ем о го д е
п оля р и зую щ его средства д и т и л и н а м ож ет бы ть п р ек р а щ ен о п у т ем
введения свежей цитратной крови, содерж ащ ей х оли н эстер а зу п лазм ы , которая
гидролизует дитили н .
Б ольш и н ство к урареп одобн ы х средств о бла д а ет в ы сок ой и зби р а тельн остью
действия в отн ош ен и и н ерв н о-м ы ш еч н ы х синапсов. Вм есте с тем н екотор ы е из
них могут влиять и на другие х о ли н ер ги ч еск и е синапсы . Ряд а н ти д еп оляр и зую
щ их вещ еств обладает ум ер ен н ой ган гли о б ло к и р ую щ ей акти вн остью (о с о б е н н о
тубокурарин), одним из п рояв лен и й которой является сн и ж ен и е артериального
давления, а также угн етаю щ и м в ли я н и ем на н -х о л и н о р ец е п то р ы си н окароти д -
ной зоны и м озгового сло я надпочечника. Д ля н екотор ы х вещ еств (п а н к ур он и й )
отм ечено выраженное м -х о л и н о б л о к и р ую щ ее (в а го л и ти ч е ск о е) действие в о т н о
ш ении сердца, что приводит к тахикардии.
Тубокурарин и некоторы е другие препараты м огут сти м ули ровать вы свобож
дение гистамина, что сопровож дается сн и ж ен и ем а р тер и а льн ого д ав лен и я, п о
выш ением тонуса мы ш ц бронхов.
Д еп оляр и зую щ ие курареподобны е средства оказы ваю т о п р ед елен н ое влияние
на электроли тн ы й баланс. В результате д еп оляр и за ц и и п о стси н а п ти ч еск ой м ем
браны ионы калия выходят из ск елетн ы х мыш ц и содерж ание их в экстр ац еллю -
ляр н о й жидкости и п лазм е крови увеличивается. Э то м ож ет бы ть п ри ч и н ой арит
мий сердца.
При прим енении д еп оляр и зую щ и х средств в п о слен ар к озн о м периоде иногда
возникают мы ш ечны е б о ли , что считается результатом микротравм мы ш ц во время
их ф асцикуляций, связанны х с д ействием д еп оля р и зу ю щ и х препаратов.
Г а н гл и о б л о к и р у ю щ е г о в л и я н и я д е п о л я р и з у ю щ и е ср ед ств а н е оказы ваю т.
В б ольш и х дозах о н и сти м ули рую т н -х оли н ор ец еп то р ы ган гли ев и м о зго в о го слоя
надпочечников, повыш ая артери альн ое давление.
Д еп оляр и зую щ и е курареподобны е вещ ества сти м ули рую т ан н улосп и р а льн ы е
окончания скелетны х мышц. Э то приводит к у си лен и ю аф ф ерентной и м п ульса-
ции в проприоцепти вн ы х волокн ах и мож ет вызывать угн етен и е м о н оси н а п ти -
ческих реф лексов.
Глава 3 о- Средства, влияющие на холинергические синапсы ❖ 131
На Ц Н С б ольш и н ств о к урареп одобн ы х средств из группы четвертичны х а м м о

ниевых соединений влияния не оказы ваю т (п л о х о проникаю т через гем атоэнцеф а-
лический барьер).
Курареподобные препараты, являю щ и еся четвертичны м и ам м ониевы м и со ед и
нениями, п лох о всасы ваю тся в ж елуд о ч н о-к и ш еч н о м тракте, п о эт ом у вводят их
парентерально, о бы ч н о внутривенно.
Отдельные вещ ества подвергаю тся в орган и зм е ф ерм ентативном у р а сщ еп ле
нию. Ранее отм ечалось, что д и ти ли н ги дроли зуется холи н эстер а зо й п лазм ы к р о
ви, с чем связана кратковрем ен н ость его действия. В ы деляю тся курареп одобн ы е
средства и их м етаболи ты главны м обр а зом почкам и.
Курареподобные препараты ш и р око при м ен яю т в а н естези о ло ги и при п р ов е
дении различны х хи рургических вмеш ательств. Вызывая р а ссла б лен и е скелетн ы х
мышц, они зн ачи тельн о о блегч аю т проведение м н оги х о пераций на органах груд
ной и брю ш ной п о ло ст ей , а также на верхних и н и ж н и х к он ечн остях. И х п р и м е
няют при и нтубац и и трахеи, б р о н х о ск о п и и , в п рав лен и и вы вихов и р еп о зи ц и и
костных отлом ков. К р о м е т ого , эти препараты и н огд а и сп о ль зую т при л еч ен и и
столбняка, при элек тр осуд ор ож н ой терапии.
В зависимости от п редп олагаем ой д ли т ел ь н о ст и оп ерати в н ого вмеш ательства
вводят препараты с н ео бх о д и м о й п р о д о лж и тельн о стью действия.
Побочные эффекты курареп одобн ы х средств не н осят угрож аю щ его характера.
Артериальное д а в л е н и е п о д их в л и я н и е м м о ж е т .с н и ж а т ь с я (т у б о к у р а р и н ) и
повышаться (д и ти л и н ). Д л я ряда препаратов ти п и ч н о п ояв лен и е тахикардии (п а н -
куроний). И ногда возникаю т аритмии сердца (д и т и л и н ), бр он хосп а зм (т уб о к ур а
рин), повы ш ается в н у т р и г л а з н о е д а в л е н и е (д и т и л и н ). Д л я д е п о л я р и з у ю щ и х
веществ характерны м ы ш ечны е б о л и . У л и ц с ген ети чески о б у с л о в л е н н о й н ед о
статочностью холи н эстеразы п лазм ы крови д и ти ли н м ож ет вы зы вать д ли т е л ь н о е
апноэ (до 6 —8 ч и б о л е е вм есто обы ч н ы х 5—10 м и н ).
Курареподобные средства следует п рим енять с о стор ож н остью при з а бо лев а н и
ях печени, почек, а также в старческом возрасте.
Следует п ом нить, что указанны е средства угнетаю т и л и п о лн о ст ь ю вы клю чаю т
дыхание. П о эт о м у о н и м огут бы ть и сп о льзо в ан ы в м ед и ц и н ск ой практике т о л ь к о
при наличии антагонистов и н еобход и м ы х у с ло в и й д ля п роведен и я и ск у сст в ен н о
го дыхания.
Препараты
1 2 3
Антихолинэстеразные средства
Прозерин — Proserinum Внутрь 0,01 г; под кожу 0,0005 г; Порошок; таблетки по 0,015 г;
в полость конъюнктивы 1—2 кап ампулы по 1 мл 0,05% раст
ли 0,5% раствора вора
Физостигмина салици- В п о ло сть конъю нктивы 1—2 Порошок

лат - Physostigmini капли 0,25 —1% раствора; под
salicylas кожу 0,0005 г (в виде 0,1 % раствора)
Под кожу 0,0025—0,005 г Ампулы по 1 мл 0,1%; 0,25%;

0,5% и 1% раствора
132 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Частная фарм экология
1 2 3
М -холиномиметики
Пилокарпина гидро В конъюнктивальную полость 1— Порошок; флаконы по 5 и 10 мл
хлорид — P iloca rp in i 2 капли 1—4% раствора; 1—2 % 1% и 2 % раствора; 1% и 2 % глаз
hydrochloridum мазь ная мазь; пленки глазные (со
держат по 0,0027 г препарата)
Ацеклидин — В конъюнктивальную полость 1— Порошок; ампулы по 1 и 2 мл

Aceclidinum 2 капли 2—5% раствора, под 0 , 2 % раствора
кожу 0,002—0,04 г
М -холиноблокаторы
Атропина сульфат — Внутрь, под кожу, внутримышечно Порошок; таблетки по 0,0005 г;

Atropini sulfas и внутривенно 0,00025—0,0005 г; ампулы и ш приц-тю бики по
в конъюнктивальную полость 1— 1 мл 0 , 1% раствора; 1% глазная
2 капли 0,5—1% раствора, мазь 1% мазь; пленки глазные (содер
k жат по 0,0016 г препарата)
Экстракт красавки Внутрь и ректально 0,02—0,04 г Порошок

(белладонны) сухой —
Extractum Belladonnae
siccum
Скополамина гидро Внутрь и под кожу 0,00025 г; в П орош ок; ам пулы по 1 мл
бромид — Scopolamini конъюнктивальную полость 1—2 0,05% раствора
hydrobromidum капли 0,25% раствора
Платифиллина гидро Внутрь 0,003—0,005 г; под кожу Порошок; таблетки по 0,005 г;

тартрат — Platyphyllini 0,002—0,004 г; в полость конъюн ампулы по 1 мл 0 ,2 % раствора
hydrotartras ктивы 1—2 капли 1—2 % раствора
Метацин — Methacinum Внутрь 0,002—0,004 г; под кожу, Таблетки по 0,002 г; ампулы

внутримышечно и внутривенно по 1 мл 0 , 1% раствора
0,0005-0,002 г
Ганглиоблокаторы
Пентамин — Внутримышечно 0,05—0,1 г; внут Ампулы по 1 и 2 мл 5% раст
Pentaminum ривенно 0,01—0,025 г (медленно) вора
Гигроний — Hygronium Внутривенно (кап ельн о) 0,04— Флаконы и ампулы, содержа

0,08 г щие по 0,1 г препарата (раство
ряют перед употреблением)
Курареподобные средства
Панкурония бромид — Внутривенно 0,00004-0,00005 г/кг А м п улы по 1 и 2 м л 0,2%

Pancuronii bromidum раствора
Дитилин — Dithylinum Внутривенно 0,0015—0,002 г/кг Порошок; ампулы по 5 и 10 мл

2 % раствора
Глава 4 ❖ Средства, влияющие на адренергические синапсы ❖ 133
Гл а в а 4 ,
СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е Н А АДРЕНЕРГИ ЧЕСКИЕ С И Н А П С Ы
В адренергических син ап сах передача в озбуж ден и я о сущ ест в ля ет ся п о ср ед

ством норадреналина. В п р ед ела х п ер и ф ер и ч еск о й и н н ер в а ц и и н ор а д р ен али н
принимает участие в передаче и м п ульсо в с адренергических в о ло к о н на эф ф ек-
торные клетки (см . рис. 3.1).
Адренергические аксоны , подходя к эффектору, разветвляю тся на тон к ую сеть
волокон с варикозны ми ут о лщ ен и я м и , в ы п олн яю щ и м и ф ун кци ю нервны х о к о н
чаний. П ослед н и е участвую т в образован и и си н ап ти чески х контактов с эф ф ек-
торными клетками (рис. 4.1). В варикозны х у т о лщ ен и я х находятся вези кулы (п у
зырьки), содерж ащ ие медиатор норадреналин.
Щ-------- - < — холинергический нейрон
ф — —_ ^ — адренергический нейрон
— свободный норадреналин
— норадреналин в везикулах
Рис. 4 .1 . Адренергический синапс (схема).

МАО - моноаминоксидаза; КОМТ - катехол-0-м етил трансф ераза; ПреАР - пр еси н апти чес
кие адренорецепторы.
Биосинтез норадреналина о сущ еств ляется в адренергических н ей рон ах из т и

розина с участием ряда энзим ов. О бразование Д О Ф А и доф ам ина прои сходи т в
цитоплазме нейронов, а н орадреналина — в везикулах. Н иж е представлены пути
биосинтеза доф амина, н орадреналина и адреналина (схем а 4.1).
Схема 4 .1 . Пути биосинтеза дофамина, норадреналина и адреналина.
В ответ на нервны е и м п ульсы п р ои сход и т в ы свобож ден и е н ора др ен али н а в

синаптическую щ е л ь и п о сле д у ю щ ее его в заи м одей стви е с адр ен ор ецеп торам и
постсинаптической мембраны . С ущ ествую щ и е в орган и зм е адрен орецеп торы о б
ладают неодинаковой ч увстви тельн остью к хи м и ч ески м соед и н ен и ям . О сн о в ы
ваясь на этом, вы деляю т а - и (3-адренорецепторы. О сн ов н ы е а-а др ен ор ец еп тор ы
представлены а ,- и а 2-адр ен ор ец еп торам и . о^ -А д р ен о р ец еп то р ы л о к а л и зу ю т ся
постсинаптически, а 2-адренорецепторы — преси н ап ти чески и вне си н ап сов. Ф и
зиологическая р о ль пресинаптических а 2-адр ен ор ецеп торов заклю чается в их уча
стии в систем е обр а тн ой о тр и ц а т ельн о й связи , р егули р у ю щ е й вы св обож ден и е
норадреналина. Возбуж дение этих рецепторов н орадрен али н ом (и л и другим и ве
ществами, обладаю щ им и а 2-адр ен ом и м ети ческой а кти в н остью ) т ор м ози т вы сво
бож дение норадреналина из варикозны х у т о л щ е н и й 1.
а 2-А дренорецепторы расп олож ены и на м ем бранах эф ф екторны х к леток , вне
синапсов. П р едполагаю т, ч то в сосуд ах о н и л о к а л и з у ю т с я в н еи н н ер в и р уем о м
1 Высказывается предполож ение, что ан алоги чную р о л ь играют о 2-адренор ец ептор ы , р а с п о ло

женные на окончаниях постганглионарны х холин ергически х воло к он (и х возбуж дение сниж ает выс
вобож дение ац етилхоли на).
Г ла ва 4 ❖ Средства, влияющие на адренергические синапсы ❖ 135
(внутреннем) слое. Очевидно, они возбуждаются в основном циркулирующим в

крови адреналином (с^-адренорецепторы активируются преимущественно меди
атором норадреналином; рис. 4.2).
Варикозное
утолщение
Рис. 4 .2 . Основная направленность действия норадреналина (НА) и адреналина (АДР) на

пресинаптические (а 2, (32) и постсинаптические (а ,, а 2, р,, (32) адренорецепторы .
Плюс - стимулирующее действие; минус - угнетаю щ ее действие.
Среди пост- и внесинаптических [3-адренорецепторов выделяют р^адреноре-

цепторы (например, в сердце), (32-адренорецепторы (в бронхах, сосудах, матке) и
р3-адренорецепторы (в жировой ткани). Преимущественная локализация тех или
иных |3-адренорецепторов приведена для некоторого упрощения материала. Вме
сте с тем во многих тканях сосуществуют разные типы рецепторов. Так, показано,
что в сердце человека и ряда животных наряду с (3,-адренорецепторами имеются
Р2- и Р3-адренорецепторы. С другой стороны, в бронхах, помимо Р2-адренорецеп-
торов, обнаружены также |3|-адренорецепторы. Норадреналин действует преиму
щественно на иннервируемые (З^адренорецепторы (постсинаптические рецепто
ры), а адреналин, находящийся в крови, — на Р2-адренорецепторы, не имеющие
иннервации (внесинаптические рецепторы). Этим объясняется и то, что нейро-
тропные эффекты реализуются в основном через (3,-адренорецепторы посредством
норадреналина, а гум оральны е влияния, например, циркулирую щ его адрена
лина, - за счет Р2-адренорецепторов. |33-Адренорецепторы активируются катехола
минами в более высоких концентрациях, чем (3,- и (32-адренорецепторы. Обнару
жены также пресинаптические p-адренорецепторы (отн осятся к Р,-адреноре-
цепторам). В отличие от аналогичных а-адренорецепторов они осуществляют п о
ложительную обратную связь, стимулируя высвобождение норадреналина. Об
этом свидетельствует то, что Р-агонисты облегчают высвобождение медиатора н о
радреналина, а Р-антагонисты угнетают его. Ф ункционально более важно угн е
тающее влияние пресинаптических а 2-адренорецепторов.
Известны вещества, которые избирательно действуют на разные типы адрено-
рецепторов. Это относится как к агонистам, так и к антагонистам (табл. 4.1 и 4.2).
Стимуляция оп ределенн ы х постсин ап тически х адренорецепторов с о п р о
вождается типичными для их активации эффектами (табл. 4.3). Так, для стимуля
ции а-адренорецепторов характерно повыш ение функции эффекторов (кром е
136 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астная ф арм акология
Таблица 4.1. Вещества, влияющ ие на разные типы а-адренорецепторов
Адренорецепторы А го н и с ты Ан тагон и сты
«1 Мезатон Празозин
«2
Клофелин Иохимбин
а, + а 2 Адреналин, норадреналин Фентоламин
Таблица 4 .2 . Вещества, влияющ ие на разные типы p-ад ренорецепторов

Адренорецепторы А гон и сты А н тагони сты
Добутамин Метопролол, атенолол

Р,
Р2 Сальбутамол, фенотерол, тербуталин Бутоксамин
Р, + Р 2 Изадрин, орципреналин Анаприлин
Рз BRL 37344 SR 59230
Р| + Р 2+ Рз Изадрин Бупранолол
Таблица 4 .3 . Основнь(ё эффекты, связанные со стим уляцией постсинаптических и внеси-

наптических а- и p-адренорецепторов
а-А др ен орец еп тор ы р-Адренорецепторы
Сужение сосудов (особенно сосудов кожи, Расширение сосудов (особенно сосудов

почек, кишечника, коронарных и др.) скелетных мышц, печени, коронарных и др.)
Сокращение радиальной мышцы Повышение частоты и силы
радужной оболочки (мидриаз) сердечных сокращений*
Снижение моторики и тонуса кишечника Снижение тонуса мышц бронхов
Сокращение сфинктеров Снижение моторики и тонуса кишечника
желудочно-кишечного тракта Снижение тонуса миометрия
Сокращение капсулы селезенки Гликогенолиз
Сокращение миометрия Липолиз
* Активация р3-адренорецепторов снижает с и лу сокращ ени й ж елудочков сердца.
кишечника, тонус мышц которого падает). При стимуляции Р2-адренорецепторов

обычно наблюдается снижение функции иннервируемого органа. Возбуждение (3,-
и (32-адренорецепторов сердца сопровождается увеличением силы и частоты сер
дечных сокращений, повышением автоматизма и облегчением атриовентрикуляр
ной проводимости. Активация (33-адренорецепторов снижает силу сокращений же
лудочков.
На тромбоцитах имеются а 2-адренорецепторы, стимуляция которых повыша
ет агрегацию, и р2-адренорецепторы, выполняющие противоположную функцию
(их возбуждение повышает содержание ц А М Ф ).
Адренорецепторы принимают участие в регуляции углеводного и жирового
обмена. Возбуждение их адреномиметиками сопровождается активацией адени-
латциклазы, что приводит к распаду гликогена, высвобождению из жировых тка
ней свободных жирных кислот.
Одна из важных локализаций недавно открытых (33-адренорецепторов — ади-
поциты жировой ткани. Агонисты этого подтипа рецепторов стимулируют л и п о
лиз и термогенез в жировой ткани. Действуют они следующим образом 1:
1( + ) — стимулирующ ее действие; (Т ) — повы ш ение.

А гон и сты
J, +
(3,-Адренорецепторы
•J, +
G -белки
s I
i+ .
Аденилатциклаза
I -
ц А М Ф (Т )
1 '
Л и п о л и з (Т )
Р3-Адренорецепторы иннервируются адренергическими волокнами. К норад-

реналину они более чувствительны, чем к адреналину.
Р5-Адренореиепторы обнаружены также в сердце и сосудах, в гладких мышцах
пищеварительного тракта, желчного пузыря, в предстательной железе, скелетных
мышцах. Их физиологическая роль изучена недостаточно.
Агонисты (33-адренорецепторов, по-видимому, перспективны для лечения ожи
рения, а также в комплексной терапии сахарного диабета. Первые препараты этой
группы проходят клинические испытания.
Количественное соотнош ение в тканях а - и (3-адренорецепторов различно.
Так, в сосудах кожи, почек и кишечника, сфинктерах ж елудочно-киш ечного трак
та, трабекулах селезенки п р еобла д ает ос-адренорецепторы. В сердце, мышцах
бронхов, сосудах скелетных мышц в основном находятся p-адренорецепторы. Л о
кализацией и соотношением а - и Р-адренорецепторов определяются эффект раз
дражения адренергических (симпатических) нервов, а также реакция на адрено-
миметические вещества, возбуждающие а - и p-адренорецепторы.
Строение адренорецепторов изучено недостаточно полно. В отнош ении р,- и
а2-адренорецепторов имеются данные, что они посредством G -белков ф ункцио
нально взаимосвязаны с ферментом аденилатциклазой, локализованной в мемб
ране эффекторных клеток и обеспечивающей синтез циклического 3',5'-адено-
зинмонофосфата (ц А М Ф ; рис. 4.3; схема 4.2). а,-Адренорецепторы активируют
G-белки, связанные с фосфолипазой С.
Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно. Это объясня
ется главным образом быстрым захватом окончаниями адренергических волокон
(так называемый нейрональный захват) до 75—80% медиатора, находящегося в
синаптической щели, и последующ им его депонированием.
Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регу
лируется ферментом М А О , локализованной в основном в митохондриях и, оче
видно, в мембранах везикул. Под влиянием М А О происходит окислительное дез
аминирование норадреналина.
Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина, а также
циркулирующих катехоламинов осуществляется в основном цитоплазматическим
ферментом эффекторных клеток — катехол-О-метилтрансферазой (К О М Т ). Под
влиянием этого фермента происходит. О-метилирование катехоламинов.
Небольшие количества медиатора подвергаются экстранейрональному захва
ту эффекторными клетками (гладкими мышцами и др.). При экстранейрональ-
ном захвате норадреналин быстро метаболизируется при участии К О М Т и МАО.
Таким образом, баланс норадреналина зависит от его синтеза, депонирования,
нейронального и экстранейронального захвата, а также от энзиматических пре
вращений.
Симпатический
ганглий
Норадреналин
— холинергическии нейрон — -► — основное действие
— холинорецептор — -- ► — дополнительное действие
— адренергический нейрон
— адренорецептор
Рис. 4 .3 . Основная направленность действия ад реном им етиков на по стси напти че ски е а д

ренорецепторы .
П р и м е ч а н и е . Под действием на варикозны е утолщ ения подразум евается си м патом и м е-
тическая активность веществ.
Возможности фармакологического воздействия на адренергическую передачу

нервных импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ
может быть следующей: 1) влияние на синтез норадреналина; 2) нарушение депо
нирования норадреналина в везикулах и цитоплазме пресинаптических окончаний;
3) угнетение ферментативной инактивации норадреналина; 4) влияние на выделе
ние норадреналина из окончаний; 5) нарушение процесса обратного захвата нор
адреналина пресинаптическими окончаниями; 6) угнетение экстранейронального
захвата норадреналина; 7) непосредственное воздействие на адренорецепторы.
Г ла в а 4 -> Средства, влияющие на адренергические синапсы ❖ 139
© © ©
1г ' 1■ '1
Gs-белки Gj-белки Gq-белки
© © ©
'1 'г ’1
Аденилатциклаза Аденилатциклаза Фосфолипаза С
Т у у
цАМФ (t) цАМФ (4) IP3(Т). DAG (Т)
1
к \ 1
ч У
t / У
N
ПРОТЕИНКИНАЗЫ л "
Схема 4 .2 . Пути сопряж ения с эф ф ектором разны х подтипов адренорецепторов при влия
нии на них норадреналина.
1Р3 - инозитол 1,4,5-триф осф ат, DAG - диацилглицерол, 1 - сниж ение концентрации, Т -
повышение концентрации, о G-белках см. в разделе 11.5.
Так, синтез норадреналина угнетает а -м е т и л -п -т и р о з и н (тор м ози т ти рози н ги д -

роксилазу). Б локи руя тран сп ортн ы е систем ы м ем бран в ези кул, р езер п и н угнетает
проникновение в везикулы доф ам ина и обратны й захват н орадреналина вези кула
ми. В связи с эт и м у м е н ь ш а е т с я с о д е р ж а н и е д е п о н и р о в а н н о г о в н и х н о р
адреналина. С н и ж ен и е содерж ания н орадрен али н а в п ресин ап тически х о к о н ч а
ниях отмечается также при п ри м ен ен и и октадина.
Н еизбирательны м и н ги би то р ом М А О я в ляется ниалам ид, а акти вн ость К О М Т
угнетают энтакапон, толкап он .
Процесс вы свобож дения норадрен али н а из п реси н ап ти чески х о к он ч а н и й м о
жет быть изменен. О дни вещ ества сти м ули р ую т его вы делен и е (н а п р и м ер , тира-
мин, эф едрин), другие ум еньш аю т (октади н , о р н и д ).
Н ейрональны й захват норадрен али н а а др ен ерги чески м и ок он ч а н и я м и у г н е
тается при введении и м изина, кокаина (п р и этом увели чи вается кон цен трац и я
медиатора в синаптической щ е л и ), эк стр ан ей р он а льн ы й захват п одавляется м е-
танефрином, ф ен окси бен зам и н ом .
Наиболее часто в м ед и ц и н ской практике и сп о льзую т вещ ества, в ли яю щ и е на
адренорецепторы. Вещества, сти м ули р ую щ и е адрен орецеп торы , называю т адре-
номиметиками, а угн етаю щ и е их — адр ен облокаторам и .
С учетом преи м ущ ествен н ой л о к а ли за ц и и действия о сн ов н ы е средства, в л и я
ющие на передачу возбуж дения в адренергических синапсах, п одразделяю т на с л е
1. Вещества, действующие непосредственно на адренорецепторы:
а) а д р е н о м и м е т и к и п р я м о г о д е й с т в и я — н о р а д р ен али н а гидротартрат,
адреналина гидрохлори д, изадрин и др.;
б) а д р е н о б л о к а т о р ы — ф ен толам и н , ан ап ри ли н и др.
2. Вещества пресинаптического действия, влияющие на высвобож дение и(или)

депонирование норадреналина:
а) с и м п а т о м и м е т и к и и л и а д р е н о м и м е т и к и н е п р я м о г о д е й с т в и я '— т и
рам ин, эфедрина ги дрохлори д 2;
б ) с и м п а т о л и т и к и — октадин, резерпин.
И сходя из тропности адр еном им етиков и адр ен облокаторов в о тн о ш ен и и а -
и p-адренорецепторов, их м ож н о систем атизировать след ую щ и м образом .
Адреномиметические средства3 -
• С т и м у ли р у ю щ и е а - и p -а д р е н о р е ц е п т р р ы
А др еналина гидрохлори д 4 Н орадрен али н а гидротартрат 4
(и л и гидротартрат) (р ,, Р 2, а , , а 2) ( а р а 2, Р ,)
• С ти м ули рую щ и е п р еи м ущ еств ен н о а -а д р е н о р е ц еп т о р ы
М езатон ( а , ) Н аф тизин ( а 2)
Галазолин ( а 2)
• С ти м у ли р у ю щ и е п р еи м у щ е ст в ен н о Р -а д р е н о р е ц е п т о р ы
И задрин (Р ,, P 2) t С а льбута м о л ( р 2) Д обута м и н (Р ,)
Ф е н о т е р о л ( Р 2)
Тербуталин ( Р 2)
Адреноблокирующие средства
• Б локи рую щ и е а -а д р е н о р е ц еп т о р ы
Ф ен то ла м и н ( а , , а 2) П разози н ( а , )
Тропафен ( а , , а 2) Т а м сулози н ( а , )
Д и гидроэрготокси н ( а , , а 2)
• Б ло к и р ую щ и е Р -а д р е н о р е ц е п т о р ы
А н а п р и ли н ( Р ,, Р 2) М етоп ролол (Р ,) А тен оло л (Р ,)
О к сп р ен оло л ( р р Р 2) Талин олол (р ,) Б исопролол (Р ,)
• Б лок и р ую щ и е а - и р -а д р ен о р ец еп т о р ы
Л а бета лол (р ,, р 2, а , )
К арведилол ( Р ,, Р 2, а ,)
4 .1 . СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОМИМЕТИКИ)
4.1.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ

а- И P-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (а-, Р-АДРЕНОМИМЕТИКИ)
Н аи более типичны й представитель этой группы — адреналин (эп и н еф р и н ). П о

химической структуре он отн оси тся к группе ф ен и ла лк и ла м и н о в (см . структуру).
А дреналин является б и оген н ы м к а тех ола м и н ом 5. С одерж ится в хром аф ф инны х
клетках, в осн овн ом в м озговом вещ естве н адп очечн и ков. В м ед и ц и н ской прак
1 Действую т на варикозные утолщ ен и я адренергических в о ло к он , сп особствуя вы свобож дению

из них норадреналина, которы й сти м улирует адренорецепторы .
2 Эфедрин, кроме того, оказывает слабое прям ое сти м улир ую щ ее вли яние на адренорецепторы .
3 В скобках указано о сн ов н ое вли яние на подтипы рецепторов.
4 С тимулирует также (33-адренорецепторы , однако сведения по этом у под ти пу адренорецепторов
д овольн о ограничены.
5 К атехол — это О -д и о к си б ен зол.
Г лава 4 ❖ Средства, влияющие на адренергические синапсы ❖ 141
тике применяю т со ли L -адреналина. П о луч а ю т адреналин си н тети ческ и м путем

или выделяют из надпочечн и ков ^убойного скота.
Адреналин оказы вает п рям ое ст и м ули р у ю щ ее в ли я н и е на а - и (3-адреноре-
цепторы (см . рис. 4 .3 )1. Все эф ф екты, отм еч ен н ы е в табл. 4.3, н аблю даю тся при
введении адреналина.
О собенно выражено в ли ян и е адреналина на сер д еч н о-сосуд и стую систему, и в
первую очередь на ур овен ь артери альн ого давления (ри с. 4.4). С ти м ули руя Р-ад-
ренорецепторы сердца, адреналин увеличивает с и л у и частоту сердечны х сок р а
щений и в связи с этим ударны й и м инутны й объ ем сердца. П р и этом ув ели ч и в а
ется потреблен ие м иокардом ки слорода. С и с то ли ч еск о е артери альн ое давлен и е
повышается. П р ессорн ая реакция о б ы ч н о вызывает реф лек торн ую брадикардию с
Адреналин Изадрин Дофамин
Частота сердечных
сокращений щ
систолическое.
Артериальное среднее
давление
диастолическое
Общее периферическое
сопротивление сосудов
Рис. 4 .4 . Влияние катехоламинов на сер де чно -сосуд и стую си стем у человека.

Вещества вводили внутривенно: норадреналин, адреналин и изадрин со скоростью 10 м кг/м ин,
дофамин - 500 м кг/м и н .
механорецепторов сосудов, однако она кратковрем енна. В зави си м ости от дозы

адреналина общ ее п ериф ерическое соп р оти в лен и е м ож ет п он и зи ться, п овы ситься
или не измениться. Ч ащ е при введении адреналина в средн и х д озах наблю дается
снижение общ его п ери ф ери ческого со п р о ти в лен и я (п р о яв ляется сн и ж ен и ем д и
астолического д а в л е н и я ), ч то св я за н о с п р ео б ла д а н и е м эф ф екта в о зб уж д ен и я
Р2-адренорецепторов сосудов м ы ш ц и други х обла стей и их расш и рен и ем . Тем не
менее среднее а ртериальное давлен и е вследствие ув ели ч ен и я с и ст о ли ч е ск о го дав
ления повышается. В вы соких дозах адреналин м ож ет повы ш ать и о бщ ее п ер и
ферическое соп роти влен и е. П р ессо р н о е действие адрен али н а о б ы ч н о см ен яется
небольшой гипотензией . П о сл ед н я я связана с б о л е е д ли т ел ь н ы м возбуж ден и ем
р2-адренорецепторов сосудов.
Адреналин расширяет зрачки (за счет сокращ ения радиальной мыш цы радужной
оболочки глаза — т. dilatator pupillae, в к отор ой находятся а -а д р е н ор е ц еп т о р ы ),
снижает внутриглазное давление (уменьш ается продукция внутриглазной ж идкости).
1На рис. 4.3 и 4.7 представлены иннервируемы е (J-адренорецепторы . Вместе с тем известно, что
многие Р-адренорецепторы ли ш ен ы иннервации. Так, в р езистивн ы х сосудах а,-ад р ен о р ец еп то р ы
находятся в непосредственном контакте с варикозны м и уто лщ ен и я м и адренергических в о ло к о н , а
Р-адренорецепторы располож ены в удалени и от них.
Вещества, образующиеся в организме Вещества растительного происхождения Синтетические вещества
142 -о- Ф А Р М А К О Л О Г И Я
Частная
ф арм акология
Глава 4 <- Средства, влияющие на адренергические синапсы ❖ 143
Выраженное влияние оказывает адр ен али н на гладкие мыш цы внутренних орга

нов. Стимулируя p-адр ен ор ец еп торы б р он хов , о н р а ссла б ля ет глад ки е м ы ш цы
последних и устраняет б р он х о сп а зм . Т о н ус и м отор и к а ж е л у д о ч н о -к и ш е ч н о го
тракта под влиянием адреналина сниж аю тся (за счет возбуж дения а - и Р-адрено-
рецепторов), сф инктеры т о н и зи р у ю т ся (с т и м у л и р у ю т с я а -а д р е н о р е ц е п т о р ы ).
Сфинктер мочевого пузы ря также сокращ ается, т. detrusor urinae расслабляется.
\ При введении адреналина сокращ ается капсула селезен ки ,
j Он оказывает благопри ятн ое влияние на н ервн о-м ы ш ечн ую передачу, о со б ен н о
на фоне утомления мы ш ц. Э то связы ваю т с п ов ы ш ен и ем вы делен и я из п р еси
наптических окончаний ац ети лхоли н а, а также с прям ы м действием адреналина
на мышцу.
[ Секрецию слю нны х ж елез адреналин увеличивает (вы деляется густая, вязкая
слюна).
[ Для адреналина характерно вли ян и е на обм ен вещ еств. О н сти м ули рует гли -
когенолиз (возникает ги п ергли кем и я, в крови увеличивается содерж ание м о л о ч
ной кислоты и ионов к а ли я) и л и п о л и з (ув ели ч ен и е в п лазм е крови содерж ания
свободных жирнь?х к и сло т за счет выхода из ж ировы х д еп о ).
Гликогенолитическое действие адрен али н а связан о, п о-ви ди м ом у, со ст и м у
лирующим влиянием на Р2-адрен орецеп торы к лет о к мы ш ц, печен и и активацией
мембранного фермента аден и латци клазы (рис. 4.5). Э то п риводит к н а к о п лен и ю
циклического 3',5’- А М Ф , которы й активирует п о сле д о в а те ль н о протеинкиназу,
фосфорилазу и катализирует переход гли к о ген а в г л ю к о з о - 1 -ф осф ат (см . ниж е).
Повышение л и п оли за, очеви дн о, связано со сти м уляц и ей Р3-а др ен ор ец еп торов и
последующим активирую щ им вли ян и ем накап ли ваю щ егося ц А М Ф на тр и гли ц е-
ридлипазу. При этом из три гли ц ери дов образую тся гли ц ер и н и ж ирны е ки слоты .
В целом адреналин стим улирует м етаболи зм , повыш ая п о тр еблен и е ки слорода.
При воздействии адр ен али н а на Ц Н С п р ео б ла д а ю т эф ф екты в озбуж ден и я .
Выражено это в н е б о л ь ш о й степ ен и . Так, при п р и м ен е н и и а д р ен а ли н а м огут
Агонист
Рис. 4.5. Влияние средств, стим улирую щ их p-адренорецепторы , на эне рге тиче ски й обмен.
р-АР - p-адренорецепторы; плюс - стимулирую щ ее действие.
возникнуть бесп окой ств о, трем ор, сти м уляц и я п усковой зоны центра рвоты и др.
На Э Э Г наблю дается реакция пробуж дения (н аступает деси н хрон и зац и я Э Э Г ).
При введении внутрь адреналин разруш ается (в ж елуд о ч н о-к и ш еч н о м тракте
и печени). В связи с этим его п рим еняю т парен теральн о (п о д к о ж н о , вн утри м ы
ш ечно, а иногда внутри в ен н о) и м естн о. Д ей ствует адрен али н кратковрем ен н о
(при внутривенном введении — о к о л о 5 м ин, при п одкож ном — до 30 м и н ), так
как происходят его быстры й н ей р он а льн ы й захват, а также ф ерм ентативное рас
щ епление при участии К О М Т и отчасти М А О . П родуктам и превращ ения адрена
ли н а (и норадренали н а) являю тся З -м еток си -4 -ок си м и н д а льн ая ки слота (ван и -
л и л м и н д а л ь н а я ), З -м е т о к с и -4 -о к с и ф е н и л г л и к о л ь , а такж е н о р м ет а н еф р и н и
метанефрин (в виде сульф атов и л и глю к у р о н и д о в ). М ет а б о ли т ы и н е б о л ь ш о е к о
личество н еи зм ен ен н о го адреналина вы водятся почками.
П рим еняю т адреналин при анаф илактическом ш оке и н ек отор ы х других а л
лергических реакциях н ем ед лен н ого типа. О н эф ф ективен также как б р о н х о ли -
тик д ля к у п и р ов а н и я п р и ст у п ов б р о н х и а л ь н о й астм ы . П р и м е н я ю т е го и при
ги п огли к ем и ч еск о й к ом е, вы зван н ой п роти в од и а бети ч еск и м и средствам и (и н
сулином и др.). Иногд^ его назначаю т в качестве п р ессор н ого вещ ества (д ля этих
целей чаще и сп ользую т норадреналин и м езатон ). А д р ен а ли н д оба в ля ю т в раство
ры анестетиков (см . главу 1; 1.1). С уж ен и е сосудов в о бла сти введения а др ен али
на усиливает м естную анестезию и ум еньш ает р езорбти вн ое и возм ож н ое т о к с и
ческое действие анестетиков. А др ен а ли н м ож ет бы ть и сп о льзо в ан д ля устранения
атриовентрикулярного блока, а также в случае остан овки сердца (вводят интра-
кардиально). Он находит при м ен ен и е в оф та льм ологи и Для расш ирения зрачка и
при отк ры тоугольн ой ф орме глауком ы .
А др ен алин мож ет приводить к наруш ениям сер деч н ого ритма. Н а и б о л е е вы
ражены аритмии (в частности, ж елудочковы е эк стр аси столы ) при введении адре
налина с вещ ествами, сен си би ли зи р ую щ и м и к н ем у м иокард (н а п р и м ер , на ф оне
действия средства д ля наркоза ф торотана).
Представителем группы вещ еств, возбуж даю щ их а - и (5-адренорецепторы , я в
ляется также L -норадреналин. Содерж ится он в адрен ерги чески х н ей рон ах, я в
ляясь медиатором, а также вы деляется м озговы м с л о е м н а дп очечн и ков (д о 15%).
О сновны е этапы би оси н теза норадрен али н а представлены на схем е 4.1.
Н о р а д р е н а л и н (лев а р тер ен о л, н о р эп и н еф р и н ) оказы вает п ря м ое с т и м у л и
рующ ее влияние на а -адрен орец еп торы , а также на (ij-адр ен ор ец еп торы (н е з н а
чительное — на Р 2-адрен орецеп торы ).
О сновны м эф ф ектом н орадреналина является вы раж енное, н о н еп р о д о л ж и
тельное (в течение н еск ольк и х м и н ут) п овы ш ен и е артери альн ого д авлен и я, свя
занное с его вли ян и ем на а -а д р ен ор ец еп тор ы сосудов и п ов ы ш ен и ем п ери ф ери
ч е с к о г о с о п р о т и в л е н и я п о с л е д н и х . В о т л и ч и е от а д р е н а л и н а п о с л е д у ю щ е г о
снижения артериального давлен и я о б ы ч н о не наблю дается, так как н орадрен а
л и н очень м ало влияет на р2-адренорецепторы сосудов. Вены под в ли ян и ем н о р
адреналина суживаются.
Ритм сердечны х сокращ ен и й на ф оне действия норадрен али н а урежается. С и
нусовая брадикардия возникает в результате реф лек торн ы х в ли ян и й с м еха н ор е
цепторов сосудов в ответ на бы стро наступаю щ ую гип ертен зи ю . Э ф ф ерен тн ы м и
путями являю тся блуж даю щ ие нервы. В связи с этим брадикардию на норадрен а
лин можно предупредить путем введения атропина. Р еф лек торн ы е м еханизм ы в
значительной степ ен и н и в ели рую т сти м ули р у ю щ ее в ли ян и е н ора др ен али н а на
(3,-адренорецепторы сердца. В и тоге сердечны й вы брос (м и н утн ы й о б ъ е м ) прак
тически не изм еняется и ли даже сниж ается, а ударны й объ ем возрастает.
На гладкие мы ш цы внутрен н и х органов, о бм ен вещ еств и Ц Н С н орадрен али н

оказывает одн он ап равлен н ое с адрен али н ом в ли ян и е, н о п о вы раж енности этих
эффектов сущ ественно уступает ему.
При введении внутрь норадреналин разруш ается (в ж елуд оч н о-к и ш еч н ом трак
те и печени). П ри подкож н ом введении вы зы вает спазм сосуд ов на м есте и н ъ
екции и п оэтом у п л о х о всасы вается и м ож ет вы звать н ек р оз ткани. О сн о в н ы м
является внутривенны й путь его введения. П о с л е одн ократн ой и н ъ екц и и н орад
реналин действует кратковрем енно, п о эт о м у его вводят в вену кап ельн о. С к ор о сть
внутривенной и н ф узи и о п р ед еля ет ся п о в ы ш ен и ем а р тер и а льн о го д ав лен и я до
требуемого уровня. В ор га н и зм е н ор а д р ен а ли н бы стр о и н акти ви руется за счет
уже отмеченных м еханизм ов (н ей р о н а ль н ы й захват, эн зи м ати ч ески е превращ е
ния). М етаболиты и н езн ачи тельн ая часть н еи зм ен ен н о го н орадрен али н а вы во
дятся почками.
Применяют норадрен али н п ри м н о ги х со стоя н и я х , соп ровож д аю щ и хся о с т
рым снижением артери альн ого давлен и я (тр а в м ы , хирурги чески е в м еш ательств а ).
При кардиог|нном и гем ор раги ческом ш оке с вы раж енной ги п отен зи ей н о р
адреналин применять не реком ендую т, так как вы зы ваем ы й им спазм артери ол
еще больш е ухудш ает к р ов осн а бж ен и е тканей. В эти х случ а я х п о ло ж и т ел ьн ы й
эффект могут дать а -а д р ен об ло к а тор ы и, в озм ож н о, (З-адреномиметики; д ля п о
вышения артериального давления и сп о льзую т кровезам ен и тели .
Побочные эффекты при п ри м ен ен и и н орадреналина наблю даю тся редко. В о з
можны наруш ения ды хания, голов н а я б о л ь , аритм ии сердца при сочетан и и с ве
ществами, повы ш аю щ им и в о зб уд и м о сть миокарда. С лед ует учиты вать в о зм о ж
ность некроза ткани на месте введения н орадреналина. Э то связано с попаданием
последнего в окруж аю щ ие ткани и сп азм ом артериол. Введение н орадрен али н а в
вену через катетер, и сп о льзо в ан и е гр елок , см ен а м ест введения и другие м е р о
приятия уменьш ают в озм ож н ость такого о слож н ен и я .
4.1.2. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО

а-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (а-АДРЕНОМ ИМ ЕТИКИ)
Преимущественным вли ян и ем на о^-адренорецепторы обладает м е з а т о н (ф е-

нилэфрина ги дрохлори д ). О н также о тн оси тся к ф ен и ла лк и ла м и н а м (см . струк
туру). Наряду с прям ы м дей стви ем у м езатона о тм еч ен о и н ек о тор ое о п о с р е д о
ванное действие на адр ен ор ец еп торы (в н езн а ч и т ель н о й степ ен и сп осо бств ует
высвобождению из преси н ап ти чески х о к он ч а н и й н о радрен али н а).
Как и норадреналин, м езатон в о сн о в н о м вли яет на сер д еч н о -со суд и стую с и с
тему. Повышает артери альн ое д авлен и е (п р и в н утри в ен н ом введении в течен и е
примерно 20 мин, при п одк ож н ом — 40—50 м и н ), вы зы вает реф лек торн ую бради-
кардию. Н епосредствен н о на сердце практически н е действует. О казы вает н езн а
чительное стим улирую щ ее в ли ян и е на Ц Н С . В о тли ч и е от н орадрен али н а м еза
тон более стоек. Э ф ф ективен при п ри ем е внутрь.
Показания к п р и м ен ен и ю сходны , с таковы м и д ля н орадрен али н а. М еза тон
используется в качестве п р ессор н ого средства. К р о м е того , его назначаю т м естн о
при рините. В озм ож н о соч етан и е с анестетикам и. М е з а т о н п оказан также при
лечении отк ры тоугольн ой ф ормы глауком ы .
По хим ическом у стр оен и ю а ,-а д р ен о м и м е ти к н а ф т и з и н (н а ф а зо ли н а н и т
рат, санорин) сущ ествен н о отли чается от н орадрен али н а и мезатона. Э то п р о и з
водное имидазолина (см . структуру). Н аф ти зи н п о сравн ен и ю с н о радрен али н ом
и мезатоном вызывает б о л ее д ли тельн ы й сосудосуж иваю щ ий эффект. На Ц Н С ока

зывает угнетаю щ ее в л и я н и е1. П р и м ен яю т его м естно при рините.
А н алоги чн ы м наф тизину препаратом является г а л а з о л и н (к с и л о м е т а зо ли н ).
Он также отн оси тся к п рои зв од н ы м и м и д азоли н а. П р и м ен яю т его м естн о при
остром рините. Оказывает н ек отор ое раздраж ающ ее действие.
4.1.3. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО

P-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ ф -А Д Р Е Н О М И М Е ТИ КИ )
О дним из Р -а д р ен о м и м ети к ов я в ля ется п р о и зв о д н о е ф ен и л а л к и л а м и н о в —

и з а д р и н (и зоп р ен а ли н а ги дрохлори д , и зуп р ел; см. структуру). О казы вает п р я
мое стим улирую щ ее влияние на p-адренорецепторы (см . рис. 4.2). И задрин в оз
буждает р j—, Р2- и Р 3-адренорецепторы . О сн ов н ы е его эф ф екты связаны с в л и я н и
ем на сердце и гладкие мы ш цы. С ти м ули р уя Р,-адрен орец еп тор ы сердца, изадрин
увеличивает си лу и частоту сердечны х сокращ ен и й . С и с то л и ч еск о е д авлен и е при
этом повыш ается. Вмксте с тем препарат возбуж дает и Р2-адр ен ор ец еп торы с о с у
дов (о со б ен н о сосудов скелетн ы х м ы ш ц ). В результате д и асто ли ч еск о е давление
снижается. С реднее артериальное давление также пониж ается.
Изадрин облегчает атриовентрикулярную п роводи м ость, повыш ает автоматизм
сердца.
О н эф ф ективно сниж ает тон ус б р он х о в (п р и и н га ля ц и и вы зы вает бы стры й
бронхолитический эффект, сохр ан яю щ и й ся до 1 ч ), ум ен ьш ает тонус м ы ш ц ж е
л уд оч н о -к и ш еч н ого тракта, а также р асслабляет другие гладкие м ы ш цы , и м ею
щие Р2-адренорецепторы .
Ц Н С изадрин стимулирует. Н а о бм ен вещ еств действует а н а ло ги ч н о адрена
лину, н о гипергликем и я при этом выражена м еньш е.
П р и м ен я ю т и за др и н при б р о н х о с п а з м а х (в в о д я т г ла в н ы м о б р а з о м и н ф
ля ц и он н о в виде а эр о зо л ей ), а также при а три овен тр и кулярн ом б ло к е (с у б л и н
гвально).
Н еж елательны е эффекты: тахикардия, иногда сердечны е аритм ии, трем ор, г о
ловная боль.
С учетом ряда побоч н ы х эф ф ектов (о с о б е н н о тахи ари тм и и ), возн и к аю щ и х при
использовании изадрина при бр он х и а льн о й астме и связанны х с Р ^ а д р ен о м и м е-
тическим действием, б ы ли синтезированы препараты с п реим ущ ественн ы м в л и
янием на Р 2-а д р ен ор ец еп то р ы . К н и м о т н о ся тс я с а л ь б у т а м о л , т е р б у т а л и н
(б р и к а н и л), ф е н о т е р о л (б ер о те к Н , партуси стен ) и др. О н и отли чаю тся от изад
рина менее выраженным вли ян и ем на Р ^ а д р ен ор ец еп тор ы сердца. К р о м е того,
они эффективны при прием е внутрь и п о сравн ени ю с и задри н ом дей ствую т б о
лее п родолж и тельн ое время (о с о б е н н о т ер б ута ли н ). П р и м ен яю т указанны е п р е
параты в качестве б рон холи ти ч еск и х средств (и н га л я ц и о н н о , внутрь, п арен тераль
н о ), а также для сниж ения сок р а ти тельн ой активности м иом етрия.
' Один из а 2-адреном им етиков группы им идазолин ов ы х производны х — т и з а н и д и н (си р далуд)

обладает свойствами ц ен тральн ого миорелаксанта. С п о с о б н о с т ь сниж ать м ы ш ечны й тонус о б ъ я с
няется его стимулирую щ им влиянием на пресинаптические а 2-адренорецепторы в с п и н н ом м озге,
что снижает вы свобож дение из нервны х ок о н ч ан и й возбуж даю щ их ам ин оки слот. Э то приводит к
тормож ению спи нальны х ней ронов и угнетени ю п о ли си н ап ти ческ и х реф лексов. Т изанидин вы зы
вает также ум еренны й анальгетический эффект. П о ги п отен зи вн ой активности в 10—50 раз уступает
клоф елину (к которому он б ли зо к по хим ической структуре и ф ар м ак ологическом у спектр у). П р и
меняется при спастических состоян иях р азли ч н о го генеза.
Имеются вещ ества, и зби р ательн о сти м ули р ую щ и е (^-адрен орецеп торы . К ним
относится д о б у т а м и н . О сн овн ой эффект — выраженное полож и тельн ое инотроп-
ное действие. П рименяю т в качестве кардиотонического средства (см. главу 14.1.2).
4.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮ Щ ИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

(АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)
Адреноблокаторы б ло к и р у ю т а др ен ор ец еп тор ы (р и с. 4.6), п репятствуя д е й
ствию на них медиатора (н о р а д р ен али н а ), а также ц и р к ули р ую щ и х в крови кате
холаминов (табл. 4.4). С и н тез норадрен али н а а др ен облокаторы не угнетают.
ф — — с — холинергическии нейрон
— холинорецептор
ф — — ^ — адренергический нейрон
— адренорецептор
Рис. 4.6. Основная направленность действия ад реноблокаторов и сим патол итиков (пр и ве
дены только постсинаптические адренорецепторы ).
Таблица 4 .4 . Некоторые эф фекты средств, влияю щ их на ад ре н о р е ц е п то р ы 1

Эф ф ект
Органы П араметр
агонисты антагонисты
1 2 3 4
Глаз Тонус р ади альн ой мЫ ш цы П ов ы ш а ется

радуж ной о б о ло ч к и (м и д р и а з ) ( а , )
В н утр и глазн ое давлен и е С н и ж а е т с я ( а , , а 2) С н и ж а е т с я 2 ( (i,)
Сердце Ритм , сок р ати м ость, ав П овы ш аю тся С ниж аю тся
том ати зм , п р ов од и м ость (Р,. Р2) <Р,> Р2)
Окончание табл. 4.4
1 2 3 4
Сосуды Тонус гладких мышц В основном повы Снижается 3
шается (а,, а 2), ино (а,, а 2)
гда снижается ((},)
Трахея, бронхи Тонус гладких мышц Снижается (Р2) Повышается (Р,)
Желудок и кишечник Моторика и тонус Снижаются
гладких мышц (а ,, а 2, 3 ,, р2)
Желчные пузырь Тонус гладких мышц Снижается (р2)
и протоки
Мочевой пузырь Тонус сфинктера Повышается (а ,) Снижается (а ,)
Миометрий Сократительная Снижается (Р2)
активность
1 В скобках указаны подтипы рецепторов.

2 О собен н о при глаукоме.
3 М ехан изм ги п о тен зи в н о го действия Р -а д р е н о б ло к а т о р о в вк лю чает ряд к о м п о н ен т о в (с м . главу
14.5).
4.2.1. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮ ЩИЕ а-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

(а-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)
Н аличие у вещ еств а -а д р е н о б ло к и р у ю щ его эф ф екта л е гк о обнаруж ивается по

их сп особн ости уменьш ать п рессор н ое действие адреналина и ли извращ ать его.
П ослед н ее проявляется в том , что на ф оне действия а -а д р е н о б ло к а т о р о в адрена
л и н не повыш ает артериальное давлен и е, а сниж ает его. Э то связано с тем , что на
фоне блока а -а дрен орец еп торов проявляется эф ф ект сти м ули р ую щ его влияния
адреналина на p-адренорецепторы сосудов, что сопровож дается их расш ирением
(сниж ается тонус гладких м ы ш ц ). К си н тети ч еск и м препаратам, б ло к и р ую щ и м
а ,- и а 2-адренорецепторы , отн осятся ф ен тола м и н и тропаф ен.
Ф е н т о л а м и н (р еги т и н ) — это п рои зв од н ое и м и дазоли н а. Характеризуется вы
раженным, но кратковременным а -адрен облоки рую щ и м действием (10—15 м ин при
внутривенном введении). Сниж ает артери альн ое д авлен и е, что о б у с л о в л е н о его
а-адреноблокирую щ им и м иотропны м сп азм олитическим действием. Вызывает та
хикардию (отчасти за счет блока пресинаптических а 2-адренорецепторов). П о в ы
шает моторику ж елудочно-киш ечного тракта, увеличивает секрецию ж елез желудка.
Н а ги пергликем и чески й эф ф ект адреналина ф ен тола м и н п очти н е влияет. И з
ж елуд очн о-ки ш ечн ого тракта всасывается п лохо. Вы деляю тся ф ен толам и н и его
м етаболиты почками.
Т р о п а ф е н относится к слож ны м эфирам тропина. С очетает в себе достаточно
высокую а-адреноблоки рую щ ую активность и некоторы е а троп и н оп одобн ы е с в о й
ства, в связи с чем вызывает п он иж ение артери альн ого давлен и я и тахикардию.
Тропафен является антагонистом а-адрен ом и м ети ков. О тличается д о в о ль н о п р о
долж ительны м а-а др ен облок и р ую щ и м действием (и зм еряется часам и) и п р ев ос
ходит в этом отнош ен и и ф ен толам и н и диги дри рован н ы е алк алои ды сп оры н ьи .
К п о луси н те ти ч е ск и м препаратам о т н о с я т с я д и ги д р и р о в а н н ы е а л к а ло и д ы с п о р ы н ь и —
ди ги д р оэр готок си н и д и ги д р оэр гота м и н .
Д и ги др и р ован н ы е а лк а лои д ы с п о р ы н ьи отли ч аю тся от естеств ен н ы х б о л е е вы р аж ен
ны м а -а д р ен о б ло к и р ую щ и м эф ф ек том , о тсутстви ем с ти м у ли р ую щ е го в ли я н и я н а м и о -
м е т р и й (н е б е р е м е н н о й м а т к и ), м е н ь ш и м с о с у д о с у ж и в а ю щ и м д е й с т в и е м и б о л е е н и з к о й
токси чн остью .
Химические структуры некоторых а-адреноблокаторов
Полусинтетические средства
Производные лизергиновой кислоты
^ Синтетические средства
П ро из в од н ое т ро п и на Производное
имидазолина
о н /С Н *-/ У о с о с н з -н с ! н3с - / V Ы
Г I
\ \ II |/ W ■ N- С н Д >H C I
N -C H ^ O - C - C ^ ~ \ / |
Тропафен ' ----- ' Фентоламина гидрохлорид
Разного
химического строения
so 2n h 2
ьНз I__
o - c h 2- c h 2- n h - c h - c h 2- / V och 3- h c i
^ Y - 0 C2h5
Празозин
Тамсулозин
В м едицинской практи ке п реп араты , б л о к и р у ю щ и е oCj- и а 2-а д р е н о р е ц е п -

торы, использую т ср а вн и тельн о редко. Н а и б о л ее важным эф ф ектом а -а д р е н о
блокаторов является расш и рен и е п ери ф ери ч ески х сосуд ов . С этим связан о их
применение при различны х наруш ениях п ери ф ери ческого кровообращ ен и я (э н -
дартериит, б о лезн ь Р ей н о и д р .), в том ч и сле при ш оке (гем ор р а ги ч еск ом , карди-
огенном), для к оторого ти п и чен спазм артериол. З ак он ом ер н о н азначение а -а д -
реноблокаторов при ф ео х р о м о ц и т о м е1. И н о гд а а -а д р е н о б ло к а т о р ы п ри м ен яю т
при гипертензивных кризах.
1Ф еохромоцитома (о п у х о ль м озгов ого с ло я надпочечника) продуцирует бо льш и е количества ад

реналина, что ведет к зн ачи тельн ом у повы ш ен ию ар тери альн ого давления.
Р а ссм о т р ен н ы е препараты б л о к и р у ю т как п о с т -, так и п р еси н а п ти ч еск и е

а -а д р е н о р е ц еп т о р ы (а , и а 2). С л е д у е т учи ты вать, что б л о к п р еси н ап ти ч еск и х
а 2-а д р ен ор ец еп то р о в н аруш ает ф и з и о л о ги ч е с к у ю а у т о р егу л я ц и ю в ы св об о ж д е
ния медиатора н орадрен али н а. В результате н аруш ен и я о тр и ц а т ельн о й обратной
связи п р о и сх од и т его и з б ы т о ч н о е в ы св о б о ж д е н и е, с п о с о б с т в у ю щ е е в о сст а н о в
лен и ю адр ен ерги ческой передачи. П о с л е д н е е о бъ я сн я ет н едостаточн ую
стабильность блока постсинаптических а -а д р е н о р е ц еп то р о в при
и сп о ль зо в а н и и а н т а го н и ст ов н е и з б и р а т е л ь н о го д ей ств и я (б л о к а т о р о в а ^ и а 2-
а д р е н о р е ц е п т о р о в ). В ы р а ж е н н а я т а х и к а р д и я т а к ж е я в л я е т с я р е з у л ь т а т о м
п о в ы ш е н н о г о в ы с в о б о ж д е н и я н о р а д р е н а л и н а . С э т о й т о ч к и з р е н и я , д ля
п рактическ ой м еди ци н ы б о л е е и н тер есн ы а д р ен об лок а то р ы , действую щ ие
п р е и м у щ е с т в е н н о на п о с т с и н а п т и ч е с к и е а - а д р е н о р е ц е п т о р ы . Б ла го д а р я
ф у н к ц и о н и р у ю щ и м п р е с и н а п т и ч е с к и м а 2- а д р е н о р е ц е п т о р а м с о х р а н я е т с я
м е х а н и зм о т р и ц а т е л ь н о й о б р а т н о й с в я зи и , с л е д о в а т е л ь н о , п о в ы ш е н н о г о
вы д елен и я н ор а д р ен а ли н а н е п рои сход и т. П р и э т о м б л о к п о ст си н а п ти ч еск и х
а ,-а д р ен о р ец е п т о р о в ста н ов и тся б о л е е д л и т е л ь н ы м . К р о м е т о г о , не возникает
вы раж енной тахикардии (р и с. 4.7).
К препаратам, обладаю щ и м п реи м ущ ествен н ы м вли ян и ем на п остси н ап ти чес
кие а ,-адр ен ор ец еп торы , о тн оси тся п р а з о з и н . П о а ^ а д р е н о б л о к и р у ю щ е й ак
тивности он превосходит ф ен толам и н п ри м ерн о в 10 раз. О сн о в н ой эф ф ект пра-
зозина — пониж ение а ртериального давления. Э тот эф ф ект о б у с л о в л е н сниж ением
Варикозное
утолщение
Эффекторная клетка
Р и с. 4 .7 . Л окализация действия а-адреноблокаторов.
НА - норадреналин; а - а-адренорецепторы ; р - (5-адренорецепторы.
Плюс - стимулирую щ ее действие; минус - угнетаю щ ее действие.
Глава 4 ❖ Средства, влияющие на адренергические синапсы -О- 151
тонуса артериальных и в меньшей степени венозных сосудов, уменьшением веноз

ного возврата и работы сердца. Частота сердечных сокращений изменяется мало
(возможна небольшая тахикардия). Имеются данные об ингибирующем влиянии
празозина на фосфодиэстеразу.
Препарат эффективен при введении внутрь; Действие его наступает через 30—
60 мин и сохраняется в течение 6—8 ч.
Применяют празозин в качестве антигипертензивного средства; назначают
обычно внутрь. -
а,-Адреноблокаторы (т а м с у л о з и н , т е р а з о з и н , а л ь ф у з о з и н и д р .) и с
пользуют также при доброкачествен ной гиперплазии предстательной ж елезы.
Преимущественным д ей ств и ем на а 1А-а д р е н о р е ц е п т о р ы п р е д с т а т е л ь н о й
железы обладает т а м с у л о з и н (о м н и к ). В отли чи е от других о^-адрен обло-
каторов тамсулозин лиш ь в незначительной степени влияет на системную гем о
динамику.
Известны следую щ ие разновидности a j -адренорецепторов: а 1А, а 1В и а ш'.
а1А-Адренорецепторы участвуют в регуляции сокращений гладких мышц пред
стательной железы, а а 1В — сокращений гладких мышц сосудов. И з общ его числа
а,-адренорецепторов в предстательной железе человека 70% относится к подтипу
а1А. Аффинитет тамсулозина к последним в 7—38 раз больш е, чем к а |В-адреноре-
цепторам. Блокада а ,А-адренорецепторов снижает тонус гладких мышц предста
тельной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части мочеиспуска
тельного канала. Это приводит к увеличению скорости тока мочи и в целом к
улучшению ее оттока из мочевого пузыря.
Тамсулозин принимают внутрь один раз в сутки. Всасывается почти п о лн ос
тью. Метаболизируется в печени. Выделяются Препарат и метаболиты почками
(лишь 10% в неизмененном виде). t = 12-19 ч. Из побочных эффектов возмож
ны головокружение, нарушение эякуляции, головная боль, сердцебиение и др.
Из числа о^-адреноблокаторов для лечения гиперплазии предстательной же
лезы с успехом используется д о к с а з о з и н (кардура, тонокардин), действующий
более продолжительно, чем другие препараты этой группы. Общая длительность
действия доксазозина может превышать 36 ч. Избирательностью действия на от
дельные подтипы а,-адренорецепторов не обладает.
4.2.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮ Щ ИЕ Р-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

(Р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)
Широко применяемым Р-адреноблокатором является а н а п р и л и н (пропрано-

лолагидрохлорид, индерал, обзидан). Он блокирует Р, - и Р2-адренорецепторы (сер
дца и сосудов, бронхов, желудочно-киш ечного тракта и др.).
Блокируя P-адренорецепторы сердца, анаприлин вызывает брадикардию и
уменьшает силу сердечных сокращений, в связи с чем сердечный выброс снижает
ся. Препарат угнетает атриовентрикулярную проводимость, снижает автоматизм
миокарда.
Артериальное давление при введении анаприлина понижается, особенно при
длительном введении. Это связано в определенной степени с уменьшением сер
дечного выброса. Общее периферическое сопротивление вначале обычно имеет
1а ш-Адренорецепторы обнаруж ены в ряде тканей: в предстательной ж елезе, аорте, коре голо в н о го
мозга, гиппокампе. Ф ун к ц и я их не выяснена. Н е и ск лю ч ен о, что этот подтип р ецепторов мож ет бы ть
одной из «м и ш еней» для действия там сузоли на, облад аю щ его к ни м зн ачи тельн ы м сродством.
тенденцию к повышению, а затем понижается. Гипотензивный эффект анаприли-

на обусловлен также уменьшением продукции ренина. На фоне введения анапри-
лина прессорное действие адреналина становится сходным с таковым норадрена
ли н а, так как устраняется зак лю чи тельн а я фаза (сн и ж ен и е артериального
давления), связанная с возбуждением (32-адренорецепторов сосудов.
Анаприлин повышает тонус бронхов и может провоцировать бронхоспазм (ре
зультат блока р2-адренорецепторов бронхов). Является антагонистом адреналина в
отношении его гипергликемического и липолитического действия.
Анаприлин практически полностью всасывается из пищеварительного трак
та. Значительная часть его метаболизируется в печени, 90—95% связывается с бел
ками плазмы; t , примерно соответствует 4 ч. Анаприлин и его метаболиты выде
ляются почками.
Применяют анаприлин при лечении стенокардии (б ло к Р-адренорецепторов
приводит к уменьшению работы сердца, что снижает его потребность в кислоро
де), гипертонической болезни (длительное введение препарата сопровождается
постепенным и стойким снижением артериального давления). Показан анапри
лин при су праве т р и куля рных аритмиях, например при мерцательной аритмии
предсердий (в результате угнетения (^ -адр ен ор еи еп тор ов анаприлин снижает ав
томатизм и увеличивает время проведения возбуждения от предсердий к желу
дочкам). Анаприлин используют для устранения тахикардии различной этиоло-
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы н е к о т о р ы х 0- и а , |5 -а д р е н о б л о ка т о р о в
р-А д р е н о б л о к а т о р ы
ОН н
f /
О — СН2— СН— СН2— ^ СНз
Анаприлин СН " ^С 1
СН3
°н ,н
н3с — о — сн2— с н 2— —о — с н 2— СН—с н 2 — ^ с н
'3
СН • С4Н5О6
Метопролол
4 4 СНз
°Н он
| ^/СН3 | ^/СН3
О— СН2— С Н — С Н 2— NH— с — СНз О— С Н 2— С Н — С Н 2— NH — СН
^ СН3 1 ^С Н ,
/СН 3
NH— СО— NH— < > сн 2— О — (С Н 2) 2 — О — СН
Талинолол ь , т „„ „п п п СНз
Н3СО
Карведилол
гии (при митральном стенозе, ти р ео ток си к озе), а также аритм ии, вы званной адре-
номиметиками и л и гли кози дам й наперстянки.
Возможные п обочн ы е эффекты: сердечная недостаточн ость, сердечны й б ло к ,
повышение тонуса периф ерических сосудов, брон хосп азм . С осторож н остью на
значают анаприлин б о л ь н ы м сахарны м д и абетом , так как он п р о ло н ги р ует л е
карственную ги п огли к ем и ю .
К б ло к а тор а м р (- и Р2-а д р е н о р е ц е п т о р о в о т н о с я т с я такж е о к с п р е н о л о л
(тразикор) и ряд д ругих препаратов.
Синтезированы соед и н ен и я, бло к и р у ю щ и е п реи м ущ ествен н о (3,-адренорецеп-
торы. Одно из них — м е т о п р о л о л (к о р в и т о л , э г и л о к ). Н а Р2-адрен орецеп торы
бронхов, сосудов он оказы вает н езн а ч и тельн о е вли ян и е.
Всасывается м е т о п р о л о л из ки ш еч н и ка х ор о ш о , н о при п рохож д ен и и через
печень значительная его часть разруш ается. М а к си м а льн ы й эф ф ект развивается
примерно через 1,5 ч и сохраняется о к о л о 5—6 ч. В ы деляется м е т о п р о л о л п оч ка
ми, в основном в виде м етаболи тов.
Применяю т его внутрь при а р тери альн ой ги п ер тен зи и , сер д еч н о й аритм ии,
стенокардии. И з п о бо ч н ы х эф ф ектов отм ечаю тся голов н а я б о л ь , ут о м ля ем о сть,
нарушение сна. П р и бр он х и а льн о й астме м е т о п р о л о л м ож ет н еск о л ь к о повы ш ать
тонус бронхов.
Преимущ ественно на (З^адренорецепторы действую т также т а л и н о л о л (к о р -
данум), а т е н о л о л (т ен о р м и н ) и б и с о п р о л о л (к о н к о р ). П о п р о д о лж и тельн о сти
блока р,-адренорецепторов приведенны е препараты расп олагаю тся в след ую щ ем
порядке: б и соп р олол (t 1/2 = 10—12 ч ) > атен олол (t )/2 = 6—9 ч ) > т а ли н о ло л (t |/2 = 6,6 ч )
> метопролол ( t 1/2 = 3—3,5 ч ). Таким образом , н а и б о лее д ли т ел ь н ы й эф ф ект (24 ч )
вызывает б и со п р о л о л . Е го приним аю т 1 раз в сутки, а другие препараты — 2—3
раза. О с н о в н ы е с в о й с т в а э т и х п р е п а р а т о в , п о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю и
побочные эффекты а н алоги ч н ы таковы м д ля м ето п р оло ла .
К Pj-адреноблокаторам отн оси тся и н е б и в о л о л (н е б и л е т ), о бладаю щ и й так
же сосуд ор а сш и р я ю щ и м д ей ст в и ем . П р и м е н я е т с я п ри а р т е р и а л ь н о й г и п е р
тензии.
Важную р о л ь и гр а ю т p -а д р е н о б л о к а т о р ы п р и л е ч е н и и о т к р ы т о у г о л ь н о й
формы глаук ом ы 1. П р и м естн ом их п ри м ен ен и и ум ен ьш ается продукц и я вн утри
глазной жидкости, что сопровож дается сн и ж ен и ем в н утр и глазн о го давления.
4.2.3. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮ Щ ИЕ а - И Р-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

(а-, Р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)
Препаратом, бло к и р у ю щ и м оба типа адр ен ор ец еп торов ( р р р „ а ,), является

л а б е т а л о л (т р а н д а т). О н сн и ж ает о б щ ее п ер и ф ер и ч еск о е с о п р о т и в л е н и е с о
судов. Х о р о ш о в са сы в а ется п ри э н т е р а л ь н о м в в ед ен и и . З н а ч и т е л ь н а я ч а сть
лабеталола разруш ается при первом п рохож ден и и ч ерез п ечень. Д ействует п р е
1 Средства, применяем ы е для сниж ения вн утри глазн ого давления при глауком е, представлены
3 основными группами:
I. Увеличивающие отток внутриглазной ж идкост и (х о л и н о м и м е т и к и — п и ло к а р п и н , карбахо-
лин; антихолинэстеразные средства — прозерин , ф изостигм и н, арм ии; простанои д — латан оп рост;
осмотические диуретики — м аннит).
II. Уменьшающие в основном продукцию внутриглазной ж идкост и (^ -а д р е н о б ло к а т о р ы — ти м о -
лол, ле в о б ун о ло л и др.; и н ги б и то р ы к ар боангидразы — ди ак ар б, д о р зо л а м и д ).
III. Смешанного действия ( I + II; адреном им етики - адреналин, ди пивеф рин, к ло ф е ли н ).
154 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я -о- Частная ф арм акология
парат в течение 8—10 ч. В ы деляется почкам и (гла в н ы м образом в виде м ет а бо ли

тов). П рим еняю т ла б ет а ло л в качестве ан ти ги п ёр тен зи в н ого средства.
К адреноблокаторам см еш ан н ого типа действия отн оси тся к а р в е д и л о л (д и -
латренд). О н является антагонистом (}- и а -а д р е н о р е ц еп т о р о в . Б локи рую щ ее в ли
яние на (3-адренорецепторы в 10—100 раз б о л ь ш е , чем на а ,-а д р ен ор ец еп то р ы
(у лаб ета ло ла — в 1,5—3 раза). К р о м е того , препарат обладает вы раж енной анти-
оксидантной активностью .
С осудорасш иряю щ ий эф ф ект карведи лола с в я за н со сн и ж ен и ем о б щ его п ер и
ф ерического сопротивления сосудов. П р одукц и я ренина подавляется. У м ен ьш ает
ся пред- и постнагрузка на сердце. П ок а за н о также, что препарат препятствует
гипертроф ии л ев о го желудочка.
Принимается внутрь, всасывается хорош о. Б и од оступ н ость 25—30%. П р о д о л
ж ительность ги п отен зи в н ого действия превы ш ает 15 ч, т. е. зн а ч и тельн о больш е,
чем у лабеталола.
П рим еняется карведилол при артери альн ой ги п ертен зи и , к ор он ар н ой б о л е з
ни сердца, хронической сер дечной н едостаточн ости . И з п о бо ч н ы х эф ф ектов о т
мечаются головокруж ен и е, голов н а я б о л ь , бр он хосп а зм , у т о м ля ем о сть, кожные
реакции и др.
4.3. СРЕДСТВА ПРЕСИНАПТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
4.3.1. СИМПАТОМИМЕТИКИ (АДРЕНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ)
К си м п атом и м ети кам (адрен ом и м ети кам н еп р я м ого д ей ств и я), оп оср едов ан н о
стим улирую щ им а - и p -адренорецепторы , отн оси тся эф едрин — а лк алои д, со д ер
жащ ийся в различны х видах растения Ephedra. Э ф едрин, п о луч аем ы й и з расти
т ельн ого сы рья, является лев ов р ащ аю щ и м и зом ер ом . С и н тети ч еск и й препарат
представляет со бо й рацемат, уступаю щ ий по активности L -эфедрину.
Эфедрин имеет след ую щ ую н ап рав лен н ость действия (см . рис. 4.4). В о -п ер
вых, действуя пресинаптически на варикозны е ут о лщ ен и я адрен ерги чески х в о
л ок о н , он способствует вы свобож дению медиатора (н о р а д р ен али н а ). Во-вторы х,
оказывает б олее сла бо е сти м ули рую щ ее вли ян и е н еп оср ед ств ен н о на адрен оре
цепторы. И м ею тся данны е о сп о со бн о сти эф едрина угнетать н ей р он а льн ы й захват
норадреналина.
П о основны м эффектам эф едрин ан алоги ч ен адреналину. О н сти м ули рует д е
ятельность сердца, повыш ает артериальное д авлен и е, вызывает б р о н х о ли т и ч ес-
кий эффект, подавляет п ери стальти к у киш ечн и ка, расш иряет зрачок (н е влияя
на аккомодацию и вн утри глазн ое д а в лен и е), повы ш ает тонус ск елетн ы х мы ш ц,
вызывает гипергликем ию .
От адреналина отличается п остеп ен н о развиваю щ им ся и б о л е е д ли т ель н ы м (п о
влиянию на артериальное давление — в 7—10 раз) действием .
П о активности эф едрин зн а ч и тельн о уступает а др ен али н у (д ля од и н а к о в ого
по величине п р ессор н ого эфф екта доза эф едрина д олж н а бы ть в 50—100 раз б о л ь
ше, чем адреналина).
При повторном введении эф едрина с н еб ольш и м и н тервалом (1 0 —30 м и н ) его
прессорное действие бы стро сниж ается — возникает тахиф илаксия. О н а о б у с л о в
лен а прогрессирую щ им ум ен ьш ен и ем запасов н орадрен али н а в вари козн ы х у т о л
щ ениях (п о ск о ль к у эф едрин усиливает в ы делен и е из н и х н орадрен али н а).
У эфедрина выражено сти м ули рую щ ее в ли ян и е на Ц Н С . В этом о тн ош ен и и
он превосходит адреналин, н о уступает фенамину.
Г лава 4 ■> Средства, влияющие на адренергические синапсы ❖ 155
Сущ ественным о тли ч и ем эф едрина является его эф ф екти вн ость при прием е
внутрь. Он устойчив к действию М А О . В п ечени части чн о дезам инируется (за счет
других ф ерм ентов). Значительная часть эф едрина (п р и м ер н о 4 0% ) вы водится п о ч
ками в неизм ененном виде.
Применяют эф едрин чащ е в качестве броц холи ти к а , иногда — д ля п овы ш ения
артериального давления. О н эф ф ективен при насм орке (м ест н о е суж ение с о с у
дов уменьшает секрецию сли зи стой о б о ло ч к и п о ло ст и н о са ). М ож ет бы ть назна
чен при а триовентр икулярн ом б л о к е ; п ри м ен яется также в о ф та л ь м о л о ги и д ля
расширения зрачка. С ти м ули рую щ ее в ли ян и е эф едрина на Ц Н С и н огда и с п о ль з у
ется при нарколепсии.
4.3.2. СИМПАТОЛИТИКИ {СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ПЕРЕДАЧУ

ВОЗБУЖДЕНИЯ С О КО Н Ч А Н И Й АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ ВО ЛО КО Н )
С им патолитики наруш аю т передачу в озбуж ден и я на ур ов н е вари козн ы х у т о л

щений адренергических в о л о к о н , т.е. д ей ствую т п р еси н ап ти ч еск и (см . рис. 4.6).
На адренорецепторы не влияю т. Н а ф он е этих в ещ еств эф ф ект а д р ен ом и м ети к ов
прямого действия не т о л ь к о не сн и ж ается, н о даже ув ели ч и в ается . Таким о б р а
зом, симпатолитики и а др ен облокаторы оказы ваю т б ло к и р у ю щ е е в ли ян и е на раз
ные этапы адр ен ерги ческой передачи н ерв н ы х и м п ульсо в .
К сим патолитикам о тн о ся тся октад и н , р езер п и н , о р н и д и др. В оздей ствуя на
варикозные у т о лщ ен и я адр ен ерги ч ески х н ерв н ы х в о л о к о н , эти вещ ества у м е н ь
шают количество медиатора н ор а др ен али н а , в ы д еля ю щ егос я в ответ на н ервны е
импульсы. А д р ен ом и м ети к и н еп р я м о го д ей ств и я (ти р а м и н , эф ед ри н , ф ен а м и н )
на их фоне д ействую т сла бее, чем о бы ч н о.
К числу активны х си м п а т о л и т и к о в о т н о си т ся п р о и зв о д н о е гуан и д и н а — о к т а д и н (гуан ети д и н а

сульфат, см. с т р у к т у р у ). П о д в л и я н и е м о к т а д и н а с о д е р ж а н и е н о р а д р е н а л и н а в в а р и к о з н ы х
утолщениях ум ен ь ш а е т ся . С в я зы в а ю т э т о с т ем , ч т о о к т а д и н п р е п я т с т в у е т о б р а т н о м у захвату
норадреналина в а р и к о зн ы м и у т о л щ е н и я м и , так к ак сам п о д в ер га е тс я н е й р о н а л ь н о м у захвату за
счет тех же т р а н с п о р т н ы х с и с т е м , ч т о и н о р а д р е н а л и н . В и н т р а н е й р о н а л ь н ы х д е п о о к т а д и н
замещает н о р ад р ен а ли н .
Основны м э ф ф ек т о м о к т а д и н а я в л я е т с я п о с т е п е н н о р а зв и в а ю щ е ес я (в т е ч е н и е н е с к о л ь к и х
дней) стой кое с н и ж е н и е а р т е р и а л ь н о го д а в ле н и я . О б у с л о в л е н о э т о у м е н ь ш е н и е м с е р д е ч н о г о
выброса, в о зн и к н о в е н и е м б р а д и к а р д и и , у г н е т е н и е м п р е с с о р н ы х р е ф л е к с о в . П р и д л и т е л ь н о м
применении октадин а сн и ж ается и о б щ е е п е р и ф е р и ч е с к о е с о п р о т и в л е н и е с ос уд ов .
В н астоящ ее вр ем я о к т а д и н не п р и м е н я е т с я , так к ак п о я в и л и с ь б о л е е с о в е р ш е н н ы е
гипотензивные средства.
Выраженными сим п атоли ти ч ески м и свойствам и обладает р е з е р п и н — а лк а

лоид растения рода раувольф ия ( Rauwolfia serpentina Benth и д р .). О н я в ляется п р о
изводным индола (см . структуру).
Резерпин наруш ает п роцесс д еп он и р ов а н и я н орадрен али н а в везикулах, что
приводит к сниж ению его содерж ания в варикозны х уто лщ ен и я х. О сн овн ая часть
накапливающегося в ц и топ лазм е в а р и к о зн ого ут о лщ е н и я с в о б о д н о го н орадре
налина дезам и н и р уется , так как р езер п и н (к а к и о к т а д и н ) н е угн ет а ет М А О .
Небольшая часть норадреналина в ы деляется из окон ч а н и й в н еи зм ен ен н о м виде.
На его нейрональны й захват р езер п и н , п о-видим ом у, н е влияет. П репарат у м е н ь
шает содержание норадрен али н а в сердце, сосудах, м о зго в ом с л о е надп очечн и ков
и других органах. С ниж ен и е уровня катехолам и н ов (и сер от о н и н а ) отм ечается и в
ЦНС. Вследствие это го резер п и н угн етает Ц Н С . О н оказы вает усп окаи ваю щ ее
156 -о- Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Частная ф арм акология
Х им и че ски е стр уктур ы си м п а то л и ти ко в
О
lv _ / N— CH2— СН2— NH— С^ NH j
• 1 H2S04
Октадин X NH2
(седативное) и слабое антипсихотическое действие, в связи с чем его отн ося т также
к группе антипсихотических средств (см . главу 11; 11Л ). Р езер п и н сп особств ует
р а зви ти ю сна. П о д а в л я е т и н т е р о ц е п т и в н ы е р е ф л е к с ы . У с и л и в а е т д ей ст в и е
снотворны х наркоти ческого типа и средств д ля наркоза. Н е с к о л ь к о угнетает ды ха
ние, снижает температуру тела.
В качестве а н т и п с и х о т и ч е с к о г о ср едств а р е з е р п и н в н а с т о я щ е е врем я не
применяется; некоторое практическое значение имеет гипотензивны й эффект, о бус
лов лен н ы й его периф ерическим (си м п а т о ли ч еск и м ) действием .
А р тер и а льн о е д ав лен и е при в веден и и р езер п и н а сн и ж ается п о с т е п е н н о (м а к
си м а льн ы й эф ф ект н а б лю д а е тс я ч ер ез н е с к о л ь к о д н е й ). Г и п о т ен зи я п ри д л и
тельн ом введении резер п и н а связана со сн и ж ен и ем сер д еч н о го в ы броса, а также
с ум ен ьш ен и ем о б щ е г о п е р и ф е р и ч еск о го с о п р о т и в л е н и я с о с у д о в и угн ет ен и ем
пр ессор ны х р еф лек сов.
Угнетение резерпином адренергической иннервации приводит к п реобладан и ю
холинергических эффектов. Э то п роявляется брадикардией, п ов ы ш ен и ем сек р е
торной и двигательной активности ж елуд о ч н о -к и ш еч н о го тракта, м и озом .
К симпатолитикам относится также моно-четвертичное аммониевое соединение ор-

нид (бретилий). Он отличается по механизму действия от октадина и резерпина. В ос
новном блокирует пресинаптическую мембрану, нарушая высвобождение медиатора. Ор-
нид ингибирует М АО . Кроме того, он угнетает обратный захват норадреналина. При
непродолжительном применении орнида содержание норадреналина в варикозных утол
щениях адренергических волокон может не изменяться, при длительном применении
снижается. Длительность действия значительно меньше, чем у октадина и резерпина
(5 -8 ч).
Применяли октадин и резерпин главны м образом при л еч ен и и ги п ер тон и ч ес

кой болезни (см . главу 14; 14.4). О ктадин как ги п отен зи вн ое средство б о л ее эф ф ек
тивен, чем резерпин. И н о гд а октадин назначаю т при гла ук ом е. П р и в ы кан и е к
октадину и резерпину развивается о ч ен ь м ед лен н о, что является преи м ущ еством
этих препаратов перед другим и, так как их п ри м ен яю т о бы ч н о в течен и е д л и т е л ь
ного времени.
Орнид в качестве ги п отен зи в н о го средства не и сп ользую т, так как из п и щ ева
рительного тракта он всасывается п л о х о и к н ем у бы стро развивается привы ка
ние. В некоторы х случаях его назначаю т при аритм иях сердца (гла в а 14; 14.2).
Побочны е эф ф екты при и сп о ль зо в а н и и октадина и р езер п и н а п р ояв ляю тся
увеличением м оторики киш ечника (о т н о с и т е л ь н о часто возникает ди ар ея) и с ек
реции пи щ евари тельн ы х ж ел ез (о с о б е н н о ж ел у д к а ), бради карди ей ; н ек отор ы е
больные отмечаю т б о л и в области о к о л о у ш н о й ж елезы , набухание сли зи стой о б о
лочки полости носа; о бы ч н о н аблю дается задержка ж идкости в организм е. О р то
статический к о лла п с мож ет возн и к н уть при п ри м ен ен и и октадина (н о зн а ч и тель
но реже, чем при назначении га н гли о б ло к а т о р о в ) и практически не наблю дается
при использовании резерпина д ля леч ен и я ги п ер тон и ч еск ой б о л езн и (и н о гд а он
возникал при л еч ен и и б о л ь н ы х с пси хи чески м и заболев ан и я м и б о ль ш и м и д оза
ми препарата).
При прим енении резерпина возм ож ны п о б о ч н ы е эф ф екты , связанны е с в л и я
нием препарата на Ц Н С : со н ли в о сть, общ ая сла бо сть. П р и д ли т ел ь н о м п р и м ен е
нии вещества в б оль ш и х дозах м огут возникать д еп ресси вн ы е со стоя н и я, редко —
экстрапирамидные расстройства. П ов ы ш ен и е аппетита также и м еет ц ен тральн ы й
генез.
У величение на ф о н е д ей ств и я си м п а т о л и Т и к о в сек р ец и и п и щ ев а р и т ель н ы х
желез, а также брадикарди ю м о ж н о у стр а н и ть п реп аратам и гр уп п ы атроп и н а.
Стимулирующее в л и я н и е на м о т о р и к у к и ш еч н и к а и н о гд а н и в е л и р у ю т с о ч е т а
нием с г а н гли об ло к а тор а м и , к о тор ы е сн и ж аю т м о то р и к у ж е л у д о ч н о -к и ш е ч н о го
тракта. А н т а го н и ст а м и р езер п и н а в о т н о ш е н и и е го у г н е т а ю щ е го в л и я н и я на
ЦНС являю тся и н ги б и т о р ы М А О (н и а л а м и д ), в о сста н ав ли в а ю щ и е б а ла н с к а т е
холаминов и с ер от о н и н а в т кан ях м о з г а 1. П р и э к стр ап и р ам и д н ы х расстрой ств ах
назначают средства, эф ф екти вн ы е при л е ч е н и и п а р к и н со н и зм а (н а п р и м ер , ц и к-
лодол).
Противопоказаны си м п атоли ти ки при тяж елы х орган и чески х сер д еч н о -со су-
дистых заболеваниях, выраж енной недостаточн ости ф ункции почек, язвен н ой б о
лезни желудка и двенадцатиперстной киш ки. О ктадин не рек ом ен д ую т вводить
при феохромоцитоме.
За последние годы прим ен ен и е си м п а толи ти к ов при артериальной ги п ер тен
зии значительно сократи лось, что связано с п ояв лен и ем новых, б о л е е со в ер ш ен
ных гипотензивных средств.
1Назначают после прекращ ения приема резерпина.

158 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Частная фарм акология
П репараты
С р ед н яя терапевти ческая доза
Название Ф о р м а выпуска
для взрослы х; путь введения
1 2 3
Адреномиметики
Адреналина гидрохло Под кожу и внутримышечно Ампулы по 1 мл 0,1% раство
рид — Adrenalini hydro- 0,0003—0,00075 г; в конъюнк ра; флаконы по 10 мл 0 , 1% ра
chloridum тивальную полость 1—2 капли створа (для наружного приме
1—2 % раствора нения)
Норадреналина гидро Внутривенно капельно 2—4 мл Ампулы по 1 мл 0,2% раст
тартрат — Noradrenalini 0,2% раствора (0,004—0,008 г) вора
hydrotartras в 1л 5% раствора
Мезатон — Mesatonum Внутрь 0,01—0,025 г; под кожу и в Порошок; ампулы по 1

мышцу 0,003—0,005 г; в вену мл 1% раствора
0,001—0,003 г; в полость носа 2—3
капли 0,25—0,5% раствора; в
1 конъюнктивальную полость 2—3
капли 1—2 % раствора
Нафтизин — В п о ло сть носа 1—2 капли Флаконы по 5, 10 и 20 мл
Naphthyzinum 0,05—0,1% раствора 0,05% и 0,1% раствора
Изадрин — Isadrinum Ингаляционно 0,1—0,2 мл 0,5—1% Порош ок; флаконы по 25 и
раствора; под язык 0,005 г 100 мл 0,5% и 1% раствора;
таблетки по 0,005 г
Сальбутамол — Внутрь 0,002 г; ингаляционно Таблетки по 0,002 г; аэрозоль
Salbutamolum 0,0001 г для ингаляции (1 ингаляция —
0,0001 г); флаконы с 0,5% ра
створом (для респиратора)
Симпатомиметики
Эфедрина гидрохло Внутрь, под кожу, внутримышеч Порошок; таблетки по 0,025 г;
рид — Ephedrini hydro- но и внутривенно 0,025 г; в по ампулы по 1 мл 5% раствора;
chloridum лость носа 2—3% раствор (2 —4 флаконы по 10 мл 2% и 3% ра
капли) створа
Адреноблокаторы
Фентоламин — Внутрь 0,05 г Порошок; таблетки по 0,025 г
Phentolaminum
Тропафен — Под кожу и внутримышечно Порошок; ампулы, содержа
Tropaphenum 0 ,01 —0,02 г; в вену 0,01 г щие 0,02 г препарата (раство
ряют перед употреблением)
Дигидроэрготоксин — Внутрь 5—40 капель 0,1% раствора Ф лаконы по 10 мл 0,1% ра
Dihydroergotoxinum створа
Празозин — Prazosinum Внутрь 0,0005—0,002 г Таблетки по 0,001; 0,002 и
0,005 г
Анаприлин — Внутрь 0,01—0,04 г; внутри Таблетки по 0,01 и 0,004 г; ам

Anaprilinum венно 0,001 г пулы по 1 и 5 мл 0,1% раствора
Метопролол —Metoprolol Внутрь 0,05—0,1 г Таблетки по 0,05 и 0,1 г
Талинолол — Talinololum Внутрь 0,05—0,1 г Драже по 0,05 г
Атенолол — Atenolol Внутрь 0,05—0,1 г Таблетки по 0,1 г
Бисопролол — Внутрь 0,005 г Таблетки по 0,005 г
Bisoprolol
Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астн ая ф а р м а к о л о г и я ❖ 159
1 ' 2 3
Карведилол — Внутрь 0,0125—0,025 г Таблетки по 0,00625; 0,0125;
Carvedilol 0,025 г
Симпатолитики
Резерпин — Reserpine Внутрь 0,00005—0,0001 г Порошок; таблетки по 0,0001

и 0,00025 г
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ Ф У Н К Ц И И

ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (главы 5 - 1 2 )
Известно значи тельн ое ч и с л о вещ еств, с п о м ощ ь ю которы х м ож н о управлять

многими ф ункциями Ц Н С . К н и м о тн ося тся р азн ообразн ы е хи м и чески е со ед и н е
ния, влияющ ие на п сихи ческое состоя н и е и эм оц и и , ум ен ьш аю щ и е восприятие
болевых ощ ущ ений, сп особств ую щ и е развитию сна, вы зы ваю щ ие н аркоз и др.
Основой действия б ольш и н ств а н ей р о тр о п н ы х средств на Ц Н С яв ляется их
способность изменять процесс м еж н ей рон н ой (си н а п т и ч еск о й ) передачи возбуж
дения. В зависимости от н ап равлен н ости в озн и к аю щ и х при э том эф ф ектов р а зли
чают вещества угнетаю щ его и сти м ули р ую щ его типа1. В свою очередь каждую из
этих групп мож но подраздели ть на вещ ества о б щ его и и зби р а т ель н ого действия
(табл.).
Отличительным свойством вещ еств общ его действия является отсутствие у них
избирательного влияния на о п р ед елен н ы е центры или ф ункции. О н и вм еш иваю т
ся в деятельность Ц Н С п ракти ческ и на всех ее ур овн ях. Т и п и ч н ы м п р и м ер ом
подобных вещ еств являю тся средства д ля наркоза. О н и оказы ваю т вы раж енное
угнетающее влияние на передачу возбуж дения в ц ен тральн ы х звеньях реф лексов,
замыкающихся в го ло в н о м , сп и н н о м и п р одолгов а том м озге. Э то приводит к вы к
лючению созн ан и я, п о д а в лен и ю ч ув с тв и т ель н ос ти и б о л ь ш и н ст в а реф лек сов .
Вещества с так называемым избирательным действием влияю т преимущ ественно
на определенные центры и ли на ф ун к ц и он альн ы е си стем ы , н е наруш ая д ея т ель
ность Ц Н С в ц елом . К таким препаратам отн ося тся б о л е у т о ля ю щ и е (н ап ри м ер,
Таблица. Вещества, влияющ ие на центральную нервную систем у

Группа веществ Угнетающего типа действия Стимулирующего типа действия
Общего действия Средства для наркоза Аналептики
Спирт этиловый
Снотворные средства
(наркотического типа)
Антидеп]эессанты
Избирательного (преиму Болеутоляющие средства Психостимуляторы
щественного) действия (анальгетики)
Противоэпилептические
средства
Антипсихотические средства
Анксиолитики
Седативные средства
160 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я О- Частн ая ф а р м а к о л о г и я
оп и ои д ы ), п роти воп арки н сон и чески е средства, а н к си о ли ти к и и др. Указанны е

группы вещ еств отличаю тся разной степ ен ью и зби р ательн ости д ействия на о п р е
деленны е центры и ф ункции Ц Н С .
Н ейротропны е средства м огут вли ять на разли чн ы е этапы си н ап ти ческой п е
редачи (в возбуж даю щ их и тор м озн ы х си н ап сах), в частности на:
1) синтез медиатора;
2 ) депонирование медиатора;
3) процесс вы свобож дения медиатора из нервны х ок он ч а н и й ;
4) взаимодействие м едиатора с рецепторам и п о стси н а п ти ч еск ой и пресинап-
тической мембран;
5) н ейрон альны й захват медиатора и ли его м етаболи тов;
6 ) экстранейрональны й захват медиатора;
7) энзиматические превращ ения медиатора.
О сн о в ой и зби р ательн ости дей стви я б о ль ш и н ст в а н ей р о т р о п н ы х вещ еств яв
ляется их спец и ф и ч еск ое взаи м одей стви е с о п р ед еле н н ы м и си стем ам и м еди ато
ров/модуляторов. Ч ащ е всего он и вы ступаю т в р о ли а го н и сто в и ли ан тагон и стов
тех или ины х типов^рецепторов. К р о м е т о го , ряд препаратов д ей ств ую т о п о с р е
дованно, через эн д о ген н ы е л и га н д ы , в ли яя на их м е т а б о л и зм , в ы св об о ж д ен и е и
захват.
Важное м есто зан и м аю т н е й р о т р о п н ы е вещ ества, к о т о р ы е в о зд ей ств ую т на
адренергическую систему. В Ц Н С б о л ь ш о е с к о п л е н и е н о р а д р ен ер ги ч еск и х н ей
рон ов находится в г о л у б о м п ятн е (locu s coeru leu s) с е р о г о вещ ества м оста. О т с ю
да аксоны н ей р о н о в п р о ец и р ую тся в к о р у г о л о в н о г о м о зга , ги п п о к а м п , ги п о т а
л а м у с , м о зж е ч о к , п р о д о л г о в а т ы й и с п и н н о й м озг. К а к и з в е с т н о , с
адр енергической си стем о й связаны п р еи м у щ е ст в ен н о с т и м у л и р у ю щ и е вли ян и я
на ф у н к ц и и Ц Н С . Н а э т у с и с т е м у в л и я ю т н е к о т о р ы е п с и х о с т и м у л я т о р ы
(с и д н о к а р б ), а н о р ек си ген н ы е средства (ф е п р а н о н ), п реп араты , п р и м ен я ем ы е
при а р тер и а льн о й ги п ер т ен зи и (к л о ф е л и н ). Т р и ц и к л и ч е с к и е а н ти деп р есса н ты
(и м и з и н и д р .) у г н е т а ю т о б р а т н ы й н е й р о н а л ь н ы й за х в а т н о р а д р е н а л и н а .
О посредую тся эффекты указанны х групп вещ еств в о сн о в н о м через а - и Р-адрено-
рецепторы .
М н оги е группы ф а р м а к о л о г и ч е с к и х в е щ е с т в д е й с т в у ю т н а д о ф а м и н е р г и ч е с -
к у ю с и с т е м у , которая вклю чает н и гростриатны е, м езо ли м б и ч еск и е и тубер ои н -
ф ундибулярны е пути. О т состоя н и я доф ам и н ерги ч еск ой си стем ы зависят ц ен т
ра льн а я р е гу л я ц и я д в и га т е л ь н о й а к т и в н о с т и , п о в е д е н ч е с к и е и п с и х и ч е с к и е
ф ункции, продукция ряда ги поф изарны х гор м о н о в (сек рец и я п ролакти н а, го р м о
на роста), ф ункция центра рвоты. Р егуляц и я доф ам и н ерги ч еск ой систем ы о сущ е
ствляется через разные типы д оф ам иновы х ( D ) п ост- и п реси н ап ти чески х р ец еп
торов. С тим уляция пресинаптических доф ам иновы х рецепторов ум еньш ает синтез
и вы свобож дение из н ервны х о кон ч ан и й доф амина.
Вы деляю т 2 группы доф ам иновы х рецепторов: группа D j -рец еп торов (п о д гр уп
пы D j и D 5) в осн ов н о м вызывает п остси н ап ти ч еское тор м ож ен и е. О н и связаны с
G j-белкам и. С ти м ули рую т аденилатциклазу, повы ш ая содерж ание ц А М Ф . Группа
0 2-рецепторов (подгруппы D 2, D 3 и D 4) вызывает пре- и постсин ап ти ческое т о р м о
жение. Эти рецепторы связаны с С1/о-белкам и. И н ги би рую т аденилатциклазу. К ром е
того, они активируют К +-каналы и оказывают угнетаю щ ее действие на С а 2+-каналы.
И з применяемы х лекарствен н ы х средств известны как б лок а тор ы д оф ам иновы х
рецепторов (например, антипсихотические и некоторы е п ротиворвотны е средства),
так и вещ ества, а к т и в и р у ю щ и е д о ф а м и н е р г и ч е с к у ю с и с т е м у (р я д п р о т и в о -
паркинсонических средств; д оф ам и н ом и м ети к бр ом ок р и п ти н , угн етаю щ и й при
Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астная ф а р м а к о л о г и я ❖ 161
акромегалии 1 продукцию горм она роста и

пролактина).
Важное м е с т о в р я д у м е д и а т о р о в /
модуляторов Ц Н С принадлеж ит сер отон и
ну (5-гидрокситриптамин; 5 -Н Т ). В верхней
части п р о д о л г о в а т о г о м о з г а и в м о с т е
находится обш ирное скоп лен и е сер отон и -
нергических н ей р он ов . Э ти обр а зов ан и я
называются ядрами шва ( nucleus raphes). И х
нейроны п р оец и р ую тся как к р а н и а л ьн о
(кора, гиппокамп, ли м би ч еск а я си стем а,
гипоталамус), так и к а уд а ль н о (п р о д о л
говатый и спинной м озг). Н а и более вы соко
содержание сер отон и н ов ы х рец еп торов в
гиппокампе, ст р и а т ум е и ф р о н т а л ь н о й
коре. Возбуждение пресинаптических р е
цепторов уменьш ает вы свобож дение сер о
тонина и некоторых других медиаторов из
нервных окончаний. Ч то касается п о стси
наптических рецепторов, то их стим уляция
может сопровождаться как возбуж дением,
так и торможением. Ва с и л и й Ва с и л ь е в и ч закусо в
Выделен ряд подтипов сер отон и н ов ы х (1903-1986).
Известный советским фармаколог. Один из
рецепторов с д о п о лн и т ель н ы м и подразде- авторов теории синаптического действия
лениями для отдельных подтипов (5.-НТ|Д_0, веществ на центральную нервную систему.
5 ‘ Н Т 2 А -С и т -Д -)-
б -Н Т ^ р е ц е п т о р ы л о к а л и з у ю т с я п р е - и п о с т с и н а п т и ч е с к и . Так , с т и м у л я
ция 5 -Н Т |д-рец еп торов вы зывает п о ст си н а п ти ч еск о е тор м ож ен и е. С ф ун к ц и ей
5-Н Т т -р е ц е п т о р о в с в я з ы в а ю т п р е с и н а п т и ч е с к о е т о р м о ж е н и е . П е р е д а ч а
постсинаптического возбуж ден и я связана с р ец еп тор а м и 5 - Н Т 1С, 5 - Н Т 2, 5 - Н Т 3 и
5-НТ,.
Функция сер отон и н ерги ч еской систем ы д о в о л ь н о разн ообразн а. Э то р е гу л я
ция циклов сна и бодрствован и я, п си х и ч еск и х ф ун к ц и й , н а стр о ен и я , п ам яти,
аппетита, возбудим ости м отон ей р он ов , регуляц и я п роведения сен сор н ы х ст и м у
лов (в том числе б о л ев ы х ), ц ентральная терм орегуляц и я, вли ян и е на продукц и ю
ряда гипоталамических ф акторов и ги п оф и зарн ы х горм он ов.
Известны препараты, которы е вли яю т на сер отон и н ер ги ч еск ую систему. Так,
агонист 5 -Н Т 1А-рец еп торов б усп и р он и сп о льзуется в качестве а н к си о ли ти ч еск ого
средства. А нтагонист 5 -Н Т ,-р ец еп т о р о в он дан сетрон является активным противо--
рвотным средством. А нтидепрессант ф луоксетин изби рательн о блоки рует обратны й
нейрональный захват сер отон и н а, увеличивая его к он цен тр ац и ю в си н ап ти ч еской
щели.
Важным м едиатором , участвую щ им в м еж н ей р он н о й передаче возбуж дения,
является а ц е т и л х о л и н . О н взаим одействует с м - и н -х оли н ор ец еп то р а м и , р а сп о
ложенными в различны х отделах го л о в н о го м озга и ствола мозга. Л ок а ли зую тся
холинорецепторы как п о ст-, так и п р еси н ап ти ч еск и . О б ы ч н о а ц е т и л х о л и н в ы
полняет функцию возбуж даю щ его м едиатора. В отд ельн ы х случаях возн и кает тор-
1В норме бром окриптин (как и доф ам ин) повы ш ает продукц ию горм он а роста.
162 Ф А Р М А К О Л О Г И Я -о- Частная ф арм акология
м озной эффект. В озбуж ден и е п р еси н ап ти ч ески х м -х о л и н о р е ц е п т о р о в сниж ает

вы свобож дение а ц ети лхоли н а. Ф у н к ц и я х о л и н о р ец е п то р о в в Ц Н С н едостаточн о
ясна (о с о б е н н о н -х о л и н о р е ц е п т о р о в ). И зв ест н о , что х о л и н ер ги ч еск и е п роцессы
участвую т в к о н т р о ле п си хи ч еск и х и м о то р н ы х ф ун к ц и й , в реакц и и п р о буж д е
ния, в обучен и и . В м ед и ц и н ск ой практике ц ен тр а льн ы е х о л и н о б л о к а т о р ы и с
п о льзую т при п а р к и н со н и зм е (ц и к л о д о л ). В п о сле д н и е годы п р и ст а льн о е в н и
мание п р и в лек ли вещ ества, ак ти ви р ую щ и е ц ен тр а льн ы е х о л и н е р г и ч е
ские процессы (напри м ер, ан ти холи н эстер а зн ы е препараты , л е г к о п рон и каю щ и е
через гем а тоэн ц еф а ли ч еск и й барьер, в том ч и сле ф и зо с т и гм и н ). Э то о б у с л о в л е
но тем, что в ряде случаев о н и оказы ваю т б ла го п р и я т н о е д ей ств и е при б о л езн и
А льц гей м ер а (п р ес ен и ль н а я д е м е н ц и я ), при к о тор о й сн и ж ен о содерж ан и е в г о
ло в н о м м озге х ол и н ер ги ч еск и х н ей р о н о в . М - и н -х о л и н о р е ц е п т о р ы , л о к а л и з о
ванные в Ц Н С , имею т также зн ачение в регуляц и и проведения ноци ц еп ти вн ы х
(б олев ы х) стимулов.
Все б ольш ее вним ание п ривлекает в озм ож н ость ф а р м акологи ч еской р егу л я
ции си н а п ти ч еск и х п р о ц е ссо в , о с у щ е с т в л я е м ы х п ри уч а сти и а м и н о к и с л о т .
К медиаторам относит Г А М К , гли ц и н , глутамат. К р о м е того , предполагаю т, что и
ряд других ам и н ок и слот м огут бы ть н ей ром едиаторам и и ли н ей ром одуляторам и
( L -аспартат, (3-аланин и др.). Б олее детальн о изучена ф и зи ологи ческая р о ль Г А М К .
Известно, что она является тор м озн ы м м едиатором , которы й взаим одействует со
следую щ им и типами рецепторов: Г А М К Д, Г А М К ви Г А М К С. Д ействи е Г А М К и дру
гих агонистов на Г А М К д-рецепторы (п р е- и п остси н ап ти ч ески е) устраняется их
антагонистом б и к ук у лли н о м . В о тн о ш ен и и Г А М К в-р ец еп тор ов б и к у к у л л и н н е
эффективен.
С постсинаптическим Г А М К д-рец ёп тором в едины й м акрорец еп торн ы й к о м
плекс связаны бензоди азеп и н овы й рец ептор, а также участки, с которы м и взаи
модействую т барбитураты и п и к р оток си н . Г А М К д-р ец еп то р регули р ует п р о н и
цаемость ионоф оров для и о н ов хлора. П р и действии Г А М К на п остси н ап ти чески е
рецепторы п р оисходи т п овы ш ен и е х л о р н о й п р о н и ц а ем о сти , возн и к аю т ги п ер
поляризация и соответствен н о тор м озн о й эффект. Возбуж дение соотв етств ую щ и
ми агонистами а ллостер и ч еск и х бен зод и азеп и н ов ы х и ли барбитуратны х р ец еп
торов повыш ает тор м озн о й эф ф ект Г А М К (п овы ш ается аф ф инитет п о сле д н ей к
Г А М К д-рецепторам ). П о таком у п р и н ц и п у действую т а н к си о ли ти к и б ен зод и азе-
пинового ряда и снотворн ы е средства* яв ляю щ и еся п рои зводн ы м и барбитуровой
кислоты .
Ч ерез систем у Г А М К опосредованы эф ф екты и н екотор ы х п р оти в оэп и леп ти -
ческих средств (ф ен обарби тал, натрия вальпроат). О дин из агон и стов Г А М К д-ре-
цепторов ( T H I P ) вызывает ан альгети чески й эффект.
С пом ощ ью ф арм акологи чески х вещ еств м ож н о также вли ять на си н тез и б и о
трансф орм ацию , н ей р о н а льн ы й и гли а л ь н ы й захват Г А М К , и зм ен яя ее со д е р
жание в Ц Н С .
Г А М К в-рецепторы изучены м енее детальн о. Р асп олож ен ы они на п ост- и пре-
си н ап ти ческой м ем бранах. И м ею т ся д ан н ы е о т ом , что п о ср ед ств ом G -б елк а
Г А М К в-рецепторы связаны с аден и латци клазой . С ти м уля ц и я эт о го подтипа ре
цепторов приводит к п овы ш ению содерж ания ц А М Ф , что ум еньш ает п р о н и ц а е
мость и он н ы х каналов д ля Са2+. В оздействие Г А М К на п о ст - и преси н ап ти чески е
Г А М К в-рецепторы сопровож дается тор м озн ы м эф ф ектом , н о м еханизм е го не вы
яснен.
Из агонистов Г А М К в-рец еп торов н аш ел п ри м ен ен и е препарат бак лоф ен . О н

используется д ля сниж ения п о в ы ш ен н ого тон уса ск елетн ы х мы ш ц и обладает н е
которой болеутоляю щ ей активностью . С интезированы антагонисты Г А М К в-рецеп-
торов (ф аклоф ен, 2 -о к си са к ло ф ен ), которы е и сп ользую тся т о л ь к о в эк сп ер и м ен
тальной медицине.
К числу тор м озны х м едиаторов отн оси тся также г л и ц и н , которы й в н а и б о л ь
шем количестве содерж ится в сером вещ естве с п и н н о го м озга. А н а л о ги ч н о Г А М К
он увеличивает п роницаем ость и он оф оров для ихэнов хлора, вызывает ги п ер п о ля
ризацию, что со п р о в ож д а ется т о р м о з н ы м эф ф ек то м . Г ли ц и н о в ы е р ец еп то р ы
блокируются стрихнином , чем , со бств ен н о, и о бъ ясн я ется м еханизм его судорож
ного действия. В ы свобож дение гли ц и н а из нервн ы х окон ч ан и й б ло к и р уется с т о л
бнячным токсином . П о д о б н о гли ц и н у действует и (3 - а л а н и н , н о его эф ф ект не
устраняется стрихнином .
Возбуждающие эндоген н ы е ам и н ок и слоты L - г л у т а м а т и, возм ож но, L - a c n a p -
тат также рассм атриваю тся в ч и с л е н ей р о м ед и а то р о в и л и н ей р о м о д у ля то р о в .
Аналогичное действие оказы вает си н тети ч еск ое со ед и н ен и е N -м ети л-О -асп ар та т
(NM DA).
Глутамат, взаимодействуя с глутам атны м и рец еп торам и , увеличивает п р о н и ц а
емость мембраны д ля ион ов натрия, вызывает деп оляри зац и ю и возбуж даю щ ий эф
фект. Медиаторная ф ункция глутамата показана д ля гип п окам п а, о б о н я т е л ь н о го
тракта, кортикостриарных путей. Рец еп торы возбуж даю щ их а м и н ок и сло т гетеро-
генны. Выделяют 3 подтипа и он отроп н ы х рецепторов: N M D A , каинатны е 1и А М Р А -
рецепторы. И м ею тся также м ета бо тр о п н ы е глутам атн ы е рец еп торы .
В последние годы б о л ь ш о е вним ание п р и в лек ли N M D A -рец еп торы . Э то связа
но с тем, что их блок и р ов а н и е (н ап ри м ер, д и зо ц и лп и н о м , ранее и звестны м как
вещество М К -8 0 1 ) предупреждает в эксперим енте дегенерацию н ей рон ов г о л о в н о
го мозга при и ш е м и и , ч то в п е р с п ек т и в е м о ж ет и м ет ь важ н ое п р а к т и ч еск о е
приложение (п ри иш ем ии м озга, и н сультах). Н ек о н к ур ен тн ы й б ло к а тор N M D A -
рецепторов мемантин и сп о льзуется при б о л е з н и А льц гей м ер а . К р о м е того , уста
новлено, что так н а зы в а ем ы й д и с с о ц и а т и в н ы й а н е с т е т и к к ет а м и н я в л я е т с я
антагонистом N M D A -рецепторов. П р оти в оп ар к и н сон и ч еск и й препарат мидантан
также блокирует эти рецепторы.
Важной группой м едиаторов/м одуляторов я в ляю тся п е п т и д ы . К н астоящ ем у
времени из тканей организм а в ы делен о н е с к о л ь к о десятков пептидов, ф ункции
которых ш ироко изучаю тся. О бразую тся б и о л о ги ч еск и активные нейроп еп ти ды
из предшественников, которы е находятся в телах ней рон ов, где п роисходит их про-
теолиз. Активные м етаболи ты путем а к со н а ль н о го транспорта поступ аю т к о к о н
чаниям нейронов, где и ф ун кци он и рую т в качестве н ейром едиаторов, ко-м ед и ато-
ров или нейром одуляторов.
Каждый из пептидов взаим одействует со сп ец и ф и ческ и м и рец епторам и, к о т о
рые могут иметь д о в о ль н о ш и рокую л о к а ли за ц и ю (в ц ен тр а льн ой и п ери ф ери ч ес
кой нервной системе, в тканях п ериф ерических ор га н о в ). Ряд п ептидов о д н о в р е
менно выполняет р о ль и горм он ов , и. ней ром еди аторов (н ап ри м ер, о к си т о ц и н ).
Наиболее детально изучена группа о п и ои д н ы х пеп ти дов — л ей эн к еф а ли н , м етэн -
кефалин, Р-эндорф ин, д и н орф и н ы , эн дом орф и н ы . П оказан о, что он и сп ец и ф и
1 Агонистом каинатных рец епторов является каиновая к и слота (а м и н о к и сло та , вы деленная из

морских водорослей). В б ольш и х концентрациях обладает ней ротоксически м эф ф ектом, разрушая
тела нейронов, им ею щ их глутаматные рецепторы .
164 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ♦ Частная фарм акология
чески взаим одействую т с разн ы м и п одти п ам и о п и о и д н ы х р ец еп то р ов (ц - , 8 -,

к -р е ц е п т о р а м и ). В за и м о д ей с тв и е а го н и с т о в с каж ды м п о д т и п о м о п и о и д н ы х
рец епторов сопровож дается о п р ед еле н н ы м и эф ф ектам и (см . главу 8 ; 8.1). И з
вестно, что к ч и с л у о п и о и д о в э к з о ге н н о г о п р о и сх ож д ен и я о тн о ся тс я о п и ои д -
ные анальгетики. С интезированы и антагонисты оп и ои д н ы х рец еп торов (н а п р и
мер, на лок сон ).
П р едп олага ется, что р о л ь н ей р о м о д у ля то р о в в ы п о л н я ю т также п у р и н ы -
пуриновы е нук леотиды (А Д Ф , А М Ф ) и аденозин. К ак уже о тм еч алось, имею тся
спец иальны е пуриновы е рецепторы (п о с т - и п р еси н ап ти ч еск и е), которы е п од
разделяют на P j-рецепторы (б о л е е чувстви тельн ы к аденозину, чем к А Т Ф ) и Р 2-
рецепторы (б о л е е чувствительны к А Т Ф ). Р ^ р ец еп то р ы подразделяю т на аденози-
новы е А ,- и А 2-р ец еп то р ы . П у р и н ы оказы ваю т на н ей р о н ы Ц Н С в о с н о в н о м
угнетаю щ ее действие. А н т а го н и ст ы Р ,-р ец е п то р о в — м ет и лк са н т и н ы (К оф еи н ,
теоф и лли н и д р .) — сти м ули рую т Ц Н С .
Обсуж дается воп рос о б участии г и с т а м и н а в м еж н ей р он н о й передаче в о з
буждения. В Ц Н С обнаруж ены гистам иновы е H t-, Н 2- и Н 3-рецепторы . Гистамин
при и оноф оретическ^м п одведении к н ей рон ам м озга м ож ет вызывать как в оз
буждающий, так и тор м озн о й эффекты. О гистам и н овы х Н ,- и Н 2-рец еп торах см.
в главах 15.3 и 25.1.
Н 3-рецепторы первон ачальн о б ы ли обнаруж ены на ги стам и н ерги чески х н ей
ронах Ц Н С в виде пресинаптических рецепторов. П о сл ед н и е регули рую т о б р а зо
вание и вы свобож дение гистам ина. Гистам инсодерж ащ ие н ей р о н ы в о сн ов н о м
лок а ли зую тся в заднем ги п оталам усе (в т уб ер о м а м и лл я р н о м яд р е) и п р о ец и р у
ются к разным областям Ц Н С (к ор е б о л ь ш и х п олуш ари й , стриатуму, ги п п окам п у
и др.). П о м и м о угнетаю щ его в ли ян и я на вы свобож ден и е ги стам и н а (р о л ь ауторе
ц епторов), пресинаптические Н 3-рец еп торы участвую т в регуляц и и п родукц и и и
ряда других м едиаторов/м одуляторов (а ц ети лх оли н а , Г А М К , доф ам ина, глутам а-
та, сер отон и н а, н о р а д р ен али н а ), т.е. ф ун к ц и о н и р ую т и как п реси н ап ти ч ески е
гетерорецепторы . Расп ределен и е гистам инсодерж ащ их н ей р о н о в и гистам иновы х
рец епторов в Ц Н С сви детельствует о б участи и ги стам и н а в р егу л я ц и и м н о ги х
функций Ц Н С . Так, гистамин, несом ненно, является одним из ком понентов регу
ляции цикла сон —бодрствование. В частности, в этом процессе принимают участие
^ -р е ц е п т о р ы . И звестн о, что блокаторы эт о го подтипа рец еп торов, п р о н и к а ю
щ ие в Ц Н С , оказываю т седативное действие (д и м ед р ол, д и п р а зи н ). П о к а за н о, что
в эксперименте некоторы е агонисты Н 3-рец еп торов уд ли н яю т «м е д л е н н ы й » сон.
О тм ечено также, что гистам инергическая си стем а при н и м ает участие в р егу
ляц и и таких п роц ессов , как о б у ч ен и е, зап ом и н а н и е. П о к а за н о , н ап ри м ер, что
антагонисты Н 3-рец еп торов м огут улучш ать м ы сли тельн ы е ф ункции.
С ледует также отм етить важную р о ль гистам ина в развитии эп и леп ти ч еск и х
судорог. При оп ред елен н ы х эксп ери м ен тальн ы х м оделях судор ог н екотор ы е анта
гонисты ^ -р е ц е п т о р о в и агонисты Н 3-рец еп торов оказы вали проти восудорож н ое
действие. К ром е того, проти воги стам и н н ы е средства м огут оказаться п о лезн ы м и
при лечении ож и рен и я1.
'П о м и м о Ц Н С , гистаминовы е Н 3-рецепторы находятся также в ж елуд очн о-к и ш ечн ом тракте (их
стимуляция на пресинаптических окончаниях ум еньш ает вы свобож дение гистам ина, что понижает
секрецию хлористоводородной кислоты желудка; они участвуют также в гастропротекторном дейст
вии), в сердечно-сосудистой систем е (активация пресинаптических гистам иновы х Н 3-р ец епторов п о
давляет адренергические в ли я н и я ), в верхних ды хательны х путях (п р о ти во во сп али тельн ы й эфф ект).
Возм ож ности ф армакотерапевтического исп ользов ан и я агон истов и ан тагони стов Н 3-р ец еп то-
ров периф ерической лок али зац ии пока неясны.
Созданы агонисты [и м м еп и п , иметит, (К )- а - м е т и л г и с т а м и н ] и антагонисты

(ципроксифан, к л о б ен п р о п и т ,'т и о п ер а м и д , к л о з а п и н ) Н 3-р ец еп то р ов и начаты
их клинические исследования.
Большое внимание привлекает также о к и с ь а з о т а ( N O ) . В н ей рон ах ги п п о
кампа и других отделах м озга обнаруж ена N O -синтаза, которая участвует в б и о с и н
тезе N 0 . О чевидно, и в Ц Н С о к и сь азота вы п олн яет р о ль медиатора. О днако ее
функциональная значи м ость и возм ож н ости воздействия на эту си стем у с п о м о
щью фармакологических вещ еств и зучены н едостаточно.
В регуляц ии ряда ф ун к ц и й Ц Н С п р и н и м а ю т уч асти е и п р о с т а г л а н д и н ы
(например, в теп л о р е гу ля ц и и , н о ц и ц е п ц и и ), что след ует учиты вать при со зд а
нии лекарственны х средств и и зуч ен и и м еха н и зм а их д ей ств и я. Так, б о л е у т о
ляющий и ж а р о п он и ж аю щ и й эф ф ек ты н е о п и о и д н о г о а н а ль гет и к а п арац ета
мола о бъ ясн я ю тся его с п о с о б н о с т ь ю и н ги б и р о в а т ь б и о с и н т е з п р о с т а гл а н д и -
нов в ЦН С .
В Ц Н С и в периф ерических тканях им ею тся и так называемые каннабиноидные
рецепторы. К ан н аби н ои д ам и обозн ач аю т со ед и н ен и я, содерж ащ иеся в к о н о п ле
(Cannabis), а т^кже их м етаболи ты и си н тети ч еск и е ан а логи . И здавна к о н о п л я
используется д ля п олу ч ен и я гаш иш а и марихуаны, обла да ю щ и х п си х озо м и м ет и
ческим действием. О сн ов н ы м дей ствую щ и м началом к о н о п л и является Д 9 -тет-
рагидроканнабинол. К н астоящ ем у врем ени иден ти ф и ци рован о 2 типа кан н аби -
ноидных рецепторов — С В , и С В Г В ы делен ы также,их эн д оген н ы е л и ган д ы , в том
числе - анандамид и 2 -арахи д он и лгли ц ери н .
Агонисты и антагонисты кан н аби н ои д н ы х рец еп торов представляю т о п р ед е
ленный практический интерес. Так, антагонисты С В ,-р ец еп т ор ов м огут бы ть эф
фективны в качестве а н ор екси ген н ы х средств, в о зм о ж н о — при л еч ен и и ряда н ей -
родегенеративных заболевани й Ц Н С , ш и зоф рен и и и д ругой п атологи и .
Отдельные агонисты С В ^ р ец еп т о р о в уже п р и м еняю тся как проти ворвотн ы е
средства и д ля сти м уляц и и аппетита. В озм ож н о их и сп о льзо в ан и е при д и ск и н е-
зиях различного генеза, а также в качестве анальгетиков.
СВ2-рецепторы находятся в о сн о в н о м на и м м ун о к о м п етен тн ы х клетках, уча
ствуя, по-видимому, в п роцессе м о д уля ц и и вы свобож ден и я ц и токи н ов. Д ей ст в и
тельно, у агонистов С В 2-рец еп торов обн аруж ен о п р о т и в о в о сп а ли т ел ь н о е и им -
мунодепрессивное действие.
Однако терапевтический п о тен ц и а л к а н н а би н о и д ов и их а н тагон и стов пока
изучен недостаточно и требует д альн ей ш и х и сследован и й .
Выявлен ещ е один тип рец еп торов — ваниллоидные (капсаициновы е) рецепторы
(VR1). П ервоначально их обн аруж и ли на м ем бранах первичны х аф ф ерентов. И з
вестно, что их а гон и стом является к а п са и ц и н 1 — действую щ ее начало красного
стручкового перца ( Capsicum spp.). М ес тн о е н ан есен и е капсаицина вызывает жже
ние, боль, которы е см ен яю тся л о к а л ь н ы м сн и ж ен и ем б о л ев о й ч ув стви тельн ости .
Считают, что капсаицин приводит к и сто щ ен и ю д еп о вещ ества Р в аф ф ерентны х
С-волокнах и та к и м п у т е м н а р уш а ет п е р е д а ч у б о л е в ы х и м п у л ь с о в в Ц Н С .
К числу активных экзоген н ы х агонистов в а н и ллои д н ы х рец еп торов отн ося тся так
же пиперин, действую щ ее н ачало ч ер н ого перца ( P ip er nigrum ), и р а сти тельн ы й
токсин рези н и ф ер атокси н . О д н и м из в ы д елен н ы х э н д о ге н н ы х а го н и ст о в VR1
является а н а н д а м и д 2. П о л у ч е н ы и ан тагон и сты V R 1 , н ап ри м ер, кап сазеп и н .
1 (Е )-8 -м е т и л -Ы -в а н и л л и л -6 -н о н э н а м и д .
2 Ваниллоидные рецепторы активируются также вы сокой тем пературой (> 4 3 ”С ) и при низком pH
(за счет действия протонов).
В ани ллоидны е рецепторы обнаруж ены также во м н оги х о бразованиях Ц Н С .

И з приведенных данных очевидно, что в центральной регуляции принимает уча
стие множество нейром едиаторов и н ей ром одуляторов, взаимодействие которых
и определяет ф ункци он альн ое состоян и е Ц Н С . Эти н ейром едиаторны е систем ы
являются важнейш ей «м и ш е н ь ю » для воздействия ф арм акологи чески х веществ.
Вместе с тем, некоторы е вещ ества действую т н еп о ср ед ств ен н о на и о н н ы е ка
налы , без участия рец еп торов (ряд п р оти в оэп и леп ти ч еск и х средств, блок а тор ы
кальциевы х каналов).
Н ек о тор ы е н ей р о тр о п н ы е средства оказы ваю т н о р м а ли зу ю щ ее в л и я н и е на
энергетический обм ен н ей рон ов (н ап ри м ер, н о отр о п н ы е препараты ).
Д л я б о л е е п о л н о го п ред ставлен и я о м ехан и зм ах в о зн и к н о в ен и я тех и л и ины х
эф ф ектов н е о б х о д и м о р а сп о ла га ть м н о ги м и д ан н ы м и . Так, тр еб уется о п р е д е
ли ть центры и ли ассоци ац и и н ей р о н о в , н а и б о л ее ч ув ств и тельн ы е к д а н н о м у п р е
парату, т.е. о сн ов н у ю л о к а л и за ц и ю его дей стви я. С лед ует также устан ов и ть эта
пы си н а п т и ч еск о й п ередач и , к о т о р ы е и зм ен я ю т ся н а и б о л е е с у щ е с т в е н н о , и
о п р ед ели ть б и о л о ги ч е с к и й субстрат, я в л я ю щ и й ся «м и ш е н ь ю » д л я ф а р м а к о ло
гического средства. Н а к о н е ц , важно вы яснить, каковы м ехан и зм ы в за и м од ей
ствия препарата с р ец еп т о р а м и , с э н д о г е н н ы м и ф и з и о л о ги ч е с к и а к ти в н ы м и
вещ ествами и т.д.
Разреш ение всех этих воп росов ли м и ти р уется о гран и ч ен н остью сведений о ф и
зи ологи и и п атологи и Ц Н С . Н ед остаточ н о и зуч ен о в за и м оотн ош ен и е различны х
отделов Ц Н С . Н ет исчерпы ваю щ их данны х о медиаторах и м одуляторах, участву
ющ их в м еж нейронн ой передаче в Ц Н С , их в за и м од ей ств и и и о структуре р е
цепторов, с которы м и он и реагирую т. О тсутствую т адекватны е э к с п е р и м е н т а л ь
ны е м о д ели д ля б о л ь ш и н с т в а п а т о л о г и ч е с к и х с о с т о я н и й Ц Н С . Т ем н е м ен ее
зн ачи тельн ы й объ ем ф а р м а к о ло ги ч еск и х и сслед о в а н и й в ряде случ а ев п о з в о л я
ет, хотя и в общ и х чертах, представить м еханизм ы возн и к н ов ен и я тех к он ечн ы х
эффектов, которы е отражают ф арм акодинам ику н ей ротроп н ы х средств и п о зв о
ляю т б о л ее ц елен ап р ав лен н о и сп о льзо в ать н ей ротроп н ы е препараты в м ед и ц и н
ской практике.
Глава 5
СРЕДСТВА ДЛЯ Н А Р К О З А (О Б Щ И Е АН ЕС ТЕТИ КИ )
Вещества этой группы вызывают хирургический наркоз. Э то со стоя н и е харак

теризуется обратимы м угн етен и ем Ц Н С , которое проявляется в ы клю чен и ем с о
знания, подавлением чувстви тельн ости (в первую очередь б о л е в о й ) и р еф лек то р
ных реакций, сниж ением тонуса ск елетн ы х мыш ц. Такое о п р ед елен и е, принятое
в анестези ологии, вклю чает л и ш ь внеш ние признаки наркоза, которы й рассм ат
ривается п ри м ен и тельн о к ц ело ст н о м у организму.
Все осн овн ы е п рояв лен и я дей стви я средств д ля н аркоза связаны с тем , что
они угнетаю т м еж н ей р он н ую (с и н а п т и ч е с к у ю ) п ередачу возбуж ден и я в Ц Н С .
При этом наруш ается передача аф ф ерентны х и м п ульсо в , и зм ен яю тся к о р к о в о
подкорковы е взаим оотн ош ен и я, ф ункция п р ом еж уточ н ого м озга, средн его м о з
га, сп и н н ого м озга и т.д. Возникаю щ ая ф ун к ц и он альн ая д езинтеграц ия Ц Н С , свя
занная с наруш ением синаптической передачи, и о бусло в ли в а ет развитие наркоза.
О тсутствие изби р ательн ости в действии средств д ля наркоза и б ольш а я вариа
б ельн о сть в их хи м и ческом стр оен и и п ер в он а ч а льн о д али осн ов а н и е п олагать,
Г ла в а 5 -о- Средства для наркоза (обшие анестетики) -о- 167
В.Г. МОРТОН (в центре) (.1819-1869).

Первая демонстрация наркотического действия эф ира в 1846 г. Этот год считается годом
открытия наркоза.
что они оказывают одн о ти п н ое угнетаю щ ее в ли ян и е на разли чн ы е н ей рон ы . Б ы ло

высказано предполож ен и е, что п р ои сходи т н есп ец и ф и ч еское ф и зи к о-хи м и ч еск ое
связывание их с мем бранам и н ей р он ов (за и ск лю ч ен и ем м ем бран ы аксон ов, на
которую в наркотических концен трац и ях он и , по-види м ом у, не д ей ств ую т) за счет
взаимодействия с ли п и д а м и и (и л и ) белк ам и , а также, в озм ож н о, с м о лек ула м и
воды, покрывающ ими мембраны . Э то приводит к н аруш ению ф ункции м ембраны
и, возможно, к обратим ы м и зм ен ен и ям ее ультраструктуры . О дн и м из п р ояв лен и й
взаимодействия с р е д с т в д л я н а р к о з а с п о с т с и н а п т и ч е с к о й н е й р о н а л ь н о й
мембраной служ ит и зм ен ен и е п р он и ц а ем ости и о н н ы х кан алов (н а п р и м ер , д ля
ионов калия), что наруш ает п р оц есс д еп оляр и за ц и и и, след ов а тельн о , м еж н ей -
ронную передачу и м пульсов.
На основе и зучен и я в заи м од ей стви я средств д ля наркоза с н ей р о н а ль н ы м и
мембранами и их к ом п он ен там и (ли п и д а м и , белк ам и , в о д о й ) б ы ли п редлож ен ы
биофизические теории наркоза (а д сор бц и он н а я теори я, теори я к лет о ч н о й п р о
ницаемости, лип и дн ая и белк овая теори и , теори я гидратированны х м и к р о к р и с
таллов и др.). О днако все о н и не яв ляю тся ун и в ер са льн ы м и , так как касаю тся
только ограниченного ряда соед и н ен и й . К р о м е того , указанны е теори и о с н о в ы
ваются обы чно на м о д ель н ы х опы тах, что н е п о зв о л я ет п ер ен ести п о лу ч ен н ы е
закономерности на услов и я ц ело с т н о го организм а.
Были предлож ены и б и ох и м и ч еск и е теории, объясняю щ ие наркоз сп о со бн о с
тью средств д ля наркоза угнетать о бм ен н ы е п роц ессы н ей р о н о в Ц Н С . Д ей ст в и
тельно, ряд препаратов сниж ает п отр еблен и е м о зго в ой ткан ью к и сло р од а (н а п р и
мер, тиопентал-натрий). О дн ако это свой ство не является о бщ и м д ля всех средств
для наркоза. К р о м е того, и зм ен ен и я в б и ох и м и зм е н ей р о н о в м огут бы ть и с т о л к о
ваны как следствие наркоза, а не его причина.
Однако в п о сле д н и е годы п о я в л я ет ся все б о л ь ш е д ан н ы х, с в и д ет ел ь с т в у ю
щих о наличии р ец еп тор н ого к о м п он ен та в действии средств д ля наркоза. Так,
168 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астн ая ф а р м а к о л о г и я
в эк сп ер и м ен та х п ок а за н о, что п р а к ти
чески все и н галя ц и о н н ы е (летуч и е ж ид
к о ст и ) и н еи н га ля ц и о н н ы е средства д ля
н а р к о за (з а и с к л ю ч е н и е м к е т а м и н а ) в
наркоти чески х к он ц ен тр ац и ях взаи
м о д ей с тв у ю т с Г А М К д-б е н з о д и а з е п и н -
барбитуратовЫ м р ец еп торн ы м к о м п л е к
сом и п отен ц и рую т действие Г А М К . При
этом увели чи вается время активирован
н о го состоя н и я х ло р н о го и он оф ора, свя
з а н н о го с эти м р ец еп т о р н ы м к о м п л е к
сом . Закись азота на Г А М К д-рец еп торы
не влияет. К а к уже о тм еч алось, устан ов
л е н о , что кетам ин является а н тагонистом
глутам атны х N M D A -рец еп торов. Эти же
рецепторы бло к и р у ю т ксенон.
Н е с л е д у е т и с к л ю ч а т ь в о зм о ж н о с т ь
дей стви я средств д ля н аркоза на другие
ти п ы рец еп торов . В качестве аргум ента
НИКОЛАЙ ИВАНОВИЧ ПИРОГОВ (1 8 1 0 -
мож но восп ользоваться данны м и о разн о
1881).
Выдающийся русский хирург. Уже в 1847 г. н ап рав лен н ом действии эф ира и м еток-
широко применял эфирный наркоз в хи сиф дурана на ст и м ули р у ю щ и е эф ф екты
рургической практике, в том числе в во ац ети лхоли н а (уси ли в а ю тся) и L -глутам а-
енно-полевой хирургии. Автор ряда ор и
гинальных методов наркотизирования.
та (б ло к и р у ю т с я ) в о тн о ш ен и и н ей рон ов
о б о н я т ел ь н о й коры.
С и н а п т и ч е с к и е о б р а з о в а н и я р а зн ы х у р о в н е й Ц Н С и р а з л и ч н о й м о р ф о
ф ун к ц и о н а ль н о й о р га н и за ц и и о б л а д а ю т н е о д и н а к о в о й ч у в с т в и т е л ь н о с т ь ю к
средствам д ля наркоза. Э ти м о бъ я сн я ет ся н а ли ч и е о п р е д е л е н н ы х стадий в их
действии.
Вы деляю т следую щ и е стадии:
I — стадия ан а льгези и 1;
I I — стадия возбуж дения;
III - стадия хирурги ческ ого наркоза;
1-й уровень ( I I I j ) — п оверхн остн ы й наркоз,
2 -й уровень ( Ш 2) — легк и й наркоз,
3-й уровень ( Ш 3) — г лу б о к и й наркоз,
4-й уровень ( Ш 4) — св ер хглубок и й наркоз;
IV — агональная стадия.
Приведенная п ослед о в а тельн о сть стадий наркоза справедлива л и ш ь в качестве
общ ей схемы, так как стадия возбуж дения при п ри м ен ен и и ряда препаратов мож ет
п рактическ и отсутств ов а ть, варьи рует в ы р а ж ен н ость стадии а н а ль гези и
и т.д. Б олее п одробн ое оп и сан и е отд ельн ы х стадий наркоза д ан о п р и м ен и тельн о к
эфиру.
С редства д ля н аркоза о т н о с я т с я к р а зли ч н ы м к л а сса м х и м и ч е с к и х с о е д и
н ен и й (см . ст р у к т ур ы ). В ы я в и ть о б щ и е з а к о н о м е р н о с т и м еж д у и х х и м и ч е с
ким стр оен и ем и н а р к о т и ч еск о й а к ти в н остью не у д а ло сь . У с т а н о в л е н ы л и ш ь
' А н альгези я — утрата б о ле в о й ч увствительности. О т греч. ап — отри ц ан ие, algos — б о ль.

Г ла в а 5 ❖ Средства для наркоза (обшие анестетики) ❖ 169
частные зависимости для отдельных рядов соединений (углеводородов, барби

туратов).
С точки зрения практического применения средства для наркоза подразделяют
наследующие группы.
I. С р е д с т в а д л я и н г а л я ц и о н н о г о н а р к о з а
Жидкие летучие вещества
Фторотан Энфлуран Изофлуран
Севофлуран Эфир для наркоза
Газообразные вещества
Азота закись Ксенон
II. С редства д л я н е и н г а л я ц и о н н о г о н а р к о за
Пропанидид Гексенал
Пропофол Натрия оксибутират
Тиопентал-натрий Кетамин1
К средствам для наркоза предъявляют определенные требования. Так, наркоз
при их использовании долж ен наступать быстро и по возможности без стадии
возбуждения. Необходима достаточная глубина наркоза, обеспечивающая опти
мальные условия операции. Важным моментом является хорошая управляемость
глубиной наркоза в процессе использования средств для наркоза. Ж елательно,
чтобы выход из наркоза бы л быстрым, без последействия. Это облегчает пр о
ведение посленаркозного периода.
Х им и чески е стр уктур ы н е которы х ср е д ств для наркоза

I. Органические соединения
Ал иф атические
Н3С — С Н 2— О — С Н 2— С Н 3 F3C — CHCIBr

Эфир для наркоза Фторотан
НО— С Н 2 — С Н 2— С Н 2— COONa
Натрия оксибутират
Аром ат и че ск и е
С 2Н5
Пропофол С Н 2— ООО— С 3Н7

Пропанидид
'О
Кетамин
1 В классификации приведен услов н о, так как о н не вызывает хирургический наркоз. К етам и н

применяют для так назы ваемой диссоц иати вной анестезии.
Гетероциклическ ие
II. Неорганические соединения

N20 Хе
Азота закись Ксенон
С ущ ественной характеристикой средств д ля наркоза является наркотическая

широта — диапазон между концен трац и ей , в к оторой препарат вызывает н аркоз, и
его м иним альной ток си ческой кон цен трац и ей , при которой наступает угнетение
ж изненно важных центров п родолговатого мозга. О н аркотической ш ироте средств
для и н галяц и он н ого наркоза судят по их кон цен трац и и во вдыхаемом воздухе, а
средств для н еи н га ля ц и о н н ого наркоза — п о вводим ы м дозам. Е стествен н о, что
чем больш е наркотическая широта, тем безоп асн ее препарат. П о б о ч н ы е эффекты
долж ны отсутствовать и ли бы ть м и н и м альн ы м и .
Ж елательн о, чтобы п ри м ен ен и е средств д ля наркоза техн и чески б ы л о доста
точн о простым. О д н о из требован и й заклю ч ается в б езоп а сн о сти препаратов в
пож арном отнош ени и : он и не д олж н ы гореть и взрываться. В настоящ ее время
это требует о со б о го вним ания, так как в оп ераци он н ы х находится б о л ь ш о е к о ли ч е
ство разнообразной аппаратуры, малейш ая н еи сп р авн ость которой мож ет стать
причиной восп лам ен ен и я горю чи х средств д ля наркоза. П р и в н едрен и и в м еди
цинскую практику новы х препаратов следует учиты вать и их стои м ость. С и н тез
препарата д олж ен бы ть эк о н о м и ч еск и доступ н ы м для его вы пуска в п р о м ы ш ле н
ных масштабах.
5.1. СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКО ЗА
Д ля и н галяц и он н ого наркоза п ри м ен яю т летуч и е ж идкости (ф тор отан , эфир

для наркоза и д р .), л егк о п ереходящ ие в п арообразн ое со стоя н и е, а также га зо о б
разные вещества (азота закись, ц и к ло п р о п а н ). О б ы ч н о и сп о ль зую т сп ец и альн ы е
наркозны е аппараты, п о зв о ля ю щ и е создавать во вды хаем ом воздухе н е о б х о д и
мую концентрацию веществ.
П ри вдыхании средств д ля и н га л я ц и о н н о го н аркоза он и п утем д и ф ф узи и п о
ступаю т из ле гк и х в кровь. А б с о р б ц и я препарата зависит от его кон ц ен тр ац и и
во вдыхаемом воздухе, объ ем а и частоты ды хан и я, п о в ер х н ости и п р о н и ц а е м о с
ти а льв ео л, раствори м ости средств д ля н аркоза в крови и ск о р о ст и кровотока
в м алом круге к р ов ообр а щ ен и я. Все это о п р ед еля ет ск о р о ст ь н арастания к о н
центрации препарата в крови и тканях, от к о т о р о й зави си т б ы строта развития
наркоза.
Б ольш и н ство средств д ля и н га л я ц и о н н о го наркоза р а сп р ед еляю тся в о р га
низме б о л ее или м енее рав н ом ерн о. Н ек о тор ы е разли ч и я связаны с н е о д и н а к о
вым кровоснабж ени ем орган ов и тканей. В ы д еляю тся эти вещ ества л е гк и м и , в
о сн овн ом в н еи зм ен ен н о м виде. С к о р о с т ь эл и м и н а ц и и зависит от тех же ф акто
ров, что и абсорбц и я. О с о б е н н о бы стр о вы деляю тся газо об р а зн ы е средства для
наркоза.
Г л а в а 5 ❖ С р едства для н аркоза (общ и е анестетики) ❖ 171
5.1.1. ЖИДКИЕ ЛЕТУЧИЕ ВЕЩЕСТВА
К этой группе отн ося тся ф торотан, эн ф луран , и зоф лур ан , севоф луран , эф ир
для наркоза и другие препараты.
Относительно ш ирокое р аспространение в а н естези о ло ги и п о лу ч и л ф т о р о т а н
(галотан, ф луотан). Ф тор ота н о тн оси тся к ф торсодерж ащ им алиф атическим с о
единениям (см. структуру). Х арактеризуется в ы сок ой н а ркоти ческой активностью
(в 3-4 раза превосходит эф и р). Н аркоз наступает бы стро (ч ер ез 3—5 м и н ) с оч ен ь
короткой стадией возбуж дения. Введение в н а р к оз осущ еств ляется ф торотан ом в
концентрации 4 об.% (в о вдыхаемом воздухе). Д ля поддержания наркоза достаточно
ингаляции 0,5—2,5 о б .% ф торотана. Н а р к о з ф тор ота н ом л егк о у п р а в ля ем . П р и
прекращении в д ы х а н и я п р е п а р а т а б о л ь н о й п р о с ы п а е т с я ч е р е з 5— 10 м и н .
Наркотическая ш ирота ф торотан а зн а ч и тельн а я (а н а ло ги ч н а та к ов ой эф и ра).
Наркоз протекает с в п о лн е уд о в летв о р и тельн ы м м ы ш ечны м р а ссла б лен и ем .
Фторотан усиливает м и оп ар али ти чески й эф ф ект а н ти деп оляри зую щ и х курареп о
добных средств, н о в м ен ьш ей степ ен и , чем эфир.
Для действие ф торотана характерна брадикардия, связанная с п ов ы ш ен и ем
тонуса блуждающих нервов (предупреж дается введением а троп и н а). А р тер и а льн ое
давление фторотан сниж ает (т а б л . 5.1). П р ои сх о д и т это в результате угн етен и я
сосудодвигательного центра и си м п ати чески х ган гли ев (ф тор отан зам етно у с и ли
вает действие ганглиоблоки р ую щ и х вещ еств), а также п рям ого м и отр оп н ого в ли я
ния на сосуды. П ри при м ен ен и и ф торотана возм ож н ы сердечны е аритмии. О н и
обусловлены прямым в ли ян и ем ф торотана на м иокард, в т ом ч и сле с е н с и б и л и за
цией адренорецепторов к адреналину. В связи с эти м на ф оне ф тор отан ового н ар
коза введение адреналина, н ор а д р ен али н а и эф едри н а п р о ти в оп о к а зан о . Е сли
возникает н е о б х о д и м о с т ь в п р е с с о р н ы х в е щ е с т в а х , т о с л е д у е т п р и м е н я т ь
а-адреномиметики (м еза т о н ). Ф тор ота н угнетает сек ретор н ую акти вн ость с л ю н
ных, бронхиальных, ж елудочн ы х ж елез. Ф у н к ц и ю п ечени ф торотан, по и м ею щ и м
ся данным, нарушает не чащ е, чем другие средства д ля наркоза. Раздраж аю щ их
свойств не имеет. А ц и д о за не вызывает. Тош н ота и рвота в п о сле н а р к о зн о м п е р и о
де отмечаются редко.
В организме значительная часть ф торотана (п р и м ер н о 20% ) подвергается б и о
трансформации.
Фторотан в о тличие от эф ира в пож арном о тн ош ен и и безоп асен .
К фторсодержащим алиф атическим соед и н ен и ям о тн ося тся также э н ф л у р а н ,
изофлуран, д е с ф л у р а н . О н и н еск о л ь к о отли чаю тся от ф торотана п о ф арм ако
кинетике и п обочны м эффектам. И х сравнительная характеристика п о ряду пара
метров представлена в табл. 5.1.
Из новых фторсодерж ащ их со ед и н ен и й к н а и б о лее соверш ен н ы м препаратам
относится с е в о ф л у р а н . О н вызывает быстрое развитие наркоза, характеризуется
легкой управляемостью эффекта и соотв етств ен н о бы стры м вы ходом из наркоза,
не раздражает сли зи сты е о б о л о ч к и верхних д ы хательн ы х путей, отр и ц а тельн о е
влияние на функцию внутренних органов н езн ачи тельн о. Н а сер деч н о-сосуд и стую
систему, вклю чая м о зг о в о е к р о в о о б р а щ е н и е , и д ы х а н и е в л и я е т в н е б о л ь ш о й
степени. Химически препарат ста би лен , обладает п риятны м запахом , в п ож арн ом
отношении безопасен (н е гори т). И сп о ль зуе тс я в к л и н и ч еск о й и ам була тор н ой
практике.
Эфир д ля н а р к о з а по химическому строению представляет собой диэтиловый
эфир (см. структуру). Он обладает выраженной наркотической активностью, доста
точной наркотической широтой, относительно низкой токсичностью. Эфирный наркоз менее
раство
пациентов
w 5
s ®
X s
2 В скобках дано значение коэффициента распределения препарата в крови/газе (воздухе). Чем меньше значение коэффициента (и соответственно
<D N
Cl О .
О
у 50%
-н и d
"С--------
1 x 2 >. 3
* Я .
они
у «Д
2 Й и О ^ L
Л н£ со s оч Н
« >»ь
устраняют двигательную реакцию на боль (например, на разрез кожи). Чем меньше величина МАК, тем выше активность препарата.
D . ^ S ,2
(МАК) препаратов, в которой

^ 3S Я ^ X
сГе) Е
Wг^ 3
О-__
<и
§ 2 I
О. >• .ц
Г Н
“ S 5 Я 3 э
2 й и я 2 м
К >, Н X - ^
и ^ ^ 2 ^ к х2 юо >» №
к
к ° оs ^ч
£ о х S * Я
I | х й 2 5 X
5
я х° & 4
■=: ^ <и * Й
CQ я я £ з
g[ f н ез Ь Ч
*1 и
= i
концентрации
3 к
и я £ Я
“ S .I X
к I X
|§
О . (U
1 Я 03
|=
? U и
н
« а ^ я СП о. О)
наркоза
q 3 я •- X о.
22 I (D £ у
iS К я g >. * о Я *и ¥
& Я X < о
-0 X
альвеолярной
S s Я s ^ ^
и Я о s ё О Е? Xо 3 ®
s 5 s О. X
1u 23 1 "о *u
для ингаляционного
S й & 4 X
и выхода из наркоза.
h*Ч CQ° В X
О
X
<D Яо D >>
х ю о, Н О. CQ QJ
£ s о оз л
|>» о н * X f tо
С
03
X
& £.
с •©■ минимальной
О. Я
о J
С? «
ГО 1)
" 4
средств
римости препарата в крови), тем выше скорость индукции

значение
к к ОС
03 03 аз
«и 5 a
Плюс — наличие эффекта; минус — его отсутствие.
4 Я
а. я э э Э Э 3
о о о о о
характеристика
оЛ О. о Q. о, о. а,
а
(об.% ) дано
О о О о о о
X X X X X X
I § " к « R ОС к
я § g щ cd cd cd 03 к
* £ о. X * л
Х оит^ ■а ^ ^ 03 _
>• 2 Я О т^-
О _ О _ О оо X о
м
со ° ».
2J3 ^ Ы^
процентах
У о W О Tfr <D О
U я£ ш
я хп Q, J3 S гч
и Ci со С со О с§ S
5.1. Сравнительная
О а В 5 а S X с
ос ОС о?
03 03 к ос R
в объемных
и X о X
о ^ о ^ и
со о
П^
Ы ы ^ <и о
S о
<u as
л Л а '
СО w со С- U S X
— U С-
X X
X X оз о. 03 о
' В скобках
03 03 О. а и
о. >>
Таблица
н «=: >> о.
О >> 5 5 л
D. 5 •& X
•©• о *©•
О •©• о и
н X
е (Т) U (?)
Г ла в а 5 •> Средства для наркоза (общие анестетики) ❖ 1 73
управляем, чем наркоз, вызываемый газообразными веществами и фторсодержащими

препаратами. Эфир раздражает слизистые оболочки, вызывает выраженную стадию
возбуждения, опасен в пожарном отношении (горит). В настоящее время эфир для наркоза
не применяется.
5.1.2. ГАЗООБРАЗНЫЕ ВЕЩЕСТВА
К этой группе относятся азота закись, ксенон, циклопропан, этилен. Н а и

большее распространение в медицинской практике получил первый препарат.
Азота за к и сь ( N 20 ) побочных эффектов в течение операции в используемых
концентрациях не вызывает. Не обладает раздражающими свойствами. Отрица
тельного влияния на паренхиматозные органы не оказывает. Основной недостаток
азота закиси — низкая наркотическая активность. N 20 вызывает наркоз лиш ь в
концентрации 94—95% во вдыхаемом воздухе. Использовать такие концентрации
невозможно, так как при этом наступает резкая гипоксия. В связи с этим в
анестезиологии обычно применяют смесь 80% азота закиси и 20% кислорода. При
этом выражена Анальгезия, но не развивается необходимая глубина наркоза и от
сутствует достаточная релаксация скелетной мускулатуры. В лучш ем случае эф
фект достигает начального уровня стадии хирургического наркоза. И сходя из это
го, N 20 обычно сочетают с другими, более активными препаратами (например, с
фторотаном). Д ля получения необходимой релаксации скелетны х мышц азота
закись нередко комбинируют с курареподобными веществами. Прекращение ин
галяции N 20 приводит к быстрому пробуждению без явлений последействия.
Выделяется препарат легкими в неизмененном виде. В послеоперационном пери
оде нередко возникают тошнота И рвота.
Применяют азота закись не только для ингаляционного наркоза при хирурги
ческих вмешательствах, но и при инфаркте миокарда и других состояниях, с о
провождающихся сильными болями. В этом случае препарат используют в тече
ние многих часов. Однако при этом н еобходи м о учитывать, что дли тельн ая
ингаляция азота закиси может вызывать лейкопению , мегалобластическую ане
мию, нейропатию. Связано это с окислением кобальта в молекуле витамина В (2,
что приводит к нарушению активности метионинсинтетазы, участвующей в синте
зе ДНК. Поэтому не следует использовать азота закись для анальгезии слишком
длительное в р ем я 1. К р ом е т о го , в о зм о ж н о с ть таки х п о б о ч н ы х эф ф ектов
следует учитывать и применительно к медицинскому персоналу, работающему
в операционных, где часто применяют N 20 .
Азота закись сама не воспламеняется, но горение поддерживает.
Перспективным средством для ингаляционного наркоза является инертный
газ к с е н о н . Он обладает д ов ольн о вы сокой наркоти ческой активностью .
Минимальная альвеолярная концентрация ксенона для получени я наркоти
ческого эффекта — 50 об.% . Д ля наркоза ксенон обы чно и сп ользую т в к о н
центрациях 60—70—80 об.% в смеси с кислородом. Хирургический наркоз раз
вивается быстро (через 4—5 м и н ). У п равляем ость наркозом оч ен ь хорош ая.
Выход из наркоза быстрый (2 —3 м ин). Выделяется ксенон легким и в неизм е
ненном виде.
1 По одним источникам, м аксим альное время б езо п а сн ого при м енени я N 20 ограничивается 6 ч
(Международное общ ество по изучени ю б о л и ), а п о другим — 48 ч (А м ери кан ская м едицинская ас
социация).
Обладает выраженной а н альгези рую щ ей активностью (начиная с а льв еолярн ой

концентрации в 3 0 -4 0 о б .% ). О тм еч ен о у ксен он а н ей роп ротектор н ое действие.
Препарат вызывает н еб ольш ую м и орелаксацию .
К с е н о н л и ш е н сущ еств ен н ы х н е б ла го п р и я т н ы х эф ф ектов. Гем оди н ам и ка в
течение к сен он о в ого наркоза стабильна. О тм ечен кард и оп р отекторн ы й эф ф ект
препарата. Аллер ги чески х реакций не возникает. Отсутствует местно-раздражающ ее
действие. Н а систем у крови и о бм ен н ы е п роц ессы , вклю чая к и с л о т н о -о с н о в н о й
баланс, не влияет. Н е обн аруж ен о эм бри отокси ческм х, м утагенны х и к а н ц ер оген
ных свойств.
И з отр ицательны х характеристик след ует о тм ети ть вы сок ую сто и м о ст ь п р е
парата. В п ослеоп ер ац и он н ом периоде часто возникаю т тош н ота и рвота. В начале
и н галяц и и к сен он а в озм ож н ы кратков рем ен н ая эй ф ор и я и н е к о т о р о е п с и х о
м оторное возбуж дение.
П рим еняется к сен он д ля к о м би н и р ов а н н о го наркоза и м он он аркоза.
К се н он не горит и не поддерживает горен и е, не взры воопасен.
Выпускается в баллонах.
5.2. СРЕДСТВА ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКО ЗА

Средства д ля н еи н га ля ц и о н н ого наркоза обы ч н о прим еняю тся парентерально,
реже — энтерально. И з п арентеральны х путей их введения н а и бо льш ее расп рост
ранение п о лу ч и л внутривенны й. С ущ еств ую щ и е препараты д ля в н утри вен н ого
наркоза по п р одолж и тельн ости действия м огут бы ть представлен ы след ую щ и м и
группами:
1) кратковременного действия (п р о д о л ж и т ель н о ст ь наркоза при внутривенном
введении до 15 м и н ) — пропанидид, п р о п оф о л, кетам ин;
2 ) средней продолж ит ельност и дейст вия (п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь н а р к о за 2 0 —
30 м и н ) — ти оп ен тал-н атр и й, гексенал;
3) длительного действия (п р о д о лж и т ель н о ст ь наркоза 60 м ин и б о л е е ) — натрия
оксибутират.
П ропанидид представляет со б о й м аслян и стую ж идкость, все остальн ы е п реп а
раты я в л я ю т с я п о р о ш к о о б р а з н ы м и в е щ е с т в а м и . П р и м е н я ю т с р е д с т в а д ля
неи н галяц и он н ого наркоза в растворах.
П р о п а н и д и д (э п о н т о л , со м бр ев и н ) отли чается о ч ен ь бы стры м н а ступ лен и ем
наркоза (через 3 0 -4 0 с ) без стадии возбуж дения. Стадия хи р ур ги ч еск ого наркоза
продолжается прим ерн о 3 м ин, ещ е через 2—3 м ин восстанавливается сознание.
Н ередко пропанидид о бозн ач а ю т как средство д ля н е и н г а л я ц и о н н о г о наркоза
«ультр а к ор отк ого» действия. К ратков рем ен н ость действия п роп ан и ди да о б ъ я с н я
ется его б ы стр ы м г и д р о л и з о м х о л и н э с т е р а з о й п л а зм ы к р о в и . П о с л е н а р к о з -
н ого угнетения Ц Н С не отм ечается. П ер ед н а ст уп лен и ем н аркоза м ож ет бы ть
гипервентиляция с коротким ап н оэ, однако в стадии хи р ур ги ч еск ого наркоза д ы
хание норм ализуется. В озм ож на н ебольш а я тахикардия, н екоторая ги п отен зи я.
В начале действия препарата у ряда б о л ь н ы х отм ечаю тся м ы ш ечн ы е п одергива
ния. П ропанидид оказывает ум ерен н ое раздраж аю щ ее д ействие, что о бы ч н о п р о
является гиперем ией и б олев ы м и о щ ущ ен и я м и п о ходу вены . В озм ож н о образов а
ние тромбов. Н е и склю чен ы а ллер ги ч ески е реакции. И с п о ль зу ю т п ропанидид для
вводного наркоза и проведения кратковрем енны х о п ераций. О с о б е н н о уд обен он
Г лава 5 ❖ Средства для наркоза (общие анестетики) ❖ 175
для амбулаторной практики, так как через 20—30 мин полностью восстанавлива
ются психомоторные функции. ’
Для внутривенного наркоза нередко используется п р о п о ф о л (р ек оф ол).
По химическому строению это 2,6-дии зопропи лф ен ол. В воде нерастворим,
поэтому вводят его в виде эмульсии. Препарат обеспечивает быструю индукцию
в наркоз (30—40 с ) с м и н и м а льн о й стадией возбуж дени я; возм ож н о крат
ковременное апноэ. Выход из наркоза очень быстрый. Даже при дли тельн ой
инфузии пропофола эта стадия не превышает 10—15 мин. П родолж ительность
эффекта при однократной инъекции в зависимости от дозы составляет от 3 до
10 мин («ультракороткое» действие). В дозе в 2 - 5 раз меньш е наркотической
иногда и сп ользуется в качестве сед а ти в н ого средства при и ск усств ен н о й
вентиляции легких, интенсивной терапии и тому подобных состояниях. Вводится
препарат внутривенно путем инъекций или инфузии. Не кумулирует. Обладает
противорвотной активностью.
В плазме крови пропофол в значительной степени связывается с белками (до
98%). Метаболизируется в печени и вне ее. М етаболиты выделяются почками.
Из побочны ^эффектов отмечаются брадикардия, умеренная гипотензия, угне
тение дыхания, снижение мозгового кровообращения, иногда возникают судоро
ги, возможны также аллергические реакции и раздражающее действие в месте
введения.
Более продолж ительны й наркоз обеспечиваю т производны е барбитуровой
кислоты тиопентал-натрий, гексенал.
Т и о п е н т а л -н а т р и й (пентотал-натрий) при внутривенном введении вызы
вает наркоз примерно через 1 мин без стадии возбуждения. Продолжительность
наркоза 20-30 мин. Кратковременность эффекта связана с перераспределением
препарата в организме, в частности с накоплением его в больш и х к оли ч ест
вах в жировой ткани. Инактивация тиопентал-натрия происходит постепенно
в печени.
При введении препарата могут наблюдаться судорожные подергивания мышц.
У некоторых больны х возникает ларингоспазм. Тиопентал-натрий следует вво
дить очень медленно, так как при быстром нарастании концентрации проявляет
ся его угнетающее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры, а так
же на сердце. Быстрое введение препарата может привести к апноэ и коллапсу.
Тиопентал-натрию свойственно и некоторое местное раздражающее действие.
Применяют его для вводного наркоза или при кратковременных оперативных вме
шательствах.
Фармакодинамика и фармакокинетика производного барбитуровой к и сл о
ты ге к сен а ла (гексобарбитал-натрий, эвипан-натрий) аналогичны таковым
тиопентал-натрия. Однако следует учитывать, что гексенал обладает более выра
женным угнетающим влиянием на сердце. К ром е того, он чаще, чем ти оп ен
тал-натрий, провоцирует судороги. Показания к применению такие же, как для
тиопентал-натрия.
Длительное действие оказывает н а тр и я о к с и б у т и р а т . Является синтетичес
ким аналогом естественного метаболита, обнаруж енного в Ц Н С . Хорош о пр он и
кает через гематоэнцефалический барьер. Оказывает седативное, снотворное, нар
котическое и антигипоксическое действие. Анальгетический эффект выражен в
небольшой степени. При сочетании с другими средствами для наркоза и анальге
тиками натрия оксибутират повышает их активность, не влияя на токсичность.
Вызывает выраженную релаксацию скелетн ы х мышц. Повы ш ает устойчивость тка

ней мозга и сердца к ги п окси и . Н аркоти ческая акти в н ость натрия окси бути рата
невелика, п о эт о м у его вводят в б о л ь ш и х дозах. С тадии в озбуж ден и я о б ы ч н о не
возникает. П р и б ы строй и н ф узи и , одн ако, в озм ож н ы в озбуж ден и е и судорож н ы е
сокращ ения мы ш ц. С тадия хи р ур ги ч еск ого наркоза наступ ает ч ерез 30—40 м ин
после внутривенной и нъекц ии (вводят препарат м ед ле н н о ). Д ли т е л ь н о с т ь наркоза
1 ,5 -3 ч.
Натрия оксибутират вводят также внутрь. О н х ор ош о всасывается из тон кой
кишки и через 40—60 м ин вызывает наркоз, которы й продолж ается 1,5—2,5 ч.
Т ок си чн ость натрия оксибутирата низкая. О тр и ц а т ель н о го вли ян и я на к р о
вообращение и дыхание в наркотических дозах не оказывает. Возмож на рвота. И н о г
да развивается гипокалием ия. П ри передозировке наблю дается угн етен и е центра
дыхания.
П рим еняю т препарат главны м образом д ля вводного и б а зи сн о го наркоза, для
обезболивания родов, при ги поксическом отеке м озга, в качестве п ротивош окового
средства, с ц елью п о у ч е н и я усп окаи ваю щ его и сн о тв ор н о го эффекта.
О собое м есто занимает к е т а м и н (кеталар, к а л и п с о л ) — п ор ош к о об р а зн ое ве
щ ество, прим еняем ое в виде растворов д ля в н утри в ен н ого и в н утри м ы ш ечн ого
введения. К етам ин вызывает ли ш ь о бщ ее о б езб о л и в а н и е и л егк и й сн отворн ы й
эффект с частичной утратой сознания (со стоя н и е типа н ей ролеп тан алгези и ). Х и
рургический наркоз под вли ян и ем кетам ина не развивается. П о д о б н о е действие
кетамина иногда обозн ачаю т терм и н ом «ди ссоц и ати вн ая ан естези я». И м еется в
виду, что такие вещества, как кетам ин, угнетаю т о дн и образован и я Ц Н С и не в л и
яют на другие, т.е. им еется о п ред елен н ая ди ссоц и ац и я в их действии. П р и в н утри
венном введении эфф ект наступает через 30—60 с и п родолж ается 5—10 м и н , а при
внутримы ш ечном — через 2—6 м ин и п родолж ается 15—30 м ин. И нактивируется
кетамин в печени.
С келетны е м ыш цы на ф оне действия кетамина не расслабля ю тся; м огут н а б л ю
даться н еп рои звольн ы е движ ения к он еч н остей . Г лоточ н ы й , гортан н ы й , каш левой
р еф лек сы с о х р а н е н ы . А р т е р и а л ь н о е д а в л е н и е п о в ы ш а е т с я , ч а с т о т а п у л ь с а
увеличивается. М ож ет наблю даться гиперсаливация. Н езн а ч и т ель н о повы ш ается
внутриглазное давление.
В п ослеоп ер ац и он н ом периоде нередки (о с о б е н н о у в зр о слы х ) яркие, н о часто
неприятные сновидения, п си хом отор н ы е реакции, галлю ц и н ац и и .
П рим еняю т кетам ин д ля введения в н аркоз, а также при проведен и и кратко
временных б олезн ен н ы х м а н и п уляц и й (н ап ри м ер, при о бр а ботк е ож ого в ой п о
верхности и т.п.).
5.3. КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ ДЛЯ Н АРКО ЗА
В соврем енной а н естези ологи и крайне редко ограничиваю тся введением о д н о

го средства для наркоза. О б ы ч н о сочетаю т 2—3 препарата. К о м б и н и р ую т средства
для и н галя ц и о н н ого наркоза с и н га л я ц и о н н о и л и н е и н га ля ц и о н н о вводим ы м и
препаратами.
Ц елесообр а зн ость таких ком би н ац и й заклю чается в том , что устран яется ста
дия возбуж дения и осущ ествляется бы строе введение в наркоз. Так, н аркоз часто
начинают с внутривенного введения ти оп ен тал-н атр и я, обесп еч и в аю щ его бы строе
развитие наркоза б ез стади и в о зб уж д ен и я . О с о б е н н о п о к а за н о с о ч е т а н и е со
Г ла в а 5 ❖ Средства для наркоза (обшие анестетики) ❖ 177
средствами для неингаляционного наркоза препаратов с выраженной стадией

возбуждения (например, эфира). '
Преимущество комбинированного наркоза заключается также в том, что кон
центрации (дозы) компонентов смеси ниже, чем при использовании для наркоза
одного средства, поэтому удается уменьшить их токсичность и частоту побочных
эффектов.
Одной из часто используемых в настоящее время комбинаций средств для нарко
за является следующая: барбитурат или другой быстродействующий препарат для
неингаляционного наркоза + фторотан (или энфлуран, изофлуран, севофлуран) +
азота закись.
Независимо от характера сочетаний важно, чтобы основные этапы операции
проводились на фоне действия хорош о управляемых препаратов (газообразные
средства для наркоза, фторотан, энфлуран, изофлуран, десфлуран).
5.4. КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ ДЛЯ НАРКОЗА

С ПРЕПАРАТАМИ ДРУГИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП
Сочетание средств для наркоза с разнообразными по действию препаратами

направлено на усиление.наркотического действия ли бо на устранение побочных
эффектов или недостатков применяемых препаратов,. Д ля подготовки больн ого к
операции (премедикация) используют успокаивающие средства (например, анк-
сиолитики, антипсихотические препараты) и обезболивающ ие вещества (опиои-
ды). Широкое распространение получили также атропин и атропиноподобные
средства, предупреждающие рефлексы на сердце и дыхание и уменьшающие секре
цию бронхиальных и слюнных желез.
Для индукции в наркоз (иногда для премедикации и поддержания наркоза)
используют также производное бензодиазепина м и д а з о л а м (д ор м и к ум ). Это
один из возможных ком понентов для проведения ком би ни рован ного наркоза.
Он хорошо растворим в воде и вводится внутривенно и ли внутрим ы ш ечно.
Является вы сокоактивны м агонистом бензодиазепиновы х рецепторов. М и -
дазоламу присущ и все виды д ей ств и я, ти п и чн ы е д ля б е н зо д и а зе п и н о в ы х
анксиолитиков (см. главу 11.4). Однако в данном случае наиболее важны седатив
ный и снотворный эффекты. Следует также учитывать сп особн ость мидазолама
вызывать амнезию. Б олеутоляю щ его действия он не оказывает. Хирургического
наркоза не вызывает. Индукция (снотворны й эффект) развивается в течение
2 мин. Препарат действует кратковременно. П ри внутривенном введении может
вызывать апноэ п р о д о л ж и т е ль н о с т ь ю д о 2 м ин. Н а се р д е ч н о -с о с у д и с т у ю
систему п р а к ти ч еск и не в ли я ет. Е с л и в о з н и к а е т а м н е з и я , он а о б ы ч н о
сохраняется до 6 ч.
Значительная часть препарата (б о л е е 95%) связывается с белкам и плазмы
крови. Метаболизируется мидазолам в печени. Выводится, как и его метаболиты,
почками.
Антагонистом мидазолама является ф л у м а з е н и л (см. главу 11.4).
Средства для наркоза часто применяют с курареподобными препаратами, обеспе
чивающими во время операции требуемую релаксацию скелетных мышц. Если
необходима управляемая гипотензия на фоне наркоза, внутривенно вводят ганглио-
блокаторы кратковременного действия (например, арфонад, гигроний) или миотроп
ные сосудорасширящие средства кратковременного действия (натрия нитропруссид).
Нередко средства для наркоза сочетают с препаратами для нейролептаналгезии.
Последняя достигается сочетанием активного опиоидного анальгетика с антипсихо

тическим средством (нейролептик), например фентанил + дроперидол, что сп о
собствует развитию общ его обезболивания, подавлению вегетативных реакций,
психической заторможенности, а в больших дозах — и утрате сознания (см. главу 8).
П репараты
С р ед н я я тер ап ев ти ч еск ая доза

Н азвание Ф о р м а выпуска
и концентрация для в зр ослы х; •
путь введения
1 2 3
Средства для ингаляционного наркоза
Фторотан — 3—4 об.% —для введения в наркоз; Флаконы по 50 мл
Phthorothanum 0,5—2 об.% —для поддержания хи
рургической стадии наркоза
Севофлуран — 8 об.% — введение в наркоз; Флаконы по 100 и 250 мл
Sevoflurane 0,5—2 об.% — поддержание хирур-
Фческой стадии наркоза
Азота закись — N itro- 70-80 об.% Металлические баллоны
genium oxydulatum
Ксенон — 60-80 об.% Металлические баллоны
Xenon
Средства для неингаляционного наркоза
Пропанидид — Внутривенно 0,005—0,01 г/кг Ампулы по 10 мл 5% раствора
Propanidide
Тиопентал-натрий — Внутривенно 0,4—0,6 г Флаконы по 0,5 и 1 г
Thiopentalum-natrium
Пропофол — Propofol Внутривенно 4—12 мг/кг в 1 час 1% водная (и зото н и ч еск а я )

эмульсия в ампулах по 20 мл
Натрия оксибутират — В нутривенно 0,07—0,12 г/кг; Порошок; ампулы по 10 мл 20%
Natrii oxybutyras внутрь 0 , 1—0,2 г/кг раствора; 5% сироп во флако
нах по 400 мл
Кетамина гидрохло Внутримышечно 0,006 г/кг; внут Флаконы по 20 мл (с содержа

рид — Ketamini hydro- ривенно 0,002 г/кг нием в 1 мл 0,05 г препарата);
chloridum ампулы по 2,5 и 10 мл 5% ра
створа
Глава 6
СПИРТ Э Т И Л О В Ы Й
С п и р т э т и л о в ы й является типичным веществом наркотического типа дей

ствия. Он оказывает общее угнетающее влияние на ЦНС. Кроме того, при местном
применении спирт этиловый обладает выраженным антисептическим свойством.
Для медицинской практики спирт этиловый представляет ограниченный инте
рес. Применяют его главным образом в качестве антисептика (см . главу 26).
Значительно большее внимание он привлекает в социальном аспекте, так как в
Г л а в а 6 -О- Спирт этиловый ❖ 1 7 9
связи с употреблением спиртных напитков нередко является причиной острых и

хронических отравлений.
При приеме внутрь спирт этиловый быстро всасывается в основном в тонкой
кишке и около 20% — в желудке. С корость абсорбции в значительной степени
зависит от характера содержимого ж елудочно-киш ечного тракта и интенсивнос
ти перистальтики. О собенно быстро резорбтивное действие спирта этилового на
ступает при приеме натощак. Жиры и углеводы заметно задерживают его всасы
вание.
В организме 90% введенного количества метаболизируется до С 0 2 и воды.
В печени происходит ок и слен и е спирта эти лов ого (п р и м ер н о со скоростью
10 мл/ч), что сопровождается высвобождением значительного количества эн ер
гии (7,1 ккал/г). При дли тельн ом применении может наблюдаться индукция
ферментов п еч ен и , при к о тор о й ск о р о сть ин акти ваци и спирта э т и л о в о го
возрастает.
В неизмененном виде выделяется легкими, почками и потовыми железами.
Резорбтивное действие спирта этилового направлено в основном на Ц Н С . Он
оказывает на Аее угнетающее влияние, усиливающееся с увеличением концентра
ции спирта этилового в крови и тканях мозга. Проявляется это в виде 3 основных
стадий (рис. 6.1): 1) стадии возбуждения; 2) стадии наркоза; 3) агональной ста
дии.
Стадия возбуждения является результатом угнетения тормозных механизмов
мозга. Она обы чно хорош о выражена и продолж ительна. Возникает эйфория,
повышается настроение, человек становится чрезмерно общ ительным, говорли
вым. Психомоторные реакции при этом нарушены, резко страдают поведение
человека, самоконтроль, адекватная оценка окружающей обстановки; работо
способность понижена.
При повышении в крови концентрации спирта этилового наступают анальге
зия, сонливость, затем нарушается сознание. Угнетаются спинальные рефлексы.
Наступает стадия наркоза, которая, однако, непродолжительна и вскоре перехо
дит в агональную стадию. Небольш ая наркотическая широта, а также выраженная
стадия возбуждения не позволяют использовать спирт этиловый в качестве средства
для наркоза.
Одно из проявлений центрального действия спирта этилового — его влияние
на теплорегуляцию, заключающееся в повышении теплоотдачи (за счет расшире-
Стадия Агональная
Средства возбуждения* Стадия наркоза стадия
для наркоза
Агональная
С нотворны е Стадия сна Стадия наркоза стадия
средства**
Стадия Агональная
Спирт Стадия возбуждения наркоза стадия
этиловый
Рис. 6 .1 . Соотнош ение стадий действия вещ еств нар ко ти че ско го типа (схема).
*У средств для наркоза выраженность и продолжительность стадии возбуждения варьиру
ют; приведенная диаграм м а больше всего соответствует эф иру для наркоза.
"Имеются в виду снотворны е средства нар ко ти че ско го типа.
1 80 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Частная фарм акология
ния сосудов кожи как следствие угнетения сосудодвигательного центра). Поэтому

на холоде спирт этиловый способствует переохлаждению, а не препятствует ему,
как нередко считается. С убъективное ощ ущ ение тепла п осле приема спирта
этилового, связанное с расширением кожных сосудов, не сопровождается общим
повышением температуры тела. Следовательно, его прием с целью создания ощ у
щения тепла может быть оправдан только после перемещения с холода в теплое
помещение, когда опасность замерзания исключается.
М очегонное действие спирта этилового также имеет центральный генез (сн и
жается продукция антидиуретического гормона задней доли гипофиза).
Спирт этиловый оказывает выраженное влияние на пищеварительную систему.
Так, он усиливает секреторную активность слю нных и желудочных желез. Это
является результатом его психогенного, рефлекторного, а также прямого действия
на железы. Повышение секреции желез желудка при прямом воздействии спирта
этилового на слизистую оболочку связано, очевиднотс высвобождением гумораль
ных веществ (гастрин, гистамин). Следует учитывать, что спирт этиловый усиливает
секрецию хлористоводородной кислоты. Активность пепсина при низких его
концентрациях (до 1§%) не изменяется, а при увеличении его концентрации
снижается. Начиная примерно с концентрации 20% спирт этиловый угнетает не
только секрецию хлористоводородной кислоты, но и пищеварительную активность
ж елудочного сока, что о с о бен н о выражено при приеме спиртны х напитков
крепостью от 40% и выше. В ответ на раздражающее действиё на слизистую оболочку
вы соких к о н ц ен тр ац и й сп ирта э т и л о в о г о ж елезы ж елуд к а п р од уц и р ую т
значительное количество слизи. Она обволакивает поверхность желудка, а также
уменьшает концентрацию спирта этилового. Меняется и моторика желудка. Спирт
этиловый в достаточно высоких концентрациях вызывает спазм привратника и
снижает моторику желудка.
На функцию кишечника спирт этиловый влияет мало. Очевидно, это объяс
няется тем, что в желудке он разбавляется и в кишечник поступает постепенно.
В медицинской практике резорбтивное действие спирта эти лов ого и с п о л ь
зуется редко. Иногда его применяю т как противош оковое средство (учитывая
его обезболивающ ее действие), редко — в качестве снотворного или седативного
вещества. В некоторых случаях показано назначение спирта эти лового (в низких
концентрациях) истощенным больным. В данном случае имеется в виду его эн ер
гетическое значение. Однако при этом следует учитывать, что спирт этиловы й
не является питательным веществом. Он не служ ит пластическим материалом
д ля ф о р м и р о в а н и я т к а н е й , не д е п о н и р у е т с я и о б л а д а е т з н а ч и т е л ь н о й
токсичностью.
При длительном применении спирта этилового развиваются привыкание к нему
и лекарственная зависимость (психическая и физическая).
Прием спиртных напитков может привести к острому отравлению, степень
которого зависит от концентрации спирта этилового в крови. Опьянение наступа
ет ориентировочно при концентрации 1—2 г/л (100—200 м г% ). При 3—4 г/л (300—
400 мг% ) развивается выраженная интоксикация. С мертельны е концентрации
составляют от 5 до 8 г/л (500—800 мг%).
При лечении алкогольной комы прежде всего следует наладить адекватное
дыхание. Проводят туалет ротовой полости, очищают верхние дыхательные пути.
Для уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез вводят атропин. Н а
значают ингаляции кислорода. При необходимости осуществляют искусственную
вентиляцию легких. Целесообразно также введение аналептиков (коразол, корди
Г л а в а 6 ❖ Спирт этиловый ❖ 181
амин, кофеин и др.). При гемодинамических нарушениях проводят симптоматичес

кую терапию. Следует также пробыть желудок. Кроме того, необходима коррекция
кислотно-основного состояния (внутривенно вводят натрия гидрокарбонат). При
тяжелом состоянии пациента осуществляют гемодиализ.
В случае выраженной тошноты возможно применение противорвотных средств
(метоклопрамида и др.). В связи с нарушением терморегуляции такие больные
должны находиться в тепле.
Хроническое отравление спиртом этиловы м (а лк о го л и зм ) характеризуется
разнообразной симптоматикой. О собен н о си льно страдают высшая нервная д е
ятельность, интеллект. Снижаются умственная работосп особность, внимание,
память. М о гу т возн и кать п си х и ч еск и е р асстрой ств а (б е л а я гор ячк а, кор-
саковский психоз). Поражается и периферическая иннервация (м огут в озн и
кать полиневриты).
Серьезные расстройства отмечаются и со стороны внутренних органов. Напри
мер, алкоголизму сопутствуют хронический гастрит, цирроз печени, жировая
дистрофия сердца, почек.
При алкоголизме происходит постепенная психическая и физическая деграда
ция личности.
Основная задача лечения алкоголизм а заключается в прекращении приема
спирта этилового и выработке к нему отрицательного отношения. Отмена спирта
этилового должна быть постепенной, так как резкое прекращение его применения
может вызвать тяжелые явления лиш ения, в том числе обострение психических
нарушений (например, приступ белой горячки).
Медикаментозное лечение алкоголизма следует обязательно сочетать с психо
терапией. ■
Одним из препаратов, применяемых при лечении алкоголизма, является те т у
рам (антабус, дисульфирам).
Н 5С 2 , с 2н 5
\
N— С— S — S — С — N
Н Г ./ Г н
S 2 5
Тетурам
Назначают тетурам в сочетании с приемом небольш их количеств спирта эти ло

вого. Механизм действия тетурама заключается в том, что он задерживает окисле
ние спирта этилового на уровне ацетальдегида (по-видимому, он угнетает альде-
гиддегидрогеназу). Н акоп лен и е п ослед н его в организм е вызывает и н ток си
кацию, которая сопровождается весьма тягостными ощ ущ ениями. Возникают
чувство страха, боли в области сердца, головная боль, гипотензия, обильное пото
отделение, тошнота, рвота. Ниже представлен механизм действия тетурама.
Курс лечения тетурамом вырабатывает у пациентов отрицательный рефлекс на
спирт этиловый. Лечение тетурамом следует проводить с осторожностью, под кон
тролем врача. Пациент должен быть хорош о ориентирован в том, что даже н еболь
шое превышение дозы спирта этилового на фоне действия тетурама может приве
сти к смертельному исходу. Тетурам не рекомендуется в возрасте старше 50 лет, а
также при сердечно-сосудистых заболеваниях, патологии печени, почек и обмена
веществ.
182 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я о Ч астная фармакология
а) В об ы чн ы х условиях
н3с — с н 2о н — ="-н3с —с о н Н -(н +) Н2°

Спирт этиловый Ацетальдегид
—^ Н3С — СООН + (2Н+)- (40>> 2С 024 - 2 Н 20

Уксусная кислота
б) На ф он е действия т.етурама
н3с — СН2ОН —---- Н3С—СОН

Спирт этиловый Ацетальдегид
Имеется препарат тетурама пролонгированного действия, получивший назва

ние э с п е р а л ь (радотер). Таблетки эспераля имплантируют в подкожную клет
чатку.
Иногда для выработки отрицательных условных рефлексов используют рвотное
средство центрального действия а п о м о р ф и н (также сочетают с приемом спирта
этилового). *
Кроме того, при лечении алкоголизма широко используют антагонист опиоид
ных анальгетиков н а л т р е к с о н , а также различные психотропные средства (см.
главу 11).
К сожалению, достаточно эффективных лекарственных средств, подавляющих
влечение к спирту этиловому, нет.
Гл а в а 7
СНОТВОРНЫ Е СРЕДСТВА
Снотворные средства способствуют засыпанию и обеспечивают необходимую

продолжительность сна.
В качестве снотворных средств использую т препараты разных ф армаколо
гических групп. Издавна применяемые традиционные снотворные (барбитураты,
н екоторы е али ф ати ческ и е с о е д и н е н и я ) п о характеру в л и я н и я на Ц Н С и
отсутствию избирательного действия относятся к веществам наркотического
типа. В небольш их дозах они оказывают седативное1 (успокаивающее), в сред
них — снотворное, а в больш их дозах — наркотическое действие. Д ля наркоза их
не применяют из-за небольш ой наркотической широты и д ли тельн ого дейст
вия — нельзя управлять глубиной наркоза (см. рис. 6.1).
В настоящее время из препаратов, обладающих снотворным эффектом, в основ
ном назначают анксиолитики (тран квили затор ы ) бен зод и азеп и н ов ого ряда,
относящиеся к психотропным веществам (см. главу 11.4), и другие по структуре
агонисты бензодиазепиновых рецепторов.
Снотворные средства оказывают угнетающее действие на межнейронную (с и
наптическую) передачу в различных образованиях Ц Н С (например, в коре б о ль
шого мозга, афферентных путях, лимбической системе). Д ля каждой группы снот
ворных средств характерна определенная локализация действия.
Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из
принципа их действия и химического строения.
1От лат. sedatio — успокоение.

Г ла в а 7 ❖ Снотворные средства ❖ 183
I. Агонисты бензоди азеп и н овы х рецепторов

1. П р о и з в о д н ы е б е н з о д и а з е п и н а
Нитразепам Лоразепам Нозепам Темазепам
Диазепам Феназепам Флуразепам
2. П р еп а р а ты р а з н о г о х и м и ч е с к о г о с т р о е н и я
(«небензодиазепиновые» соединения)
Золпидем З оп и клон
II. Агонисты мелатониновых рецепторов
1. С и н т е т и ч е с к и й а н а л о г м е л а т о н и н а
Рамелтон
III. С нотворные средства с наркотическим типом д ействия
1. Г е т е р о ц и к л и ч е с к и е с о е д и н е н и я
Производные барбит уровой кислот ы (ба р би т у р а т ы )
Этаминал-натрий
2. А л и ф а т и ч е с к и е с о е д и н е н и я
Хлоралгидрат
Для нормализации сна используют также отдельные препараты других групп,
обладающие снотворными свойствами: блокат оры ги ст а м и н о вы х Н -р ец еп т ор ов
(димедрол; см. главу 25), ср ед ст в о для н а р к оза , эф ф ект ивное при прием е внут рь
(натрия оксибутират; см. главу 5; 5.2).
Несмотря на больш ой объем проведенных исследований, о механизме действия
снотворных средств можно говорить только предположительно. Основные затруд
нения связаны с тем, что неизвестны механизмы развития ф изиологического сна.
По современным представлениям, сон — это активный процесс, при котором функ
ция гипногенных1(синхронизирую щ их) структур головного мозга повышена, а
активирующей восходящей ретикулярной формации2(вызывающей десинхрони
зацию Э Э Г) — понижена. Очевидно^ под влиянием снотворных средств изменяет
ся взаимодействие этих двух систем в пользу гипногенной. Действительно, многие
из снотворных средств, например барбитураты, оказывают угнетающее влияние
на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, что долж но благоприят
ствовать развитию сна. Однако это лиш ь один из возможных, но не единственный
механизм действия снотворных средств. Так, анксиолитики бензодиазепинового
ряда (см. главу I I ; 11.4), способствующие развитию сна, в отличие от барбитуратов
действуют преим ущ ественно на ли м би ч еск ую си стем у и ее связи с другими
отделами головного мозга, обеспечивающими циклическую смену бодрствования
иена.
Большое внимание привлекают вещества, образую щ иеся в тканях мозга и
обладающие снотворной активностью (например, пептид 6-сна). Естественно, что
выделение эндогенных соединений, обладающих гипногенными свойствами, пред
ставляет больш ой интерес не только для понимания механизма развития сна, но и
для создания лекарственных средств нового типа.
Следует учитывать, что сон, вызываемый больш инством снотворных средств,
по своему течению отличается от естественного сна. Как известно, в обычных усло
виях в течение сна несколько раз чередуются так называемый «м едленн ы й» сон3
1 От греч. hypnos — сон. К гип ноген ны м зон ам отн о сят ряд структур талам уса, гип оталам уса и
каудальных отд ело в р ет и к ул я р н о й ф орм ации.
2 Ростральная часть р ет и к уля р н ой ф ормации.
3 В свою очередь в «м е д л е н н о м » сне вы деляю т 4 фазы: I фаза — на ЭЭГ: а - , (5 - и 0-ритмы ; I I ф а
з а - на ЭЭГ: 0-ритм, веретена, К -к о м п ле к сы ; I I I фаза — на ЭЭГ: 0- и 5-ритмы , веретена; IV фаза -
на ЭЭГ: 6-ритм; I I I и IV фазы — 8-сон.
1 84 Ф А Р М А К О Л О Г И Я •> Частная ф арм акология
Х им и чески е структуры некоторы х снотворн ы х сред ств

Г этероциклические соединения
Производные бензодиазелина Производные барбитуровой кислоты
ОNq
HN— ^ \С Н — СН 2 — С Н 2 — С Н 3
Этаминал-натрий
Разного химического строения
н,с
Золпидем
Т р и ц и кл и ч е с ки й а н ал ог м елатонина
,СН . -NH СНо ,

2^'СН,/ ''С ''
О
Рамелтеон
Алифатические соединения
С13С — С Н (О Н )2
Хлоралгидрат
(ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный; non-REM-s/ee/?) и «б ы

стрый» сон (парадоксальный, заднемозговой, десинхронизированный; сон, сопро
вождающийся быстрыми движениями глазных яблок; REM-s/eep1). П оследний
составляет 20—25% от общей продолжительности сна. Длительны е нарушения в
течение каждой из этих фаз неблагоприятно отражаются на состоянии организма
(возникают поведенческие, психические расстройства). Оказалось, что больш ин
ство снотворных средств (барбитураты и др.) существенно изменяют структуру сна.
Прежде всего это касается «б ы с т р о го » сна (увеличивается латентны й период
появления I фазы «бы строго» сна, уменьшается общая его продолж ительность).
Отмена снотворных может сопровождаться так называемым феноменом «отда
чи», выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения.
При этом продолж ительность «бы стр ого » сна определенное время превышает
обычные величины, латентный период его укорачивается, отмечаются обилие
1 R E M (R ap id eye movement)-.s/eep (а н г л .) — сон , соп р ов о ж д аю щ и й ся б ы стры м и дви ж ен и я м и

глазны х я бло к .
сновидений, ночные кошмары, частые пробуждения. В связи с этим особое внима

ние привлекают снотворные средства, не оказывающие влияния или минимально
воздействующие на соотношение фаз сна и способствующие развитию сна, близкого
к естественному.
Не отмечено влияния на «бы стры й» сон натрия оксибутирата и хлоралгидрата
или это влияние незначительно, однако оба препарата имеют ряд недостатков.
Мало влияют на структуру сна золпидем и зопиклон. Препараты из группы бен-
зодиазепинов (нитразепам, диазепам и др.) укорачивают фазу «бы строго» сна в
меньшей степени, чем барбитураты.
7.1. АГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫ Х РЕЦЕПТОРОВ
Многие анксиолитики, относящиеся к производным бензодиазепина, облада

ют выраженной снотворной активностью (нитразепам, диазепам, феназепам и
др.). Основное их действие заключается в устранении психического напряжения.
Наступающее п^и этом успокоение способствует развитию сна.
Анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4) обладают анксио-
литической, снотворной, седативной, противосудорожной, мыш ечно-расслабля
ющей и амнестической активностью. Анксиолитический и снотворный эффекты
связаны преимущественно с их угнетающим влиянием на лимбическую систему
(гиппокамп) и в меньшей степени — на активирующую ретикулярную формацию
ствола м озга и кору больш ого М озга. М ы ш ечно-расслабляю щ ее действие обус
ловлено подавлением полисинаптических спинальных рефлексов. М еханизм про-
тивосудорожного (противоэпилептического) действия, очевидно, является резуль
татом активации тормозных процессов мозга, что ограничивает распространение
патологической импульсации.
Механизм седативного, снотворного и других эффектов бензодиазепинов свя
зывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецептора
ми1. Последние являются частью макромолекулярного комплекса Г А М К д-рецеп-
тора, включающего рецепторы, чувствительные к Г А М К , бензодиазепинам и
барбитуратам, а также ионофоры хлора (рис. 7.1)2. За счет аллостерического взаи
модействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффи
нитет ГАМК к Г А М К д-рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМ К . П р о
исходит более частое отк р ы ван и е и о н о ф о р о в хло р а . П р и это м п о в ы ш а
ется поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тор
мозного постсинаптического потенциала.
Применяемые бензодиазепины различаются главным образом по фармакокине
тике. Часть из них подвергается биотрансформации с образованием активных дли
тельно действующих метаболитов (флуразепам, диазепам и др.). У таких препаратов
общая продолжительность действия складывается из длительности эффектов как ис
ходного вещества, так и его метаболитов.
Ряд бензодиазепинов не образуют активных метаболитов либо они быстро инак
тивируются (лоразепам, темазепам и др.). Препараты этого типа предпочтитель
нее в качестве снотворных средств, так как последействие у них выражено в меньшей
степени.
1 Бензодиазепины н еи зби р ательн о взаим одействую т с р азн ы м и подти пам и бен зоди азеп и н овы х
рецепторов (сокращ енно их обозначаю т B Z V BZ,, BZ3, и л и соответственн о со^ ю2, со3).
2 М акромолекулярный к ом п лек с вклю чает также о тдельн ы й участок связы вания п и кротоксин а
(аналептик, блокирую щ ий х лор н ы е каналы ; в б о льш и х дозах вызывает судор оги ).
По продолжительности психоседа
тивного действия производные бен-
зодиазепина могут быть представле
ны следующими гр уп пам и'.
1. П р е п а р а т ы ср ед н ей п р о д о л ж и
т ельност и дейст вия.
A ( t 1/2 = 12—18 ч): лоразепам (ати-
ван), но.зепам (оксазепам, тазепам),
темазепам (рестроил).
В (t 2 = 24 ч): нитразепам (раде
дорм, эуноктин).
V ГАМ Кд-И
2. Препарат ы длит ельного действия
(t j = 30—40 ч и более): феназепам,
ВД-Р (C l\
флуразепам (далман), диазепам (сиба-
Б-Р зон., седуксен).
Все приведенные бензодиазепины
вызывают сон продолжительностью 6 -
8 ч. Однако чем длительнее действие
препарата, тем больше вероятность пос
ледействия, которое проявляется в те
чение дня в виде седативного эффекта,
замедления двигательных реакций, на
рушений памяти. При повторных на
значениях происходит кумуляция пре
паратов, которая находится в прямой
зависим ости от д ли тел ь н о сти их
действия.
Ф еном ен «отдачи», возникающий
при резкой отмене препарата, более
типичен для кратковременно действу
ю щ и х б е н з о д и а зе п и н о в . Ч тобы
избежать этого осложнения, бензоди
азепи ны с л е д у ет от м ен я т ь п о с т е
пенно.
Одним из широко применяемых в
нашей стране препаратов этой группы
является нитразепам. С нотворное
д ей стви е ни тразеп ам а п о сл е его
Рис. 7 .1 . Принцип ГА М К-м им етического д е й
введения внутрь наступает через 30-
ствия бензодиазепинов и барбитуратов.
Представлена условная схема ГАМКд-б ен зод и - 60 м ин и п р од олж ается до 8 ч.
азепин-барбитуратного рецепторного ком п л е к П о сл ед ей ст в и е м ало выражено.
са с ионоф ором хлора. Нитразепам усиливает и пролонгирует
I - состояние покоя; II - повышение провод и
мости хлорных каналов под влиянием ГАМК. действие средств для наркоза, спирта
Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) алло- этилового, снотворных наркотического
стерически усиливают действие ГАМК. Увеличи типа. На сердечно-сосудистую систему
вается поступление ионов хлора внутрь нейро
здор ов ы х л ю д ей пр а к ти ч еск и не
на, что усиливает тормозной эффект. ГАМКД-Р -
ГАМКд-рецептор; БД-Р - б ен зод и азепи н о вы й влияет.
рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор.
1Д ля ориентировки приведены цифры, отражающие «п ер и о д п о л уж и зн и » препаратов ( t 1/2).

Г ла в а 7 •> Снотворные средства ❖ 1 87
Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама происхо

дит в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается
привыкание.
От барбитуратов нитразепам (и другие производные бензодиазепина) отлича
ется в лучшую сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет
структуру сна; б ) обладает больш ей широтой терапевтического действия, поэтому
меньше опасность острого отравления; в) менее выражена индукция микросомаль-
ных ферментов печени; г) меньше риск развития лекарственной зависимости
(однако учитывать это необходимо).
Аналогично нитразепаму темазепам и флуразепам используются в основном
как снотворные средства. Остальные препараты применяют более широко: как
анксиолитики, снотворные, при эпилептическом статусе и по ряду других показа
ний (см. главу 14.4).
В настоящее время бензодиазепины относятся к числу наиболее оптимальных
препаратов для применения в качестве снотворных средств. О собенно эффектив
ны они при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспо
койством, тревогой.
Фармакологию других препаратов см. в главе 14.4.
Антагонистом бензодиазепиновых агонистов является ф л у м а з е н и л .
Синтезированы снотворные средства, не относящйеся к бензодиазепинам, но
обладающие ср одством к б е н зод и а зеп и н ов ы м рец еп тор ам . К этой груп пе
препаратов относятся золпидем и зопиюгон (табл. 7.1). М еста их связывания с
бензодиазепиновым и рецепторами отличаются от таковых для бензодиазепинов.
Однако и они приводят к активации ГАМ К А-рецепторов, более частому открыва
нию хлорных ионофоров и развитию гиперполяризации. Усиливается процесс тор
можения, что и лежит в основе развивающегося снотворного и седативного эффек
тов.
З о л п и д ем (ивадал) является производны м имидазопиридина. Оказывает
выраженное снотворное и седативное действие. В незн ачительн ой степени вы
ражены анксиолитический, м ы ш ечно-расслабляю щ ий, противосудорож ны й и
амнестический эффекты. И збирательно взаимодействует с первым подтипом
бензодиазепиновых рецепторов (B Z ,-, или со^подтип). М а ло влияет на фазы
сна.
Таблица 7 .1 . Сравнительная оценка золпидем а и зопиклона
' -— —_____ Препараты

Золпидем Зопиклон
Характеристики -----------
Всасывание в Ж КТ Быстрое Быстрое

ОО
1
Биодоступность, % ~ 70
О
Время накопления максимальной до 3 до 2

концентрации в крови, ч
Период «полужизни» ( t,/2) , ч -2,5 3,5-6,5
Биотрансформация в печени, % - 100 75-8 0
Выведение Почками, кишечником Кишечником, почками
Влияние на структуру сна Незначительное Незначительное
или отсутствие или отсутствие
Привыкание, + +
лекарственная зависимость
188 о Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астная фарм акология
Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, гипотензия, возбуж

дение, галлюцинации, атаксия, диспепсические явления, сонливость в дневное
время. Феномен «отдачи» выражен в небольш ой степени. При длительном приеме
возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая),
поэтому желательно непродолжительное применение препарата (не более 4 нед).
Сходен с золпидемом препарат з о п и к л о н (имован). Это производное цикло-
пирролона. Обладает снотворным, седативным, анксиолитическим, мышечно-рас-
слабляющим и противосудорожным эффектами.
При длительном применении возникают привыкание и лекарственная зави
симость (психическая и физическая). И з побочны х эффектов отмечаются метал
лический горький вкус, иногда тошнота, рвота, головная боль, головокружение,
аллергические реакции. Возможны психические и поведенческие расстройства, на
рушение координации. Ф еном ен «отдачи» выражен в небольш ой степени. Д ли
тельность применения следует ограничивать 4 нед. В этом случае привыкание и
лекарственная зависимость могут не выявляться, а побочные эффекты незначи
тельны.
При передозировке золпидема и зопиклона в качестве антидота используют
флумазенил.
7.2. АГОНИСТЫ МЕЛАТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Известно, что гормон эпифиза Мелатонин участвует в регуляции суточного
ритма, особенно сна. Этот эффект связан с его взаимодействием с мелатониновыми
рецепторами M T t и М Т 2, находящимися в Ц Н С (см, главу 20.2). В виде препарата
мелаксена он использовался при нарушении сна. Однако за последнее время был
синтезирован аналог мелатонина — р а м е л т е о н (розерем). Он эффективнее мела
тонина, действует быстрее (в пределах 30 мин). Вводится внутрь. Биодоступность
< 2%. Около 80% вещества связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется
в печени. Один из его метаболитов также является агонистом мелатониновых
рецепторов, но уступает по эффективности исходному соединению. 11/2рамелтео-
на — 1—3 ч, а активного метаболита — около 5 ч.
Назначают рам елтеон для о блегч ен и я засы пания (п р и н и м аю т за 30 мин
до сна). Препарат можно использовать не только эпизодически, но и длительное
время. Привыкание и лекарственная зависимость не развиваются. Ф ен ом ен
«отдачи» не возникает.
Из побочных эффектов возможны аллергические реакции.
7.3. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Значительное число таких снотворных относится к п р о и з в о д н ы м б а р б и т у
р о в ой к и с л о т ы .
Показано, что барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком
ГАМ Кд-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аф
финитет ГАМ К к Г А М К д-рецепторам (см. рйс. 7.1). Это приводит к более длитель
ному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличе
нию их поступления в клетку. При этом тормозной эффект Г А М К усиливается. Таким
образом, и в случае барбитуратов успокаивающий и снотворный эффекты также в
значительной степени обусловлены их ГАМ К-миметическим действием. Однако есть
основания считать, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов и изме
няя ее физико-химические свойства, нарушают функцию и других ионных каналов
Гла ва 7 •> Снотворные средства ❖ 1 8 9
(натриевых, калиевых, кальциевых). Обсуждается также значение антагонизма

барбитуратов в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамата и др.).
К группе барбитуратов относятся ф е н о б а р б и т а л (лю м инал, фенобарбитон),
этаминал-натрий (пентобарбитал-натрий, нембутал) и другие препараты.
Выделяют препараты длительного действия (фенобарбитал) и средней продолж и
тельности действия (этаминал-натрий). Однако, согласно клиническим наблю де
ниям, снотворные из обеих групп способствуют развитию сна длительностью около
8 ч. Разная п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь д ей ств и я п р о я в л я е т с я в вы р а ж ен н ости
последействия и степени кумуляции.
В прекращении сн отв ор н о го действия барбитуратов приним аю т участие
разные процессы. Один из них — энзиматическая инактивация веществ микросо-
мальными ферментами печени. Следует учитывать, что барбитураты (особен но
фенобарбитал) вызывают индукцию микросомальных ферментов. П оэтом у при
повторном введении барбитуратов скорость их метаболизма возрастает. Очевидно,
что последнее является одной из важных причин развития привыкания к ним.
Кроме того, индукция микросомальных ферментов сказывается на скорости би о
трансформации соединений из других химических групп.
Продолжительность действия зависит и от скорости выведения почками. Это
относится к соединениям, которые в значительной степени выводятся почками в
неизмененном виде (ф енобарбитал). При нарушении функции почек действие
таких барбитуратов заметно пролонгируется.
Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения ве
ществ в организме. Имеется в виду главным образом снижение содержания барби
туратов в тканях мозга и их депонирование в жировой ткани в случае высокой
липофильности соединений.
При применении барбитуратов (даже однократном) на следующий день после
пробуждения может отмечаться последействие — ощущение вялости, разбитости,
нарушение психомоторных реакций, внимания. Чем медленнее выводится (инак
тивируется) препарат, тем выраженнее последействие.
Для барбитуратов при повторном их применении характерна материальная
кумуляция. Наиболее выражена она у препаратов, медленно выделяющихся из
организма (например, у фенобарбитала).
При длительном применении барбитуратов развивается дефицит фазы «бы ст
рого» сна. Как отмечалось, при резкой отмене препаратов возникает так называ
емый феномен «отдачи», который может сохраняться несколько недель.
Непрерывное д ли тельн ое прим енение барбитуратов приводит к развитию
привыкания и может быть причиной лекарственной зависимости (психической
и физической). При ежедневном использовании барбитуратов привыкание к
ним выявляется примерно через 2 нед после начала приема. С корость развития
лекарственной зависимости в значительной степени определяется дозой препа
рата. Если дозы достаточно велиКи, лекарственная зависимость может развиться
через 1—3 мес. Отмена препарата при наличии лекарственной зависимости с о
провождается тяжелыми психическими и соматическими нарушениями (си н д
ром абстиненции). Возникают беспокойство, раздражительность, страх, рвота, на
рушение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях
может наступить смерть.
Вводят барбитураты обы чно внутрь, реже — ректально. Они хорош о всасыва
ются из желудочно-киш ечного тракта. Частично связываются с белками плазмы
крови. Легко проникают через тканевые барьеры. Выделяются препараты и их
метаболиты почками.
В основном барбитураты назначали в качестве снотворны х средств (за 30—

60 мин до сна). Однако в последнее' время их использование резко уменьш илось
в связи с появлением агонистов бензодиазепиновы х рецепторов. Ф енобарбитал
в качестве снотворного средства практически не применяют. И сп ользую т бар
битураты и как седативные средства (1/3—1/5 и менее от снотворной дозы ).
Кроме того, фенобарбитал является противоэпилептическим препаратом (см.
главу 9).
Острые отравления барбитуратами возникают в-результате случайной или пред
намеренной передозировки. Наступает угнетение Ц Н С . При тяжелом отравлении
развивается кома, сознание отсутствует, рефлекторная активность подавлена.
Угнетаются центры продолговатого мозга. В связи с угнетением дыхательного центра
снижается объем дыхания. Падает артериальное давление (гипотензия связана не
только с центральным действием, но также с угнетающим влиянием веществ на
сердце, ганглии, а также с прямым миотропным сосудорасширяющим действием).
Нарушается функция почек.
Л ечен ие остры х отравлений заклю чается в уск орен и и выведения препа
рата из организма й в поддержании жизненно важных функций. Если введенный
барбитурат полн остью не всосался из ж елуд оч н о-к и ш еч н ого тракта, делают
промывание желудка, дают адсорбирующие средства, солевые слабительные. Для
ускорения выведения уже всосавшегося вещества назначают больш ие количества
растворов электролитов и осмотические м очегонны е или фуросемид (см . гла
ву 16), вызывающие быстрое и значительное увеличение диуреза (так называе
мый форсированный диурез). Выведению барбитуратов может также сп особ
ствовать применение щ елочных растворов. При очень высоких концентрациях
барбитуратов в крови проводят гемосорбцию , а также перитонеальный диализ
и гемодиализ.
Одна из основных задач лечения отравлений барбитуратами заключается в
налаживании адекватного дыхания и устр ан ен и и и ли предупреж ден ии ги
поксии. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. Аналептики (бе-
мегрид, коразол и др.; см. главу 12) назначают только при легких формах отрав
ления; при тяжелом отравлении они не только не способствую т восстановлению
дыхания, но могут даже ухудшить состояние пациента. Следует учитывать воз
можность развития пневмонии. При возникновении гипотензии, коллапса вво
дят кровь, кровезаменители, а также норадреналин. При почечной недоста
точности (оли гоур и я1, анурия2) нередко показан гемодиализ. П рогн оз зависит
от дозы сн о тв о р н о го вещ ества, св о ев р ем ен н ости начала л еч е н и я , с о с т о я
ния организма.
Изложенные принципы лечения острых отравлений барбитуратами использу
ют и при передозировке снотворных средств из других групп.
Хроническое отравление чаще всего возникает при приеме барбитуратов, обла
дающих выраженной кумуляцией (ф ен обар би тал). П роявляется это апатией,
сонливостью , слабостью , нарушением равновесия, нечленораздельной речью,
головокружением. Возможны галлюцинации, психомоторное возбуждение, судо
роги. Могут страдать также кровообращение, пищеварение, функции печени, почек.
При этом следует учитывать возможность развития лекарственной зависимости,
при которой нельзя тотчас прекращать введение препарата, так как возникает
1 Уменьш ение количества выделяемой мочи. О т греч. oligos — м алы й, игоп — моча.
1 П рекращ ение отделения м очи почками. Ап (гр е ч .) — отрицание.
синдром абстиненции. В связи с этим при лечении хронических отравлений дозу

барбитурата снижают постепенно' до полной его отмены. Одновременно проводят
симптоматическое лечение и психотерапию.
Ряд снотворных средств относится к а л и ф а т и ч е с к и м с о е д и н е н и я м . Одним из
них является хлоралгидрат. Это первое синтетическое снотворное, использованное
в практической медицине. Оказывает выраженный рнотворный эффект. Способству
ет развитию сна продолж ительностью до 8 ч. От барбитуратов отличается тем, что
практически не нарушает структуру сна. В больш их дозах вызывает наркоз. Н ар
котическая широта у хлоралгидрата небольшая (быстро наступает угнетение центров
продолговатого мозга).
Всасывается из кишечника быстро. Свободно проходит через тканевые барьеры.
Хлоралгидрат в небольш ой степени стимулирует синтез микросомальных ферментов
печени. Метаболиты и конъюгаты хлоралгидрата выделяются почками.
При повторном введении хлоралгидрата к нему развивается привыкание, возможна
лекарственная зависимость (психическая и физическая). Кумуляция практически не
возникает.
Применяют препарат внутрь или ректально (в клизмах) в качестве снотворного (за 15—
30 мин до сна), седативного или противосудорожного средства.
Хлоралгидрат обладает рядом отрицательных свойств. К ним относится возможное
неблагоприятное влияние на паренхиматозные органы: печень, почки, сердце. Кроме того,
хлоралгидрат оказывает выраженное раздражающее действие, поэтом у его обы чно
назначают в сочетании со слизями. Наиболее целесообразно кратковременное применение
хлоралгидрата (1—3 дня).
Применяют снотворные средства достаточно ш ироко. При назначении этих
препаратов следует учитывать возможность развития привыкания к ним и лекар
ственной зависимости. П оэтому целесообразно назначать их в минимальной эф
фективной дозе и не дольш е 1 мес ли бо делать интервалы между приемами 2—3
дня. Необходимо ориентировать пациентов в способности препаратов вызывать
последействие, что может отрицательно влиять на их профессиональную деятель
ность. Важно также иметь в виду взаимодействие с другими лекарственными ве
ществами и этиловым спиртом. Нельзя не учитывать и изменение фармакокинети
ки снотворных средств при патологии печени и почек. Отменять препараты следует
постепенно, чтобы не развился синдром «отдачи» (а при физической лекарствен
ной зависимости — абстинентный синдром).
Препараты
Нитразепам — Nitrazepam Внутрь 0,005—0,01 г Таблетки по 0,005 и 0,01 г .
Золпидем - Zolpidem Внутрь 0,01 г Таблетки по 0,01 г
Этаминал-натрий — Внутрь 0,1—0,2 г; Порошок; таблетки по 0,1 г

Aethaminalum natrium ректально 0,2 г
Хлоралгидрат — Внутрь и ректально Порошок

Chlorali hydras (в клизмах) 0,5—1 г
Рамелтеон — Ramelteon Внутрь 0,008 г Таблетки по 0,008 г

Гл а в а 8
Б О Л Е У Т О Л Я Ю Щ И Е (А Н А Л Ь Г Е З И Р У Ю Щ И Е ) СРЕДСТВА
П р и чи н ой острых и хронических б олев ы х ощ ущ ен и й м огут бы ть как органичес

кие, так и п сихоген н ы е наруш ения. Б о ль возникает при повреж даю щ их воздей
ствиях на кожу, слизисты е о бо ло ч к и , связки, м ы ш цы, суставы, внутренние органы.
Н ередко б о л ь о б у сло в лен а наруш ением ф ун кци и сам ой нервн ой систем ы . Э то так
называемые нейропатические б о л и , связанны е с п рям ой травм ой периф ерических
нервов и ли м озговой ткани, с и ш ем ией, ин ф екц и ей , разрастанием о п ух олей и т.д.
С учетом очен ь б о л ь ш о й распространенности п а тологи ч еск и х п р оц ессов, с о
провож дающ ихся б о л я м и 1, которы е м огут сохраняться м есяцам и и годам и, значи
мость б олеут о ля ю щ и х средств трудно п ереоц ен и ть. У стран ен и е и л и о блегч ен и е
боли анальгетиками улучш ает ф изи ческое и пси хи ческое состоя н и е пациента, что
благоприятно сказывается на его п р оф есси он а льн ой и со ц и а ль н о й ж изни.
Б олевы е о щ ущ ен и я в осп р и н и м а ю тся сп ец и а ль н ы м и р ец еп то р а м и , которы е
п о лу ч и ли н а зв ан и е «н о ц и ц е п т о р ы »2. О н и н а ход ятся в о к о н ч а н и я х д р ев о в и д
но-разветвленны х аф ф ерентны х в о ло к о н , расп олож ен н ы х в коже, мыш цах, сус
тавных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д. П овреж даю щ им и (н о -
цицептивны м и) раздраж ителями м огут бы ть м еханические, терм и чески е и хим и
ческие воздействия. П р и ч и н ой б о л и нередко является п а тологи ч еск и й процесс
(например, в осп ален и е). И звестн ы эн д оген н ы е вещ ества, которы е, воздействуя на
ноцицепторы , сп особн ы вызывать б олев ы е о щ ущ ен и я (бр а ди к и н и н , гистам ин, се
ротонин, ионы калия и д р.). П р остаглан д и н ы (н ап ри м ер, Е2) повы ш аю т чувстви
тельн ость ноциц епторов к хи м и ческом у (и т ер м и ч еск ом у) раздраж ению .
Вызванные б олев ы м раздраж ением и м п ульсы расп ростран яю тся п о С - и А 5-
волокнам и поступаю т в задние рога с п и н н о го м озга (ри с. 8.1). Здесь происходит
первое переклю чение с аф ф ерентны х в о ло к о н на вставочны е н ей рон ы . Отсюда
возбуж дение распространяется п о ряду путей. О ди н из них — восходящ и е аффе
рентные тракты. О ни проводят возбуж дение к вы ш ележ ащ им отделам — ретику
лярн ой формации, таламусу, гипоталамусу, к базальны м ган гли ям , ли м би ч еск ой
системе и коре б о л ь ш о го мозга. С оч ета н н ое взаим одействие этих структур приво
дит к восприятию и оценке б о л и с п оследую щ и м и поведен чески м и и вегетативны
ми реакциями. Второй путь — передача и м п ульсов на м отон ей рон ы сп и н н о го мозга,
что проявляется дви гательн ы м реф лек сом . Трети й путь о сущ еств ля ется за счет
возбуж дения н ей рон ов боковы х рогов, в результате ч его активируется адренерги
ческая (сим патическая) иннервация.
Ф у н к ц и о н и р о в а н и е н е й р о н о в за д н и х р о го в с п и н н о г о м о зга р е гу л и р у е т с я
супраспинальной ан ти н оц и цеп ти вн ой си стем ой . П о след н я я представлена ком п
лек со м структур3, оказы ваю щ их н и сходящ ее тор м озн о е в ли ян и е на передачу б о
левы х стим улов с первичны х аф ф ерентны х в о ло к о н на вставочны е н ейроны . Н а
пример, показано, что электри ч еское раздраж ение о к о л о в о д о п р о в о д н о го серого
вещества или парагигантоклеточного рети кулярн ого ядра л и б о м и кроинъекция в
1 Х роническим и бо ля м и страдают 8—30% в зр о сло го населения.

2 От лат. посео — повреждаю.
3 К ним относятся ядра среднего м озга (о к о лов о д о п р о в о д н о е серое вещ ество — periaqueductal gray),
п родолговатого мозга (б о ль ш о е ядро шва — nucleus raphe magnus; б о ль ш е к л ет о ч н о е , ги ган ток леточ
н ое, п а р аги ган то к лето ч н о е и л а т ер а л ь н о е р ет и к ул я р н ы е ядра — n u cle i reticu la res m agnocellularis,
gigantocellularis et lateralis', го луб о е пятн о — locus coeruleus) и др.
Г ла в а 8 -о- Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства о- 193
Рис. 8.1. Пути проведения боли.

HP - ноцицептивное раздражение; Серот. - серотонинергические волокна; Норадр. - норад-
ренергические волокна; Энк. - энкеф алинергические волокна; минус - торм озной эф ф ект.'
1 - околоводопроводное серое вещ ество; 2 - больш ое ядро шва; 3 - голубое пятно; 4 -
большеклеточное ретикулярное ядро; 5 - гигантоклеточное ретикулярное ядро; 6 - параги-
гантоклеточное ядро.
них энкефалинов вызывает сниж ение б олев о й чувствительности. О сущ ествляется

нисходящее торможение за счет серотонинергических, норадренергических и, о ч е
видно, пептидергических (эн к еф али н ер ги ч еск и х и д р .) н ей рон ов.
1 94 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Частная ф арм акология
С ледует учитывать и н али чи е зн а ч и тельн о го чи сла разли чн ы х эн д оген н ы х п еп

тидов, в том ч и сл е с а н а ль гет и ч еск о й а к ти в н остью ( эн к е ф а л и н ы , j i -э н д о р ф и н ,
динорфины, эндом орф ины ), а также альгети чески м и 1свойствами (наприм ер, субстан
ция Р ). П о след н и е вызывают и ли уси ли ваю т болев ы е ощ ущ ен и я. К р о м е того , н е
давно выделен эндогенны й пептид, названный ноцицептином. О н специф ически вза
им одействует со сп ец и а ль н ы м и р ец еп то р а м и , о т л и ч а ю щ и м и с я о т о п и о и д н ы х
рецепторов2, и принимает участие в регуляции ноцицепции (снижает порог болевой
чувствительности). Д ругой пептид — ноцист ат ин обладает ан тиноц ицептивны м
действием. В тканях мозга образуются и многие другие биологи чески активные веще
ства, которые могут играть роль не только медиаторов, но и модуляторов передачи
болевы х стимулов3. В качестве последних выступают и некоторые нейрогорм оны .
П ептиды с анальгети ческой активностью (о п и о и д ы ) взаим одействую т со сп е
цифическими опиои дн ы м и рецепторам и, которы е обнаруж ены в б ольш и н ств е о б
разований, при ним аю щ и х участие в п роведен и и и восп ри яти и б о л и . В ы явлен о
н еск ольк о типов оп и ои д н ы х рецепторов, разли чаю щ и хся п о чувств и тельн ости к
эндогенны м и экзоген н ы м опиоидам .
С возбуж дением каждого типа рец епторов связы ваю т о п р ед елен н ы е ф и зи о л о
гические эффекты (та бл. 8 . 1).
Т аб л и ца 8 .1 . Типы опиоидны х рецепторов: энд огенны е лиганды , л окал изация, эффекты

Тип Н екоторы е эффекты, связан
Л ок али зац и я в Ц Н С опи оидн ы х
оп и о и д Э н доген ны е ные с активацией ц ен тр а ль
рецепторов, принимаю щ их участие
ных ре ли ган ды ны х и пери ф ер и чески х
в регуляции ноцицепции
ц еп торов1 о п и ои дн ы х рецепторов
|Х (м ю ) Эндом орф ины Н еостр и атум , кора г о л о в н о г о м о з А н а л ь ге зи я , седати вн ы й эф

(М О Р , г а , т а л а м у с , п .-accumbens, г и п ф ек т, э й ф о р и я , ф и з и ч е с к а я
М ОЯ, покам п, м индалевидное тело, зависим ость, угн етен и е ды
О Р ,) п оверхн остн ы й с ло й сер о го ве хания, сни ж ен ие м оторики
щ ества задн и х р о го в с п и н н о го ж е л у д о ч н о -к и ш е ч н о г о т р а к
м озга, б о л ь ш о е я д р о ш ва, о к о л о - та, б р а д и к а р д и я , м и о з
в од оп р ов одн ое сер ое вещ ество
5 (д е л ь т а ) Э н кеф али ны О б о н я тельн а я лук о в и ц а , кора г о А н альгези я , угн етен и е ды

(D O P , л о в н о г о м о з г а , н е о с т р и а т у м , п. хания, сни ж ен ие м отор и
DOR, accumbens, т а л а м у с , г и п о т а л а м у с , ки ж елуд о ч н о -к и ш е ч н о го
О Р ,) с тв о л г о л о в н о го м озга, п о в ер х тракта
н о стн ы й с л о й с е р о го вещ ества
за дн и х р о го в с п и н н о г о м озга
к (к а п п а ) Д инорф ины К о р а г о л о в н о г о м о з г а , п. accum А н а л ь ге зи я , седативн ы й эф

(К О Р , bens, п е р е г о р о д к а , м е ж н о ж к о в о е ф ек т , д и с ф о р и я , м и о з , н е
KOR, ядро б о льш о е сни ж ен ие м отор и
О Р 2) ки ж елуд о ч н о -к и ш е ч н о го
трак та, в о зм о ж н а ф и зи ч е с
к ая з а в и с и м о с т ь
' В скобках даны синоним ы .
Выделен и ряд подтипов оп иоидны х рецепторов, им ею щ их оп ред елен н ую ф унк

циональную значимость. Так, супраспинальную анальгезию связывают с ц,,-, к3-, 6 ,-
и 82-подтипами, а сп и н а льн ую — с |Х2-, 6 2- и ^ -п о д т и п а м и .
1Aigesis (гр еч .) — ощ ущ ен ие боли .

2 O RL1 — оп и оидоп од обн ы й рецептор (o p ioid receptor like protein ). Его обозначаю т также N / O F Q
(nociceptin/orfanin F Q ) рецептор, О Р 4и ли N O P.
3 О ванилоидны х (к апсаиц ин овы х) рецепторах и их лиган дах см. на с. 165.
Г л а в а 8 ❖ Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства ❖ 1 95
Таким образом , в организм е ф ун кци он и рует слож н ая н ей рогум оральн ая анти-

ноцицептивная система. В случае ее н ед остаточн ости (п р и ч р езм ер н о вы раж ен
ном или д ли тельн ом повреж даю щ ем в озд ей стви и ) болев ы е о щ ущ ен и я приходится
подавлять с п ом ощ ью б ол еу т о ля ю щ и х средств.
Анальгетики 1— препараты, которы е при резорбти в н ом действии и зби р ательн о
подавляют б олевую чувстви тельн ость. О н и не вы клю чаю т созн ан и е и не угнетаю т
другие виды чувстви тельн ости . И сх од я из ф арм акодинам ики соотв етств ую щ и х
препаратов, их подразделяю т на след ую щ и е группы .
I. Средства преим ущ ест венно цент рального дейст вия
А. О пиоидны е (н а р к о ти ч еск и е) анальгетики
1. А гон и сты
2. А гон и сты -ан та гон и сты и частичны е а гонисты
Б. Н еопиоидны е препараты с ан альгети ческой активностью
1. Н еоп и ои д н ы е (н ен а р к о ти ч еск и е) ан альгети ки (п р о и зв од н ы е параами-
н о ф ен ола )
2. Препараты из различны х ф арм акологи чески х групп с ан альгети чески м
ком п он ен том действия
И. Средства преим ущ ест венно периф ерического дейст вия
Н еопиоидны е (н ен а р к о ти ч еск и е) анальгетики (п р о и зв од н ы е са ли ц и ло в ой
кислоты, п иразолон а и др.; см. в главе 24 в разделе «Н ест ер о и д н ы е п р о ти
вовоспалительны е ср ед ств а »),
В этой главе будут рассм отрены ан альгети ки , дей ствую щ и е п р еим ущ ествен н о
на ЦНС.
8.1. ОПИОИДНЫ Е (НАРКО ТИЧЕСКИЕ) АН АЛ ЬГЕТИКИ И И Х АНТАГОНИСТЫ
Фармакологические эффекты о п и ои д н ы х ан альгети ков и их антагонистов о б у с

ловлены взаимодействием с о п и ои д н ы м и рецепторам и, которы е обнаруж ены как
в ЦНС, так и в периф ерических тканях.
Исходя из принципа взаим одействия ан альгети ков этой группы с о п и о и д н ы
ми рецепторами, их м ож н о представить в виде след ую щ и х групп.
А го н и ст ы
Морфин П р ом ед ол Ф ен т а н и л С уф ен тан и л
А г о н и с т ы -а н т а г о н и с т ы и ч а с т и ч н ы е а г о н и с т ы
Пентазоцин Н албуф и н Б уторф анол Бупренорф ин
Многие опиоидны е анальгетики отн осятся к первой группе вещ еств. О дн ако в
этом качестве могут бы ть и сп ользов ан ы и агон и сты -ан тагон и сты , е с л и у н и х д о м и
нируют свойства агонистов (н ап ри м ер, п ен та зоц и н ), а также частичны е агонисты .
В связи с тем, что эти анальгетики взаим одействую т с о п и ои д н ы м и рецепторам и,
их называют опиоидами.
Опиоидные анальгетики оказы ваю т вы раж енное угн етаю щ ее вли ян и е на Ц Н С .
Оно проявляется а н альгети ч ески м , сн отв ор н ы м , п роти в окаш лев ы м д ействием .
Кроме того, больш и н ств о из них и зм ен яю т настроен и е (в озн и к ает эй ф о р и я ) и вы
зывают лекарственную зави си м ость (п си х и ч еск ую и ф и зи ческую ).
К группе оп и оидны х ан альгети ков отн оси тся ряд препаратов, п олуч аем ы х как
из растительного сы рья, так и си н тети ческ и м путем.
1Происхождение термина «а н а ль ге т и к » см. в главе 5.

1 96 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я -о- Частная фарм акология
Агонисты опи о и д ны х рецепторов

Ш и рокое распространение в м еди ци н ской практике п о лу ч и л а лк а л о и д 1 м о р
фин. Вы деляю т его из о п и я 2, которы й является засты вш им м лечн ы м сок ом , вы те
кающ им из надрезов го л о в о к сн о тв ор н о го мака — P a p a ver som niferum (ри с. 8.2).
В опии, п редназначенном д ля м едицинских ц елей , д олж н о бы ть не м енее 10% м ор
фина. Всего опий содерж ит б о л ее 20 алкалоидов.
П о хим ической структуре одн и алкалои ды оп и я отн осятся к п р ои звод н ы м фе-
нантрена, другие — к п роизводны м и зохи н оли н а.
Фенантрен Изохинолин
Д ля п р о и з в о д н ы х ф е н а н т р е н а (м о р ф и н , кодеи н и д р .) характерно в о сн о в
ном угнетаю щ ее действие на Ц Н С (а н а льгети ч еск ое, п р о ти в ок а ш лев о е), а д ля а л
калоидов и зо х и н о ли н о в о го ряда (п ап авери н и д р .) — прям ое сп а зм оли ти ч еск ое
действие на гладкие мыш цы.
В настоящ ем разделе из алк алои дов опия будет рассм отрен т о л ь к о м о р ф и н как
типичны й представитель о п и ои д н ы х (н а р к о ти ч еск и х ) анальгетиков.
О сновны м для морф ина является б о л еу т о ля ю щ и й эффект. М ор ф и н обладает
достаточно выраженной и збирательностью б олеут о ля ю щ его действия. Д руги е виды
чувствительности (тактильную , температурную чувствительность, слух, зрение) вте-
рапевтических дозах он не подавляет.
М ехан и зм б о л еут о ля ю щ его действия м ор
фина выяснен не полностью . Тем не менее есть
все осн ов ан и я считать, что он склады вается
и з след ую щ и х о сн ов н ы х к ом п он ен тов : 1 ) у г
н етен и я п р оц есса м еж н е й р о н н о й передачи
болевы х им пульсов в центральной части аффе
р ен тн о го пути и 2 ) н аруш ения субъ ек ти в н о
эм о ц и о н а ль н о го восп ри ятия, оц ен к и б о л и и
реакции на н ее3.
Механизм болеутоляю щ его действия морфи
на о буслов лен его взаимодействием с опиоид-
ны ми рецепторами (р > к = 8 ), агонистом к о т о
ры х о н я в л я е т с я . С т и м у л я ц и я м о р ф и н о м
оп и ои д н ы х рец еп торов п роявляется актива
ц ией эн д оген н о й а н ти н оц и ц еп ти в н ой си сте
мы и наруш ен и ем м еж н ей р он н о й передачи
Р ис. 8 .2 . Снотворный мак - Papaver
som n iferu m L. (с о д е р ж и т ал кал ои ды болев ы х сти м улов на разны х ур овн ях Ц Н С .
морфин, кодеин, папаверин и др.). Так, су щ ес тв е н н о е зн а ч ен и е и м еет прям ое
1 Значение термина «а л к а ло и д » см в разделе 1.3.

2 От греч. opos — сок. П олуч аю т опи й вручную, надрезая незр елы е маковые го ло в к и и затем с о б и
рая высохший на воздухе м лечны й сок.
5 За последние годы п оявились данны е о наличии у опи оидов п ериф ерического ком пон ен та аналь-
гетического действия. Так, б ы ло показано, что в эксперим ен те в услови я х восп ален ия опи оиды с н и
жают болевую чувствительность к м ехан ическом у воздействию . О чевидн о, о п и ои дер ги ческ и е про
цессы принимаю т участие в м одуляции б о ли в в осп ален ны х тканях.
Г ла в а 8 ❖ Болеутоляющие (анальгезирующие) средства ❖ 197
угнетающее влияние морф ина на сп и н а ль

ные нейроны. П ри этом происходит нару
шение м еж н ей р он н о й п ер ед а ч и в о з б у ж
дения на ур овн е за д н и х р о го в с п и н н о г о
мозга. Важно также действие м орф и н а на
супраспинальные ядра, участвую щ ие в н и с
ходящем к о н тр оле а к ти в н ости н ей р о н о в
задних рогов спинного мозга. В эксперим ен
те показано, что введение м орф ина в н е к о
торые из этих ядер (наприм ер, в о к о ло в о д о -
проводное серое вещ ество, в рети кулярн ы е
парагигантоклеточное и ги га н ток лето ч н ое
ядра) вызывает анальгезию . Важность н и с
ходящей системы доказывается также тем, что
разрушение больш ого ядра шва в значитель
ной степени снижает анальгетическое дейст Д Щ Щ Р 1, 11
вие морфина. Т^ким образом , угнетаю щ ее

В.А. СЕРТЮРНЕР (1 7 8 3 -1 8 4 1 ).
влияние морфина на передачу б олев ы х и м
В 1806 г. выделил из сн отворн о го мака
пульсов в спинном мозге с первичных аффе алкалоид морф ин. Это был первый алка
рентных волокон на вставочны е н ей р он ы лоид, полученный в очищ енном виде.
складывается из усилен и я нисходящ их т о р
мозных влияний и п рям ого угн етаю щ его действия на м еж н ей р он н ую передачу в
спинном м озге. Э ти виды д ей ств и я л о к а л и з у ю т с я как на п о с т с и н а п т и ч е с к и х
нейронах, так и на уровне п реси н ап ти чески х окон чан и й . В п о сле д н ем случае м о р
фин, стимулируя п реси н ап ти чески е о п и ои д н ы е рец еп торы о к он ч а н и й первичны х
афферентов, уменьш ает вы свобож дение м едиаторов (наприм ер, глутамата, субстан
ции Р), принимающих участие в передаче н оц и ц еп ти в н ы х сти м улов . Торм ож ен и е
постсинаптических н ей рон ов о б у с л о в л е н о их ги п ер п о ля р и зац и ей (за счет актива
ции п остсинаптически х К +- к а н а л о в ). Н а р у ш е н и е м о р ф и н о м м е ж н е й р о н н о й
передачи в спинном м озге сниж ает и н тен си в н ость и м п ульса ц и и , п о ступ а ю щ ей в
восходящие афферентные пути, а также ум еньш ает д ви гательн ы е и вегетативны е
реакции (рис. 8.3).
Изменение восприятия б о л и связано, по-ви дим ом у, не т о л ь к о с ум ен ьш ен и ем
поступления болевы х и м п ульсов к вы ш ележ ащ им отделам , н о также с усп окаи ваю
щим действием морфина. П о след н ее, очеви дн о, сказы вается на оц ен к е б о л и и ее
эмоциональной окраске, что им еет важное значение для дви гательн ы х и вегетатив
ных проявлений боли. Р о ль психического состояния для оценки болевы х ощ ущ ений
очень велика. Д о ст а т о ч н о о тм ети ть, ч то п о л о ж и т е л ь н ы й эф ф ек т п л а ц е б о при
некоторых болях достигает 35—40%.
Успокаивающее д ействие морф ина мож ет бы ть связано с его вли ян и ем на н е й
роны коры головн ого мозга, на активирую щ ую восходящ ую рети к уля р н ую ф о р
мацию ствола го лов н о го м озга, а также на ли м б и ч ес к ую си стем у и гипоталам ус.
Например, известно, что м орф ин угнетает реакц ию активации коры г о л о в н о г о
мозга (подавляет д есин хрон и зац и ю Э Э Г на внеш ние раздраж ения), а также реак
цию лимбической систем ы и ги п оталам уса на аф ф ерентны е и м п ульсы .
Одно из типичных п роявлен и й п си х от р о п н о го действия м орф ина — вы зы вае
мое им состояние эй ф о р и и ', которая зак лю ч ается в п о в ы ш ен н о м н а стр о ен и и ,
1От греч. ей — хорош о, phero — переношу.

Р ис. 8 .3 . Возможны е точки приложения действия морф ина.

Анальгетический эффект морф ина обусловлен его стим улирую щ им влиянием на опиоидны е
рецепторы на разных уровнях ЦНС.
1 - влияние на пресинаптические рецепторы первичных аф ферентов (пр и во ди т к снижению
высвобождения медиаторов, например субстанции Р, глутамата); 2 - влияние на по стси н ап
тические рецепторы нейронов зад него рога спи н н ого м о зга, приводящ ее к угнетению их
активности; 3, 4 - активация антиноцицептивной систем ы среднего и продолговатого мозга
(центральное серое вещ ество, ядра шва) усиливает нисходящ ее тор м озн ое влияние на пр о
ведение болевых импульсов в задних рогах спи нного м озга; 5 - угнетение м ежнейронной
передачи болевых импульсов на уровне таламуса; 6 - при воспалении сниж ение чувстви
тельности окончаний афферентных нервов. PAG - околоводопроводное серое вещество; LC -
голубое пятно; NRM - большое ядро шва; НА - адренергические волокна; Энк. - энкефалин-
ергические волокна; Серот. - серотонинергические волокна; минус - торм озное влияние.
Г л а в а 8 ❖ Болеутоляющие (анальгезирующие) средства ❖ 1 9 9
ощущении д уш евн ого ком ф орта, п о ло ж и т ел ьн о м восп ри яти и окруж аю щ ей о б

становки и ж и зн ен н ы х п ерспектив н еза в и си м о от р еа ль н ой д ей ств и тельн о сти .
Особенно выражена эй ф ори я при п о в то р н о м п р и м ен ен и и м орф и н а. О д н ак о у
некоторых лю дей отмечается обратн ое явлен и е: п л о х о е сам очувствие, о тр и ц а тель
ные эмоции (д и сф ор и я 1).
В терапевтических дозах м орф и н вы зы вает со н ли в о ст ь , а при благоп ри я тн ы х
условиях способствует развитию сна2. С о н , вы званны й м орф и н ом , о бы ч н о п оверх
ностный и л е гк о прерывается внеш ним и раздраж ителями.
Одним из п роявлен и й ц ен тр а льн ого д ействия м орф и н а служ и т сн и ж ен и е т ем
пературы тела, связанное с угн етен и ем центра теп ло р е гу ля ц и и , р а сп о ло ж е н н о го в
гипоталамусе. О днако отчетливая ги п отерм и я наблю дается т о л ь к о при введении
больших доз морфина. Вместе с тем м орф ин мож ет оказы вать сти м ули рую щ ее в л и
яние на определенны е центры гипоталам уса. В частности, это приводит к п ов ы ш е
нию выделения антиди урети ческого гор м о н а (в а зоп р есси н а ) и ум ен ьш ен и ю д и у
реза.
Наблюдаемое при введении м орф ина (о с о б е н н о в ток си ч ески х д озах) суж ение
зрачков (м и о з) т^акже им еет ц ен тральн ы й ген ез и связано с возбуж ден и ем ц ен т
ров глазодвигательного нерва. П о с л е д н е е яв ляется, п о-ви ди м ом у, втори чн ы м и
возникает в результате воздействия м орф ина на вы ш ележ ащ ие отд елы Ц Н С . Такое
предположение основы вается на том , что у д екорти ц и рован н ы х с о ба к м орф ин не
вызывает миоза.
Существенное м есто в ф арм акодинамике м орф и н а заним ает его действие на
продолговатый мозг, и в первую очередь на центр дыхания. М о р ф и н (начиная с
терапевтических д о з) угнетает центр ды хания, сниж ая его в о збуд и м ость к у г л е
кислоте и р еф лек то р н ы м в озд ей ств и ям . С н а ч а ла н аступ ает ур еж ен и е частоты
дыханий, которое к ом п ен си руется ув ели ч ен и ем их ам плитуды . П р и п ов ы ш ен и и
дозы до субтоксической ритм ды хания сниж ается ещ е б о ль ш е, падают ам плитуда
одиночных дыханий и м и н утн ы й объ ем . Н ередко отм ечается н еп рав и льн ы й д ы
хательный ритм, возмож но периодическое дыхание (п ри токсических дозах вещ е
ства). При отравлении м орф и н ом см ерть наступает от паралича центра дыхания.
Морфин угнетает ц ентральны е звенья каш левого реф лекса и обладает вы раж ен
ной противокашлевой активностью .
На рвотный центр м орф ин, как п рави ло, действует угнетаю щ е. О дн ако в части
случаев он может вызывать тош н оту и рвоту. Связы ваю т это с в озбуж даю щ и м д ей
ствием морфина на хем ор ецеп торы п усковой зон ы (trig g e r z o n e ), р а сп о ло ж ен н о й
на дне IV ж елудочка и активирую щ ей центр рвоты (см . рис. 15.3). Ц ен тр блуж да
ющих нервов морф ин возбуждает, о с о б е н н о в б о л ь ш и х дозах. В озникает бради-
кардия. На сосудодвигательн ы й центр практически н е влияет. С п и н н о м о зго в ы е
рефлексы при введении м орф ина в терапевтических дозах о б ы ч н о не м ен яю тся, в
больших дозах — угнетаю тся.
Таким образом, вли ян и е м орф ина на Ц Н С д о в о л ь н о ра зн ообр а зн о (та бл. 8.2).
Морфин оказывает вы раж енное вли ян и е на м н оги е глад ком ы ш еч н ы е органы ,
содержащие оп и ои д н ы е рецепторы . В отли ч и е от алк ало и д о в оп и я и зо х и н о ли н о -
вого ряда (наприм ер, папаверина) м орф и н сти м ули рует гладкие м ы ш ц ы , п о в ы
шая их тонус.
1От греч. dys — отрицание, phero — переношу.

2 Морфин п олучил свое название благодаря сн отв орн ом у действию (в честь греческ ого бога с н о
видений М орфея).
200 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я -о- Ч астная фарм акология
Таблица 8.2. О сновные эффекты морф ина

Угнетающие эффекты Стимулирующие эффекты
Центральные
Подавление боли Эйфория
Седативный и снотворный эффекты Стимуляция центров глазодвигательных
нервов (миоз)
Угнетение центра дыхания Стимуляция центров блуждающих нервов
Угнетение кашлевого рефлекса Повышение продукции пролактина
и антидиуретического гормона
Небольшое угнетение центра Возможна стимуляция рецепторов
теплорегуляции пусковой зоны рвотного центра
Снижение секреции гонадотропных
гормонов
Периферические
Угнетение моторики желудка и пропуль- Повышение тонуса сфинктеров
сивной перистальтики кишечника желудочно-кишечного тракта
Угнетение секреции желез желудка, Повышение тонуса мышц кишечника
поджелудочной железы, кишечника
Повышение тонуса сфинктера Одди (повы
шение давления в желчном пузыре/прото
ках и протоке поджелудочной железы)
Повышение тонуса мышц бронхов
Повышение тонуса сфинктеров
мочеточников и мочевого пузыря
С о стороны ж елудочно-киш ечного тракта наблю даю тся повыш ение тонуса сф ин
ктеров и киш ечника, сниж ение п еристальтики ки ш ечника, сп о со бств у ю щ ей п р о
движ ению его содерж и м ого, ув ели ч ен и е сегм ен тац и и киш ечн и ка. К р о м е того,
уменьш аю тся секреция п о дж елудоч н ой ж елезы и в ы делен и е ж елчи. Все это за
медляет продвиж ение химуса п о киш ечнику. Э то м у сп о со бств ую т также б о л е е и н
т ен с и в н о е вса сы ва н и е воды из к и ш е ч н и к а и у п л о т н е н и е е г о с о д е р ж и м о го .
В итоге развивается запор (обсти п а ц и я ).
М орф ин может сущ ествен н о повы ш ать тон ус сф инктера О дди (сф и н к тер пече-
н о ч н о -п о д ж е л у д о ч н о й а м п у л ы ) и ж е л ч н ы х п р о т о к о в , ч то н а р уш а ет п р о ц е сс
поступ лен и я в к иш ечн и к ж елчи. Сниж ается и вы делен и е п ан креати ческ ого сока.
М орф ин повыш ает тон ус и сократи тельн ую а ктивность м очеточн и ков. О н так
же тонизирует сф инктер м оч ев ого пузы ря, затрудняя м оч еотд елен и е.
П од влиянием м орф ина повы ш ается тон ус б р он х и а ль н ы х м ы ш ц, что может
быть связано как с его действием на о п и ои д н ы е рецепторы мы ш ц, так и с вы сво
бож дением гистамина.
Н епосредственно на сосуды м орф ин практически не влияет.
В терапевтических дозах он , как п рави ло, не изм ен яет ур овен ь артери альн ого
давления. При увели чен и и дозы м ож ет вызывать н еб о ль ш у ю ги п отен зи ю , к о т о
рую относят за счет н езн ач и тельн ого угнетения сосуд одв и гательн ого центра и выс
вобож дения гистам ина. Н а ф он е дей ств и я м орф и н а м ож ет разви ться о р т ост а
тическая гипотензия.
И з ж елуд очн о-к и ш еч н ого тракта м орф ин всасывается н едостаточн о хорош о.
К ром е того, значительная его часть инактивируется в п еч ен и при п ервом п р о-
Глава 8 ❖ Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства ❖ 201
хождении через нее. В связи с этим д ля б о л ее бы стр ого и вы раж енного эффекта
препарат обы чно вводят парентерально. Д ли т ел ь н о ст ь ан альгези рую щ его действия
морфина 4—6 ч. О пределяется о н а д о в о ль н о бы строй би отран сф орм аци ей м орф и
на в печени и вы ведением его из о р га н и зм а 1. Ч ер ез гем атоэн ц еф али ч ески й барьер
морфин проникает п л о х о (в ткани м озга попадает о к о л о 1 % от введенной д озы ).
Морфин в н е и з м е н е н н о м в и д е (1 0 % ) и е г о к о н ъ ю г а т ы (9 0 % ) в ы д е л я ю т с я
преимущественно почкам и и в н еб о л ь ш о м коли ч еств е (7 —10% ) — ж ел уд о ч н о -к и -
шечным трактом, куда попадаю т с ж елчью .
В качестве одного из заменителей морфина иногда используют о м н о п о н (панто

пон), представляющий собой смесь гидрохлоридов 5 алкалоидов опия как фенантреново-
го (морфин, кодеин, тебаин), так и изохинолинового (папаверин, наркотин) ряда. Ф ар
макодинамика омнопона в целом аналогична таковой морфина. Одно из отличий
заключается в том, что омнопон в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус глад
ких мышц.
Помимо м орф ина, в м ед и ц и н ск ой практике н аш ли п ри м ен ен и е м н о ги е си н т е

тические и полуринтетические препараты. С труктуры н екотор ы х и з них п риведе
ны ниже.
К числу таких а н а л ь г е т и к о в о т н о с я т с я п р о и з в о д н ы е п и п е р и д и н а ,
имеющие а н а ло ги ч н ы й с м о р ф и н о м сп ек тр р е ц е п т о р н о го д ей ств и я ( ц > к = 5;
табл. 8.3). О дним из ш и р ок о р а сп р о ст р а н ен н ы х в п ракти ке п реп аратов эт о го
ряда является п р о м е д о л (тр и м еп ёр и д и ц а ги д р о х ло р и д ). П о о б е з б о л и в а ю щ е й
активности он уступает м орф и н у в 2—4 раза2. П р о д о л ж и т ел ь н о ст ь дей стви я 3—
4 ч. Тошноту и рвоту вы зывает реже, чем м орф ин. Н е с к о л ь к о м ен ьш е угнетает
центр дыхания.
Промедол (и сходны й с ним п о структуре и дей стви ю ан альгети к м еп ер и д и н ) в
организме подвергаю тся биотран сф орм аци и с образован и ем н ей р о т ок си ч н ого N -
деметилированного м етаболита. П о сл ед н и й сти м ули рует Ц Н С (в озм ож н ы трем ор,
подергивания мы ш ц, ги п ерреф лекси я, су д о р о ги ). М е т а б о л и т и м еет д ли т ель н ы й
период «п олуж и зн и » ( t 1/2= 15—20 ч ). П о э т о м у п р о м ед о л (и м еп ер и д и н ) р ек о м ен
дуется применять т о л ь к о кратковрем енно (д о 48 ч).
Х и м и че ски е структуры некоторы х

о п и о и д н ы х а н а л ь г е т и к о в и и х а н т а го н и с т о в
Опиоидные анальгетики
Средство р а стительного происхождения
1 Выделен метаболит м ор ф и н-6 -глю кур они д. О н активнее м орф ина и действует н е с к о льк о п р о
должительнее.
2Для получения н еобход и м ого эффекта п р ом едол прим еняю т в б о льш и х дозах, чем морф ин.
N — СН2 —<(j
СН3
d W r -
I— Ч ОН СНз
О Н О о — СНз
Бупренорфин Буторфанол
HCI
Фентанил
СН, Промедол
3 %
Антагонист опиоидных анальгетиков
N — СН2 — СН = СН2
HCI
Налоксона гидрохлорид
Таблица 8 .3 . Влияние опиоидов на разные типы рецепторов

Опиоидные рецепторы
Опиоиды
И 8 к
Эндогенные опиоиды — агонисты
Р-Эндорфин +++ +++ +++
Лейэнкефалин + ++ +
Метэнкефалин ++ +++
Динорфины (А, В) +/+ + + +++
Эндоморфины (1 ,2 ) +++ + +
Опиоидные препараты
Агонисты
Морфин +++ + +
Промедол ++ + +
Фентанил +++ + +
Агонисты-антагонисты и частичные агонисты 1
Пентазоцин - + ++
Налбуфин - ++ ++
Буторфанол - + ++ +
Бупренорфин (+ + + ) + ----
Антагонисты
Налоксон ------ - ----
Налтрексон ------ - ------
1Данные разных авторов по этой группе опиоидов разноречивы.

П р и м е ч а н и е . Плюс — агонисты; плюс в скобках — частичные агонисты; минус — анта
гонисты.
Г ла в а 8 ❖ Болеутоляющие (анальгезирующие) средства ❖ 2 0 3
Тонус гладком ы ш ечны х органов сниж ает (м оч еточ н и к и , б р о н х и ) л и б о повы ш а

ет (кишечник, ж елчевы водящ ие п ути ), но уступает по сп азм оген н ом у эф ф екту м о р
фину. В н ебольш ой степ ен и усиливает сократи тельн ую акти вн ость м иом етрия. И з
желудочно-киш ечного тракта всасывается хорош о.
Другой представитель п рои звод н ы х пип ери ди н а — ф е н т а н и л (с е н т о н и л ) —
обладает очень высокой анальгетической активностью. П о эксперим ентальны м дан
ным, полученным разными методами исследования, он превосходит по активности
морфин в 100—400 раз1. О тли ч и тельн ой о собен н остью ф ентанила является кратко
временность вызываемого им обезболи ван и я (20—30 мин при внутривенном введе
нии). Эффект развивается через 1—3 мин. Ф ен та н и л вызывает выраженное (в п лоть
до остановки ды хания), н о н еп род олж и тельн ое угнетение центра дыхания.
Он повышает тонус скелетн ы х мы ш ц, в том ч и сле м ы ш ц грудной клетки. П о с л е
днее ухудшает л его ч н ую в ен ти ляц и ю и затрудняет проведение и скусств ен н ого или
вспомогательного д ы ха н и я. Д л я с н и ж е н и я т о н у с а м ы ш ц о б ы ч н о п р и м ен я ю т
антидеполяризующие курареп одобн ы е Средства. Н ередко возн и кает брадикардия
(устраняется а тр оп и н ом ). М ета б оли зи р уется о н в печен и . О дн ако прекращ ение
эффекта с в я з ь ю главны м образом с п ерераспределением ф ен тан и ла в организм е
(происходит сниж ение концентрац ии ф ен тан и ла в Ц Н С за счет п овы ш ен и я его
содержания в периф ерических тканях).
Синтезированы ещ е б о л ее активны е а н алоги ф ен тан и ла — с у ф е н т а н и л а ц и т
рат и а л ф е н т а н и л . П о ф арм акологи чески м свойствам , вклю чая п о б о ч н ы е эф
фекты, оба препарата в о сн о в н о м сходны с ф ен та н и лом . О д н ак о при п а р ен те
ральном введении и х д ей ст в и е н а ступ а ет ещ е б ы ст р е е, ч ем у ф е н т а н и ла . П о
продолжительности ан альгези и и «п ер и о д у п о лу ж и зн и » ( t 1/2) их м ож н о р а с п о л о
жить в следую щ ем порядке: ф ен тан и л ( t |/2 = 3,6 ч ) > суф ен тан и л ( t ]/2 = 2,7 ч ) >
алфентанил (t 1/2= 1,3 ч). П рекращ ен и е эффекта также прои сходи т бы стрее у суф ен
танила и алф ентанила. В отли ч и е от ф ен тан и ла и суф ен тан и ла д ля алф ен тан и ла
более типичен ги потен зи вн ы й эффект.
Следует учитывать, что п р о д о лж и тельн о сть эфф екта ф ен тан и ла и его а н а ло
гов зависит от возраста пациента (о н а б о л ь ш е у п ож и лы х л ю д е й ) и от ф ункции
печени (эффект зн а чи тельн о возрастает при ц и ррозе п еч ен и ).
Ко всем агонистам о п и ои д н ы х р ец еп торов развиваю тся привы кание (вклю чая
перекрестное) и лекарственная зави си м ость (п си хи ч еская и ф и зи ческая).
Применяют оп и ои д н ы е ан альгети ки при стой ки х б о л я х , связанны х с травма
ми, перенесенными операциям и, инф арктом м иокарда, злок а ч еств ен н ы м и о п у
холями и др. У м ногих из этих препаратов выражена противокаш левая активность.
Фентанил и сп ользую т главны м образом в сочетании с н ей р о леп ти к ом д роп ери -
долом (оба вещ ества входят в состав препарата т а л а м о н а л ; си н о н и м — и н н ов ар )
для нейролептанальгезии2.
1Назначают фентанил в дозах, которые в 100 раз и более меньше дозы морфина.
2Нейролептанальгезия является особой разновидностью общего обезболивания. Достигается она
комбинированным применением антипсихотических средств (нейролептиков), например дропери-
дола (см. главу 11; 11.1), и активного опиойдного анальгетика (группы фентанила). При этом ан
типсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание
сохраняется. Действуют оба препарата быстро и кратковременно. Это облегчает введение в нейро-
лептанальгезию и выход из нее. Если к средствам для нейролептанальгезии добавляют азота закись,
такой способ общей анестезии называется нейролептанестезией. Кроме того, одним из видов общего
обезболивания, используемого при проведении хирургических операций, является так называемая сба
лансированная анестезия. Имеется в виду комбинированное применение барбитурата ультракороткого
действия, опиоидного анальгетика, антидеполяризующего миорелаксанта и азота закиси.
204 <• Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астная фарм акология
Ш и р о к о и сп ользую т о п и ои д н ы е анальгетики д ля прем едикации перед п рове

дением хирургических вмеш ательств. Вводят Морфин и при м естн ом о б езб о л и в а
нии, так как он усили вает действие м естны х анестетиков.
П о след н и е годы усп еш н о и сп ользуется трансдерм альная си стем а ф ентанила
для лечен и я хронически х б о л е й (п ласты ри с ф ен тан и лом н ан осят н акож но через
каждые 72 ч ).
При прим енении оп и ои д н ы х а н альгети ков (н ап ри м ер, п р о м ед ола ) для о б е з б о
ливания родов след ует учиты вать, что все он и п рон и каю т через п лацентарны й
барьер и вызывают угн етен и е ц ентра ды хания плода. Е сли , н есм отря на п р ед о с
торож ности, у новорож д ен н ого в озн и к ла асф иксия, в п уп оч н ую вену вводят анта
гонист оп и оидны х анальгетиков н а л о к с о н .
При б олях, вызванных спазмами ж елчн ы х п ротоков и ли м очеточн и ков, а так
же при язвенной б олезн и ж елудка и двенадцатиперстной киш ки, киш ечны х ко
ликах б олее показано п ри м ен ен и е п р ом ед ола и о м н оп о н а , так как о н и меньш е,
чем морфин, повыш аю т тонус гладких мышц. О днако и эти препараты в указанных
случаях ц елесообр а зн о вводить в сочетан и и с м -х о л и н о б л о к а т о р а м и (н ап ри м ер, с
атропином) или спазм олитикам и м и отр оп н ого действия (типа папаверина). Иногда
опиоидны е анальгетики назначаю т при с и л ь н о м каш ле, а также при оды ш ке, свя
занной с недостаточностью л е в о го ж елудочка сердца.
И з побочны х эфф ектов м огут бы ть тош нота, рвота, брадикардия, запор и др.
Препараты следует с осторож ностью применять у больн ы х с дыхательной недоста
точностью, при наруш енной функции печени. О н и противопоказаны детям до 3 лет
и в старческом возрасте (в след ств и е угн ета ю щ его д ей стви я на ц ентр ды хан и я).
Агонисты-антагонисты и частичные агонисты оп ио ид ны х рецепторов

А гонисты -антагон и сты н еоди н аково действую т на разные типы о п и ои д н ы х ре
цепторов: одни типы р ецепторов сти м ули рую т (а го н и сти ч еск ое д ей ств и е), другие
блокирую т (антагонистическое действие). К ч и слу таких препаратов отн осятся п ен
тазоцин, буторф анол, налбуф ин (см . табл. 8.3 и 8.4).
Таблица 8 .4 . Сравнительная характеристика опиоидны х анальгетиков

Относительная Анальгети
анальгетическая ческая
Длитель
активность эффектив Нарко-
ность Угнете Обсти-
Препарат (морфин = 1); ность генный
анальге- ние пация
в скобках — в средних потен
тического дыхания (запор)
средние тера терапевти циал
действия, ч
певтические ческих
дозы, г дозах
Агонисты
М ор ф и н 1 (0 ,0 1 ) ++ + 4 -5 ++ + +++ +++
П ром едол 0 ,4 -0 ,5 (0 ,02 5 ) + + /+ + + 3 -4 + + /+ + + + + + /+ + +
Агонисты-антагонисты
и частичные агонисты
П ен т а зоц и н 0,3 (0 ,0 3 ) ++ ■ 3 -4 + + /+ + + ± +
Н албуф ин ~ 1 (0 ,0 1 ) + + /+ + + 4 -5 + + /+ + + + +
Б утор ф ан ол 3 - 5 (0 ,0 0 2 ) + + /+ + + 3 -4 + + /+ + + + ±
Б уп р ен ор ф и н 2 0 -6 0 (0,0002) + + /+ + + 5 -9 + + /+ + + + ±
П р и м е ч а н и е . Количеством плюсов обозначена выраженность эффекта; + — маловы-

раженный эффект.
Г л а в а 8 ❖ Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства ❖ 2 0 5
Первым препаратом этого типа, внедренны м в м едицинскую практику, б ы л п е н

тазоцин (лексир, ф ортрал). П о сравнению с ф енантреновы м и прои зводн ы м и в
структуре пентазоцина отсутствует один из ц иклов. Препарат является агон и стом
8- и к -р ец еп тор ов и а н т а г о н и с т о м ц -р е ц е п т о р о в . О н у с т у п а е т м о р ф и н у по
анальгетической активности и д ли т ель н ост и действия. П ен тазоц и н привлек в н и
мание в связи с тем, что при его при м ен ен и и о тн о си т ел ь н о н евели к (п о сравнению
сопиоидными анальгетиками агон и стам и ) риск возн и кн овен и я лекарствен н ой за
висимости (не вызывает эйф орию ; может вызывать'дисф орию ). Он н еск олько м ен ь
ше, чем морфин, угнетает ды хание; при его п ри м ен ен и и реже развивается запор.
Пентазоцин вызывает п овы ш ен и е д авлен и я в л е го ч н о й артерии; возрастает ц ен т
ральное венозное д авлен и е, что при води т к ув е ли ч ен и ю п реднагрузки на сердце.
Повышает р а б оту сер дц а. В св я зи с эти м и г е м о д и н а м и ч е с к и м и эф ф ек та м и
пентазоцин не следует п ри м ен ять при инф аркте миокарда. И з ж ел уд о ч н о -к и ш еч
ного тракта всасывается хорош о. П ен тазоц и н является также ан тагон и стом о п и о
идных анальгетиков агонистов, однако это его действие вы раж ено слабо. П р о я в ля
ется антагонизм, в ч а стн ости , в т о м , ч то п ри вв ед ен и и п ен т а зо ц и н а л и ц а м с
лекарственной зависимостью к оп и ои дн ы м анальгетикам агонистам у них развива
ется абстинентный синдром .
К агонистам-антагонистам отн ося тся также б у т о р ф а н о л (м о р а д о л, ста дол)
и налбуф ин (н уб а и н ).
Буторфанол по ф арм акологи чески м свойствам сход ен с п ен та зоц и н ом . Я в л я
ется агонистом к -р ец еп то р о в и сла бы м а н та го н и стом ц -р ец еп тор о в . А к ти в н ее
морфина в 3 -5 раз. А н а ло ги ч н о п ен тазоц и н у повыш ает д авлен и е в л е го ч н о й ар
терии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не р ек ом ен д уется п рим енять
при инфаркте миокарда. Д ы хан и е угнетает в м ен ьш ей степ ен и , чем м орф ин. Л е
карственную зависим ость вызывает реже м орф ина. Вводят вн утри вен н о и л и в н ут
римышечно, иногда интран азальн о (ч ерез 3—4 ч).
Налбуфин является агонистом к -рецепторов и слабы м антагонистом ц -рец еп то-
ров. По активности п рим ер н о соответствует морфину. Ф ар м а к ок и н ети к а сходна с
таковой морфина. Н а г е м о д и н а м и к у п р а к т и ч еск и н е в ли яет. Л е к а р с т в е н н у ю
зависимость вызывает редко (п р и м ер н о с такой же частотой , как п ен т а зо ц и н ).
Вводят парентерально через 3—6 ч.
Б у п р е н о р ф и н (б у п р ен е к с) является ч астичны м агон и стом ц -рец еп торов. П о
анальгетической активности превосходит морф ин в 20—601раз и действует б о л ее
продолжительно (м ед ле н н о д и ссоц и и рует из связи с о п и ои д н ы м и р ец еп торам и ).
Эффект развивается м ед лен н ее, чем у морф ина. М ен ь ш е, чем м орф и н , вли яет на
желудочно-кишечный тракт. Н е повы ш ает д авлен ие в ж елч н о м пузы ре и п ротоке
поджелудочной ж елезы . В м еньш ей степ ен и задерживает продвиж ение хи м уса п о
кишечнику. Из ж елудочно-киш ечного тракта всасывается отн оси тельн о хорош о (см.
табл. 8.5). Основная часть н еи зм ен ен н ого препарата выделяется киш ечником , м е
таболиты — почками. Н аркогенны й потенциал отн оси тельн о низкий. Абстиненция
протекает менее тягостно, чем у морфина.
Вводят парентерально и су б ли н гв а ль н о (ч ер ез 6 ч ). П р и су б л и н гв а л ь н о м пути
введения биодоступность соответствует п ри м ер н о 50%.
1Различия в анальгетической активности проявляются разными дозами препаратов. Однако для

практики более важна анальгетическая эффективность веществ при использовании их в терапевти
ческих дозах. Оказывается, что последняя практически однотипна для всех опиоидных анальгети
ков, приведенных в табл. 8.4.
206 о Ф А Р М А К О Л О Г И Я «• Ч астная фарм акология
Случайная или преднамеренная передозировка оп и ои д н ы х ан альгети ков при

водит к остром у отравлению . П р оявляется о н о о глуш ен и ем , потерей сознания,
коматозным состояни ем . Д ы хание при этом угн етен о. М и н утн ы й объ ем дыхания
п рогр есси рую щ е падает. П о я в л я е тс я н еп р а в и л ь н о е и п ер и о д и ч еск о е дыхание.
Кож ны е покровы б лед н ы е, х олод н ы е, сли зи сты е о б о ло ч к и цианотичны . О дним из
д и агн ости ч еск и х п ри зн аков о с т р о го о тр ав лен и я м о р ф и н ом и п о д о б н ы м и ему
веществами является резкий м иоз (о д н а к о при вы раж енной ги п окси и зрачки рас
ш иряю тся). Наруш ается кровообращ ен и е. Сниж ается температура тела. Смерть
наступает от паралича д ы хательн ого центра.
Т а б л и ц а 8 .5 . Ф арм акокинетика некоторых анальгетиков центрального действия

Скорость накоп Связы Д литель
Биодоступ М ета ность
Начало ления максималь вание
ность при болизм анальгети-
Препарат действия, ной концентрации с белками
введении препара ческого
мин в плазме крови, плазмы
внутрь, % та, %
мин крови, % действия, ч
М ор ф и н 1 2 -3 6 % 1 0 -1 5 (в / м ) 1 5 -2 0 3 3 -3 7 -9 0 4 -6
Ф ентанил — 1 -2 (в/в) 2 0 -4 0 8 2 -8 6 -9 2 1 -1 ,5
7 -1 5 (в / м )
С уф ен тан и л - 1—2 <в/в) ~93 9 2 -9 4 1 -1 ,5
Н албуф и н 8 -2 4 15 (п / к ) 3 0 -8 0 -5 0 3 -6
2 - 3 (в/в)
Б утор ф ан ол 6 0 -7 0 (и/н) 15 (и / н ) 3 0 -6 0 8 0 -8 3 -9 5 4 -5
Бупренорфин 4 0 -9 0 (в/м) 15 (в/м ) 3 0 -6 0 (в/м ) -9 6 -2 7 4 -8
П ар ац етам ол 7 0 -1 0 0 3 0 -4 0 (в н ) 3 0 -9 0 Н езн ачи >95 3 -4

тельн ое
Т р ам адол 6 8 -7 5 3 0 -6 0 (в н ) 120 -2 0 6 0 -7 0 3 -5
П р и м е ч а н и е : и/н — интраназально, в/в — внутривенно, в/м — внутримышечно, п/к -

подкожно, вн — внутрь
Л ечен и е острых отравлений о п и ои д н ы м и анальгетикам и сводится к сл ед ую щ е

му. Прежде всего н ео бх о д и м о сделать п ром ы вание ж елудка, а также ввести адсор
бирую щ ие средства и солев ы е сла би тельн ы е. Э то о с о б е н н о важно в случае эн те
рального введения вещ еств и их н е п о лн о й абсорбц и и .
При развившемся ток си ч еском действии и сп о льзую т сп ец и ф и ческ и й а н т а го
н и ст о п и о и д н ы х а н а л ь ге т и к о в н а л о к с о н (н а р к а н ), б л о к и р у ю щ и й все типы
опиоидны х рецепторов. С войствам и агониста о п и ои д н ы х рец еп торов н а ло к со н не
обладает. Он устраняет не т о л ь к о угн етен и е ды хания, н о и б оль ш и н ст в о других
эффектов оп и оидны х анальгетиков, в том ч и сле и агон и стов -ан тагон и стов . При
передозировке б упренорф ина н а ло к со н зн а ч и тельн о м енее эф ф ективен. П ри вве
дении внутрь препарат всасывается, но больш ая его часть разруш ается при прохож
дении через печень. Вводят н а ло к со н внутривенно и внутрим ы ш ечно. Д ействие
наступает бы стро (п р и м ер н о через Г м и н ) и .продолж ается до 2—4 ч.
Д ля внутривенного введения создан и д ли т е л ь н о дей ствую щ и й (10 ч ) антаго
нист н а л м е ф е н .
П ри остром отравлении оп и ои д н ы м и анальгетикам и м ож ет в озн и к н уть н е о б
ходимость в искусственном дыхании. В связи со сн и ж ен и ем тем пературы тела та
ких пациентов следует держать в теп ле. Е сли см ерть при отр авлен и и опиоидам и,
которые в основном м етаболи зи рую тся в орган и зм е, наприм ер м ор ф и н ом , не на
Г л а в а 8 ❖ Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства ❖ 2 0 7
ступила в первые 6 — 12 ч, п рогн оз считается б лагоп ри я тн ы м , так как за это время

большая часть введенного препарата инактивируется.
Н а л т р е к с о н также является ун и в ерсальн ы м а н тагон и стом о п и ои д н ы х а н а ль
гетиков. Он прим ерно в 2 раза активнее н а ло к со н а и действует зн а ч и тельн о б о л ее
продолжительно (24—48 ч ). И з п о бо ч н ы х эф ф ектов м ож ет вызывать бессонницу,
тошноту, спастические б оли в области живота, суставные б оли . П редназначен т о л ь
ко для энтерального прим енения. И сп о льзуется в осн ов н о м в к о м п лек се леч ен и я
опиоидных наркоманий. -
Как уже отмечалось, при д ли тельн ом при м ен ен и и о п и ои дн ы х анальгетиков раз
вивается лекарственная зави си м ость (п си хи ч еская и ф и зи ч еская1), являю щ аяся
обычно причиной хр он и ч еск о го отравлен и я этим и препаратами.
Возникновение л ек а р ств ен н ой зави си м ости в зн а ч и тельн ой степ ен и о б ъ я с н я
ется способностью о п и ои д н ы х а н альгети ков вы зы вать эй ф ори ю . П р и этом уст
раняются неприятные эм оц и и , усталость, п ояв ляю тся хорош ее настроен и е, ув е
ренность в себе, частично восстанавливается р а ботосп особн ость. Э йф ория о бы ч н о
сменяется чутким, л е гк о преры ваемы м сном .
При повторных прием ах о п и ои д н ы х ан альгети ков к н и м развивается п ри вы
кание. Поэтому наркоманам для достиж ения эйф ории необходи м ы все б о л ее вы со
кие дозы соответствую щ их веществ.
Резкое прекращ ение введения препарата, вы звавш его лек а р ств ен н ую зав и си
мость, приводит к явлениям лиш ения (а бст и н ен ц и и )'. П о я в л я ю т ся страх, тревога,
тоска, бессонница. Возм ож ны двигательное бесп окой ство, агрессивность и другие
симптомы. Наруш аю тся м н о ги е ф и зи о л о ги ч ес к и е ф ун кци и . И н о гд а возн и кает
коллапс. В тяжелых случаях а бсти н ен ц и я м ож ет бы ть п ри ч и н ой см ер те ль н о го и с
хода. Введение о п и ои д н ого ан альгетика сн и м ает я в лен и я ли ш ен и я . А бсти н ен ц и я
возникает и в том случае, если на ф он е и м ею щ ей ся лек а р ств ен н ой зави си м ости
пациенту вводят н а ло к со н (а также п ен та зоц и н ).
Постепенно хрон и ческое отравлен и е нарастает. С н и ж аю тся ум ствен н ая и ф и
зическая р а ботосп особн ость, а также ч ув ств и тельн ость кож и, н аблю д аю тся и с
худание, жажда, запор, вы падение в о ло с и др.
Лечение л ек а р ст в ен н о й за в и си м о с ти к о п и о и д н ы м а н а ль гет и к а м — задача
очень сложная. Н ео бх о д и м о д ли т ел ь н о е леч ен и е в стационаре. П о с т е п е н н о с н и
жают дозу и частоту введения о п и о и д н о го анальгетика. Вводят о п и ои д н ы е а н а ль
гетики длительного действия с б о л ее м ед лен н ы м прекращ ением эфф екта (п о д р о б
нее см. в уч е б н и к а х и р у к о в о д с т в а х п о н а р к о л о г и и и п с и х и а т р и и ). О д н а к о
радикальное и злечение наблю дается в о тн о си т ел ь н о н е б о л ь ш о м п роц ен те случ а
ев. У большинства пациентов возникаю т рецидивы. В связи с эти м о ч ен ь важны
профилактические мероприятия: строги й к о н т р о ль за хран ен и ем , н азначением и
выдачей опиоидны х анальгетиков.
8.2. Н Е О П И О И Д Н Ы Е ПРЕПАРАТЫ Ц Е Н Т Р А Л Ь Н О Г О Д Е Й С ТВ И Я
С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ А К Т И В Н О С Т Ь Ю
Интерес к неоп и ои д н ы м анальгетикам в о сн о в н о м связан с п о и ск о м эф ф ек

тивных б олеутоляю щ их средств, не вы зы ваю щ их нарком анию . В н астоящ ем раз
деле выделены 2 группы вещ еств. П ервая — это н еоп и ои д н ы е препараты , к о т о
рые в основном п рим еняю т в качестве б ол еу т о ля ю щ и х вещ еств (н ен аркоти ч ески е
1Лекарственная зависимость к морфину называется морфинизмом.

208 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астн ая ф арм акология
анальгетики ц ен тральн ого д ей стви я). Вторая группа представлена разн ообразн ы
ми лекарственны м и средствами, у которы х наряду с осн овн ы м эф ф ектом (п с и х о
тропны м , ги п отен зи в н ы м , п р о ти в оа ллер ги ч еск и м и д р .) и м еется и достаточ н о
выраженная анальгетическая активность.
I. Неопиоидны е (н е н а р к о ти ч е ск и е ) а н а л ь гети к и
ц ентрального действия (прои звод ны е п а р а а м и н о ф е н о л а )
В этом разделе будет представлено п рои зводн ое п араам иноф енола — парацета
м о л — как н еоп и ои д н ы й ан альгети к ц ен тр а льн о го действия.
П а р а ц е т а м о л (ацетам и н оф ен , п а н а д о л, т а й лен о л, эф ф ер а лга н ) 1, я в ля ю щ и й
ся активны м м е т а б о л и т о м ф ен а ц ети н а, ш и р о к о и сп о л ь з у е т с я в м ед и ц и н ск ой
практике.
Применявшийся ранее фенацетин назначают крайне редко, так как он вызывает ряд
нежелательных побочных эффектов и относительно токсичен. Так, при длительном при
менении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие
концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Отмечено отрицательное влияние
фенацетина на почки (развивается так называемый «фенацетиновый нефрит»). Токси
ческое действие фенацетина может проявляться гемолитической анемией, желтухой,
кожными высыпаниями, гипотензией и другими эффектами.
Парацетам ол является активным н ео п и ои д н ы м (н е н а р к о т и ч еск и м ) а н а льге
тиком. Д л я н его характерны б о л еу т о ля ю щ и й и ж ароп он и ж аю щ и й эф ф екты. Вы
сказывается пред п олож ен и е, что м еханизм действия связан с его и н ги би рую щ и м
влиянием на ц и к ло о к си ген а зу 3-го типа (Ц О Г - 3 ) в Ц Н С , где и п рои сход и т сн и
жение синтеза простагландинов. П р и этом в п ери ф ери чески х тканях си н тез про-
стагландинов практически не наруш ается, чем объ ясн я ется отсутствие у препа
рата п роти вовосп али тельн ого действия.
Однако эта точка зрения, н есм отря на свою п р и в лек а тельн о сть, не является
общ епризнанной. Д ан н ы е, п ослуж и вш и е о сн ов а н и ем д ля такой ги п отезы , бы ли
получены в эксперим ентах на Ц О Г собак. П о э т о м у н еи зв естн о, справедливы ли
эти выводы для человека и имею т ли он и кли н и ч еск ую значим ость. Д ля б о л ее аргу
м ен ти рован н ого заклю ч ен и я н еобходи м ы б о л ее ш и р оки е и сслед ов а н и я и
прямые доказательства сущ ествования у человека сп ец и а льн ого ф ермента Ц О Г-3,
участвую щ его в би оси н тезе п р остаглан ди н ов в Ц Н С , и в о зм ож н ости ее и зби р а
тельн ого ингибирования парацетам олом . В настоящ ее время воп рос о механизме
действия парацетамола остается открытым.
П о а н а льгети ческ ой и ж ароп он и ж аю щ ей эф ф ек ти в н ости п арац етам ол п р и
мерно соответствует к и сл о т е а ц е т и л с а л и ц и л о в о й (а с п и р и н у ). Б ы стро и п о лн о
всасывается из п и щ ев а р и тельн о го тракта. М а к си м а ль н а я к о н ц ен тр ац и я в плазме
крови о п ред еляется через 30—60 м ин. t I/2 = 1—3 ч. С б елк а м и п ла зм ы крови свя
зывается в н еб о ль ш о й степени. М ета б оли зи р уется в п ечен и . О бразую щ и еся к о н ъ
югаты (глю к у р о н и д ы и с у ль ф а т ы ) и н е и з м е н е н н ы й п а р а ц ета м о л вы деляю тся
почками.
П рим еняю т препарат при голов н о й б о л и , м иалги и , невралги и , артралгии, при
болях в п о слеоп ер ац и о н н ом п ериоде, при б оля х , вы званны х злокачествен н ы м и
оп ухолям и , для сниж ения температуры при ли хорадке. О н х ор о ш о переносится.
В терапевтических дозах редко вызывает п о бо ч н ы е эф ф екты. В озм ож ны кожные
1 Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, па-

надеин, цитрамон-П и др.).
Г ла в а 8 ■> Болеутоляющие (анальгезирующие) средства ❖ 2 0 9
аллергические реакции. В отли ч и е от ки слоты а ц е ти лса ли ц и ло в ой не оказывает

повреждающего влияния на слизиСтую о б о л о ч к у ж елудка и не влияет на агрега
цию тромбоцитов (так как не и н ги би рует Ц О Г -1 ). О сн о в н ой н едостаток параце
тамола — н еб о л ь ш а я тер а п ев ти ч еск ая ш и р ота. Т о к с и ч е с к и е д о зы п ревы ш аю т
максимальные терапевтические в сего в 2—3 раза. П р и о стр ом о тр ав лен и и п араце
тамолом возм ож ны сер ьезн ы е п ораж ен и я п еч ен и я п очек. С вязан ы о н и с н а к о п
лением ток си чн ого м етаболита — N -а ц е т и л -п -б ен зо х и н о н и м и н а (схем а 8.1). П ри
приеме терапевтических д оз это т м ет а б о л и т и н акти в и руется за счет к о н ъ ю га ц и и
с глютатионом. В т ок си ч еск и х д озах п о л н о й ин акти вации м ета бо ли та не п р о и с
ходит. Оставшаяся часть активного м етаболита взаимодействует с клеткам и и вы зы
вает их гибель. Э то приводит к н екр озу печен очн ы х к леток и почечн ы х канальцев
(через 24—48 ч после отравления). Л еч ен и е острых отравлений парацетамолом в к лю
чает промывание желудка, п р и м ен ен и е ак ти в и р ов ан н ого у гл я , а также введение
а ц е т и л ц и с т е и н а (повы ш ает образование глю татиона в п еч ен и ) и м е т и о н и н а
(стимулирует п роцесс кон ъю га ц и и ). Введение ац ети лц и стеи н а и м ети он и н а эф
фективно в первы е 12 ч п о с л е о т р а в л е н и я , п о к а н е н а с т у п и л и н е о б р а т и м ы е
изменения к л е т о ».
Парацетамол ш ир око при м ен яется в п едиатрической практике в качестве б о
леутоляющего и ж аропон и ж аю щ его средства. Е го о тн о си тельн ая б езоп а сн о сть для
детей до 12 лет о б у сло в л ен а н ед остаточ н остью у н их си стем ы ц и тохром ов Р -450, в
связи с чем преобладает сульф атн ы й путь би отран сф орм аци и парацетам ола. П р и
этом токсичные м етаболи ты не образую тся.
Схема 8 .1 . Основные пути биотрансф орм ации парацетам ола и направленность действия
его антидотов при остром отравлении препаратом
NHCOCH
ПАРАЦЕТАМ ОЛ
3
Парацетамол + глюкуронид Парацетамол + сульфат
Цитохром Р-450
N -ацетил-п-бензохинонимин
(токсичный метаболит) при недостатке
глутатиона
4 (при токсических
АЦЕТИЛЦИСТЕИН © дозах парацетамола)
Метаболит + глутат
М ЕТИ ОН ИН
Гепатотоксическое
и нефротоксическое
действие
Нетоксичное соединение
1,2, 4 - пути конъюгации

© - активирующее влияние
II. П р е п а р а т ы и з р а з л и ч н ы х ф а р м а к о л о г и ч е с к и х г р у п п
с а н а л ь г е т и ч е с к и м к о м п о н е н т о м д е й с тв и я
П редставители разных групп н ео п и ои д н ы х вещ еств м огут обладать достаточно
выраженной анальгети ческой активностью . О дн и м из таких препаратов является
а 2-а д р ен ом и м ети к к л о ф е л и н , п р и м ен я ем ы й в качестве а н т и ги п ер тен зи в н о го
средства (см . главу 14; 14.4). В эксп ери м ен тах на ж ивотны х б ы л о показан о, что по
анальгетической активности он п ревосходи т м орф ин. А н а ль гет и ч еск и й эффект
клоф елина связан с его в ли ян и ем на сегм ен тарн ом й отчасти на супрасегм ентар-
ном уровнях и проявляется в осн овн ом при участии а 2-адренорецепторов. Препарат
угн ета ет р еа к ц и ю на б о л ь со с т о р о н ы г е м о д и н а м и к и . Д ы х а н и е н е угнетает.
Л екарственной зависим ости не вызывает.
Клинические наблю дения подтвердили выраженную б олеуто ля ю щ ую эфф ектив
ность клоф елина (при инфаркте миокарда, в п ослеоперационном периоде, при б о
лях, связанных с опухолям и, и т.д.). П р и м ен ен и е клоф ели н а лим итируется его седа
тивным и гипотензивным свойствами. Вводят обы ч н о под оболочки сп и н н о го мозга.
Анальгетическая активность выражена также у трицикл и чес ких антидепрессантов
а м и т р и п т и л и н а и и ^иизина (см. главу 11; 11.2). О чевидно, механизм их анальгети-
ческого действия связан с угн етени ем н ей р о н а льн о го захвата сер отон и н а и н ор
адреналина в нисходящ их путях, кон троли рую щ и х проведение ноцицептивны х сти
мулов в задних рогах сп и н н о го мозга. Указанны е антидепрессанты эффективны
главным образом при хронических болях. О днако в сочетании с некоторы ми анти
психотическими средствами (например, фторфеназином) они применяются также при
сильных болях, связанных с постгерпетической невралгией, и при фантомных болях.
Б о леуто ля ю щ ее дей стви е хар ак терн о д ля а з о т а з а к и с и , п р и м ен я ем о й для
и н галяц и о н н ого наркоза. Эф ф ект п рояв ляется в су бн а р к о ти ч еск и х к о н ц ен тр а
циях и может бы ть и сп ользов ан д ля куп и рован и я си ль н ы х б о л е й в теч ен и е н е
скольких часов (см . главу 5; 5.1.2).
Выраженный анальгетический эффект вызывает и ф ен ц и кли ди н ов ое п рои звод
ное к е т а м и н (см . главу 5; 5.2), п ри м ен яем ы й д ля о б щ его о б езб оли в а н и я (д ля так
называемой диссоциативной а н естези и ). Я вляется н екон курен тн ы м антагонистом
глутаматных N M D A -рецепторов.
О тдельны м противоги стам и н н ы м средствам, бло к и р у ю щ и м ги стам и н овы е Н 1-
рецепторы, также при сущ и ан альгети чески е свойства (н а п р и м ер , д и м е д р о л у ) .
Не исклю чено, что гистам инергическая система приним ает участие в ц ен тр а ль
ной регуляции проведения и восприятия б о л и . О дн ако ряд проти воги стам и н н ы х
средств имеет б о л ее ш ирокий спектр действия и м ож ет оказы вать в ли ян и е и на
другие системы м едиаторов/м одуляторов б оли .
Б о л е у т о л я ю щ е й а к т и в н о с т ь ю о б л а д а е т и гр у п п а п р о т и в о э п и л е п т и ч е с к и х
средств, блок и р ую щ и х натриевые каналы , — к а р б а м а з е п и н , н а т р и я в а л ь п -
р о а т , д и ф е н и н , л а м о т р и д ж и н , г а б а п е н т и н и др. (см . главу 9). П р и м ен яю т
их при хронических болях. В частности, карбам азепин пониж ает б олев ы е о щ у
щ ения при невралгии тр о й н и ч н ого нерва. Габапентин оказался эф ф ективны м при
нейропатических боля х (п р и диабетической н ейропатии, постгерп ети ческой и тр и
гем инальной невралгии, м и грен и ).
А н альгети ческое действие уста н ов лен о и у н екотор ы х агон и стов Г А М К -р е ц е п -
торов ( б а к л о ф е н 1, T H I P 2).
1 Агонист ГА М К в-рецепторов.
2Агонист ГАМ К д-рецепторов. По химической структуре представляет собой 4,5,6,7-тетрагидро-
изоксазоло(5,4-с)-пиридин-3-ол.
Глава 8 ❖ Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства ❖ 211
Анальгетические свойства о тм еч ен ы также у с о м а т о с т а т и н а и к а л ь ц и т о -

нина.
Естественно, что п о и ск вы сокоэф ф екти вн ы х н ео п и ои д н ы х ан альгети ков ц ен т
рального действия с м и н и м альн ы м и п обоч н ы м и эф ф ектами и ли ш ен н ы х н арко-
генной а ктивности п р ед ст а в ля ет о с о б е н н о б о л ь ш о й и н т ер ес д л я п р а к т и ч е с
кой медицины.
8.3. АН А Л Ь ГЕ Т И КИ С О С М Е Ш А Н Н Ы М М Е Х А Н И З М О М ДЕЙСТВИЯ
(ОПИО И ДН Ы Й + Н Е О П И О И Д Н Ы Й )
К этой группе вещ еств отн оси тся т р а м а д о л (т р а м а л). О н взаим одействует с
опиоидными рецепторам и, а также влияет на м он оам и н ерги ч еск ую систему, уча
ствующую в регуляц ии п роведения б олев ы х сти м улов . А ф ф и н и тет к оп и ои д н ы м
рецепторам значительно м еньш е, чем у морф ина. Н ео п и ои д н ы й к о м п он ен т а н а ль
гезии, очевидно, связан с ум ен ьш ен и ем н ей р о н а ль н о го захвата сер отон и н а и н о р
адреналина. О дним из п рояв лен и й это го эфф екта служ ит уси лен и е сп и н а льн ы х
тормозных серо^онинерги чески х и адренергических в ли ян и й на м еж н ей рон н ую
передачу ноцицептивны х им п ульсов.
Трамадол в 5—10 раз м енее активен, чем м орф ин, однако по ан альгети ческой
эффективности при при м ен ен и и в средних терапевтических дозах соп остави м с
агонистами опиоидны х рецепторов. М а л о влияет на'ды хание и ф ункции п и щ ева
рительного тракта. Н а р к о ген н ы й п о тен ц и а л У н его зн а ч и тель н о м ен ьш е, чем у
агонистов опиоидны х рецепторов.
Хорошо всасывается из ки ш ечн и ка (см . табл. 8.5). П р о д о л ж и т ел ь н о ст ь д е й
ствия сходна с таковой м орф ина. М ета б оли зи р уется в печени. М ет а б о л и т О -д ез-
метилтрамадол в 2—4 раза активнее трамадола. Вы водятся трам адол и его м ет а бо
литы почками.
Препарат прим еняется при средн и х и си л ь н ы х п о и н тен си в н о сти х р о н и ч е с
ких и острых болях. Вводят внутрь, рек тальн о и вн утри вен н о 4 раза в сутки.
Из побочных эф ф ектов возм ож ны головн ая б о л ь , голов о к р уж ен и е, за то р м о
женность, снижение скорости двигательны х реакций, уси лен и е п отоотд елен и я, г и
потензия, тахикардия, сухость во рту, запор, б о л и в о бласти ж ивота, кож ны е вы сы
пания; при введении в б о л ь ш и х дозах и н огда возн и каю т судороги.
Слабым антидотом трам адола является н а ло к со н .
Препараты
1 2 3
О пиои дны е (н а р к о ти ч еск и е) анальгетики

Морфина гидрохлорид — Под кожу, внутрим ы ш ечно, Ам пулы и шприц-тюбики по
Morphini hydrochloridum внутрь 0,01 г 1 мл 1% раствора
Промедол — Promedolum Внутрь 0,025 г; под кожу 0,01— Порошок; таблетки по 0,025 г;
0,02 г ампулы и ш приц-тю бики по
1 мл 1% и 2 % раствора
Фентанил - Phentanylum Внутримышечно и внутривен Ампулы по 2 и 5 мл 0,005% ра

но 0,00005-0,0001 г створа
Буторфанол — B u to r- Внутримышечно 0,001—0,004 г; Ампулы по 1 мл, содержащие
phanol внутривенно 0,0005—0,002 г 0,002 г вещества
212 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я <$• Частная фарм акология
1 2 3
Бупренорфин — Вирге- Внутрь и сублингвально Таблетки по 0,0002 г; ампулы
norphine по 0 ,00 0 2 г; внутримышечно по 1 и 2 мл 0,03% раствора
0,0003 г/кг
Анальгетик см еш анного м еханизм а действия
Трамадол — Tramadol Внутрь, ректально и паренте Капсулы по 0,05 г, ампулы по
рально по 0,05—0,1 г 0,05—0,1 г, ректальные суппо
зитории по 0,1 г
А нтагонист опиоидны х анальгетиков
Налоксона гидрохло Под кожу, внутримышечно и Ампулы по 1 мл (0,4 мг/мл)
рид — Naloxoni hydrochlo- внутривенно 0,0004—0,008 г
ridum
Н еопиоидны е (нен ар к оти ческ и е) анальгетики
Парацетамол — Parace Внутрь 0,2—0,4 г Порошок; таблетки по 0,2 г,
tamol 0,325 и 0,5 г
-------------------------------
Гл а в а 9
П Р О ТИ В О Э П И Л Е П ТИ Ч Е С КИ Е СРЕДСТВА
Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или уменьш е

ния (по интенсивности и частоте) судорог или соответствующих им эквивалентов (поте
ря или нарушение сознания, поведенческие и вегетативные расстройства и др.), наблю
даемых при периодически возникающ их приступах различных форм эпилепсии.
М еханизм действия таких препаратов не совсем ясен , так как в больш и н стве
случаев неизвестна эт и о ло ги я эп и леп си и . П о-в и д и м ом у, одна из возм ож н остей
заклю чается в сниж ен и и вещ ествам и в озбуд и м ости н ей р о н о в э п и л еп т о ген н о го
очага. Однако у м ноги х п роти в оэп и леп ти ч еск и х средств преобладает их угн ета
ющее влияние на распространение п а тологи ч еск ой и м п ульсаци и .
Угнетение п роти воэп и леп ти ческ и м и вещ ествами м еж н ей р он н ой передачи воз
буждения может быть связано как с п одавлен и ем п роцесса возбуж ден и я н ей р о
нов, так и с уси лен и ем тор м озн ы х в ли ян и й , в том ч и сле о б у с ло в л е н н ы х сти м уля
цией торм озны х нейронов.
Существует несколько судорожных и бессудорожных форм эпилепсии, каждая из
которых характеризуется своеобразной клинической картиной и определенными из
менениями на Э Э Г (последнее имеет особенно больш ое диагностическое значение).
Так, выделяют большие судорожные припадки (g ra n d т а !'), малые приступы эпилепсии
(petit т а !1), м иоклонус-эпилепсию 3, фокальную (парциальную ) эп и леп си ю 4 и др.
1 От франц. grand — бо льш о й , таI — б о ле зн ь ; генерачизованны е т о н и к о -к ло н и ч ес к и е судороги с

потерей сознания, которые через н еск о ль к о м инут сменяю тся общ и м угнетени ем Ц Н С . Д ли тельн ы е
приступы или приступы, следую щ ие один за другим с малы ми интервалам и, обозначаю т терм ином
«эп илеп тическ ий статус».
2 От франц. petit — малы й, н еб о льш о й ; характеризую тся очен ь кратковрем енной утратой с озн а
ния. О дновременно м огут наблю даться подергивания м ы ш ц ли ц а и других групп мыш ц, а также п р о
чие симптомы.
3 П роявляется кратковременны ми судорож ны м и подергиваниям и м ы ш ц без утраты сознания.
4 В о сн о в н о м проя в ля ется пр и ступ ам и расстр ойств п о в ед ен и я , н е о с о з н а н н ы м и н е м о т и в и р о
ванны ми поступкам и, о к оторы х б о л ь н о й не пом нит. П р и ступ ы часто соп р овож д аю тся сум ер еч
ным сознанием и автоматизмами. С уд ор оги при этой ф орме не возникают. П ри с лож н ой ф ок аль
ной эп и леп си и во время приступа наруш ается сознани е.
Г л а в а 9 ❖ Противоэпилептические средства ❖ 2 1 3
Лечение каждой из ф орм эп и леп си и проводят оп р ед елен н ы м и п р о ти в оэп и леп -

тическими средствами.
К противоэпилептическим средствам п редъявляется ряд требований. Преж де
всего эти средства, п ри м ен яем ы е в о сн ов н о м д ля п роф и лакти ки п ри ступ ов э п и
лепсии, долж ны обладать вы сок ой активностью и б о л ь ш о й п ро д о лж и тельн о стью
действия. Х орош ая всасы ваем ость из ж елуд о ч н о -к и ш еч н о го тракта — о д н о из н е
обходимых свойств таких препаратов. Ж ела т ель н о, чтобы он и б ы ли эф ф ективны
при разных формах эп и леп си и , что о со б ен н о важно при л е ч е н и и см еш ан н ы х ее
форм. Седативный, сн отворн ы й и другие п о бо ч н ы е эф ф екты н еа ллер ги ч еск о й и
аллергической природы крайне неж елательны , так как такие вещ ества принимаю т
регулярно в течение м н оги х м есяцев и лет. П р и их и сп о льзо в а н и и не д олж н ы в о з
никать кумуляция, привы кание и лекарствен н ая зависим ость. Е стествен н о, что
для медицинской практики н а и б о лее уд о бн ы препараты с м а ло й ток си ч н остью и
большой ш иротой терапевтического действия. .К сож ален и ю , соврем ен н ы е п р о
тивоэпилептические средства отвечаю т л и ш ь н екотор ы м из эти х требований.
Классифицируют п р оти в оэп и леп ти ческ и е средства, о б ы ч н о и сходя из их п р и
менения при оп ред елен н ы х ф ормах эп и леп си и :
I. Генерализованные формы эпилепсии

Большие судорожные припадки (g ra n d m a l; т онико-клинические су д ор о ги )
Натрия вальпроат Ламотриджин Дифенин Топирамат
Карбамазепин Фенобарбитал ' Гексамидин
Эпилептический статус
Диазепам Клоназепам . Дифенин-натрий
Лоразепам Фенобарбитал-натрий Средства для наркоза
Малые приступы эпилепсии (p e tit m a l; absense epilepsia)
Этосуксимид Клоназепам Триметин
Натрия вальпроат Ламотриджин
Миоклонус-эпилепсия
Клоназепам Натрия вальпроат Ламотриджин
II. Фокальные (парциальны е) формы эпи лепсии
Карбамазепин Ламотриджин Клоназепам Тиагабин
Натрия вальпроат Фенобарбитал Топирамат Вигабатрин
Дифенин Гексамидин Габапентин
Кроме того, классиф ицировать п ро ти в оэп и леп ти ч еск и е средства м ож н о, и с

ходя из принципов их действия:
I. Средства, блокирующ ие натриевы е каналы

Дифенин Ламотриджин Топирамат
Карбамазепин Натрия вальпроат
И. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т -типа

Этосуксимид Триметин Натрия вальпроат
III. Средства, активирующие ГА М К -ергическую систем у (рис. 9 .1)
1. Средства, повышающие аффинитет Г А М К к Г А М К л-рецепторам
Бензодиазепины Фенобарбитал
(диазепам, лоразепам, клоназепам) Топирамат
2. Средства, способст вую щ ие образованию Г А М К и препятствующ ие ее инакт ивации

Натрия вальпроат
3. Средства, препятствующ ие инакт ивации Г А М К
Вигабатрин
4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват Г А М К
Ти агаби н
IV. С редства, понижающ ие активность глутаматергической системы

/. Средства, уменьшающие вы свобож ден и е глутамата из пресинапт ических окончаний
Ламотриджин
2. Средства, блокирующие глутаматные (А М Р А ) рецепторы
Т оп и р ам ат
О сновны е лекарственны е средства д ля п р е д у п р е ж д е н и я б о л ь ш и х с у д о р о ж

н ы х п р и п а д к о в э п и л е п с и и — карбамазепин, д иф енин, натрия вальпроат, ф ен о
барбитал, ламотридж ин.
Ф е н о б а р б и т а л (л ю м и н а л ) яв ляется п р о и зв од н ы м б а р б и т ур о в о й к и с л о
ты. Оказывает вы раж енное сн отв ор н ое действие (см . главу 7; 7.2). Д ля лечен и я
эп и леп си и его и сп о льзую т в субги п н оти ч еск и х дозах. М еха н и зм действия ф ен о
барбитала заклю чается в активации Г А М К -е р ги ч е с к о й систем ы . В оздействуя на
барбитуратный рецептор м а к р о м о лек уля р н о го Г А М К А-р ец еп то р н ого ком плекса,
он повыш ает эффект Г А М К (см . главу 7). А к т и в н о с ть ф ен обарби тала при эп и
л е п с и и связана, п о -в и д и м о м у, с его у гн ет а ю щ и м в л и я н и е м на в о зб у д и м о ст ь
нейронов эп и леп т оген н о го очага, а также на распростран ен и е нервны х и м п уль
сов. М ож ет наблю даться седативное, а иногда и сн отв ор н ое действие препарата.
Следует учитывать, что у ф ен обарби тала выражена сп о со б н о ст ь к к ум уляц и и . При
д ли тельн ом его прим енении не и склю чен а возм ож н ость развития привы кания и
лекарственной зависимости.
Более избирательны м п роти в оэп и леп ти ч еск и м эф ф ектом обладает п рои звод
ное гидантоина д и ф е н и н (ф ен и то и н , д и ф ен и лги д ан тои н , д и ла н ти н ; см. струк
туру). О н б локи рует натриевые каналы , п р о ло н ги р ует время их инактивации и тем
самым препятствует генерации и р асп ространен и ю вы сок оч астотн ы х разрядов.
П ослед н ее предупреждает развитие судорог.
И з ж елуд очн о-к и ш еч н ого тракта д и ф ен и н всасы вается х орош о. Б иотран сф ор
мация его происходит в печени. Вместе с тем диф ен и н а н а ло ги ч н о ф енобарбиталу
вызывает индукцию м и кросом альн ы х ф ерм ентов печени. П родукты превращ ения
д и ф ен и н а и н е з н а ч и т е л ь н а я е го ч а сть в н е и з м е н е н н о м виде в ы д е л я ю т с я из
организма почками. Д и ф ен и н может кум улировать, н о в зн ачи тельн о м еньш ей сте
пени, чем ф енобарбитал.
В отличие от ф енобарбитала о бщ его угн етаю щ его действия на Ц Н С диф енин
не оказывает (в терапевтических дозах не вызывает со н ли в о ст и , отсутствует или
мало выражен седативный эффект). При применении диф енина могут наблюдаться
нарушения нейроген н ого происхож дения (голов окруж ен и е, атаксия, трем ор, н и с
тагм1, д и п ло п и я 2 и др.). Н ередко отм ечается ги п ерп ласти чески й гин ги ви т (разра
стание слизистой о бо ло ч к и д есен ). Вследствие раздражающ его действия дифенин
может вызывать тош н оту и рвоту. В озм ож н ы разн ообразн ы е кож ны е высыпания.
1 Н епр ои звольн ы е движ ения глаз. От греч. nystagmos — сон , дремота.

2 Д воение в глазах. От греч. diploos — дв ой н ой , ops — взгляд.
Химические структуры некоторых противоэпилептических средств

CI
ONq
NH2
Дифенин
Карбамазепин
С 3Н7 \
J
С Н — C O O N q'
/
И" С д Н 7
Натрия вальпроат
сн3
о c h 2o s o 2n h 2 •С 2Н 5
О
I
н
Этосуксимид
С = С — С Н ,— С Н 2— N
СООН
Тиагабин
Вспомогательным средством , п ри м ен яем ы м д ля леч ен и я б о ль ш и х припадков,

является г е к с а м и д и н (п р и м и д о н ) — п р ои зв од н ое пирим идина.
Гексамидин не с т о л ь акти вен , как ф ен о б а р б и т а л, н о м ен ее т о к си ч ен . М о
жет вызывать со н ли в о ст ь (н о в м ен ьш ей степ ен и , чем ф е н о б а р б и т а л), г о л о в о
кружение, голов н ую б о л ь , тош ноту, атаксию , кож ны е вы сы пания и другие п о б о ч
ные эффекты.
При э п и л е п т и ч е с к о м с т а т у с е (д л и т е л ь н о не прекращ аю щ иеся б о л ь ш и е с у
дорожные припадки) луч ш и й результат дает в н утри вен н ое (и л и р ек та льн ое) вве
дение бензодиазепиновы х п рои звод н ы х д и а з е п а м а (с и б а з о н ), л о р а з е п а м а и
к лон а зеп а м а . М ех а н и зм и х дей ств и я связан с активацией Г А М К -е р г и ч е с к о й
системы (см. главы 7 и 11.4).
216 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астн ая ф арм акология
• - ГАМК (у-ам ином асляная кислота)

Г А М К .-Р - ГАМКй-рецептор
ГАМК Т-1 ( G A T -1 )-тр а нсп о р те р ГАМК
БД-Р - бензо д иа зе лин овы и рецептор
Б-Р - ба р б и тура то в ы й рецептор
Р ис. 9 .1 . Предполагаемая направленность действия ряда противоэлептических средств на
ГАМ К-ергическую систему.
К ром е того, мож но в осп ользоваться парентеральны м введением натриевы х с о

лей диф енина, ф енобарбитала, а также назначением средств д ля и н галяц и о н н ого
и н еи н галя ц и он н ого наркоза.
Д л я п р е д у п р е ж д е н и я м а л ы х п р и с т у п о в э п и л е п с и и и сп о ль зу ю т гла в
ным образом этосукси м и д, натрия вальпроат, а также к лон азеп ам , лам отридж ин
и триметин.
Э т о с у к с и м и д (с у к с и л е п ) о тн оси тся к группе сукци н и м и дов. Б локи рует к а ль
циевые каналы Т -ти п а . Я в ляется препаратом вы бора д ля п р о ф и ла к ти к и малы х
приступов эп и леп си и . Э тосук си м и д м ен ее ток си ч ен , чем три м ети н , одн ако при
Г л а в а 9 ❖ Противоэпилептические средства 217
его использовании возникаю т (хотя и реж е) те же серьезны е наруш ения со сторон ы

кроветворения и ф ункции почек. К р о м е того, возм ож ны д и сп епсические расстрой
ства, головокруж ение, сла бо сть, уто м ля ем о сть. К о н т р о л ь состава крови при л е ч е
нии этосуксимидом обязателен .
Т р и м е т и н (трим етади он , т р и д и он ) является п рои зводн ы м оксазоли ди н а. О н
угнетает поли си н ап ти ческ и е реф лексы с п и н н о го мозга. Считают, что три м ети н
блокирует кальц и евы е кан алы Т -т и п а (см . гла в у 14.3), сниж ая и н т ен си в н о ст ь
вхождения и он ов кальция внутрь ней рон ов.
Из ж елуд очн о-ки ш ечн ого тракта трим етин всасывается хорош о. Х и м и ч ески е
его превращения происходят п реи м ущ еств ен н о в печени. О бразовавш иеся м ета
болиты вы деляю тся почками.
Из побочны х эф ф ектов д ля трим етина ти п и чн ы седативное действие, гем ера
лопия1. Возмож ны и б о л е е тяж елы е о слож н ен и я : а ллер ги ч еск и е пораж ения кож и,
нарушения кроветворен и я (в к лю ч а я а п ла сти ч еск ую ан ем и ю и а гр а н у ло ц и то з).
Могут страдать ф ункции п еч ен и и почек. В связи с эти м при л еч ен и и три м ети -
ном проводят систем атический к о н т р о ль состоя н и я кроветворен и я, ф ункции п е
чени и почек.
При малых приступах с усп ехом при м ен яется н а т р и я в а л ь п р о а т (см . н и ж е).
При малых приступах и других ф ормах эп и л еп си и д оста точ н о ш и р око и с п о л ь
зуют производное бензодиазепина к л о н а з е п а м (а н т еле п си н ). П о м ехан и зм у д ей
ствия и свойствам он ан алоги чен други м бен зод и а зеп и н ов ы м со ед и н ен и ям (см .
главы 7 и 11.4).
Одним из н овы х п реп аратов я в л я е тс я л а м о т р и д ж и н (л а м и к т а л ). П о х и
мическому с т р о е н и ю э т о п р о и з в о д н о е ф е н и л т р и а з и н а . М е х а н и з м е г о д е й
ствия связывают с б ло к и р о в а н и ем натри евы х кан а лов , а также со сн и ж ен и ем
высвобождения в о зб у ж д а ю щ и х а м и н о к и с л о т и з п р е с и н а п т и ч е с к и х о к о н ч а
ний. Он п о л н о с т ь ю вса сы в а ется п р и э н т е р а л ь н о м в в ед ен и и . Д ей ств ует д л и
тельно. С л ед о в а т ел ь н о , д о зи р о в а ть п репарат сл ед ует с уч ето м ф ун к ц и и п е ч е
ни и почек. Э то н ео б х о д и м о и м еть в виду и при к о м б и н и р о в а н н о м п р и м е н е
нии ламотриджина с препаратам и, в ли я ю щ и м и на а к ти в н ость м и к р о со м а ль н ы х
ферментов п е ч ен и . Н а з н а ч а е т с я п р и м а л ы х п р и с т у п а х , ф о к а л ь н о й э п и л е п
сии, а также при б о л ь ш и х п р и ступ ах эп и л е п с и и . И з п о б о ч н ы х эф ф ек тов в о з
можны г о л о в о к р у ж е н и е , а т а к си я , д и п л о п и я , т о ш н о т а , а л л е р г и ч е с к и е р е а к
ции и др.
М и о к л о н у с - э п и л е п с и я д о в о ль н о устойчива к м ед и к а м ен тозн ом у леч ен и ю .
Обычно в этих случаях эф ф ективны б ен зод и а зеп и н ы к л о н а з е п а м , д и а з е п а м
(сибазон, седук сен) и н и т р а з е п а м (э у н о к т и н ). С лед ует отм ети ть, что к л о н а з е
пам оказывает п о ло ж и тельн о е в ли ян и е при м н оги х ф орм ах э п и л е п с и и , вызывая
минимальные п о б о ч н ы е эф ф екты (в озм ож н ы сонливость, редко атаксия, наруш е
ние аппетита и др.). Нитразепам применяю т также при м алы х приступах эп и леп си и .
Противосудорожную активность б ен зод и азеп и н ов связы ваю т с их Г А М К -м и м е т и -
ческим эффектом (см . главы 7 и 11.4).
При этой форме эп и л е п с и и н ередко и сп о ль зую т н а т р и я в а л ь п р о а т (деп а-
кин), который оказался также активным при б о л ь ш и х и м алы х припадках. М е
нее эффективен он при ф о к а льн о й эп и леп си и . М ех а н и зм его п роти в осудорож -
ного действия слож ен. О н связан с н а к о п лен и ем в м озге Г А М К , так как натрия
1 Нарушение способности видеть при сумеречном освещении («куриная слепота»). От греч. Иете-
га - день, alaos — слепой, темный, ops — взгляд, глаз.
218 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я о- Ч астная ф арм акология
<и
Р450; (±) — эффект незначителен или

и
о
- го vj-v и
S н
1 Я J х
1) Q. 5 о
ч « ^ Qi
«
СО <ц
С 5
*
С
2 О. £ —
во с 2 н
<L>
CQ
н
о
а
з-
>>
Р
О
О
s«—^
а
со
я
Q.
<и
«s I 2 5
л g * ■©*
я о х С я О
и О, -Оg X X
СЗ
>, * ч 2 « +1
ds а
(+) — индукция; (-) — ингибирование; 0 — отсутствие эффекта; (+/-) — влияет только на цитохром
1s s о- 2 н
5 уо •"©>= Ч
X
со
О
X
о
а.
>.
S
Т сяе о
« *
О. Н 2
«=:
5
I Л О н
(Я
О С ев •0*
CQ Я о
с
•©•
О) S
S S п
1 5 X
<Я я S
СО и
й
Таблица 9.1. Фармакокинетика ряда противоэпилептических средств
СО 51>
2 О S
К Ю й о.
>>
5 “ <L>
X
Ц
гЗ
н
X *
0) О се
6? I § §
С Л 1 а о
О 5
ч/ св н *
СО S X и CL
X 5 2 2
3 со 03
X л s
Оч О
* С Q.
Q. X
СО О
н
X
С Я я
>* о. 3
5с С
§ S е
А >>
D-
L*Q 1
1 1
—
3
н
X
<и
о.
0)
> * со
я н
X о
CQ D
а 20 э
«5
с и
v « СО
а О
н 5
отсутствует.
Е 2 5
о X
S се
и
S 2
* *о
X
о
и
вальпроат то р м о зи т ее би отр а н сф о р м а ц и ю (и н ги б и р у е т Г А М К -т р а н с а м и н а з у )
и стимулирует ее си н тез (акти ви рует ф ерм ент глута м а тд ек а р бок си ла зу). К р о м е
того, он блокирует натриевые каналы и в н е б о л ь ш о й степ ен и — кальц и евы е кан а
лы Т-типа. П о б оч н ы е эффекты (тош н ота, атаксия, со н ли в о ст ь ) наблю даю тся о т н о
сительно редко и выражены в н еб о л ь ш о й степени.
Имеются данны е, что натрия вальпроат м ож ет уси ли вать п о бо ч н ы е эффекты
других п роти воэп и леп ти ческ и х средств. Э то следует и м еть в виду, так как натрия
вальпроат нередко прим ен яю т в качестве о д н о го из к о м п он ен то в к о м би н и р ов а н
ной терапии эп и леп си и .
При ф о к а л ь н о й э п и л е п с и и п р и м ен я ю т карбам азепин, топирамат, д и ф е
нин, вигабатрин, габапентин, гексам идин, ф ен обарби тал и другие.
Ш ирокое распространение при этой ф орм е эп и л еп си и п о л у ч и л к а р б а м а з е
п ин 1(стазепин, тегр ет о л, ф и н л е п с и н ). П о х и м и ч еск о й структуре о н о т н о с и т
ся к производным дибензазеп и н а. Е го п р оти восудорож н ую активность связы ваю т
с блоком натриевых каналов. П реим ущ еством этого препарата является то, что про-
тивоэпилептический эф ф ект сочетается у н его с бла гоп р и я тн ы м п си хотроп н ы м
действием. П о с л е д н е е п р о я в л я ет ся в т ом , ч то п о с л е п р и ем а к а р б а м азеп и н а у
больных улучш ается настроен и е, он и становятся б о л е е о бщ и т ель н ы м и , д ея т ель
ными. Это облегчает их с о ц и а льн ую и п р о ф есси о н а льн ую реабилитац ию .
Применяют карбамазепин также при б ольш и х судорож ны х припадках, см еш ан
ных формах эп и л еп си и 2.
При приеме карбамазепина м огут отм ечаться н екотор ы е н еж елательн ы е я в л е
ния, особенно в начале леч ен и я. К н и м отн ося тся д и сп еп си ч еск и е расстройства,
головная боль, головокр уж ен и е, со н ли в о сть, наруш ение акком одаци и и др. П р е
парат угнетает пси хом отор н ы е реакции, в связи с чем его не р ек ом ен д ую т н азн а
чать водителям транспорта и представителям п одобн ы х проф ессий. П е р ен о си м о с ть
спирта э т и лов о го на ф он е д ей стви я карбам азеп и н а сниж ается.
При п оявлен и и а лл ер ги ч ес к и х реакц и й , л е й к о п е н и и и л и т р о м б о ц и т о п ен и и
препарат отменяют. В связи с в озм ож н остью п о след н и х двух о сло ж н ен и й н е о б х о
дим систематический к о н тр оль состава п ери ф ери ческой крови.
П ротивоэпилептический препарат т о п и р а м а т (т о п а м а к с) является сульф а-
матзамещенным м оносахаридом (п р о и зв од н ое d -ф руктозы ). И м ею тся данны е, что
он блокирует потенциалзави си м ы е натриевы е каналы , а также уси ли вает действие
ГАМК на Г А М К А-рецепторы . К р о м е т ого , он о сла б л я ет активацию глутам атны х
(AM РА) рецепторов.
Применяется при ф о к а льн о й и ген ер а ли зо в а н н ой т о н и к о -к л о н и ч е с к о й э п и
лепсии.
Из побочны х эф ф ектов возм ож ны наруш ения ф ункций Ц Н С (атаксия, г о л о
вокружение, утом ля ем ость, со н ли в о ст ь и д р .), геп атоток си ч еское действие, ур о-
литиаз и пр.
Т и а га б и н (п р ои зв од н ое н и п екоти ев ой к и с л о т ы ) п оказан при ф о к а льн о й э п и
лепсии. И нгибирует обратны й захват Г А М К н ей рон ам и и гли ей . Э то ув ели ч и в а
ет концентрацию Г А М К в си н ап ти ч еской щ ели и п р о ло н ги р ует ее угн етаю щ и й
эффект. Х о р о ш о всасывается из киш ечника. В озм ож н ы е п о б о ч н ы е эф ф екты: г о
ловокружение, н ервозн ость, деп ресси я, со н ли в о сть.
1Выпускается карбамазепин пролонгированного действия — т е г р е т о л ЦР.

2 Карбамазепин известен и как средство для лечения невралгии тройничного нерва.
П р и ф окальн ой эп и леп си и эф ф ективен также в и г а б а т р и н (у -в и н и л -Г А М К ).

Н еобр ати м о ингибирует Г А М К -тран сам и н азу, препятствуя и нактивации Г А М К .
С оответственно усиливается тор м озн ое д ействие Г А М К . Х о р о ш о и бы стро всасы
вается из п и щ еварительн ого тракта, би од осту п н ость ~ 60%. ti/2 ~ 6 — 8 ч. И з п о б о ч
ны х эффектов о тм ечены со н ли в о сть, голов ок р уж ен и е, и н огда сп утан н ость созн а
ния, наруш ение п оля зрения. О б ы ч н о п ри м ен яю т при н еэф ф ективности других
препаратов.
Д ля лечен и я ф окальн ой эп и леп си и предлож ен- н овы й а н а ло г Г А М К — г а б а -
п е н т и н (н е й р о н т и н ). Я в л я е т с я п р о и зв од н ы м ц и к л о г е к с а н у к с у с н о й ки слоты .
М еханизм действия его неизвестен. П репарату п рисущ а также анксиолитическая
и болеутоляю щ ая активность.
П р о т и в о эп и ле п ти ч е ск и м и свой ствам и о бла д а ю т такж е вещ ества, входящ ие
в д р уги е ф а р м а к о л о г и ч е с к и е гр у п п ы , н а п р и м ер и н ги б и т о р ы к а р б о а н ги д р а з ы
диакарб, сульти ам .
О тм ену проти воэп и леп ти ч еск и х препаратов следует п рои звод и ть п остеп ен н о,
чтобы не развился ф ен ом ен «о т д а ч и », что м ож ет Привести к в о зо б н о в л ен и ю и уси
лен и ю судорог.
П о и с к и н о в ы х эф ф ек ти в н ы х п р о т и в о э п и л е п т и ч е с к и х ср ед ств п р ов од ятся
д оста точ н о ш и р ок о и в ра зн ы х н а п р а в лен и я х . П о -п р е ж н е м у б о л ь ш о е вн и м а
ние уд еляется си ст ем е Г А М К . С о зд а н ы акти в н ы е и зб и р а т е л ь н ы е и н ео б р а т и
мые и н ги би то р ы Г А М К -т р а н с а м и н а з ы , х о р о ш о п р о н и к а ю щ и е в м озг, вещ ества
п р я м о го Г А М К А-м и м е т и ч е с к о г о д е й с т в и я , И с с л е д у е т с я п р о т и в о с у д о р о ж н а я
акти вн ость р а зли ч н ы х б л о к а т о р о в к а л ьц и ев ы х к а н а ло в . К р о м е т о г о , ведутся
и н т ен си в н ы е и с с л е д о в а н и я п р еп а р а то в н о в о г о ти п а д е й с т в и я ср ед и а н т а го
н и ст о в в о зб у ж д а ю щ и х а м и н о к и с л о т . О д н и п о л у ч е н н ы е с о е д и н е н и я п р о х о
дят к ли н и ч еск и е и сп ы тан и я , д руги е н аходятся в стади и д о к л и н и ч е с к о г о и зуч е
ния, п о этом у о ц ен и ть их п ерсп екти вы д ля п р а к ти ч еск ой м ед и ц и н ы пока затруд
н и т ел ьн о .
Препараты
Название Средняя терапевтическая доза Форма выпуска

Д и ф ен и н — Dipheninum В нутр ь 0,117 г Т а б л е т к и п о 0,117 г
Гексамидин — H exam idinum В н утр ь 0,125—0,5 г Т а б л е т к и п о 0,125 и 0,25 г
К ар бам а зеп и н — Carbamazepine В н утр ь 0 ,2 —0,4 г Т а б л е т к и п о 0,2 г
К ло н а зе п а м — Clonazepame В н утр ь 0,001—0,002 г Т а б л е т к и п о 0,001 г
Н атрия вальп р оат — В н утр ь 5—10 м г/кг Т а б л е т к и п о 0,15; 0 ,2 ; 0,3 и

N a trii valproas 0,5 г; к а п с у л ы п о 0,15 и 0,3 г
Э тосу к си м и д — Ethosuxim idum В н утр ь 0,25 г (15 к а п е ль ) К а п с у л ы п о 0,25 г; ф лаконы

п о 50 м л раствор а (содерж ат
2,5 г п р е п а р а та ) д л я прием а
вн утр ь
Л ам отр и дж и н — В нутр ь 0,05—0,2 г Т аблетк и п о 0,05; 0,1 и 0,2 г

Lam otrigine
Т ри м ети н — Trimethinum П о р о ш о к ; та б ле тк и п о 0,1 и

Внутрь 0,2—0,3 г 0,3 г
Г л а в а 10 -о- Противопаркинсонические средства ❖ 2 21
Г л а в а 10
П Р О ТИ В О П А Р КИ Н С О Н И Ч Е С КИ Е СРЕДСТВА
Эту группу средств п ри м ен яю т д ля леч ен и я б о л е з н и П а р к и н сон а , а также при

паркинсонизме ра зли чн ого происхож дения.
Болезнь П а р к и н сон а п редставляет с о б о й х р он и ч еск о е н ей р од еген ер а ти в н ое
заболевание, при котором пораж аю тся ядра экстрап и рам и дн ой систем ы . Н а и б о
лее частыми п роявлен и ям и этой, п а тологи и являю тся р и ги д н о ст ь 1 (р езк о п о в ы
шенный тонус м ы ш ц ), трем ор (п о ст о я н н о е н еп р о и зв о ль н о е д р ож ан и е), г и п о к и
незия2 (ск ова н н ость д в и ж ен и й ). И з м е н я ю т с я также п о хо д к а и п о за б о л ь н о г о .
Постепенно возникаю т п си хи ч еск и е н аруш ен и я, страдает ум ствен н ая д е я т е л ь
ность. Этиология б о л езн и П арк и н сон а неи звестн а3. О бн аруж ен о, однако, что при
этом заболевании в базальн ы х ядрах4, а также в черн ой субстан ц и и сниж ается с о
держание дофамина, которы й оказы вает п реи м ущ еств ен н о т ор м озн о е в ли ян и е на
неостриатум. П о след н и й , как и звестно, участвует в р егуляц и и ф ункций сп и н н о го
мозга. По современным представлениям, недостаток доф амина, связанны й с ум ен ь
шением количества доф ам и н ерги чески х н и гростри атны х н ей р он ов , является о с
новной причиной двигательн ы х и п си хи чески х н аруш ений, которы е характеризу
ют синдром паркинсонизм а.
За последние годы показано, что в развитии б о л езн и П арк и н сон а ведущ ую р о ль
играет возникающий д и сбалан с между доф ам и н ерги ческ ой и глутам атерги ческой
системами голов н о го мозга. К а к уже б ы л о отм еч ен о, при развитии б о л е з н и П а р
кинсона в нейронах чер н ой субстан ц и и сниж ается содерж ание доф ам ина, о к а
зывающего торм озное вли ян и е на н ей рон ы неостриатум а. Н а этом ф он е прева
лирует стимулирую щ ее вли ян и е глутам атерги чески х н ей рон ов. Э то п риводит к
нарушению двигательной и пси хи ческой ф ункций. В озникаю т ги п ок и н ези я , тр е
мор, ригидность и брадиф рения5. С учетом сказан н ого терапия б о л е з н и П а р к и н
сона направлена на восстановление д и н ам и ческого равновесия меж ду разны м и м е-
диаторными системами, вовлеченны м и в регуляц и ю ф ункций базальны х ядер. Одна
из основных задач ф армакотерапии п арки н сон и зм а — устранение д еф ицита доф а
мина в соответствующ их ядрах. В о сп о льзо в аться д ля э то й ц ели сам им д оф ам и н ом
не представляется возм ож ны м , так как он практически не п роникает через гем ато
энцефалический барьер и, след ов а тельн о , не попадает при обы ч н ы х путях введе
ния в ткани мозга. П о э т о м у при п а рки н сон и зм е и сп о ль зую т п р едш ествен н и к д о
фамина L -Д О Ф А , которы й п роходит через тканевы е барьеры и затем в н ей рон ах
1От лат. rigidus — твердый, негибкий.

1От греч. hypo — под, ниж е, kinesis — движение.
3 В 80-х годах X X в. из препарата типа гер оин а, п р и м ен я вш егося в С Ш А нар ком анам и , б ы ло
выделено соединение М Р Т Р (1 - м е т и л - 4 - ф е н и л - 1 ,2 ,3 ,6 -те т р а ги д р о п и р и д и н ), вы зы ваю щ ее у л ю
дей и животных и зби р ательн ое и н ео б р а ти м ое р азруш ен ие доф ам и н овы х н и гростри атн ы х н е й р о
нов. При этом возникаю т дви гательны е наруш ения по тип у б о л е зн и П ар ки н сон а . Высказывается
предположение, что это с о ед и н ен и е м ож ет бы ть о д н ой из при чи н в о зн и к н о в ен и я п а р к и н с о н и з
ма. Однако этот вопрос остается откры ты м , так как н еи зв естн ы и сто ч н и к и о бра зован и я э т о го в е
щества, а также в озм ож ности его поп адани я из окруж аю щ ей среды в орга н и зм человек а. В н а с то я
щее время М Р Т Р и с п ользуется в ф ар м ак ологи и д ля п о л у ч ен и я э к с п е р и м ен та ль н о й м од ели п а р
кинсонизма.
4 В полосатом теле — corpus striatum (о б ъ ед и н я е т два ядра: хвостатое ядр о — nucleus caudatus и
скорлупу - putamen; это так назы ваемы й н ео стр и а тум ) и б ле д н о м шаре — globus pallidus (п а ле о с т р и -
атум).
5 Брадифрения (о т греч. bradys — м едлен н ы й , phren — ум, р азум ) характеризуется зам едлен ны м
течением психических пр оц ессов (м ы ш лен и я , эм оц ий , речи ).
222 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я -> Частная фарм акология
под влиянием фермента Д О Ф А -д ек ^ р б о к си ла зы превращ ается в доф ам ин. П ов ы

сить активность доф ам инергической систем ы м ож но и за счет уси лен и я выделения
и (и л и ) угнетения н ей р о н а льн о го захвата доф ам ина ней рон ам и черн ой субстан
ции. С этой же ц елью мож но воспользоваться вещ ествами, которы е оказывают пря
мое стим улирую щ ее вли ян и е на доф ам иновы е рецепторы . Н есо м н ен н ы й интерес
представляю т и нгиби торы М А О - В , инактивирую щ ей в тканях м озга доф амин.
Весьма перспективны также вещ ества, б ло к и р у ю щ и е глутам атергические в ли я
ния. К ч и слу таких препаратов о тн осятся антагонисты N M D A -рец еп торов , устра
няющ ие стим улирую щ ие эффекты глутаматергических н ейронов на базальны е ядра
и задерживающие дегенеративны е и зм ен ен и я доф ам и н ерги ческ и х ней рон ов.
В ф ункции ядер эк стр ап и р ам и д н ой си стем ы п р и н и м а ю т участи е также хо-
ли н ерги чески е нейроны . П ри недостатке доф ам ина п реобладаю т стим улирую щ ие
х о ли н ер ги ч еск и е в ли ян и я. Д л я устр ан ен и я созд а в ш егося при это м дисбаланса
между доф аминергическими и холи н ерги чески м и влияниям и мож но использовать
центральные холиноблокаторы . Препараты этой группы восстанавливают наруш ен
ное равновесие за ^чет п од а в лен и я х о ли н е р ги ч е с к о й п ередачи (р и с. 10 . 1).
И сходя из п ринц и п ов действия п роти в оп арки н сон и ч ески х вещ еств, их подраз
деляю т на следую щ ие осн ов н ы е группы .
I. Вещ ест ва, акт ивирую щ ие доф ам инергические влияния
1. П р е д ш е с т в е н н и к д о ф а м и н а
Леводопа
2. С р е д с т в а , с т и м у л и р у ю щ и е д о ф а м и н о в ы е р е ц е п т о р ы
(д о ф а м и н ом и м е т и к и )
Б ром окриптин Ропинирол
3. И н г и б и т о р ы м о н о а м и н о к с и д а з ы В
С е леги л и н
I I . Вещ ест ва, угнет аю щ ие глут ам ат ергические влияния
М идантан
I I I . Вещ ест ва, угн ет аю щ ие хол и н ер ги ческ и е влияния
Ц и к ло д о л
См. хим ические структуры
Л е в о д о п а ( L - Д О Ф А , л е в о д о ф а ) п р ед ста в ля ет с о б о й лев ов р а ш а ю ш и й и зо
мер д и о к с и ф е н и л а л а н и н а , к о т о р ы й я в л я е тс я п р е д ш е с т в е н н и к о м доф ам ина.
Проникает через гем атоэнцеф алический барьер и затем в нейроны , где леводопа
превращается в дофамин. Н акапливаясь в базальны х ганглиях, доф ам ин устраняет
или осла бляет проявлен и я парки н сон и зм а (см . рис. 10.1). О с о б е н н о выраженно
влияет леводопа на ги покинезию , менее — на ригидность, ещ е меньш е — на тремор.
Л еводоп а относится к н аи более эф ф ективны м средствам, п ри м ен яем ы м при
лечен и и б о л езн и П а р к и н сон а и си м п то м ати ч еск ого п а р к и н со н и зм а (исклю чая
паркинсонизм, вызванный н екоторы м и лекарствен н ы м и препаратами, в частно
сти антипсихотическим и средствам и). Д ей стви е лев од о п ы развивается через 1 нед
и б олее и достигает м аксим ум а п ри м ер н о через 1 мес. Д о з у увели чи ваю т п о степ ен
но. Назначают препарат т о л ь к о п о сле еды. Л е ч ен и е проводят д ли т е л ь н о , так как
это по существу заместительная терапия (в осп олн яется недостаток доф ам ина).
И з ж елуд очн о-к и ш еч н ого тракта препарат всасы вается бы стро. О дн ако значи
тельная его часть (70—90% ) м етаболизируется в сли зи ст ой о бо ло ч к е киш ечника. В
организме превращается в доф амин и другие м етаболиты . Э то п роисходит под вли
янием Д О Ф А -д ек а р б о к си ла зы , К О М Т и М А О . В итоге в Ц Н С п оступает о к о л о 1%
Г л а в а 10 о- Противопаркинсонические средства ❖ 2 2 3
Глу - глутамат; D - дофамин;

Ацх - ацетилхолин; ГАМК - у-аминомасляная кислота;
NMDA - глутаматные NMDA-рецепторы; МАО-В - моноаминоксидаза В;
М - м-холинорецептор; D2 - дофаминовый 0 2-рецептор
Рис. 10.1. Основная направленность действия противопаркинсонических средств (схема).
от введенной дозы левод оп ы . М ета боли ты и н езн ач и тельн ы е коли чества н еи зм е

ненной леводопы вы деляю тся почками.
Довольно часто н а блю д аю тся п о б о ч н ы е эф ф екты : н аруш ен и е ап петита, т о ш
нота, рвота, ортостатическая ги п от ен зи я , сер дечн ы е ари тм и и , п си х и ч еск и е р а с
стройства, двигательны е н аруш ен и я (у ряда б о л ь н ы х в о зн и к а ю т х ор еи ф ор м н ы е
движения).
Все эти ослож нения обратим ы и м огут бы ть н и вели рован ы сн и ж ен и ем д озы
леводопы. М н оги е п о бо ч н ы е эф ф екты связаны с образован и ем доф ам ина из л е в о
допы в п ер и ф ер и ческ и х тк а н ях. П о с л е д н е е м о ж н о у м е н ь ш и т ь , к о м б и н и р у я
леводопу с ингибиторами периф ери ческой Д О Ф А -д ек а р б о к си л а зы , не п р о н и к а
ющими через гем атоэнц еф али чески й барьер (н ап ри м ер, с к а р б и д о п о й и л и б е н -
Х имические структуры некоторы х средств, п р и м е н я е м ы х для лечения п аркинсонизм а
Противопаркинсонические средства
С Н ( С Н 3) 2
Вг
Бромокриптин
С Н 2 — СН — N — С Н 2 — С = СН
СНз
Селегилин
Ингибиторы Д О Ф А-декарбоксилазы
НО ОН
Н С Н 2 — NH— NH— С — С Н — N H 2
II
NH— N H 2 О С Н 2 ОН
Бенсеразид
Карбидопа
с е р а з и д о м ; рис. 10.2). Вы пускаю т препараты , содерж ащ ие л е в о д о п у с карбидо-

пой (с и н е м е т , н а к о м ) и лев о д о п у с бен серази дом ( м а д о п а р ). Такие сочетания
повыш ают к оличество лев од о п ы , п оступ аю щ ей в Ц Н С . Э то связан о с тем , что ин
гибируется декарбокси ли рован и е лев од оп ы в киш ечнике и печени (повы ш ается ее
поступление в систем н ое к р ов ообр а щ ен и е), в п ериф ерических тканях, например в
почках (что способствует поддерж анию вы соких концен трац и й вещ ества в крови),
а также в эн д отели и к ап и лляров м озга (устран яется эн зи м ати чески й барьер для
проникновения лев од оп ы в м озг).
Д ля повыш ения эф ф ективности лев од оп ы , устранения или ум ен ьш ен и я ее по
бочны х эффектов, пом им о использования ин ги би торов периф ерической Д О Ф А -
д екарбокси лазы , п р и м ен я ю т также и н ги б и т о р ы К О М Т , н а п ри м ер э н т а к а п о н
(к о м та н 1). К р о м е т ого , при т ош н оте и рвоте назн ачаю т б ло к а т о р ы д оф а м и н о
вых рец епторов пери ф ери чески х тканей и п уск ов ой зон ы р в о т н о го ц ентра (на-
1 П ри м енени е ан алоги ч н ого препарата т о л к а п о н а ограни чен о, так как у н его вы явлена выра
женная гепатотоксичность.
Г л а в а 10 ❖ Противопаркинсонические средства ■> 2 2 5
ЦНС ДОФА-
декарбоксилаза
ЛЕВОДОПА u L> Д О Ф АМ И Н
----- X--------
I ГЭБ
ЛЕВОДОПА ДОФАМИН
1
ДОФА-
декарбоксилаза
Периферические ткани
а б
Рис. 10.2. Д ействие леводопы (а) и леводопы в сочетании с карбид опой (б) (схема).
ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; минус - угнетаю щ ее действие. И нтенсивность кр а с
ного цвета условно отражает концентрацию доф амина в ЦНС и периф ерических тканях.
пример, д о м п е р и д о н ; не п роникает через гем атоэн ц еф али ч ески й бар ьер). П ри

развитии психозов исп ользую т блокатор доф ам иновы х рецепторов го л о в н о го мозга
клозапин (в 10 раз активнее в о тн о ш ен и и D 4-, чем 0 2-р ец еп то р ов ).
Нельзя сочетать лев од о п у с н еи зби р а тельн ы м и и н ги би торам и М А О (п о сле д н я я
инактивирует н орадренали н , доф ам и н ; при угн етен и и М А О м ож ет в озн и к н уть
резкая гипертензия), а также с п и р и д ок си н ом (в и там и н ом В6), которы й сниж ает
активность леводоп ы .
Наиболее эф ф ективна лев о д о п а в теч ен и е 2—5 лет. П о с т е п е н н о развивается
привыкание, возникаю т д и ски н ези я и д ругие п о б о ч н ы е эффекты.
Препарат п р оти воп ок а зан при тяж елы х з а б о ле в а н и я х сер д е ч н о -с о с у д и с т о й
системы, печени, почек, при психозах.
К стимуляторам доф ам и н овы х рец еп торов, и сп о ль зуем ы м при л е ч е н и и п ар
кинсонизма, отн о си тся б р о м о к р и п т и н (п а р л о д е л ). П о х и м и ч е с к о м у с т р о е
нию это п о л у с и н т е т и ч е с к о е п р о и з в о д н о е а л к а л о и д а с п о р ы н ь и э р г о к р и п т и -
на (производное л и з е р г и н о в о й к и с л о т ы ). Я в л я е т с я а го н и с т о м д о ф а м и н о в ы х
0 2-рецепторов. О блад ает о тч е тли в о й п р о т и в о п а р к и н с о н и ч ес к о й акти вн остью .
К типичным эф ф ектам б р ом о к р и п т и н а о тн о си т ся также тор м о ж е н и е п р о д у к
ции пролактина и го р м о н а роста (с м . гла в у 20; 20.1). П р и н и м а е т с я в н утрь. И з
желудочно-киш ечного тракта всасы вается о к о л о 30%. Б о л ьш а я часть и н а к т и
вируется при п ервом п р о хо ж д ен и и п е ч е н о ч н о го барьера. М а к с и м а л ь н а я к о н
центрация в п лазм е н акап ли вается ч ерез 1,5—3 ч; t 1/2= 3 - 6 ч. З н ач и тельн а я часть
бромокриптина подвергается би отр а н сф ор м а ц и и . О с н о в н о й путь вы ведения — с
желчью в киш ечник. Б р о м о к р и п т и н , как п р а в и л о , п р и м ен я ю т в к о м б и н а ц и и с
леводопой.
Побочные эф ф екты на н а ч а льн ы х стадиях ле ч е н и я : тош н ота , рвота, о р т о ст а
тическая гипотензия. П р и д л и т е л ь н о м п р и м ен ен и и в озм ож н ы п си х и ч еск и е н а
рушения, дискинезия, н е п ер ен о с и м о ст ь э т и л о в о го спирта, зап ор и др.
О дним из агонистов D 2- и D ,-доф ам и н овы х рец еп торов является р о п и н и р о л

(реквип). П р оти воп ар ки н сон и чески й эффект связы ваю т с его вли ян и ем на пост
синаптические D j-доф ам иновы е рец епторы в н еостриатум е. У гн етает секрецию
пролактина. П о эф ф ективности при п арки н сон и зм е р о п и н и р о л п ревосходит б р о
м окриптин.
К а к о тм е ч а л о сь , о д и н из п утей у с и л е н и я д о ф а м и н ер ги ч еск и х в л и я н и й за
клю чается в подавлен и и п роц ессов инактивации доф ам ина. П о таком у п ри н ц и
пу действую т ингиби торы М А О -В . К и зби р ательн ы м н еобр ати м о действую щ им
ингибиторам этого фермента о тн оси тся с е л е г и л и н (д е п р е н и л ). О б ы ч н о его при
меняю т в сочетании с лев од о п ой . О тличается от и н ги би тор ов М А О н еи зби р а тель
ного действия тем, что при взаим одействии с си м п атом и м ети кам и не вызывает
выраженных гипертензивны х реакций (см . главу 11 .2 ).
В эксперим енте обн аруж ен о, что, п о м и м о и н ги би ров ан и я М А О - В , селеги ли н
обладает н ей роп ротектор н ы м эф ф ектом , ум еньш ая повреж дени е н ей р о н о в при
иш емии и при воздействии ряда н ей роток си ч ески х вещ еств. Ч асти ч н о это может
быть связано с индукцией фактора роста нервов, п родуц и р уем ого гли а льн ы м и ас-
троцитами. И мею тся предварительны е кли н и чески е данны е о б лагоп ри я тн ом вли
янии селеги ли н а на состоя н и е п ациентов при таком н ей род еген ерати вн ом забо
левании, как б о л езн ь А льц гей м ера. Не и ск лю ч ен о , что п од обн ы й эф ф ект может
проявляться и в о тн ош ен и и б о л езн и П арк и н сон а, н о э т о требует сп ец и альн ого
исследования.
К противопаркинсоническим веществам, устраняю щ им глутаматергические вли
яния, относится м и д а н т а н 1(амантадина ги дрохлорид, си м м етр ел). С огласн о со
временным представлениям , мидантан блок и р ует глутам атны е N M D A -рецепторы
и тем самым снижает сти м ули рую щ ее вли ян и е корти кальны х глутам атны х ней ро
нов на неостриатум , п рев али рую щ ее на ф он е н ед оста то ч н ости доф ам и н а. Это
уменьш ает к ли н и чески е п р ояв лен и я б о л е з н и П а р к и н сон а — ри ги дн ость, трем ор и
гипокинезию . К р о м е того, отм еч ен о, что м идантан обладает н ей ропротекторны м
эффектом в отнош ен и и н ей рон ов черн ой субстанции. Связы ваю т это также с угне
тением N M D A -рец еп торов указанны х н ей рон ов и ум ен ьш ен и ем п о ступ лен и я в
клетки и он ов кальция, что сниж ает возм ож н ость деструкции н ей р о н о в и зам едля
ет прогрессирование заболевания. М и дан тан обладает и н екотор ы м м -х о л и н о б л о -
кирую щ им эффектом.
П рим еняю т мидантан при леч ен и и б о л езн и П арк и н сон а и сим птом атическом
паркинсонизм е (п о ст эн ц еф а ли т и ч еск о м и л и ц ер еб р о в а ск ул я р н о м ), о с о б е н н о в
случаях, когда лев од о п а проти воп оказан а. М и д а н та н устраняет и л и уменьш ает
гипокинезию , в меньш ей степени — р и ги дн ость и трем ор. У луч ш ен и е наступает
через 1—2 сут и б олее; м аксим альны й эф ф ект наблю дается через н е с к о л ь к о дней,
иногда недель.
П ереносится мидантан в б ольш и н ств е случаев хорош о. И з п о б о ч н ы х эффектов
иногда наблю даю тся б ессо н н и ц а , галлю ц и н а ц и и , ортостати ческая гипотензия,
диспепсические расстройства, голов н а я б оль.
Препарат следует с осторож н остью п ри м ен ять при ряде за болев а н и й Ц Н С , со
провож дающ ихся галлю ц и н ац и ям и , эп и леп ти ф ор м н ы м и судорогам и , а также при
тяж елы х заболеваниях п ечени и почек.
1 Первоначально был предложен как противовирусное средство для профилактики гриппа типа
А 2 п о д названием амантадин (см. главу 28).
Г л а в а 10 -о- Противопаркинсонические средства ❖ 2 2 7
Весьма ц елесоо б р а зн о ком би н и р ов а н н ое п ри м ен ен и е с л ев о д о п о й , что п о зв о

ляет уменьш ить ее дозу.
Последняя группа п р о ти в оп а р к и н с о н и ч ес к и х средств п ред став лен а так н а
зываемыми цент ральным и хол и н обл ок а т ор а м и . О н и п одавляю т сти м ули р ую щ и е
холинергические вли ян и я в базальн ы х ган гли ях благодаря угн етен и ю ц ен тр а ль
ных холинорецепторов. Н а синтез, вы свобож ден и е и ги д р о ли з а ц ети лхоли н а, по
имеющимся данны м , о н и не влияют. И з таких препаратов ш и р окое п ри м ен ен и е
получил ц и к л о д о л (артан, три гекси ф ен и д и ла ги д р о х ло р и д ). О н оказы вает как
центральное, так и пери ф ери ческое м -х о л и н о б л о к и р у ю щ е е действие. В ли ян и е
на Ц Н С сп особствует ум ен ьш ен и ю и л и устр ан ен и ю д в и га тельн ы х н аруш ени й ,
связанных с пораж ением экстр ап и р ам и д н ой си стем ы . Ц и к л о д о л н а и б о л ее эф
фективно уменьш ает трем ор и в м ен ьш ей степ ен и — ри ги дн ость, м а ло вли яя на
гипокинезию.
Применяют ц и к ло д о л при б о л е з н и П а р к и н сон а , п а рки н сон и зм е и други х па
тологических состоян и ях, связанны х с п ораж ением экстрап и рам и дн ой систем ы .
Циклодол эф ф ективен также при яв лен и я х п арки н сон и зм а, вы званны х ан ти п си
хотическими средствами. Н азначаю т препарат внутрь. О н хор о ш о всасы вается из
тонкой кишки и бы стро выводится. К ум уля ц и и не наблю дается. П р и д ли т ел ь н о м
применении развивается привыкание.
Угнетение п ер и ф е р и ч еск и х м -х о л и н о р е ц е п т о р о в я в л я е т с я п р и ч и н о й ряда
нежелательных эф ф ектов (с у х о с т ь с л и з и с т о й о б о л о ч к и п о л о с т и рта, та хи к а р
дия, нарушение акком од ац и и , сн и ж ен и е тон уса м ы ш ц ки ш еч н и ка и д р .). С п а з
молитическое д ей ств и е ц и к л о д о л а св я за н о как с а т р о п и н о п о д о б н ы м , так и с
прямым м и о т р о п н ы м (п а п а в е р и н о п о д о б н ы м ) д е й с т в и е м . П р и п е р е д о з и р о в
ке циклодола м огут возн и к ать н аруш ен и я со с т о р он ы Ц Н С (в о зб уж д ен и е, г а л л ю
цинации).
Циклодол противопоказан и ли его следует прим енять с о сторож н остью при гла
укоме, наруш ении м очеотд елен и я, вы званном ги п ертроф и ей п ред стательн ой ж е
лезы, при заболеваниях сердца, п ечен и , п очек. Н е след ует назначать ц и к ло д о л
пожилым лю дям (ухудш ается п ам ять, н аруш ается м ы ш лен и е).
При лечении паркинсон и зм а иногда и сп о ль зую т и другие ц ен тральн ы е х о л и -
ноблокаторы: т р о п а ц и н (д и ф ен и лтр оп и н а ги д р о х ло р и д ), б е н з т р о п и н а м е з и -
лат (когентин) и др.
Все п ер е ч и сле н н ы е п р о т и в о п а р к и н с о н и ч е с к и е п реп араты не о т н о с я т с я к
средствам эти отр оп н ой терапии. О н и л и ш ь устраняю т и ли о с ла б л я ю т си н дром
паркинсонизма, и п о э т о м у л е ч е б н ы й эф ф ект со хр ан я ется т о л ь к о во врем я их
применения.
Препараты
Леводопа - Levodopa В н утр ь 0,25—1 г К а п с у л ы и таблетк и п о 0,25—0,5 г

Мидантан — Midantanum В н утр ь 0,05—0,1 г Т а б л е т к и , п ок р ы т ы е о б о л о ч к о й ,
п о 0,1 г
Циклодол — Cyclodolum В н утр ь 0,001—0,005 г Т а блетк и п о 0,001; 0,002 и 0,005 г
Селегилин — Selegiline В нутр ь 0,005—0,01 г Т а б л е т к и п о 0,005 и 0,01 г
Бромокриптин — Bromo В нутр ь 0,03—0,04 г Т а б л е т к и п о 0,0025 г; к а п с у л ы п о
criptine 0,005 и 0,01 г
228 о Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астная фарм акология
Гл а в а 1 1
П С И Х О Т Р О П Н Ы Е СРЕДСТВА
Препараты этой группы при м ен яю т при наруш ениях п си хи ч еской д ея т ель н о с

ти. И х исп ользую т при л еч ен и и психозов, а также при невроти чески х и н ев р о зоп о
добны х расстройствах, сопровож даю щ ихся состоян и ем напряж ения, беспокойства,
страха, тревоги и другим и сим птом ам и.
М еханизмы действия психотропны х веществ изучены ли ш ь в н ебольш ой степени,
хотя м асш табы таких и сс л е д о в а н и й в ели к и . Н а и б о л е е и н т ер ес н ы св ед ен и я о
влиянии этих веществ на меж нейронную передачу, обм ен биогенны х аминов, на хо
линергические системы голов н о го мозга, взаимодействие с пептидами, ам и н оки с
лотами, оказывающ ими стим улирую щ ее и тор м озн ое вли ян и е на н ейроны , и др.
Однако механизмы антипсихотического и антиневротического действия препара
тов остаются недостаточно ясны м и, и прежде всего потому, что п ричины в озн и к н о
вения больш инства психических заболевани й и п си хоп атологи ч ески х состояний
неизвестны. Значительные трудности возникают при поиске и доклинической оценке
потенциальны х психотропны х препаратов. К сож алению , не сущ ествует адекватных
экспериментальны х м оделей психических расстройств, наблю даем ы х у человека. В
связи с этим приходится и сп ользовать ком п лекс разнообразны х методик, п озволя
ющих оценить влияние вещества на высшую нервную деятельность животных и на
этом основании прогнозировать возможности их клинического применения. П р и ис
следовании психотроп н ого действия вещ еств ш ироко и сп ользую т разнообразные
варианты метода условных рефлексов, изучают их влияние на поведенческие реакции,
эмоции, мотивации, двигательную активность, экспериментальные психозы и неврозы.
Благодаря накопленном у опыту в области психоф армакологии мож но, хотя и в общих
чертах, предсказать сферу предполагаемого применения н ового соединения, основы
ваясь на некоторых имеющ ихся корреляциях между экспериментальны ми и клини
ческими данными. Однако решающее суждение о пригодности препарата для лечения
или профилактики определенны х п си хоп атологи чески х состоян и й м ож но выска
зать только после клинических исследований.
Ш и р о к о е внедрение в м еди ци н скую практику п си хотроп н ы х средств началось
с середины X X в. За прош едш ий период п о я в и лось м нож ество препаратов, эф
фективных при различны х пси хи чески х расстройствах (та бл. 11.1). Так, при пси-
Таблица 1 1 .1 . Психотропные средства
Средства, применяемые пре

Средства, применяемые имущественно при психических
Группа преимущественно нарушениях непсихотического
при психозах характера (или так называемых
пограничных состояниях)
В ещ ества с п си хосед ати вн ы м А н типсихотические Анксиолитики

дей стви ем ср ед ства С ед ати в н ы е средства
В ещ ества с п с и х о с т и м у л и р у ю П си хости м улятор ы

щ им дей стви ем
В ещ ества, не ок азы в аю щ и е С р ед ства д л я л е ч е н и я

на здор овы х лю д е й ни п с и х о с е м ан и й (с о л и л и т и я )
дати вн ого, ни п си х о ст и м у л и р у ю
щ его действия
Г л а в а 11 ❖ Психотропные средства ❖ 2 2 9
хозах с успехом и сп о льзую т ан ти п си хоти чески е средства (ам и н ази н , гало п ер и д ол

и др.), антидепрессанты (и м и з й н , ф л у о к сет и н ), с о л и ли ти я . Д л я б оль ш и н ст в а
антипсихотических средств, п о м и м о сп ец и ф и ч еск ого ан ти п си хоти ческого эф ф ек
та, характерно усп ок а и в а ю щ ее (сед а т и в н о е) дей стви е. О сн о в н ы м св ой ств ом а н
тидепрессантов яв ляется их с п о с о б н о с т ь устран ять д еп р есси и . К р о м е т о го , а н
тидепрессанты из группы неизбирательны х ингибиторов М А О (н и алам и д) обладаю т
психостимулирующ им эф ф ектом . У тр и ц и к ли ч е ск и х а н ти деп р ессан тов (н а п р и
мер, у им изина) наряду с а н ти д еп р есси в н о й а кти в н остью м ож ет п р о я в ля т ь ся как
психостимулирующ ее, так и седати вн ое дей стви е. С о л и л и т и я п р и м ен я ю т д ля
лечения и проф и лакти ки м а н и а к а льн ы х со ст о я н и й ; ни ст и м у л и р у ю щ его , н и с е
дативного действия на п си хи ч еск ую сф еру зд о р о в о го ч елов ек а о н и не оказывают.
При психических расстройствах н еп си х о ти ч еск о го (н ев р о т и ч еск о го ) характера
назначают ан кси оли ти ки (диазепам и д р .), седативные средства (б р ом и д ы , п реп а
раты валерианы) и п сихости м уляторы (си д н о к а р б ). К п си хотроп н ы м вещ ествам
относятся и так называемые га ллю ц и н о ген ы , и л и п си хотом и м ети ки (Л С Д -2 5 , м е с
калин и др.). Эти вещества вызывают кратковрем енны е о стро развиваю щ иеся п с и
хозы. Л еч еб н о г* значения га ллю ц и н о ген ы не имеют, одн ако в со ц и а ль н о м аспекте
они требуют внимания, так как отн осятся к средствам, п ри водящ и м к развитию
психической зависимости. Д л я ф ундам ентальной м едицины о н и представляю т и н
терес в качестве вещ еств, вы зы ваю щ их Э ксперим ентальны е психозы .
Открытие и внедрение в практику активных п си хотр оп н ы х средств является
одним из н аиболее крупны х дости ж ен и й м едицины . Преж де в сего это п р и н ц и п и
ально изменило ситуацию в терапии п си хи чески х заболевани й . Д о п о яв лен и я этих
препаратов возм ож н ости леч ен и я такого к он ти н ген та б о л ь н ы х б ы ли б о л е е чем о г
раничены (в основном и спользовали электрош ок и и н сули н овую к ом у). К ром е того,
психотропные препараты сущ ествен н о п о п о л н и л и арсенал лекарствен н ы х средств,
применяемых в других о бла стях м едицины , — терапии, а н ест ези о ло ги и , н е в р о л о
гии и др. Важно и то, что усп ехи в создан и и п си хотр оп н ы х средств в зн а ч и тельн ой
степени стимулировали ф ундам ентальны е и сследован и я (ф арм акологи ч ески е, ф и
зиологические, би охи м и ч ески е, п а т оф и зи о ло ги ч еск и е) п о ст о ль важ ной и вместе
стем сложной для познания п р облем е, как механизмы разных п рояв лен и й высш ей
нервной деятельности, а также в вы ясн ен и и э т и о ло ги и и п атоген еза пси хи чески х
нарушений и п ринц ипов их леч ен и я.
11.1. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙ РО ЛЕП ТИКИ )1

Препараты этой группы оказы ваю т ан ти п си хоти ч еское и в той и л и и н о й с т еп е
ни выраженное седативное (усп окаи ваю щ ее) действие. А н ти п си хоти ч ески й эффект
проявляется в устранении продуктивной си м п том атики пси хозов (бреда, г а л л ю
цинаций) и задержке д альн ей ш его развития заболевания. П си хосед а ти в н ое д ей
ствие характеризуется о бщ и м усп ок о ен и ем , соп ровож д аю щ им ся устр ан ен и ем аф
фективной н а п р я ж е н н о с т и , с н и ж е н и ем б е с п о к о й с т в а , т р ев о ги , п о н и ж е н и е м
двигательной активности.
Механизм а нтипсихоти ческого действия н едостаточн о вы яснен. Вы сказы вает
ся предположение, что для больш и н ств а препаратов дан н ой группы этот эффект
связан с б лок ом постси н ап ти чески х доф ам и н ов ы х 0 2-р ец еп тор ов ли м б и ч ес к о й
системы. Б локирую щ ее вли ян и е на доф ам и н овы е рец еп торы п рояв ляется антаго-
1От греч. neuron — нерв, leptos — неж ны й, тонкий.

230 <■ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч астная ф а р м а к о л о г и я
ни зм ом с доф ам ином и доф ам ином им етикам и
(апом орф ином , ф ен ам и н ом ) как п о поведенчес
ким реакциям, так и на уровне отдельны х ней ро
нов.
В ли я н и е м на д оф а м и н ер ги ч еск ую систем у
объ ясн я ется также сп о с о б н о с т ь ан ти п си хоти
ч еск и х средств вы зы вать с т о л ь ти п и ч н ы й для
н и х п о бо ч н ы й эффект, как экстрапирам идны е
наруш ения. В этом случае все собы ти я разы г
рываются в неостриатуме, где лок а ли зуется зна
ч и тельн о е ч и сл о р ец еп торов, чувствительны х к
дофамину, которы е блоки рую т антипсихотичес
кие средства.
А н т а г о н и з м м еж д у а н т и п с и х о т и ч е с к и м и
средствами и д оф ам и н ом подтверж дается, в ча
стн ости , эксп ери м ен там и с и он оф орети ческ ой
ин ъекц и ей доф ам ина в обла сть хвостатого ядра.
ИВАН ПЕТРОВИЧ ПАВЛОВ (1 8 4 9 - П редварительное введение в этих услови ях оп ы
1936). та а н ти п си хоти ч еского средства а м иназина ус
О сновоположник ф изиологии и ф ар
траняет угн етаю щ ее в ли ян и е доф ам ина на н ей
макологии высшей нервной деятель
ности. рон ы хвостатого ядра. Благодаря подавлению
н и гростр и атной передачи и сн и ж ен и ю т ор м оз
ной ф ункции черной субстанц ии в о тн ош ен и и неостриатум а (см . рис. 10 . 1) и зм е
няется участие п оследн его в регуляц и и д ви гательн ой активности. П роя в ля ется это
усилением активности а -м ото н ей р о н ов сп и н н ого мозга, повы ш ением тонуса мышц
и развитием лекарственного паркинсонизм а (возн и каю т ги п оки н ези я, ригидность,
трем ор). П редполагается, что и зм ен ен и е ф ун к ц и о н а ль н о го со стоя н и я н еостри а
тума может иметь значение и в развитии ан ти п си хоти ческого действия препаратов.
С блокадой доф ам иновы х рец еп торов связан также ряд други х эф ф ектов анти
психотических средств (та бл. 11 .2 ).
Седативное действие антипсихотических средств, по-видимому, частично связа
но с их влиянием на восходящ ую ретикулярную формацию ствола голов н ого мозга.
Антипсихотические средства устраняют реакцию активации Э Э Г на внеш ние раз
дражения, м ало влияя на возбудим ость ней рон ов рети кулярн ой ф ормации при их
прямом электрическом раздражении. П оказан о, что при ионоф орети ческом нане
сении ряда антипсихотических средств на нейроны рети кулярн ой ф ормации ство
ла головного мозга ум еньш ается и ли утрачивается их ч ув стви тельн ость к возбуж да
ю щ ем у действию н о р а д р ен али н а . О ч ев и д н о, б ло к и р у я адр ен ор ец еп тор ы ,
Т а б л и ц а 1 1 .2 . Некоторые эффекты, связанные с блокирую щ им действием антипсихотичес

ких средств на доф аминовые рецепторы головного мозга
Локализация дофаминовых рецепторов Основные эффекты
М е зо л и м б и ч е с к а я и м е зо к о р т и к а льн а я А н т и п с и х о т и ч е с к и й эффект. Э м о ц и о н а л ь н а я
си стем ы и н д и ф ф е р е н тн ос ть. Д е п р е с с и я
Ги п отала м ус—ги п о ф и з С н и ж е н и е тем п ер атур ы тела . Галакторея
(п о в ы ш а ет ся в ы д е ле н и е п р о л а к т и н а )
Э кстрап и рам и дн ая си стем а Я в л е н и я п а р к и н с о н и зм а ; п о зд н я я д и ск и н ези я
П уск овая («т р и г г е р ») зо н а П р о т и в о р в о т н ы й эф ф ект

р в о тн о го центра
Г л а в а 11 ❖ Психотропные средства ❖ 231
антипсихотические средства угнетаю т передачу нервны х и м п ульсов с к оллатера-

лей специфических афферентных путей на н ейроны ретикулярной формации. П о -
видимому, в седативном эффекте важную р о ль играет также их в ли ян и е на л и м б и
ческую систему и гипоталамус.
На Э Э Г седативное действие а н ти п си хоти чески х средств п роявляется в о зн и к
новением вы соковольтны х м едлен н ы х к олебан и й (результат син хрон и зац и и Э Э Г ).
Помимо блоки рован и я рец еп торов, ч увстви тельн ы х к д оф ам и н у и н орадрена-
лину, антипсихотические средства, п о-ви ди м ом у, в ка к ой -то степ ен и наруш аю т
высвобождение этих б и оген н ы х ам инов и их обратны й н ей р он а льн ы й захват.
Для некоторых антипсихотических средств (наприм ер, производны х ф енотиази-
на) в развитии психотропны х эффектов может иметь значение их блоки рую щ ее в л и
яние на сер отон и н овы е рец еп тор ы и м -х о л и н о р е ц е п т о р ы г о л о в н о г о м озга.
Антипсихотические препараты при н ято подразделять на так назы ваемы е « т и
пичные» и «ати п и ч н ы е». О сн о в н ое разли чи е заклю чается в том , что д ля «т и п и ч
ных» препаратов характерен такой п о бо ч н ы й эффект, как н аруш ение ф ун кции
экстрапирамидной систем ы (в озн и к аю т п а рки н сон и зм и другие дви гательн ы е на
рушения). Д ля «а т и п и ч н ы х » а н ти п си хоти чески х средств этот крайне о тр и ц а тель
ный эффект наблю дается о тн о си т ель н о редко и выражен в н еб о ль ш о й степени.
Основой этих различий является н еск о л ь к о Иной спектр р ец еп то р н ого действия,
в частности, в о тн ош ен и и разных подти п ов доф ам и н овы х рецепторов. К ук азан
ным группам относятся след ую щ и е препараты.
А. « Т и п и ч н ы е » а н т и п с и х о т и ч е с к и е с р е д с т в а
Производные ф енот иазина
Аминазин Трифтазин Ф тор ф ен а зи н
Производные т иоксант ена ■
Хлорпротиксен
Производные бутирофенона
Галоперидол
Б. « А т и п и ч н ы е » а н т и п с и х о т и ч е с к и е с р е д с т в а
Бензамиды
Сульпирид
Производные бензодиазепина
Клозапин
Наибольшее к оли честв о препаратов отн оси тся к ф ен оти ази н овы м п р о и зв од
ным, которые в зависим ости от радикалов у N п одразделяю т на ряд п одгрупп:
1. Алифатические производны е (а м и н а зи н ).
2. П иперазиновые производны е (триф тазин, ф торф ен ази н ).
Типичным п ред стави телем п р о и з в о д н ы х ф е н о т и а з и н а я в ля е тс я а м и н а з и н
(хлорпромазина гидрохлори д, лар га к ти л).
Аминазин имеет ш ироки й спектр действия. П репарат оказы вает вы раж енное
влияние на Ц Н С , а также на периф ерическую иннервацию , и сп о лн и т ел ь н ы е о р га
ны и обмен веществ.
Влияние на Ц Н С проявляется рядом эф ф ектов. Так, д ля ам иназина характер
ны антипсихотическое и седативное действие, а также с п о с о б н о с т ь вы зы вать эк-
страпирамидные расстройства (п р и д ли т е л ь н о м п р и м ен е н и и ). В б о л ь ш и х дозах
он вызывает ги п н оти ческ и й эффект: наступает п ов ерхн остн ы й со н , л е г к о п р е
рываемый внеш ним раздражением.
Характерным для аминазина является м и орелак си рую щ ее действие, п р о я в ля ю
щееся сниж ением д ви га тельн о й акти вн ости . С в я зан о это с у гн ет ен и ем суп ра-
232 -о- Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Частная фарм акология
спинальн ой регуляции м ы ш ечн ого тон уса в осн ов н о м за счет воздействия на ба
зальны е ядра. Н еп осред ств ен н о на сп и н н о й м о зг препарат не действует.
А м и н ази н угнетает центр теп лор егуля ц и и . К о н еч н ы й эф ф ект зависит от тем п е
ратуры окруж аю щ ей среды. Ч ащ е всего наблю дается н езн ачи тельн ая гипотерм ия
(за счет увели чен и я теп лоотд а ч и ). В то же время при сочетан и и ам иназина с ф и зи
ческим охлаж дением возникает вы раж енное сниж ение температуры тела.
А м и н а зи н обладает отчетли вы м п роти ворвотн ы м эф ф ектом , которы й связан
с блокированием доф ам иновы х р ец епторов п усковой зон ы (trig g e r z o n e ), р а сп о ло
ж енной на дне IV ж елудочка. Благодаря этом у ам иназин предупреж дает рвоту, вы
зываемую апом орф ин ом , м орф и н ом , п роти в областом н ы м и средствами.
О дним из проявлен и й влияния ам иназина на Ц Н С является его сп о со бн о сть
потенцировать действие ряда н ей ротроп н ы х препаратов — средств д ля наркоза,
снотворны х наркоти ческого типа, о п и ои д н ы х анальгетиков. У си ле н и е их эф ф ек
тов частично связано с угн етен и ем ам иназином би отран сф орм аци и препаратов.
А м и н а зи н оказы вает в ли ян и е и на п ери ф ери ческую и н н ервац и ю . Н а и бо лее
выражено у него а -а д р ен об ло к и р у ю щ ее действие. Так, на ф он е ам иназина прес-
сорная реакция на авреналин резко сниж ается или наступает «и зв р а щ ен и е» эф
фекта адреналина и артери альн ое давлен и е падает (см . главу 4; 4.2). К р о м е того,
а м и н а зи н у п р и сущ и н ек о т о р ы е м - х о л и н о б л о к и р у ю щ и е (а т р о п и н о п о д о б н ы е )
свойства. Э то п р о я в л я е т с я н е б о л ь ш и м сн и ж ен и ем сек р ец и и с л ю н н ы х , б р о н
х и альн ы х и п и щ ев а р и т ель н ы х ж елез. П е р ед а ч у в о зб уж д ен и я в вегетати вн ы х
ганглиях он не нарушает.
А м и н ази н влияет не т о л ь к о на эф ф ерентную , но и на аф ф ерентную и ннерва
цию. При м естном действии он вызывает вы раж енное раздраж ение, которое см е
няется анестезией. У ам иназина имеется отчетливая проти воги стам и н н ая актив
ность (б ло к и р ует гистам иновы е Н ^ р ец еп т о р ы ; см. главу 25). О н яв ляется также
спазм олитиком м и о тр оп н о го действия.
Д ля аминазина характерно влияние на сердечн о-сосуди стую систему, заклю чаю
щееся в более или менее выраженном сниж ении артериального давления. М еханизм
гипотензии д овольн о слож ен. Он связан с угнетением центров гипоталамуса, с сх-
адреноблокирую щ ими и спазм олитическим и свойствами аминазина, подавлением
к о м п ен са тор н ы х со суд о суж и в а ю щ и х р еф л ек со в , а также со сн и ж е н и е м си лы
сердечных сокращ ений. Гипотензии о бы ч н о сопутствует реф лекторная тахикардия.
Вводят аминазин эн тер а льн о и п арен терально. Д л и т е л ь н о с т ь его терапевти
ческого эффекта при одн ократн ом введении составляет п р и б ли зи т е л ь н о 6 ч. И з
ж елуд очн о-ки ш ечн ого тракта препарат всасывается не п о лн о ст ь ю . М ет а б оли зи -
руется при первом прохож дении через п еч ен оч н ы й барьер. В вену ам и н ази н (с
учетом его раздраж ающ его дей стви я) вводят м ед лен н о. В орган и зм е зн а ч и тель
ная его часть подвергается биотрансф орм ации. А м и н а зи н и разн ообразн ы е п ро
дукты его превращ ения вы водятся почкам и и ки ш ечн и ком . Э к скрец и я их п р о и с
ходит м ед лен н о (в течение м н о ги х д н ей ).
П ри д ли тельн ом п ри м ен ен и и ам иназина развивается привы кание к нему. О д
нако это касается ли ш ь седативного, ги п отен зи в н о го и ряда други х эф ф ектов; ан
типсихотическое действие при этом н е изм еняется.
Б ольш ой интерес представляю т соед и н ен и я, у которы х в б ок о в о й ц еп очке, свя
занной с атомом азота ф енотиазина, имеется п и п ерази н овы й ц и кл. Эта группа
включает трифтазин, ф торф еназин и др.
Т р и ф т а з и н (триф луоперазина гидрохлорид, стела зи н ) характеризуется более
избирательным, чем аминазин, антипсихотическим влиянием и менее выраженным
Химические структуры некоторых антипсихотических средств

Производные фенотиазина
• 2HCI
HCI
2H C I
----CFq
С Н 2— С Н 2— С Н 2— N N — С Н 2— С Н 2О Н
Фторфеназин
Производное бутирофенона Производное замещенных бензамидов
седативным эффектом. П о противорвотной активности он превосходит аминазин.

Отличается от п оследн его б олее слабы м гипотен зивн ы м , адреноблокирую гцим и
миорелаксирующим действием. Ч ащ е возникаю т экстрапирамидны е расстройства.
Ф т о р ф е н а з и н (ф луф ен а зи н а ги д р о х ло р и д , м о д и т е н ) п о эф ф ек ти в н о сти в
качестве антипсихотического средства а н алоги ч ен трифтазину. К а к п роти ворвот-
ное средство н еск ольк о превосходит его. И сп ользуется п р о ло н ги р ов а н н ы й п р е
парат ф т о р ф е н а з и н а д е к а н о а т (м о д и т е н -д е п о , ф луф ен ази н а д ек а н о а т ), д е й
ствие которого продолж ается 7—14 д н ей и более.
Препараты ф ен оти ази н ового ряда м огут вы зы вать ра зн ообр а зн ы е п о б о ч н ы е
эффекты. Это м огут бы ть общ ая в ялость, апатия, со н ли в о ст ь , сухость в п о ло с т и
рта, дискомфорт в о бла сти сердца, п о д лож еч н ой о бла сти ; возм ож н ы ги п отен зи я,
ортостатический к о лла п с (п ер е ч и сле н н о е чащ е наблю дается при и сп о льзо в ан и и
аминазина). И н огда развивается застойная ж елтуха (о б ы ч н о при п ри м ен ен и и ам и
назина). Д ля а н ти п си хоти ч еск и х средств ф ен о т и а зи н о в ого ряда (о с о б е н н о д ля
препаратов, содерж ащ их п и п ерази н овы й ц и к л ) характерны экстр ап и р ам и дны е
расстройства (парки н сон и зм и д р.). П ри д ли т ел ь н о м п ри м ен ен и и ф ен оти ази н о-
вых антипсихотических средств (в течение м н оги х м есяцев и л е т ) возм ож н о раз
витие так называемой п озд н ей д и ск и н ези и 1. О н а характеризуется н е п р о и з в о л ь
ными х ор еоа тетои д н ы м и с о к р а щ е н и я м и м ы ш ц л и ц а , я зы к а , а такж е м ы ш ц
конечностей и тела. Ч ащ е возникает у п ож и лы х пациентов. М ед и к а м ен то зн о е л е -
1 Это наблюдается и при длительном использовании производных бутирофенона и тиоксантена.

Клозапин и сульпирид (см. ниже) вызывают этот побочный эффект значительно реже, чем антипси
хотические средства из группы фенотиазина, бутирофенона и тиоксантена.
234 <> Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Частная ф арм акология
чение поздней д иски н ези и м алоэф ф ективно. О б ы ч н о в таких случаях отм еняю т
антипсихотическое средство и ли ум еньш аю т его д о з у 1. П рекращ аю т прием средств
с м -холиноблок ир ую щ ей активностью (антидепрессантов, п ротивопаркинсоничес-
ких препаратов), если таковые к ом би н и р ов а ли сь с а н тип сихоти чески м и средства
ми. И ногда прибегаю т к н азначению диазепама.
В редких случаях развивается так назы ваем ы й злокач еств ен н ы й н ей р о леп т и
ческий синдром . Считается, что он является результатом и д и оси н к р а зи и к на
значенном у препарату. В озникает мы ш ечная ри ги дн ость, резко повы ш ается тем
пература т ел а , страдает ф ун к ц и я с е р д е ч н о -с о с у д и с т о й с и с т е м ы , н аруш ается
сознание и т.д. 10—20% таких б о л ь н ы х погибаю т. Д л я л еч ен и я эт о го ослож н ен и я
использую т диазепам, бром окриптин, дан тролен 2. П р и лихорадке проводится также
наружное ф изическое охлаж дение тела.
Нередко наблю даю тся диспепсические наруш ения — потеря аппетита, тош н о
та. Ф ен оти ази н ы вызывают раздраж ение кож и и сли зи сты х о б о ло ч ек . Раздража
ю щ ее действие мож ет возникать на путях введения препаратов (в вену, мышцу,
эн теральн о). Возм ож ны дерматиты , вклю чая ф о то сен си би ли за ц и ю кожи. Тяж е
лы м и ослож нениям и являю тся лей к оп ен и я и агранулоц итоз (развиваю тся редко).
К п р ои зводн ы м т и ок са н т ен а отн оси тся х л о р п р о т и к с е н (т р ук са л). П о хи м и
ческом у строению он схож с ам иназином . О тли чается от п рои зводны х ф енотиа
зина тем, что в тиоксан тен овом гетероц и кле на месте азота находится атом у гл ер о
да с д в о й н о й свя зью (с м . с т р у к т у р у ). П о в ы р а ж ен н ости а н т и п с и х о т и ч е с к о го
действия х лорп роти ксен уступает ф е.нотиазйновым п рои зводн ы м . П репарат и нте
ресен тем, что обладает также н ек отор ой ан ти депрессивной активностью . Вы зыва
ет выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливает дей
ствие ср ед ств д л я н а р к о за , с н о т в о р н ы х н а р к о т и ч е с к о г о т и п а и о п и о и д н ы х
анальгетиков. В н еб о ль ш о й степ ен и угнетает а -адрен орец еп торы .
П обочн ы е эффекты хлор п р оти к сен а ан алоги чн ы н аблю д аем ы м при п ри м ен е
нии аминазина, однако он зн а ч и тельн о реже вызывает ф о то сен с и б и ли за ц и ю и
пигментацию кожи.
Т а б л и ц а 1 1 .3 . Ф ар м акокинетика ряда антипсихотических средств
Биодос Время накопления Снижение

Связывание
тупность максимальной концентраций Выведение
Препарат с белками
при энте концентрации вещества в почками,
плазмы
ральном вещества в плазме плазме крови на
крови, % %
введении, % крови,ч 50% ( t l/2), ч
А м и н а зи н 1 5 -5 0 1 -4 9 5 -9 8 2 5 -3 5 <1
Ф тор ф ен а зи н 1 ,7 -4 ,5 1 -4 0 8 -1 6 <1
Галоперидол 4 0 -8 0 0 ,5 - 0 ,7 9 0 -9 4 1 2 -2 3 ~1
К ло за п и н 4 3 -6 7 1 ,1 -2 ,7 >95 8 -1 6 <1
Р и с п ер и д о н 4 0 -9 0 ~1 -9 0 2 ,4 -4 » 1 -5
* t ,/2активного метаболита — 20—24 ч.
1Однако в некоторых случаях уменьшение выраженности дискинезии наблюдается при увеличе

нии дозы применяемого антипсихотического препарата.
2 Дантролен вызывает мышечную релакасацию, воздействуя на саркоплазматический ретикулум
и препятствуя выходу из него ионов кальция. Применяется при злокачественной гипертермии.
Большой и н тер ес в качестве а н ти п си хо ти ч еск и х средств п р ед ста в ля ю т п р о

изводные бут ироф енона.
Из этого ряда соед и н ен и й д ля леч ен и я пси хи чески х заболев ан и й в о сн ов н о м
применяют г а л о п е р и д о л (га л о ф е н ). Д ей стви е его наступает о тн о си т ел ь н о б ы ст
ро и продолжается д ли т ель н о е время. П ри введении внутрь м аксим альная к о н ц ен
трация в плазме крови отм ечается через 2 —6 ч и сохраняется на вы соком уровне
около 3 сут. Ч ер ез 5 сут почкам и вы деляется о к о л о 40% в в еден н ого вещества.
Высокая ан ти п си хоти ческая акти в н ость га л о п ер и д о л а соч етается с ум е р е н
ным седативным эффектом. М ехан и зм п си хотр оп н ого действия галоп ери д ола свя
зывают с блок а дой д оф ам и н овы х рец еп торов , ц ен тр а льн ы м а -а д р е н о б л о к и р у
ющим действием, а также н аруш ением н ей р о н а ль н о го захвата и деп он и р ован и я
норадреналина.
Галоперидол в н е б о л ь ш и х д озах б ло к и р у ет д оф а м и н о в ы е 0 2-р ец еп то р ы п у с
ковой зоны р в о тн ого центра. П о т ен ц и р ует д ей стви е средств д ля наркоза, с н о т
ворных н а р к о ти ч еск о го типа и о п и о и д н ы х а н а льгети к ов . В о т л и ч и е от ф ен о -
тиазинов г а л о п е р и д о л не ук о р а ч и в а ет ф азу « б ы с т р о г о » сна. У г а л о п е р и д о л а
в терапевтических д о з а х о т с у т с т в у ю т г а н г л и о б л о к и р у ю щ и е и а т р о п и н о п о
добные свойства; он н езн а ч и т ель н о угн етает п ер и ф ер и ч еск и е а -а д р е н о р е ц е п
торы. А ртериальное д ав лен и е о б ы ч н о н е сниж ает, ор тоста ти ч еск о й ги п о т ен зи и
не вызывает.
Из побочных эф ф ектов га ло п ер и д ола н а и б о лее чаеты наруш ения со сторон ы
экстрапирамидной систем ы . М о гу т бы ть кож ны е реакции. Р ед ко возн и кает л е й
копения. При передозировке п оявляю тся тревога, страх, бессон н и ц а .
Производным бутироф ен он а является также препарат д р о п е р и д о л . О н о т л и
чается от га ло п ер и д ола кратков рем ен н ы м дей ств и ем . П р и м ен я ю т д р о п е р и д о л
главным образом для ней ролеп тан альгези и (в сочетан и и с о безб оли в а ю щ и м сред
ством ф ентанилом; см. главу 8 ).
К производным зам ещ енны х бензам идов о тн оси тся с у л ь п и р и д . О н является и з
бирательнодействующим блок а тор ом доф ам иновы х 0 2-рецепторов. О бладает д о с
таточно выраженной антип си хоти ческой активностью . Д ля н его характерно и п ро-
тиворвотное действие. Вызывает л и ш ь н езн а ч и тельн ы й седативны й эффект. П р и
применении сульпирида возмож на н ебольш ая гипотензия. Экстрапирам идны е рас
стройства выражены в н еб о л ь ш о й степени. И з ж ел уд о ч н о -к и ш еч н о го тракта вса
сывается плохо. t 1/2 = 5—10 ч.
К производны м д и б е н зо д и а зе п и н а о т н о с и т с я к л о з а п и н (л е п о н е к с , а з а л е п -
тин). Для клозапина отм ечен вы сокий аф ф инитет к доф ам и н овы м 0 4-р ец еп то -
рам (обнаружены во ф рон тальн ой коре, м и н д алеви д н ом теле и среднем м о зге ),
к П2-рецепторам и сер отон и н ов ы м 5 - Н Т 2А-рецепторам . У к лоза п и н а весьм а вы
ражено блокирую щ ее действие на м -х оли н ор ец еп то р ы и а -а д р е н о р е ц е п т о р ы го
ловного мозга. О н обладает вы сокой анти п си хотической активностью . В начале
применения мож ет вызывать вы раж енны й седативны й эффект, к оторы й вскоре
проходит. Х о р о ш о всасывается из п и щ ев а р и тельн ого тракта. З начительно реже и в
меньшей степени, чем м н оги е другие антипсихотические средства, вы зывает э к с т
рапирамидные расстройства, в том ч и сле п озд н ю ю д и ск и н ези ю , что является с у
щественным достои н ством препарата. П р ак ти чески не вли яет на п родукц и ю п ро-
лактина.
Препарат х орош о переносится. Важ но отм етить, что к лоза п и н м ож ет бы ть эф
фективен у б ольн ы х, рези стен тн ы х к «т и п и ч н ы м » ан ти п си хоти чески м средствам.
Однако л еч ен и е им надо п р о в о д и т ь п од к о н т р о л е м соста в а п е р и ф е р и ч еск о й
крови, так как отм ечен ы случаи агр ан улоц и тоза. В озм ож н ы также ги п отен зи я,
236 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф а р м а к ол о ги я
головная боль, головокружение, гиперсаливация, повышение массы тела, ред
ко — клонико-тонические судороги. 'Из-за возмож ного отрицательного влияния
на лейкопоэз применяется относительно редко. Кроме того, стоим ость клозапина
довольно высокая.
К группе «атипичных» антипсихотических средств может быть отнесен и р и с -
п е р и д о н (рисполепт). Является производным бензизоксазола. Блокирует как до
фаминовые 0,-рецепторы , так и серотониновые 5-Н Т 2А-рецепторы.
Характеризуется выраженной антипсихотической эффективностью. Принима
ют 1—2 раза в сутки. В малых дозах практически не вызывает экстрапирамидных
расстройств. Однако при применении препарата в больших дозах они могут прояв
ляться. Возможны также гипотензия, бессонница, диспепсические нарушения,
аллергические реакции.
К а н т и п си х о т и ч е с к и м ср е д с т в а м о т н о с и т с я и алкалоид растения Rauwolfia serpen
tina Benth р е з е р п и н . О д н а к о в н а с т о я щ е е вр ем я в э т о м к а ч е ст в е о н п р а к т и ч е ск и не
и с п о л ь з у е т с я . В м е ст е с те м р е з е р п и н , о к а з ы в а ю щ и й в ы р а ж е н н о е с и м п а т о л и т и ч е -
ск о е д е й ст в и е , и н огд а п р и м е н я ю т при л еч ен и и г и п е р т о н и ч е с к о й б о л е з н и (с м . главу
14; 14.4). %
Назначают антипсихотические средства при психозах (особен н о с выражен

ным возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличием бре
да, галлюцинаций). Кроме того, они могут быть полезны в комплексе лечения
лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым
спиртом. Производные фенотиазина и бутирофенона применяют также как про
тиворвотные средства и при стойкой икоте. Практическое значение имеет сп особ
ность антипсихотических средств потенцировать действие средств для наркоза,
снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков.
При длительном использовании большинства антипсихотических средств к
ним развивается привыкание. Лекарственной зависимости не возникает.
П р епараты
Название Средняя терапевтическая доза
Форма выпуска
Ам иназин — Aminazinum Внутрь 0 ,0 2 5 —0,1 г; в н утр и Драже п о 0,0 25; 0,05 и 0,1 г; ам
м ы ш еч н о 0,1 г; в н утри вен н о пулы п о 1; 2; 5 и 10 мл 2,5 % ра
0 ,0 2 5 -0 ,0 5 г ств ор а
Трифтазин — Triftazinum Внутрь 0 ,0 0 5 —0,01 г; в н утр и Т абл етки, п ок р ы ты е о б о л о ч к о й ,
м ы ш еч н о 0,0 01—0,002 г п о 0,0 01; 0,005 и 0,01 г; ампулы
п о 1 мл 0,2 % раствора
Ф тор ф ен а зи н — Phthor- В нутрь 0,0 0 2 —0,005 г; в н ут Таблетки по 0,001; 0,0025 и 0,005 г;
phenazinum р и м ы ш еч н о 0,00125—0,0025 г ампулы п о 1 мл 0,2 5% раствора
Х л ор п р оти к сен — Chlor- Внутрь 0,0 05—0,05 г; в н утр и Таблетки (драже) п о 0,015 и 0,05 г;
prothixene м ы ш еч н о 0,0 25—0,05 г ампулы п о 1 мл 2,5% раствора
Гал оперидол — H atope- Внутрь 0,0 015—0,005 г; в н ут Таблетки п о 0,0015 и 0,005 г; фла
ridole р и м ы ш еч н о 0,0 0 2 —0,005 г к он ы п о 10 мл 0,2 % ра створа (для
п рием а в н утр ь); ампулы п о 1 мл
0 ,5 % раствора
С ульпирид — Sulpiride В нутрь и в н у тр и м ы ш е ч н о К апсул ы п о 0 ,0 5 —0 ,1 —0,2 г; 5%
0 ,1 -0 ,2 г ра ств ор в ампулах п о 2 мл; 0,5%
р а створ в о флаконах
Глава 11 ❖ Психотропные средства ❖ 2 3 7
П .2 . АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Антидепрессантами 1 называют вещества, применяемые для лечения депрессий.

Они могут быть представлены следующими группами (рис. 11.1).
I. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов
1. Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина
и норадреналина
Имизин Амитриптилин
2. Избирательного действия
А. Блокирующие нейрональный захват серотонина
Флуоксетин
Б. Блокирующие нейрональный захват норадреналина
Мапротилин
И. Ингибиторы моноаминоксидазы ( М А О )
1. Неизбирательного действия (ингибиторы М А О -А и М А О -В )
Ниаламид Трансамин
2. Избирательного действия (ингибиторы М А О -А )
Моклобемид
Большое распространение в медицинской практике получили лекарственные
средства первой группы ( 1 . 1 ), являющиеся т р и ц и к л и ч е с к и м и а н т и д е п р е с с а н -
тами (см. структуру). Они относятся к антидепрессантам неизбирательного дейст
вия, блокирующим обратный нейрональный захват и серотонина, и норадрена-
СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКИЙ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ
НЕЙРОН ИНГИБИТОРЫ МАО
НЕЙРОН
^ЛОКАТОРЫ .................... БЛОКАТОРЫ

НЕЙРОНАЛЬНОГО ------ НЕЙРОНАЛЬНОГО
ЗАХВАТА C" ~ ‘ T" " LI ЗАХВАТА
СЕРОТОНИН 'АДРЕНАЛИНА
(флуоксетиь лапротилин)
Рис. 1 1 .1 . Основная направленность действия антидепрессантов.
1 Антидепрессанты с седативным действием иногда называют тимолептиками (от греч. ihymos —

душа, дух, leptos — нежный, тон к и й ), а с о стимулирую щ им — тимеретиками (от греч. ereto — раз
дражать).
238 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м ак ол оги я
лина. Один из их представителей — и м и зи н (имипрамин, мелипрамин, тофра-
нил). Он обладает выраженными антидепрессивными свойствами, которые соче
таются со слабым седативным эффектом. Вместе с тем, при определенных состоя
ниях выявляется и психостимулирующий компонент (иногда отмечаются некоторая
возбужденность, эйфоричность, может быть бессонница; рис. 1 1 . 2 ).
Относительно механизма действия имизина высказывается ряд предположе
ний. Одна из наиболее принятых гипотез связывает его антидепрессивный эф
фект со сп особн остью угнетать нейрональный захват норадреналина и серотони
на1. Это приводит к тому, что в области рецепторов накапливаются большие
концентрации медиаторов и их эффекты возрастают. В частности, усиление тор
мозного влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидное тело) мо
жет быть одним из важных механизмов антидепрессивного действия имизина.
Препарат блокирует также пресинаптические а 2-адренорецепторы (что повы
шает высвобождение норадреналина), серОтониновые (5Н Т ]А |D) и гистаминовые
рецепторы.
Наряду с центральным действием имизин обладает некоторыми периферичес
ким м-холиноблокирующим (атропиноподобным), о^-адреноблокирующим, папа
вериноподобным и отчетливым противогистаминным эффектами.
Из желудочно-кишечного тракта имизин всасывается хорош о. В значитель
ной степени метаболизируется в печени. Один из его метаболитов — дезметил-
имипрамин ( д е з и п р а м и н ) — обладает выраженной антидепрессивной актив
ностью и используется в медицинской практике. Выделяется в виде метаболитов,
конъюгатов и в неизмененном виде в основном почками (40% — в 1-е сутки), ча
стично кишечником.
Рис. 11.2. Клиническая характеристика спектров психотропного действия антидепрессантов.

1 Устранение психической заторм ож енности.
2 Устранение пониж енного («отрицательного») настроения.
3 Устранение тревоги и страха.
Ингибиторы МАО - вещества, неизбирательно ингибирую щ ие м оноам иноксидазы .
‘ Высказывается также предположение, что антидепрессивное действие имизина и других анти

депрессантов этого типа может быть связано с о снижением плотности в ЦН С серотониновы х 5-Н Т 2-ре-
цепторов, сх2- и p -адренорецепторов.
Глава 11 ❖ Психотропные средства ❖ 2 3 9
Химические структуры некоторых антидепрессантов
Т ри ци кл ические соединения
сн3
С Н 2 G H 2 — С Н 2 — N HCI
Имизин
\ СНЯ
HCI
Р а з н о го х и м и ч е с ко го строения
/
СН2 — СН2 — СН2 — N
ч СН3
Мапротилин
F 3C ■ ■СН — СН2 — СН2 — N HCI

\
СН3
Флуоксетин
П роизводное ги д р а з и н а
0 = С —NH— NH— СН2—СН о—С—NH—СНп
II ‘ 2
О
Ниаламид
При использовании имизина при депрессиях лечебный эффект наступает через

2-3 нед. Побочное действие чаще всего связано с атропиноподобными свойствами
имизина (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, тахикардия, запор, за
труднение мочеотделения). Отмечаются нарушения и со стороны сердечн о-сосу-
дистой системы. Имизин в терапевтических дозах может снижать артериальное
давление. На фоне его действия иногда развивается ортостатическая гипотензия.
Вбольших дозах может вызывать тахикардию, аритмии. Возможны нежелательные
отклонения и со стороны психической деятельности. Это либо чрезмерный седа
тивный эффект, либо, наоборот, возбуждение, галлюцинации, бессонница. При
приеме имизина могут быть головная боль, тремор, аллергические кожные реак
ции, желтуха, редко лейкопения и агранулоцитоз. Препарат способствует также
повышению массы тела.
240 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦ Ч астная ф ар м ак ол оги я
Имизин противопоказан при глаукоме, нарушении мочеотделения, связанном
с гипертрофией предстательной железы. Нельзя комбинировать его с неизбира
тельными ингибиторами МАО, так как при этом возникают токсические эффекты.
Если эти два типа антидепрессантов назначают последовательно, интервал после
прекращения приема ингибитора МАО должен быть не менее 1,5—2 нед.
Сходным с имизином препаратом является к л о м и п р а м и н (анафранил). Бо
лее выраженно влияет на обратный захват серотонина.
А м и т р и п т и л и н (триптизол) по строению схож с имизином. Фармакодина
мика и фармакокинетика амитриптилина и имизина аналогичны. Наряду с анти-
депрессивной активностью у амитриптилина имеются выраженные психоседатив
ные свойства. Стимулирующее действие у него отсутствует (см. рис. 11.1). Кроме
того, он превосходит имизин по м-холиноблокирующему и противогистаминному
действию. Амитриптилин относится к наиболее активным антидепрессивным сред
ствам. Лечебный эффект его выявляется через 10—14 дней.
К трициклическим антидепрессантам относится также а за ф е н (пипофези-
нум). Он обладает умеренной антидепрессивной активностью и оказывает седа
тивное действие. О т у ч а е тся в положительную сторону от приведенных антидеп
рессантов отсутствием м-холиноблокирующих свойств. Применяют азафен при
депрессиях легкой и средней тяжести. Препарат хорош о переносится. Побочные
эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях, поэтому азафен нередко реко
мендуется больным пожилого возраста. Назначают его внутрь.
Отмеченные препараты действуют неизбирательно на нейрональный захват се
ротонина и норадреналина. Вместе с тем созданы препараты и с избирательным
действием. Так, синтезированы соединения, преимущественно угнетающие нейро
нальный захват серотонина. Одним из таких препаратов является ф л у о к с е т и н
(прозак, фрамекс). По химическому строению он является производным фенок-
сипропиламина. Обладает высокой антидепрессивной активностью, аналогичной
таковой для трициклических антидепрессантов. Эффект развивается постепенно
(в течение 1—4 нед). От трициклических антидепрессантов отличается тем, что
у него практически нет седативного действия и обычно выявляется некоторый пси
хостимулирующий эффект, отсутствует или весьма незначительно м -хол и но-
блокирующее действие, не отмечено влияния на адренорецепторы. Гемодинамика
при применении флуоксетина стабильна. Масса тела не увеличивается. Кроме того,
флуоксетин характеризуется низкой токсичностью.
Хорош о всасывается при введении внутрь. Метаболизируется в печени. Один
из его метаболитов, норфлуоксетин, обладает выраженной антидепрессивной ак
тивностью. Для флуоксетина t 1/ 2=T—3 дням (для норфлуоксетина — 7—15 дней).
Выделяются метаболиты и неизмененный препарат почками.
Из побочных эффектов отмечаются нарушение аппетита, тош нота, нервоз
ность, головная боль, бессонница, кожные высыпания. Нельзя применять флу
оксетин с неизбирательными ингибиторами М АО, поскольку может развиться так
называемый «серотониновый синдром», связанный с накоплением избыточных
концентраций серотонина. Это может проявляться мышечной ригидностью, ги
пертермией и сердечно-сосудистым «оллапсом , что представляет опасность для
жизни. С учетом сказанного между приемами флуоксетина и неизбирательных
ингибиторов МАО должен быть интервал не менее 2 нед.
Взаимодействия с пищевыми ингредиентами для флуоксетина не отмечено (в
отличие от неизбирательных ингибиторов МАО).
Флуоксетин получил широкое применение в медицинской практике при лече
нии депрессивных состояний.
Глава 11 ❖ Психотропные средства ❖ 241
Из избирательных ингибиторов нейронального захвата серотонина для меди

цинской практики предложен ряд'новых препаратов — эсциталопрам, сетралин,
пароксетин и др. Высокой избирательностью действия обладает э с ц и т а л о п р а м
(ципролекс, лексапро). На многие рецепторы (серотон ин овы е, дофаминовые,
адренергические, гистаминовые, мускариновые, опиоидные, бензодиазепиновые)
существенного влияние не оказывает. Не нарушает функцию ионных каналов.
Всасывается хорош о, в значительной степени метаболизируется в печени.
Выводится препарат и его метаболиты почками и печенью. Антидепрессивный
эффект развивается через 2—4 недели. Переносится хорошо. Из побочных эффектов
возможны тошнота, нарушения сна, утомляемость и др. Получил широкое приме
нение при депрессиях и панических расстройствах.
Препарат с е т р а л и н сходен с эсциталопрамом по терапевтической эф ф ек
тивности. Выраженной избирательностью действия обладает также п а р о к с е т и н
(паксил). В экспериментах in vitro было показано, что пароксетин в 320 раз сильнее
угнетает обратный захват серотонина, чем норадреналина (сетралин — в 190 раз,
флуоксетин —в 20 раз). Пароксетин обладает высокой антидепрессивной и анксио-
литической (протт1вотревожной) активностью. Оказывает незначительное м-холино-
блокирующее действие.
При энтеральном введении всасывается полностью. Эффект развивается через
1-4 недели. Продолжительность лечения измеряется месяцами и зависит от типа
депрессии. Переносится пароксетин хорош о. П обочные эффекты наблюдаются
редко. Возможны тошнота, головная боль, иногда сухость в ротовой полости, со н
ливость, головокружения и др.
Синтезирован также препарат, избирательно блокирующий нейрональный за
хват норадреналина, — м а п р о т и л и н (лудиомил). П о фармакологическим свой
ствам и показаниям к применению сходен с имизином.
Таблица 1 1 .4 . Ф а р м а ко ки н е ти ка ряда анти де пре ссан тов - и н ги б и то р о в нейронального

захвата моноаминов
Биодо Время накоп Связыва Снижение Выве

ступность ления макси ние с бел концент дение
при энте мальной кон ками раций почками,
ральном центрации плазмы вещества % Активные
Препарат введении, вещества крови, % в плазме метаболиты
% в плазме крови на
крови, ч 50% (t1/;), ч
Имизин 40-45 2 -6 90-92 14-18 <2 Дезипрамин
Амитриптилин 25-70 2,2-5 92-95 16-26 0 Нортриптилин
Флуоксетин -70 6 -8 -94 20-90 <2,5 Норфлуоксетин1
Эсциталопрам 80 4 -5 50 27-32 8 S-деметилцита-
лопрам,S-диде-
метилцитало-
прам
Пароксетин -50 5-5,5 -95 12 -2 0 <2
Мапротилин 66-75 9-16 -90 43-50 <1 Дезметилмапро-

тилин2, мапро
тилин N-оксид
' { 'h дней

\ /г -6 0 -9 0 ч.
242 <■ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м ак ол оги я
Всасывается из пищеварительного тракта медленно. Подвергается биотрансфор
мации в печени. Выделяются мапротилин и его метаболиты в основном почками.
Преимущественным влиянием на нейрональный захват норадреналина облада
ет также д е з и п р а м и н . Как уже отмечалось, он является метаболитом имизина.
По характеру действия аналогичен последнему. В меньшей степени вызывает седа
тивный и м-холиноблокирующий эффекты.
Антидепрессанты из группы ингибиторов МА О подразделяются на препараты не
избирательного и избирательного действия.
В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО (влияют на МАО-А и МАО-В)

применяют относительно редко вследствие довольно высокой токсичности.
Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают процесс окислительного дезами
нирования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению их в мозговой
ткани в значительных количествах. Большинство препаратов этой группы блокируют
МАО необратимо.
Ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими свойства
ми (вызывают эйфорию, возбуждение, бессонницу; см. рис. 11 . 1).
На фоне действия ингибиторов МАО резко усиливается прессорный эффект симпато-
миметиков (фенамина, эфедрина, тирамина), в том числе содержащихся в пищевых про
дуктах (например, в сыре имеются существенные количества тирамина1). Эти вещества
способствуют выбросу из адренергических окончаний избыточных количеств норадрена
лина, который накапливается в них в результате угнетения ,МАО. При этом возникает
гипертензивный криз2.
Всасываются ингибиторы МАО из пищеварительного тракта хорошо. Выделяются пре
имущественно почками. Ингибиторы МАО обладают относительно высокой токсичнос
тью. Это проявляется главным образом в отношении печени (могут вызывать тяжелый
гепатит). Кроме того, они возбуждают ЦНС, что является причиной бессонницы и возни
кающих в ряде случаев тремора и судорог.
В качестве ингибиторов МАО было синтезировано большое количество производных
гидразина. Однако в настоящее время в медицинской практике используют единичные
гидразиновые препараты, например ниаламид (ниамид, нуредал). Это один из наиме
нее эффективных антидепрессантов этого типа. Токсическое влияние его на печень и
другие побочные эффекты выражены в небольшой степени.
К другому классу химических соединений («негидразиновых») относится т р а н с -
а м и н (транилципромин, парнат). Он является фенилциклопропиламином, т.е. по
структуре аналогичен фенилалкиламинам (например, фенамину). Трансамин —сильный
необратимый ингибитор МАО. Он относится к наиболее эффективным антидепрес
сантам этой группы. Терапевтическое действие его наступает несколько быстрее,
чем у большинства гидразинов (у ниаламида — через 12—14 дней, у трансамина — через
2—7 дней).
Гепатотоксичность у «негидразиновых» соединений выражена в меньшей степени, чем
у препаратов группы гидразина.
В последние годы привлекли внимание препараты, обратимо ингибирующие пре

имущественно М АО-А. К ним относятся м о к л о б е м и д (аурорикс), п и р а зи д ол и
др. Они действуют более кратковременно, чем необратимые ингибиторы МАО.
Кроме того, при их применении снижается вероятность развития гипертензивного
криза при взаимодействии с симпатом им етикам и пищ евого происхож дения
1 В обычных условиях тирамин в значительной степени инактивируется М АО , которая находится

также в стенке кишечника и в печени.
2 Такое взаимодействие неизбирательных и н ги би тор ов М АО с сим патом им етикам и пищ евого
происхождения нередко обозначаю т как «эф ф ект сыра» («cheese effect», англ.).
Глава 11 о- Психотропные средства ❖ 243
(например, с тирамином), что типично для неизбирательных ингибиторов МАО.
Моклобемид является производном бензамида.
Пиразидол —это тетрациклическое соединение. Антидепрессивное действие пи-
разидола в зависимости от состояния больного сочетается с седативным (на фоне
беспокойства, тревоги) или стимулирующим (на фоне угнетения) эффектами. Меха
низм его антидепрессивного действия объясняется обратимым ингибирующим вли
янием на МАО-А и способностью угнетать нейрональный захват норадреналина. М -
холиноблокирующая активность у пиразидола.отсутствует. П обочные эффекты
возникают редко. Принимают пиразидол внутрь.
Препараты
Средняя терапевтическая доза Форма выпуска
Название
Имизин — Imizinum Внутрь 0,025—0,05 г; внутримы Таблетки, покрытые оболоч
шечно 0,025 г кой, по 0,025 г; ампулы по
2 мл 1,25% раствора
Амитриптилин —^Ami Внутрь 0,025—0,05 г; внутримы Таблетки по 0,025 г; ампулы
triptyline шечно и внутривенно 0,025—0,04 г по 2 мл 1% раствора
Азафен —Azaphenum Внутрь 0,025—0,05 г Таблетки по 0,025 г
Флуоксетин — Fluo Внутрь 0,02 г Капсулы по 0,02 г
xetine
Эсциталопрам — Esci- Внутрь 0,005—0,02 г Таблетки по 0,005; 0,01
talopram и 0,02 г
Мапротилин — Марго- Внутрь 0,05—0,3 г; внутривенно Драже по 0,01; 0,025 и 0,05 г;
liline 0,05-0,15 г ' ампулы по 2 мл 1,25% раствора
Пиразидол — Pyrazi- Внутрь 0,075—0,15 г Таблетки по 0,025 и 0,05 г
dolum
Ниаламид —Nialamidum Внутрь 0,025—0,01 г Таблетки (драже) по 0,025 г
11.3. СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ М А Н И Й
При лечении маний 1 могут быть использованы антипсихотические средства

исоли лития. Антипсихотические Средства эффективны не только при маниях, но
и вообще при аж итированны х 2 со сто я н и я х различного п рои схож д ен и я . Их
действие проявляется в общ ем угнетении, апатичности и сонливости. Соли лития
действуют более специфично. Они оказывают фармакотерапевтическое действие
при маниях, нормализуя в той или иной степени психическое состояние, но не
вызывают общей заторможенности. Может наблюдаться лишь маловыраженный
седативный эффект.
11.3.1. СОЛИ ЛИТИЯ
Соли лития в осн о в н о м использую т для лечения и профилактики маний

(схема 11 . 1 ).
1Мания — болезненно повы ш енное возбужденное состоя н и е; одна из фаз маниакально-депрес

сивного психоза (о т греч. mania — безумие).
2Ажитация (от франц. agitation) — сильное волнение, возбуж денное состоя н и е.
244 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф а р м а к ол оги я
Основные виды
Основные психопатологические Группа психотропных
психических
синдромы средств
расстройств
Астенические Анксиолитики
Психические Невротические и
расстройства неврозоподобные
непсихотического Психостимуляторы
характера Психопатические .—
(пограничные и психопатоподобные -/
состояния) /
/ х
Аффективные / ✓
Субдег Антидепрессанты
Гипомании
Депрессии Соли лития1
Мании • <
Психозы
Бредовые и ------- Антипсихотические
галлюцинаторные средства
Кататонические -•
1 При депрессиях и субдепрессиях соли лития эффективны в качестве профилактических средств.
С хем а 1 1 .1 . Основная направленность действия, психотропны х средств.
Механизм действия лития неясен. Одна из возможностей связана с его влияни

ем на токи Na+. Являясь одновалентным катионом, Li+ через быстрые натриевые
каналы проходит внутрь клетки, где частично замещает Na+. Однако кинетика ионов
лития отличается от таковой ионов натрия. Li+ более медленно выходит из клеток
и нарушает скорость обмена вне- и внутриклеточных ионов натрия, а также распре
деление К+, что может сказываться на процессе деполяризации. Не исключено и
влияние ионов лития на обмен моноаминов. Так, имеются данные, что литий умень
шает высвобождение норадреналина и дофамина.
Кроме того, показано, что литий влияет на вторичные передатчики. Установле
но, что он блокирует фосфоинозитольный путь и уменьшает образование инози-
толтрифосфата и диацилглицерола. Последние, как известно, являются вторич
ными передатчиками для системы а-адренорецепторов и м-холинорецепторов.
Имеются также данные о том, что литий может уменьшать содержание и другого вто
ричного передатчика — цАМФ (очевидно, за счет ингибирования аденилатциклазы).
При энтеральном введении соли лития хорош о всасываются из тонкой кишки.
Распределяются в организме довольно равномерно. Проникают через гематоэнце
фалический барьер, хотя и медленно. В спинномозговой жидкости лития содер
жится в 2 раза меньше, чем в плазме крови. Выделяется литий почками путем филь
трации, 4/5 его реабсорбируется.
Содержание лития в плазме уменьшается на 50% примерно через 24 ч. С ко
рость его элиминации можно незначительно увеличить повышением в диете со-
держания натрия хлорида. При уменьшении введения натрия хлорида или избы-
точном его выведении литий задерживается в организме, и это может привести к
интоксикации (например, при применении мочегонных средств, способствующ их
выведению ионов натрия, а также при бессолевой диете). Следует учитывать, что в
определенных количествах ионы лития в период лактации выделяются молочны
ми железами, что может вызвать интоксикацию ребенка.
Глава 11 -Ф- Психотропные средства ❖ 2 4 5
В медицинской практике применяют различные соли лития (карбонат, хлорид,

йодид, ацетат, цитрат). Наиболее распространенным препаратом является л и ти я
карбонат (Li 2C 0 3). Вводят его только энтерально.
Как уже отмечалось, одно из важнейших показаний к применению солей ли
тия - лечение маний. От антипсихотических средств соли лития отличаются более
медленным развитием эффекта (2—3 нед), более избирательным действием в отно
шении маний, отсутствием выраженного седативного эффекта (не вызывают у боль
ных вялости, апатичности). .
Большое значение имеет эффективность солей лития для профилактики ма
ний, а также депрессий (при маниакально-депрессивном психозе).
Следует учитывать малую терапевтическую широту солей лития (терапевтичес
кий индекс соответствует 2—3). П оэтому при применении солей лития необходим
регулярный контроль их содержания в крови (оно не должно превышать 1,6 мэкв/л).
Применение солей лития может сопровождаться различными побочными эф
фектами: диспепсическими расстройствами, мышечной слабостью, тремором, п о-
лиурией, жаждой. Иногда развивается нетоксический зоб. Соли лития противо
показаны при нарушении выделительной функции п очек, при дисф ункции
шитовидной железы. Следует с осторож ностью применять соли лития при язвен
ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите.
Острое отравление солями лития проявляется рвотой, диареей, атаксией, диз
артрией, судорогами. В тяжелых случаях развивается кома с возможным смертель
ным исходом. Лечение острых отравлений направлено на ускорение выведения
лития из организма. С этой целью назначают осмотические диуретики, натрия
гидрокарбонат, а при необходимости прибегают к гемодиализу.
Для профилактики развития маниакально-депрессивных состояний применя
ют также противоэпилептические препараты к а р б а м а з е п и н , н а т р и я в а л ь
проат, г а б а п е н т и н .
П реп арат
Лития карбонат — Lithii Внутрь 0 ,3 —0,6 г Таблетки, п ок р ы ты е о б о л о ч к о й ,
carbonas п о 0,3 г
11.4. А Н К С И О Л И Т И К И 1 ( Т Р А Н К В И Л И З А Т О Р Ы ) 2
Основным для этих веществ является анксиолитический (транквилизирующий)

эффект. Проявляется он в уменьшении внутреннего напряжения, устранении б е с
покойства, тревоги, страха. Кроме того, больш инство анксиолитиков оказывают
седативное действие. Применяют анксиолитики главным образом при невроти
ческих и неврозоподобных (реактивных) состояниях. На вегетативную иннерва
цию большинство препаратов (за исключением амизила) не влияют; анксиоли
тики не вызывают экстрапирамидных нарушений.
1От лат. anxius — тревожный, полный боязни, охваченный страхом, греч. lysis — растворение. А н
ксиолитики иногда называют также атарактиками (от греч. ataraxia — невозмутимость, спокойствие
духа), малыми транквилизаторами, а также психоседативными, психостабилизирующими, антинев-
ротическими средствами.
2От лат. tranquillium — спокойствие, покой.
246 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м ак ол оги я
Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:
1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).
2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).
3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).
Наиболее широко применяется первая группа веществ. По химическому строе
нию эти препараты являются производными бензодиазепина.
Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности дей
ствия. При этом учитывается общая продолжительность эффекта как основного
препарата, так и его активных метаболитов, образующихся в организме.
Выделяют следующие группы:
1. Длительного действия (t1/2= 24—48 ч)
Ф е н а зе п а м Д и а зеп а м (сибазон, седуксен, валиум)
Х л о р д и а з е п о к с и д (хлозепид, элениум)
2. Средней продолжительности действия (t 1/2 = 6—24 ч)
Н озеп а м (оксазепам, тазепам)
Л ор а зеп а м % А л п р а зо л а м
3. Короткого действия (t1/2< 6 ч)
М и да зол а м (дормикум)
Для бензодиазепиновых препаратов характерны следующие эффекты:
• анксиолитический,
• седативный,
• снотворный,
• мышечно-расслабляющий,
• противосудорожный,
• амнестический.
Приведенные бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и
седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение, они также сп о
собствуют наступлению сна. П сихотропное действие этих препаратов в основном
связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, показано, что бензодиазе
пины в большей степени снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа,
чем гипоталамуса и ретикулярной ф орм ации ствола гол ов н ого мозга. Они
подавляют импульсное последействие в лимбической системе, а также в гипотала
мусе. По-видимому, некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активи
рующую ретикулярную формацию ствола мозга, так как бензодиазепины подавля
ют реакцию активации ЭЭГ, возникающую в ответ на раздражение ретикулярной
формации.
Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они являются агониста
ми бензодиазепиновых рецепторов, которые тесно связаны с ГАМКд-рецептора-
ми. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостеричес-
кая активация ГАМКд-рецепторов. П оэтому взаимодействие бензодиазепинов с
одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМ К-миметического эффекта
(рис. 11.3). При этом повышается частота открывания каналов для ионов С Г , что
увеличивает входящий ток СГ. Возникают гйперполяризация мембраны и угнете
ние нейрональной активности.
Одним из наиболее эффективныханксиолитиковявляется ф е н а з е п а м . По ан-
ксиолитическому и снотворному действию он превосходит диазепам.
Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и
отсутствующим или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие пре-
Глава 11 ❖ Психотропные средства •> 247
Аллостерический
участок
Рис. 11.3. Локализация действия модуляторов ГАМКд-рецепторов и их антагониста флума-
зенила.
БД - бензодиазепиновое соединение с ГА М К -м им етической активностью . Плюс - сти м ул и
рующее (активирующ ее) действие, минус - угне+ающее.
параты иногда обозначаю т как «дневные анксиолитики (транквилизаторы )».

К их числу может быть отнесен м е з а п а м (рудотель).
Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой являются уг
нетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспиналь-
ной регуляции (такие вещества относят к числу центральных миорелаксантов). Бен
зодиазепины обладают противосудорожной активностью. В больших дозах могут
вызывать амнезию. Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС веществ с наркоти
ческим типом действия. На вегетативную иннервацию они не влияют (м -холино-
блокирующие, ганглиоблокирую щ ие и адрен облоки рую щ и е свой ства у них
отсутствуют). Артериальное давление в обычных терапевтических дозах не изме
няют.
Являясь липофильными соединениями, бензодиазепины легко проникают че
рез гематоэнцефалический и другие биологические барьеры. Х орош о всасываются
из пищеварительного тракта, в основном из двенадцатиперстной кишки. Быстрее
всего абсорбируется диазепам, более медленно — нозепам, лоразепам; промежу
точное положение занимают алпразолам, мидазолам.
В организме бензодиазепины подвергаются биотрансформации. Некоторые ме
таболиты обладают выраженным и продолжительным анксиолитическим эффек
том (схема 11.2). В качестве примера может быть назван метаболит хлордиазе-
поксида и диазепама — N -дезметилдиазепам (нордиазепам), снижение содержания
которого в плазме на 50% (t1/2) происходит в диапазоне 40—200 ч (табл. 11.3).
Большая часть бензодиазепинов и их метаболитов связывается с белками плазмы
(70-90%). Кроме того, за счет липофильности значительные количества препара
тов депонируются в жировой ткани.
N-деалки- 3-гидрокси- Конъю -
лирование лирование гирование
* ti/2 < 6 ч. ** ti/2 6 - 20 ч. *** ti/2 > 20 ч.
С хем а 1 1 .2 . Основные пути м етаболизма б ензодиазепинов.
Т а б л и ц а 1 1 .3 . Ф ар м а ко ки нети ка некоторы х б ензодиазепиновы х анксиолитиков
Препарат Биодоступность Время Связывание Некоторые Общая

при введении накопления с белками активные продолжи
внутрь, % максимальной плазмы метаболиты тельность
концентрации крови,% (и их ti/2, ч) действия, ч
в плазме
крови,ч
Диазепам 90-100 1-1,5 97-99 Дезметил- 24-48
диазепам
(40-120)
Флуразепам * 0,5-1 -97 Дезалкил- 24-48
флуразепам
(47-100)
Альпразолам 75-100 0,5-3 -70 - -24
Клоназепам 70-100 1,5-3 -86 - -24
Лоразепам 90-100 1 , 2 - 2,6 -90 - 12-18
Нитразепам 54-98 2 -3 -87 - 18-24
Нозепам <100 1 -4 -97 - 12-18
Темазепам <100 1 -2 ~96 - 12-18
* Флуразепам поступает в системную циркуляцию в виде активных метаболитов.
Метаболиты, конъюгаты (глюкурониды) и небольшие количества препаратов в

неизмененном виде выводятся в основном почками, частично — кишечником.
Переносятся бензодиазепины хорошо. Тем не менее при их применении могут
наблюдаться побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции,
нарушение памяти, слабость, диплопия, головная боль, тошнота, нарушение мен
струального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания. При дли
тельном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, воз

можно возникновение лекарственной зависимости (психической и физической).
Синдром отмены протекает менее тягостно, чем в случае развития физической
зависимости к барбитуратам.
Специфическим антагонистом бензодиазепинов является ф л у м а зе н и л . Он
блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет полностью или уменьшает
выраженность большинства центральных эффектов бензодиазепиновых анксиоли-
тиков.
Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бен зо
диазепинов (например, при их применении в хирургической практике или при
диагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отрав
лении. Есть данные о положительном действии флумазенила при печеночной эн
цефалопатии, однако это требует более тщательного изучения.
Вводят препарат обы чно внутривенно, так как при приеме внутрь большая его
часть метаболизируется при первом прохождении через печеночный барьер. Дей
ствует флумазенил кратковременно — 30—60 мин, поэтому при необходимости его
вводят повторно. *
К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится б у с п и р о н .
По химическому строению он является азаспиродекандионом. Обладает в ы со
ким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5 -Н Т |д.
Х им и чески е структуры некоторы х а ккси о л и ти ко в
Производные бензодиазепина
Нозепам Лоразепам
Производное азаспиродекандиона
По имеющимся данным, последние относятся к соматодендритным ауторецеп
торам. Их стимуляция сопровождается аутоингибирующим эффектом, что при
водит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и вы
свобождения серотонина. Кроме того, буспирон связывается с дофаминовыми
рецепторами. С бензодиазепиновыми рецепторами не взаимодействует, ГАМК-
миметический эффект отсутствует. Обладает достаточно выраженной анксио-
литической активностью. Эффект при его применении развивается медленно (в
течение 1—2 нед). У препарата отсутствует седативное, сн отв ор н ое, противо-
судорожное и мы ш ечно-расслабляю щ ее действие. По имею щ имся данным, у
буспирона мало выражена сп особн ость вызывать привыкание и лекарственную
зависимость.
Всасывается из желудочно-кишечного тракта хорош о, но большая часть инак
тивируется в печени (биодоступность соответствует примерно 4% ). В значитель
ной степени (95%) буспирон связывается с белками плазмы. Снижение содержа
ния буспирона в плазме крови на 50% происходит в течение 4—8 ч. Интенсивно
метаболизируется в печени (более 90%); выделяются метаболиты почками.
Переносится препарат хорош о. Из побочны х эффектов иногда отмечаются не
рвозность, головокружение, головная боль, парестезии, тошнота, диарея.
К группе анксиолитиков разного типа действия относятся препараты, различающиеся
как по химическому строению, так и по механизму действия.
Существенно отличается от рассмотренных групп производное дифенилметана амизил
(бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное дей
ствие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепторов ре
тикулярной формации головного мозга. Об этом свидетельствует способность амизила
устранять реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками. По данным ЭЭГ, ами
зил оказывает синхронизирующее влияние: возникают высоковольтные медленные коле
бания.
Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и опиоидных анальгетиков.
Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс.
Для амизила характерно также периферическое м-холиноблокирующее действие (ме
нее выражено, чем влияние на центральные м-холинорецепторы). Вследствие этого он
уменьшает спазмы гладких мышц, расширяет зрачки, угнетает секрецию желез. Кроме того,
у амизила имеются анестезирующее и противогистаминное свойства.
Из кишечника амизил всасывается хорошо. Действует в течение нескольких часов.
Выделяется с мочой.
Побочные эффекты связаны главным образом с его атропиноподобным действием (су
хость в полости рта, тахикардия, расширение зрачков и др.). Препарат противопоказан
при глаукоме.
К анксиолитикам относятся также триоксазин , оксилидин (бензоклидина гидро
хлорид) и ряд других препаратов.
Анксиолитические свойства обнаружены и у (3-адреноблокаторов.
Препараты этой группы применяют главным образом при неврозах и неврозо
подобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хи
рургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензо
диазепины эф фективны при эп и л ептическом статусе (вводят внутривенно),
неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц.
Пациентам, профессии которых требуют о собого внимания и быстрых реакций
(например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбулаторно не
следует.
Поиск новых препаратов направлен на создание более избирательно действу
ющих анксиолитиков, влияющих на разные медиаторные системы и по возмож
Глава 11 <- Психотропные средства ❖ 251
ности лишенных побочных эффектов. В этом отношении представляют интерес

антагонисты холецистокинина; вещества, влияющие на разные подтипы серото-
ниновых рецепторов и прочие звенья серотонинергической системы; вещества,
взаимодействующие с рецепторами возбуждающих аминокислот и др.
Препараты
Диазепам — Diazepam Внутрь 0,005—0,015 г; внутримы Таблетки по 0,005 г; ампулы по
шечно 0 ,0 1 —0,0 2 г; внутривенно 2 мл 0,5% раствора
0,01-0,03 г
Феназепам — РИепа- Внутрь 0,00025—0,0005 г Таблетки по 0,0005 и 0,001 г
lepamum
Нозепам —Nozepamum Внутрь 0,01—0,03 г Таблетки по 0,01 г

Мезапам —Mezapamum Внутрь 0,005—0,01 г Таблетки по 0,01 г
Лоразепам —Lorazepaqi Внутрь 0,00125—0,005 г Таблетки по 0,0025 г
Буспирон — Buspirone Внутрь 0,005 г Таблетки по 0,005 и 0,01 г
11.5. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
К седативным средствам относятся соли брома (бром иды ), препараты вале

рианы, препараты пустырника. Все они обладают умеренным успокаивающ им
эффектом.
Из солей брома наиболее часто применяют н атр и я б р о м и д и калия б р о
мид. Основное их действие связывают с усилением процессов торможения в коре
головного мозга. Эффект бромидов зависит от типа нервной системы и ее функ
ционального состояния. В эксперименте показано, что для получения одинако
вого эффекта животным со слабым типом нервной системы необходимы мень
шие дозы, чем при сильном ее типе. Такая же зависимость наблюдается и у людей.
Наиболее отчетливо проявляется действие бромидов при неврозах. Бромиды обла
дают противоэпилептическими свойствами, но значительно уступают по активно
сти другим препаратам, применяемым при эпилепсии.
Из пищеварительного тракта соли брома всасываются хорош о. Распределяются
ворганизме аналогично хлоридам (главным образом экстрацеллюлярно). Выделя
ются в основном почками в течение длительного времени. Снижение содержания
брома в плазме крови на 50% происходит примерно через 12 дней. Следы брома
обнаруживаются через 1 мес и более. П омимо почек, выведение бромидов осущ е
ствляется также кишечником, потовыми и молочными железами.
Применяют бромиды при неврозах, повышенной раздражительности, бессон
нице. Как противоэпилептические средства они используются очень редко (в слу
чае неэффективности основны х препаратов или в качестве одного из компонен
тов при комбинированном лечении).
В связи с медленным выведением из организма бромиды кумулируют и могут
быть причиной хронического отравления — бромизма. Проявляется это общей за
торможенностью, апатией, нарушением памяти; типичны кожные поражения (аспе
bromica). Раздражающее действие бромидов приводит к воспалению слизистых о б о
лочек, что сопровождается кашлем, насморком, конъюнктивитом, диареей.
252 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м ак о л о ги я
Лечение бромизма заключается в прекращении приема солей брома и ускоре
нии выведения их из организма. Экскрецию бромидов с мочой можно повысить
путем назначения больших количеств натрия хлорида, обильного питья, а также
мочегонных средств (салуретиков).
Ш ироко используют в качестве успокаивающйх средств препараты валериа
ны (настой, настойка, экстракт). Получают их из корневища и корней валерианы
лекарственной ( Valeriana officinalis), которые содержат эфирное масло (эфир бор-
неола и изовалериановой кислоты), валериановую кислоту, борнеол, органичес
кие кислоты, некоторые алкалоиды, дубильные вещества.
Седативными свойствами обладают также препараты травы пустырника (на
ст ой , н а стой к а ), изготовляем ы е из пусты рни ка п я ти л оп а стн ого ( Leonurus
quinquelobatus) и пустырника сердечного (Leonurus cardiaca). Они содержат эфир
ное масло, алкалоиды, сапонины, дубильные вещества. По показаниям к приме
нению препараты травы пустырника аналогичны препаратам валерианы.
Препараты
Натрия бромид —Natrii Внутрь 0,1 —1 г Порошок; таблетки по 0,5 г;
bromidum 3% раствор
Настойка валерианы — Внутрь 20—30 капель Флаконы по 30 мл
Tinctura Valerianae
Настойка пустырника — Внутрь 30—50 капель Флаконы по 25 мл
Tinctura Leonuri
11.6. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
Психостимуляторы 1 повышают настроение, сп особн ость к восприятию внеш

них раздражений, психомоторную активность. Они уменьшают чувство усталос
ти, повышают физическую и умственную р аботосп особн ость (особен н о при утом
лении), временно снижают потребность в сне2.
По химической структуре психостимуляторы относятся к следующим группам.
Ф ен и л а л к и л а м и н ы
Фенамин
П рои зводны е пиперидина
Пиридрол Меридил
П рои зводны е си дн он и м и н а
Сиднокарб
М ети л к са н ти н ы
Кофеин
Типичным психостимулятором является фенамин (амфетамина сульфат). Он пред
ставляет собой фенилалкиламин, т.е. аналогичен по структуре адреналину и норадрена-
лину. К фенамину целиком относится характеристика, данная всей группе психостиму
лирующих веществ. Механизм возбуждающего действия фенамина объясняют его
' С инонимы: пси хотон и ки , психоаналептики, пси хом отор н ы е стимуляторы , психоэнергизиру-
ющие средства.
2 Средства, взбадривающие утомленный организм, получили название «допинг» (от англ. to dope -
давать наркотики).
Глава 11, -v- Психотропные средства ❖ 2 5 3
способностью высвобождать из пресинаптических окончаний норадреналин и дофамин.
Выделившиеся катехоламины стимулируют соответствующие рецепторы, имеющиеся в
ЦНС. Кроме того, фенамин, по-видимому, несколько уменьшает нейрональный захват
норадреналина и дофамина.
Возбуждающий эффект фенамина связывают в основном с его стимулирующим влия
нием на восходящую активирующую ретикулярную формацию ствола головного мозга.
На ЭЭГ это проявляется десинхронизацией биоэлектрической активности. Однако не
исключено, что фенамин возбуждает нейроны коры головного мозга и непосредственно.
Кроме того, он стимулирует отдельные образования лимбической системы и угнетает нео
стриатум.
На выработку и осуществление условных рефлексов фенамин в малых дозах оказывает
благоприятное влияние, в больших — угнетает их. При этом важное значение имеет тип
нервной системы.
Для фенамина характерно его влияние на пищевой центр, расположенный в гипотала
мусе, что приводит к подавлению чувства голода (см. главу 15; 15.1).
Фенамин оказывает прямое стимулирующее влияние на центр дыхания, которое про
является главным образом на фоне его угнетения. В данном случае фенамин выступает в
роли аналептика (см* главу 12 ).
Фенамин действует не только на ЦНС, но и на периферическую иннервацию. Он ока
зывает опосредованное стимулирующее влияние на ос- и P-адренорецепторы. Как уже
отмечалось, фенамин относится к симпатомиметикам (вызывает высвобождение норад
реналина из варикозных утолщений адренергических волокон). Он оказывает и прямое
воздействие на адренорецепторы, но это имеет второстепенное значение. Симпато- и ад-
реномиметические свойства фенамина проявляются в основном в повышении артериаль
ного давления. В этом отношении фенамин уступает по активности адреналину в 100—150
раз, но его прессорный эффект значительно более продолжителен. Влияние на другие
гладкомышечные органы аналогично адреналину, но выражено в небольшой степени.
Из пищеварительного тракта препарат всасывается хорошо. Быстро проникает через
гематоэнцефалический барьер.
При длительном применении фенамин кумулирует, развиваются привыкание к нему и
лекарственная зависимость (психическая и физическая).
Применяют фенамин главным образом при невротических субдепрессиях, а также
при нарколепсии и аналогичных состояниях, сопровождающихся сонливостью. Кроме
того, иногда его используют для повышения работоспособности при утомлении1. В этом
случае следует учитывать, что стимулирующий эффект фенамина сопровождается большой
затратой энергетических ресурсов организма, поэтому последующий полноценный отдых
для восстановления сил абсолютно необходим.
Фенамин иногда назначают в качестве аналептика при отравлении веществами нар
котического типа действия. Для снижения аппетита применять фенамин нецелесообраз
но, так как он вызывает возбуждение, повышает артериальное давление и является по
тенциально опасным препаратом в отношении развития лекарственной зависимости2.
При передозировке отмечаются возбуждение, беспокойство, бессонница, тахикардия,
иногда нарушение ритма сердечных сокращений. Фенамин противопоказан при атеро
склерозе, гипертонической болезни, бессоннице, в старческом возрасте.
В настоящее время фенамин применяют редко (в связи с его способностью вызывать
лекарственную зависимость).
Аналогичны фенамину по влиянию на ЦНС производные пиперидина пиридрол (пип-
радол) и меридил (метилфенидата гидрохлорид, центедрин). По стимулирующей актив
ности пиридрол не уступает фенамину. Меридил действует менее сильно. Несомненным
1 У 10-15% людей фенамин вызывает угнетение п си хом отор н ой активности, п оэтом у сначала
надо проверить реакцию на него (вводят половину обы ч н ой дозы ).
1В связи с отмеченными отрицательными свойствами фенамина в нашей стране он снят с прои з
водства.
254 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф а р м а к о л оги я
Х им и че ски е структур ы не ко тор ы х п си хо сти м ул и р ую щ и х ср е д ств
П р о и зв о д н о е ф енилалкилам ина П роизводное пиперидина
J 2 ОСН3
Фенамин Меридил
П роизводное м етил ксантин а
сн3
Кофеин
П роизводное сидноним ина
Сиднокарб
преимуществом пиридрола и меридила является отсутствие у них нежелательных перифе

рических адреномиметических эффектов. В частности, в отличие от фенамина они прак
тически не влияют на сердечно-сосудистую систему.
Активным психостимулирующим средством является также с и д н о к а р б (ме-
зокарб). По химической структуре он относится к группе сиднониминов. Психо
стимулирующий эффект сиднокарба развивается постепенно и сохраняется дли
тельное время. Эйфории и двигательного возбуждения при этом не наблюдается.
Механизм психостимулирующего действия, очевидно, связан с активацией норад-
ренергической системы. По сравнению с фенамином у сиднокарба отсутствует вы
раженный периферический симпатомиметический эффект. Это проявляется в от
носительно стабильной гемодинамике. С иднокарб переносится хорош о. При
передозировке возможны возбуждение, беспокойство, бессонница, небольшое по
вышение артериального давления. В вечерние часы сиднокарб принимать не сле
дует, так как это может нарушить сон.
К группе психостимуляторов относится также к о ф е и н (соединение из группы
метилксантинов). Это алкалоид, содержащийся в листьях чая ( Thea sinensis), а также
в семенах кофе ( Coffea arabica), какао ( Theobroma cacao), колы (Со/а acuminata), в
других растениях. У кофеина сочетаются психостимулирующие и аналептические 1
свойства. О собен н о выражено у него прямое возбуждающ ее влияние на кору
головного мозга. Кофеин стимулирует психическую деятельность, повышает
1 Значение термина см. в главе 12.

Глава 11 -Ф- Психотропные средства ❖ 2 5 5
умственную и физическую работоспособность, двигательную активность, укорачи

вает время реакций. После его приёма появляется бодрость, временно устраняют
ся или уменьшаются утомление, сонливость.
Влияние на высшую нервную деятельность в значительной степени зависит от
дозы кофеина и типа нервной системы. В малых дозах у кофеина преобладает сти
мулирующее действие, в больших — угнетающее. При этом следует учитывать, что
для слабого типа нервной системы эффект возбуждения достигается введением
небольших доз кофеина, тогда как для сильного типа требуются существенно боль
шие дозы.
Аналептическая активность связана с влиянием кофеина на центры продолго
ватого мозга. Он оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный и
сосудодвигательный центры. Возникают учащение и углубление дыхания, что
особенно отчетливо проявляется при угнетении центра дыхания. Кроме того, к о
феин возбуждает центры блуждающих нервов. На спинной мозг препарат дей
ствует только в больших дозах. За счет облегчения межнейронной передачи воз
буждения он усиливает спинномозговые рефлексы.
Значительное к есто в фармакодинамике кофеина занимает его влияние на сер-
дечно-сосудистую систему. Оно складывается из периферических и центральных
эффектов. Так, кофеин оказывает прямое стимулирующее влияние на миокард.
Однако одновременно возбуждаются центры блуждающих нервов, поэтому конеч
ный эффект зависит от преобладания того или иного влияния. Обычно изменения
в деятельности сердца (если они вообщ е возникают) невелики. В больших дозах
кофеин вызывает тахикардию (т.е. преобладает его периферическое действие), иног
да аритмии.
Центральный и периферический компоненты в действии кофеина имеются и
в отношении сосудистого тонуса. Стимулируя сосудодвигательный центр, коф е
ин повышает тонус сосудов, а при непосредственном влиянии на гладкие мышцы
сосудов снижает их тонус.
Кофеин оказывает неоднозначное влияние на разные сосудистые области. Так,
коронарные сосуды чаще всего расширяются (особен н о если сердечный выброс
увеличен). Вместе с тем мозговые сосуды несколько тонизируются. Последнее,
по-видимому, объясняет благоприятное влияние кофеина при мигрени. На дру
гие гладкомышечные органы (бронхи, желчные пути) кофеин оказывает умерен
ное миотропное спазмолитическое действие, на скелетные мышцы —стимулирую
щее (центральное и прямое).
Еще более сложно изменяется артериальное давление, так как оно зависит от
кардиотропных и сосудистых эффектов кофеина. Обычно, если исходное артери
альное давление нормальное, кофеин не изменяет или очень незначительно повы
шает его. Если препарат введен на фоне гипотензии, артериальное давление повы
шается (нормализуется).
Кофеин повышает основной обмен. Увеличивает гликогенолиз, вызывая ги
пергликемию. Повышает липолиз (содержание свободных жирных кислот в плаз
ме реличивается). В больших дозах вызывает высвобождение адреналина из м оз
гового вещества надпочечников.
Наблюдаемые при применении кофеина центральные эффекты, влияние на
гладкие и поперечнополосатые мышцы, изменение обмена веществ ряд авторов
связывают с накоплением цАМ Ф. Происходит это, по-видимому, частично в ре
зультате угнетения фосфодиэстеразы и нарушения в связи с этим процесса распада
цАМФ. В большей степени кофеин ингибирует фосфодиэстеразу мозга и сердца,
однако эт о п роя вл я ется то л ь к о при оч е н ь в ы со к и х его к он ц ен тр а ц и я х,
превышающих терапевтические. За последние годы накопились данные, подтвер
ждающие, что более важным компонентом действия метилксантинов (кофеина,
теофиллина) является их антагонизм с аденозином. Важно отметить, что это на
блюдается при терапевтических концентрациях метилксантинов. В пользу такой
точки зрения свидетельствует и то, что метилксантины и аденозин вызывают про
тивоположно направленные эффекты (табл. 11.4). Кроме того, было показано, что
отмеченные эффекты аденозина устраняются метилксантинами, которые блоки
руют аденозиновые А ,- и А 2-рецепторы (являются конкурентными антагонистами
аденозина).
Таблица 1 1 .4 . Эффекты м етилксантинов (коф еин, теоф иллин) и аденозина
Направленность действия Метилксантины Аденозин
Центральная нервная си стем а В озбуж ден и е У гн етен ие
В ы свобож д ен и е к атехолам ин ов П ов ы ш а ется П он и ж ается
Ч астота и сила сердеч н ы х сок р а щ ен и й У вел ичиваю тся У м ен ьш аю тся
П очечны й к р о в о то к и вы деление ренина У вел ичиваю тся У м еньш аю тся
В ы свобож ден и е гистам ина из тучны х клеток У м еньш ается У величивается
Л иполиз в ж и р ов ой ткани П ов ы ш а ется П он и ж ается
Под влиянием кофеина повышается секреция желез желудка, и это может быть
использовано с диагностической целью. Применение кофеина при патологии же
лудка (гастрит, язвенная болезнь, опухоли) помогает отдифференцировать функ
циональные нарушения от органических.
В небольшой степени кофеин повышает диурез, что связано с угнетением про
цесса реабсорбции в проксимальных и дистальных почечных канальцах ионов
натрия и воды. Кроме того, кофеин расширяет сосуды почек и увеличивает филь
трацию в почечных клубочках.
Кофеин и особен н о его водорастворимые соли хорош о всасываются из кишеч
ника (в том числе из толстой кишки). Основная его часть подвергается биотранс
формации (деметилируется, окисляется). Около 10% кофеина выделяется почками
в неизмененном виде.
При длительном применении кофеина развивается маловыраженное привы
кание. Возможно возникновение психической зависимости {теизм).
Применяют кофеин для стимуляции психической деятельности, при утомле
нии, мигрени, гипотензии. Он входит в состав многих комбинированных препара
тов в сочетании с ненаркотическими анальгетиками (таблетки «Ц итрамон-П » и
др.) и алкалоидами спорыньи (таблетки «Кофетамин»),
Побочные эффекты проявляются в виде тошноты, рвоты, беспокойства, возбуж
дения, бессонницы, тахикардии, сердечных аритмий.
Кофеин противопоказан при выраженной артериальной гипертензии, атеро
склерозе, нарушении сна, глаукоме.
Препараты
Средняя-терапевтическая доза
для взрослых; nytb введения
1 2 3
М еридил — Meridilum Внутрь 001—0,015 г Таблетки п о 0,01 г
С и дн окарб — Sydnocarbum Внутрь 0 ,0 5 —0,25 г Таблетки п о 0,0 05; 0,01 и
0,025 г
К оф еин - Coffeinum Внутрь 0 ,0 5 —0,1 г П орош ок
1 2 3
Кофеин-бензоат натрия — Внутрь и под кожу 0,1—0,2 г Порошок; таблетки по 0,1 и
Coffeinum-natrii benzoas 0 ,2 г; ампулы по 1 и 2 мл и
шприц-тюбики по 1 мл 10 %
и 2 0 % раствора
11.7. НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА1
К этой группе относят вещества, которые активируют высшие интегративные

функции головного мозга. Основным проявлением действия ноотропов служит их
способность оказывать благоприятное влияние на обучение и память при их
нарушении. Применяют ноотропные средства с целью восстановления указанных
функций, при их н ед остаточн ости , возникш ей в результате дегенеративных
поражений головного мозга, гипоксии, травмы головного мозга, инсульта, ин
токсикации, при неврологическом дефиците у умственно отсталых детей, при б о
лезни Альцгеймера и т.д. М ногие ноотропные средства обладают выраженной про-
тивогипоксической активностью.
На высшую нервную деятельность здоровых животных и психику здорового
человека эти препараты не влияют. Так, в норме они не изменяют многие пове
денческие реакции, условные рефлексы, биоэлектрическую активность головно
го мозга, двигательную активность.
В основе фармакотерапевтического действия н оотропов при патологии лежит
благоприятное влияние на обменные (энергетические) процессы мозга 2 (усиление
синтеза макроэргических фосфатов, белков, активация ряда ферментов, стабили
зация поврежденных мембран нейронов). Некоторые ноотропные средства, приме
няемые в практической медицине, имитируют метаболические эффекты ГАМК.
Ноотропные средства оказывают лечебный эффект при умственной недоста
точности только при длительном применении, т.е. имеют значительный латент
ный период действия. Эти препараты в ряде случаев применяют в сочетании с дру
гими психотропными средствами (при лечении психически больных).
Большинство известных ноотропных средств обладают также антигипоксичес-
кой и некоторой противосудорожной активностью.
К группе ноотропных средств относятся пирацетам, аминалон, пантогам, пи-
ридитол и др. Наиболее широкое распространение получил пирацетам.
Пирацетам (ноотропил) является циклическим производным ГАМК. Он ока
зывает благоприятное стимулирующее влияние на умственную деятельность (мыш
ление, обучение, память) при ее недостаточности. Важным свойством пирацетама
является его антигипоксический эффект. Устойчивость тканей мозга к гипоксии
при этом возрастает. Кроме того, пирацетам оказывает умеренное противосудо-
рожное действие, препятствуя распространению судорожной активности.
Пирацетам легко проникает через тканевые барьеры. Быстро всасывается из
кишечника, проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.
1От греч. noos —душа, мысль, tropos — направление. Ноотропы называют также «усилителями ког
нитивных функций» (cognitive enhancers; от англ. cognitive — познавательный, enhance — усиливать).
2 Эту группу препаратов называют также психометаболическими стимуляторами (в отличие от
психомоторных стимуляторов типа фенамина, влияющих на медиаторные процессы).
Из организма выделяется в осн овн ом почками, преимущественно в неизменен
ном виде.
Применяют пирацетам при умственной недостаточности, связанной с хрони
ческими сосудистыми и дегенеративными поражениями головного мозга (при
слабоумии, связанном со старческим возрастом, атеросклерозом, алкоголизмом,
травмой черепа и т.п.), у умственно отсталых детей.
Вводится пирацетам внутрь и парентерально от одного до нескольких месяцев.
Из побочных эффектов иногда отмечаются диспепсические расстройства, на
рушения сна.
Аминалон (гаммалон, ганеврин) является препаратом ГАМК, образующейся в ЦНС.
ГАМК выполняет функцию тормозного медиатора, а также играет важную роль в обмен
ных процессах нервной ткани. Последнее проявляется в стимуляции тканевого дыхания
(ГАМК выступает в качестве субстрата дыхания или активирует ферменты цикла Креб
са). Метаболическая активность ГАМК и лежит в основе ее психотропного действия.
Через гематоэнцефалический барьер препарат проходит плохо. Однако при органичес
ких поражениях мозга проницаемость аминалона через гематоэнцефалический барьер
возрастает. *
Важными свойствами аминалона являются его способность повышать мозговой кро
воток и напряжение кислорода в тканях мозга, а также умеренная антигипоксическая ак
тивность. Кроме того, аминалон обладает небольшой противосудорожной активностью,
которая, очевидно, связана с нормализацией содержания ГАМК в тканях мозга и особен
но в эпилептогенных очагах.
Аминалон вызывает небольшое снижение артериального давления с некоторой бради-
кардией. Гипотензивный эффект наиболее выражен на фоне гипертензии.
При высоком содержании сахара в крови наблюдается гипогликемический эффект.
Напротив, при нормальном его уровне аминалон нередко приводит к умеренной гипер
гликемии (связана с гликогенолизом).
Применяется аналогично пирацетаму в основном при умственной недостаточности,
обусловленной нарушением мозгового кровообращения (при атеросклерозе, после инсуль
та, травмы черепа и т.д.), при алкогольном слабоумии и у умственно отсталых детей. Иногда
аминалон используют в комплексной терапии эпилепсии. Гипотензивное действие пре
парата может использоваться при лечении больных артериальной гипертензией.
Действие препарата развивается постепенно. Курс лечения продолжается несколько
месяцев. Вводят аминалон внутрь и внутривенно.
Он хорошо переносится. При длительном применении возможны диспепсические рас
стройства, нарушения сна, иногда колебания артериального давления.
Фенильное производное ГАМК — препарат ф е н и б у т — обладает компонента
ми ноотропной и анксиолитической активности.
К группе ноотропов относят также производные ряда витаминных препара
тов: п а н тога м (кальция гомопантотенат) и п и р и д и то л (энцефабол, пиритинол).
У пантогама остаток ГАМК включен в структуру пантотеновой кислоты. Пири
дитол состоит из остатков 2 молекул пиридоксина (витамин В6), соединенных ди-
сульфидным мостиком. Оба препарата оказывают благоприятное влияние на ме
таболические процессы головного мозга и имеют антигипоксические свойства. К
этой же группе можно отнести п и к а м и л о н , сочетающий в своей структуре ГАМК
и никотиновую кислоту. Обладает ноотропной активностью, улучшает мозговое
кровообращение.
В настоящее время проводится широкий поиск ноотропных средств с разными
механизмами действия (влияющих на системы ряда медиаторов/модуляторов и
соответствующих рецепторов, на функцию ионных каналов и ионные токи, на
тканевое дыхание, на синтез белков и их фосфорилирование и др.).
Глава 12 ❖ Аналептики ❖ 259
П р е пар а т
Пирацетам — Pyracetam Внутрь, внутримышечно и вну Таблетки, покрытые оболоч
тривенно 0,4—1,2 г кой, по 0,2 г; капсулы по 0,4 г;
ампулы по 5 мл 20% раствора
Гл а в а 1 2
АНАЛЕПТИКИ
Аналептики являются стимуляторами ЦНС общ его действия. Они либо усили
вают процесс возбуждения, облегчая межнейронную (синаптическую) передачу
нервных и м п ул ьсов , л и б о подавл яю т т о р м о з н ы е м ехани зм ы . Д ей ств у ю т
аналептики практически на всех уровнях Ц Н С, однако каждый из препаратов ха
рактеризуется б^лее выраженной тропностью в отнош ении определенных отде
лов ЦНС. Так, одни вещества оказывают преимущественное влияние на центры
продолговатого мозга (коразол, бемёгрид, кордиамин), другие — на спинной мозг
(стрихнин1). У кофеина, который может рассматриваться и в группе аналептиков,
преобладает психостимулирующий эффект, Связанный с его влиянием на кору го
ловного мозга.
Увеличение дозы аналептиков приводит к генерализации п р оц ессов в о з
буждения, сопровождающ ейся повышением рефлекторной возбудимости. В ток
сических дозах аналептики вызывают судороги, поэтом у их иногда называют су
дорожными ядами. В озн и каю т су д ор оги под влиянием бол ьш и н ства ана
лептиков в результате облегчения меж нейронной передачи нервных импуль
сов, укорочения цикла восстановления потенциалов, иррадиации возбуждения,
пролонгирования следовых реакций (например, импульсного последействия).
Вместе с тем имею тся аналептики, стимулирующ ий и судорож ны й эффекты
которых обусловлены угнетением тормозны х процессов. Так, пикротоксин бл о
кирует хлорные каналы, ассоциированны е с ГАМ Кд-рецепторами. Таким пу
тем устраняется постсинаптический торм озн ой эф ф ект ГАМК. Стрихнин же
ослабляет постсинаптическое тормож ение, медиатором которого является гли
цин (за счет блока глициновых рецепторов). На торм озной эффект ГАМ К стрих
нин не влияет.
Судороги, связанные с возбуждением преимущ ественно гол овн ого мозга,
носят клонический характер (они типичны для действия камфоры, бем егри-
да, кордиамина), а при воздействии на спинной мозг — тетанический характер
(например, при отравлении стрихнином). В высоких дозах вещества, влияющие
преимущественно на головной мозг, могут вызывать кл он ико-тон ически е с у
дороги.
Наиболее распространенные в практике аналептики относятся к следующим
классам соединений (см. структуры).
1 Стрихнин (алкалоид, получаемый из семян чилибухи — Strychnos пих vomica) в настоящее время
почти не применяется, так как он обладает небольшой терапевтической широтой. Иногда препара
ты стрихнина назначают при парезах и параличах, а также при функциональных нарушениях зрения
(стимулирует зрительные центры коры большого мозга, а также сетчатку).
260 о ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м ак ол оги я
А л к и л и р о в а н н ы е ам иды к и с л о т
Кордиамин (никетамид, корамин)
Б и ц и к л и ч е ск и е к е т о н ы
Камфора 1
Г л ю тари м и д ы
Бемегрид (мегимид) •
Наибольший интерес представляет стимулирующее влияние аналептиков 2 на
жизненно важные центры продолговатого мозга — дыхательный и сосудодвига
тельный, что особенн о отчетливо проявляется при их угнетении.
Аналептики повышают возбудимость центра дыхания. Соответственно увели
чивается его чувствительность к гуморальным раздражителям ( С 0 2) и нервным
стимулам. Ряд препаратов (б е м е гр и д , к а м ф о р а ) оказывают только прямое сти
мулирующее влияние на центр дыхания. У некоторых аналептиков центральное
действие дополняется рефлекторным (с хеморецепторов синокаротидной зоны).
К таким веществам относится к о р д и а м и н (а также углекислота). Денервация
каротидных клубочков уменьшает его активирующее влияние на дыхание. Возбуж
дение аналептиками дыхательного центра приводит к повышению частоты и амп
литуды дыхания.
Аналептики возбуждают не только дыхательный, но и сосудодвигательный
центр. Они приводят к увеличению общ его периферического сопротивления сосу
дов и повышению артериального давления. Кровообращ ение в целом улучшается.
Проявляется это главным образом при пониж енном артериальном давлении.
Прямого влияния на сердце аналептики, за исключением камфоры и кофеина, не
оказывают. Камфора, по имею щ имся экспериментальным данным, действует
Х им и че ски е структуры не ко то р ы х анал ептиков

Средство растительного происхождения
СН,
Н3С ----- С Н 3
Камфора
1 Естественную правовращающую камфору добы ваю т из кам ф орного лавра ( Cinnamonum camphora
Sieb) или из камф орного базилика ( Ocimum menthifolium Hochst). К роме того, из п и хтового масла или
из скипидара получают синтетическую левовращ ающ ую камфору.
2 От греч. analambano — поднимать, укреплять, выздоравливать.
Глава 12 ❖ Аналептики ❖ 261
на сердце стимулирующим образом, усиливая эффекты возбуждения адренерги

ческой иннервации (о кофеине см. главу 1 1 ; 1 1 .6 ).
Следует учитывать, что диапазон между дозами аналептиков (бемегрида, кор
диамина, камфоры), необходимыми для стимуляции дыхательного и сосудодви
гательного центров, и дозами, в которых они вызывают судороги, незначителен.
По аналептической активности препараты можно расположить в следующий
ряд: бемегрид > кордиамин > камфора.
Аналептики являются функциональными антагонистами веществ наркотичес
кого типа и могут способствовать выведению из состояния наркоза (так называе
мое «пробуждающее действие» аналептиков). Однако этот эффект наблюдается
при введении аналептиков в значительных дозах, в которых они могут вызывать
судороги. В связи с этим «пробуждающее действие» аналептиков при отравлени
ях веществами наркотического типа действия практического значения не имеет.
В этом случае их применение определяется только аналептическим действием,
связанным с возбуждением центров продолговатого мозга. Вместе с тем стимуля
торы ЦНС могу%быть использованы для ускорения восстановления психомотор
ных реакций в посленаркозном периоде (аналептик при этом вводят на «выходе»
из наркоза).
Бемегрид и кордиамин хорош о всасываются при разных путях введения. Кам
фора из масляных растворов всасывается медленно. ■
Для аналептического действия препараты обы чно вводят парентерально. Вы
деляются аналептики и продукты их превращения почками.
Применяют аналептики при легких степенях отравления средствам и для
наркоза, снотворными наркотического типа1, спиртом этиловым, а также при
нарушениях внешнего дыхания другой этиологии, например при асфиксии н о
ворожденных. Кордиамин и камфору используют также при сердечн о-сосуди
стой недостаточности, хотя их эф фективность при этой патологии признается
не всеми2.
К стимуляторам ЦНС относятся также к о р а з о л , с е к у р и н и н , б а р в и н к а н а
гидрохлорид. Своеобразной фармакодинамикой обладает стимулятор дыхания
этимизол (см. главу 13; 13.1).
Препараты
Бемегрид — Bemegridum В нутривенно 0,0 1—0,05 г А м п у л ы п о 10 мл 0 ,5 % р а с т

вора
Кордиамин — Cordiami- В нутрь 30—40 капель; п од кожу, Ф л а кон ы п о 15 мл (для прием а

пит вн утри вен н о и в н утр и м ы ш ечн о вн утрь); ампулы п о 1 и 2 мл;
1 мл ш п р и ц -тю б и к и п о 1 мл
Камфора — Camphora П од кож у 0 ,2 —1 г Ам пулы п о 1 и 2 мл 20% р а ст в о

ра в масле
1 При тяжелых отравлениях средствами для наркоза, сн отворны м и средствами наркоти ческого
типа аналептики противопоказаны .
2 Камфора оказывает местное раздражающее, слабое анестезирую щ ее и н ек оторое а н ти септи
ческое действие. В связи с этим она используется для втираний при воспалительных процессах.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ Ф У Н К Ц И И
ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ (главы 1 3 -1 9 )
Гл а в а 13
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛ И ЯЮ Щ И Е
НА Ф У Н К Ц И И ОРГАНОВ ДЫ ХА Н И Я
В этот раздел включены следующие группы:

• стимуляторы дыхания;
• противокашлевые средства;
• отхаркивающие средства;
• средства, применяемые при бронхоспазмах;
• средства, применяемые при острой дыхательной недостаточности.
13.1. СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ
По основной направленности действия стимуляторы дыхания подразделяют

ся на следующие группы (рис. 13.1):
1. Средства, непосредственно активирующие центр дыхания, — бемегрид, ко
феин, этимизол.
2. Средства, стимулирующие дыхание рефлекторно, — цититон, лобелина гид
рохлорид.
3. Средства смешанного типа действия (1+2) — кордиамин, углекислота.
К с р е д с т в а м , о к а зы в а ю щ и м п р я м о е в о зб у ж д а ю щ е е в л и я н и е на центр
д ы х а н и я , относятся психостимулирующее средство и аналептик к о ф е и н (см.
главу 11; 11.6), аналептик б е м е гр и д (см. главу 12) и препарат э т и м и з о л 1. П ос
ледний занимает особое положение среди центрально действующих стимулято
ров дыхания. Он активирует подкорковые образования головного мозга и центры
продолговатого мозга. Однако от типичных аналептиков этимизол отличается
угнетающим влиянием на кору головного мозга, поэтому в практической меди
цине его используют не только как стимулятор дыхания, но также в психиатрии в
качестве успокаивающ его средства при состояни ях тревоги. Вводят препарат
внутрь и парентерально.
Р е ф л е к т о р н о д е й с т в у ю щ и м и с т и м у л я т о р а м и д ы х а н и я являются н-хо-
линомиметики ц и т и т о н и л о б е л и н а ги д р о х л о р и д (см. главу 3; 3.4). Механизм
их действия заключается в том, что они возбуждают н-холинорецепторы синока-
ротидной зоны, откуда афферентные импульсы поступают в продолговатый мозг,
и повышают активность дыхательного центра. Указанные н-холиномиметики дей
ствуют кратковременно (в течение нескольких минут). Вводить их следует только
внутривенно.
У с р е д с т в с м е ш а н н о г о ти п а д е й с т в и я центральный эффект дополняется
стимулирующим влиянием на хеморецепторы каротидного клубочка. К таким пре
паратам относятся аналептик к о р д и а м и н (см. главу 12) и у г л е к и с л о т а . Как
известно, последняя является физиологическим стимулятором дыхания.
В медицинской практике применяют сочетание 5—7% С 0 2и 93—95% О г Та
кая смесь получила название к а р б о г е н . При ингаляции карбогена здоровым
1 П роизводное диамида имидазолдикарбоновой кислоты (см . структуру).

Глава 13 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции... ❖ 263
Х им ические структуры некоторы х средств,
в л и я ю щ и х н а 'ф у н к ц и и о р га н о в д ы х а н и я
Стимулятор дыхания 1 Бронхолитические средства
< °NH— СН3
НО—
^ N H — СН-,
С 2Н5 н осн2
Этимизол
. U
Н ЧС — ------ NH С Н 2— NH2
* с н 2— nh2
сн3
Эуфиллин
Противокашлевые средства
• HCI
’См. структуры ко ф е и н а в гл. 11.6, а л о б е л и н а и ц и т и з и н а — в р а з д е л е 3 .4 .1 .
человеком объем дыхания увеличивается в 5—8 раз. Возбуждение дыхания п ро

исходит главным образом благодаря сниж ению в центре дыхания уровня pH и
накоплению ионов Н +. Считают, что ионы водорода стимулируют клетки дыха
тельного центра не н епосредствен но, а через специальные хеморецепторные
образования, расположенные в продолговатом мозге вблизи центра дыхания.
Определенное значение в действии С 0 2 на дыхание имеют и рефлексы с си н о-
каротидной зоны. Стимулирующее действие С 0 2 на дыхание развивается в те
чение первых 5—6 мин. При этом улучшается и общ ее кровообращ ение. И мею т
ся данные о том, что С 0 2 увеличивает мозговой кровоток.
Применяют стимуляторы дыхания при легких отравлениях опиоидными аналь
гетиками, окисью углерода, при асфиксии новорожденных, для восстановления
264 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м ак ол о ги я
Продолговатый мозг
Стимуляторы
дыхания Противокашлевые
центрального средства
действия центрального
(аналептики) действия
Каротид
ный синус
Противокашлевые
Стимуляторы средства
дыхания периферического
рефлекторного действия
действия
(н-холино
миметики)
Отхаркивающие
средства
прямого
действия
Отхаркивающие
средства
рефлекторного
действия
------------------- афферентные волокна

------------------- холинергические волокна
Рис. 1 3 .1 . Основная направленность действия веществ, влияющих на функции органов дыхания.
необходимого уровня легочной вентиляции в посленаркозном периоде и т.д. В це

лом стимуляторы дыхания используют редко. При гипоксических состояниях обыч
но предпочитают прибегать к вспомогательному или искусственному дыханию.
13.2. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Выделяют две группы противокашлевых средств (см. рис. 13.1).
1. С р е д ств а ц е н т р а л ь н о г о д е й с т в и я .
А. Опиоидные (наркотические) препараты: кодеин, этилморфина гидрохлорид.
Б. Неопиоидные (ненаркотические) препараты: глауцина гидрохлорид, оксе-
ладина цитрат, бутамират.
2. С р е д ств а п е р и ф е р и ч е с к о г о д е й с т в и я : либексин.
Наиболее широкое распространение в практической медицине получили п р е
п араты ц е н т р а л ь н о г о д е й с т в и я , угнетающие центральные звенья кашлево-
го рефлекса, локализованные в продолговатом мозге.
К одеин 1(метилморфин) является алкалоидом опия фенантренового ряда (груп

па морфина; см. главу 8 ; 8.1). О тносится к агонистам опиоидны х рецепторов.
Обладает выраженной противокашлевой активностью. Кроме того, он оказывает сла
бое болеутоляющее действие. В терапевтических дозах кодеин не угнетает дыхатель
ный центр или это влияние выражено в незначительной степени. При системати
ческом использовании препарата возможен такой побочный эффект, как запор.
Длительное применение кодеина сопровождается развитием привыкания и в не
которых случаях лекарственной зависимости (психической и физической).
В качестве препаратов выпускают кодеин (основание) и кодеина фосфат. К ро
ме того, кодеин входит в состав ряда комбинированных препаратов: микстуры
Бехтерева (содержит настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин), таблеток
«Кодтерпин» (кодеин с отхаркивающими средствами — натрия гидрокарбонатом
и терпингидратом) и др.
К этой группе веществ относится также э т и л м о р ф и н а г и д р о х л о р и д (дио
нин), получаемый синтетическим путем из морфина. Является агонистом оп и о
идных рецепторов. П о влиянию на кашлевой центр этилморфина гидрохлорид ана
логичен кодеину, н о несколько более активен.
Сильным противокаш левым эф ф ектом обладаю т опиоидны е анальгетики
(морфина гидрохлорид и др.). Однако они вызывают угнетение центра дыхания.
Кроме того, эти препараты более опасны в отнош ении развития лекарственной
зависимости. П оэтому их можно использовать лишь, эпизодически при неэффек
тивности кодеина и других противокашлевых веществ.
Создан ряд препаратов, более избирательно угнетающих кашлевой центр и не
вызывающих лекарственной зависимости. Их называют неопиоидными (ненарко
тическими) противокашлевыми средствами. К Ним относятся гл ауц и на г и д р о
хлорид (глаувент), о к с е л а д и н а ц и т р а т (тусупрекс), б у т а м и р а т (син екод).
Глауцин является алкалоидом растительного происхож дения, два п оследн и х
препарата получены синтетическим путем. Переносятся препараты хорошо. Могут
вызывать головокружение, тошноту.
К противокашлевым с р е д с т в а м п е р и ф е р и ч е с к о г о д е й с т в и я относится
либексин. Механизм его действия связывают с анестезирующим влиянием на
слизистую оболочку верхних дыхательных путей, а также с некоторыми бронхо-
литическими свойствами. На ЦНС он не влияет. Лекарственная зависимость к
либексину не развивается. Таким образом, и либексин относится к неопиоидным
(ненаркотическим) противокашлевым средствам.
При сухости слизистой обол очки брон хов, вязком и густом секрете б р он
хиальных желез уменьшить кашель мож но путем увеличения секреции желез
слизистой оболочки бронхов, а также разжижением секрета. С этой целью назна
чают отхаркивающие средства, в том числе ингаляции аэрозолей щ елочных
жидкостей2.
13.3. ОТХАРКИВАЮ Щ ИЕ СРЕДСТВА

Эта группа веществ предназначена для облегчения отделения слизи (мокроты),
продуцируемой бронхиальными железами. Имеются две разновидности отхарки
вающих средств (см. рис. 13.1): 1) рефлекторного действия, 2) прямого действия.
1 От греч. kodeia — маковая головка.

2 Кроме того, при н екоторы х видах хр он и ч еск ого кашля полож ительный эф ф ект м огут давать
препараты седативного действия.
266 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф а р м а к о л о ги я
Рефлекторно действуют п реп а ра ты и п ек ак у ан ы и п р еп ар аты т е р м о п с и са
(настои, экстракты). Содержащиеся в них алкалоиды (а в термопсисе и сапонины)
при введении внутрь вызывают раздражение рецепторов желудка. При этом реф
л ек тор н о увел и чи вается сек рец и я бр он хи ал ьн ы х ж елез, повы ш ается
активность мерцательного эпителия, усиливаются сокращения мышц бронхов.
Мокрота становится более обильной, менее вязкой, и отделение ее с кашлем об
легчается.
В высоких дозах отмеченные препараты рефлекторно вызывают рвоту, однако
для этих целей они не используются,
К отхаркивающим средствам прямого дейст вия относятся препараты, разжи
жающие секрет (муколитические' средства).
Активным муколитическим средством является а ц е т и л ц и с т е и н (бронхоли
зин, мукосольвин). Эффект связан с наличием в молекуле свободных сульфгид-
рильных групп, которые разрывают дисульфидные связи протеогликанов, что
вызывает деполимеризацию и снижение вязкости мокроты. Разжижение и уве
личение объема мокроты облегчают ее отделение. Применяют ацетилцистеин ин-
галяционно, иногда парентерально. Созданы также пролонгированные препараты
для приема внутрь (АЦЦ-100, АЦЦ-200, АЦ Ц -лонг). Из кишечника ацетилцис
теин всасывается полностью, но биодоступность у него низкая (примерно 1 0 %),
так как большая часть препарата метаболизйруется в печени при первом прохож
дении через нее. Сходным по строению и действию препаратом является к а р б о -
ц и ст е и н (бронхокод, мукодин).
К эффективным муколитическим и отхаркивающ им средствам относятся
а м б р о к с о л (амбробене) и б р о м г е к с и н , имеющие сходное химическое стро
ение. М уколитическое действие препаратов обусл овлен о деполимеризацией
мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, что приводит к ее разжижению.
Считают также, что фармакотерапевтический эффект обои х препаратов свя
зан со стимуляцией продукции эндогенного поверхностно-активного вещества
(сурфактанта), образующ егося в альвеолярных клетках. При этом нормализу
ется секреция бронхиальных желез, улучшаются реологические свойства мок
роты, уменьшается ее вязкость, облегчается выделение м окроты из бронхов.
Эффект развивается через 30 мин и сохраняется 10—12 ч. Вводят препараты
внутрь. Из побочны х эф ф ектов иногда отмечаю тся тош нота, рвота, аллерги
ческие реакции.
К этой группе относятся также препараты протеолитических ферментов -
т р и п си н к р и ст а л л и ч е ск и й , х и м о т р и п с и н к р и с т а л л и ч е с к и й , д е з о к с и р и
бон у к л еаза (Д Н К а за). Препарат рекомбинантной a -ДНКазы выпускается под
названием п у л ь м о з и м . Применяется в качестве муколитика при муковисцидо-
зе. Вводят ингаляционно. Применяют также препараты, оказывающие прямое дей
ствие на железы слизистой оболочки бронхов и усиливающие их секрецию, на
пример калия й од и д .
Н атрия ги д р о к а р б о н а т также разжижает мокроту, а возможно, и несколько
повышает бронхиальную секрецию. Калия йодид и натрия гидрокарбонат назна
чают внутрь и ингаляционно (в аэрозоле), растворы трипсина кристаллического,
химотрипсина кристаллического, ДНКазы — ингаляционно (в аэрозоле).
К отхаркивающим средствам относятся и п р еп а р а ты к о р н я ал тея , к орн я
и с т о д а , к ор н я с о л о д к и , т е р п и н ги д р а т , н атри я б е н зо а т.
1 От лат. mucus — слизь.

13.4. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРО НХОСПАЗМАХ

В обычных условиях тонус мышц бронхов поддерживается за счет холинерги
ческих нервов, возбуждение которых приводит к бронхоспастическому эффекту
Симпатическая иннервация бронхов отсутствует. Однако в бронхах имеются не-
иннервируемые Р,-адренорецепторы, на которые действуют циркулирующий ад
реналин и вводимые извне адренотропные вещества. Стимуляция р 2-адреноре-
цепторов сопровождается бронходилатирующим эффектом.
В процессе развития бронхоспастических состояний, и в том числе бронхи
альной астмы, возникает гиперреактивность бронхов к действию разнообразных
стимулов, провоцирующих бронхоспазм. К их числу относятся аллергены, ин
фекция, химические вещества, вдыхание холодного воздуха, стресс и др.
В формировании воспалительной реакции, лежащей в основе гиперреактив
ности бронхов, большую роль играют так называемые медиаторы воспаления. Они
образуются в клетках эпителия бронхов, в тучных клетках, макрофагах альвеол,
в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах. Тучные клетки легких обы чно содер
жат гистамин, аденозин, хемотаксические факторы для нейтрофилов и эози -
нофилов. Воспалительный процесс индуцирует продукцию многих других меди
аторов воспаления — лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана, фактора, ак
тивирующего тромбоциты (ФАТ). Эти вещества оказывают бронхоспастическое
действие, вызывают отек слизистой оболочки бронхов, повышают проницаемость
сосудов, способствую т инфильтрации слизистой оболочки лейкоцитами, вызы
вают гиперсекрецию слизи. Все это отягощает течение бронхоспазмов. Поэтому
тактика их лечения заключается не только в устранении действия провоцирую
щих стимулов (если они известны) и в бронхолитической терапии, но и в п о
давлении воспалительного процесса. Исходя из имеющихся данных, препараты,
применяемые для лечения бронхиальной астмы и других бронхоспастических с о
стояний, можно представить в виде следующих групп.
I. Средства, расширяющие бронхи (бронхолитики).
1. Вещества, стимулирующие р2-адренорецепторы (сальбутамол, фенотерол,
тербуталин, изадрин, орципреналина сульфат, адреналина гидрохлорид).
2. М-холиноблокаторы (атропина сульфат, метацин, ипратропия бромид).
3. Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, эуфиллин).
II. Средства, обладающие противовоспалительной и бронхолитической актив
ностью.
1. Стероидные противовоспалительные средства (гидрокортизон, дексамета-
зон, триамцинолон, беклометазон).
2. Противоаллергические средства (кромолин-натрий, кетотифен).
3. Средства, влияющие на систему лейкотриенов.
А. Ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы)
(зилеутон).
Б. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст).
Из группы бронхолитиков больш ой интерес представляют в е щ е с т в а , с т и м у
лирующие Р2-а д р е н о р е ц е п т о р ы ' (см. главу 4; 4.2; рис. 13.2).
В настоящее время при бронхоспазмах применяют в основном препараты, воз
буждающие преимущественно Р2-адренорецепторы, — с а л ь б у т а м о л (вентолин,
сальбен, сальгим, сальтос), ф е н о т е р о л (беротек Н). Они в значительно мень
шей степени вызывают тахикардию, чем Р-адреномиметики неизбирательного
j действия. Их применяют обы чно ингаляционно.
1Считается, что Р2-адренорецепторы гладких мышц (в том числе бронхиол) не имеют иннервации.
Продолговатый
мозг
М-холиноблокаторы
р2 _Адреномиметики
Спазмолитики
миотропного
действия
— Рг-адренорецептор
— холинергический нейрон
— м-холинорецептор
Р и с. 1 3 .2 . Основная направленность действия бронхолитических средств.
Р2_АДРеномиметики являются бы стродействую щ им и бронходилататорами.

Кроме того, они способствую т отделению мокроты.
За последние годы созданы длительно действующие Р2-адреномиметики сал -
м етерол (серевент)', ф о р м о т е р о л (форадил) и др. Так, при ингаляции салмете-
рола бронхорасширяющий эффект сохраняется около 12 ч, тогда как для сальбу-
тамола он ограничивается 4—6 ч. Для лечения бронхиальной астмы предложен
препарат, включающий салметерол и глюкокортикоид с преимущественно мест
ным действием ф л у ти к а зон а п р о п и о н а т (фликсотид). Такой комбинирован
Выпускается в виде порош ка в ингаляторе с дозирую щ им устройством.

Глава 13 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции... -о- 269
ный препарат называется с е р е т и д м у л ь т и д и ск . В данном случае бронхорасш и

ряющий эффект салметерола сочетается с противовоспалительным действием
флутиказона, что весьма целесообразно для эффективного лечения бронхиаль
ной астмы. Вводится препарат с помощ ью порош кового ингалятора.
|32-Адреномиметики могут вызывать тремор, тахикардию, беспокойство, арит
мию и другие побочные эффекты.
Одним из препаратов этой группы является также и зад ри н (изопреналина гид
рохлорид), который стимулирует (},- и |32-адренорецепторы. Он используется для
устранения бронхоспазмов. Назначают его для этой цели в растворах ингаляци
онно. В связи с влиянием на p-адренорецепторы сердца изадрин может вызывать
учащение и усиление сердечных сокращений. Артериальное давление при таком
применении изадрина практически не изменяется.
Несколько более выраженной тропностью к адренорецепторам бронхов обла
дает |3-адреномиметик о р ц и п р е нал и на су л ь ф а т (алупент). По бронхолитичес-
кой эффективности он аналогичен изадрину, но действует более продолжитель
но. Влияет на р2- и ^-адренорецепторы . Вводят орципреналин парентерально,
внутрь и ингаляционно в виде аэрозолей.
При бронхоспазмах нередко используют а д р е н а л и н , влияющий на а - и (3
(Р, и Р2)-адренорецепторы. При подкожном введении он бы стро купирует 1 спазм
бронхов разной этиологии, а также уменьшает отек слйзистой оболочки. Действует
непродолжительно. Из побочных эффектов возможны повышение артериально
го давления, тахикардия, увеличение минутного объема сердца.
В качестве бронхолитика иногда используют симпатомиметик эф е д р и н (а - и
Р-адреномиметик непрямого действия). По активности он уступает адреналину,
но действует продолжительнее. Применяется обы чно с профилактической целью.
Из побочных эффектов, помимо отмеченных для адреналина, наблюдается воз
буждение ЦНС. Если оно выражено в значительной степени, его можно умень
шить применением седативных или снотворных веществ. Следует учитывать, что
к эфедрину развивается лекарственная зависимость.
Таким образом, один из путей устранения бронхоспазма заключается в акти
вации (32-адренорецепторов бронхов и связанной с ними аденилатциклазы, что
приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМ Ф (в свою очередь
это уменьшает концентрацию ионов кальция внутри клеток) и снижению тонуса
гладких мышц бронхов. Одновременно под влиянием веществ с (32-адреномиме-
тической активностью снижается высвобождение из тучных клеток соединений,
вызывающих спазм бронхиол (гистамина, медленно реагирующей субстанции
анафилаксии2 и др.) (рис. 13.3).
Может быть использован и другой принцип. Бронхолитическими свойствами
обладают вещества, блокирующие холинергическую иннервацию бронхов, о с о
бенно м -х о л и н о б л о к а т о р ы (см. главу 3; 3.3; рис. 13.4). При этом происходит
также снижение высвобождения из тучных клеток спазмогенных веществ. По ак
тивности при бронхиальной астме м-холиноблокаторы уступают адреномимети-
кам. Из этой группы препаратов применяют (особен н о при бронхоспазмах неал
лергической природы , связанных с повы ш енны м тон у сом холин ергической
иннервации) а т р о п и н а су л ь ф а т , п л а т и ф и л л и н , м е т а ц и н и и п р а т р о п и я
1 При подкожном и внутримышечном введении адреналин местн о вызывает спазм сосуд ов , п о

этому всасывание его замедляется (легкий массаж области введения препарата ускоряет абсорбц и ю ).
2 Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (М Р С -А или S R S-A ) включает лейкотриены
JITC4, J1TD4 и J1TE4 ( с м . главу 25 и схему 17.1).
270 -о- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф а р м а к ол оги я
Тучная клетка Бронхиола
Адреномиметики
Сальбутамол (Рг)
Изадрин (p-f, р2)
Адреналин (a, Pi, Рг)
Эфедрин (а, 01, р2)
Гистамин 1
МРС-А I
Р и с. 1 3 .3 . Схема б ро н хол и ти ческого д е й стви я а д р е н о м и м е ти ко в и холиноблокирую щ их

средств.
МРС-А - медленно реагирую щ ая субстанция анаф илаксии (состои т из лейкотриенов)- (-) -
повышение концентрации.
Плюс - стимулирую щ ее действие; минус - угнетаю щ ее действие.
Гортань
Трахея
Бронхи
п. vagus
Раздражающие
стимулы
Парасимпа
тическим
ганглии
Слизистая
железа
М, —М3 — подтипы м-холинорецепторов

(+) — стимулирующий эффект
(-) — угнетающий эффект
Р ис. 1 3 .4 . Л окализация м -холинорецепторов в дыхательных путях.

бромид, являющиеся неизбират;ельными блокаторами м-холинорецепторов.

Недостатками препаратов этой группы являются снижение ими секреции брон
хиальных, слюнных и других желез, тахикардия, нарушение аккомодации (менее
выражено при применении метацина и ипратропия).
Выраженный эффект наблюдается при ингаляции и п р а т р о п и я (атровент).
Действие этого препарата наступает медленнее, чем у (J-адреномиметиков; сохра
няется около 6 ч. Со слизистой оболочки бронхов всасывается незначительно (так
как является четвертичным аммониевым соединением).
Ипратропий выпускается также в комбинации с фенотеролом (такой препарат
называется бе р о д у а л Н).
К бронхолитикам из группы четвертичных аммониевых соединений, помимо
метацина и ипратропия, относится также новый препарат т и о т р о п и й (табл. 13.1).
Таблица 1 3 .1 . М -холинорецепторы в дыхательных путях

М -холи н облокаторы , эф ф ек
тивные при хронической
Эффекты активации м-холи н орец епторов
обструктивной болезни легких
Подтип и бронхиальной астме
рецеп
неизбиратель избирательно
торов1 гладкие мышцы
слизисты е н ого действия го (преиму
нейротропный дыхательных
железы на м -хол и н о- щественного)
путей рецепторы действия
М. В озбуж даю щ и е С тим ул яция

рецепторы в пара- сек р ец и и ж е
си м п ати ческ и х лез сл и зи стой
га н гл и я х; и х с т и оболочки н о
м ул яц и я о б л е г ч а совы х ходов
ет га н г л и о н а р н у ю
п ер ед а ч у и в ы з ы
вает б р о н х о с п а з м
м2 У гн е т а ю щ и е а у т о Ф ункция И пратропий
рецепторы , л ок а не в ы я сн е н а М етац и н
л и зую щ и еся п р е- А тропин
си н а п т и ч е с к и на П латиф ил-
п остган гл и он ар- лин2
н ы х п а р а си м п а т и
ч е ск и х о к о н ч а н и
ях; и х сти м у л я ц и я
ум ен ьш ает б р о н
х о сп а з м
м3 В озбуж даю щ ие П овы ш ение Т иотропий 3

рецепторы ; их с е к р е ц и и ж ел ез ( М , + М .)
сти м ул я ц и я в ы сл и зи стой о б о
зы в а е т б р о н х о л о ч к и н о с о в ы х
сп а з м ходов и б р о н
х о в ; регуляция
тон уса сосу д ов
в сл и зи стой
об о л о ч к е н оса
1В стенках альвеол обн ар уж ен ы М 4-х о л и н о р е ц е п т о р ы . Ф ун к ц и я их н еи звестн а .

: Кроме того, ок азы вает м и о т р о п н о е сп а з м о л и ти ч е ск о е и га н гл и об л ок и р у ю ш ее д ей ств и е,
блокирует М 3-х о л и н о р е ц е п то р ы в 2,5 раза б ол ее п р од ол ж и тел ь н о, чем М ,-х о л и н о р е ц е п т о р ы .
272 ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м ак о л оги я
Действует он в основном на м3- и м-холинорецепторы , но более стойко и длитель
но связывается с первыми. П оэтому нередко этот препарат относят к преимуще
ственным блокаторам м 3-холинорецепторов. Он активнее ипратропия и действует
более продолжительно. Однако скорость развития эффекта выше у ипратропия.
Максимальный эффект тиотропия развивается через 1,5—2 ч. Назначают тиотропий
1 раз в сутки ингаляционно (в виде порошка в специальных ингаляторах). Основной
побочный эффект — сухость слизистой оболочки ротовой полости.
Расширение бр он хов дости гается, п ом и м о их иннервации, применением
препаратов, действующ их непосредственно на гладкие мышцы бронхиол. Из
м и о т р о п н ы х с п а з м о л и т и к о в для бронхолитического действия используют пре
параты т е о ф и л л и н а 1, включая эуф и л л и н (аминофиллин). Последний представ
ляет собой смесь теофиллина (1,3-диметилксантин) с 1,2-этилендиамином.
Отмечено, что в больших концентрациях теофиллин ингибирует фосфодиэс-
теразу и благодаря этому повышает содержание цАМ Ф. Как и в случае действия
Р2-адреномиметиков, последнее сопровождается уменьшением внутриклеточной
концентрации ионоц кальция и расслаблением мышц бронхов. Одно время это
считали причиной бронхолитического действия теофиллина. Однако в дальней
шем выяснилось, что теофиллин угнетает фосфодиэстеразу в концентрациях, зна
чительно превышающих терапевтические. Было высказано предположение, что
в диапазоне терапевтических концентраций бронхолитическое действие теофил
лина связано с блоком аденозиновых рецепторов бронхиол. Ряду авторов удалось
также показать, что теофиллин препятствует высвобож дению гистамина из туч
ных клеток, вызываемому аденозином. Однако и эта гипотеза подвергается со
мнению, так как было синтезировано.близкое к теофиллину соединение (3-про-
пилксантин), которое обладает выраженной бронхолитической активностью и не
блокирует аденозиновые рецепторы бронхиол.
Теофиллин снижает также давление в малом круге кровообращения, улучшает
кровоток в сердце, почках и, очевидно, в головном мозге (при сужении сосудов).
Обладает умеренным диуретическим эффектом. Стимулирует деятельность мио
карда; потребность сердца в кислороде при этом возрастает. Оказывает возбуж
дающее влияние на ЦНС.
За последние годы теоф иллин, о со б е н н о в виде длительно действую щ их
препаратов (продолжительностью 8 , 12 и 24 ч), стали широко применять для про
филактики бронхоспазмов. По эффективности препараты теофиллина сопоста
вимы с p-адреномиметиками. Однако следует учитывать небольшую терапевти
ческую широту теофиллина. Показано, что токсические концентрации вещества
в крови превышают терапевтические всего в 2—4 раза. П оэтому дозировать пре
параты следует с осторож ностью. В идеале желательно подбирать оптимальную
дозу, сопоставляя концентрацию вещества в крови и выраженность эффекта. При
длительном применении целесообразно периодически определять концентрацию
теофиллина в плазме крови, тем более что скорость абсорбции и t 1/2 варьируют в
довольно широких пределах.
Теофиллин почти полностью всасывается из пищеварительного тракта. Мета-
болизируется в печени. Выводится почками. Следует учитывать, что теофиллин
проходит через плаценту и выделяется с молоком кормящей матери.
' К длительно действую щ им препаратам теофиллина отн осятся т а б л е т к и « Т е о б и о л о н г » , т е о -

д у р , т е о т а р д , д у р о ф и л л и н р е т а р д и др.
Применяют препараты теофиллина внутрь, ректально и внутривенно. При

назначении внутрь они могут вызывать диспепсические явления. Раздражающее
действие наблюдается и при введении эуфиллина в прямую кишку. П обочные
эффекты довольно разнообразны и возникают относительно часто. Возможны
головная боль, головокружение, тошнота, рвота, задержка мочеотделения, арит
мия, возбуждение, бессонница, в токсических дозах — судороги.
При бронхиальной астме и других бронхоспазмах аллергической природы,
помимо истинных бронхолитиков, широко применяют противовоспалительные и
противоаллергические средства (см. главу 25). JK. таким препаратам относятся глю-
кокортикоиды. Показано, что они стабилизируют мембраны тучных клеток и их
гранул, сенсибилизируют р2-адренорецепторы и оказывают некоторое прямое
бронхолитическое действие. Важное (если не основное) значение имеет наличие
у глюкокортикоидов выраженной п ротивовоспалительн ой и и м м ун одепрес-
сивной активности, что весьма благоприятно сказывается на течении бронхиаль
ной астмы.
Глюкокортикоиды применяют в виде аэрозолей (беклометазона дипропионат1,
флутиказона прА ш онат2, будесонид3) и внутрь для системного действия (декса-
метазон, триамцинолон и др.). Последние два препарата можно использовать и
ингаляционно. При необходимости внутривенно вводят гидрокортизон. При при
менении аэрозолей глюкокортикоидов возможны развитие кандидамикоза рото
вой полости и глотки, кашель.
Большой интерес представляет также синтетический противоаллергический
препарат к р о м о л и н -н а т р и й (динатрия хромогликат, интал, кропоз). Согласно
одной из гипотез, принцип его действия заключается в том, что он блокирует вхож
дение в тучные клетки ионов кальция и стабилизирует мембрану тучных клеток и
их гранул. Все это в целом должно препятствовать процессу дегрануляции тучных
клеток и высвобождению из них спазмогенных веществ (гистамина, М Р С -А и др.).
Однако эта точка зрения ставится под сомнение, так как кромолин-натрий оказыва
ет очень слабое и непостоянное действие на тучные клетки, выделенные из легких
человека (сальбутамол в этих исследованиях оказался значительно более активным).
Кромолин-натрий применяют для профилактики приступов бронхиальной
астмы. Вводят его ингаляционно.
Сходным с кромолин-натрием препаратом является н е д о к р о м и л .
К противоаллергическим препаратам относится также к е т о т и ф е н (задитен).
По имеющимся представлениям, он тормозит высвобождение медиаторов аллер
гии из тучных клеток. Применяют его для предупреждения приступов бронхи
альной астмы, а также при сенной лихорадке, рините и других аллергических ре
акциях немедленного типа.
Из побочных эффектов отмечается седативное действие, иногда тром боц и-
топения.
Принимают препарат внутрь 2 раза в день. Действие развивается медленно;
максимальный эффект отмечается через 3—4 нед.
Блокаторы гистаминовых H j-рецепторов при бронхиальной астме практически
не эффективны.
1 Выпускается также в виде порош ка в ингаляторе с дозирую щ им устрой ством (бекоти д, б ек о-

диск, беклофорте).
2 Ф л ути казон а п р о п и о н а т (ф ликсотид) выпускается также в виде порош ка в ингаляторе с д о
зирующим устройством.
3 Выпускается в виде препарата б е н а к о р т (сухой п орош ок для ингаляций).
В лечении бронхиальной астмы важные позиции заняли препараты, влияющие
на лейкотриеновую си стем у (см . схему 24.1). Как и зв естн о, лей котри ен ы 1
образуются из арахидоновой кислоты при участии ряда ферментов. Одним из клю
чевых ферментов этого пути является 5-липоксигеназа2. Имеются избирательные
ингибиторы 5-липоксигеназы (рис. 13.5), например з и л е у т о н . На циклооксиге-
назу этот препарат не влияет. П оэтому все эффекты зиЛеутона связаны с угнете
нием биосинтеза лейкотриенов. Последнее в основном проявляется противовос
палительным эффектом, а также расширением бронхов.
АРАХИ ДО НО ВАЯ
КИСЛОТА
Ингибиторы © 5-ЛИПОКСИГЕНАЗА
5-липоксигеназы (+БЕЛОК-АКТИВАТОР)
(зилеутон)
5-НРЕТЕ
ЛЕИКОТРИЕН А4
ЛЕЙКОТРИЕНЫ
С4, D4, е 4
Блокаторы
лейкотриеновы х
рецепторов
(зафирлукаст)
Лейкотриеновый
(Cys LT) рецептор
Р ис. 1 3 .5 . Направленность действия вещ еств на лейкотриеновую систему.
1 Из арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути образуется ряд лейкотриенов (Л Т). ЛТВ4

продуцируется в осн овн ом нейтрофилами, а ЛТС4, Л Т 0 4 и ЛТЕ4 — эозиноф илам и, тучными клетка
ми, базофилами и макрофагами. Последние три лейкотриена часто называют цистеинил-лейкотри-
енами (ЦисЛТ; CysLT); они взаимодействуют с CysLT-рецепторами (раньше их называли ЬТС4-ре-
и еп тор а м и ). Для Л Т В 4 и м еется и н ой тип р е ц е п т о р о в — B LT-р е ц е п т о р ы (д р у го е н азван и е —
ЦГВ4-рецепторы ).
2 5-Липоксигеназа в осн овн ом содерж ится в нейтрофилах, эозиноф илах, моноцитах, макрофа
гах и тучных клетках.
Вводят препарат внутрь. Всасывается он быстро. Жирная пища улучшает абсор

бцию зилеутона. Он энергично мётаболизируется при первом прохождении через
печень (образуются глюкурониды). Максимальная концентрация в плазме крови
определяется через 1,8—2,5 ч. Значительная часть (~ 93%) связывается с белками
плазмы крови. Выделяются метаболиты преимущ ественно почками (90—95%);
t,/2 - 1—2,3 ч. ...
В основном применяется при бронхиальной астме. М ожет быть использован
при ревматоидном артрите, язвенном колите. -
Из побочных эффектов отмечаются лихорадка, миалгия, утомляемость, голов
ная боль, головокружение, диспепсия и др.
Вторая группа препаратов включает блокаторы лейкотриеновых рецепторов.
Одним из них является за ф и р л у к а ст, который избирательно, эффективно и дли
тельно блокирует лейкотриеновые рецепторы (LTD4, LTE4). При этом возникает
выраженное противовоспалительное действие. При бронхиальной астме это п ро
является уменьшением проницаемости сосудов, снижением отека слизистой о б о
лочки бронхов, подавлением секреции густой, вязкой мокроты. Одновременно
отмечается расширение бронхиол (блок L T D 4-peueriTopoB).
Препарат вводят внутрь (эффективен и при ингаляции). Максимальная кон
центрация определяется через 3 ч. Принимать зафирлукаст следует натощак, так
как при наличии в кишечнике пищевых масс всасывание препарата уменьшается
примерно на 40%. С белками плазмы крови связывается более 99% вещества. Че
рез гематоэнцефалический барьер проникает плохо. В организме препарат ин
тенсивно метаболизируется. Образующиеся метаболиты выделяются кишечни
ком (~ 90%) и почками (~ 10%); t 1/2 ~ 10 ч.
Отмечено, что зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты, в связи с
чем влияет на метаболизм и, следовательно, на фармакокинетику многих других
лекарственных средств. Клинический эффект развивается медленно (около 1 сут).
Поэтому используется зафирлукаст для профилактики и при длительном лече
нии бронхиальной астмы. Для купирования бронхиальной астмы препарат не
пригоден. Он может быть использован в качестве дополнения к бы стродействую
щим антиастматическим препаратам (p -адреномиметикам, глюкокортикоидам).
Зафирлукаст может быть назначен при аллергическом рините.
Возможные побочны е эффекты: головная боль, гастрит, фарингит, гастрит,
миалгия, артралгия и др.
К блокаторам лейкотриеновых рецепторов отн оси тся также м о н т е л у к а с т
(сингулер). Он является избирательным антагонистом лейкотриена D 4 (JITD4).
От зафирлукаста отличается также тем, что не ингибирует микросом альны е
ферменты печени и поэтому не влияет на продолжительность действия других
веществ.
Вводится внутрь, всасывается быстро. Состав пищи практически не влияет на
абсорбцию монтелукаста. Препарат интенсивно метаболизируется. Выделяется в
основном кишечником; t 1/2 ~ 2,7—5,5 ч.
Применяется для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы.
Переносится препарат хорош о. Из нежелательных эффектов возможны головная
боль, диспепсические явления, головокружение, кожные высыпания и др.
Перспективны и антагонисты фактора, активирующего тромбоциты, который
относится к медиаторам воспаления, суживает бронхи и может способствовать
высвобождению лейкотриенов, ПГР2а и тромбоксана. Первые препараты такого
типа действия получены и переданы для клинических испытаний.
13.5. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТРОЙ
ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Одной из причин острой дыхательной недостаточности является отек легких.

Он может развиваться при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, поражении
легких химическими веществами, при ряде инфекционных заболеваний, патоло
гии почек, печени, при отеке мозга. Даже эт от далеко не полны й перечень
возможных причин отека легких свидетельствует о j o m , что лечение указанной
тяжелой патологии должно проводиться прежде всего с учетом основн ого заболе
вания или характера интоксикации. Тем не менее можно выделить наиболее важные
принципы патогенетической терапии кардиогенного отека легких и связанной с
ним гипоксии.
Широкое применение при лечении отека легких получили препараты о п и о и д
ных а н а л ь ге т и к о в м о р ф и н , ф е н т а н и л , т а л а м о н а л . О дно из о б ъ я сн е
ний эффективности опиоидны х анальгетиков при данной патологии своди т
ся к следующему. Считают, что они вызывают расш ирение периферических
артерий и вен и соответственно уменьшают венозный возврат к сердцу. Происходит
перераспределение крови, что приводит к сниж ению давления в малом кру
ге кровообращ ен и я. И тогом является полож ительны й эф ф ек т при остром
отеке легких.
Для уменьшения отека легких при высоком артериальном давлении одна из
основных задач заключается в понижении последнего. С этой целью применяют
г а н гл и о б л о к и р у ю щ и е с р е д с т в а (г и г р о н и й , п е н т а м и н ), с о с у д о р а с ш и р я
ющ ие ср ед ства (н и тр а ты , натрия н и т р о п р у с с й д ). Благодаря снижению этими
препаратами артериального давления нормализуется общая гемодинамика, по
вышается эффективность работы сердца, понижается давление в малом круге кро
вообращения. Последнее особен н о важно, так как снижение гидростатического
давления крови в легочных капиллярах препятствует прогрессированию процесса
и способствует уменьшению уже развившегося отека легких. Связано это с тем, что
транссудация жидкости излегочных капилляров в данных условиях снижается, тогда
как ее резорбция и отток увеличиваются.
Уменьшить отек легких можно также за счет снижения объема циркулирующей
крови с помощ ью ряда активных и бы стродействую щ их м очегонны х средств
(ф у р о с е м и д , к и с л о т а э т а к р и н о в а я ), которы е обладают и гипотензивной
активностью.
При отеке альвеол и образовании в их просвете пены возникает выраженная
гипоксия, что требует экстренного вмешательства. Помимо уже указанных групп
лекарственных веществ, можно воспользоваться так называемыми п ен ога си т ел я-
ми. К последним относится с п и р т э т и л о в ы й , который при ингаляционном вве
дении понижает поверхностное натяжение пузырьков пены и переводит ее в жид
кость, занимающую небольшой объем (освобождается дыхательная поверхность
альвеол). Пары спирта этилового с кислородом вдыхают через назальный катетер
или через маску. Недостатком спирта этилового в данном случае является его раз
дражающее действие на слизистую оболочку дыхательных путей.
Частым компонентом в комплексе веществ, применяемых при лечении отека
легких, являются гл ю к о к о р т и к о и д ы , оказывающие противовоспалительное и им-
мунодепрессивное действие.
Во всех случаях отека легких универсальным методом лечения является о к с и -
ген от ер а п и я .
Кроме того, при определенных ^оказаниях для устранения отека легких можно
воспользоваться с е р д е ч н ы м и гл и к о зи д а м и (при явлениях сердечной недоста
точности; следует, однако, учитывать, что при стенозе митрального клапана повы
шение работы сердца сердечными гликозидами может усугубить застой в малом
круге кровообращения и усилить отек легких).
Одним из проявлений острой дыхательной недостаточности является респи
раторный дистресс'-синдром у новорожденных. Обычно в легких специальные
альвеолярные клетки продуцируют поверхностно-активные вещества — сурфак
танты (фосфатидилхолины, сфингомиелины), которые понижают поверхностное
натяжение легочной жидкости и играют важную роль в эластичности ткани аль
веол. Недостаточность легочных сурфактантов у новорожденных может быть при
чиной развития у них р есп и раторн ого д и стр есс-си н д р ом а . П роявляется он
интерстициальным отеком легких и множественными ателектазами. При этом на
рушается диффузия газов через альвеолярно-капиллярную мембрану и возника
ет острая дыхательная недостаточность. В таких случаях наряду с искусствен
ной вентиляцией легких и спользую т препараты, воспол н яю щ и е н едостаток
эндогенных сурфактантов. Одним из препаратов, относящ ихся к группе лекар
ственных сурфактантов, является к о л ь ф о с ц е р и л п ал ьм и тат (экзосурф педи
атрический). Вводят препарат интратрахеально, обы чно не более 2 раз.
Кроме того, иногда используют высокоочищ енный сурфактант из легких круп
ного рогатого скота а л ьвеоф ак т.
Респираторный дистресс-синдром разного генеза наблюдается и у взрослых
(например, при отравлении барбитуратами, опиоидами, при некоторых инфек
циях и др.). Очень важно выяснить причину заболевания и в соответствии с этим
проводить патогенетическую и симптоматическую терапию. Во всех случаях не
обходима адекватная оксигенация при искусственной вентиляции легких.
Препараты
Название Ф орма выпуска
для взрослы х; путь введения
1 2 3
Стимуляторы дыхания
Этимизол —Aethimi- В н у т р ь 0,1 г; в н у т р и м ы ш е ч н о и П о р о ш о к ; таблетки п о 0,1 г; ам
zolum в н утри вен н о 0 ,0 3 —0,06 г пулы п о 3 и 5 мл 1% и 1,5% ра
створ а
Противокаш левы е средства
Кодеина ф осф а т — В нутрь 0,01 г П ор ош ок
Codeini phosphas
Глауцина гидрохло Внутрь 0,05 г Таблетки п о 0,05 г
рид - Glaucini hydro-
chloridum
Либексин - Libexin Внутрь 0,1 г Таблетки п о 0,1 г
О тхаркиваю щ ие средства
Настой травы т е р Внутрь 15 мл н астоя 1:300—1:200 Н а стой 1:300—1:200
мопсиса — Infusum
herbae Thermopsidis
Ацетилцистеин — И н га л я ц и о н н о 0 ,4 —1,0 г; в н у т р и Ампулы п о 5 и 10 мл 20% р а ство
Acetylcysteinum м ы ш еч н о 0 ,1 —0,2 г ра для и н гал я ц и й ; ам пул ы п о
2 мл 10% раствора для инъекций
1От англ. distress — тяжелое недомогание.

1 2 3
Бромгексин — Внутрь 0,016 г Таблетки по 0,008 г
Bromhexinum
Трипсин кристалли Ингаляционно и внутримышечно Ампулы или флаконы, содер
ческий — Trypsinum 0,005-0,01 г жащие по 0,005 и 0,01 г препа
crystallisatum рата (растворяют перед употреб
лением)
С редства, применяемые при бр он х осп а зм а х 1
Эуфиллин — Внутрь 0,1—0,15 г; ректально 0,3— Порошок; таблетки по 0,15 г;
Euphyllinum 0,5 г; внутримышечно 0,24—0,36 г; ампулы по 1 мл 24% раствора
внутривенно 0,12—0,24 г (для внутримышечного введе
ния) и по 10 мл 2,4% раствора
(для внутривенных инъекций)
Кромолин-натрий — Ингаляционно содержимое 1 кап- Капсулы по 0,02 г кромолин-на-
Cromolynum-natrium у'лы ( 0,02 г) трия с добавлением 0 , 0 0 0 1 г
изадрина
Кетотифен — Внутрь 0,001 г Капсулы и таблетки по 0,001 г
Ketotifenum
Зафирлукаст — Внутрь 0,02—0,04 г Таблетки по 0,02 и 0,04 г
Zafirlucast
Зилеутон —Zileuton Внутрь 0,6 г Таблетки по 0,6 г
1 В клю чая б р о н х и а л ь н у ю астму.
Гл а в а 14
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е
НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Вещества, нормализующие кровообращение, часто используют в практичес

кой медицине при нарушении деятельности сердца и патологических изменени
ях сосудистого тонуса. Исходя из клинического применения этих препаратов,
можно выделить следующие группы.
I. С редства, применяемы е при наруш ениях дея тел ьн ости сердца:
а) при сердечной недостаточности;
б) при нарушениях ритма сердечных сокращений;
в) при недостаточности кровоснабжения миокарда.
II. С редства, прим еняем ы е при п а тол оги ч еск и х с о ст о я н и я х , с о п р о в о ж
даю щ ихся изм ен ен иям и артери ал ьн ого давления:
а) при артериальной гипертензии;
б) при гипотензивных состояниях.
Сердечная недостаточность (декомпенсация сердца) связана с дисфункцией
миокарда, приводящей к нарушению си стем н ого и регионарного кровообр а
щения. Обусловлена сердечная недостаточность органическими поражениями мио
карда, клапанов или сосудов сердца и/или дисбалансом его регуляторных меха
низмов. П оэтому при лечении сердечной недостаточности действие лекарствен
ных средств должно быть направлено не только на прямую стимуляцию сердца,
но и на нормализацию его регуляторных механизмов (особен н о при хронической
Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 279
сердечной недостаточности). Последнего можно достигнуть, уменьшая или устра

няя отрицательные влияния, либо усиливая положительные эффекты на сердце.
Так, например, при хронической сердечной недостаточности происходит стойкая
компенсаторная активация адренергической и ренин-ангиотензиновой систем, что
первоначально играет п ол ож и тел ьн ую рол ь, н о в п осл ед ств и и усугубл яет
декомпенсацию сердца. Поэтому обосновано широкое использование при данной
патологии лекарственных средств, подавляющих эти системы.
Более 200 лет сердечные гликозиды были основными препаратами для лече
ния больных с декомпенсацией сердца. Однако проведенное за последние два-три
десятилетия более детальное изучение генеза хронической сердечной недостаточ
ности и широкое сравнительное исследование сердечных гликозидов и других
кардиотоников в отн ош ен ии их эф ф ек ти вн ости и безоп а сн ости привело к
пересмотру их значимости при лечении хронической сердечной недостаточности.
Оказалось, что кардиотоники на какое-то время улучшают качество жизни больных,
но продолжительность жизни не только не удлиняется, но при использовании
многих «негликозидных» препаратов может даже укорачиваться (частично в
результате их ари^могенного действия). Хотя в настоящее время кардиотоники и
продолжают применять, но они являются лишь одним из компонентов в комплек
сном лечении хронической сердечной недостаточности.
Основной принцип фармакотерапии этой патологии заключается в создании
наиболее оптимальных условий для работы сердца. Повышать эффективность его
работы целесообразно не столько за счет прямого кардиостимулирующего дей
ствия, сколько путем снижения излишней.нагрузки на сократительный миокард
и создания максимально щадящего режима его работы. В широком смысле речь
идет о кардиопротекторном действии препаратов. Э того мож но достигнуть, улуч
шая кровоснабжение и метаболизм миокарда, снижая пред- и постнагрузку на
сердце, нормализуя ритм сердечных сокращений, снижая объем циркулирующей
крови, нормализуя функцию свертывающей системы крови и т.д.
В настоящее время при хронической сердечной недостаточности используют
ингибиторы ангиотензинпревращаюшего фермента, блокаторы ангиотензиновых
рецепторов, вазодилататоры — донаторы N O, блокаторы |3-адренорецепторов,
антагонист альдостерона спиронолактон и прочие диуретики, кардиотоники (пре
имущественно сердечн ы й гликозид д и г о к си н ) и т.д. П ерсп екти вны также
антагонисты вазопрессина, антагонисты эндотелина- 1 , натрийуретические пепти
ды и др.
Таким образом, рациональная фармакотерапия хронической сердечной недо
статочности включает большой комплекс медикаментов разной направленности
действия. Более подробная характеристика их дана в соответствующ их главах (14,
16, 19). В данном разделе представлены только кардиотонические средства.
При острой сердечной недостаточности обы чн о используют «негликозид-
ные» кардиотоники для п арентерального введения. Они долж ны обладать
минимальным латентным периодом и в ы сок ой эф ф екти вн остью . Ж елатель
но, чтобы они не повышали п отр ебн ость сердца в кислороде и не обладали
аритмогенностью.
14.1. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Препараты, стимулирующие деятельность сердца, нередко подразделяются на:
1. Сердечные гликозиды.
2. Препараты «негликозидной» структуры.
Исходя из механизма действия, кардиотонические средства можно представить
следующими группами.
I. С р е д с т в а , п о в ы ш а ю щ и е в н у т р и к л е т о ч н о е с о д е р ж а н и е и о н о в Са
1. Ингибиторы Na+, К+-АТФазы
С ердечны е гл и кози ды :
Дигоксин Целанид Строфантин Коргликон
2. С р е д с т в а , п о в ы ш а ю щ и е с о д е р ж а н и е ц А М Ф
А. За счет рецепторной активации адренилатциклазы
С редства, стим улирую щ ие ^ -а д р е н о р е ц е п т о р ы :
Дофамин Добутамин
Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III
Амринон Милринон
II.С р ед ств а , п о в ы ш а ю щ и е ч у в с т в и т е л ь н о с т ь м и о ф и б р и л л к и он а м Са
Левосимендан
14.1.1. СЕРДЕЧНЫ^ Г Л И К О З И Д Ы
Сердечные гликозиды — это вещества растительного происхождения, которые

оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспо
собность миокарда, обеспечивая наиболее эконом ную ц вместе с тем эффектив
ную деятельность сердца. Сердечные гликозиды используются при лечении сер
дечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической
болезни сердца, поражениях миокарда разной этиологии, при нарушениях ритма
сердечных сокращений.
Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и
сахаров (гликона1). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергид-
рофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщен
ным лактоновым кольцом. Гликон может быть
представлен разными сахарами: D -дигитоксозой,
D -глюкозой, D-цимарозой, D -рамнозой и др. (см.
структуры). Число сахаров в молекуле варьирует
от 1 до 4.
Иногда к сахаристой части присоединен оста
ток уксусной кислоты. Кардиотонический эффект
связывают с агликоном. Что касается роли саха
ристой части, то от нее зависят растворимость
гликозидов и их фиксация в тканях. Гликон вли
яет также на активность и токсичность соедине
ний.
Г Сердечные гликозиды легко подвергаются гид
ролизу (энзиматическому, кислотному, щелочно
му). Отмечено, что в самих растениях имеются
ферменты, гидролизующие сердечные гликозиды.
Последним объясняется возможность гидролити
В. УИТЕРИНГ (17 4 1 -1 7 9 9 ).
Внедрил в практическую м е д и ц и ческого расщепления первичных (генуинных2)
ну препараты наперстянки (1785). гликозидов в самом лекарственном сырье в пери
' От греч. glykys — сладкий.

2 От греч. genos — род, происхождение.
Глава 14 ❖ Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 281
од его хранения или подготовки к обработке. Для предупреждения этого процесса

ферменты можно ингибировать. ’
Основные пути химического превращения ряда сердечных гликозидов, содер
жащихся в соответствующих растениях, показаны на схеме 14.1. Они использу
ются в фармацевтической промышленности для получения лекарственных пре
паратов сердечных гликозидов (особен н о более стойких вторичных гликозидов).
В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, полу
чаемые из следующих растений:
• наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea; рис. 14.1) — д и г и т о к с и н ;
• наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) — д и г о к с и н , ц ел ан и д (ланато-
зид С, изоланид);
I. Наперстянка пурпуровая
Пурпуреагликозид А Пурпуреагликозид В
(Дезацетилдигиланид А) (Дезацетилдигиланид В)
^ ( - глюкоза) ^
Дигитоксин Гитоксин
^ ( - 3 дигитоксозы) ^
Дигитоксигенин Гитоксигенин
II. Наперстянка шерстистая
Ланатозид А Ланатозид В Ланатозид С

(Дигиланид А) (Дигиланид В) (Дигиланид С)
^ ( - уксусная кислота)
Дезацетилдигиланид А Дезацетилдигиланид В Дезацетилдигиланид С

( - глюкоза)
Дигитоксин Гитоксин Дигоксин

^ ( - 3 дигитоксозы)
Дигитоксигенин Гитоксигенин Дигоксигенин
I. Строфант Комбё
К-строфантозид
| ( - глюкоза)
К-строфантин-р
^ ( - глюкоза)
К-строфантин-а
(цимарин)
I ( - цимароза)
Строфантидин
IV. Ландыш
Конваллязид
^ ( - глюкоза)
Конваллятоксин
^ ( - рамноза)
Строфантидин
Схема 1 4 .1 . Распад гликозидов наперстянки, строф анта, ландыша.

282 <• ФАРМАКОЛОГИЯ ■> Частная ф ар м ак ол оги я
• строфанта Комбё (Strophanthus КотЬё) -
с т р о ф а н т и н К 1;
• ландыша ( Convallaria) — к о р г л и к о н ;
• горицвета (Adonis vernalis) — н а с т о й
травы го р и ц в е т а .
И сточники получения сердечны х гли
козидов, применяемые препараты и их дей
ствую щ ие начала приведены в табл. 14.1.
Наибольший интерес представляют индиви
дуальные гликозиды. Простые, галеновы и
новогаленовы препараты 2 утрачивают свое
значение.
Основным свойством сердечных гликози
дов является их избирательное действие на
сердце. Главную роль в фармакотерапевти-
Рис. 14.1. Наперстянка пурпуровая - Di
ческом эффекте сердечных гликозидов играет
gitalis purpurea L. (содержит первичные гли
козиды наперстянки - пу^пуреагликози- усиление систолы (кардиотоническое дейст
ды А и В, которые в процессе высушива вие, положительное инотропное 3 действие),
ния растения превращаются во вторич связанное с прямым влиянием препаратов на
ные гликозиды - дигитоксин и гитоксин).
Т аб л и ца 1 4 .1 . Растения и препараты, содержащ ие сердечны е гликозиды

Части ра Препараты
стения, ис Сердечные гликозиды,
пользуемые простые, новогаленовы содержащиеся в новога
Растение леновых препаратах и
для изготов галеновы и индивиду
ления пре и настои альных препаратах индивиду
паратов гликозидов альных ГЛИКОЗИДОВ
Наперстянка ( Digitalis): Л истья П орош ок Д и ги то к си н Д и ги то к си н

пурпуровая (purpurea) Э к стр а к т Гитоксин Гитоксин
К ор д и ги т Д и ги токси н и гитоксин
ржавая (ferruginea) « Д и г а л ен -н ео л Д и г и то к си н , ги токсин
ш ерстистая (lanata) « Л ан този д / и д и гок си н
Д и г о к си н Д и г о к си н
Ц еланид Л ан този д С
(дигиланид С )
С троф ант гладкий Сем ена Строф антин G С тр оф а н ти н G
(Strophanthus gratus) (уабаи н )
С троф ант К ом бё « Строф антин К К -с т р о ф а н т и н
(Strophanthus КотЬё)
К -с т р о ф а н т о з и д
Ландыш (Convallaria) Трава Н астой к а К ор гл и к он К онваллязид
(листья К он в а л л я ток си н
и соц вети я )
Горицвет (ад он и с в е Трава Н астой А д он и зи д А д о н и т о к си н
сен н и й , черн огорк а) Э к стр а к т Ц им арин
(Adonis vernalis)
Лук м ор ск ой Л укови ц ы Н астой к а С цилларен С цилларен
(Scilla maritima)
: В м е ст о ^ о п ь п т н р 1? ,,» 6МЯН строфанта Комбе' (в основном (i-строфантина К и К-строфантозида).

экстрактов™ с Г с ^ г л СикозН и довГаЛеНОВЫХ " р е " ™ сей ч а с вы п у ска ю т их з а м е н и л и в Г д е'
3 От греч. is (род. п. inos) - волокн о, мускул, tropos - направление.
миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым.

На ЭКГ это проявляется укорочением интервала Q— Т\ со стороны желудочкового
комплекса типичны также снижение сегмента S— Т ниже изоэлектрической линии,
уменьшение, сглаживание или инверсия зубца Т.
При сердечной недостаточности сердечные гликозиды заметно увеличивают
ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без
увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).
Х им и чески е стр уктур ы некоторы х ка р д и о то н и ко в
Целанид
(О-дигитоксоза)з Дигоксин (0-дигитоксоза)г
+
ацетилдигитоксоза
+
D-глюкоза
I ОН Конваллятоксин
Строфантин К
D-цимароза L-рамноза
+
D-глкжоза
Амринон
П р и м е ч а н и е . С т р у кт у р у д о ф а м и н а и д о б у т а м и н а см . в гл ав е 4.
Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ин

гибирующим влиянием на № +,К +-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов (рис. 14.2).
Это приводит к нарушению тока Na+ и К+. В итоге содержание внутри кардио
миоцитов снижается, a Na+ — повышается. При этом разница между внутри- и
внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный
Na+/C a 2+-o6M eH. Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что сп о со б
ствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазма-
тическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне допол
нительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом
фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2+ из сарко-
плазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов
Са2+ в саркоплазме, что и обеспе
чивает кардиотонический эффект.
Ионы Са2+взаимодействуют с тро-
пониновым комплексом и устра
няют его торм озное влияние на
сократительные белки миокарда.
Происходит взаимодействие акти
на с миозином, что проявляется
быстрым и сильным сокращением
миокарда (см. рис. 14.2).
Важно, что работа сердца по
вышается на фоне урежения сер
д еч н ого ритма (отрицательное
хронотропное 1действие) и удлине
ния диастолы. Это создает наибо
лее э к о н о м н ы й реж им работы
сердца: сильные систолические
сокращения сменяются достаточ
ными периодами «отдыха» (диа
стол ы ), благоприятствую щ им и
восстановлению энергетических
ресурсов в миокарде. Урежение
ритма сердечных сокращ ений в
значительной степени связано с
кардио-кардиальным рефлексом.
Под воздействием сердечных гли
козидов возбуждаются окончания
чувствительных нервов сердца и
рефлекторно, через систему блуж
дающих нервов возникает бради-
кардия. Не исключено, что опре
деленную роль играет усиление
рефлексов на сердце с механоре
цепторов синоаортальной зоны
во время систолы в результате по
выш ения артериального давле
ния. На ЭКГ наблюдается увели
Р и с. 1 4 .2 . Предполагаемый механизм кардиото- чение интервала Р—Р.
нического действия сердечны х гл и ко зид ов :
а -в - этапы действия сердечных гликозидов; м и
Кроме того, сердечные глико
нус - угнетающ ее действие; (Т) - повы ш ение с о зиды, оказывая прямое угнетаю
держания ионов; ( I ) - снижение содержания ионов. щее влияние на проводящую сис
тему сердца и тонизируя блужда
ющий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромо-
тропное 2действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовент
рикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается.
Интервал P—Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердеч
ные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.
' От греч. chronos — время.

2 От греч. dromos — путь, дорога.
Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 285
Вбольших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приво

дит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы не
зависимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).
I Судя по опытам на животных, в малых дозах сердечные гликозиды повышают
возбудимость миокарда (положительное батмотропное 1действие). Это проявляется
вснижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стиму
лы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца.
■ Таким образом, возбудимость и автоматизм — два различных параметра, к ото
рые изменяются под влиянием сердечных гликозидов неоднозначно. Изменение
автоматизма и возбудимости связано с прямым действием сердечных гликозидов
на миокард.
I При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных глико
зидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом
(табл. 14.2). Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при
Таблица 14.2. Эффекты сердечных гл икозид ов при сердечной недостаточности

1
Изменения со стороны
Параметры, функция сердечно-сосудистой Эффекты сердечных гликозидов
системы при сердечной при сердечной недостаточности
недостаточности
И зм ен ен и я в д е я тел ь н ости сердц а

Систола О сл абл ена У сил ивается и укора чи вается
Диастола У корочена Удлиняется
Размеры сердца У величены П ри бл и ж а ю тся к н орм е
(у м ен ь ш а ю тся )
Ударный объем У м еньш ен Увеличивается
Минутный объем « «
(сердечный вы брос)
Йастота сердечных У величена У м ен ьш ается
сокращений
Проведение импульсов п о У ск ор ен о Зам едляется
проводящей систем е сердца
И зм ен ен и я к р ов ооб р а щ ен и я
Венозное давление П ов ы ш ен о Приближается к норме (снижается)
гАртериальное давление И ногда сн и ж ен о П рибл иж ается к н орм е
(п ов ы ш а ется )
Кровоснабжение сердца Н е д оста точ н ое Приближается к норме (улучшается)
Объем циркулирующей крови У величен П риближ ается к норм е (сниж ается)
Изменения ф у н к ц и й о р г а н о в и т к а н е й , с в я з а н н ы е с с о с т о я н и е м к р о в о о б р а щ е н и я
Экстрацеллюлярная О теки И сч езн овен и е о тек ов
;жидкость в тканях
Мочеотделение У м еньш ено (олигурия*) П риближ ается к н орм е
(п ов ы ш а ется )
рЬункции ряда других вн ут Н аруш ены П ри бл и ж аю тся к норм е
ренних органов (печен и, п и (за счет в ен о зн о го
щеварительного тракта и др.) застоя)
10т греч. oligos — малый, игоп — моча.
1От греч. bathmos — порог.

декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя. При этом веноз
ное давление падает и отеки постепенно исчезают. При устранении венозного застоя
не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджа с
устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается
(если было понижено). Общее периферическое сопротивление сосудов уменьша
ется, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции
внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавлива
ются. Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нор
мализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в
высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаросуживающее действие).
Функция почек в результате благоприятного влияния сердечных гликозидов
на кровообращение нормализуется. Диурез увеличивается. Имеются данные о том,
что препараты наперстянки и строфанта оказывают и прямое действие на почки,
уменьшая реабсорбцию ионов натрия. Однако это имеет второстепенное значение.
Повышение диуреза способствует выведению из организма избыточной жид
кости. Последнее облегчает условия гемодинамики, так как вследствие уменьше
ния объема циркулирующей крови снижается нагрузка на сердце. Кроме того,
уменьшается или полностью исчезает отек тканей.
До сих пор речь шла об общих свойствах сердечных гликозидов. Вместе с тем раз
ные препараты имеют и определенные отличия. Это касается активности, скорости
развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики веществ.
По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно. При
определении активности лекарственного сырья и многих препаратов (галеновых,
новогаленовых и др.) используют биологическую стандартизацию. В этом случае
активность сердечных гликозидов наиболее часто обозначают лягушачьими еди
ницами действия (ЛЕД1).
Для примера приведены требуемая активность лекарственного сырья, содерж ащ его ряд
сердечных гликозидов, и активность индивидуальных гликозидов.
Лекарственное сырье
1 г листьев наперстянки содерж ит 50—66 ЛЕД
1 г травы горицвета содерж ит 50—66 ЛЕД
1 г травы ландыша содерж ит 120 ЛЕД
1 г семян строф анта содерж ит 2000 ЛЕД
Индивидуальные гликозиды
1 г дигитоксина содерж ит 8000—10 000 ЛЕД
1 г целанида содерж ит 14 000—16 000 ЛЕД
1 г конваллятоксина содерж ит 63 000—80 000 ЛЕД
1 г строф антина К содерж ит 44 000—56 000 ЛЕД
Таким образом , биологическая активность строф антина К и конваллятоксина (гликозид
ландыша) значительно выше, чем гликозидов наперстянки — дигитоксина и целаида.
В клинике об активности сердечных гликозидов мож но судить по равноэф
фективным дозам при их внутривенном введении.
Различия сердечных гликозидов заключаются также в длительности латент
ного 2 периода действия и скорости нарастания эффекта. Так, при внутривенном
введении строфантин и конваллятоксин начинают действовать на сердце через
5—10 мин, а целанид — через 5—30 мин. При введении дигоксина внутрь эффект
1 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает оста

новку сердца в систоле у больш инства подопы тны х лягушек. К ром е того, использую т кошачьи (КЕД)
и голубиные (ГЕД) единицы действия (п одробн ости методик см . в Государственной фармакопее).
2 От лат. latens — скрытый.
развивается через 30 мин, а при приеме дигитоксина — примерно через 2 ч

(табл. 14.3).
При применении веществ в равноэффективных дозах и одинаковом пути их
введения (внутривенном) максимальный эффект особен н о бы стро наступает у
строфантина и конваллятоксина 1 (через 30 мин—1,5 ч), далее следуют целанид и
дигоксин (1—5 ч), затем — дигитоксин (4—12 ч). Следовательно, даже среди пре
паратов наперстянки скорость развития эффекта неодинакова. По скорости раз
вития кардиотропного эффекта сердечные гликозиды можно представить следу
ющим рядом: строфантин = конваллятоксин > целанид > дигоксин > дигитоксин.
Длительность кардиотонического влияния сердечных гликозидов определяется
скоростью их инактивации в организме, связыванием с белками плазмы и ск ор о
стью выведения (см. табл. 14.3). Препараты строфанта, горицвета и ландыша вы
водятся обычно в течение суток или несколько дольше. О собенно продолжитель
ный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой дигитоксин (элиминация
длится 2—3 нед). Промежуточное положение занимают гликозиды наперстянки
шерстистой дигоксин и целанид (время их выведения 3—6 дней).
Важной характеристикой сердечных гликозидов является их сп особ н ость к
кумуляции. Чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем больше
они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т.е. о накоплении самого
вещества в организме. О собенно выраженная кумуляция отмечена для дигиток
сина. Связано это с медленно протекающими процессами инактивации и выве
дения дигитоксина из организма (t1/2* 160 ч). В меньшей степени кумулируют
дигоксин (t1/2= 34—36 ч) и целанид.
Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 ч, поэтому
при его применении кумуляция выражена в небольшой степени. По длительности
действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин рас-
Таблица 1 4 .3 . С равнительная ха р а кте р и сти ка ряда сердечны х гл и ко зи д о в н апе рстян ки

и строфанта
Латентный Скорость развития Скорость выведения
период максимального вещества
эффекта
Всасы Выра
Препа вание при при при при за сниже полное жен
рат из введе внутри введе внутри 24 ч, ние выведе ность
кишеч нии венном нии венном % содержа ние кумуля
ника, внутрь введе внутрь введе ния ции
% нии нии в плазме
крови
на 50%
Дигито 9 0 -1 0 0 2ч 3 0 -9 0 12 ч 4 -1 2 ч 7 -1 0 8 -9 2 -3 ++++ +
ксин мин дней нед
и более
Диго 50—80 30 м и н — 5 -3 0 6—8 ч 1 -5 ч 2 0 -3 0 3 4 -3 6 ч 2 -7 +++

ксин 2ч мин дней
Стро 2 -5 Не при 5 -1 0 Не п р и 3 0 -9 0 8 5 -9 0 8ч 1 -3 +
фантин меняется мин м еняется мин дня
1Это относится и к новогаленовому препарату коргликону, одним из действующих начал которо

го является конваллятоксин.
288 ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м ак ол оги я
полагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфан
тин. Препараты горицвета и ландыша кумулируют еще меньше, чем строфантин.
Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного трак
та неодинаково. Очень хорош о всасываются более липофильные дигитоксин (9 0 -
95%) и дигоксин (50—80%), хорошо — целанид (20—40%). Очень плохо всасывается
(2—5%) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищевари
тельном тракте в значительной степени разрушаются. П оэтому энтерально целе
сообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин). Внутрь при
нимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).
После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам
и тканям. В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы. Таким обра
зом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется вы
сокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.
Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (на
пример, дигоксин на 30—35%, строфантин менее чем на 5%).
Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в
печени. Один из основных принципов химического превращения заключается в
том, что они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до обра
зования несахаристой части (агликона, или генина). Кроме того, могут происхо
дить их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование
конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).
Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном
почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются).
При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.
Дигитоксин выделяется преимущественно в виде метаболитов и конъюгатов.
Дигоксин лишь в небольш ой части подвергается химическим превращениям.
Строфантин выделяется в неизмененном виде.
В настоящее время применяют сердечные гликозиды главным образом при
хронической сердечной недостаточности. Основны м препаратом для введения
внутрь является дигоксин. Иногда гликозиды (в осн овн ом препараты напер
стянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при па
роксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Э ф ф екти вн ость глико
зидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нер
ва и угнетением проведения возбуждения по проводящ ей системе сердца (см.
главу 14.2).
Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицвета)
и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда —внутримы
шечно и ректально. Подкожные инъекции нецелесообразны, так как они могут
быть причиной нежелательных реакций — раздражения на месте введения, боли,
абсцессов.
Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются непол
ный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфек
ционный миокардит. С осторож ностью следует использовать сердечные гликози
ды с препаратами кальция и при гипокалиемии.. Это связано с тем, что при повышенном
содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным
гликозидам повышается и соответственно возрастает возмож ность токсического
действия этих препаратов. Аналогичным образом меняется действие сердечных
гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при
применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в после
операционном периоде).
Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаще это

наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способно
стью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиаль
ными и экстракардиальными нарушениями. При этом возникают разнообразные арит
мии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудочковый
блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений —мерцание желудочков.
Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цвето
вого), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тош нота,
рвота1, диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцина
ции), головная боль, кожные высыпания.
Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными глико-
зидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функ
ций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют
ряд физиологических антагонистов. С учетом того, что сердечные гликозиды вы
зывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано приме
нение препаратов калия (калия х л о р и д , к ал и й н о р м и н и др.). Вводят их внутрь
или внутривенно й таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сы ворот
ке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для пре
дупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особен н о нарушений
ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния
(магния о р о т а т ), а также п а н а н г и н (содержит калия аспарагинат и магния
аспарагинат) и аналогичные ему по составу т а б л е т к и « А с п а р к а м » 2. Панагин и
аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения. Следует учиты
вать, что вещества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд моче
гонных средств, кортикостероиды); способствую т проявлению кардиотоксичес-
кого действия сердечных гликозидов.
При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон, оказывающие про-
тивоаритмическое действие (см. главу 14.2). При предсердно-желудочковом бл о
ке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин.
При интоксикации сердечными гликозидами могут быть также использованы
моноклональные антитела. Так, к числу антидотов дигоксина относится один из
таких препаратов Digoxin immune fab (Digibind).
Некоторый положительный эффект при интоксикации сердечными гликозидами дает
также содержащий в своей молекуле сульфгидрильные группы унитиол. По-видимому,
это связано с тем, что он реактивирует транспортную АТФазу клеток миокарда, ингиби
рованную сердечными гликозидами. Однако применяют его редко.
Исходя из того что в действии сердечных гликозидов принимают большое участие ионы
кальция, предложено использовать препараты, связывающие ионы кальция и понижаю
щие их содержание в сыворотке крови. Такими свойствами обладают динатриевая соль
этилендиаминтетрауксусной кислоты (динатриевая соль ЭДТА, динатрия эдетат,
№2ЭДТА, трилон Б), а также цитраты.
Вводят динатриевую соль ЭДТА внутривенно при аритмиях, возникающих при отрав
лении сердечными гликозидами. Однако эффект выражен в небольшой степени и непро
должителен, поэтому применяют ее редко.
1Тошнота и рвота, наблюдаемые при введении препаратов наперстянки, связаны главным об р а

зом с возбуждением пусковой зоны центра рвоты и частично — с раздражающим влиянием на слизи
стую оболочку пищ еварительного тракта.
2 Следует, однако, учитывать, что содерж ание и он ов калия в панангине (0,158 г калия аспараги-
ната в 1 таблетке) и в таблетках «Аспаркам» (0,175 г калия аспарагината в 1 таблетке) при обы чном
дозировании этих препаратов н едостаточно для устранения ток си ч еск ого действия сердечных гли
козидов. К а л и й -н о р м и н содерж ит в одн ой таблетке 1 г калия хлорида.
14.1.2. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Н Е Г Л И К О З И Д Н О Й СТРУКТУРЫ
Стимулирующ им влиянием на сердце обладаю т также адреном им етики,

дофамин, метилксантины, глюкагон. Однако они вызывают многие нежелатель
ные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардию, аритмии
и др.), которые ограничивают применение этих средств в качестве кардиотони
ков. Появились и новые препараты с иным механизмом действия (например, сред
ства, сенсибилизирующие кардиомиоциты к действию ионов кальция). По ме
ханизму действия первая группа негликозидных кардиотоников может быть
представлена следующим образом.
Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах ц А М Ф и ионов Са2+
1. С р ед ств а , сти м у л и р у ю щ и е Pj-а д р е н о р е ц е п т о р ы
Дофамин Добутамин
2. И н ги б и т о р ы ф о с ф о д и э с т е р а з ы
Амринон Милринон
Кардиотонические действие дофамина и добутамина связано со стимуляцией
Pj-адренорецепторов сердца. При этом активируется аденилатциклаза, что при
водит к повышению содержания в кардиомиоцитах цАМ Ф и соответственно уве
личивается концентрация ионов кальция. В итоге — возрастает сила сердечных
сокращений.
Д оф ам и н (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также стимулирует
а - и Р-адреноцепторы. В средних терапевтических дозах дофамин оказывает
положительное инотропное действие (за счет стимуляции Р^адренорецепторов
сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов
(возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц). Применяется дофамин при
кардиогенном шоке. Препарат может вызывать тахикардию, аритмию, чрезмерное
повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.
Более избирательно действует производное дофамина — д о б у т а м и н , являю
щийся р^адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической
активностью. Применяют добутамин для непродолжительной стимуляции серд
ца при его декомпенсации.
Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию и другие
побочные эффекты.
Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.
В последние годы ведутся интенсивные исследования, направленные на со
здание синтетических кардиотонических средств, не вызывающих тахикардии,
аритмии и изменений артериального давления. Желательно также, чтобы их по
ложительное инотропное действие сочеталось с улучшением коронарного кро
вообращения и не повышало потребления сердцем кислорода. Частично этим
требованиям удовлетворяют амринон и милринон. Они повышают содержание
цАМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы III, т.е. блокируют процесс инак
тивации цАМ Ф. Накопление цАМ Ф сп особствует повы ш ению концентрации
ионов кальция, что и проявляется положительным инотропным эффектом. Та
ким образом, по механизму действия эти препараты отличаются от сердечных
гликозидов и катехоламинов.
А м р и н о н — (производное биспиперидина) повышает сократительную актив
ность миокарда и вызывает вазодилатацию. В настоящее время его применяют
только кратковременно (внутривенно) при острой сердечной декомпенсации.
Может вызвать небольшую гипотензию, иногда — сердечные аритмии. Внутрь
амринон не назначают, так как он вызывает многие побочные эффекты и при дли
тельном применении укорачивает'продолжительность жизни.
Аналогичным по структуре и действию препаратом является милринон.
К негликозидным кардиотоникам относятся также препараты, повышающие чув
ствительность миофибрилл к ионам кальция
Первым представителем этой группы является синтетическое соединение
левосим ендан (симдакс) — производное пиридазинон-динитрила. Механизм
его действия заключается в сенсибилизации миофибрилл сердца к ионам каль
ция, обусловленной связыванием препарата с троц он и н ом С. Э то приводит
к увеличению силы сердечных сокращ ений без повышения потребления м и о
кардом кислорода. Кроме того, левосимендан вызывает расширение коронар
ных и других сосудов (вен и артерий). Связано это в осн овн ом с активацией
КАТФ-каналов гладких мышц сосудов. Имеются также данные об угнетающем
влиянии препарата на вы свобож дение эндотелина-1. В вы соких концентрациях
он ингибирует и ф осф оди эстер азу III. С осудорасш и ряю щ ее действие л ево-
симендана проявляется улучшением корон арного кровообращ ения, сниж ени
ем общего п ериф ерического сопротивлен ия со су д ов , пониж ением давления
в емкостных сосудах и легочных артериях, снижением пред- и постнагрузки
на сердце. Все это благоприятствует нормализации работы сердца при его недо
статочности.
Аритмогенного действия при использовании терапевтических доз обы чно не
наблюдается.
В организме левосимендан почти полностью метаболизируется. Около 5% пре
парата превращается в активный метаболит, сходный по действию с левосимен-
даном. На 97—98% препарат связывается с белками плазмы крови. Быстро эли
минирует. tt/ — 1 ч.
Левосимендан применяют для лечения острой сердечной декомпенсации. При
меняют его внутривенно путем инфузии. Продолжительность введения — обы ч
но 6-24 ч, хотя может быть и больше. Положительный эффект сохраняется около
недели (после прекращения инфузии).
Препарат хорош о переносится. Из побочны х эффектов возможны головная
боль, артериальная гипотензия, головокружение, тошнота, гипокалиемия. При
менение высоких доз иногда вызывает аритмии сердца.
В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что по благоприятному
влиянию на течение сердечной недостаточности и отдаленный прогноз левоси
мендан отличается в лучшую сторону от других негликозидных кардиотоников.
Однако для более обоснованных суждений об эффективности и безопасности пре
парата требуются дальнейшие исследования.
Препараты
1 2 3
Дигоксин — Digoxinum Внутрь и в н утри вен н о 0,00025 г Таблетки п о 0,00025 г; ампулы
п о 1 мл 0,025% раствора
1 В англоязычной литературе эта группа препаратов обозначается как calcium sensitisers. От англ.
sensitize - сенсибилизировать, делать чувствительным.
1 2 3
Целанид — Celanidum Внутрь 0,00025 г; внутривенно Таблетки по 0,00025 г; флако
г
0 ,0 002 ны по 10 мл 0,05% раствора (для
приема внутрь); ампулы по 1 мл
0 ,0 2 % раствора
Строфантин К — .S'/га- Внутривенно 0,00025 г Ампулы по 1 мл 0,05% раст

phanthinum К вора
Коргликон — Corgly- Внутривенно 0,0003 г Ампулы по 1 мл 0,06% раст
сопит вора
Настой травы гори Внутрь 15 мл настоя 1:50—1:20 Настой в концентрации 1:50-
цвета — Infusum herbae 1:20
Adonidis vernalis
14.2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ

ПРИ НАРУШ ЕНИЯХ РИТМА СЕРДЕЧНЫХ СО КРАЩ ЕНИ Й
(ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Ритмическая активность миокарда зависит от состояния водителя ритма и

проводящ ей системы сердца, от биохимизма миокарда, его кровоснабж ения
и других кардиальных факторов. Значительную роль играют также нейроген
ные и гуморальные экстракардиальные влияния. Нарушения в отдельных зве
ньях этой сложной системы могут вызывать патологические изменения сердеч
ного ритма.
Причины сердечных аритмий весьма разнообразны. Они могут быть связаны
с ишемией миокарда, пороками сердца, электролитными нарушениями, измене
ниями кислотно-основного состояния, интоксикацией химическими вещества
ми, нарушением иннервации сердца, эндокринными и инфекционными заболе
ваниями и др.
Нарушения ритма сердечных сокращений обусловлены изменениями автоматиз
ма и(или) проводимости проводящей системы и мышечных клеток сердца (рис. 14.3).
Патологические изменения а в то м а т и зм а проявляются нарушением генера
ции импульсов в физиологическом водителе ритма (основны м является синусно-
предсердный, или синоатриальный, узел) либо возникновением эктопических во
дителей ритма. Электрофизиологически появление эктопических водителей ритма
и увеличение частоты разрядов могут быть связаны с увеличением скорости диа
столической деполяризации (рис. 14.4), снижением потенциала покоя мембра
ны (максимального диастолического потенциала; потенциал становится менее
электроотрицательным) и снижением порога потенциала действия (порог стано
вится более электроотрицательным). Указанные изменения сп особствую т разви
тию аритмий.
Нарушения п р о в о д и м о с т и проявляются в разных степенях блока проведе
ния по проводящей системе сердца. О проводимости судят по скорости нараста
ния амплитуды потенциала действия (фаза 0). При снижении проводимости ск о
рость систолической деполяризации —фазы 0 (Vmax) —уменьшается (максимальное
значение потенциала действия достигается более медленно). На ЭК Г нарушение
проводимости в предсердно-желудочковом (атриовентрикулярном) узле проявляет-
ся увеличением интервала P—R, а внутрижелудочковой — длительности QRST.

Функциональный блок проведения может быть односторонним (рис. 14.5). В этом
случае аритмии развиваются по механизму «повторного входа» (или «возврата воз
буждения»1). Таким путем могут возникать аритмии и в предсердиях, и в желудочках.
Для развития аритмий важное значение имеет величина э ф ф е к т и в н о г о р е ф
рактерного п е р и о д а 2. При его уменьшении возмож ность экстрасистол и прове
дения более частых стимулов повышается. Это часто сопровождается укорочением
Синусный узел
Предсердие
Атриовентрику
лярный узел
4 Волокно
Пуркинье
Желудочек
Q S
Рис. 14.3. Проводящая систем а сердца.
Обозначения 0 - 4 те же, что на рис. 14.4.
1В англоязычной литературе такой тип аритмий известен как reentry arrhythmias (от англ. reentry —
повторное поступление).
2 Эффективный рефрактерный период характеризуется минимальным временны м интервалом
между двумя стимулами, вызывающими распространяю щ ееся возбуждение (потенциалы действия).
294 о ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к ол оги я
Пуркинье с искусственно вызванным автом атизм ом (схем а):

ЭРП - эффективный рефрактерный период; 0 - 4 - фазы потенциала действия: 0 - быстрая
деполяризация; 1 -3 - фазы реполяризации; 4 - медленная (диастолическая) деполяризация.
Блок проведения
Норма Односторонний блок

(развивается аритмия)
Блок проведения орто-

и антидромных стимулов
__________ _
Двусторонний блок Облегчение проводимости
(под влиянием хинидина) (под влиянием изадрина)
Р ис. 1 4 .5 . Развитие аритм ии по механизм у «повторного входа» (б) и принципы ее лече

ния (в, г).
фазы реполяризации (фазы 2 и 3) и соответствен но длительности потенциала

действия. На ЭКГ наблюдается уменьшение интервала Q—T.
Следует, однако, учитывать, что нарушения ритма сердечных сокращений м о
гут быть связаны с изменением не только функционального состояния непосред
ственно миокарда и проводящей системы, но и т о н у с а а д р е н е р г и ч е с к о й и х о
л и н е р ги ч е с к о й и н н е р в а ц и и сердца (табл. 14.4).
Таблица 1 4 .4 . О сновная направленность д ействия ряда пр оти во ар итм и чески х средств
Блокирующее действие на
Группа, вещ ество ионные каналы рецепторы
Na+ Са2+ К+ (3-АР м -Х Р
Блокаторы натриевы х каналов

Хинидин +++ ++ +
Н овокаи н ам и д + + '+ ++
Д изопирам ид +++ ++ +
Лидокаин +
Флекаинид ++ + +
П ропаф енон +++
Этмозин +Н -+
Блокаторы калиевы х каналов

(вещества, пролонгирующ ие реполяризацию )
Амиодарон + + ++ + ++
Орнид +++ ч .а .
Соталол +++ +++
Блокаторы кальциевых каналов (Ь тти п а )

Верапамил + ' +++
Дилтиазем ++
^-Адреноблокаторы
Анаприлин + +++
П р и м е ч а н и е . А Р — а д р е н о р е ц е п т о р ы ; Х Р — х о л и н о р е ц е п т о р ы ; ч .а. — ч а ст и ч н ы й а гон и ст.

Количеством п л ю с о в о тм е ч ен а о т н оси тел ь н а я б л о к и р у ю щ а я а к т и в н о ст ь в ещ еств .
Нейрогенная стимуляция (3,-адренорецепторов сердца ускоря ет ди а стол и ч ес

кую деполяризацию (фаза 4), что п риводит к учащ ению ритма. П р ов од и м ость в
синусно-предсердном и п редсер д н о-ж ел уд оч к овом узлах улучш ается. У к орачи
ваются реполяризация и п родолж ительн ость потенциала действия. Все эт о с п о
собствует развитию аритмий. Не менее важное значение им ею т циркулирую щ ие
в крови к а т е х о л а м и н ы , и збы точ н ы е к он ц ен тр а ц и и к о т о р ы х м огу т вы зы вать
аритмии. Н аруш ения ритма возн и к аю т и при сен си би л и за ц и и а д р ен ор ец еп то-
ров сердца к катехоламинам (н ап р и м ер, при ги п ер ти р еозе).
Холинергическая иннервация (ацетилхолин) оказы вает на м н оги е параметры
противоположное влияние. Так, автоматизм си н у сн о -п р е д се р д н о го и п ред серд -
но-желудочкового узлов сн иж ается и ритм сер деч н ы х сок р а щ ен и й уреж ается.
Проводимость в п р ед сердн о-ж ел удоч ковом узле ухудш ается, его эф ф екти вн ы й
рефрактерный период удлиняется, м ож ет развиться п ред сер д н о-ж ел уд оч к овы й
блок. В клетках предсердий облегчается п р овод и м ость , укорачивается эф ф ек ти в
ный рефрактерный период. П ри возбуж дении блуж даю щ его нерва наиболее вы -
раженно изменяется функция си н у сн о-п р ед сер д н о го узла.
Таким образом , в ф орм и рован ии различных ти п ов аритмий п риним аю т участие
как кардиальные, так и экстракардиальные механизмы.
296 -С- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м ак ол оги я
Для лечения и профилактики нарушений ритма сердечны х сокращ ений исполь
зую т м н оги е л екарственн ы е ср едства. И сходя из о с н о в н о й н а п р а вл ен н ости и
механизма действия, их м ож н о систем атизировать сл едую щ им о б р а з о м 1.
I. Средства, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов (про
водящей системы сердца и сократительного миокарда)
1. С р е д с т в а , б л о к и р у ю щ и е н а т р и е в ы е к а н а л ы ( м е м б р а н о с т а б и л и з и
р у ю щ и е с р е д с т в а ; группа I)
Подгруппа IA (хинидин и хинидиноподобные средства):
Хинидина сульфат Д изопирамид Н овокаинам ид Аймалин
Подгруппа IB:
Л идокаин Д иф енин
Подгруппа 1C:
Ф лекаинид П роп аф енон Э тм озйн Этацизин Аллапинин
2. С р е д с т в а , б л о к и р у ю щ и е к а л ь ц и е в ы е к а н а л ы L -т и п а (группа IV)
Верапамил Дилтиазем
3. С р е д с т в а , б л о к и р у ю щ и е к а л и е в ы е ка н а л ы ( с р е д с т в а , у в е л и ч и в а ю
щ ие п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь р е п о л я р и з а ц и и и с о о т в е т с т в е н н о п о т е н ц и а л а
д е й с т в и я ; группа III)
А м и одарон Орнид Соталол
4. С р е д с т в а , и з б и р а т е л ь н о б л о к и р у ю щ и е N a +'-K + в х о д я щ и й т о к (If)
с и н у с н о г о узла (группа V; брадикардические средства)
Ивабрадин Фалипамил А линидин
II. С редства, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннерва
ции сердца
С р е д с т в а , о с л а б л я ю щ и е а д р е н е р г и ч е с к и е в л и я н и я (группа II)
$-Адреноблокат оры: Анаприлин и др.
С р е д ст в а , у с и л и в а ю щ и е а д р е н е р г и ч е с к и е вл и я н и я
|3-Адреномиметики: Изадрин
Симпатомиметики: Эф едрин
С р ед ств а, осл а бл я ю щ и е х о л и н ер ги ч еск и е влияни я
М-холиноблокаторы: А троп ин
III. Разные средства, обладающ ие противоаритмической активностью
Препараты калия и магния Сердечные гликозиды А денозин
Х им ические средства, обладаю щ ие п роти воар и тм и ческ ой а кти вн остью , о т н о
сятся к разным классам соеди нен ий . П о ф арм акологи ческой принадлеж ности это
также представители м ногих групп вещ еств. Х и н и ди н , н овокаин ам и д, этм озйн ,
этацизин и аймалин испол ьзую т тол ько в качестве п роти воар и тм и ческ и х средств.
1 Часто используют следующ ую классификацию противоаритмических средств (о со б е н н о деле

ние на первые 4 группы; см. табл. 14.5):
I группа — блокаторы натриевых каналов (подгруппа IA — хинидин и хин и дин оподобн ы е сред
ства; подгруппа IB — лидокаин и диф енин; подгруппа 1C — флекаинид, энкаинид и др.);
II группа — средства, угнетающие адренергические влияния на сердце ((3-адреноблокаторы);
III группа — средства, увеличивающие длительность процесса реполяризации и удлиняющие
потенциал действия (амиодарон, орнид, соталол);
IV группа — средства, блокирую щ ие кальциевые каналы (верапамил);
V группа — избирательные брадикардические средства (алинидин, ивабрадин);
VI группа — сердечные гликозиды (дигокси н , ди ги токси н);
VII группа — средства, усиливающие влияние (тон ус) блуждающих нервов при суправентрику-
лярной тахикардии (мезатон, эдроф он и й ).
Калия хлорид назначают при всех случаях гипокалиемии, но в о сн о в н о м при нару

шениях сердечного ритма. Л идокаин (кси каи н ) известен как м естны й анестетик,
анаприлин (пропран ол ол) — Р - ад р ен о бл о като р , препараты сердечны х гликозидов
являются лекарственны м и средствам и, п ри м еняем ы м и при л ечен ии сер дечн ой
недостаточности. К ром е то го , п ротивоаритм и ческим и св ой ствам и обладаю т: п р о
тивоэпилептические препараты диф енин и карбамазепин; препарат, первоначально
рекомендованный для лечения стен окарди и, верапамил (и зоп ти н ); орни д (бр ети -
лиятозилат), известны й в качестве си м п атол и ти я еск ого средства. П ри брадиарит-
Х им ические структуры некоторы х про ти во ар итм ических средств
Средства растительного происхождения
• H2S 0 4 •2НгО
Хиндина сульфат Аймалин
•HCI
Этмозин Этацизин
Н3С
3 СН3
3
СН
Амиодарон
О ОН
,С Н 3
Н3С— S— INH— < У СН— СН2— NH — СН •HCI
сн.
О
Сотапол
миях и наруш ениях п р ов од и м ости находят п ри м енен ие м -х о л и н о бл о к а то р ы и
адреномиметики.
П о применению п ротивоаритм ические средства могут бы ть представлены сле
дую щ ими группами.
А. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии
Блокаторы натриевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов
Блокаторы калиевых каналов
Брадикардические средства
Р -А дрен облокаторы
Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)
А денозин
Препараты калия и магния
Б. Средства, применяемые при брадиаритмиях и нарушении проводимости
М -хол и н обл ок а торы
Р-А дреном им етики
Общая оценка противоаритм и ческих средств склады вается из их сп ец и ф и ч ес
к о й э ф ф е к т и в н о с т и п р и р а зн ы х ви д ах а р и т м и й и в ы р а ж е н н о с т и и ч а с т о
ты неблагоприятных эф ф ектов. Из числа п оследни х о с о б о г о внимания заслужива
ет аритмогенное (проаритмическое) дейст вие, к отор ое в той или иной степени при
суще всем противоаритм ическим средствам . П роявляется он ухудш ением течения
им еющ ейся аритмии или появлением н овы х тахи- или брадиаритм ий, эк стр а си с
тол, а также развитием синоатриальной или атриовентрикулярной блокады. Нередко
это угрожает ж изни пациента, например, при возн и кн овен и и п ол и м ор ф н ой желу
д очк овой тахикардии (torsade de pointes), ф ибрилляции ж елудочков. Предсказать
заранее реакцию бол ьного на назначаемое ему п ротивоаритмическое средство прак
тически н евозм ож н о. П оэтом у п од бор безоп а сн о го в отн ош ен и и аритм огенности
препарата и его дозировки следует п роводи ть в клинике при н еп реры вн ой реги ст
рации Э К Г в течение н ескольких дней.
14.2.1. СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО Б Л О КИ Р У Ю Щ И Е

ИОННЫЕ К А Н А Л Ы К А Р Д И О М И О Ц И Т О В (П Р О В О Д Я Щ Е Й
СИСТЕМЫ СЕРДЦА И С О КРАТИ ТЕЛ ЬН О ГО М И О К А Р Д А )
Ф армакотерапевтический эф ф ект таких п роти воар и тм и чески х ср ед ств о с н о

ван на их сп о со б н о с т и подавлять автоматизм , влиять на п р овод и м ость , п р ол он
гировать эфф ективны й рефрактерный период. И зменение этих параметров о б у с
ловлено воздействием препаратов на и он н ы е каналы, ч то м ож ет доп олн яться их
воздействием на рецепторы сердца, иннервируемы е адрен ергическим и или хо-
линергическими нервами (табл. 14.4).
Автоматизм клеток сердца под влиянием п роти воар и тм и чески х ср едств дан
н ой группы сниж ается. В о с н о в н о м э т о связан о с удлинением ди а стол и ч еск ой
деполяризации (фаза 4) и отчасти — с н екотор ы м п овы ш ен и ем п орога возбуд и
мости. Все это препятствует чрезмерной активации е стеств ен н ого водителя рит
ма и появлению эктоп и чески х очагов возбуж дения.
М н огие п ротивоаритм и ческие средства, наприм ер хи н и дин , н овокаи н ам и д,
угнетают проводимость (в проводящ ей си стем е сердца, в предсердиях, ж елудоч
ках). Э то приводит к сн иж ен ию ск о р о ст и бы стр ой деполяризации (фаза 0) и за
медлению п роц есса деполяризации-реполяризации в целом . На Э К Г сниж ение
проводимости отражается удлинением интервала P —Q и ж елудочкового ком п л ек

са. П оложительное влияние угнетения п р овод и м ости проявляется, в ч астн ости , в
том, что угнетение п р ед сердн о-ж ел удоч к овой п р о в о д и м о сти при тахиаритмиях
предсердий (наприм ер, при трепетаниях, мерцаниях) лимитирует расп р остр ан е
ние патологически вы сок и х ритм ов от предсердий к ж елудочкам, ч то имеет важ
ное значение для купирования таких аритмий. С п о с о б н о с т ь угнетать п р о в о д и
мость оказы вает п ол ож и тел ьн ы й эф ф ек т и п ри ари тм иях, р азви ваю щ и хся п о
механизму «п ов т ор н ого входа». В этом случае о д н о ст о р о н н и й бл ок превращ ается
в двусторонний (см . р ис. 14.5). •
Важным параметром является также эффективный рефрактерный период. Под
влиянием м ногих п ротивоаритм и ческих препаратов (хинидина, х и н и д и н оп од об -
ных средств и др.) он увеличивается. О бы ч н о (хотя и н еобязательн о) э т о связано
с увеличением продолж ительности потенциала действия , т.е. с замедлением п р о
цесса реполяризации. С овер ш ен н о оч еви дн о, л т о удлинение эф ф ек ти вн ого р еф
рактерного периода ограничивает частоту р а сп р остр а н я ю щ и хся сти м ул ов, что
сказывается на течении аритмии.
ВозбудимостЬ (определяется п о п ор огу потенциала действия ) м н огие препара
ты снижают.
При использовании п ротивоаритм и ческих средств следует учитывать, что м н о
гие из них угнетают сократимость миокарда. Выраженное угнетение со к р а ти м о
сти миокарда, естеств ен н о, отри цательн о сказы вается на ф ун к ц и он ал ьн ом с о
стоянии сердца, о со б е н н о при сердечной н едостаточ н ости .
При оценке кардиотропных эф ф ектов противоаритмических средств нельзя не
учитывать с п о с о б н о с т ь н екотор ы х из них изменять экстракардиалъные влияния ,
реализуемые через блуждающие и симпатические нервы. Так, известно, что угнетение
передачи с блуждающего нерва на сердце (за счет м -хол ин обл оки рую щ его действия)
повышает синусный ритм, улучшает п роводи м ость в предсердно-ж елудочковом узле
и укорачивает его рефрактерный период. В частн ости, если речь идет о хинидине и
ряде хинидиноподобных веществ, то их ваголитический эфф ект ослабляет те влия
ния на сердце, которы е обеспечивают противоаритмическое действие этих вещ еств
(см. ниже). Ч то касается угнетаю щ его влияния отдельны х п ротивоаритм и ческих
средств из группы блокаторов ион н ы х каналов на адренергическую иннервацию ,
то оно выражено у них мало (за исклю чением амиодарона) и не сказывается на о с
новном противоаритмическом эффекте л ибо незначительно усиливает его.
Таким обр азом , действие п роти воар и тм и чески х ср ед ств м ож ет бы ть связано
не только с н епосредственн ы м влиянием на ион н ы е каналы карди ом и оц и тов, но
и с изменением их эф ф ерен тн ой иннервации, ч то следует учитывать при назна
чении препаратов и оценке их эф ф екти вн ости .
а) Средства, бл окирую щ ие натриевые каналы

(мембраностабилизирующие средства; группа I)
Наиболее типичны м представителем п роти воар и тм и чески х средств п од гр уп
пы IA является алкалоид коры Хинного дерева хинидин (является п равовращ аю
щим изомером хинина). В м еди ц и н ской практике и спол ьзую т х и н и д и н а с у л ь
фат. Блокируя натриевые каналы, хинидин уменьш ает входящ ий натриевы й ток ,
генерирующий потенциал действия (фаза 0). Х и н и ди н действует на все отделы
сердца. Вследствие угнетения автоматизма, увеличения длительности репол яри
зации и соответствен н о потенциала действия и эф ф ек ти вн ого реф рактерного п е
риода, а также сниж ения п р овод и м ости хинидин эф ф ективен при аритмиях, св я
занных с наруш ением автоматизма и п р овод и м ости (табл. 14.5). На Э К Г наблюда
ется небольш ое удлинение P —R, Q RS, Q — Т.
Хинидин угнетает передачу возбуж дения с блуж даю щ его нерва на сердце (за
счет м -хол и н обл оки рую щ и х св о й ств ), а также н еск ол ьк о уменьш ает кардиотроп-
ные си м п ати чески е (адр ен ер ги ч еск и е) влияния. Б л окирую щ ее возд ей ств и е на
а-адрен орецеп торы проявляется также в отн ош ен и и периф ерических со су д о в (н е
сколько сниж ается общ ее пери ф ерическое соп р оти вл ен и е). Следует учитывать,
что хинидин заметно сниж ает сок ра ти м ость миокарда.
Назначают хинидин обы ч н о внутрь. О н п ол н ость ю всасы вается из желудоч-
н о-к и ш еч н ого тракта. И нактивируется препарат в печени, в связи с чем п род ол
ж ительность его действия в значительной степ ен и зависит от ф ункции печени
(обы чн о 6 — 8 ч). Н еизм ененны й хинидин (~ 20% ) и продукты его превращения
выводятся в осн о в н о м почками (см . табл. 14.6). И м ею тся препараты хинидина
пролонги рован ного действия.
При применении хинидина могут возникать различные п обоч н ы е и т о к си ч е с
кие эф ф екты : звон в ушах, головная бол ь, наруш ение зрения. Н ередко н аблю
даются диарея, тои щ ота, рвота. Иногда отмечается иди осинкразия. Тяжелым о с
ложнением является тромбоцитопеническая пурпура1. Возможны предсердно-желу-
Т а б л и ц а 1 4 . 5 . Влияние ряда противоаритм ических средств на эл ектроф изиологические па

раметры сердца
Влияние на сердце (осн овн ы е изменения
Группа (подгруппа)
эдектроф изирлогических параметров)
Блокаторы натриевых каналов
IA : х и н и д и н , н о в о к а и н а м и д , С н и ж а ю т а в т о м а т и з м 1; за м е д л я ю т п р о в о д и м о с т ь ;
ди зоп и рам и д пролонгируют реполяризацию и увеличивают ЭРП
IB : л и д о к а и н , д и ф е н и н С н и ж а ю т а в т о м а т и з м 1; н е з н а ч и т е л ь н о в л и я
ю т на п р о в о д и м о с т ь ; ускоряют реполяризацию
1C: ф л е к а и н и д , п р о п а ф е н о н 3 С н и ж а ю т а в т о м а т и з м 1; зн а ч и тел ь н о у гн е та ю т п р о
в о д и м о с т ь ; мало влияют на реполяризацию и ЭРП
Блокаторы кальциевых каналов (L -типа)

В е р а п а м и л , д и л т и а зе м С н и ж а ю т а в т о м а т и з м 2; з н а ч и т е л ь н о с н и ж а ю т
п р о в о д и м о с т ь ; у в е л и ч и в а ю т Э Р П (в А В -у з л е )
Блокаторы калиевых каналов (ср ед ств а ,

пролонгирующ ие реполяризацию )
А м иодарон4 С н и ж а е т а в т о м а т и з м 1,2; за м ед л я ет п р о в о д и м о с т ь ;
прол он ги р ует реп ол я ри зац и ю и увел ичи вает Э РП
Р-Адреноблокаторы
А наприлин, м етопролол С н и ж а ю т а в т о м а т и з м 12; з а м е д л я ю т п р о в о д и
м о с т ь ; у в е л и ч и в а ю т Э Р П (в А В -у з л е )
' Д ан ны е для в о л о к о н П урк и н ье.

2 Д анны е для с и н у с н о г о узла.
3 К э т о й гр у п п е о т н о с я т такж е п р еп а р а ты с м е ш а н н о г о ти п а д е й с т в и я э т м о з й н ( I C /I B / I A )
и эта ц и зи н ( I C /I V ).
4 П р ед ста ви тел я м и э т о й гр у п п ы я в л я ю тся такж е о р н и д (б р е т и л и й ) и п р еп а р а т с м е ш а н н о
го ти па д е й ств и я ( I I /I I I ) с о т а л о л (со т а л е к с).
П р и м е ч а н и е . А В — а тр и овен тр и к у л я р н ы й ; Э Р П — э ф ф е к т и в н ы й р еф р а к тер н ы й п ер и од .
' Геморрагический синдром при низком содержании тром боци тов.

Таблица 1 4 .6 . Ф арм акокинетика противоаритмических средств (при энтеральном введении)
Время Связывание
Длитель
достижения с белками
Группа, препарат Начало ность
действия, ч
максимальной V 4 плазмы
действия,
концентрации крови,
ч
в крови,ч %
IA. Хинидин 0,5 2 -4 6 -8 6 -7 6 0 -8 0
Новокаинамид 0,5 0 ,5 —1,5 3 2 ,5 -4 ,5 1 5 -2 0
Дизопирамид 0,5 2 6 -7 4 -1 0 2 0 -6 0
IB. Лидокаин1 О чен ь б ы ст р о е 0 ,2 5 2 1 -2 6 0 -8 0
Дифенин 0 ,5 -1 12 24 6 -2 4 8 7 -9 3
М ексилетин 0 ,5 -1 2 -4 8 -1 2 8 -1 0 5 5 -6 5
1C. Флекаинид 0,5 3 -4 12 1 0 -1 6 7 5 -8 5
Пропафенон 0 ,5 - 1 2 -3 8 5—83 97
Этмозин 2 0 ,8 -2 . 1 0 -2 4 (1 0 -3 2 )4 95
II. Пропранолол 1 1 - 1 ,5 6 3 -6 8 0 -9 0
М етопролол к 1 3 -6 12 3 -4 1 0 -1 2
Атенолол 1 2 -4 24 5 -1 0 < 5
III. Амиодарон 7—21 дней 5 -6 25—100 дней 99
Орнид (бретилий) 6 -8 3 6 -8 5 -1 0 0 -8
Соталол 1 2 ,5 -4 ~ 12 8 -1 2 0
IV. Верапамил 1 ,5 -2 5 6 -8 4 -8 90
Дилтиазем 0,5 3 -5 6 5 80
' Лидокаин вводили вн утр и в ен н о, остальн ы е препараты — per os.

2После прекращ ения вн утри вен н ой инф узии.
3При бы стром м етаболизм е препарата.
4 При медленном м етаболизм е препарата.
дочковый и меж ж елудочковы й бл оки , а также токси ческ ая тахиаритмия. Х ин иди н

снижает артериальное давление (падает общ ее п ери ф ер и ч еск ое соп р оти вл ен и е
сосудов). При наличии в ушках сердца тр ом бов иногда наблю даю тся эм бол и и (при
переходе от мерцания предсердий к си н у сн ом у ритму).
Н о в о к а и н а м и д (прокаинам ида хлорид) п о ф арм акологи ческим св ой ств ам ,
влиянию на электроф изиологические параметры и показаниям к п ри м енен ию с х о
ден с хинидином. С окра ти м ость миокарда он сниж ает в меньш ей степ ен и , чем
хинидин. Характеризуется менее вы раж енной, чем у хинидина, ваголитической
активностью (сочетается небол ьш ое м -хол и н обл ок и рую щ ее и ган гл иобл оки рую -
щее действие); уменьш ает сим патические влияния на сердце. а -А д р е н о б л о к и р у -
ющим эффектом не обладает. Вводят н овокаинам ид энтерально и парентерально
(внутривенно, вн утрим ы ш ечн о). Из ж ел у д оч н о-к и ш е ч н о го тракта всасы вается
быстрее, чем хинидин. П о ск о р о сти метаболизма новокаинам ида у разных паци
ентов выделяют медленных и бы стр ы х «ац ети л я тор ов», у к оторы х су щ ествен н о
различается продолж ительность действия препарата. В ы водится почками.
Новокаинамид п ерен оси тся, как правило, х ор ош о. А нал огично хинидину м о
жет вызывать вы раж енное наруш ение п р ов о д и м о сти . С ход ен с хи н и д и н ом п о
аритмогенному дей стви ю . А ртериальное давление при назначении внутрь с н и
жает в меньшей степ ени , чем хинидин. О днако в ряде случаев н овокаин ам и д м о
жет быть причиной тош н оты , рвоты , диареи, судорог. М н огие нежелательные р е
акции на н овокаин ам и д бол ьш е выраж ены при его парентеральн ом введении
(о со б е н н о внутривенном ), чем при энтеральном . О сн о в н о й п робл ем ой является
возм ож ность гиперчувствительности к новокаинамиду, что проявляется лихорад
кой, болями в области суставов и мыш ц, кож ной сы п ью , редко — агранулоцитозом
и развитием синдром а типа красной волчанки.
Хинидин и новокаинамид п ротивопоказаны при идиосинкразии и предсерд
но-ж елудочковом блоке. Больным с сердечной н ед оста точ н остью , ги п отон и ч ес
кими состоян и ям и эти вещ ества следует назначать с о ст о р о ж н о сть ю .
Выраженное п ротивоаритм и ческое действие оказы вает дизопирам ид (ритм и-
лен). Д ействует аналогично хинидину.на все отделы сократи тельн ого миокарда и
проводящ ей систем ы .
Х ор ош о всасывается из киш ечника. Выводится в осн о в н о м почками. П риме
няют препарат чаще при желудочковых аритмиях. Он сущ ествен но сниж ает сок ра
тительную активность миокарда, что н еобходи м о учитывать при назначении ди-
зопирамида. К числу отрицательны х его св о й с т в о т н о с и т ся также выраженная
м -хол и н обл оки рую щ а я а кти вн ость, ч то м ож ет п ри води ть к су х о сти сл и зи стой
оболочки р отовой п ол ости , глаз, наруш ению аккомодации, задержке мочеотделе
ния. Возможны также ^ош нота, рвота.
А й м а л и н (аритмал) — алкалоид раувольфии змеевидной. И зменяет осн овн ы е
ф ункциональны е парам етры сердц а п о д о б н о хинидину, о д н а к о со к р а ти м о сть
миокарда уменьш ает незначительно. С и стем н ое артериальное давление аймалин
снижает н есущ ественн о, мож ет улучшать к ор он а рн ое к р овообр ащ ен и е. В отли
чие от резерпина, получаем ого из т ого же растительного сы рья, успокаиваю щ им
и симпатолитическим эфф ектами аймалин не обладает. Из ж ел удоч н о-к и ш еч н о
го тракта всасы вается плохо, п о эт о м у его ц ел есообр азн о вводить парентерально
(внутримы ш ечно и вн утривен но); t l/2 = 15 ч. П рим еняю т аймалин при эк стр а си с
толах, п ар окси зм ал ьн ой м ерц ательн ой аритм ии п р едсерди й . П е р е н о си тся он
обы ч н о хорош о. Иногда вызывает д и сп еп си ч еск и е явления, о б щ у ю сл абость.
К средствам , бл оки рую щ и м натриевы е каналы, о т н о ся т ся такж е лидокаин,
мексилетин и диф енин. О днако п о ряду св о й ств он и н еск ол ьк о отличаю тся от
хинидина, в связи с чем их выделяют в группу IB.
Л и д о к а и н (ксикаин, ксилокаин) применяется не только как местный анесте
тик, но и как противоаритмическое средство. При резорбтивном действии он ока
зывает угнетающее влияние на автоматизм (сниж ается ск о р о сть фазы 4 — диасто
лической деполяризации). Э то происходит в волокнах Пуркинье и в мыш це желу
дочков, но не в синусн о-п редсердном узле. Отмеченное влияние проявляется п о
давлением эктопических очагов возбуждения. На ск орость бы строй деполяризации
(фаза 0) он не влияет или незначительно снижает ее (в волокнах П уркинье). В о т
личие от хинидина длительность потенциала действия (т.е. фазы реполяризации)
и в небольш ой степени эффективный рефрактерный период лидокаин уменьшает
(преимущ ественно в проводящ ей системе и мышце ж елудочков). На Э К Г отмеча
ется укорочение интервала Q—T. С ократим ость миокарда лидокаин не изменяет или
несколько снижает. Ваголитические свойства у него отсутствуют. На гемодинами
ку оказывает незначительное влияние. Вводят лидокаин обы ч н о внутривенно (д р об
но или путем постоянной инфузии). Препарат характеризуется бы стро развивающ им
ся и кратковременным эфф ектом (после одн ократного введения действует в течение
10—20 мин). Большая часть лидокаина инактивируется в печени. П ри патологии
печени или нарушении ее кровоснабж ения ск ор о сть метаболизма препарата сн и
жается. О сновное показание к применению — ж елудочковые аритмии (эк стр а си сто
лы и тахикардия, возникаю щ ие при инфаркте миокарда, операциях на откры том
сердце, в посл еоперац ион н ом периоде). П ер ен оси тся препарат о б ы ч н о хор ош о.
Глава 14 <■ Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 303
Производным лидокаина является п ротивоаритм и ческое ср едство м е к с и л е -
тин. В отличие от лидокаина э т о стой к ое соеди н ен и е, эф ф екти вн ое при энтераль
ном введении. М ексилетин хор ош о всасывается из кишечника. Действует длительно
(6 - 8 ч), однако терапевтическая ш ирота его небольш ая. М ож ет вызывать п о б о ч
ные эф ф екты с о с т о р о н ы сер дц а и г ем од и н а м и к и , а такж е н е в р о л о ги ч е ск и е
нарушения. П рименяется при ж елудочковой экстр аси стол и и .
Д и ф ен и н (диф енилгидантоин, ф ен и тои н ) является п роти воэп и л еп ти ческ и м
средством. В месте с тем у н его выражена и п роти воар и тм и ческ ая а кти вн ость,
которая по эл ектр оф и зи ол оги ч бск и м характеристикам аналогична таковой л и
докаина. Препарат уменьш ает ск о р о сть диастол и ческой деполяризации волокон
Пуркинье (н о не си н у сн о-п р ед сер д н ого узла) и, следовательно, подавляет их ав
томатизм. П рактически не влияет на п р овод и м ость , одн ако в случае и сх од н ого
угнетения может ее улучшить. П од обн о лидокаину, диф енин укорачивает п о те н
циал действия в больш ей степ ени , чем эф ф ективн ы й рефрактерны й период. С о
кращает интервал Q — T. Таким обр азом , диф енин сходен с хинидином тол ько по
способности подавлять автоматизм. На сократительн ую акти вн ость миокарда и
артериальное давление вы раж енного эф ф екта в терапевтических дозах не ока зы
вает. В результате воздействия на Ц Н С сниж ает им пульсацию в эф ф ерен тны х ад
ренергических волокнах, ин н ервирую щ их сердце.
Дифенин всасы вается из ж ел удоч н о-к и ш еч н ого тракта м едленно и н еполно.
Снижение содерж ания диф енина в плазме п р ои сход и т м едл ен но, п о эт о м у в о з
можна кумуляция. О с н о в н о е к о л и ч е ст в о д и ф ен и н а и н а к ти ви руется в п ечен и
(> 95%). П родукты его превращ ения вы деляются почками.
Вводят диф енин внутрь и иногда вн утривен но (в виде натриевой сол и ).
Заслуживает внимания прим енение диф енина при тахиаритмиях, вызванны х
передозировкой сердечны х гл икозидов. В эти х случаях ди ф ен и н устраняет или
уменьшает нарушения ритма благодаря подавлению автоматизма, н о не углубля
ет угнетающее действие сердечны х гликозидов на п р овод и м ость и не устраняет
их положительный ин отроп ны й эффект. А ктивен диф енин и при ж елудочковы х
аритмиях и н ого генеза.
При внутривенном прим енении диф енина возм ож н ы о ст р о возни каю щ и е п о
бочные эффекты — аритмии, гипотензия. П ри длительном энтеральном введении
препарата наблю даю тся различные н еблагоприятны е эф ф ек ты , отм еченн ы е ра
нее (см. главу 9).
Блокаторы натриевых каналов группы 1C вклю чаю т флекаинид, п роп аф енон .
К этой группе м ож н о отн ести также препараты см еш ан н ого типа действия э т м о -
зин (IC /IB /IA ) и этацизин (IC /IV ). Д ействую т он и на все отделы сердца. И х на
значают при надж елудочковых и ж елудочковы х тахиаритмиях. О днако применять
эти препараты следует с ост о р о ж н о сть ю , так как он и обладаю т вы раж енной арит-
могенной (проари тм и ческой ) акти вн остью . П ри ж елудочковы х тахиаритмиях их
применяют по ж изненны м показаниям в случае н еэф ф ек ти вн ости других п р оти
воаритмических средств. И спол ьзован ие препаратов группы 1C в п ости н ф а р к т-
ном периоде для проф илактики ж елудочковы х тахиаритмий н ец ел есообра зн о, так
как частота летальных и сход ов на ф он е их действия повы ш ается (п о сравн ен и ю с
таковой у больны х, принимавш их плацебо).
Ф л е к а и н и д а а ц е т а т вы зы вает вы раж ен н ое угн етен и е п р о в о д и м о с т и . Э то
проявляется в сн иж ен ии ск о р о с т и б ы стр ой деп оляризаци и (V max). П ониж ается
также п роводи м ость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса, волокнах Пуркинье
и желудочках сер дц а. На Э К Г э т о п р оя в л я ется у в ел и ч ен и ем и н тервал а P —R
и комплекса QRS.
С к ор ость реполяризации в желудочках флекаинид не изменяет. А втоматизм
синоатриального узла незначительно угнетает. С окра ти м ость миокарда сниж ает в
небольш ой степени.
Препарат хор ош о всасывается из пищ еварительного тракта. При первом п р о
хождении через печень практически не подвергается би отран сф орм ац и и . Н еиз
мененный препарат и метаболиты вы деляются почками.
П рименяют флекаинид при надж елудочковых и ж елудочковы х аритмиях. Вво
дят внутрь и иногда внутривенно. Из п обочн ы х эф ф ек тов н ередко наблюдаются
головокруж ение, нарушение зрения, тош н ота, головная бол ь, д и сп н о э. А ри тм о-
генность значительная.
Препарат п роти в оп ок а за н при вы раж енном сер д е ч н о м бл ок е и карди оген-
ном ш оке.
К этой же группе отн оси тся п р о п а ф е н о н (р и тм он ор м ). Наряду с бл ок и рова
нием натриевых каналов он обладает также н екотор ы м р-адрен обл ок и рую щ и м
эф ф ектом и м аловы раж енны м угн етаю щ и м влиянием на кальциевы е каналы.
П роцессы а ссоц и а ц и и —ди ссоц и а ц и и вещ ества в натриевы х каналах протекаю т
медленно. Препарат угнетает автоматизм си ноатри ал ьного и эк топ и ч еск и х узлов.
Снижает п роводи м ость в атриовентрикулярном узле, предсердиях, ж елудочках, в
системе волокон Гиса—П уркинье. Увеличивает эф ф ективн ы й реф рактерны й пе
риод (в предсердиях, пучке Гиса, волокнах П уркинье, ж елудочках). На Э К Г отм е
чается увеличение интервала P—R и комплекса QRS. Сниж ение сердечного выброса
проявляется на ф он е сердечной н едостаточ н ости .
Препарат хор ош о всасы вается из киш ечника, но при п рохож дении через пе
ченочный барьер значительная его часть метаболизируется. П оэто м у б и о д о ст у п
ность пропаф енона невелика и варьирует в значительных пределах (3 —40% ). Вы
деляют группы пациентов с бы стры м (90 % ) и медленны м (1 0 % ) метаболизм ом
пропафенона. t |/2 для первой группы равно 5,5 ч, а для второй — 17,2 ч. Различия
в ск орости метаболизма обусловлены генетически.
П рименяют пропаф енон в осн о в н о м при надж елудочковы х аритмиях, а также
при ж елудочковых аритмиях в случае н еэф ф ек ти вн ости других препаратов (на
значают внутрь и иногда внутривенно).
П обочны е эфф екты наблюдаются часто (у ' / 5 пац иен тов). О тм ечаю тся то ш
нота, рвота, запор, бр он хосп азм , сл абость, утом л яем ость и др. Выражено арит-
могенное действие.
П ропаф енон противопоказан при вы раж енном наруш ении п р ов од и м ости , при
сердечной н едостаточ н ости , кардиогенном ш оке.
К этой группе м ож н о отнести и п рои зводн ы е ф енотиазина э т м о з й н (м ор ац и -
зина гидрохлорид) и э т а ц и з и н . Оба являются препаратами см еш ан н ого типа дей
ствия. Этмозйн сочетает в себе характеристики всех 3 подгрупп бл ок а тор ов на
триевы х каналов (IC , IB, IA ). Э тацизин бл оки рует не тол ьк о н атриевы е, н о и
кальциевые каналы (IC , IV).
Этмозйн угнетает п роводи м ость в п редсердн о-ж ел удочк овом узле, пучке Гиса
и волокнах Пуркинье. П рактически не изменяет ск о р о сть реполяризации.
Артериальное давление и частоту сердечны х сок ращ ен и й незначительно п о
вышает. Н ескол ько улучшает кор он арн ое к р овообр ащ ен и е. На сократительную
активность миокарда сущ ествен н ого влияния не оказывает.
Х ор ош о всасывается из пищ еварительного тракта. Б иодоступ н ость примерно
40%. Почти полностью метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты почками.
Препарат эфф ективен при ж елудочковы х и надж елудочковы х аритмиях. О дна
ко, учитывая в ы сок у ю а р и тм оген н ую а к ти в н о ст ь эт м о з и н а , е го р ек ом ен д ую т
Глава 14 ❖ Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 3 0 5
применять только при ж елудочковы х аритмиях в случае н еэф ф ек ти вн ости других

противоаритмических препаратов.
Побочные эф ф екты наблю даю тся у 2—5% больны х. О тм ечаю тся головокруж е
ние, головная боль, утом л яем ость, д и сп н о э, учащ енное сердц ебиен ие, паресте
зии, боли в области ж ивота, миалгйя, диарея и др.
Выраженной противоаритмической активностью обладает этацизин. Оказыва
ет угнетающее влияние на автоматизм и п роводи м ость. Благодаря блокирую щ ем у
влиянию на кальциевые каналы сниж ает сократительную акти вн ость миокарда.
Показания и п р о т и в о п о к а за н и я к п р и м е н е н и ю а н а л оги чн ы та к о в ы м для
этмозина. П обочны е проявления наблю даю тся чаще, чем у этм озин а (гол ов ок р у
жение, шум в ушах, наруш ение зрения, парестезии и др.). Н аиболее часто небла
гоприятные эффекты (в том числе кардиальные и гем оди нам и ческие) наблю да
ются при внутривенном введении этацизина. П оэт о м у более безоп а сн о назначать
препарат энтерально.
К блокаторам натриевы х каналов (о ч е в и д н о к группе 1C) о т н о с и т с я также
аллапинин. Он является ги д р обр ом и д ом алкалоида лаппаконитина. В э к с п е
рименте изучен н ед ост а т оч н о х о р о ш о . Замедляет п р овед ен и е возбуж ден и я п о
предсердиям и желудочкам. С ократительную акти вн ость миокарда практически
не снижает. Гипотензию не вызывает. П рименяю т при надж елудочковы х и ж елу
дочковых экстрасистолах и тахиаритмиях. Вводят внутрь. Аллапинин ч асто вы
зывает побочные эф ф екты (гол овокруж ен ие, д и п л оп и ю , гол овн ую боль, аритмии,
аллергические реакции и др.).-
6) Средства, бл окирую щ ие кальциевые каналы L-ти п а 1 (антагонисты

кальция, блокаторы медленных кальциевых каналов; группа IV)
Ионы кальция играю т важ ную роль в регуляции ф ункций се р д е ч н о -со су д и с-
той системы. И звестн о, что деятельность сердца и тон ус к р овен осн ы х со су д о в в
большой степени зависят от обм ен а и он ов кальция, в ч астн ости о т вн е- и вн утри
клеточного их распределения. П оэтом у возм ож н ость управления ки нетикой и он ов
кальция представляет значительный интерес. О дним из таких путей является б л о
кирование кальциевых каналов. За п оследнее время созданы и ш и р ок о п ри м ен я
ются в медицинской практике м н огие блокаторы кальциевых каналов.
Исходя из хи м и ческой структуры , блокаторы кальциевых каналов L-ти па п о д
разделяют на следую щ ие группы:
дифенилалкиламины (верапамил);
бензотиазепины (дилтиазем);
дигидропиридины (нифедипин, исрадипин, никардипин, нимодипин, амлодипин);
дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин).
К числу блокаторов кальциевых каналов, обладаю щ их вы раж енной п р о т и в о
аритмической акти вн остью (группа IV ), отн ося тся в е р а п а м и л (и зоп ти н , ф и н о п -
тин), д и л т и а зем (кардил) и ряд других препаратов. О ни эф ф ективн ы также при
коронарной н едостаточ н ости , а дилтиазем — и при артериальной гипертензии.
Основное действие бл окатор ов кальциевых каналов проявляется в угнетении
входящего м едленного кальциевого тока (затрудняю т вход внеклеточны х и он ов
1Выделяют несколько разновидностей кальциевых каналов. К осн овн ы м отн осятся: L (от англ.
large - большой; имеется в виду проводим ость каналов), Т (от англ. transient — скоротечн ы й ; имеется
в виду время открывания каналов), N (от англ. neuronal — нейрональный; имеется в виду преимущ е
ственное распределение каналов). К роме того, выделяют P-каналы (обнаружены в клетках П урки
нье мозжечка) и др. В сердце и гладких мышцах в осн овн ом представлены L-каналы.
кальция внутрь клетки), обусл овл ен н ом преи м ущ ествен н о бл оком потенциалза
висимы х кальциевых каналов. П оследние откры ваю тся при деполяризации кле
точн ой мембраны. Следует отм етить, что препараты разной структуры им ею т свои
места связывания в кальциевых каналах. Кальциевые каналы, регулируемые ре
цепторами, блокирую тся в меньшей степени. В итоге п рои сходят угнетение п ро
води м ости и увеличение эф ф ек ти в н ого р еф р актер н ого периода в п ред серд н о-
ж елудочковом узле (препараты мало влияют на волокна П уркинье). Благодаря
этом у эфф екту блокаторы кальциевых каналов препятствую т п оступ л ен и ю к ж е
лудочкам сердца стим улов чрезм ерно вы сок ой частоты , что нормализует их дея
тельность. К роме того, блокаторы кальциевых каналов подавляю т автоматизм си
нусно-предсердного узла, снижая ск орость диастолической деполяризации (фаза 4).
П реимущ ественное их влияние на си н усн о-п р едсер дн ы й и предсердн о-ж ел удоч
ковый узлы обу сл овл ен о активацией о б о и х узлов входящ им кальциевы м током .
Угнетение тока и он ов кальция в мы ш ечны е клетки проявляется также в сн и
жении сок ра ти м ости миокарда и расш и рен ий к орон арн ы х со су д о в (в меньшей
степени — периф ерических со су д ов ).
К числу ш ироко применяемых при аритмии препаратов от н о си т ся верапамил.
Он хор ош о всасывается из киш ечника. Выделяется с м оч ой и ж елчью в неизме
ненном виде (3 —4 % ) и в виде конъю гатов.
П рименяю т верапамил при суправентрикулярны х аритм иях (п арок си зм ал ь
ной тахикардии и мерцательной аритм ии) и стенокардии. Вводят внутрь и внут
ривенно.
В озмож ны п обочн ы е эф ф екты (ги потен зи я, усиление сер д еч н ой н едостаточ
н ости , атриовентрикулярная блокада, тош н ота, рвота, гол овокруж ени е, аллерги
ческие реакции).
К блокаторам кальциевых каналов, обладающ им противоаритм ической актив
ностью , относится также дилтиазем. Он хор ош о всасывается из пищ еварительно
го тракта. А ктивно ацетилируется. Дилтиазем и его м етаболиты вы деляю тся пре
им ущ ественно киш ечником.
К побочн ы м эфф ектам дилтиазема отн ося тся головная бол ь, головокруж ение,
учащенное сердцебиение, тахикардия, сл абость, мы ш ечны е сп азм ы , отеки и др.
в) Блокаторы калиевы х каналов (средства, прол онгирую щ ие

реполяризацию , увеличиваю щ ие продолжительность
потенциала действия; группа III)
Одним из таких препаратов является а м и о д а р о н (кордар он ). Он обладает п ро
ти воар и тм и ческой ак ти вн ость ю . Э ф ф екти вен также при л ечен ии к ор он а р н ой
н ед оста точ н ости . П р оти в оа р и тм и ч еск ое д ей стви е развивается м ед л ен н о. При
длительном при м енен ии ам иодарон вы зы вает увеличение п родол ж и тел ьн ости
потенциала действия и эф ф екти вн ого реф рактерного периода предсердий, пред
сердн о-ж ел удочкового узла и ж елудочков. Реполяризация со о т в е тств е н н о замед
ляется. На Э К Г увеличивается интервал Q — T. О с н о в о й п р оти в оар и тм и ч еск ой
активности амиодарона является сниж ение автоматизма, п р овод и м ости и возбу
д и м ости си н у сн о-п р ед сер д н ого и п р ед сер д н о -ж е л у д о ч к о в о го узлов. М еханизм
увеличения продолж ительности потенциала действия связан с б л ок ом калиевых
каналов (снижается выведение и он ов калия из кардиомиоцитов). К ром е того, ам ио
дарон бл оки рует натриевы е каналы, а такж е вы зы вает н ек он к у р ен тн ы й бл ок
p-адренорецепторов и в небольш ой степени кальциевых каналов, т.е. сочетает св о й
ства препаратов I , I I , Ш и IV групп.
П оложительное его влияние при стен ок а р д и и св я за н о главны м о б р а з о м с

уменьшением п отр ебн ости миокарда в ки слороде. А м иодарон сниж ает адренер
гические влияния на сердце и коронарн ы е сосуды (благодаря неконкурен тном у
блоку а - и |3-адренорецепторов), является антагон истом глю кагона и слабы м бл о-
катором кальциевых каналов. Урежает частоту сердечны х сок ращ ен ий и сниж ает
артериальное давление. Н есколько улучшает коронарн ое кровообращ ен и е, ум ень
шая сопротивление коронарн ы х сосуд ов .
Всасывается ам иодарон из ж ел у д оч н о-к и ш еч н о го тракта п ри м ер н о на 50% .
Вводится один раз в сутки. М аксимальны й эф ф ект развивается через н ескол ько
недель1. М етаболизируется в печени. Выделяется м едл ен но, главным обр азом
кишечником. П рим еняю т при суправентрикулярны х и ж елудочковы х аритмиях
(рис. 14.6), а также при стенокардии.
Сердечные
Хинидино- гликозиды При наджелу-
подобные дочковых
При наджелу- средства аритмиях
дочковых и Верапамил
желудочковых (З-Адрено-
аритмиях блокаторы
Лидокаин
При желу
Амиодарон дочковых
аритмиях
Дифенин
Рис. 14.6. Основная направленность д ействия ряда средств с пр оти во ар итм и ческо й а к
тивностью и их прим енение (при тахиаритм иях и э кстра систо л и ях):
СА - синоатриальный узел (си н усно -пре д се рд н ы й узел); АВ - атриовентрикулярны й узел
(предсердно-желудочковый узел ); ПГ - пучо к Гиса (п р е д се р д н о -ж е л уд о ч ко в ы й пучо к) и
его ветви; ВП - волокна Пуркинье.
Из побочны х эф ф ектов возм ож ны д и сп еп си ч ески е явления, чрезмерная бради-
кардия, предсердно-ж елудочковы й бл ок, обр ати м ое отлож ен ие микрокристаллов
препарата в р огов и ц е, пигментация кож и (окраш ивается в се р о -г о л у б о й ц вет),
фотодерматиты, д и сф ун кц и я щ и тови д н ой железы. И ногда развивается ф и бр оз
легких. В больш их дозах мож ет вызывать разнообразны е н еврологи ческие наруш е
ния (парестезии, трем ор и др.). Следует учитывать, ч то п осл е отм ен ы препарата
побочные эф ф екты могут сохраняться д овол ьн о длительно.
Д рон ед арон (мультитаг) по структуре сходен с амиодароном. П о механизму действия и
противоаритмическому спектру он аналогичен амиодарону, но не оказывает отрицательного влияния
на функцию щитовидной железы, что связывают с отсутствием в структуре дронедарона атомов
йода. Поражения легочной ткани (ф иброза) у него не бы ло выявлено. Однако в литературе
отмечается, что при и спользован ии д ронедарона при п о сто я н н о й м ерцательной аритмии
значительно повышается риск серьезных побочны х эф ф ектов с о стороны сердечн о-сосуди стой
системы (инсульты, сердечная н едостаточн ость), включая смертельны й исход. П рименение
дронедарона требует его сочетания с антикоагулянтами.
К этой же группе от н оси т ся сим п атол итик о р н и д 2 (см . главу 4; 4.3), и с п о л ь
зуемый в качестве п р о т и в о а р и т м и ч е ск о г о ср ед ств а. О н вы зы вает увели чен ие
' При внутривенном введении эф ф ект развивается б ы стр о (в течение 1—2 ч).
г Орнид вы пускается в виде бр ом и д а . А н ал оги ч н ы й препарат в виде п -тол у ол -су л ь ф он а та
(тозилата) получил название б р е т и л и я т о з и л а т .
308 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к ол оги я
п родол ж ител ьн ости потенциала дей стви я и эф ф е к т и в н о го р еф р ак тер н ого пе
риода в волокнах П уркинье и м ы ш ц е ж елудочков. Уменьш ает ч астоту си н у сн ого
ритма. Угнетает п р ов од и м ость в п р ед сер д н о-ж ел уд оч к овом узле. С окра ти м ость
миокарда не изменяет.
Из ж елудочн о-киш ечн ого тракта орни д всасы вается п лохо, п о эт о м у его вводят
внутривенно или внутримы ш ечно. В ы водится п реи м ущ ествен н о в неизмененном
виде почками.
П рименяется при ж елудочковы х аритмиях, устойчивы х к другим противоарит-
мическим препаратам.
Среди нежелательных эф ф ектов — гипотензия, в том числе ортостатическая,
тош нота, рвота, а также болевы е ощ ущ ения в обл асти окол оуш н ы х желез.
К представителям э т о й группы м ож н о о т н ест и и с о т а л о л (сота л ек с), которы й
представляет с о б о й см есь и зом ер ов. L-сотал ол обладает неизбирательной Р-адре-
ноблокирую щ ей активностью , а d -соталол является бл окатором калиевых каналов.
Таким образом , применяемы й в практике рацемат соталола является противоарит-
мическим средством см еш анного типа действия (II/III). Блокируя калиевые каналы
и Рр Р2-ад р ен ор ец еп ^ ор ы , он п р ол он ги р у ет п р о ц е с с р еп ол я р и зац и и , угнетает
автоматизм синоатриального узла, снижает п роводи м ость и увеличивает рефрактер
ный период в атриовентрикулярном узле. Уменьш ает ч астоту сердечны х сок р а
щ ений.
Всасывается из пищ еварительного тракта хор о ш о . Б и од оступ н ость составляет
90—100%. Выводится из организма почками в неизм енен н ом виде.
Характеризуется вы сокой п ротивоаритм ической эф ф ек ти вн остью . П рименяет
ся при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Вводят внутрь 2 раза в сутки.
Из нежелательных эф ф ектов следует отм етить ари тм оген н ость препарата. О т
мечаются также синусная брадикардия, утом л яем ость, д и сп н о э , сниж ение сок р а
тительной активности миокарда. На ф он е п очеч н ой н ед оста точ н ости частота и
выраженность п обочн ы х эф ф ектов нарастают.
Избирательные блокаторы калиевых каналов (III группа), обладающ ие вы сокой
противоаритмической активностью, привлекают больш ое внимание. О дним из та
ких препаратов является д о ф е т и л и д (ти к ози н ). Он обладает избирательным и вы
раженным блокирую щ им влиянием на калиевые каналы сердца. На натриевые и
кальциевые каналы, ос- и (3-адренорецепторы не действует. Пролонгирует эффективный
рефрактерный период, удлиняет реполяризацию и соответствен н о увеличивает п ро
должительность вызванных потенциалов действия. П роводимость импульсов по желу
дочкам не изменяет. Оказывает небольш ое отрицательное хр он отр оп н ое действие.
Не снижает сократительную акти вн ость миокарда. Интервал P—R и комплекс
QRS не изменяю тся. На си стем н ую гемодинамику практически не влияет. Х о р о
ш о всасывается из пищ еварительного тракта. Б и од оступ н ость > 90% . М аксималь
ная концентрация в плазме крови достигается через 2—3 ч, а стабильная к он ц ен т
рация - через 2—3 дня; t 1/2 = 10 ч.
Ч астично м етаболизируется в печени (о к о л о 20% ). В ы деляю тся н еи зм ен ен
ное вещ ество и метаболиты п реи м ущ ествен н о п очкам и. П ри м ен яется доф етилид
в о с н о в н о м при су п р а в е н т р и к у л я р н ы х а р и тм и я х (м е р ц а н и я х , т р е п е т а н и я х
п редсерди й).
О сн овн ой н едостаток препарата — возм ож н ость развития выраж енны х желу
дочковы х тахиаритмий. В озм ож ны также наруш ение п р ов од и м ости , брадикардия.
Из некардиальных п обоч н ы х эф ф ектов отм ечаю тся головная бол ь, гол овокруж е
ние, боли в области грудной клетки и др.
Для купирования трепетаний и мерцаний предсердий реком ен дован эф ф е к

тивный препарат и б у т и л и д , вводим ы й внутривенно. П о механизму действия он
аналогичен доф ети ли ду. М е т а б ол и зи р у ет ся в п еч ен и . О бл адает вы р аж ен н ой
аритмогенностью, п о э т о м у п ер вы е 4 ч п о сл е и н ъ ек ц и и п реп арата т р е б у е тся
непрерывный контроль ЭКГ.
К этой группе отн оси тся и н и б е н т а н . Э то активны й блокатор калиевых ка
налов, применяемый для купирования п ар окси зм ов суправентрикулярных арит
мий (тахикардии, мерцаний и трепетаний предсерди й). Вводят внутривенно при
обязательном м он и тор н ом кон трол е Э К Г (не менее 4 ч). С вязано последнее с тем,
что нибентан обладает вы сокой ари тм оген н остью .
Как уже упом иналось, d - с о т а л о л является избирательны м бл окатор ом калие
вых каналов. Он проходи т клинические испы тания в качестве п роти воар и тм и чес-
кого средства.
14.2.2. СРЕДСТВА, ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ КОТОРЫХ

СВЯЗАНО С ИХ ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ВЛИЯНИЕМ НА РЕЦЕПТОРЫ
ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ СЕРДЦА
П ротивоаритмическое действие вещ еств данн ой группы связано в о сн о в н о м с

устранением или усилением эф ф ерен тны х н ейроген н ы х влияний на сердце. О су
ществляется это п реи м ущ ествен н о за сч ет взаим одействия вещ еств с адрен о- или
холинорецепторами сердца.
а) Средства, влияю щ ие на p-а д р е н о р е ц е п т о р ы

кардиомиоцитов (гр у п п а II)
Как известно, важ ную роль в регуляции функции сердца играет адренергичес
кая (симпатическая) иннервация (табл. 14.7). Ее возбуж дение соп р овож дается п о
вышением частоты и силы сокращ ен ий предсердий и ж елудочков. С к ор ость п р ове
дения им пульсов в си н у с н о -п р е д с е р д н о м и п р е д с е р д н о -ж е л у д о ч к о в о м узлах
возрастает. П овы ш ается автоматизм. Указанные изменения связаны с возбуж ден и
ем Р,-адренорецепторов сердца.
Повышение тонуса адренергической иннервации и вы свобож дение значитель
ных количеств адреналина из надпочечников, как и повы ш ение чувствительности
миокарда к к атехол ам и н ам , м огу т бы ть п р и ч и н о й а р и тм и й се р д ц а , п о э т о м у
в качестве противоаритмических средств бол ьш ой интерес представляют р - а д р е
н облокаторы (группа II; см. главу 4; 4.2). Ш ирокое распространение в медицинской
практике получил а н а п р и л и н (п р оп р ан ол ол , индерал). Е го антиаритмическая
активность в осн ов н ом связана с тем, что он блокирует (3-адренорецепторы и тем
самым устраняет влияние на сердце адренергической иннервации, а также цирку
лирующего в крови адреналина. П ри этом подавляется активность си н у сн ого узла, а
также эктопических очагов возбуждения. В целом анаприлин урежает ритм сердеч
ных сокращений, увеличивает эфф ективны й рефрактерный период п редсердн о-ж е-
лудочкового узла, уменьшает автоматизм клеток сердца, угнетает п ровод и м ость в
предсердно-желудочковом узле и снижает возбудим ость. П рименение анаприлина
сопровождается угнетением сократи м ости Миокарда. Работа сердца при это м п о н и
жается. Применяют анаприлин при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях.
В качестве противоаритмических средств использую т также р ,-адр ен обл окато
ры (например, талинолол, атенолол, м етопролол) и p -адреноблокаторы с внутрен
ней симпатомиметической акти вн остью (ок сп р ен ол ол ) (см . главу 4; 4.2). Д о с т о
инством последнего является т о, что он в меньш ей степ ени угнетает сократи тель
ную активность миокарда (благодаря наличию си м п атом и м ети ч еск ого действия).
Таблица 1 4 .7 . Влияние адренергической и холинергической иннервации на функции сердца
Адренергические Холинергические
Отдел сердца Параметр
стимулы2 стимулы3
С и н у сн о-п р ед сер д н ы й Ч астота сердеч н ы х П овы ш ение У реж ение
узел сок р а щ ен и й
А втом а ти зм П ов ы ш ен и е С н и ж ен и е
Э ф ф екти вн ы й реф рактерны й У к ор оч ен и е У к ор оч ен и е
п ери од
С к о р о ст ь проведения У величение У м еньш ение
М ы ш цы предсердий А в том а ти зм 1 П ов ы ш ен и е С н и ж ен и е
Э ф ф екти вн ы й реф рактерны й У к ор оч ен и е У к ор оч ен и е
п ер и од
С к о р о ст ь провед ен и я У величение У м ен ьш ен и е
С о к р а ти м о сть П ов ы ш ен и е С н и ж ен и е
П ред серд н о -ж ел удоч А в том а ти зм П ов ы ш ен и е С н и ж ен и е
ковы й узел Э ф ф екти вн ы й реф рактерны й
У пери од У к ор оч ен и е У длинение
С к о р о с т ь провед ен и я Увеличение У м еньш ение
П учок Гиса (п р ед сер д А втом а ти зм П ов ы ш ен и е
н о-ж ел у д оч к ов ы й С к о р о ст ь п роведен ия У величение
п у ч о к )— волокна Э ф ф екти вн ы й реф рактерны й У корочение
С ч и та ется ,
П уркинье пер и од или отсу тств и е
ч то эти отделы
и зм ен ен и й
не и м ею т холин
М ы ш цы желудка Э ф ф екти вн ы й реф рактерны й У к ор оч ен и е ер ги ч еск ой
п ери од ин н ервац и и
С к о р о ст ь п р овед ен и я Увеличение
А втом а ти зм П ов ы ш ен и е
С о к р а ти м о сть П ов ы ш ен и е
1 А втом атизм эк топ и ч еск и х узлов возбуж дения.

2 П од обн ы м об р а зом д ей ств ую т и (3-адреномиметики.
3 П од обн ы м обр а зом д ей ств ую т м -х ол и н ом и м ети к и и а н ти хол и н эстер а зн ы е средства.
П ри бр ади ар и тм и ях и н ар уш ен и и п р о в о д и м о с т и , н ап р и м ер п ри п р ед сер д -
н о-ж ел уд оч к овом б л ок е, м огут бы ть эф ф ек ти вн ы вещ ества, сти м ул и р ую щ и е (3-
а д р ен ор ец еп тор ы сер дц а. Уже бы л о о т м е ч е н о , ч т о п о в ы ш е н и е т о н у са а дрен ер
ги ч е ск ой и н н ервац и и обл егч а ет п р ов ед ен и е во збу ж д е н и я п о сердц у. С это й
целью вводят /3 -адреномимет ики (и з а д р и н ) или а - , (3- адреном им ет ики (а д р е
налина ги д р ох л ор и д ), а такж е симпат омимет ики (эф е д р и н а ги д р о х л о р и д ) (см.
табл. 14.7).
6) Средства, влияющие на м -хо л и н о р ец еп то р ы кард и ом и оц итов

С ущ ественное влияние на сердце оказы вает и холинергическая иннервация.
Правый блуждающ ий нерв вызывает угнетение си н у сн о -п р е д се р д н о го узла, а ле
вый - предсердн о-ж ел удочкового узла. При п овы ш ен ии тонуса блуж дающ их нер
вов происходит сниж ение частоты сердечны х сок ращ ен и й , ум еньш ается сок р а ти
м о сть п редсерди й и, в о з м о ж н о , ж ел у д оч к ов. А в то м а ти зм к л е то к п ред серд и й
сниж ается, ск о р о сть проведения в п р ед сер д н о-ж ел уд оч к овом узле падает. При
чрезмерно вы соком тон усе блуж дающ его нерва мож ет возникнуть п р ед серд н о-ж е
лудочковый блок. В случае развития си н у сн о-п р ед сер д н ой или п редсердн о-ж ел у
дочковой блокады, а также при брадиаритмиях показаны вещ ества, устраняю щ ие
тормозные влияния блуж дающ их н ервов на сердце, — м -хол и н обл ок а тор ы . Из них
иногда п р и м ен я ю т а тр оп и н . Более ц е л е с о о б р а з н о н азначен ие ч етв ер ти ч н ы х
аммониевых сол ей атропина и скопол ам ин а (или других м -хол и н обл ок а тор ов), не
проникающих в Ц Н С.
В некоторых случаях, например при суправентрикулярных аритмиях, возникает н ео б х о
димость повы сить тон ус (эф ф ект) блуж дающ их нервов. Из лекарственных средств для этих
целей иногда использую т короткод ей ствую щ и й антихолинэстеразны й препарат эдроф оний
или в а зоп р ессор н ы е ср ед ств а из груп п ы а -а д р е н о м и м е т и к о в (м е з а т о н ). К ак и зв е ст н о ,
эдрофоний стабилизирует эндогенны й ацетилхолин и тем сам ы м усиливает вагусные влия
ния. Мезатон реф лекторно тонизирует блуждающие нервы в результате повы ш ения артери
ального давления. Эти вещ ества оп оср ед ова н н о влияют на холинорецепторы , повыш ая к о н
центрацию медиатора ацетилхолина в синаптической щели и тем сам ы м усиливая его эфф ект.
Более п одробн ы е сведения о б адреном им етических, адреноблокирую щ их, си м -
патомиметических, хол и н обл оки рую щ й х и антихолинэстеразны х средствах п ред
ставлены в соотв етств ую щ и х разделах.
14.2.3. РАЗНЫЕ СРЕДСТВА, О БЛ А Д А Ю Щ И Е

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
При многих наруш ениях ритма сердечны х сок ращ ен и й , о с о б е н н о связанны х с

уменьшением содерж ания и он ов калия в плазме крови (наприм ер, п ри п ри м ен е
нии некоторых диурети ков) и в миокарде (при п ередозировке сердечны х гл и ко
зидов), эф ф ективен к а л и я х л о р и д : И он ы калия д ей ствую т на сердце п о д о бн о
ацетилхолину или раздражению блуждающ его нерва. Они вызывают урежение ритма
сердечных сокращ ений, сниж ают сократительную активность, угнетаю т п р о в о д и
мость, автоматизм и возбуди м ость миокарда. К ардиотропн ое влияние и о н о в ка
лия атропином не устраняется. В малых концентрациях и он ы калия расш и ряю т
коронарные сосуд ы , а в больш их — суж иваю т их. Из ж елуд оч н о-к и ш еч н ого трак
та ионы калия всасываются бы стро и полно. Выделяются почками. Вводят растворы
калия хлорида внутрь и внутривенно. При п ередозировке возни каю т парестезии,
диспепсические расстрой ства, угнетение п р едсердн о-ж ел уд оч ковой п р о в о д и м о
сти вплоть д о п ол н ого блока, наруш ение ф ункции почек.
Калий входит в состав ряда ком би н и р ован н ы х препаратов, например т а б л е
ток « А с п а р к а м » , п а н а н г и н а (см . раздел 1 данной главы) и так назы ваем ой п о
л яризую щ ей с м е с и . П оследняя со с т о и т из калия хлорида, гл ю козы и и н сул и
на. П оляризую щ ую см есь и сп ол ь зу ю т для устран ен ия ари тм ий при инф аркте
миокарда, эк топ и ч еск и х аритмиях, наруш ениях ритма сердечны х сок р а щ ен и й ,
связанных с п ередозировкой сердечны х гликозидов, и др.
П ротивоаритмической а кти вн остью обладаю т и препараты магния (м а г н и я
сульфат, м а г н и я х л о р и д , м а г н и я о р о т а т , м а г н и я а с п а р а г и н а т ). О ни о с о
бенно эфф ективны при гипом агнием ии. В нутривенно магния сульфат (хлорид)
применяют при отравлении сердечны м и гликозидами и при м ультиф орм ной ж е
лудочковой тахикардии.
При некоторы х аритмиях испол ьзую т также с е р д е ч н ы е г л и к о з и д ы (преи м у
щественно препараты наперстянки). О сн ов н ое показание к их п ри м ен ен и ю — су п -
равентрикулярные тахиаритмии (пароксизмальная тахикардия, трепетание и м ер
цание предсердий).
Механизм п р о т и в о а р и т м и ч е ск о г о д ей стви я эт и х п реп ар атов вкл ю чает ряд
компонентов. Так, в озн и к а ю щ ее п од вл ияни ем сер д еч н ы х гл и к о зи д о в зам едл е
ние ритма сок р а щ ен и й ж ел у д оч к ов п ри в ы с о к о й ч а сто те со к р а щ е н и й п р е д се р
дий п р о и с х о д и т в резул ьтате у гн е т е н и я и м и п р о в о д и м о с т и в п р е д с е р д н о -
ж ел уд оч ковом узле и увеличен ия егб э ф ф е к т и в н о г о р е ф р а к те р н о го п ери ода.
Высокая эф ф ективность сердечных гликозидов при трепетании предсердий свя
зана с тем, что, тонизируя блуж дающ ий нерв, он и укорачиваю т эф ф ективны й реф
рактерный период предсердий. Э то приводит к тому, ч то трепетание переходит в
мерцание предсердий (более вы сокая частота сок ращ ен и й , чем при трепетании).
При этом на фоне увеличенного эф ф ективн ого реф рактерного периода и понижен
ной п р ов од и м ости п р е д се р д н о -ж е л у д о ч к о в о го узла п оступ л ен и е им п ул ьсов к
желудочкам еще больш е затрудняется.
Урежение ритма под влиянием сердечны х гл икозидов при сер дечн ой недоста
точн ости в значительной степени объясн яется повы ш ен ием тонуса блуждающих
нервов, нормализацией кр овообр ащ ен и я и устранением карди оускоряю щ и х реф
лексов, эф ф ерентны м и путями к оторы х являю тся си м п атические нервы.
П ротивоаритмической активностью обладает также аденозин. П о химической
структуре аденозин относится к нуклеозидам, образую щ им ся в клетках организма
(за счет расщепления А М Ф , А Д Ф , А Т Ф ). Является м еди атором /м одул ятором пури-
нергических нервов;*может выполнять функции локального гормона. Взаимодей
ствует с аденозиновыми рецепторами ( А ^ А 4) в качестве их агониста и оп осредован
н о ч ерез G -б е л к и о к а зы в а е т ст и м у л и р у ю щ е е или у г н е т а ю щ е е вл и я н и е на
аденилатциклазу. Влияет на Многие ткани, в том числе на гладкие мы ш цы и нервные
клетки. Аденозин угнетает атриовентрикулярную п роводи м ость (А ,), расш иряет ко
ронарные сосуды (Aj), угнетает сократимость миокарда (A t), угнетает агрегацию тром
боцитов (А2). М ож ет повышать тонус бронхиол (А ,). Стимулирует А 3-рецепторы туч
ных клеток, сп особствуя вы свобож ден и ю из них би ологи чески активных веществ.
На Ц Н С оказывает угнетающ ее действие. Антагонистам и аденозина являются ме
тилксантины (теофиллин, коф еин ), блокирую щ ие аденозиновы е рецепторы (А! и
A j). Д ипиридамол, ин ги би рую щ и й захват тканями аденозин а, п отен ц и рует его
действие.
А денозин мож ет бы ть и сп ол ьзован для куп ирован и я суправентрикулярны х
тахиаритмий. Его эф ф ект обусл овл ен вы раж енны м угнетением атриовентрику
лярной проводи м ости .
Действует аденозин кратковрем енно; X ~ 10 с. Вводят его внутривенно. Из п о
бочны х эф ф ектов отмечается п окраснение кож и лица, возм ож ны наруш ение дыха
ния, кратковременный атриовентрикулярный блок.
Соверш енно очевидно, что, пом им о применения противоаритм ических средств,
следует попытаться установить причину аритмии и, если нет экстренны х показа
ний, прибегнуть к каузальной терапии (например, при ревматизме — противоревма
тическими средствами и т.д.).
П репараты
1 2 3
Х инидина сульфат — Внутрь 0 ,1 —0,3 г Таблетки п о 0,1 и 0,2 г
Chinidini sulfas
Н о в о к а и н а м и д — N ovo- Внутрь, в н утр и м ы ш еч н о и в н ут Таблетки п о 0,25 и 0,5 г; фла
cainamidum р и в ен н о 0,2 5—0,5 г к о н ы п о 10 мл 10% р а с т в о
ра; ам пулы п о 5 мл 10% ра
ств ор а
Глава 14 ❖ Лекарственные средства, влияющие на... о- 313
1 2 3
Этмозйн — Aetmozinum Внутрь 0,0 2 5 —0,05 г; в н утри м ы Таблетки, п ок р ы ты е о б о л о ч
ш еч н о и внутривенно 0,05—0,15 г к о й , п о 0,025 г; табл етки п о
0,1 г; ам пул ы п о 2 мл 2 ,5 %
раствора
Этацизин — Aethacizinum Внутривенно 0,25—1 м г/кг; внутрь А м пул ы п о 2 мл 2,5 % р а ст в о
0,05 г " ра; табл етки, п ок р ы ты е о б о
л о ч к о й , п о 0,05 г
Аймалин — Ajmaline В н у тр ь 0 ,0 5 —0,1 г; в н у т р и м ы Таблетки п о 0,05 г; ампулы п о
ш еч н о и вн утри вен н о 0,05 г 2 мл 2,5% раствора
Лидокаина гидрохлорид — Внутрь 0,25—0,5 г; вн утрим ы ш еч Драж е п о 0,2 5 г; ам пулы п о
Lidocaini hydrochloridum н о 0 ,2 —0,4 г; вн утри вен н о 0 ,0 5 - 2 мл 10% р а с т в о р а ; п о 2 и
ОД г, далее капельно 2 м г /м и н 10 мл 2% р а с т в о р а ; п о 10 и
20 мл 1% раствора
Дифенин — Diphenmum Внутрь 0,117 г (1 таблетка) Таблетки п о 0,117 г
Верапамил — Verapamil В н утрь 0 ,0 4 —0 ,0 8 ; в н у тр и в е н н о Таблетки, п ок р ы ты е о б о л о ч
0 ,0 0 5 -0 ,0 1 г кой , п о 0,04 и 0,08 г; ампулы
п о 2 мл 0,2 5% ра створа
Амиодарон — Amiodarone Внутрь 0,2 г; внутривенно Таблетки п о 0,2 г; ампулы п о
0,005 г /к г (м ед л ен н о) 3 мл 5% раствора
Соталол — Sotalol Внутрь 0,16 г Таблетки п о 0,08 и 0,16 г
Калия хлорид — Внутрь 1 г (в У2 стакана в оды или П о р о ш о к ; табл етки п о 0,5 и
Kalii chloridum в виде 10% р а ств ор а ); в н утри вен 1 г (р а ст в о р я ю т в '/2 стакана
н о (к а п е л ь н о ) 2 г (4 % р а с т в о р в о д ы ); 10% ра ств ор для п р и
п р еп а р а та р а з в о д я т в о д о й для ема внутрь; ампулы п о 50 мл
и н ъ екций в 10 раз) 4% раствора
Магния сульфат — В н у тр и в ен н о 37 м г /к г о д н о м о 20% или 25% р а ств ор в ам пу
Magnesii sulfas м ен тн о или 25 м г /к г /ч путем и н - лах п о 5, 10 и 20 мл
фузии — 24 ч
14.3. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ Н Е Д О С Т А Т О Ч Н О С Т И

КО РОН А РН ОГО К Р О В О О Б Р А Щ Е Н И Я
Патологические состоя н и я , связанны е с кор он а р н ой н ед оста точ н остью , о б ъ е

диняют термином «иш ем ическая болезнь сердца» (или коронарная бол езнь сер д
ца). К иш ем ической болезни сердца от н оси т ся такая распростран енн ая п атол о
гия, как стен окар ди я («грудн а я ж а б а »1) и ин ф ар кт м и окарда. В э т о м разделе
основное внимание будет уделено принципам фармакотерапии стенокардии.
14.3.1. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ

СТЕНОКАРДИИ (АНТИАНГИНАЛЬНЫ Е СРЕДСТВА)
Коронарная недостаточность, в том числе стенокардия, возникает при н е со о т

ветствии между п отр ебн остью сердца в кислороде и его кровосн абж ени ем (д остав
кой кислорода). Отсюда следуют два важных принципа действия вещ еств, эф ф ектов-
1Латинское название «грудной ж абы» — angina pectoris. В связи с этим средства, применяемые
для ее лечения, нередко называют антиангинальными, или антиангинозными.
314 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ -$• Частная ф а р м а к ол оги я
ных при стенокардии. Они долж ны л и бо уменьш ать работу сердца и тем самым
понижать его п отр ебн ость в кисл ороде, л и бо повы ш ать кровосн абж ени е сердца.
Уменьшение работы сердца и соотв етств ен н о сниж ение эн ергетической потреб
н ости его в к и сл ор од е д ост и г а ю т ся разны м и путям и (табл. 14.8). Так, мож но
уменьш ить нагрузку на сердце путем сниж ения си сте м н о го вен озн ого и артериаль
н ого давления (по-види м ом у, это о сн о в н о й механизм действия нитроглицерина).
Снижение венозного давления приводит к ум еньш ению вен озн ого возврата к сердцу
(преднагрузки на сердц е), а также его размеров и соо тв е тств е н н о ударного объема.
С ниж ение артериального давления за сч ет падения о б щ е г о п ери ф ер и ч еск ого
сопротивления создает меньш ее соп р оти вл ен и е ток у кр ови , и постнагрузка на
сердце уменьшается. Снижение пред- и постнагрузки уменьшает напряжение стенки
м иокарда. Все э т о су щ е ст в е н н о сок р а щ а ет п о т р е б н о с т ь сер д ц а в ки сл ороде.
П оследнее происходит и при выключении адренергической иннервации (напри
мер, (З-адреноблокаторами) или сниж ении содерж ания и он ов кальция в клетках
миокарда (п од влиянием бл окатор ов кальциевых каналов). П отр ебн ость сердца в
к и с л о р о д е п ада ет такж е п ри у р е ж е н и и ч а с т о т ы с е р д е ч н ы х со к р а щ е н и й
(брадикардическими препаратами) и при угнетении м етаболизм а миокарда.
Т абли ца 1 4 .8 . Ф акторы , определяю щ ие потребность сердца в кислороде и его доставку

Потребность в 0 2 Доставка 0 2
Д и астол и ч еск ое давление (преднагрузка) Э к стра кц и я 0 2 и з к р ови (% )
С и стол и ч еск ое давление (п остн агрузка ) К ор он а р н ы й к р о в о т о к
Напряж ение стен ки миокарда Д и а стол и ч еск ое давление в аорте
О бъем ж елудочков сердца С оп р оти в л ен и е к ор он а р н ы х артериол
Размер сердца (радиус) М етабол и ч еск ая ауторегуляция (ад ен ози н )
Ж елудочковое давление Э н д ок а р д и а л ьн о-эп и к ар д и ал ьн ы й к р овоток
Частота сердечны х сокра щ ен и й К ор он а р н ое коллатеральное к ровообращ ен и е
С ок р ати м ость Д иам етр крупны х к ор он а р н ы х артерий
Увеличить коронарн ы й к р ов оток и п овы си ть ок си ген а ц и ю миокарда можно

путем расш ирения коронарны х сосу д ов . О бы ч н о э т о результат н еп осред ствен н ого
возд ей стви я вещ еств на гладкие м ы ш ц ы с о с у д о в . В ч а с т н о с т и , таки м типом
действия характеризуются средства, угнетаю щ ие ток и о н о в кальция внутрь мы
шечных клеток (верапамил). К ром е то го , антиангинальные средства могут при
водить к накоплению в м иокарде эн д оген н ы х к ор он а р ор а сш и р я ю щ и х вещ еств
(например, аденозина). П о таком у принципу действует дипиридам ол. Вместе с
тем известны препараты, которы е р еф л екторн о устран яю т спазм ы коронарны х
сосуд ов (валидол). Привлекает внимание возм ож н ость устранения спазма к о р о
нарных сосу д ов за счет угнетения кор он а росуж и ваю щ и х р еф л ексов (централь
ные звенья таких реф лексов бл оки рую т нитроглицерин, м ор ф и н ). О дним из важ
ных ф а к тор ов п овы ш ен и я к о р о н а р н о г о к р о в о о б р а щ е н и я явл яется сн иж ен ие
диастолического напряжения стенки ж елудочков (сниж ение экстравазальной к ом
прессии сосуд ов сердца). Расш ирение со су д о в сердца м ож ет бы ть также вторич
ным, связанным с изменением обм ен н ы х п р оц ессов . П оказан о, что коронарны е
сосуды расш иряются при п овы ш ен ии п отр ебн ости миокарда в ки сл ороде, что на
блюдается при введении эуфиллина. Усиление коллатерального кровообращ ен ия в
сердце также является одним из весьма желательных эф ф ектов препаратов, приме
няемых при стенокардии.
На приведенных принципах осн ован а следующ ая классиф икация этой группы
антиангинальных средств.
Средства, понижающ ие потребн ость Средства, повы ш аю щ ие доставку

миокарда в кислороде кислорода к миокарду
О р г а н и ч е с к и е н и тр а ты
Нитроглицерин Сустак Тринитролонг Нитронг
Эринит Нитросорбид Изосорбида мононитрат
С редств а, бл ок и р ую щ и е кальциевы е каналы L -ти п а
Верапамил Дилтиазем Нифедипин
А к т и в а т о р ы к а л и ев ы х к а н а л ов
Никорандил
Р азн ы е с р е д с т в а
Амиодарон
Р-Адреноблокаторы К о р о н а р о р а с ш и р я ю щ и е ср е д с т в а
Анаприлин м и о т р о п н о г о д ей стви я
Талинолол Дипиридамол
Атенолол
Метопролол
Брадикардические п реп ар аты С редства р еф л ек тор н ого д ей стви я ,
Ивабрадин * устраняю щ и е к ор он а р осп а зм
Алинидин Валидол
Фалипамил
Следует однако отм етить, что фармакотерапия стенокардии н оси т к ом п л ек с

ный характер. П оэтом у, п ом и м о указанных антиангинальных ср едств, п ри м ен я
ются и другие вещ ества с ин ой направленностью действия. М огут бы ть названы
следующие группы лекарственны х средств, используем ы е при данной патологии.
• Средства, норм ализующ ие наруш енны й баланс между п о тр е бн о ст ь ю сердца
в кислороде и его доставкой .
• Кардиопротекторные средства.
• Средства, препятствую щ ие т р ом бообр а зова н и ю (см . главу 19.1).
• Гиполипидемические средства (см . главу 22).
• Психотропные средства (см . главы 11.2 и 11.4).
Х им и ческие структуры некоторы х антиангинальны х средств
Нитраты Н2С------------------ сн.

СН2 О N 02 0 2N— О — Н2С\ / СН2— О— NO 2
I
не—о—no2
СН-----О— N02
сн
СН, - О — no2 О пN— О Н оС' Н2— О— NO2
Н ,С — НС
Нитроглицерин Эринит
I I
нс- -сн.
О
сн—он
Препарат ментола
Н ,С - -сн.
Изосорбид мононитрат
СНз
II /
ОН о — С — С Н ,— СН
"ОН,
Валидол
П репараты р а зн о го стр о е н и я
П р и м е ч а н и е . Прочие антиангинальные средства приведены в соответствующих раз

делах ((3-адреноблокаторы, противоаритмические средства, блокаторы Са2+-каналов).
1 4 .3 .1 .1 . Средства, п он иж аю щ и е потребность м и о кар д а

в кислороде и у л учш аю щ и е его кр о в о с н аб ж е н и е
Эта группа средств включает орган ически е Нитраты, бл ок атор ы кальциевых
каналов, активаторы калиевых каналов и амиодарон.
а) Органические нитраты
К числу средств для лечения стенокардии отн ося тся различные препараты, с о
держащие нитроглицерин.
Н и т р о г л и ц е р и н является представителем группы нитратов (эф и р а зо тн о й кис
лоты и глицерина). М еханизм его л ечебн ого действия включает ряд ком понентов.
Долгое время считали, что в о сн ов е его действия лежит увеличение коронарного
кровотока за счет прям ого м и отроп н ого коронарорасш иряю щ его действия. Однако
катетеризация к ор он а р н ого си н у са у бол ьны х стен окар ди ей показала, ч то при
су бл и н гв а л ь н ом в в ед ен и и н и т р о гл и ц е р и н п о ч т и не п о в ы ш а е т к о р о н а р н ы й
кр овоток, хотя крупные сосуд ы и р асш и ря ю тся. В месте с тем нитроглицерин,
вводимый н епосредственн о в левую коронарн ую артерию , у м н огих пациентов уве
личивал к р овоток в кор он арн ом си н у се, н о не устранял приступ стен окарди и, вы
званный нагрузкой. П оследую щ ее введение н итроглицерина в вену давало желае
мый эффект. Из этих данных следует, что антиангинальный эф ф ект нитроглицерина
в значительной степени связан с его экстракардиальным влиянием. О сн ов н ой при
чиной устранения приступа стенокардии являются сниж ение н итроглицерином ве
нозного, а также артериального давления и соотв етств ен н о уменьш ение венозного
возврата и сопротивления току крови и в итоге пониж ение п ред- и п остнагрузки на
сердце. В св ою очередь э т о ведет к ум еньш ени ю работы сердца и его п отр ебн ости в
кислороде. В этих условиях имею щ ийся уровень кровоснабж ения и оксигенации
становится вполне адекватным и состоян и е гип окси и устраняется. П о чувствитель
ности сосуд ов к нитроглицерину он и располагаю тся в следую щ ем порядке: вены >
артерии > артериолы и капиллярные сф инктеры .
В отнош ен ии механизма релаксации гладких м ы ш ц со су д о в п оказан о, что нит
роглицерин действует п од обн о эндотелиальному релаксирующ ему ф актору (N 0 ).
В организме из нитроглицерина (и других н итратов) вы свобож д ается ок и сь азота,
Глава 14 о- Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 317
из которой образую тся S-н и тр озоти ол ы . Э ти соеди нен ия активирую т р аств ор и
мую цитозольную гуанилатциклазу.'Последнее вызывает сниж ение содерж ания ц и
тозольных св обод н ы х и он ов Са2+, что п риводит к релаксации гладких м ы ш ц с о с у
дов (рис. 14.7).
Важно, что нитроглицерин улучшает кровосн абж ени е иш ем изи рован н ого учас
тка миокарда. Э то п рои сходи т благодаря ряду эф ф ектов. Так, ум еньш ение д и а ст о
лического напряжения стен ки ж елудочков улучшает к ровосн абж ен и е су бэн д ок ар -
диальной части миокарда. П олож ительную роль играет уже отм еченное расширение
крупных к о р о н а р н ы х с о с у д о в . О с о б е н н о б л а го п р и я т н о е зн а ч ен и е и м еет их
расширение на месте ок к л ю зи и 1. К ром е т о го , устан овл ен о, что н итроглиц ерин
улучшает коллатеральное к р овообр ащ ен и е, а также блокирует центральные звенья
рефлексов, вы зываю щ их сужение к орон арн ы х сосу д о в (схем а 14.2).
Нитроглицерин расш иряет также сосуд ы мозга, внутренних орган ов, сетчатки.
Являясь спазмолитиком м и отр оп н ого действия, он уменьш ает тон ус гладких мы ш ц
внутренних органов (пищ еварительного тракта, бронхиол и др.).
Из нежелательных эф ф ектов он может вызывать рефлекторную тахикардию (к о м
пенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления), гол овн ую
боль, головокружение. Эти явления осо б е н н о выражены после первых приемов п ре
парата. И нтенсивность гол овн ой боли в посл едую щ ем сниж ается, и она перестает
возникать. Вместе с тем с п о с о б н о с т ь устранять явления Стенокардии сохраняется.
Рис. 14.7. Механизм действия вещ еств - донаторов N 0 и некоторы х вазодилататоров, с т и

мулирующих рецепторы в эндотелии.
Плюс - стимулирующее действие; (Т) - повыш ение; ( i ) - снижение.
Закупорка, закрытие сосуда; от лат. occlusio — запирание.

периферического ударного и конечного диастолического, диастоличес- ние круп- центральных

сопротивления; объема давления в левом желудочке кого напря- ных коро- звеньев
Схем а 1 4 .2 . Возможные механизмы антиангинального действия нитроглицерина.
При применении нитроглицерина, о с о б е н н о при его п еред ози р овке, возмож но

чрезмерное сниж ение артериального давления вплоть д о коллапса. П ривыкание к
н и т р о гл и ц е р и н у в о з н и к а е т л и ш ь в сл у ч а е е г о д л и т е л ь н о г о н е п р е р ы в н о г о
применения (наприм ер, при внутривенной инфузии привы кание развивается в
течение 24 ч). При пери одическом использовании препарата э т о не имеет практи
ческого значения.
Быстро и кратковременно действую щ и й нитроглицерин предназначен для ку
пирования уже возни кш его приступа стенокардии. Его вводят о б ы ч н о под язык в
таблетках, или капсулах (последние содерж ат масляный раствор нитроглицерина;
капсулу следует раздавить зубам и), или в виде сп и р то в о го раствора (п о 1—2 капли
на кусочке сахара). В ы пускается также а эр озол ь н итроглиц ерин а для субл ин г
вального введения. Н итроглицерин бы стр о всасы вается (действие его начинается
через 2—3 м ин) и устраняет (купирует) приступ стен окардии. Э ф ф ект н епродол
жителен (до 30 м ин). И м еется также лекарственная ф орм а нитроглицерина для
внутривенного введения, к отор у ю испол ьзую т п о экстр ен н ы м показаниям при не
эф ф екти вн ости других препаратов (а также при инф аркте м иокарда, если нет
выраженной гипотензии).
Для предупреждения п ри ступ ов стенокардии п ри м еняю т препараты нитрогли
церина п рол онги рован ного действия. С озданы о со б ы е м и крокапсули рован ны е и
другие лекарственны е ф орм ы , обесп еч и ваю щ и е его п о степ ен н ое всасы вание. Од
ним из таких препаратов является сустак — нитроглицерин в виде п осте п е н н о ра
створяю щ ихся таблеток, которы е приним аю т внутрь. Д ействие начинается через
10—15 мин и сохраняется в течение нескольких часов (о к о л о 4 ч). П обоч н ы е эф ф ек
ты выражены в меньш ей степ ени , чем при приеме нитроглицерина. Аналогичны м
по продолжительности действия (3—4 ч) является тринитролонг. Его наносят в виде
полимерной пластинки на десну. Более п родол ж и

телен эффект нитронга (д о 7 —8 ч). П риним аю т его
внутрь в таблетках. Д лительное действие оказы ва
ет 2% мазь нитроглицерина. Э ф ф ект наступает ч е
рез 15-30 мин и продолж ается д о 5 ч. И спол ьзую т
также пластыри с н итроглицерином . Следует уч и
тывать, что при п ри м ен ен ии пласты ря с н и т р о
глицерином, об е сп е ч и в а ю щ е г о п о с т о я н н о е ncv-
ступление п реп арата в о р га н и з м , п р и в ы к а н и е
развивается бы стр о — в течение 8—24 ч. П оэт ом у
пластырь оставляют не более чем на 12 ч (обы ч н о
на 8-1 0 ч), затем делают интервал в 12 ч. Э то о б е с
печивает сохранение эф ф екти вн ости нитрогл иц е
рина в указанной лекарственной ф орме.
Привыкание, а также лекарственная за в и си
мость могут возн^сать у сотрудн и ков ф армацевти
МИХАИЛ ПЕТРОВИЧ НИКОЛАЕВ
ческих и военных предприятий, работающ их с н и т (1 8 9 3 -1 9 4 9 ).
роглицерином. Большой интерес представляют
К нитратам дл и тел ьн ого д ей стви я о т н о с я т ся его исследования, посвященные
вы яснению о со б ен н остей д е й
также н и т р о с о р б и д (и з о с о р б и д а д и н и т р а т )1,
ст в и я ф а р м а ко л о ги ч е с к и х в е
эринит (пентаэритритил тетранитрат, н и тр оп ен - щ еств при различных па то ло ги
тон) и и з о с о р б и д а м о н о н и т р а Т (м он оч и н к в е). ч е с ки х с о с т о я н и я х с е р д е ч н о -
Их эффективность несколько меньше, чем п рол он- сосуд истой системы ,
тированных п р еп а р а тов н и т р огл и ц ер и н а . П ри
приеме внутрь действие наступает п ри м ерно через 30 м ин и продолж ается 1—4 ч.
Для нитросорбида и изосор би да мононитрата вы пускаю тся и таблетки п р ол он ги
рованного действия ( 6 —8 ч). П репараты связы ваю тся с белками плазмы крови. П е
реносятся хорош о. П обочны е эф ф екты аналогичны таковы м для нитроглицерина,
но выражены в меньш ей степени. В озм ож ны ди сп еп си ч еск и е явления. При дли
тельном применении возникает привы кание. О тм ечен о п ерекрестн ое привыкание
к нитратам.
6) Средства, блокирую щ ие кальциевые каналы (антагонисты кальция)

К блокаторам кальциевых каналов L-ти п а, испол ьзуем ы м при стен окар ди и ,
относятся в е р а п а м и л , д и л т и а з е м , н и ф е д и п и н (ф енигидин), а м л о д и п и н (н о р -
модипин) и другие препараты. О сн ов н ой принцип их действия заключается в том ,
что они нарушают проникновение и он ов кальция из экстрацеллю лярного простран-
i ства в мышечные клетки сердца и со су д о в через потенциалзависимы е медленные
кальциевые каналы (L -кан ал ы ). Э ф ф ек ти в н ость таких п реп аратов (н ап р и м ер,
верапамила) при стенокардии объясн яется тем , что он и ум еньш аю т работу сердца
и расширяют коронарны е сосуд ы , т.е. сн иж аю т п отр ебн ость сердца в к и сл ороде и
одновременно повы ш аю т его доставку. М еньш ее п оступ лен ие и о н о в кальция в
клетки миокарда п ри води т к ум ен ьш ен и ю и сп ол ьзов ан и я эн ер ги и ф осф а тн ы х
связей для м ехан ической работы сердца (р и с. 14.8). П ри эт о м сила сердечны х
I сокращений и р а б о т а се р д ц а п о н и ж а ю т с я . С о о т в е т с т в е н н о у м е н ь ш а е т с я
потребность сердца в ки слороде. С ниж ение работы сердца связан о также с р асш и -
' Нитросорбид (изосорби да динитрат) выпускают в таблетках для приема внутрь и для сублинг
вального применения, в аэрозоли для ингаляции, в трансдермальных формах (аэрозоли, крем), тран с-
буккальных формах (на полимерной пластинке), в ампулах и флаконах для внутривенного введения.
320 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м ак ол о ги я
I------- Кальциевые ка н а л ы ---------1
Рис. 14.8. Локализация действия блокаторов кальциевых каналов в гладких мышцах артерий.
рением периф ерических артерий и п ониж ением артериального давления (сниж а

ется сопротивление току крови и, следовательно, ум еньш ается постнагрузка на
сердце). Ч астота сердечны х сок ращ ен и й п од влиянием бл ок а тор ов кальциевых
каналов изменяется н еоднозначно (табл. 14.9). Э то связан о с тем , что последние
оказывают прям ое отрицательное х р он отр оп н ое действие на сердце, к о то р о е в той
или иной степени нивелируется реф л екторн ой тахикардией, возни каю щ ей в ответ
на ги п отен зи вн ое дей стви е п репаратов. А нтиан гин альн ы й эф ф ек т блокаторов
кальциевых каналов обеспечивается также выраженным расш ирением коронарных
сосуд ов (в результате сн иж ен ия поступ лен ия и о н о в кальция в гладкие мышцы
с о с у д о в ), ч то повы ш ает д оста вк у к сер дц у к и сл о р о д а (схем а 14.3). Б локаторы
кальциевы х каналов ул учш аю т су б эн д ок а р д и а л ь н ы й к р о в о т о к и, в озм ож н о,
увеличивают коллатеральное кровообращ ен ие.
Таблица 14.9 . Влияние ряда антиангинальны х средств на сер д е чн о-со суд и стую систему
Группа вещ еств
Параметр органические [5-адрено- блокаторы кальцие
нитраты блокаторы вых каналов L-типа
Н ап ряж ен ие стен к и ж ел уд оч ков 4 ± 1

Р а зм е р се р д ц а 1 т ±
Ч астота сер деч н ы х сок р а щ ен и й о /Т 1 1 ±
С ок рати м ость о /Т 2 1 2
С о о тн о ш е н и е эн д ок а р д и а л ь н о- Т т т
эп и карди ал ьн ого к р ов оток а
К ол л а тер а л ь н ы й к р о в о т о к т 0 т
П р е д н а гр узк а н а с е р д ц е 1 о/Т S'
П о с т н а г р у з к а н а се р д ц е 1 1 i
1 Р еф лекторн о.
2 С теп ен ь угн етен и я со к р а т и м о ст и м и ок а рда вари и рует у разн ы х п р еп ар а тов (м а кси м а л ьн а у
верапамила).
П р и м е ч а н и е . 4- — сн и ж ен и е; 4- — н е б о л ь ш о е сн и ж ен и е; Т — п о в ы ш е н и е ; ± — н еоп р ед ел ен
ный эф ф ек т; 0 — о тсу т ств и е эф ф екта.
Блокаторы кальциевых каналов
т
Угнетение проникновения ионов кальция внутрь клеток
Сердце Сосуды
Проводящая система Миокард Коронарные Периферические
i
Предсердно-
i
Синусно- Снижение силы сер Снижение сопро Снижение общего
желудочковый узел предсердный узел дечных сокращений тивления коронарных периферического
сосудов сопротивления
'1 Снижение Снижение -Г Ч .

Угнетение автоматизма работы сердца и
проводимости: Повышение объемной
снижение скорости коронарного
автоматизма; Снижение кровотока
увеличение эффек Снижение частоты потребности Снижение системного
тивного рефрактер сердечных сердца п артериального
ного периода сокращений в кислороде крови к сердцу давления
Противоаритмический Антиангинальный Гипотензивный

эффект эффект эффект
Схема 1 4 .3 . Эффект действия блокаторов кальциевых каналов L-типа на се р д е чн о -со суд и

стую систему.
Н иф едипи н (ф енигидин, адалат, корйн ф ар) вызывает вы раж енное расш и ре
ние коронарных сосу д ов , сниж ает артериальное давление. На сердце оказы вает
небольшое отрицательное и н отр оп н ое действие, одн ако о н о к ом п ен си руется р еф
лекторной тахикардией и п оэт о м у не проявляется. В итоге для ниф едипина о с н о
вой антиангинального эфф екта является расш ирение коронарн ы х сосуд ов . К ром е
того, имеет значение ум еньш ени е п остн а гру зк и на сер д ц е, ч то сок р а щ а ет его
потребность в кислороде. О сн ов н ое прим енение препарата — лечение стен ок ар
дии, а также артериальной гипертензии. П ротивоаритм и ческая акти вн ость н и ф е
дипина выражена мало и п рактического интереса не представляет. Препарат х о р о
шо всасывается из ж е л у д о ч н о -к и ш е ч н о г о тракта. Э ф ф е к т р азви в ается ч ерез
15-20 мин, достигает максимума через 1—2 ч и продолж ается 6 —8 ч. П ри бл изи
тельно 90% препарата связы вается с белками плазмы. Выделяется из организма
почками. П рименяют его внутрь и сублингвально. П обоч н ы е эф ф екты : головная
боль, рефлекторная тахикардия, отеки, иногда кож ны е вы сы пания, лихорадка.
Фармакология в е р а п а м и л а (и з о п т и н ) и д и л т и а з е м а и зл ож ен а такж е в
главе 14.2.
Врегуляции деятельности сер д еч н о-сосуд и стой систем ы бол ьш ое значение им е
ют не только кальциевые каналы L -ти п а , н о и транзиторные каналы Т -т ипа'.
Последние о тн ося тся к п отен ци ал зависи м ы м кальциевы м каналам. В сердце он и
локализуются в си н у сн о -п р е д се р д н о м и п р ед сер д н о -ж е л у д о ч к о в о м узлах, а так
же в волокнах П уркинье. К альциевые каналы Т -ти п а играю т важ ную роль в а кти
вации синусного водителя ритма, т.е. в регуляции ритма сердечны х сок ра щ ен и й .
Кроме того, они важны для регуляции п р о в о д и м о сти в п р е д се р д н о -ж е л у д о ч к о -
' Кальциевые каналы Т-типа называют н и зк опороговы м и , так как они откры ваю тся при разн о
сти потенциалов —40 мВ. Кальциевые каналы L-типа отн ося т к вы сок оп ор оговы м : они открываю тся
при -20 мВ.
вом узле. В сократительном миокарде ж елудочков Т-каналы почти не определяют
ся и п оэтом у сущ ествен но не влияют на его ф ункци ю . В этом случае о сн о в н у ю роль
играют L-каналы.
В сосудах находятся кальциевые каналы L - и Т -ти п о в , активация которы х повы
шает поступление и он ов кальция в гладкомы ш ечные клетки, что п риводит к их
сокращ ению .
Кальциевые каналы Т -ти п а обнаруж ены также в таламусе, в разнообразны х
секреторны х клетках и других тканях.
Удалось создать препарат (мибефрадил), блокирующий преимущественно кальцие
вые Т-каналы (особенно сосудов). Чувствительность к нему L-каналов в 20—30 раз мень
ше, чем Т-каналов. Основные эффекты препарата — расширение коронарных и перифе
рических сосудов. Отсюда вытекают и два показания к его применению — в качестве
антиангинального и гипотензивного средства. Однако практическое использование пре
парата было приостановлено, так как он вызывает серьезные побочные эффекты. Тем не
менее дальнейший поиск эффективных и безопасных блокаторов кальциевых Т-кана
лов представляет несомненный интерес.
в) Активаторы калиевых каналов

Препараты, отн ося щ и еся к эт ой группе (цинацидил, н икорандил и д р .), от
крывают калиевые каналы (К ДТф-каналы ), п росвет к отор ы х регулируется внутри
клеточным АТФ. При этом из гладкомы ш ечных клеток вы ходят ионы калия, что
приводит к гиперполяризации. На эт о м ф он е п отенциалзависим ы е кальциевые
каналы не откры ваю тся и со о т в е т ст в е н н о вн утр и кл еточн ое сод ер ж ан и е ионов
кальция уменьшается. В результате тонус гладких мы ш ц сосуд ов сниж ается.
Одним из первых препаратов этой группы является п и н а ц и д и л . Он вызывает рас
ширение коронарных и периферических сосудов. Уменьшает постнагрузку на сердце. Уве
личивает частоту сердечных сокращений. Уменьшает содержание в плазме крови холесте
рина и триглицеридов. Частота побочных эффектов значительная, что ограничивает
применение пинацидила для монотерапии. Из неблагоприятных эффектов отмечаются
отеки, головная боль, сердцебиение, тахикардия, гипертрихоз и др. Иногда назначается
при вазоспастической форме стенокардии, а также при сердечной недостаточности.
Выраженной антиангинальной эф ф екти вн остью обладает н и к о р а н д и л . Он ак
тивирует калиевые каналы и, кром е т о г о , является д он а тор ом N O (н и тр а топ о
д обн ое действие). Расш иряет коронарн ы е сосуд ы . Сниж ает тон ус артерий и вен,
благодаря чему уменьш ает п о ст - и преднагрузку на сердце. П овы ш ает частоту сер
дечных сокращ ений. П рименяется при стабильной и вазосп асти ческой стенокар
дии, при артериальной гипертензии.
Из п обочн ы х эф ф ектов возм ож ны аритм огенное дей стви е, головная бол ь (час
т о ), головокруж ение, сердц ебиен ие, ди сп еп си ч еск и е явления и др.
Высказы вается предп олож ен ие о наличии у а к ти ва тор ов калиевы х каналов
карди опротекторн ого действия.
г) Разные средства, обладаю щ ие антиангинальной активностью

Ф армакологические свойства указанного в классификации а м и о д а р о н а (кор-
дарон) были приведены ранее (см . главу 14; 14.2). И спользуется ам иодарон как
антиангинальное и противоаритм и ческое средство.
1 4.3 .1 .2 . Средства, понижаю щ ие потребность м иокарда в кислороде

О сн ов н ы м и представителям и э т о й группы явл яю тся p-а д р е н о б л о к а то р ы . А н-
тиангинальный эф ф ект их связан п р еи м ущ ествен н о с б л о к о м (3-адренорецепто-
ров сердца и устра н ен и ем а д р ен ер ги ческ и х влияний (с м . в главе 14.4 сх ем у 14.4
ирис. 14.9). Э то п роявляется в ум ен ьш ен и и ч астоты и си л ы сер д еч н ы х с о к р а

щений. Работа сердц а ум ен ьш ается , в связи с чем падает п о т р е б н о ст ь м иокарда
в кислороде. Г и потен зи вн ы й эф ф ек т (5-адр ен обл ок атор ов такж е сп о с о б с т в у е т
разгрузке сердца. К о р он а р н ое к р о в о о б р а щ е н и е не улучш ается и м ож ет даже н е
сколько ухудш и ться1. Таким об р а з о м , в озн и к ш и й п ри стен ок а р д и и д и сба л а н с
между п о тр еб н ост ь ю в к и сл ор од е и его д о ст а в к о й устр а н я ется за сч ет сн и ж ен и я
потребности м и окарда в к и сл о р о д е . О п р ед ел ен н о е ф а р м а к о те р а п е в т и ч е ск о е
значение им еет такж е влияние p -а д р е н о б л о к а т о р о в на Ц Н С , п р оя в л я ю щ ееся в
виде а н к си ол и ти ч еск ого эф ф екта.
Физическая
Рис. 14.9. Принцип антиангинального действия р-адреноблокаторов.
Для лечения стен окарди и исп ол ьзую т |3-адреноблокаторы н еизбирател ьн ого

действия (анаприлин) и (3,-адрен облокаторы (талинолол, м етоп рол ол , атенолол;
см. главу 4; 4.2).
Весьма целесообразно сочетание (3-адреноблокаторов с нитратами, так как это
позволяет устранить ряд неблагоприятны х эф ф ек тов препаратов каж дой из групп
(табл. 14.10).
Новым классом антиангинальных ср едств являю тся так называемые брадикар-
дические препараты. Их отличительной о с о б е н н о ст ь ю является т о , что он и ум ен ь
шают частоту сердечны х сок р а щ ен и й (и со о т в е т с т в е н н о п о т р е б н о ст ь сердц а в
кислороде), практически не влияя на другие показатели деятел ьн ости сердца и
гемодинамики.
1 Расширение коронарных сосу д ов прои сходит за счет (5,-адренорецепторов. В других сосудах

преобладают (32-адренорецепторы . Суж ение коронарны х и больш инства других сосу д ов связано с
а-адренорецепторами (а , и а 2). Считается, что только а,-адренорецепторы иннервирую тся, а а 2-ад-
ренорецепторы удалены от си напсов и в осн ов н ом восприним аю т гуморальные воздействия. А нало
гичная закономерность отмечена в ряде тканей для f^-адренорецепторов (иннервирую тся) и (3,-ад-
ренорецепторов (не имею т иннервации).
324 <• ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м ак ол оги я
Т а б л и ц а 1 4 .1 0 . Комбинированное действие нитратов и р-адреноблокаторов
Р-Адрено- Нитраты + Р-ад-
Параметр Нитраты
блокаторы реноблокаторы
Частота сердечных (—) Рефлекторно повышают Снижают Снижают
сокращений
Сократимость миокарда (—) Рефлекторно повышают Снижают Не изменяют
Период систолы Уменьшают (—) Увеличивают Не изменяют
Период диастолической (—) Уменьшают •Увеличивают Увеличивают
перфузии миокарда
Конечное диастоличе Снижают (—) Повышают Не изменяют
ское давление или снижают
Артериальное давление Снижают Снижают Снижают
П р и м е ч а н и е . ( —) — н ебл а гоп р и я тн ое д ей стви е.
К таким препаратам отн ося тся и в а б р а д и н (прокорал ан ), а л и н и д и н , ф а л и -

п а м и л . О собен н о детально был изучен ивабрадин. П оказано, что его брадикарди-
ческий эфф ект обусловлен избирательным бл ок ом см еш ан н ого N a+- K ' -входящего
тока си н у сн ого узла (If ) ' . Препарат проникает через откры ты е I,--каналы и изнутри
бл оки рует их. П роявляется э т о удл и н ен и ем .м ед л ен н ой д и а ст о л и ч е ск о й деп о
ляризации (фаза 4), что приводит к подавлению автоматизма си н у сн о го узла и
развитию брадикардии. При этом увеличивается диастолическая пауза и потреб
ность сердца в кислороде сниж ается. О дн оврем ен но улучшается кровообращ ение в
сер д ц е, о с о б е н н о в эн д ок а р д е (за сч ет увел и чен и я вр ем ен и д и а стол и ч еск ой
к ор он арн ой перф узии). Н еп оср ед ств ен н о на кор он а рн ы е со су д ы ивабрадин не
влияет. Препарат незначительно удлиняет реполяризацию . Важ но, ч то ивабрадин
не влияет на сократи м ость миокарда и п роводи м ость. Не оказы вает блокирующ его
действия на (3-адренорецепторы и кальциевые каналы.
П ринимаю т его энтерально 2 раза в сутки. И вабрадин реком ен дован для лече
ния иш ем ической болезни сердца и хр он и ч еской сердечной н ед остаточ н ости . Пе
реносится препарат хор ош о. И ногда возн и каю т обрати м ы е наруш ения зрения.
При резкой отмене препарата ф ен ом ен «отдачи » не наблюдается.
Б ради кардические ср ед ств а обл а д а ю т такж е п р о т и в о а р и т м и ч е с к о й актив
н остью .
1 4 .3 .1 .3 . Средства, повышающие доставку кислорода к м иокард у

Эта группа включает препараты, расш иряю щ ие коронарн ы е сосуды или устра
няющ ие к ор он а росп а зм ы . М еханизм ы их д ей стви я различны . О н и м огут быть
связаны с непосредственны м влиянием на гладкие мы ш цы со су д о в л и бо оп оср едо
ваны через гуморальные или н ейрогенны е влияния.
а) Коронарорасширяющие средства миотропного действия

К этой группе препаратов относится дипиридамол.
Д и п и р и д а м о л (курантил) является производным пиримидина. Основное его дей
ствие заключается в снижении сопротивления сосудов кровотоку, увеличении объемной ско
рости коронарного кровотока и повышении доставки кислорода. Отмеченные изменения в
основном относятся к мелким резистивным сосудам миокарда. Механизм благоприятного
1 If : f — от англ. funny — см еш н ой ; такое обозначение связано с тем, что в отличие от прочих

входящих ток ов If активируется при гиперполяризации (другие токи — при деполяризации).
влияния дипиридамола на кровоснабжение сердца связывают с угнетением обратного за
хвата аденозина (миокардом, эритроцитами) и ингибированием фермента аденозиндезами-
дазы. В результате в миокарде накапливаются повышенные концентрации аденозина, ко
торый, как известно, обладает выраженным коронарорасширяющим эффектом и выделя
ется при гипоксии миокарда. На системную гемодинамику дипиридамол влияет мало.
Следует отметить, что дипиридамол оказывает тормозящее влияние на агрегацию
тромбоцитов (см. главу 19; 19.1), что положительно сказывается на микроциркуляции
в миокарде.
Применяют препарат при стенокардии без явлений атеросклероза коронарных сосудов.
При окклюзии коронарной ветви атероматозной бляшкой дипиридамол не только не улуч
шает доставку кислорода к ишемизированной зоне, но может даже ухудшить ее кровоснаб
жение. Это объясняется тем, что в ишемизированном миокарде мелкие коронарные сосуды
расширены максимально (компенсаторная реакция на гипоксию). Если ввести дипирида
мол, произойдет расширение артериол и коллатералей в неизмененной части миокарда и
это еще больше уменьшит поступление крови и кислорода к ишемизированному участку
(возникает так называемый «синдром обкрадывания»). Учитывая эту особенность действия
дипиридамола, его иногда используют для выявления скрытой коронарной недостаточности.
В целом дипиридамол обладает невысокой антиангинальной активностью. Принима
ют его внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, головная
боль, гипотензия.
б) Средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазм

Таким препаратом является валидол. О н представляет с о б о й 25—30% раствор
ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Эффективность валидола как
антиангинального средства низкая. Препарат назначают для купирования стенокардии
при появлении первых приступов, а также при легких ее формах. Н есколько капель
валидола на кусочке сахара, таблетку или капсулу с препаратом помещ аю т под язык
(до полного рассасывания). Раздражая сл и зи стую обол оч к у п олости рта, он реф
лекторно улучшает коронарное кровообращ ение. Если через 2—3 мин боль не проходит,
можно считать, что валидол не действует и его надо заменить нитроглицерином.
14.3.1.4. Кар ди о про текторны е препараты

Перспективным направлением в лечении и ш ем ической болезни сердца является
создание кардиопротекторных препаратов, повы ш аю щ их устой ч и вость карди ом и о-
цитов к ишемии. Одним из препаратов этой группы является т р и м е т а з и д и н (п р е-
дуктал), оказывающий прямое действие на кардиомиоциты в области ишемии и н ор
мализующий их энергетический баланс. Важно, что его кардиотропное действие на
клеточном уровне не сопровож дается каким-либо влиянием на общ ую гемодинамику.
Препарат предупреждает возникаю щ ее при иш емии сниж ение содержания в кар-
диомиоцитах АТФ. Э то сохраняет энергетические ресурсы клеток, нормализует фун
кцию ионных каналов и соотв етств ен н о ки нетику и он ов. На о сн ова н и и э к сп е
риментальных данных высказывается предположение, что одним из механизмов кар-
диопротекторного действия триметазидина является его и н гибирую щ ее влияние
надлинноцепочечную изоформу фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазу, в результате чего
подавляется окисление жирных кйслот. На этом ф оне окисление глюкозы активиру
ется, что оказывает благоприятное влияние на ф ункцию миокарда.
За последние годы создана новая лекарственная ф орм а триметазидина (п р е -
дуктал М В), характеризующ аяся более продолж ительны м действием и о б е сп е ч и
вающая стабильную концентрацию вещества в течение суток. П оследнее долж но бла
гоприятно влиять на его п ротивоиш ем и ческую эф ф ективн ость. О бы чны й препарат
назначают 3 раза в сутки, предуктал М В — 2 раза, ч то значительно удобнее.
Препарат бы стр о и почти п ол н остью всасы вается из пищ еварительного тракта.
П римерно половина от введенной дозы метаболизируется в печени. С белками
плазмы крови связы вается незначительно (~ 1%). В ы водятся триметазидин и его
метаболиты в осн ов н ом почками.
П ереносится препарат хор ош о и практически не вызывает п обочн ы х эффектов.
Клинические исследования триметазидина при стен окарди и, операциях с аор
токорон арн ы м ш унтированием и других сост о я н и я х свидетел ьствую т о целесо
образн ости его использования при иш ем ии миокарда в виде м он отерапи и или в
сочетании с другими антиангинальными средствам и.
14.3.2. РАЗНЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ
Следует учитывать, что в ком п л ексн ой терапии стен окарди и, п ом и м о приве

денных препаратов, испол ьзую т вещ ества из других ф арм акологических групп с
иным механизмом действия. Так, например, при данной патологии ш и р ок ое при
менение получили средства, препятствующие тромбообразованию (см . главу 19.1).
Они включают антиагреганты (кислота ацетилсалициловая, тикл оп идин , клопи-
догрел, абциксим аб, эптиф ибатид и др.) и антикоагулянты (гепарины ). Важную
роль играю т такж е гиполцпидем ические ср едст ва (с т а т и н ы ), задерж иваю щ ие
развитие атероскл еротического п роц есса в коронарн ы х и других сосудах (см . главу
22). Учитывая, что у больш инства бол ьны х с к ор он а рн ой н ед остаточ н остью отме
чаются более или менее выраженные п си хон евроти ч ески е наруш ения, во многих
случаях ц елесообразно назначение психотропных средст в (ан ти депрессанты , анк
сиолитики; см. главы 11.2, 11.4).
14.3.3. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФАРКТЕ М И О КА Р Д А
При инфаркте миокарда, о со б е н н о если он осл ож н ен кардиогенны м шоком,

используется целый комплекс лечебны х средств. Так, для устранения бол евого син
дрома назначают о п и о и д н ы е а н а л ь г е т и к и (ф ентанил, м ор ф и н , пром едол) и
с р е д с т в о для н а р к о з а азота закись. Х орош и й обезбол иваю щ ий эф ф ект дает ней-
ролептанальгезия (талам онал). П ри м ен яю т также Р -а д р ен обл ок атор ы , с п о с о б
ствующ ие купированию бол евого синдром а, оказы ваю щ ие благоприятное влияние
на функцию карди ом и оци тов и обладаю щ ие п роти воар и тм и ческой активностью.
Если нет выраженной гипотензии, иногда испол ьзую т нитроглицерин. В связи с
тем что при инфаркте миокарда, как правило, возн и каю т аритм ии, ш и р ок ое при
менение при этой патологии получили п р о т и в о а р и т м и ч е с к и е с р е д с т в а (на
пример, лидокаин). Для восстановления наруш енной гем одинам ики при соответ
ствую щ и х показан иях и сп ол ь зу ю т н егл и к ози д н ы е к а р д и о то н и к и (м ил рин он,
добутамин, доф ам и н ), средства, пониж аю щ ие то н у с вен и артерий (органические
н итраты ), в а з о п р е с с о р н ы е с р е д с т в а (н ор адр ен ал и н , м еза тон ), м очегонны е
средства (ф уросем ид) для сниж ения объем а циркулирую щ ей крови и другие. Для
профилактики тром бообразовани я ц елесообразн о п рим енение а н т и к о а г у л я н т о в
(гепарина и др.; см . главу 19; 19.1) и а н т и а г р е г а н т о в . П ри наличии свеж его тром
ба вводят ф и б р и н о л и т и ч е с к и е с р е д с т в а (наприм ер, стрептоки назу; см . главу
19; 19.1). К роме т ого, использую т целый ряд си м п том ати чески х ср едств, коррек
торы к и сл о т н о -о сн о в н о го состоя н и я , плазмозаменители и др. В ы бор н еобходи
мых препаратов в каждом кон кретн ом случае определяется состо я н и е м больного.
Препараты
Нитроглицерин — П од язы к 1—2 капли ^ р а с т в о Ф л а к о н ы п о 5 мл 1% р а с т в о р а ;

Nitroglycerinum ра; У, —1 таблетка, 1 капсула таблетки п о 0,0005 г; 1% р а ств ор в
масле в капсулах п о 0,0005 и 0,001 г
Сустак - Sustac-mite В нутрь 1 таблетка Т абл етки , со д е р ж а щ и е п о 2,6 мг
ни трогл и ц ери н а
Sustac-forte Внутрь 1 таблетка Т абл етки , с од ер ж а щ и е п о 6,4 м г
н и трогл и ц ери н а
Тринитролонг — А ппликация на сл и зи сту ю о б о П л а сти н к и для ап п л и к а ц и и , с о
Trinitrolong л оч ку рта 0,0 01—0,002 г держ ащ ие п о 0,001 и 0,002 г н и т
р огл и ц ер и н а
Эринит - Erynitum Внутрь 0,0 1—0,02 г Таблетки п о 0,01 и 0,02 г
Нитросорбид — Внутрь 0 ,0 0 5 —0,01 г Таблетки п о 0,005 и 0,01 г
Nitrosorbidum
Нифедипин1 — * Внутрь 0,0 1—0,02 г Таблетки (драж е) п о 0,01 г
Nifedipine
Валидол - Validolum П од язы к 4 —5 капель; 1—2 та б Флаконы п о 5 мл; таблетки п о 0,06 г;
летки; 1 капсула капсулы п о 0,05 и 0,1 г
Триметазидин — Внутрь 0,02 г Таблетки п о 0,02 г
Trimetazidine
'Дозы верапамила см. в главе 14.2.
14.4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ

ПРИ НАРУШЕНИИ М О ЗГО ВО ГО КРОВООБРАЩ ЕНИЯ
Фармакологическая регуляция м озгов ого кр овообр ащ ен и я о т н о си т ся к числу

важнейших проблем медицины . Э то определяется тем , что остры е и хрон ически е
нарушения кровоснабж ения мозга являются од н ой из главных причин см ертн ости
и инвалидизации населения.
В цереброваскулярной патологии о сн о в н о е м есто занимаю т и ш ем ически е п о
ражения мозга, в том числе иш ем ически й инсульт. Учитывая, ч то п о ср авн ен и ю с
другими тканями м озг наиболее чувствителен к иш ем ии, при ее возн и кн овен и и
необходимо принимать экстрен н ы е меры к устранен ию или ум еньш ени ю нару
шений кровоснабж ения мозга.
Патология м озгов ого к р овообр ащ ен и я м ож ет бы ть связана с ф ункци ональн ы
ми и органическими наруш ениями (спазм сосуд ов , эм бол и и , т р о м б о з, а тероскл е
роз сосудов, геморрагии).
В большинстве случаев п ри ч и н ой и ш ем и ч еск и х и н сул ьтов явл яется а те р о
склеротическое поражение со су д ов , о со б е н н о стен оз со н н ы х и п озвон оч н ы х арте
рий. При таких состоян и ях в качестве средств проф илактики возм ож н ого инсульта
рекомендуются антиагреганты (кислота ацетилсалициловая, тикл оп идин , кл опи -
догрел).
Нередкой ф ор м ой о ст р о г о наруш ения м о з г о в о г о к р овообр ащ ен и я являю тся
субарахноидальные и вн у тр и м озгов ы е к р ов ои зл и я н и я . К п ри чи н а м развития
геморрагических инсультов отн ося тся артериальная гипертензия, наличие анев
ризм, особенн о м икроаневризм , а также ангиом . Следует учиты вать, ч то и при
328 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м ак о л оги я
геморрагическом инсульте выражены вазокон стрикторны е реакции. Один из пу
тей лечения таких больны х — хирургическое удаление гематомы (если о н о пока
зано и возм ож н о).
Ч астыми причинами и ш ем и ч еского инсульта являю тся эм бол ы и тр ом бы , за
купориваю щ ие отдельны е ветви м озговы х со су д о в . Для предупреж дения таких
состо я н и й и их р ец и ди вов о б ы ч н о и сп ол ьзу ю т антикоагулянты п р я м ого и не
прям ого действия [гепарин, препараты н изком олекулярного гепарина, дабигатран
(прадакса), варфарин, синкумар, ф енилин].
П реходящ ее наруш ение м озгов ого к р овообр ащ ен и я (транзиторны е иш емичес
кие атаки) мож ет бы ть связано с о спазм ом м озговы х сосуд ов . И в данн ом случае в
качестве проф илактической меры ц ел есообр азн о использован ие антиагрегантов
и антикоагулянтов. О днако обе группы препаратов п ротивопоказаны при крово
излияниях или при возм ож н ости их возни кн овени я. К ром е т о г о , целесообразно
применение препаратов, п они ж аю щ их тонус м озговы х сосуд ов .
При стой к ой и выраж енной иш емии развивается н екроз м о зго в о й ткани.
П ом и м о остры х повреж дений мозга, связанны х с его иш ем ией, ч асто отмеча
ется и хроническая н едостаточ н ость м озгов ого кр овообр ащ ен и я. П ри это м стра
дают память, интеллектуальная и п сихическая сф ер ы , п овед ен ч ески е и мотор
ные реакции. Эти неблагоприятны е проявления нарастают п осте п е н н о и обы ч
но связаны с возра стом и соп у тств у ю щ и м и ем у п атол оги ч еск и м и процессами
(атероскл ерозом со су д о в , артериальной гип ертен зи ей, наруш ением метаболиз
ма и т.д.).
О дним из о сн о в н ы х п ри н ц и п ов п роф и л акти к и и терапи и н ед остаточ н ости
м озгового кровообращ ен ия является расш ирение со су д о в мозга. Для получения
такого эфф екта н ередко и спол ьзую т-сосудорасш иряю щ ие вещ ества, к оторы е сни
жают тонус периф ерических сосуд ов . Н о п од обн ы е препараты о б ы ч н о вызывают
и общ ую гип отензию , что сниж ает кровосн абж ен и е м озга, и кон ечн ы й результат
может бы ть неблагоприятны м. П оэт ом у требую тся вещ ества, к отор ы е расширя
ют преим ущ ественно м озговы е сосуд ы , не влияя су щ ествен н о на си стем н ую ге
модинамику. О днако создани е таких препаратов — задача д о ст а т о ч н о сложная.
Из известны х лекарственны х средств тол ько н и м од и п и н , ви н п оцети н (кавинтон)
и пикамилон обладают выраж енной т р оп н ост ь ю в отн ош ен и и м озговы х сосудов.
Д ругой принцип лечения сосу д и стой патологии м озга заключается в повы ш е
нии устойчивости нервны х клеток к иш ем ии (ги п о к си и ), т.е. речь идет о препа
ратах с н ейропротекторн ы м действием .
Средст ва, улучш ающ ие кровообращ ение в м озге при его и ш ем и и , м огут быть
представлены следую щ ими группами.
I. Средст ва, влияющие на агрегацию и сверт ы ваемост ь кр ови 1
•А н ти агр еган ты
Кислота ацетилсалициловая Тиклопидин К лопидогрел
• А н ти коагул ян ты
Гепарин Н изкомолекулярны е гепарины Дабигатран (прадакса)
Ривароксабан Варфарин С инкумар Ф енилин
II. С редст ва, повы ш аю щ ие м озговой к р овот ок
• Б л о к а т о р ы к а л ь ц и е в ы х к а н а л о в L -т и п а
Н имодипин Ц иннаризин Флунаризин
1 Ц елесообразность использования ф ибринолитиков при ишемических инсультах сомнительна,

так как велик риск развития кровотечений.
• П рои звод н ы е а л к а л ои д ов р а стен и я ба р в и н к а

Винпоцетин (кавин тон ) '
•П р ои зв од н ы е а л к а л ои д ов сп о р ы н ь и
Ницерголин
• П рои звод н ы е н и к о т и н о в о й к и сл оты
Ксантинола н икотинат
• Г А М К и ее п р о и з в о д н ы е
Аминалон П икамилон
• П рои звод н ы е п у р и н ов ы х ал кал ои дов
Пентоксифиллин
•А лкалоид о п и я и з о х и н о л и н о в о г о ряда
Папаверина гидрохлорид
К блокаторам кальциевых каналов L -ти па с преим ущ ествен н ы м влиянием на
мозговое кровообращение относится н и м о д и п и н . Он является производным 1,4-ди
гидропиридина. Снижает тон ус артериол мозга. Увеличивает ок си ген а ц и ю тка
ней мозга. П рименяется после п ерен есен н ой ост р ой иш емии мозга, при субарах-
ноидальном кровоизлиянии, хр он и ч еской иш ем ии мозга. Улучшает деятельность
мозга у пожилых людей. Из неблагоприятных эф ф ектов может вызывать головную
боль, диспепсические расстрой ства, при вн утривенном введении — гипотензию .
Положительно воздействую т на м озговое к р овообр ащ ен и е и н ек отор ы е д р у
гие блокаторы кальциевых каналов группы диф енилпиперазина — ц и н н а р и з и н
(стугерон), ф л у н а р и з и н (си бел и ум ). На си стем н ую гем одинам ику он и оказы ва
ют незначительное влияние. П ри м ен яю тся п ри спазмах м озговы х со су д о в , ате
росклерозе, вестибулярных расстрой ствах, после п ерен есен н ого инсульта, после
черепно-мозговых травм.
Переносятся эти препараты хор ош о. В озм ож н ы сон л и в ость, седативны й э ф
фект, сухость во рту, ди сп еп си ч еск и е расстрой ства. К ром е т о г о , он и усиливаю т
действие эти л ового спирта.
Ш ироко используется при иш ем ии м озга п р ои зв од н ое алкалоидов растения
барвинка ( Vinca minor L. и др .) в и н п о ц е т и н (кави н тон ). Он является п ол уси н -
тетическим п р ои звод н ы м алкалоида девинкан а. О казы вает сп а зм о л и ти ч е ск о е
действие. Расш иряет преи м ущ ествен н о сосуды мозга. М еханизм бл агоп ри ятн ого
влияния винпоцетина на м озговое кровообращ ение окончательно не выяснен. Ряд
авторов считают, что это прямое м иотропное действие. И м ею тся также данные о том ,
что препарат блокирует нейрональны е натриевые каналы, и э т о м ож ет им еть зна
чение для его противоиш емической активности. К ром е того, винпоцетин нормали
зует обмен веществ в тканях мозга. Уменьшает агрегацию тром боцитов. Снижает пато
логически п овы ш ен н ую вязкость кр ови . В и тоге улучш ается м и кроци ркуляц ия .
Препарат хор ош о всасы вается из п ищ евари тельного тракта. Б и од оступ н ость
составляет п рим ерно 57% ; t ~ 5 ч. П рим еняется при наруш ениях н ервн ой дея
тельности после п ерен есен н ого инсульта, при х р он и ч еск ой н ед оста точ н ости м о з
гового кровообращ ения, при иш ем ии тканей глаза, п они ж ен ии слуха с о с у д и ст о
го или токси ческого генеза, ослаблении памяти, головокруж ении.
Переносится препарат хор ош о. При внутривенном введении м ож ет вызывать
гипотензию, тахикардию.
Н и ц ер гол и н (сер м и он ) сочетает в себе структуры алкалоидов сп ор ы н ьи и н и
котиновой кислоты. Обладает а-а д р ен обл ок и р ую щ ей и сп азм ол и ти ческой актив
ностью. Расш иряет м озгов ы е и п ер и ф ер и ч еск и е со су д ы . И сп о л ь зу ю т его при
нарушениях м озгового к р овообр ащ ен и я, при мигрени, р асстрой ствах пери ф ери
330 ❖Ф А РМ АК О Л О ГИ Я-» Частная ф ар м ак ол оги я
ческой гемодинамики, при иш емии зрительного нерва. В озм ож ны е п обочн ы е эф
фекты: гипотензия, головокруж ени е, п окрасн ен и е кож ны х п о к р о в о в , зуд, ди с
пепсические расстройства.
При ишемии гол овн ого мозга находят также применение прои зводн ы е н ико
тин овой кислоты. Для последней характерно выраж енное м и отр оп н ое сосу д ор а с
ш иряющ ее действие на все периф ерические сосуд ы и со су д ы мозга. О днако ни
котиновая кислота вызывает м н огие неблагоприятны е эф ф екты (см . главу 2 2 ),
п оэтом у для устранения спазма периф ерических и м озговы х со су д о в предпочи
тают пользоваться ее п рои зводн ы м и , более безоп асн ы м и в отн ош ен и и побочны х
эфф ектов. Одним из них является к с а н т и н о л а н и к о т и н а т (ком п лам и н), в струк
туре к отор ого сочетаю тся элементы н и к оти н овой кислоты и теофиллина. Он улуч
шает периф ерическое и м озговое кровообращ ен и е.
И спользую т также ком бин ированн ы е препараты, содерж ащ ие кислоту н ико
тин овую и другие сп азм олитики, например н и к о в е р и н (кислота н икотиновая +
папаверин), н и к о ш п а н (кислота н икотин овая + н о -ш п а ).
Н екоторы е препараты, отн ося щ и еся к группе ГА М К и ее прои зводн ы х (а м и
н а л о н , п и к а м и л о у ) , оказы ваю т бл агоп риятное воздействие на м озговое кро
вообращ ение. Аминалон является ГАМ К, а пикамилон сочетает в себе структуры
ГАМК и н икотин овой кислоты . О ба препарата оказы ваю т норм ализую щ ее влия
ние на м озговое к р овообр ащ ен и е и м етабол ически е п р о ц е ссы , протекаю щ и е в
м озговой ткани. П икамилон отчетливо расш иряет сосуд ы мозга.
Уже давно бы л о отм еч ен о, что производны е пурина (к оф еи н , те о б р о м и н ) уси
ливают м озговой кровоток. Из этой Труппы вещ еств в настоящ ее время при нару
ш ениях м озгов ого к р овообр ащ ен и я и сп ол ьзую т п е н т о к с и ф и л л и н (агапурин,
трентал). Он оказывает ум еренное сосудор асш и р яю щ ее действие, ум еньш ает аг
регацию тр ом боц и тов , увеличивает эл асти ч н ость о б о л о ч к и эр и т р о ц и т о в , улуч
шает м икроциркуляцию . С осуд ор а сш и р я ю щ и й эф ф ект, п о-ви д и м ом у, связан с
блоком аденозиновы х рецеп торов. К ром е то го , препарат ингибирует ф о сф о д и эс-
теразу и повыш ает содерж ание в тром боц и тах ц А М Ф . П ентоксиф иллин исполь
зуют также при расстрой ствах п ери ф ер и ческого кр овообр ащ ен и я , при диабети
ческой ангиопатии, наруш ении кровосн абж ени я глаз.
Из побочн ы х эф ф ектов отм ечаю тся д и сп еп си ч ески е явления, головокруж ение,
гиперемия кож и лица.
Второе направление в фармакотерапии иш ем ии мозга связан о с создани ем ней-
ропротекторных препаратов , повы ш аю щ их устой ч и вость н ей р он ов к гипоксии.
Повреждение н ей р он ов при иш емии мозга обусл овл ен о м ногим и причинами:
нарушением метаболизма, развитием ацидоза, изменением в вы свобож д ен и и ме
диаторов (глутамата и др .), бы стры м вхож дением и збы точн ы х кол ичеств ионов
кальция в клетки, выделением св обод н ы х радикалов, п ротеол и зом и т.д. П оэтом у
принципы действия н ейропротекторны х средств могут бы ть весьма разнообразны.
К веществам, которы е подавляют метаболизм и повы ш аю т устойчивость м озго
вой ткани к гипоксии, относятся барбитураты. Натрия оксибутират также обладает
антигипоксической активностью. Привлекают внимание и вещества, которы е бло
кируют эффекты возбуждающ их аминокислот, например антагонисты N M D A -p e-
цепторов — дизоцилпин (М К 801) и др. В этом же аспекте испы ты ваю т п роти во-
эпилептическое ср едство ламотридж ин — бл окатор натриевых каналов, которы й
одновременно уменьшает вы свобож дение возбуж дающ их аминокислот. О днако эти
и ряд других групп вещ еств находятся в стадии исследования; пока нет единого
мнения о показаниях к их использованию при иш емии мозга. Как уже отмечалось,
многие препараты группы ГАМ К оказывают благоприятное влияние на обменны е
процессы в нервной ткани (аминалон, пикамилон и др.). Они улучшают также м оз
говое кровообращ ение. Отчетливые результаты получены и для бл окатор ов каль
циевых каналов L-типа нимодипина, циннаризина, флунаризина. Эти препараты
блокируют потенциалзависимы е кальциевые каналы и ум еньш аю т вхождение и з
быточных количеств и он ов кальция внутрь н ей р он ов , что м ож ет обесп еч и ть н ей -
ропротекторный эффект. К ром е того, он и расш иряю т мозговы е сосуд ы и, улучшая
оксигенацию нервной ткани, могут сп особствовать нормализации метаболизма. Так,
судя по им ею щ им ся данны м, н им оди пи н уменьш ает р и ск развития иш ем ии и с п о
собствует восстановлению наруш енных после субарахноидального кровоизлияния
функций н ейронов. Есть осн ован и я полагать, что и ви н п оцети н , оказы ваю щ ий
положительное влияние на метаболизм м озгов ой ткани, обладает н ей р оп р отек -
торным эф ф ектом , н о это требует дополнительны х исследований. Таким образом ,
большинство применяемых препаратов, эф ф ективны х при иш емии мозга, сочета
ют нейропротекторное и сосудорасш иряю щ ее действие. Л иш ь барбитураты, натрия
оксибутират и ряд других ср едств для о б щ е г о н аркоза м огут оказы вать тол ьк о
нейропротекторное д ей ст в и е, об у сл овл ен н ое влиянием на м етабол и зм м озга.
При иш ем ических наруш ениях м озгов ого кр овообр ащ ен и я п ри м еня ю т также
комбинированный препарат и н с т е н о н 1. Он улучшает м о зго в о е к р овообр ащ ен и е,
стимулирует Ц Н С , активирует обм ен вещ еств в н ервной ткани при ее иш емии.
В целом успехи в обл асти ф армакотерапии наруш ений м о з го в о го к р о в о о б р а
щения относител ьн о ск ром н ы . О днако важ ность п робл ем ы заставляет вести и н
тенсивные п ои ск и н овы х эф ф ективн ы х препаратов.
В цереброваскулярной патологии о с о б о е м есто занимает м и г р е н ь , имеющ ая
широкое распространение. Связана она с дисф ункц ией в а зом отор н ой регуляции.
Чаще возникает у ж енщ ин (о к о л о 75% случаев). П роявляется м игрень п ер и од и
ческими приступами од н остор он н ей пульсирую щ ей гол овн ой бол и , которая ч а с
то сопровождается т ош н от ой , р в отой , зрительны ми и слуховы м и наруш ениями,
светобоязнью, п арестези ей, сл а бость ю скелетн ы х м ы ш ц и д р угой си м п то м а ти
кой. Приступы могут повторяться в течение м н оги х лет. П родол ж ител ьн ость каж
дого приступа 4—72 ч. П ери оди ч н ость в среднем 1—4 раза в м есяц.
Механизм развития мигрени остается н евы ясн енн ы м . О бсуж дается значение
генетических ф а к тор ов, н ей р оген н ы х и со су д и ст ы х н аруш ен и й , тран ссудац и и
плазмы в периваскулярные ткани. О днако какой механизм первичен, пока неиз
вестно. Тем не менее общ еп ри зн ан а важная роль в патогенезе мигрени се р о т о н и -
нергической систем ы .
Серотонин играет важ ную роль в регуляции с о с у д и с т о г о тон у са и ф ункци й
центральной и п ери ф ер и ч еской н ервн ой си стем ы . Он вы зывает в а зо к о н стр и к -
цию крупных сосу д ов — артерий и вен (за счет влияния на се р о то н и н о в ы е 5 -Н Т 2А-
рецепторы). В месте с тем , стимулируя 5 -Н Т ^ р е ц е п т о р ы , се р о т о н и н расш иряет
периферические и суживает м озговы е сосуды . С ущ ествен н ое влияние оказывает
серотонин на м икроциркуляцию . Он расш иряет артериолы и спазмирует венулы,
что приводит к увеличению давления в капиллярах. К ром е то го , се р о то н и н п о -
1В состав инстенона входят гексобендин, этамиван и этофиллин. Гексобендин [ !ч',М -этилен-бис(3-

метиламинопропил)-3,4,5-триметоксибензоат] обладает спазм олитическим и корон арор асш и ря ю -
щим эффектами. Повышает м озговой к ровоток и активирует метаболические п роц ессы (например,
анаэробный гликолиз) при ишемии м озговой ткани. Этамиван (1Ч,ГЧ-диэтиламид ванилиновой ки с
лоты) стимулирует ЦН С и по характеру действия может бы ть отнесен к аналептикам (типа кордиа
мина). Этофиллин (гидроксиэтилтеоф иллин) по свои м свойствам сходен с теоф иллином. Улучшает
мозговое кровообращ ение, оказывает кардиотоническое и бронхолитическое действие.
Х и м и ч ески е структуры некоторы х средств,
влияющ их на м озговое кро во об р ащ ение
=СН — СН2 — N N — СН , но
\=/ w \У / \ НоСООС
С2Н5
Ц иннаризин
Винпоцетин
CONH — £ н 2 — С Н , — СН2 — COONa

Вг
о Пикамилон
СН3
СН,СООН
H3CNH S02CH2
- СН2 — СН2 — N(CH3)2 •
СН2СООН
N
1
Н Суматриптан
СН3
Метисергид
Пизотифен
вышает п роницаем ость капилляров для белковы х молекул, в результате чего увели
чивается поступление ж идкости в окруж аю щ ие ткани.
В ЦНС серотони н влияет на п о ст - и пресинаптические рецепторы . На одни ней
роны он оказывает стимулирующ ее воздействие, на другие — угнетающ ее. Действуя
на серотониновы е пресинаптические рецепторы (5 -Н Т 1В, 5 -Н Т т ), он угнетает вы с
вобождение серотонина. К ром е т ого, сер отон и н овы е рецепторы (5 -Н Т 3) обн ару
жены на чувствительных окончаниях н ейронов, участвую щ их в восприятии боли.
О сновная идея создания сер отон и н ер ги ч еск и х средств, эф ф ективн ы х при м иг
рени, заключается в синтезе вещ еств, избирательно д ей ствую щ и х на те подтипы
серотони новы х р ецеп торов, которы е играю т о сн о в н у ю роль в патогенезе мигре-
ни. В настоящ ее время считают, что к таковы м следует отн ести 5 -Н Т ш- и 5 -Н Т 1В-
рецепторы. Получен первый агон ист этих р ец еп тор ов — суматриптан — в ы с о к о
эффективный препарат для купирования остр ы х п ри ступ ов мигрени.
Средства, используемы е при мигрени, подразделяют на две группы.
I. Средства для купирования ост ры х прист упов мигрени
•А л кал ои ды с п о р ы н ь и и ее п р о и з в о д н ы е
Эрготамин Д иги дроэрготам и н (дигидергот)
• П рои звод н ы е индола
Суматриптан (имигран)
•Н е о п и о и д н ы е ( н е н а р к о т и ч е с к и е ) а н а л ь г е т и к и — н е с т е р о и д н ы е п р о
ти вовосп ал и тел ьн ы е ср е д ст в а
Парацетамол К ислота ацетилсалициловая
Н апроксен И ндометацин И бупроф ен
• П р о т и в о р в о т н ы е с р е д с т в а (вспом огательны е средства)
М етоклопрамид
II. С редст ву для профилакт ики п ри ст упов мигрени
• р -А д р е н о б л о к а т о р ы
Анаприлин А тенолол М етоп рол ол
• Т ри ц и к л и чески е со е д и н е н и я
Пизотифен (сандом игран)
• П рои звод н ы е л и зер ги н ов ой к и сл оты
М етисергид (лизерил)
• Н естер ои д н ы е п р о т и в о в о сп а л и те л ь н ы е ср е д ств а
Напроксен
• Т ри ц и к л и чески е а н ти д еп р есса н ты
Амитриптилин
• П р оти в оэп и л еп ти ч еск и е ср ед ств а
Карбамазепин Клоназепам
Профилактика и лечение мигрени требую т индивидуального п од бор а н а и бо
лее эффективных препаратов.
Для купирования п ри ступ ов мигрени издавна пользую тся алкалоидами с п о
рыньи и их дигидрированны м и п рои зводн ы м и (см . главы 15 и 4.2). Н аиболее э ф
фективен э р г о т а м и н . Он является частичны м а гон и стом сер ото н и н о в ы х р ец еп
торов. Н еизбирательно блокирует 5 -Н Т 1А ш-р ец еп тор ы . К ром е т о г о , оказы вает
а-адреноблокирующее действие. В больш их концентрациях угнетает и д оф ам и
новые рецепторы . В озм ож н о, эф ф екти вн ость эрготам ина при мигрени связана с
его вазоконстрикторны м действием и ум еньш ением амплитуды пульсовы х к ол е
баний мозговы х сосу д ов . В ы сказы вается также п редп ол ож ен и е, ч то эрготам и н
снижает транссудацию плазмы через капилляры в твер дой м о з го в о й обо л о ч к е .
Вводят препарат внутрь, под язык и ректально.
Для бы стр о го куп ирован и я п ри ступ а м и грен и п ред л ож ен о интраназальное
введение д и г и д р о э р г о т а м и н а м е з и л а т а в виде а эрозоли (дигидергот назаль
ный спрей). Д иги дроэрготам и н является а гон и стом се р о то н и н о в ы х р ец еп тор ов
(особенно подтипа 5 -H T 1D). К ром е то го , он оказы вает вы раж енное а -а д р е н о б л о
кирующее действие. С пасти ч еск ое влияние на п ериф ерические сосуд ы н езначи
тельное. Терапевтический эф ф ек т развивается бы стр о. М аксимальная к о н ц е н т
рация в плазме крови определяется п ри м ерно через 45 мин. Б и од оступ н ость —
около 40% . П р од ол ж и т ел ь н ост ь д е й ст в и я — 10—12 ч. В о зм о ж н ы е п о б о ч н ы е
334 -о- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м ак ол оги я
эф ф екты — то ш н о т а , р вота, п ар естези и , загрудин н ы е б о л и , ощ у щ е н и е зало
ж енности н оса и др. Для проф илактики мигрени препарат не используют.
И збирательно дей ствую щ и м а гон и стом се р о т о н и н о в ы х 5 -Н Т ]0-р ец еп тор ов
является с у м а т р и п т а н (и м и гр а н ). Э т о м у п о д ти п у се р о т о н и н о в ы х р е ц е п т о
ров придается о сн о в н о е значение в развитии н ей р ососу д и сты х наруш ений при
мигрени. П одтип 5 -Н Т |В-р ец еп тор ов п рим ерно в 5 раз менее чувствителен к су-
матриптану (п р очи е п одти пы 5 -Н Т ^ р е ц е п т о р о в ещ е м енее чувствительн ы ). На
серотони новы е 5 -Н Т 2 5-рец еп тор ы , на а дрен о-, х о л и н о -, доф ам и н овы е, ГАМ К-,
бензодиазепиновы е рецепторы не влияет.
Э ф ф ективность препарата при мигрени обусл овл ен а ва зок он стр и к ц и ей м оз
говы х со су д о в (связана с ф ункцией З -Н Т ^ р е ц е п т о р о в ; в других со су д и ст ы х о б
ластях суж ение с о с у д о в о б у сл ов л ен о сти м ул яц и ей 5 -Н Т 2-р е ц е п т о р о в ). Кроме
то го , суматриптан, действуя на п реси н ап ти ч еск и е р ец еп тор ы , ум еньш ает вы с
вобож ден ие сер отон и н а , а также других м еди аторов. Если э т о п р о и сх о д и т в пе-
риваскулярном п р остр а н ств е, т о сн и ж ен и е в ы свобож д ен и я ряда н ей ром еди а
то р о в м ож ет бы ть од н ой из п ри чи н ум ен ьш ен и я бол евы х о щ у щ е н и й . Вводят
суматриптан внутрь,^подкож но и интраназально. П ри эн терал ьн ом пути б и о д о
сту п н ость его н евы сокая (о к о л о 14% ), при п о д к о ж н о м — п р и м ер н о 97% . При
энтеральном введении эф ф ект развивается через 30 мин, при п одкож н ом — через
10 мин. Частично препарат связывается с белками (1 5 -2 0 % ); t ~ 2 ч. Общ ая про
должительность действия — менее 12 ч. М етаболизируется в печени. Выделяются
метаболиты почками.
П рименяют препарат только для купирования п ри ступ ов мигрени. С проф и
лактической целью не используют.
Из п обочн ы х эф ф ектов наиболее серьезны м является сп о с о б н о с т ь суматрип-
тана вызывать спазм коронарн ы х сосу д ов . П оэт о м у не реком ен дуется назначать
его при иш ем ической болезни сердца и при в озм ож н ости развития коронароспа-
стических явлений. О тм ечаю тся также тош н ота, рвота, наруш ение вкуса, голо
вокружение, утом ляем ость, ощ ущ ение жара и др.
Один из известны х препаратов, реком ен дованн ы х для проф илактики мигре
ни, — м е т и с е р г и д . Он является антагон истом се р о то н и н о в ы х 5 -Н Т 2-рец епторов
(в некоторы х сосудах и отделах Ц Н С действует как частичны й а гон и ст). Э ф ф ек
тивен у бол ьш ого процента больны х. О днако испол ьзован ие его огран и чен о, так
как при длительном прим енении (бол ее 5—6 нед) он м ож ет вызывать н едостаточ
н ость почек, ретроперитонеальны й ф и броз. О тмечены и другие п о бо ч н ы е эф ф ек
ты: тош нота, рвота, диарея.
Остальные препараты, приведенны е в классиф икации, представлены в с о о т
ветствующ их разделах.
Препараты
1 2 3
Н им одипин — Nimodipine Внутрь 0,06 г; вн утр и в ен н о Таблетки п о 0,03 г; 0,0 2% раствор
0 ,0 0 1 -0 ,0 0 2 г во ф л аконах п о 50 мл для внут
р и в ен н ой инф узии
Ц иннаризин — Внутрь 0,0 25—0,075 г Таблетки п о 0,025 г; капсулы по
Cinnarizine 0,075 г; р а ств о р в о ф л ак он ах по
20 мл (1 мл — 0,075 г)
1 2 3
Винпоцетин — Vinpocetine Внутрь 0,005 г; вн утри вен н о Таблетки п о 0,005 г; 0,5 % раствор
(к ап ел ьн о) 0 ,0 1 —0,02 г в ампулах п о 2 мл
Ницерголин — Nicergoline Внутрь 0,01 г Таблетки п о 0,01 г
Пентоксифиллин — Реп- В н утрь 0,1 г; в н у т р и в е н н о Таблетки (драж е) п о 0,1 г; 2% ра
toxyphylline 0,1 г ств о р в ампулах п о 5 мл
Пикамилон — Picamilone Внутрь 0,0 2—0,05 г Таблетки п о 0 ,0 1 —0,02 и 0,05 г
Суматриптан — Sum a- Внутрь 0 ,0 5 —0,1 г; п о д к о ж Табл етки п о 0 ,0 5 —0,1 г; ампулы
triptane н о 0 ,0 0 6 г; и н тр а н а за л ь н о п о 0,5 мл (0,00 6 г); сп р ей для и н -
0 ,0 1 -0 ,0 2 г траназального введения п о 0,01 г
или 0,02 г
14.5. ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА)
Гипотензивные 1 средства сниж аю т си стем н ое артериальное давление. П рим е

няют их главным обр азом при артериальной гипертензии.
Уровень артериального давления зависит от м н огих ф акторов: работы сердца,
тонуса периферических со су д о в и их эл асти чн ости , объем а, эл ектр ол и тн ого с о
става и вязкости циркулирую щ ей крови. Все э т о находится п од н ейрогум ораль-
ным контролем (табл. 14.11).
Таблица 14 .11. Эндогенные вещества, оказывающие влияние на сосудистый тонус'

Вазоконстрикторы Вазодилататоры
Адреналин А д рен ом ед ул и н
Ангиотензин II А ц ети л хол и н
Вазопрессин Б радикинин
(антидиуретический го р м о н ) В азоактивны й интести н ал ьн ы й п ептид (V IP )
Нейропептид Y Гистамин
Норадреналин Н атр и й урети ч еск и е п еп ти д ы (В - и С - )
Простагландин F2a О к и сь азота (N O ; эн дотел и ал ьн ы й рел ак си рую щ и й
Тромбоксан ф а ктор )
Эндотелины П ростац и к л и н (P G 12)
П урины (ад ен ози н , А Т Ф )
Д оф ам ин С е р отон и н (5 -Н Т ) П ростагландины Е2 и D 2
1Приведены н ейром едиаторы , н ей ром од ул я торы , гор м он ы и другие би ол оги ч еск и актив
ные вещества.
В регуляции сосуд и стого тонуса п ринимаю т участие симпатическая (адренерги

ческая) иннервация2 и больш ое количество вазоактивных соединений, образующ ихся
в организме (см. табл. 14.11). К числу последних отн осятся вещ ества эндотелиально
го происхождения, а также циркулирующ ие в крови горм оны и другие биологически
1От греч hypo — под, ниже, lonos — напряжение.

2 В нейрогенных механизмах поддержания тонуса больш инства сосуд ов осн овн ую роль играют
адренергические нервы. Лишь отдельные сосуди сты е области (например, скелетных мыш ц) имею т
двойную иннервацию — адренергическую и холинергическую . Возбуждение последней вызывает ра с
ширение соответствую щ их сосудов. Тонус сосуд ов регулируется также доф аминергическими и пу-
ринергическими нервами.
активные соединения. Как известно, в эндотелии сосу д ов образую тся как вазодила-
таторы (например, оки сь азота, простациклин, простагландин Е2, натрийуретичес-
кий пептид С ), так и вазоконстрикторы (эндотелины ). К ром е того, тонус сосудов в
значительной степени зависит от содерж ания м ногих циркулирующ их в крови вазо
активных соединений как сосудосуж ивающ его, так и сосудорасш иряю щ его действия.
Таким образом, на уровне сосуд ов п рои сходи т взаимодействие вещ еств как локаль
н ого, так и си стем н ого действия.
П овыш ение тонуса мыш ц сосуд ов обы ч н о прои сходи т в результате увеличения
внутриклеточного содержания ионов, кальция. Э то мож ет бы ть связано с более ин
тенсивны м поступлением Са2+ через потенциалзависимые каналы или п о кальци
евым каналам, регулируемым рецепторами. Концентрация Са2+ мож ет повышаться
и за счет внутриклеточных деп о (вы свобож д ен и е из эн доп л азм ати ческого рети-
кулума; например, под влиянием втор и ч н ого передатчика инозитолтриф осф ата,
образую щ егося при активации м н оги х рец еп тор ов, соп ряж ен н ы х с G -белками).
Такими путями вы зы ваю т в а зок он стр и к ц и ю ан ги отен зи н II, эн д отел и н ы и др.
Релаксация гладких м ы ш ц с о с у д о в с о о т в е т с т в е н н о возн и к а ет при сн и ж е
нии в клетке концентрации С а2+. Н апример, э т о м ож ет п рои сходи ть при блоке
кальциевых каналов и ум еньш ении поступления Са2+ извне. П одобн ы й эффект
наблюдается л и бо при использовании прямых бл ок а тор ов С а2+ -каналов L-типа
(например, ниф едипина), л и бо в результате активации К +-каналов (м ин оксиди-
лом, диазокси дом ) и возникаю щ ей при этом гиперполярйзации. П оследняя о п о с
редованно приводит к блоку потенциалзависим ы х кальциевых каналов.
Релаксацию мы ш ц сосу д ов м ож н о вызвать и путем повы ш ен ия би оси нтеза в
клетках вторичн ы х п ередатчи ков — ц А М Ф (так дей ствует п р оста ц и к л и н ) или
цГМ Ф (например, донаторами N 0 : нитратами, натрия н и тр оп р усси д ом ). Повы
сить содерж ание в клетке циклических нуклеотидов м ож н о также путем ингиби
рования ф осф оди эстеразы (м и л р и н он ом и др .). Э тот ф ерм ент регулирует инак
тивацию ц А М Ф и ц Г М Ф .
Все эти закон ом ерности касаю тся как артериальных, так и вен озн ы х сосудов.
П ом им о вазокон стр и ктор ов и вазодилататоров, им ею тся вещ ества с о см еш ан
ным действием. Так, серотони н суживает бол ьш и нство сосуд ов (органов брюш ной
п олости , почек, легочны х и м озговы х с о с у д о в ), а н ек отор ы е — расш иряет (серд
ца, скелетных м ы ш ц). С осуди сты й эф ф ект доф ам ина зависит от дозы . В неболь
ших дозах, стимулируя сосудисты е D ,-рец епторы , он расш иряет сосуд ы (особен н о
почечные, мезентериальные). О днако в больш их дозах превалирует стим улирую
щее влияние доф амина на а -а д р ен ор ец еп тор ы со су д о в (в том числе благодаря о б
разованию из него норадреналина), что приводит к вазокон стр и кц и и и повы ш е
нию общ его пери ф ерического сопроти вл ени я. П ростагландины Е 2 и D ,, являясь
активными вазодилататорами, сн иж аю т артериальное давление. В м есте с тем в
отдельных сосуди сты х областях он и вы зы ваю т ва зокон стр и к ц и ю . Н апример, про
стагландин D 2 повы ш ает тон ус легочны х сосуд ов .
Д ействие гипотензивны х средств мож ет бы ть направлено на разные звенья фи
зиологической си стем ы регуляции артериального давления (р и с. 14.10). Так, важ
ную роль играют нейротроп ны е вещ ества, которы е ум еньш аю т вазок он стр и к тор -
ные и кардиостимулирующ ие адренергические влияния. Они м огут действовать
как на вазом оторны е центры, так и на периф ерические отделы адренергической
(сим патической) иннервации — ганглии, окон чан ия постган глионарн ы х волокон
и адренорецепторы , что приводит к расш и рен ию к р овен осн ы х со су д о в и ум ень
ш ению работы сердца.
Глава 14 <■ Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 337
Рис. 14.10. Локализация действия нейротропных и миотропных гипотензивных средств (схема).
Представляет интерес возм ож н ость устранения п р е ссо р н о го действия эн д о ге н

ных веществ (катехол ам ин ов, ангиотен зи на II) и /и л и усилен ия эф ф екта ва зо-
дилататоров (брадикинина и т.п.). К ром е т о г о , соп р оти вл ен и е п ери ф ерически х
сосудов удается п они зить путем воздействия на их гладкие м ы ш цы (наприм ер,
спомощью средств, влияющ их на и он н ы е каналы, вещ еств, вы свобож даю щ и х N O ,
и других спазмолитиков м и отр оп н ого действия).
Одним из возмож ных путей сниж ения артериального давления являются также
уменьшение объема циркулирующей крови и изменение ее электролитного состава.
На этих п ринципах о сн ов а н а предлагаемая кл асси ф и к ац и я ги п отен зи вн ы х
веществ, применяемых при лечении артериальной гипертензии.
I. Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннерва
ции на сердечно-сосудистую систему (нейротропные средства)
1. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров
Клофелин Гуанфацин М етилдоф а М ок сон и д и н
2. Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы)
Пентамин Гигроний
3. Средства, угнет ающ ие адренергические нейроны на уровн е пресинаптических
окончаний (симпатолитики)
Резерпин
4. Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы)
А. а - А д р е н о б л о к а т о р ы
3 3 8 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч а ст н а я ф а р м а к о л о г и я
Х им и ческие структуры некоторы х гипотензивны х средств
CI о
,NH
HCt СН, — С — NH — С HCI

\
NH,
Гуанфацин
Н3с
N=!
OCH,
Моксонидин Метилдофа
СН2 — СН2 — СН — NH — СН — СН3

. а I
О— с с= о
I
о / N\ ^ C O O H
С2Н6 \ ___ /
Эналаприл
CI
ноос
N СН3
о = с — С Н — С Н 2— SH
Каптоприл
XXX СН,
НС1
Апрессин
Миноксидил
N q 2 [F 6 ( C N ) 5 NO]
Натрия нитропруссид
а) Блокирующ ие п о ст - и п ресин аптические а -а д р ен ор ец еп тор ы

Ф ентоламин Тропафен
б) Блокирующ ие п остси н ап ти чески е ос,-ад ре но рецепторы
Празозин
Б. Р - А д р е н о б л о к а т о р ы
а) Блокирующ ие Р,- и Р2-адренорец епторы
Анаприлин
б) Блокирующ ие преи м ущ ествен н о р ,-адр ен ор ец еп торы
Атенолол Талинолол М етоп рол ол
В. Р -, а - А д р е н о б л о к а т о р ы
Лабеталол
II. С редства, влияющие на си стем н ую гуморальную регуляцию артериально

го давления ’
С р ед ств а , вл и я ю щ и е на р е н и н -а н г и о т е н з и н о в у ю с и с т е м у
1. Ингибиторы ренина
Алискирен
2. Ингибиторы синтеза ангиотензина I I (ингибиторы ангиот ензинпревращ а-
ющего фермента)
Каптоприл Эналаприл
3. Блокаторы ангиот ензиновых рецепт оров ( A T t )
Лозартан
III. П репараты м и отр оп н ого дей стви я (м и отр оп н ы е ср е д ств а )
1. Средства, влияющие на ионные каналы
а) Б л о к а т о р ы к а л ь ц и е в ы х к а н а л о в
Фенигидин Дилтиазем
б) А к т и в а т о р ы к а л и е в ы х к а н а л о в
М иноксид^л Д иазоксид
2. Донаторы окиси азота ( N 0 )
Натрия н итроп руссид
3. Разные препараты
Апрессин Дибазол Магния сульфат
IV. С редства, влияющ ие на в о д н о -со л е в о й обм ен (ди ур ети ки )
Дихлотиазид Ф уросем и д С пи рон олактон
В классификации приведены лиш ь осн ов н ы е гип отензивн ы е средства. С уче

том большой п отр ебн ости в этих препаратах продолж ается ш ирокий п о и ск новы х,
более эффективных и менее токси чн ы х вещ еств в ряду разнообразны х си н тети ч ес
ких соединений, а также алкалоидов растительного п роисхож дения. Больш ую роль
играет также изучение ф и зи ол оги чески х и би охи м и чески х м еханизмов поддерж а
ния сосудистого тонуса на разных уровнях ф ункци они рован ия это й сл ож н ой с и с
темы.
14.5.1. НЕЙРОТРОПНЫЕ ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

При лечении ги п е р т о н и ч е ск о й б ол езн и , о с о б е н н о начальны х ф о р м , и н огда
используют в е щ е с т в а с у с п о к а и в а ю щ и м д е й с т в и е м . Э то могут бы ть а н к си о
литики или сн отвор н ы е н ар коти ч еского типа в небол ьш их дозах. О бы чн о их на
значают больным с лабильной психикой . Не и ск л ю ч ен о, ч то наряду с седативны м
действием он и м огут оказы вать и н е к о т о р о е угн етаю щ ее влияние на в а з о м о т о р
ные центры.
К г и п о т е н з и в н ы м в е щ е с т в а м ц е н т р а л ь н о г о д е й с т в и я о т н о с и т ся п р о
изводное имидазолина к л о ф е л и н (катапресан, клонидина гидрохл орид, гем и
тон). Его гипотензивное действие связано с о стим улирую щ им влиянием на п о с т
синаптические а 2-адренорец епторы и им идазолиновы е 1 ,-р е ц е п то р ы 1 н ейрон ов
ядер солитарного тракта в ростральной вентролатеральной части п род ол говатого
' Открытые имидазолиновые рецепторы гетерогенны (I,, 12 и др.). 1,-рецепторы обнаруж ены в
мембранах клеток в стволе мозга, хромаффинных клетках, почках, тромбоцитах. 12-рецепторы лока
лизуются в митохондриях и плазматических мембранах в коре гол овн ого мозга, почках, печени, тр ом
боцитах, плаценте и многих других органах и тканях. Выделены эндогенны е лиганды, которы е сп е
цифически связываются с имидазолиновы ми рецепторами. О дн о из таких соеди н ен и й получило
название агмантин (является декарбоксилированным аргинином).
мозга. Э то в св о ю очередь приводит к угнетению н ей р он ов ва зом отор н ого центра
продолговатого мозга и сн иж ен ию тонуса си м п ати ческой иннервации (ри с. 14.11).
В результате прои сходи т подавление сп он та н н ой эф ф ерен тн ой импульсации уже в
преганглионарны х си м п ати чески х волокнах. О д н овр ем ен н о п овы ш ается тонус
блуждающ их нервов. Выраженная и стой кая гипотензия связана с о снижением
как работы сердца (возникает брадикардия), так и о бщ е го п ери ф ер и ческ ого со
противления сосуд ов . В связи с о сниж ением тонуса си м п атических н ервов пони
жается вы свобож дени е ренина. Стимулируя пери ф ерически е пресинаптические
ос,-адренорецепторы, клофелин уменьш ает вы свобож ден и е из варикозны х утол
щ ений медиатора норадреналина. О днако э т о лиш ь н ек отор ое д оп ол н ен и е к ос
новном у центральному дей стви ю препарата. П адению артериального давления
может предш ествовать кратковременная гипертензия (за счет возбуж дения пре
паратом вн еси напти ческих а 2-а д р ен ор ец еп тор о в со с у д о в , од н а к о к последним
клофелин имеет низкий афф инитет).
Результатом угнетаю щ его влияния клофелина на Ц Н С являю тся также седа
тивны й и сн отвор н ы й эф ф екты , п ониж ение температуры тела.
К лофелин xop oju o всасы вается из ж ел удоч н о-к и ш еч н ого тракта. Максималь
ный гипотензивный эф ф ект развивается через 2—4 ч. Д лительность действия обыч
но 6—12 ч. Выделяется препарат в о сн о в н о м почками.
П рименяют клофелин при ги п ертон и ческой бол езни и гипертензивны х кри
зах1. Н азначают внутрь и парентерально. Клоф елин. следует с остор ож н ость ю
применять со сн отвор н ы м и препаратами н ар к оти ч еск ого типа, психотропными
Моксонидин
Клофелин
Ядро
Продолговатый
Метилдофа мозг
----- * а-Метил-
Сосудо
двигательный
центр
Тормозной
интернейрон
Спинной мозг
Артерия
\ \ : ,,
© — стимулирующий эффект
Симпатический
ганглий Q — угнетающий эффект
Р ис. 1 4 .1 1 . Основная направленность действия гипотензивных средств центрального действия,
а , - а.-ад ренорецептор; I. - 1,-имидазолиновый рецептор.
1 Клофелин применяют также в виде глазных капель при лечении глаукомы. Он уменьшает сек
рецию внутриглазной ж идкости и улучшает ее отток. М иоза при этом не возникает.
средствами угнетаю щ его действия, этиловы м сп и р том , так как возм ож н о п отен ц и
рование их центральных эф ф ектов. К лоф елин повы ш ает аппетит, сниж ает се к р е
торную активность сл ю н н ы х желез (возн икает сухость во рту) и желез желудка.
Возможен запор. Клоф елин задерживает в организме ионы натрия и воду, п о э т о
му его часто ком би н и р ую т с м оч егон н ы м и средствам и. П ри прекращ ении лече
ния клофелином дозу н еобходи м о сниж ать п ост еп ен н о во избеж ание синдром а
отмены (гипертензивны й криз, б ессон н и ц а и др.).
Создана трансдермальная ф орм а клофелина; действую щ ая при од н ок ратн ом
применении в течение 1 нед.
Аналогичный клофелину препарат г у а н ф а ц и н (эстул и к) вызывает бол ее п р о
должительный эфф ект. t 1/2 = 12—24 ч. Н азначают его 1 раз в сутки.
Синтезированы п реп араты , я вл я ю щ и еся п р еи м у щ е ств е н н ы м и а гон и стам и
имидазолиновых Ij-рец еп тор ов, к к отор ы м от н оси т ся м о к с о н и д и н (ф и зи отек с).
Он обладает выраж енной гипотензивн ой а кти вн остью . Снижает артериальное дав
ление за счет уменьш ения общ его п ери ф ер и ческого соп роти вл ен и я, пониж ения
продукции ренина, а также сниж ения работы сердца. У м ок сон и д и н а отсутствует
седативное действие, типичное для клофелина и метилдоф ы . Н азначают о бы ч н о
1раз в сутки. О сн ов н ой п обоч н ы й эф ф ект — су хость во рту.
К этой же группе от н оси т ся р и л м е н и д и н .
К веществам, влияющим на центральные механизмы регуляции артериального давле
ния, относят и м ети лдоф у (метилдопа, альдомет, допегит). Метилдофа превращается в
а-метилнорадреналин, который стймулирует постсинаптические а 2-адренорецепторы в
ЦНС, подавляя активность нейронов, регулирующих уровень артериального давления.
Влияние препарата на ЦНС проявляется также седативным действием и сонливостью.
Гипотензия при длительном введении метилдофы связана в основном со снижением
общего периферического сопротивления сосудов, хотя при первоначальном введении
препарата уменьшается и сердечный выброс.
При введении внутрь всасывается менее 20% препарата. Эффект наступает через 4—
6 ч и продолжается до 1 сут. При необходимости метилдофу вводят внутривенно. При
выкание возникает редко. Неизмененное вещество и продукты его превращения вы
водятся почками.
Переносится метилдофа обычно хорошо. Однако возможны различные побочные эф
фекты. Об угнетающем влиянии на ЦНС упоминалось выше. Иногда возникают депрес
сия, паркинсонизм. Ортостатический коллапс наблюдается реже, чем при применении
октадина и тем более ганглиоблокаторов. Бывают диспепсические расстройства, сухость
ворту, задержка в организме ионов натрия и воды, кожные высыпания, иногда импотен
ция, редко агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.
Как уже отмечалось, симпатическая иннервация м ож ет бы ть блокирован а и в
своей периферической части — на уровне ганглиев, окон чан и й п остган гли онар-
ных волокон и адрен орец епторов, т.е. с п ом ощ ью ган гл иобл окаторов, си м п ато-
литиков и адреноблокаторов.
Ганглиоблокирующие средства (пен там и н , б ен зо ге к со н и й и др.) — это эффек
тивные гипотензивные вещества, однако в настоящее время они утратили свою значи
мость в качестве лекарственных средств, применяемых при лечении гипертонической бо
лезни. Это объясняется тем, что ганглиоблокаторы не обладают избирательным влиянием
только на симпатические ганглии, а блокируют одновременно и парасимпатические ган
глии. Последнее проявляется рядом неблагоприятных побочных эффектов. Так, в резуль
тате угнетения парасимпатических ганглиев нередко отмечается снижение тонуса кишеч
ника с развитием запора, а в тяжелых случаях развивается непроходимость кишечника.
Могут возникать понижение тонуса мышц мочевого пузыря, нарушение аккомодации,
сухость слизистой оболочки полости рта. Кроме того, типичным осложнением при приме
нении ганглиоблокаторов, связанным с угнетением симпатических ганглиев и наруше
нием компенсаторных реакций, является ортостатическая гипотензия. К этим веществам
относительно быстро развивается привыкание (подробнее см. в главе 3; 3.4).
Ганглиоблокаторы прим еняю т главным образом для управляемой гипотензии
при проведении хирургических операций. Для этих целей исп ол ьзую т преиму
щ ественно препараты к ор отк ого действия (ги грон ий , арф онад). К ром е того, ган
глиоблокаторы могут бы ть использованы при гипертензивны х кризах (так как они
обладают коротким латентным пери одом и выраженным гипотензивны м эффек
том ), а также при отеке легких и отеке мозга.
Для лечения гипертонической болезни иногда применяют си м п а т о л и т и к и , которые
избирательно выключают адренергическую иннервацию (см. главу 4; 4.3). Они блокиру
ют эфферентные импульсы на уровне периферических адренергических окончаний,
истощая в них запасы медиатора норадреналина. Это ведет к снижению и работы сердца,
и тонуса периферических сосудов. К наиболее активным симпатолитикам, вызывающим
стойкое снижение артериального давления, относятся ок тад и н и р е зе р п и н . У резер
пина, являющегося также антипсихотическим средством, имеется и центральный ком
понент действия (седативное действие). Октадин в ЦНС не проникает. Для обоих сим
патолитиков характерен значительный латентный период. После их энтерального
введения максимальное снижение артериального давления развивается через 1—3 дня и
позже. Если ганглиоблокирующие средства действуют не более нескольких часов, то
для симпатолитиков длительность гипотензии измеряется днями. После прекращения
приема октадина и резерпина исходный (вы сокий) уровень артериального давления
восстанавливается через 1—3 нед. Из ж елудочно-киш ечного тракта оба препарата
всасываются относительно хорошо. Привыкания к ним почти не возникает. Однако оба
препарата вызывают много побочных эффектов (см. главу 4), которые ограничивают их
применение.
Из вещ еств, бл оки рую щ и х адрен орец еп тор ы (см . главу 4; 4 .2 ), наибольшее
внимание привлекают (i- а д р е н о б л о к а т о р ы . Их гип отензивн ое действие вклю
чает ряд ком п он ен тов. Они п ониж аю т сердечны й в ы бр о с, а при систематичес
ком назначении сниж аю т и общ ее пери ф ерическое соп р оти вл ен и е сосу д ов . (З-Ад-
реноблокаторы угнетаю т п ресин ап ти чески е р2-адр ен ор ец еп торы (устраняю т их
стимулирующ ее влияние на вы свобож ден и е норадреналина), а также уменьшают
выделение ренина (бл ок р ^ адр ен ор ец еп торов). К ром е т о г о , их гипотензивн ое дей
ствие связывают с угнетаю щ им влиянием на Ц Н С (схем а 14.4).
При длительном применении (3-адреноблокаторов наступает отчетливое сни
жение артериального давления. В связи с этим одн и м из показаний к их приме
нению является гипертоническая болезнь. Следует иметь в виду наличие препа
ратов с разным сп ек тр ом действия: н еи зби р ател ьн ого ( а н а п р и л и н ; блокирует
Р,- и р 2-адренорец епторы ) и избирательного (п р еи м ущ ествен н ого) действия (та
л и н о л о л , м е т о п р о л о л , а т е н о л о л ; бл оки рую т главным обр азом Р^адреноре-
цепторы ), а также адрен обл окаторов, обладаю щ их од н овр ем ен н о р- и а-адрено-
блокирую щ ей акти вн остью (л а б е т а л о л ).
От p -адр ен обл ок аторов, п о д р о б н о представленны х в главе 4.2, сущ ественно
отличается л а б е т а л о л (трандат). Н еизбирательное Р -адрен обл оки р ую щ ее дей
ствие сочетается у него с а-а д р ен обл ок и р ую щ и м (в со о тн о ш е н и и при м ерно 3:1).
При од н ок р а тн ом введении лабеталол ум еньш ает о бщ е е п е р и ф е р и ч е ск о е со
противление и сниж ает артериальное давление без су щ е ст в е н н о го влияния на
сердечны й в ы б р о с (чем отл и ч ается от p -а д р е н о б л о к а т о р о в ). П ри длительном
применении препарат уменьш ает также частоту сердечны х сок ращ ен и й , предуп
реждает повы ш ение сердечн ого вы броса при ф и зи ч еск ой и психоэм оциональной
нагрузке. Уменьш ает п родукци ю ренина. Лабеталол м ож н о прим енять при раз-
Блок p-адрено- Блок пресинапти- Угнетение Блок p-адренорецепторов сердца

рецепторов юк- ческих р-адрено- центральных
стагломерулярного рецепторов звеньев
аппарата почек сосудов симпатической
нервной Уменьшение силы Понижение
системы ‘ и частоты сердечных автоматизма,
Уменьшение сокращений проводимости2
секреции ренина и возбудимости
миокарда
Уменьшение удар
t ного и минутного
Снижение выброса
тонуса перифери
ческих сосудов
Уменьшение потреб
ности сердца в кис
лороде
АНТИАНГИ- ПРОТИВОАРИТ-
ГИПОТЕНЗИВНЫЙ1 НАПЬНЫЙ МИЧЕСКИЙ
ЭФФЕКТ ЭФФЕКТ ЭФФЕКТ
1Механизм гипотензивного действия p-адреноблокаторов недостаточно ясен.

2 В терапевтических дозах не все |3-адреноблокаторы снижают проводимость.
Схема 14.4. Д ействие (3-адреноблокаторов на сер де чн о-со суди стую систему.
ных стадиях ги п ертон ической болезни. Вводят его внутрь и иногда внутривенно
(при гипертонических кризах). Из п обоч н ы х эф ф ектов отм ечаю тся гол овок р уж е
ние, ортостатическая гипотензия, возм ож на им потенция.
К адреноблокаторам см еш ан н ого типа действия о т н о с и т ся также к а р в е д и
лол (дилатренд; см . главу 4.2.3).
а -А д р е н о б л о к а т о р ы , бл оки рую щ и е од н овр ем ен н о п р е (а 2) - и п о стси н а п ти
ческие а-адренорецепторы (ф е н т о л а м и н и д р .), м огут бы ть реком ен дованы при
повышении артериального давления, связан ном с содерж анием в крови вы соки х
концентраций адреналина (при ф еох р ом оц и том е). Для си стем а ти ч еск ого п ри м е
нения они не испол ьзую тся, так как не обесп еч и в аю т ст о й к о й гип отензии (и н о г
да их применяют при гипертензивны х кризах).
Вместе с тем созданы а-адреноблокаторы , которые блокирую т преим ущ ествен
но постсинаптические а,-а д р ен ор ец еп тор ы , практически не влияя на п реси н ап
тические а 2-адренорецепторы (наприм ер, п р а з о з и н ). П ри действии празозина в
адренергических синапсах сохраняется механизм обр атн ой отрицательной связи
и не происходит и збы точн ого вы свобож дени я норадреналина (выраж енная тахи
кардия не возникает). Гипотензивный эф ф ект празозина связан с о сн иж ен ием о б
щего периферического сопротивления, обусловленны м расш ирением резистивны х
сосудов (он меньше влияет на ем костны е сосуды ). С екрец ию ренина не повышает.
Празозин х ор ош о всасы вается из киш ечника. М аксимальны й эф ф ект разви
вается через 4—5 ч и сохран яется о к о л о 10 ч. И н огда развитие ги п о те н зи в н о го
эффекта задерживается. П разозин вы деляется в о сн о в н о м к и ш еч н и ком в виде
метаболитов.
344 ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф а р м а к ол оги я
П рименяю т этот препарат при ги п ертон и ч еск ой бол езни , сер д еч н ой недоста
точн ости , а также при доброкачественн ой гиперплазии предстательной железы (см.
раздел 4.2.1). В озмож ны е п обочн ы е эф ф екты : головная бол ь, сердц ебиен ие, сон
ливость, ортостатическая гипотензия, головокруж ени е; м ож ет задерживать в тка
нях воду.
К о^-адреноблокаторам отн оси тся также д о к с а з о з и н (кардура), превосходя
щ ий празозин п о п родол ж ител ьн ости ги п отен зи в н ого эф ф екта (для празозина
t J/2 ~ 2—3 ч, а для доксазози на ~ 2 2 ч ). -
14.5.2. СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е НА СИСТЕМНУЮ

ГУМОРАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
1 4 .5 .2 .1 . Средства, влияющие на р ен ин -ан ги о тензи нов ую систему
И звестно, что ангиотензин II отн оси тся к н аиболее активны м эн доген н ы м ва-
зоп р ессорн ы м вещ ествам и, кром е то го , принимает участие в регуляции продук
ции альдостерона ^рис. 14.12). П оэт ом у и возникла идея создани я вещ еств, угне
тающ их рен и н -ан гиотен зи н овую си стем у
О дно направление исследований связано с п о и ск о м вещ еств, сниж аю щ их со
держание в плазме п ротеол и ти ч еск ого фермента ренина (образуется в почках, в
юкстагломерулярных клетках), которы й обесп ечи вает'п р евр ащ ен и е ангиотензи-
ногена в ангиотензин I (оба вещ ества не обладаю т а кти вн остью ). В дальнейшем
из ангиотензина I образуется вазоактивны й ангиотензин II 1 (см . ниж е).
Е стественно, что вещ ества, угнетаю щ ие п родукци ю ренина, долж ны бы ть наи
более эф ф ективны при п овы ш ен н ом его вы свобож ден и и . П оследнее возникаете
следующ их ситуациях:
• при сниж ении давления и ум еньш ении объем а крови в аф ф ерентны х артери-
олах почечны х клубочков;
• при сниж ении содерж ания NaCl в дистальны х канальцах п очек (сигнал идет
от эпителиальных клеток п л отн ого пятна — macula densa — к юкстагломеруляр-
ным клеткам, с которы м и он и кон тактирую т);
• при повы ш ении тонуса адренергической иннервации;
• при п овы ш ен н ой продукции простациклина и простагландина Ег
И сходя из этих данных, п родукци ю ренина м ож н о ум еньш ить, понижая тонус
адренергической иннервации. Э то м ож н о осущ естви ть как за счет сниж ения цен
трального си м п атического тонуса (клоф елин, метилдоф а), так и путем блокады
передачи им пульсов на уровне п ресинаптических ок он чан и й (октадин , резерпин)
и (3,-адренорецепторов (анаприлин и др.). В ги п отен зи вн ом действии указанных
н ейротропны х препаратов сниж ение выделения ренина мож ет иметь определен
ное значение, н о обы ч н о о н о н ебольш ое.
С н и ж ен и е п р од ук ц и и рен и н а н абл ю д а ется такж е при у гн е т е н и и синтеза
простагландинов (простац и кли на, П Г Е 2), котор ы е сти м ул ирую т образование и
вы свобож дени е ренина. Таким эф ф ек том обладаю т н естерои д н ы е п р оти в овос
палительные средства (ин дом етац ин и д р .), и н ги би р ую щ и е ц икл оокси ген азу и
благодаря этом у подавляющ ие би оси н тез простагландинов. И м ею тся препараты,
1 Из ангиотензина II образуется ангиотензин III. О ба соедин ения имею т сход н ую направлен

н ость действия. О днако ангиотензин II в 4 раза превосход и т ан гиотен зин III по вазопрессорном у
эффекту. Вместе с тем, по стимулирующ ему влиянию на продукцию альдостерона они равноценны.
© — угнетающее действие ЭфА— эфферентные артериолы

© — стимулирующее действие v— ' АТ — ангиотензиновый рецептор
ЮГК — юкстагломерулярные клетки ^ 1 ^ АР — адренорецептор
АфА — афферентные артериолы АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
Рис. 14 .1 2 . Значение ре н ин-ангиотензиновой системы в регуляции артериального д авле
ния и локализация действия ряда гипотензивны х средств.
которые оказывают прям ое ин гибирую щ ее действие на ренин ( а л и с к и р е н ). П ри

меняют при п овы ш ен н ом уровне ренина (часто с дихлотиазидом ).
Большой интерес представляют препараты, ин гибирую щ ие ангиотен зи нп рев
ращающий фермент. П осл едни й является пептидилдипептидгидролазой (к и н и -
наза II). Образуется в эндотелии со су д ов , в легких, почках и других п ери ф ер и ч ес
ких тканях. Э т о т ф е р м е н т с п о с о б с т в у е т п р е в р а щ е н и ю а н г и о т е н з и н а I в
высокоактивный ангиотензин И.
Первым н епеп ти дны м и н ги б и т о р о м а н ги отен зи н п р ев р а щ аю щ его ф ерм ента
был к а п т о п р и л (кап отен ), применяемы й и в настоящ ее время. Он обладает вы
соким сродством (аф ф инитетом ) к ангиотензинпревращ аю щ ему ферменту, н ам н о
го превышающим таковое для ангиотензина I. На центральную и вегетативную
нервную си стем у каптоприл не влияет.
346 <■ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф а р м а к о л о ги я
О сновное его действие связано с уменьш ением образования ангиотензина II. Это
проявляется меньшей активацией ангиотензиновых рецепторов сосуд ов и коры над
почечников, а также уменьш ением стимулирую щ его влияния на симпатическую ин
нервацию (в Ц Н С и на периферии). П ри этом тонус резистивны х сосу д ов снижает
ся. М ожет наблюдаться и н екоторое расш ирение вен. Уменьш ается вы свобож дение
минералокортикоида альдостерона, что приводит к меньш ей задержке в организ
ме и он ов натрия и сок ращ ен и ю объем а экстрацеллю лярной ж идкости. Все это в
целом вызывает сниж ение общ его п ери ф ер и ч еск ого сопротивления. Сердечный
в ы б р о с и ч а с т о т а се р д е ч н ы х с о к р а щ е н и й с у щ е с т в е н н о не и з м е н я ю т
ся (сердечный вы брос может меняться при длительном применении каптоприла).
Следует иметь в виду, что, ингибируя ангиотензинпревращ аю щ ий ф ермент (ки-
ниназу II), каптоприл замедляет инактивацию брадикинина, вы зы ваю щ его сосу
д ор асш и ря ю щ и й эф ф ект (р и с. 14.13). К ак и звестн о, бради кин ин сп особствует
вы свобож дени ю простациклина, простагландина Е2 и других вещ еств, оказыва
ющ их сосудорасш иряю щ ее действие. Роль п ростагландинов в гип отензивн ом дей
ствии каптоприла доказы вается тем , ч то введени е и н г и б и т о р о в ц и к л оок си ге-
назы, участвую щ ей в синтезе простагландинов и простациклина (наприм ер, ин-
дом етаци на), ум еньш ает или укорачивает ги п отен зи вн ы й эф ф ек т каптоприла.
Однако все эти влияния им ею т втор остеп ен н ое значение. Главным является ин
гибирование синтеза ангиотензина II.
Из ж елудочн о-киш ечн ого тракта каптоприл всасы вается х о р о ш о ; бы стр о ме
таболизируется. В Ц Н С он не проникает. Через плаценту не проходит. Выделяют
ся каптоприл и его метаболиты почками.
П рименяют каптоприл при артериальной гипертензии. Он о с о б е н н о эф ф ек
тивен при п овы ш ен н ом содерж ании ренина. К ом би н и р у ю т каптоприл с диуре
тиками, (3-адреноблокаторами, сосуд ор асш и р я ю щ и м и средствам и м и отроп ного
действия. Каптоприл используют также при застойной сердечной недостаточности
и при иш ем ической болезни сердца.
Кининоген Каллидиноген
Калликреин
Аминопептидаза3
)г
Брадикинин Каллидин
Расширение сосудов
Р и с. 1 4 .1 3 . Влияние каптоприла на метаболизм брадикинина.

(Т) - повышение концентрации; минус - ингибирую щ ее д ействие; ПГЕ2 - простагландин Е2.
Препарат п ерен оси тся обы ч н о х ор ош о. Из п обоч н ы х эф ф ектов возм ож ны ал

лергические реакции (кож ны е вы сыпания, лихорадка), наруш ение вк у сового о щ у
щения, ан гион евротически й отек, тахикардия, сухой кашель, редко лейкопения
(описаны единичны е случаи агранулоцитоза), протеинурия.
Синтезирован и ряд других эф ф екти вн ы х и н ги б и тор ов ан гиотен зи н п ревра-
щающего фермента: эналаприл, л и зи н оп р и л , ф ози н оп р и л , трандолаприл и др.
(табл. 14.12).
Таблица 1 4 .1 2 . Ф арм акокинетика ряда гипотензивны х средств, влияю щ их на систем ную гу

моральную регуляцию сосуд и сто го тонуса
Время на
Снижение
копления Связывание Длитель концентра
Б и од ос Образование максималь с белками н ость ги п о ции вещ е
Препарат тупность, активных ной к он плазмы тен зи вн ого ства в крови
в % м етаболитов центрации действия, ч
крови, % на 50%
вещ ества
в к р о в и ,ч (1,/2> ч >
Каптоприл 61—70 - 0,5-1 25-30 6 -8 2 -3

Эналаприл 40-60 Эналаприлат 2 -4 ~50 > 24 -11
Лизиноприл 25-50 - 6 -7 0 > 24 -12
Фозиноприл 30-35 Фозиноприлат1 3 -3 ,5 95 > 24 11,5

Трандолаприл 40-60 Трандолаприлат 4 -6 >80 -2 4 >10
Лозартан 30-35 Метаболит ' . ~3 ~99 -2 4 6 -9
Валсартан 15-30 - 1,5—3 -95 -24 7 -1 2
' Метаболизируется п р и м е р н о 75% ф оэи н оп р и л а .
Э н ал а п р и л а м а л е а т (берлиприл, ренитек, эдн и т) является п ролекарством . В

печени из н его образуется метаболит эналаприлат. Он активнее каптоприла и дей
ствует продолжительнее — более 24 ч. Х о р о ш о всасы вается из пищ еварительного
тракта. Препарат и м етаболит вы деляются почками. П обоч н ы е эф ф екты аналогич
ны таковым для каптоприла, н о отм ечаю тся реже. П осл еднее объ я сн я ется тем , что
эналаприл и другие приведенны е препараты отличаю тся от каптоприла о т су тств и
ем в структуре тиол овы х (S H ) групп, с котор ы м и связы ваю т м н оги е п обоч н ы е э ф
фекты каптоприла.
Л и з и н о п р и л (д и р отон ) п о акти вн ости незначительно п р евосход и т эналап
рилат. Всасывается из киш ечника медленнее, чем эналаприл, и н епол н о. С бел
ками практически не связы вается; не метаболизируется. Выделяется почками. Из
побочных эф ф ектов наиболее часто отм ечаю тся головная бол ь, головокруж ени е,
кашель, диарея, ангион евротически й отек (лица, губ, век).
Ф о з и н о п р и л (м он оп р и л ) аналогично эналаприлу является п рол екарством .
Содержит в структуре атом ф осф ор а. В печени из н его образуется фозиноприлат.
Всасывается из пищ еварительного тракта медленно и не п ол н ость ю . В ы деляются
фозиноприл и его метаболиты не тол ько почкам и, н о и ж елчью, что представляет
интерес в случае использован ия препарата у пац иен тов с н аруш енн ой функцией
почек. П обочны е эф ф екты выражены мало (гол овокруж ен ие, головная бол ь).
К эффективным ин гибиторам а нгиотензинпревращ аю щ его фермента о т н о с и т
ся и б е н а з е п р и л (лотен зи н ), являю щ ийся п рол екарством . В организме п од вли
янием печеночных эстераз превращ ается в активное соеди н ен и е — беназеприлат.
Быстро всасы вается из киш ечника. С охр ан яется ги п отен зи я п ри од н ок р а тн ом
348 <■ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф а р м а к о л о ги я
введении препарата д о 24 ч. П ерен оси тся беназеприл хор ош о. П обоч н ы е эффекты
выражены в небольш ой степени и Имеют преходящ ий характер.
Т р а н д о л а п р и л (гоп тен ) также является пролекарством. В печени он быстро
превращается в трандолаприлат, которы й и обеспечи вает ин гибирование би оси н
теза ангиотензина II. Трандолаприл — один из наиболее эф ф ективн ы х и длитель
но д ей ствую щ и х препаратов этой группы . Благодаря в ы со к о й лип оф и льн ости
трандолаприлат л егко п р он и к а ет через ткан евы е барьеры . В св я зи с эти м он
активно ингибирует ан ги отен зи н п ревращ аю щ и й ф ер м ен т не то л ь к о в эн д оте
лии сосудов, но и в различных тканях (сердце, мозге, почках и др.). П о ингибирую
щему влиянию на а нгиотен зи нп ревращ аю щ и й ф ерм ен т в тканях о н п р е в о сх о
дит эналаприл в 6—10 раз и более. Гипотензивное действие препарата сохраняет
ся д о 48 ч. Для п оддерж ан ия ст а б и л ь н о г о эф ф ек та тран дол ап р и л п риним аю т
1 раз в сутки.
Важно учитывать, что и н гибиторы ангиотензи.нпревращ аю щ его фермента пол
н остью не блоки рую т би оси н тез ангиотензина II. Э то связан о с тем , что обр азо
вание ангиотензина II в тканях регулируется и другими ферментами. Так, в сердце
переход ангиотензина I в ангиотензин II в значительной степ ен и связан с фер
м ентом химазой (сериновая протеаза) и рядом других ф ерм ентов. П о эт о м у более
полного выключения рен и н -ан ги отен зи н овой си стем ы , п о-ви дим ом у, м ож н о д о
стигнуть только блокаторами ангиотензиновых рецепт оров (А Т '
Первым препаратом этого типа действия был саралазйн. По химической структуре
он относится к пептидам. Показано, что саралазйн конкурирует с ангиотензином II за ан-
гиотензиновые рецепторы в сосудах и коре надпочечника. Он является частичным агони
стом ангиотензиновых рецепторов. При повышенном уровне ангиотензина II препарат
снижает тонус резистивных сосудов.
Действует саралазйн кратковременно ( 6 —8 мин), так как разрушается пептидаза
ми. Вводят его внутривенно путем инфузии. Особенно эффективен саралазйн при по
вышенном содержании ренина. В принципе его можно применять при гипертензивных
кризах. Однако с практической точки зрения для лечения артериальной гипертензии
это весьма несовершенный препарат, так как он неэффективен при энтеральном вве
дении, быстро разрушается в крови и обладает свойствами агониста. Последнее может
быть причиной развития гипертензивного криза (особенно при гипоренинемии). При
феохромоцитоме саралазйн способен вызывать высвобождение значительных количеств
адреналина.
В н астоящ ее время получен ряд и зби р а тел ь н о д е й ст в у ю щ и х а н тагон и стов

ангиотен зи новы х р ец еп тор ов, эф ф екти вн ы х при эн терал ьн ом введени и и о б е с
п ечиваю щ их бол ее дл ител ьн ую ги п от ен зи ю (я вл яю тся н еп еп ти д н ы м и со е д и
н ениям и).
К онкурентны м антагонистом ангиотен зи новы х р ец еп тор ов типа АТ, является
п рои зводн ое имидазола л о з а р т а н (козаар). Он устраняет все эф ф ек ты ангио
тензин а II (в а з о п р е с с о р н о е д е й ст в и е , п о в ы ш е н и е п р о д у к ц и и а л ь д о ст е р о н а ,
стимуляцию адрен ерги ческой иннервации и д р .). П они ж ает артериальное дав
ление благодаря ум ен ьш ен и ю о б щ е го п ер и ф ер и ч е ск о го соп р оти вл ен и я . С о о т
ветственн о сниж ается постнагрузка на сердце. Препарат ум еньш ает содержание
а льдостерона в кр ови . О бладает ди у р ети ч еск и м (н а тр и й у р е ти ч е ск и м ) эф ф е к
том . Увеличивает вы ведение из организм а м оч ев ой ки сл оты (ур и к озур и ч еское
дей стви е).
1 Выделяют два осн овн ы х подтипа ангиотензиновы х рецепторов: АТ, и А Т Г Активация АТ, ре
цепторов вызывает вазоконстрикцию , а АТ2 — вазодилатацию.
При приеме внутрь бы стро всасывается. В организме из него образуется активный

длительно действующий метаболит, являющийся неконкурентным антагонистом А Т,-
рецепторов. М етаболит в 10—40 раз активнее лозартана. Максимальная концентрация
метаболита в крови создается примерно через 3 ч. Через гематоэнцефалический барьер
лозартан и его метаболит практически не проникают.
Назначают препарат при артериальной гипертензии внутрь 1 раз в сутки.
Из побочн ы х эф ф ектов отм ечаю тся головная бол ь, головокруж ени е, аллерги
Лозартан п ротивопоказан при бер ем ен н ости , лактации, п овы ш ен н ой чувстви
тельности к нему.
К антагонистам ангиотензина II от н о си т ся также в а л с а р т а н (д и ова н ), б л о
кирующий А Т ,-р ец еп тор ы .
Препарат в в од и тся вн утрь. П р и м ен я ется п ри артериальны х ги п ер тен зи я х
и хронической сердечной н едостаточ н ости . П ерен оси тся х ор ош о. Из п обоч н ы х
эффектов возм ож ны гол овокруж ени е, головная бол ь, д и сп еп си ч еск и е явления.
Блокатором ангиотензиновы х р ецеп торов (А Т ,) является и и р б е с а р т а н . Он х о
рошо всасы вается из п и щ евари тел ьн ого тракта. Ги потен зи вн ы й эф ф ек т п осл е
однократного введен и я с о х р а н я е т с я д о 24 ч. П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы в о з н и к а
ют редко.
Одним из представителей длительно действую щ и х бл ок а тор ов а н ги отен зи н о
вых А Т ,-рецепторов является т е л м и с а р т а н (м и к арди с). В води тся внутрь оди н
раз в сутки. П обоч н ы е эф ф екты н абл ю даю тся редко (д и сп еп си ч еск и е наруш е
ния, фарингит, бронхит, кашель, сы п ь и др.). О днако для окончательны х суж де
ний о безопасности препарата н еобходи м ы более длительные наблюдения.
14.5.3. ПРЕПАРАТЫ М И О ТРО П Н О ГО ДЕЙСТВИЯ (МИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)
По механизму действия эти средства различаются д овол ь н о сущ ествен н о.
14.5.3.1. Средства, влияющие на ионные каналы

А. Средства, блокирующ ие кальциевые каналы
Хорош о и зв естн о, ч то в м ехан изм е п оддерж ан и я т о н у са гладких м ы ш ц к р о
веносных сосуд ов и он ы кальция играю т су щ ествен н у ю роль. П о эт о м у наруш ение
их проникновения внутрь гл адком ы ш ечн ы х кл еток п ри вод и т к сн и ж ен и ю с о с у
дистого тонуса и к ги п отен зи и . Таков м еханизм д ей стви я уже р а ссм отр ен н ы х ра
нее блокаторов кальциевы х каналов, н априм ер н и ф е д и п и н а (см . главу 14; 14.3;
14.4).
К группе дигидропиридинов от н оси т ся и ф е л о д и п и н (плендил). О н б л о к и
рует преимущ ественно кальциевы е каналы сосу д о в . Б и о д о ст у п н о сть препарата
при энтеральном введени и составл яет 15—20% ; он п оч ти п о л н о ст ь ю (> 9 9% ) св я
зывается с белками плазмы крови. И нтенсивно метаболизируется в печени. Выде
ляются метаболиты п очкам и. О тличается от ф енигидина бол ьш ей п родол ж ител ь
ностью дей стви я . t ,/2 = 11 —16 ч. Н азн а ч аю т 1 раз в су т к и . П р и м е н я ю т при
артериальной гипертен зии и стен окар ди и . Из п о б о ч н ы х эф ф е к т о в отм еч аю тся
головокружение, головная бол ь, ч увство устал ости ; изредка возн и к аю т кож ны е
высыпания.
Активаторы калиевых каналов Блокатором кальциевых каналов из груп
пы п рои зводн ы х дигидропиридина является
также л а ц и д и п и н (м о т е н с). О сн о в н о е дей
Открывание К+-каналов
ствие его направлено на кальциевые каналы
гладких м ы ш ц с о с у д о в . П репарат сниж ает
Выход ионов К+ из клетки
общ ее п ери ф ер и ч еское соп р оти вл ен и е со с у
д ов, вызывая гип отензию . П рям ого действия
Гиперполяризация на сердце практически не оказывает.
П ри м ен яется п ри а ртер и а л ьн ой ги п ер
Потенциалзависимые Са2+-каналы тензии . Вводят внутрь 1 раз в сутки. Из п о
не открываются
бочн ы х эф ф ектов возмож ны головокружение,
I головная бол ь, сер д ц еби ен и е, тош н ота , пас-
Поступление в клетки ионов Са2+
уменьшается т о зн о ст ь на лоды ж ках, голенях, кож ная сыпь
и др.
Тонус гладких мышц сосудов снижается Б. Активаторы калиевых каналов
Ряд гипотензивны х средств снижает тонус
Сосуды расширяются сосу д ов благодаря откры ванию калиевых ка
налов. П оследнее вызывает гиперполяриза
цию мем браны гладком ы ш ечны х клеток, что
Снижение артериального давления сн иж ает п оступ л ен и е внутрь кл еток и он ов
С х е м а 1 4 .6 . П ри н ци п г и п о т е н з и в кальция* н еобход и м ы х для поддерж ания с о
ного действия активаторов калиевых су д и стого тонуса. В сё э т о п ри водит к сн иж е
каналов. н и ю тон уса гладких м ы ш ц со су д о в и к ги п о
тензивном у эф ф екту (схем а 14.6).
Наиболее активным препаратом эТой группы для энтерального применения яв
ляется м и н о к с и д и л . Он расш иряет артериолы , ум еньш ает общ е е п ери ф ер и
ческое соп р оти вл ен и е и благодаря э т о м у сниж ает артериальное давление. Х о р о
ш о всасывается из пищ еварительного тракта. Гипотензивный эф ф ект сохраняется
д о 24 ч. О сновная его часть м етабол и зи руется и вы деляется почкам и.
Из побочны х эф ф ектов следует отметить гирсутизм'лица. Увеличение вы свобож
дения ренина может приводить к задержке в организме и он ов натрия и воды и к
развитию отеков.
Д и а з о к с и д (эудем и н) также отн ося т к активаторам калиевых каналов. Он вли
яет преимущ ественно на резистивные сосуды (артериолы). При вн утривенном вве
дении оказывает бы стр о наступающ ее и выраж енное гип отензивн ое действие. При
энтеральном введении сниж ение артериального давления п рои сходи т более п о ст е
пенно. П ом и м о сниж ения тонуса артериол, препарат угнетает также работу сер д
ца. Д лительность ги п отен зи вн ого эф ф екта дости гает 12—18 ч. Д иазоксид вводят
обы ч н о внутривенно (б ы ст р о, так как о к ол о 90% его связы вается с белками плаз
мы). Препарат применяется для купирования гипертензивных кризов. К неблагоп
риятным эффектам диазоксида, препятствую щ им его си стем а ти ч еск ом у прим ене
н и ю , отн ося тся задержка в орган изм е и о н о в натрия и вод ы , гипергликем ия и
повы ш ение содерж ания в крови м очевой кислоты .
1 4 .5 .3 .2 . Д о н атор ы о ки си а з о т а
Представителем этой группы является н а т р и я н и т р о п р у с с и д , которы й
о т н о с и т с я к миот ропным ги п от ен зи вн ы м с р е д с т в а м , влияю щ им и на р е з и с -
1 О вол осен и е п о м уж ск ом у типу. О т лат. hirsutus — вол осаты й .

Глава 14 «- Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 351
тивные (артериолы, мелкие артерии), и на НАТРИЯ НИТРОПРУССИД

емкостные (в е н у л ы , м ел к и е вен ы )
сосуды. Благодаря такой направленности
действия препарат не приводит к увеличе " ' г ...................
NO; S-нитрозотиолы
нию сердечного выброса, так как венозный
возврат к сердцу снижается. Однако рефлек
торно частота сердечных сокращ ений повы
I
Активация растворимой гуанилатциклазы
шается. П о м ехан изм у д ей стви я натрия
нитропруссид аналогичен нитроглицерину.
Повышение продукции внутриклеточного цГМФ
Высвобождающ аяся из препарата о к и сь
азота стимулирует цитозольную гуанилат-
циклазу, п ов ы ш а ет сод ер ж а н и е ц Г М Ф ,
I
Снижение содержания цитозольных
уменьшает концентрацию свободн ы х ионов свободных ионов кальция
кальция; благодаря этом у снижается тонус
гладких мышц сосуд ов (схема 14.7). ..................... J
При о д н о м о м е н т н о й в н у т р и в е н н о й РЕЛАКСАЦИЯ ГЛАДКИХ МЫШЦ СОСУДОВ
инъекции натрия н и т р о п р у с с и д д е й с т - С х е м а 14 7 п р и н ц и п со суд о р а сш и р я -
вует 1—2 м и н . П о э т о м у в в о д я т е г о п у - ю щ его дей стви я натрия нитр опр усси да .
тем внутривенной капельной инф узии при
гипертензивных кризах, при сер -д еч н ой н е д о ст а т о ч н о с т и , для уп равл яем ой ги
потензии. При его п ри м ен ен и и возм ож н ы тахикарди я, головн ая бол ь, д и с п е п
сические р асстрой ства, м ы ш ечны е ф асцикуляции и др.
14.5.3.3. Разные миотропны е п р еп а р а ты 1

К разным спазмолитикам миотропного действия, прим еняем ы м при ги п ер тон и
ческой болезни, м огут бы ть отн есен ы ап р есси н , дибазол и магния сульфат.
Апрессин (гидралазин) относится к средствам, расширяющим преимущественно резис
тивные сосуды (артериолы и мелкие артерии). Он вызывает расширение прекапиллярных
резистивных сосудов и таким путем уменьшает общее периферическое сопротивление и
снижает артериальное давление. На посткапиллярные емкостные сосуды влияет мало.
Всвязи со снижением артериального давления рефлекторно возникают учащение ритма и
повышение сердечного выброса. Почечный кровоток первоначально несколько возраста
ет, а затем возвращается к исходному уровню.
Препарат хорошо всасывается йз кишечника. Максимальный эффект при энтераль
ном введении развивается примерно через 1 ч. Около 80—90% апрессина связывается с
белками плазмы. Метаболизируется он у разных людей с неодинаковой скоростью, так
как активность фермента, участвующего в его превращениях (N -ацетилтрансфераза ки
1 Некоторые миотропные сосудорасш иряю щ ие средства использую т при эректильной дисф ун к

ции у мужчин. В физиологических условиях при половом возбуждении в кавернозных телах п р ои с
ходит высвобождение N O , что стимулирует образование цГ М Ф . П оследний, стимулируя д еф осф о-
рилирование легких цепей миозина, приводит к сниж ению тонуса гладких мыш ц кавернозных тел и
артерий полового члена, что сп особств ует повы ш енному притоку крови и эрекции. Увеличить к он
центрацию цГМ Ф м ож но также за счет ингибирования фермента ф осф оди эстеразы -5, участвующ ей
в инактивации цГМ Ф . П о такому принципу и действует си л д е н а ф и л (виагра), ш ироко применяе
мый при эректильной дисфункции. Из побочны х эф ф ектов отмечаю тся гемодинамические наруш е
ния, головная боль, ринит, покраснение кожи лица, изменение ц ветового зрения, ди спепси я и др.
Препарат противопоказан в сочетании с нитратами, в связи с тем что это может вызвать выра
женное снижение артериального давления. С осторож н остью следует использовать силденафил при
коронарной болезни, а также на ф оне действия и н ги би тор ов м икросом альны х ф ерм ен тов печени
(эритромицина, кетоконазола и др.) и почечной недостаточности, так как в этих случаях повышается
концентрация препарата в крови и соответственно возрастают частота и степень побочны х эффектов.
ш е ч н и к а и п е ч е н и ), о б у с л о в л е н а г е н е т и ч е с к и и м о ж е т р а з л и ч а т ь ся д о в о л ь н о с у щ е с т в е н
н о . Э т о сл е д у е т у ч и т ы в а т ь п р и п р и м е н е н и и а п р е с с и н а . О б ы ч н о д л и т е л ь н о с т ь г и п о т е н з и в
н о г о д е й с т в и я с о с т а в л я е т 6 —8 ч.
П р и м ен я ю т а п р е сс и н р е д к о , так как о н вы зы в а ет р а зл и чн ы е п о б о ч н ы е эф ф екты
(та бл . 1 4 .1 3 ): т а х и к а р д и ю , б о л и в о б л а с т и с е р д ц а , г о л о в н у ю б о л ь , д и с п е п с и ч е с к и е н а р у
ш ени я, о ст р ы й р ев м а тои дн ы й си н д р о м , явл ен и я, сх од н ы е с с и с т е м н о й к р а сн о й волчан
к о й , и др. П р и м ен ен и е а п р е сси н а в со ч е т а н и и с д р у ги м и г и п о т е н зи в н ы м и ср едствам и
п озвол яет ум ен ьш ить его д озу и сн и зи ть ч а стоту и вы р а ж ен н ость п о б о ч н ы х эф ф ек тов.
Д и б а з о л я в л я е тся п р о и з в о д н ы м б е н з и м и д а з о л а . О н о к а з ы в а е т с п а з м о л и т и ч е с к о е д е й
с т в и е в о т н о ш е н и и в с е х г л а д к о м ы ш е ч н ы х о р г а н о в . Р а с ш и р я е т с о с у д ы . С н и ж а е т а р те р и
а л ь н о е д а в л е н и е (в р езул ь та те р а с ш и р е н и я п е р и ф е р и ч е с к и х с о с у д о в 1и у м е н ь ш е н и я с е р
д е ч н о г о в ы б р о с а ). Г и п о т е н з и в н а я а к т и в н о с т ь д и б а з о л а в е с ь м а у м е р е н н а , и э ф ф е к т его
н еп род ол ж и тел ен . П ри г и п е р т о н и ч е ск о й б о л езн и его о б ы ч н о н азн ачаю т в со ч ета н и и с
д р у г и м и п р е п а р а т а м и , п о н и ж а ю щ и м и а р т е р и а л ь н о е д а в л е н и е . В сл у ч а е г и п е р т е н з и в н о г о
Т а б л и ц а 1 4 .1 3 . Примеры возм ож ны х побочны х эф ф ектов ги потен зи вн ы х средств

П обочны й эффект Группа, препарат
О ртостати ческая ги потен зи я К л оф ел и н , м ети л д оф а , га н гл и об л ок а тор ы , а -а д р е -
н о б л о к а т о р ы , лабеталол (в м ен ь ш ей сте п е н и р-ад
р ен об л ок а тор ы , бл ок а тор ы кальциевы х канал ов, ин
ги б и то р ы А П Ф , д и ур ети к и )
С н и ж ен и е сок р а ти тел ьн ой а к ти в н ости Верапамил, (i-а д р е н о б л о к а т о р ы , си м п а тол и ти к и
м иокарда
Тахикардия Ф ен и ги д и н , м и н о к си д и л , д и а зо к си д , а п р е сси н
Брадикардия P-А д рен обл ок а торы , верапамил, дилтиазем, резерпин
Задержка в орган и зм е Na* и Н 20 (о т е к и ) К л оф ел и н , м ети л доф а , а -а д р е н о б л о к а т о р ы , м и н о к
си ди л
А тер оген н а я д и сл и п о п р о т е и н е м и я Р -А д р е н о б л о к а т о р ы , д и ур ети к и
Влияние на Ц Н С (се д а ти в н ое д ей ств и е, К л оф ел и н , м ети л д оф а , р е з е р п и н , б л о к а т о р ы Р-ад-
гол ов окр уж ен и е и д р .) рен орецепторов
Бронхоспазм Р ,-, Р2-А д р е н о б л о к а т о р ы
С ухой кашель И н ги би тор ы А П Ф
С н и ж ен и е то н у са гладких м ы ш ц Ганглиоблокаторы
ж е л у д о ч н о -к и ш е ч н о го тракта,
м о ч е в о го пузы ря и др.
О страя почечн ая н е д о ста точ н ость" И н ги б и тор ы А П Ф
Гиперурикемия Д и хл оти ази д , к и сл ота эта к р и н ов а я , Р -а д р ен обл ок а -
то р ы , д и а зо к си д
Гипокалиемия и ги п ом а гн и ем и я Д и хл оти а зи д, к и сл ота эта к р и н ова я
Гирсутизм М и н о к си д и л
С ексуальная д и сф ун к ц и я К л о ф е л и н , м е т и л д о ф а , а - и р -а д р е н о б л о к а т о р ы ,
л абеталол , га н гл и об л ок а тор ы , д и ур ети к и , м и н о к с и
дил, д и а зок си д
А л л ерги ческие реакции В т о й или и н о й сте п е н и в о з м о ж н ы для в се х п р еп а
ратов
’ П ри сте н о зе п о ч е ч н о й артери и, сер д еч н ой н е д о ст а т о ч н о с т и , ги п он а тр и ем и и .

П р и м е ч а н и е . А П Ф — а н ги отен зи н п ревр ащ а ю щ и й ф ермент.
' Наряду с гипотензивной активностью у дибазола имеется своеобр азн ое влияние на спинной
мозг. Он облегчает рефлекторные реакции при наличии остаточн ы х явлений после перенесенного
полиомиелита. Благоприятный эф ф ект оказывает дибазол и при периф ерическом параличе лицево
го нерва. Кроме того, он обладает иммуномодулирую щ им эф ф ектом.
криза дибазол вводят внутривенно. Переносится он хорошо. Побочные эффекты наблюда
ются редко.
При повышении артериального давления и особенно при гипертензивных кризах иног
да используют магния сульф ат (вводят внутримышечно или внутривенно)1. Возникаю
щая гипотензия в основном связана с прямым миотропным действием магния сульфата.
Кроме того, он угнетает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, уменьшая выс
вобождение из преганглионарных волокон ацетилхолина. Препарат оказывает тормозя
щее действие и на вазомоторные центры (главным образом в больших дозах).
Угнетение ионами магния ЦНС проявляется также успокаивающим, противосудорож-
ным, а в больших дозах наркотическим эффектом. ЩироТа наркотического действия мала,
и при передозировке быстро наступает депрессия центра дыхания.
При введении магния сульфата в больших дозах угнетается нервно-мышечная передача
(снижается количество ацетилхолина, выделяющегося из окончаний двигательных волокон).
Парентерально магния сульфат применяют также при сердечных аритмиях (см. гл. 14.2)
и при эклампсии2. Антагонистами ионов магния являются ионы кальция. В связи с этим
при передозировке магния сульфата вводят кальция хлорид.
14.5.4. СРЕДСТВА) ВЛИЯЮЩИЕ НА ВО ДНО -СО ЛЕВОЙ ОБМЕН (ДИУРЕТИКИ)
Известно, что ограничение приема натрия хлорида с пищ ей вы зывает у бол ь

ных гипертонической бол езнью н ек отор ое сниж ение артериального давления. Э то
наблюдение явилось п овод ом для использован ия в лечении ги п ертон и ч еской б о
лезни мочегонных средств, сп о со б ст в у ю щ и х вы ведению из организма и о н о в на
трия и хлора (за счет наруш ения их обр атн ого всасы вания в почечны х канальцах)
и изоосмотических количеств воды.
Такие вещества нередко называю т салуретиками3. Важным к о м п он ен том в ги
потензивном действии диуретиков является ум еньш ение объем а экстрацеллю ляр-
ной жидкости. Э то первоначально сниж ает сердечны й в ы бр о с (к о то р ы й вскоре
восстанавливается), а затем п рои сходи т п остеп ен н ое сто й к о е ум еньш ение о б щ е
го периферического сопроти вл ени я. А ртериальное давление при это м сниж ает
ся. Кроме того, на ф он е действия диуретиков изменяется реакция со су д о в на ва
зоактивные вещ ества. У силивается эф ф ек т д е п р е с со р н ы х ср е д ств (н а п р и м ер ,
ганглиоблокаторов, сим п атол итиков и др .) и ослабляется — п р ессор н ы х (н ор ад
реналина, ангиотензина II) . Однако в целом механизм ги п отен зи вн ого действия
диуретиков остается н едостаточ н о ясны м .
В качестве ги п отен зи вн ого средства ч асто исп ол ьзую т д и х л о т и а з и д (ги п о -
тиазид). Он повы ш ает выведение с м оч ой и он ов натрия, хлора и со о т в е тств у ю
щих количеств воды. На ф он е действия дихлотиазида увеличивается эф ф ек ти в
ность многих ги п отен зи в н ы х ср е д ств . В св я зи с эти м е го ч а сто н азн ачаю т в
комбинации с другим и вещ ествам и , сн и ж аю щ и м и артериальное давление. О с
новными побочны м и эфф ектами дихлотиазида являются гипокалиемия, гипом аг-
ниемия, а также повы ш ен ие содерж ания в крови м оч евой кислоты .
Профилактика и лечение гипокалиемии заклю чаю тся в назначении калия хл о
рида, магния хлорида или других препаратов калия и магния (таблетки «А сп а р
кам», панангин).
1 При введении внутрь гипотензивное действие магния сульфата не проявляется, так как препа
рат очень плохо всасывается из ж елудочно-киш ечного тракта. Внутрь магния сульфат назначают как
слабительное и желчегонное средство (см . соответствую щ и е разделы).
2Токсикоз второй половины беременности, который мож ет сопровож даться повыш ением арте
риального давления и судорогами.
3От лат. sal — соль, urina — моча.
354 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ <• Ч астная ф а р м а к о л о ги я
Из ди ур ети ко в для сн и ж ен и я артери альн о го д ав л ен и я и спользую т такж е
ф ур о се м и д (лазикс) и к и с л о т у этак р и н О вую .
При гипертонической болезни применяется и диуретик с п и р о н о л а к т о н (аль-
дактон), являю щ ийся антагонистом альдостерона1. Аналогично дихлотиазиду он
способствует выведению ионов натрия, хлора и воды , но не вы зы вает гипокалие-
мии (возможна даже гиперкалиемия) и не приводит к накоплению в крови моче
вой кислоты (подробнее о мочегонных средствах см. в главе 16).
* * *
Основная тенденция современной ф армакотерапии гипертонической болез
ни заключается в комбинированном применении гипотензивных вещ еств с раз
личным механизмом действия. Одновременное воздействие на многие звенья ва
зомоторной р егул яц и и п о зво л яет особенн о эф ф ективно л еч и ть больн ы х с
патологически повыш енным артериальным давлением.
П репараты 2
• Средняя терапевтическая доза
Название для взрослых; путь введения Форма выпуска
Клофелин — Clophelinum В нутрь 0 ,0 0 0 0 7 5 —0 ,0 0 0 1 5 г Таблетки по 0,000075 и 0,00015 г;

под кожу, внутримыш ечно и ам пулы по 1 мл 0,01% раствора
внутривенно 0,00005—0,0001 г
(внутривенно в 10 мл изото
н и ч еско го р аство р а н атр и я
хлорида, медленно)
Гуанфацин — Guanfacine Внутрь 0,0005—0,001 г Т аб л етки по 0 ,0 0 0 5 ; 0,001 и
0,002 г
Моксонидин —Moxonidine Внутрь 0,002—0,0004 г Таблетки по 0,0002—0,0004 г
Метилдофа — M ethyldopa Внутрь 0,25 г Таблетки по 0,25 г
Апрессин —Apressinum Внутрь 0,01—0,025 г Т аб л етки , п о кр ы ты е оболоч
кой, и драже по 0,01 и 0,025 г
Диазоксид — Diazoxide Внутривенно 0,075—0,3 г А мпулы по 0,3 г (20 мл)
М иноксидил — M inoxidil Внутрь 0,0025—0,01 г Таблетки по 0,0025 и 0,01 г
Натрия нитропруссид — В нутривенно капельно 2 ,5 — А мпулы по 0,05 г (растворяю т
Natrium nitroprussid 3,6 м кг/кг в 1 мин перед употреблением)
М агния сульфат — В н утр и м ы ш еч н о и в н утр и А мпулы по 5; 10 и 20 мл 20% и
M agnesii sulfas венно 1—5 г 25% раствора
Каптоприл — Captopril Внутрь 0,025—0,05 г Таблетки по 0,025 г
Фозиноприл — Fosinopril Внутрь 0,01—0,02 г Таблетки по 0,01 и 0,02 г
Эналаприл — E n alap ril Внутрь 0,01—0,02 г Таблетки по 0,005; 0,01 и 0,02 г
Лозартан — Losartan Внутрь 0,0125—0,025 г Таблетки по 0,0125—0,025 г
1 М инералокортикоид альдостерон задерживает в организме ионы натрия и соответствующие

количества воды и способствует экскреции ионов калия (см. главу 20; 20.5).
2 Дозы д ля адр ен облокатор ов и б локатор ов кальци евы х кан алов см . соо тв етств ен н о в гла
вах 4 и 14.
Г лав а 1 4 ❖ Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 3 5 5
14.6. ГИПЕРТЕНЗИВНЫ Е СРЕДСТВА (СРЕДСТВА, П Р И М Е Н Я Е М Ы Е
ПРИ Л Е Ч Е Н И И А Р Т Е Р И А Л Ь Н О Й Г И П О Т Е Н З И И )
Острая артериальная гипотензия может быть связан а с острой недостаточнос

тью сердца и(или) сосудистым коллапсом.
Прежде чем назначать лекарственны е средства, необходимо установить, чем
вызвана гипотензия (инфарктом или дистрофией м иокарда, отравлением хими
ческими вещ ествами или микробными токсинами и д р .), так к а к этиологическое
лечение во многих случаях является наилучш им вариантом. Патогенетическую
терапию артериальной гипотензии формально осущ ествляю т препаратами, по
вышающими артериальное давление. Однако их можно и нужно применять, если
не страдает или не будет нарушено регионарное кровообращ ение, особенно в ж из
ненно важных органах.
Учитывая, что падение артериального Давления связано со снижением сердеч
ного выброса и(или) периферического сопротивления, основные гипертензив-
ные средства, применяемые при острой гипотензии, целесообразно представить
следующими группами.
С р ед ства, повыш аю щ ие сердечный выброс и т о н у с периф ерических сосудов
А дрен ом и м ети ки
Адреналина гидрохлорид
С р ед ства, повыш аю щ ие п р еи м ущ ествен н о т о н у с п ериф ерически х со судо в
а) А д р е н о м и м е т и к и
Норадреналина гидротартрат
Мезатон
б) Ангиотензинамид
Фармакология адреномиметиков изложена ранее (см. главу 4 .1 )1.
А н ги о т е н зи н а м и д (гипертензии) п редставляет собой ам ид естественного
прессорного вещ ества ангиотензина II, образующегося в организме (см. рис. 14.10).
Структура ангиотензина II, представляю щ его собой октапептид, установлена,
осуществлен его синтез (к а к и ангиотензинамида, вы пускаем ого в качестве л е
карственного препарата). Основным в действии ангиотензинамида является его
сосудосуживающий эффект. В этом отнош ении он превосходит по активности
норадреналин примерно в 40 раз. Прессорный эффект ангиотензинамида связан
главным образом с его действием на ангиотензиновые рецепторы артериол. При
этом тонус вен возрастает незначительно. Наиболее сильно суживаю тся артери
альные сосуды внутренних органов, кожны х покровов, а такж е почек. Прямого
влияния на сердце и его кровоснабжение ангиотензинамид практически не о к а
зывает. Аритмии не вызывает.
Возникающие изменения в функции сердца (например, брадикардия) имеют
вторичный характер и являю тся реакцией на повышение артериального давления.
Важно стимулирующее влияние ангиотензинамида на продукцию альдостеро
на, что сопровождается выраженными изменениями электролитного обмена (см.
главу 20; 20.5). Основное значение для артериального давления имеет задерж ка в
организме ионов натри я, что ведет к увеличению объема экстрацеллю лярной
жидкости и повышению артериального давления.
1 Синтезирован ряд новых препаратов, применяемых при артериальной гипотензии: а-адр ен о-

миметик м и д о д р и н (гутрон), симпатомиметик р е г у л т о н и др.
3 5 6 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к о л о ги я
Ангиотензинамид усиливает выделение адреналина из мозгового слоя надпо
чечников. Кроме того, он в определенной степени стимулирует сосудодвигатель
ный центр, симпатические ганглии и усиливает периферическое действие норад
реналина. Однако все эти эффекты не играют существенной роли в той гипертензии,
которая возникает при введении ангиотензинамида.
Вводят препарат внутривенно. Д ействует он очень кратковременно. По имею
щимся данны м , более 50% ангиотензина II разруш ается за один кругооборот кро
ви, поэтому наиболее целесообразна инфузия растворов ангиотензинамида с оп
ределенной скоростью , обеспечиваю щей необходимый уровень артериального
давления. При этом следует учиты вать, что артериолы спазмирую тся и это может
нарушать микроциркуляцию в ткан ях. Попадание препарата в окружаю щ ие вену
ткани не приводит к их некрозу (в отличие от норадреналина). Тахифилаксии к
ангиотензинамиду не возникает. Применяют препарат при острой артериальной
гипотензии.
Из побочных эффектов возможны кожные аллергические реакции, головная
боль. Неблагоприятным моментом явл яется сужение сосудов почек.
В качестве гигИгртензивных средств предложены такж е алкилизотиурониевые
соединения м ети р о н и э т и р о н .
Назначение гипертензивных препаратов при острой гипотензии должно быть
хорошо обосновано. Так, следует применять с большой осторожностью сосудо
суживающие вещ ества типа адреномиметиков и ангиотензинамид, так к а к они,
повыш ая общее артериальное давление, вместе с тем могут ухудш ать кровоснаб
жение тканей за счет спазма артериол. В связи с этим при определенных показа
ниях важ нее усилить микроциркуляцию в тк ан ях (н ап рим ер, м алы м и дозами
а-адреноблокаторов или сосудорасш иряю щ ими средствам и миотропного дей
ствия типа натрия нитропруссида), чем повысить системное артериальное давле
ние. При инфаркте м иокарда с гипотензией иногда достаточный эффект (нор
мализация кровообращ ения, в том числе артериального давлен и я) может быть
достигнут одними сердечными гликозидами.
Заслуживают внимания вещ ества, с помощью которых можно повысить рабо
ту сердца и одновременно понизить общее периферическое сопротивление сосу
дов (так действую т (3-адреномиметики, например изадрин).
Вместе с тем имеются лекарственны е средства, оказываю щ ие кардиотоничес-
кое действие и снижающие сопротивление регионарных сосудов. Таким препа
ратом является д о ф ам и н (допамин).
В малых дозах (1—5 м кг/кг в 1 м ин ), стим улируя периф ерические доф ами
новые рецепторы, дофамин расш иряет почечные и мезентериальные сосуды . При
этом ф ункция сердца практически не м ен яется. На фоне дей стви я а-ад р е н о
блокаторов вазодилатация почечных и мезентериальных сосудов не изменяется.
При введении средних доз (5 —20 м кг/кг в 1 м ин) сердечный выброс и частота
сердечных сокращ ений повыш аю тся (за счет стимуляции Р,-адренорецепторов).
Почечный кр о во то к увел и ч и вается. Общее п ери ф ерическое соп роти влен ие
практически не и зм ен яется, артериальное давление остается без изменений или
повыш ается.
При введении дофамина в больших дозах становится более выраженным а-ад -
реномиметический эффект. Периферическое сосудистое сопротивление и арте
риальное давление повыш аю тся (этот эффект устран яется а-адреноблокаторам и).
Сопротивление почечных сосудов такж е возрастает. Сердечный выброс и частота
сердечных сокращений увеличиваю тся (эти эффекты устраняю тся (3-адренобло-
катерами). Кроме того, дофамиц может вы звать сердечную аритмию. На дофами
новые рецепторы ЦНС при обычных путях введения дофамин не оказы вает вли я
ния, так к ак не проникает через гематоэнцеф алический барьер.
В организме дофамин, помимо окисления в норадреналин, превращ ается в 3-
метокси-4-оксифенилуксусную кислоту (гом ованилиновая кислота) и 3-м еток-
си-4-оксифенилэтанол. Эти метаболиты обнаруживаю тся в моче.
Применяют дофамин путем внутривенной инфузии при шоке разного проис
хождения.
При гипотензии с гиповолемией хороший эффект дает переливание крови,
плазмы и их заменителей или изотонического раствора натрия хлорида (особен
но при кровопотере, дегидратации организма).
Таким образом, выбор препаратов для устранения остро возникаю щ ей гипо
тензии необходимо строго индивидуализировать. Особенно следует учиты вать,
что при терапии ш ока основным явл яется не повыш ение артериального давле
ния, а восстановление недостаточного кровоснабжения тканей или органов (сер
дца, мозга, почек). П оэтому главная задача заклю чается в вы яснении основной
причины неадекватности регионарного кровообращ ения и выборе на этой осно
ве наиболее эффективных методов ее устранения.
При хронической гипотензии ф арм акотерапия носит вспом огательн ы й х а
рактер. В этих случаях прим еняю т л екар ствен н ы е ср едства, стимулирую щ ие
сосудодвигательный ц ентр (коф еи н , к о р д и ам и н , п р еп ар аты гр уп п ы стр и х
нина), сим патом им етики (эф едри н), общ етонизирую щ ие ср едства (п р еп ар а
ты лимонника, ж ен ьш ен я), м и н ералокорти кои ды (п реп араты д езо кси ко р ти -
костерона). ■
14.7. В Е Н О Т Р О П Н Ы Е ( Ф Л Е Б О Т Р О П Н Ы Е ) С РЕД С Т ВА
Состояние венозной системы имеет важнейш ее значение для кровообращ ения

в целом. К ак известно, все отделы зам кнутой сердечно-сосудистой системы тесно
взаимосвязаны, поэтому нарушение ф ункционирования какого-либо одного звена
неизбежно сказы вается на всей системе. В здоровом организме это обычно ниве
лируется компенсаторными механизмами. Однако на фоне патологии физиологи
ческая регуляция кровообращ ения может быть недостаточной; в этом случае целе
сообразно использовать лекарственные средства, способствующие восстановлению
нормального кровообращения.
При этом следует учиты вать, что препараты могут влиять опосредованно, в том
числе через венозную систему. Так, при некоторых заболеваниях сердца (напри
мер, при стенокардии, сердечной недостаточности) его деятельность можно нор
мализовать, п они ж ая тонус вен озн ы х (ем ко стн ы х ) сосудов и соответственн о
уменьшая преднагрузку на сердце. Важную роль играет состояние венозного то
нуса и в поддержании стабильного артериального давлен и я, в частности, при воз
никновении ортостатической гипотензии. Кроме того, имеется целый ряд ш иро
ко распространенных заб о л еван и й , св язан н ы х н еп о ср едствен н о с венозной
недостаточностью и поражением вен (варикозное расш ирение вен нижних к о
нечностей, геморрой).
В связи с большой распространенностью патологии венозной системы ф унда
ментальные и прикладные исследования венотропных (флеботропных) средств
привлекают все большее внимание.
3 5 8 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ о- Ч астная ф а р м а к о л о ги я
Иннервация вен (к а к и артерий) осущ ествляется симпатическими (адренерги
ческими) нервами. В венах находятся ос,- и а 2- адренорецепторы; их стимуляция
вызывает веноконстрикцию. Кроме того, имеются (32-адренорецепторы, активация
которых приводит к венодилатации.
С с^-адренорецепторами контактирую т окончания (варикозны е утолщ ения)
адренергических нервов, высвобождающих медиатор норадреналин. а 2- и Р2-Ад-
ренорецепторы локализую тся пресинаптически, а такж е на постсинаптической
мембране, но вне синапсов (т.е. не имеют адренергической иннервации).
В гуморальной регуляции тонуса вен играют роль многие вазоактивны е эндо
генные вещ ества, приведенные ранее (см. табл. 14.11). Однако степень венотроп-
ного действия каждого из соединений изучена недостаточно.
Обычно вещ ества действую т на артериальные и венозные сосуды однонаправ
ленно. Различие заклю чается в преимущ ественном влиянии на тонус артерий или
вен (см. табл. 14.14 и 14.15). Это касается и вазоконстрикторов, и вазодилатато-
ров. Известен такж е ряд вещ еств, которые примерно в одинаковой степени влия
ют на тонус артерий и вен (например, натрия нитропруссид). Вместе с тем име
ются и некоторы ^исклю чения. Т ак, дигидроэрготамин и субстанция Р снижают
тонус артерий, а на вены оказы ваю т констрикторное действие. П оказано такж е,
что серотонин расш иряет артериолы, но суж ивает венулы.
Л екарственные средства, влияющие на венозные сосуды , могут вы зы вать их
дилатацию или констрикцию . Следует, однако, иметь в виду, что чаще всего речь
идет не о специфических вещ ествах, воздействующ их только на вены, а о препа
ратах различных групп с выраженны м венотропным компонентом действия. Тем
не менее для простоты изложения все они будут представлены к ак венодилатато-
ры и веноконстрикторы.
14.7.1. В Е Н О Д И Л А Т И Р У Ю Щ И Е СРЕДСТВА
К в е н о д и л а т а т о р а м можно отнести:
1. Д о н ато р ы N 0 (нитраты, молсидомин)
2. а -А д р е н о б л о к а т о р ы (празозин, доксазозин)
3. С и м п а т о л и т и к и (октадин)
В азодилатирую щ ее д ей стви е п р еп ар ато в обы чно н ап р авл ен о к а к на а р
терии, так и на вены. О днако соотнош ение артериодилатирую ш его и веноди-
латирую щ его эф ф ектов у различны х преп аратов н еоди н аково . Одни влияю т
преим ущ ественно на вен ы , др уги е — на артерии . У зн ачительн ой части в е
ществ расширение артерий и вен происходит примерно в одинаковой степени
(табл. 14.14). Отмеченные различия следует учи ты вать при использовании пре
паратов в клинике.
К ак известно, препараты, расширяющие емкостные (венозные) сосуды, пони
жают преднагрузку на сердце (см. табл. 14.14). Последнее представляет большой
интерес, так как при ряде патологических состояний применение таких препара
тов создает более благоприятные условия для работы сердца. Так, показано, что
расширение емкостных сосудов и соответственно снижение преднагрузки на серд
це являются основным механизмом антиангинального действия нитратов (нитро
глицерина и др.). Аналогичным механизмом действия обладает антиангинальное
средство из группы производных сиднонимина молсидомин. Препараты с доста
точно выраженным венодилатирующим компонентом действия применяю т при
лечении острой и хронической сердечной недостаточности (ингибиторы ангио-
тензинпревращающего ф ермента, натрия нитропруссид, милринон и др.).
Таблица 1 4 .14. Вазодилатирую щ ие препараты
Венодилататоры Неизбирательные вазодилататоры

Артериодилататоры (препараты,
(препараты, расширяющие (препараты, расширяющие
расширяющие преимуществен
преимущественно вены) артерии и вены примерно
но артериальные сосуды)
в одинаковой степени)
Донаторы N 0 М иотропные Д о н ато р N 0
(нитроглицерин, сосудорасширяющие с р е д с т в а (натрия нитропруссид)
нитросорбид, изосорбида (апрессин) . И нгибиторы ан ги отензи нпрев-
мононитрат, молсидомин) А к т и в а т о р ы К+-канало в ращ аю щ его ф ер м ен та
a f Адреноблокаторы (миноксидил, диазоксид) (эналаприл,
(празозин, доксазозин) Б локаторы С а2+-кан ало в лизиноприл)
Симпатолитики L-m una Б л окато ры ангиотензиновых
(октадин) (нифедипин) рецепторов
(лозартан, валсартан)
Гипотензивные с р е д с т в а
центрального д ей ств и я
(клоф елин, гуанф ацин)
Ганглиоблокаторы
(пентамин и др.)
Н еизбирательные (ос,, а 2)
адрен облокаторы
(ф ентоламин)
ос, (3-А дреноблокаторы
(лабеталол, карведилол)
Р-А дреномим етики
(изадрин)
И нгибиторы ф осф одиэстеразы
(м и л р и н о н )1
' Милринон ингибирует I I I тип ф осф одиэстеразы.
Имеются данные о венотропном действии петлевого диуретика фуросемида. Об

этом свидетельствует то, что при его внутривенном введении больным с острой
сердечной н ед о стато ч н о стью сн ач ал а в о з н и к а е т р асш и р ен и е вен и лиш ь
затем наступает диуретический эффект.
Большинство препаратов, представленных в табл. 14.14, использую тся в кач е
стве гипотензивных средств. Их выбор в зависимости от состояния пациента сле
дует осуществлять с учетом влияния на тонус вен.
14.7.2. ВЕНОКОНСТРИКТОРНЫЕ (В Е Н О Т О Н И З И Р У Ю Щ И Е )
И ВЕНОПРОТЕКТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
В енокон стрикторн ы е (вен отон изирую щ и е) п р е п а р а т ы повышают тонус гладких

мышц вен.
В ен о п р о текто р н ы й э ф ф е к т вклю чает способность препаратов уменьш ать (пре
дупреждать) повреждение вен, сниж ать проницаемость венул, преп ятствовать
развитию отека, воспаления, наруш ения микроциркуляции и последующего по
вреждения окружающих тканей.
Имеющиеся препараты этой группы можно представить следующим образом: 1.
Препараты с веноконстрикторным (венотонизирующ им) действием. 2. Препараты
с венопротекторным действием. 3. Препараты смеш анного типа (венотонизирую
щее + венопротекторное действие).
Представители каж дой из групп приведены в табл. 14.15.
Таблица 1 4 .1 5 . Препараты с веноконстрикторны м (венотонизирую щ им ) и венопротектор

ным действием
Веноконстрикторные
Венопротекторные препараты
(венотонизирующие) препараты
а-А д р ен о м и м ети к и : фетанол (эти лэф р и н ), П реп араты р у ти н а и его производных ( биофла
мидодрин (гутрон) воноиды ; р уто зи д ы ): рутин (рутозид), троксе-
Дигидрированные алкалоиды спорыньи: ди ги д рутин (троксевазин)
роэрготоксин, дигидроэрготамин, дигидро- П р еп ар аты из л и с т ь е в дерева Гинкго двулопа
эргокриптин, вазобрал (альф а-диги дроэр- стн о го : экстр акт листьев Гинкго билоба (би-
гокриптин + кофеин) лоби л, ги н ки о , м ем о п л ан т), ги н ко р форт
(экстр акт Гинкго билоба + гептаминола гид
к рохлорид1 + троксерутин)
С и н тети ч ески й п р еп ар ат ( производное диок-
сибензола): кальц ия добезилат (доксиум )
Препараты см еш анного действия
Биофлавоноиды : детралекс (диосмин + гесперидин), Диовенор (диосмин)
П реп араты из плодов конского к а ш т а н а : эсцин, репарил, эскузан , эсф лазин, веноплант,
анавенол (дигидроэргокристина мезилат + эскулитг + рутин)
П реп араты из иглицы ш иповатой (р у с к ус ; рускози ды ): цикло-3 форт (экстр акт иглицы +
гесперидин метилхалкон + кислота аскорбиновая)
Э к с т р а к т из виноградных к о сто ч ек: эндотёлон
С ин тетически й п р еп ар ат ( производное глю кофуранозида): трибенозид (гливенол)
' Гептаминола гидрохлорид тонизирует варикозные вены и оказывает кардиостимулирую щ ее д ей
ствие. Химическое строение гептаминола: 6-а м и н о -2-м ети л-геп та н -2-о л гидрохлорид.
1 Эскулин — гликозид кумарина из листьев и коры конского каштана (гликон — глю коза, агли-
кон — 6,7-диоксикумарин).
14.7.3. ПРИМЕНЕНИЕ ВЕНОКОНСТРИКТОРНЫХ

(В Е Н О ТО Н И З И Р УЮ Щ И Х ) И ВЕНОПРОТЕКТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Одна из возможностей практического применения веноконстрикторов — это

т е р а п и я о р т о с т а т и ч е с к о й ги п о т е н з и и .
Для лечения ортостатической гипотензии в идеале требуются вещ ества, кото
рые избирательно повышают венозный тонус. Однако таких препаратов нет. По
этому сейчас в основном используют а-адрен ом и м ети ки и дигидрированные ал
калоиды спорыньи, у которых веноконстрикторный компонент действия выражен
в достаточной степени.
о.-А дреном и м етики относятся к синтетическим препаратам.
Ф е тан о л (этипэфрин), являясь агонистом а-адренорецепторов, тонизирует сосу
ды. Повышает артериальное давление. Действует длительно. Назначают внутрь и
парентерально при гипотонических состояниях, включая ортостатическую гипотензию.
М и д о д р и н (гутрон) такж е влияет преимущ ественно на а-ад р ен о р ец еп то
ры. Стимулируя их, он суж ивает артериолы и венулы . П овыш ает артериальное
давление. Д ействие р азви вается постепенно и сохр ан яется продолж ительное
время. В организме из мидодрина образуется активны й метаболит (десглимидод-
рин), который превосходит исходное вещ ество по активности. Таким образом,
Г лав а 1 4 ❖ Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 361
мидодрин является пролекарством. П рименяется при гипотонических состояни
ях, в том числе при ортостатической гипотензии. Вводят внутрь и внутривенно.
Дигидрированные ал кал о и ды спорыньи (дигидроэрготамин и др.) обладают вы
раженным влиянием на сосуды. Являю тся частичными агонистами-антагониста-
ми а-адренорецепторов. Блокируя а-адренорецепторы артерий, они вызываю т ги
потензию. Частичный агонизм этих препаратов проявляется в отнош ении вен,
которые они тонизируют. Благодаря последнему д и г и д р о э р г о т а м и н а м е з и л а т
и другие дигидрированные алкалоиды спорыньи широко применяю т для профи
лактики ортостатической гипотензии. Вводят препараты внутрь и парентерально.
Иногда при ортостатической гипотензии назначаю т препараты конского каш
тана, иглицы шиповатой, трибенозид (см. ниж е), однако они менее эф фективны,
чем приведенные выше вещ ества.
Особенно распространенной патологией вен является х р о н и ч е с к а я в е н о з н а я
н ед о стато ч н о сть н и ж н и х к о н е ч н о с т е й . Варикозное расширение вен наблю
дается у 10—40% трудоспособного населения развитых стран. Одно из наиболее т я
желых проявлений этой патологии —трофические язвы кожи —отмечаются у 1 —2 %.
В основе развития хронической венозной недостаточности ниж них кон еч
ностей лежат сниж ение сократим ости гладки х мыш ц венозной стен ки , патоло
гическое расширение (растяж ен и е) вен и недостаточность венозны х клапан ов
(схема 14.8). Возникаю т венозный стаз и повыш ение венозного давления. На этом
фоне активируются лейкоциты и клетки эндотелия. На их поверхности п о яв л я
ется большое количество молекул адгезии , способствую щ их взаим одействию
лейкоцитов с эндотелием. Особенно активно этот процесс происходит в кап ил
лярах и венулах. Затем происходит экстравазаци я лейкоцитов в окружаю щ ие т к а
ни. В результате дегрануляции активированны х лейкоцитов из них выделяю тся
протеолитические ферменты, цитокины, свободные радикалы кислорода и дру
гие биологически активны е вещ ества, которые повреждают структурны е, со кр а
тительные и транспортные белки, рецепторы и другие компоненты тканей. По
вышается такж е проницаемость сосудов м икроциркуляторного русла.
В результате венозной гипертензии и повреждения лейкоцитами вен и окру
жающих тканей возникает выраженное наруш ение микроциркуляции. Это при
водит к развитию отека, воспаления и деструкции тканей вплоть до образования
трофических язв кожи.
В лечении этой патологии основными являю тся хирургические и ком пресси
онные методы. Однако в последнее время все большее внимание привлекает фар
макотерапия, что обусловлено появлением ряда новых эф фективных венотроп-
ных препаратов.
Для лечения хронической венозной недостаточности ниж них кон ечн остей 1
используют:
А. П р еп ар аты с в е н о т о н и зи р у ю щ и м и в е н о п р о т е к т о р н ы м д е й с т в и е м
а) Р ас ти те л ь н о го прои схож ден ия (биофлавоноиды, препараты плодов и других
частей конского каш тана, препараты иглицы ш иповатой, экстракт виноградных
косточек)
б) С и н тети ч ески е п р е п а р а т ы (трибенозид)
1 Принципы системной и местной фармакотерапии геморроя во многом сходны с тем, что отм е
чено для хронической венозной недостаточности нижних конечностей. О днако имеется и своя спе
цифика. Так, при лечении геморроя больш ое значение имеют неопиоидные (ненаркотические) аналь
гетики, спазмолитики, нестероидные противовоспалительные средства, гемостатики. Естественно,
что нормализация функции толстой кишки (проф илактика запора) также является важным к ом п о
нентом комплексной терапии геморроя.
362 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к о л о ги я
С хе м а 1 4 .8 . Механизмы развития хронической венозной недостаточности нижних конеч
ностей ,
Б. П р е п а р а т ы с в е н о п р о т е к т о р н ы м д е й с т в и е м
а) Р ас т и т е л ь н о го прои схож ден ия (препараты рутина и его производных, препа
раты из листьев дерева 1 инкго двулопастного)
б) С и н т е т и ч е с к и е п р е п а р а т ы (кальци я добезилат)
А. ПРЕПАРАТЫ С ВЕНОТОНИЗИРУЮ Щ ИМ И ВЕНОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Наиболее эффективным препаратом этой группы явл яется д е т р а л е к с (дафлон

500). Содержит биофлавоноиды диосмин (90%) и гесперидин' (10%). В кишечнике
под влиянием микроорганизмов диосмин быстро превращ ается в агликон диосме-
1 Выделяют из незрелых плодов китайского апельсина (Citrus sinensis ), семейства рутовых

( Rutaceae). Диосмин получают синтетическим путем из гесперидина.
Г ла в а 1 4 ❖ Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 363
Химические структуры ряда соединений с венотропной активностью
но
Н 3С сн 3 о СН,
II I 3-
О — С — С = С Н — СН,
Цис-изомер: ангел иновая кислота

Транс-изомер: тиглиновая кислота
Э сц и н
(даны основны е гл и ко зид ы )
Э скулин
65
с н с н ао - с н г
с.н.сн.о— Ч-П
сн
\ у с н гс,н;
он
Т риб енозид Кальция до бези ла т
тин, который и абсорбируется. Таким образом, последний яв л яется основны м

действующим началом детралекса при его приеме внутрь.
Препарат оказы вает разнообразное действие, способствующ ее эффективному
лечению хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Так, он
повышает венозный тонус, сниж ает проницаемость капилляров, улучш ает м и к
роциркуляцию. Кроме того, препарат снижает продукцию молекул адгезии, по
давляет активацию и адгезию лейкоцитов, уменьш ает воспалительный процесс,
угнетает продукцию медиаторов воспаления и свободных радикалов кислорода;
отмечено такж е улучшение лимф атического оттока. Все это оказы вает благопри
ятное влияние на венозный кровоток, микроциркуляцию и трофику тканей.
Вводят препарат внутрь. Благодаря тому, что детралекс вы пускается в микрони-
зированном виде, т.е. с очень небольшим размером частиц (< 2 м км ; обычный раз
мер немикронизированных частиц ~ 60 м км ), он значительно лучше всасывается из
кишечника, чем немикронизированный препарат. Период «полужизни» диосме-
тина - 1 ~ 8—12 ч. Выводится в виде метаболитов почками (~ 2/3) и с желчью (~ 1/3).
Препарат абсорбируется и при накожном нанесении.
3 6 4 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф а р м а к о л о ги я
Детралекс обычно хорошо переносится. Побочные эффекты выражены в неболь
шой степени и имеют преходящий характер. Возможны диспепсические явления,
боли в эпигастральной области, наруш ения сна, головокруж ение, головная боль и
др.
Помимо эффективного лечения хронической венозной недостаточности ниж
них конечностей, детралекс с успехом применяется при остром геморрое.
К этой же группе отн осятся п р е п а р а т ы плодов ко н ско го к а ш т а н а (Aesculus
hippocastanum L.). Действую щ им началом являю тся производные гидроксикум а-
рина — тритерпеновые гликозиды (сапонины). Вы пускаю тся многие препараты,
содержащие экстракт из плодов конского каш тана, —э с ц и н 1, р е п а р и л , э с к у з а н
и др. Все они обладаю т вен о то н и зи р ую щ и м , п р о ти во о теч н ы м и п р о ти во
воспалительным эффектом. Применяют их внутрь и накожно. При их использо
вании иногда наблю даю тся диспепсические явлен и я. М естное нанесение пре
паратов (например, р е п а р и л - г е л я ) мож ет вы звать аллергические реакции со
стороны кожи.
Венотонизирующее (а-адрен ом им ети ческое) и противоотечное действие име
ется такж е у п р е п а р а т о в и гл и ц ы ш и п о в а т о й ( R uscus a c u le a tu s )2. Содержат са
понины и флавоноиды. Точный состав неизвестен. Используют обычно комби
нированные препараты. Одним из них является ц и к л о -3 ф орт (экстр акт иглицы
+ гесперидин метилхалкон + аскорбиновая кислота). Принимают внутрь. Побоч
ные эффекты —боли в области ж ивота, тошнота.
Препаратом растительного происхождения является такж е э н д о т е л о н . Пред
ставляет собой очищенный экстр акт ви ноградны х к о с т о ч е к со стандартны м со
держанием процианидоловых олигомеров. Имеются дан ны е, что последние, св я
зы ваясь с мукополисахаридами венозной стенки , активирую т синтез коллагена.
Эндотелон оказы вает венотонизирующее и венопротекторное действие. Умень
шает ломкость и проницаемость капилляров. Принимают его внутрь. Он быстро
всасы вается из киш ечника. t 1/2 ~ 5—10 ч. Вы деляется почками и с желчью. Из не
благоприятных эффектов отмечаю тся боли в области ж ивота, тош нота, головная
боль, иногда кожные аллергические реакции.
Препарат т р и б е н о з и д (гливенол) —синтетическое соединение, производное
глюкофуранозида. Обладает венотонизирующим эффектом. Х арактеризуется так
же венопротекторным и капилляропротекторным свойствами, улучш ает м икро
циркуляцию , подавляет воспаление. П рименяю т внутрь, местно и ректально3.
Хорошо всасы вается из киш ечника; t 1/2 ~ 24 ч. М етаболиты вы водятся почками.
Часто вызы вает побочные эффекты (кож ны е вы сы п ан ия, диспепсические явле
ния и др.), что нередко является поводом для отмены препарата.
Б. ПРЕПАРАТЫ С ВЕНО ПРО ТЕКТО РНЫ М ДЕЙСТВИЕМ
Наиболее хорошо известны вещ ества с Р-витаминной активностью . Это гр уп

па биофлавоноидов р а с т и т е л ь н о г о п р ои схож ден ия. Эталонным препаратом я в л я
ется рутин (рутозид)4. Он понижает проницаемость и ломкость капилляров. Улуч
1 Эсцин — смесь тритерпеновых сапонинов ((3-эсцин, криптэсцин, барринггогенол и др.).

2 Иглица — мышиный тёрн, рускус (Ruscus). Род вечнозеленых растений (полукустарник) семей
ства спаржевых.
3 При геморрое используют препарат П рокто-Гливенол в свечах и мазях.
4 Содержится в листьях руты пахучей, гречихе, почках цветов софоры японской и других рас
тениях.
шает микроциркуляцию, уменьш ает отеки. О казывает положительный эффект при
хронической венозной недостаточности нижних конечностей.
Аналогичным по действию рутину является его полусинтетическое производ
ное тр о к се р ути н (троксевазин, венорутон). П рим еняется внутрь, парентераль
но и местно (в виде геля). При введении внутрь t 1/2 ~ 24 ч. Вы деляется в основном
с желчью. Побочные эффекты: в отдельных случаях возникаю т эрозивные пора
жения пищ еварительного тракта, кож н ы е вы сы п ан и я аллергической природы,
головная боль. -
Привлекают внимание п р е п ар ат ы из л и с т ь е в дер ева Гинкго д вул о п астн о го (G inkgo
biloba'). Действую щ им началом являю тся ф лавонгликозиды и терп ен -лактон ы
(гинколид, б и л о б ал и д ). В п р а к т и ч е с к о й м ед и ц и н е и сп о л ь зую т с т а н
дартизованный экстракт листьев Гинкго билоба. В ы пускается он под торговыми
названиями б и л о б и л , г и н к и о , м е м о п л а н т . О казы вает антиоксидантное, про-
тивоотечное и антиагрегантное действие. Принимают внутрь. В сасы вается хоро
шо. t ~ 4,5 ч. Иногда возникаю т диспепсические явлен и я, кож ны е аллергичес
кие реакции, головная боль.
Синтетический препарат к а л ь ц и я д о б е з и л а т (доксиум ) повыш ает резистент
ность капилляров, снижает их проницаемость, улучш ает микроциркуляцию и ре
ологические свойства крови, а такж е несколько сниж ает агрегацию тромбоци
тов. Принимают внутрь д ля си стем н ого д ей стви я. Он хорошо всасы в ается из
кишечника. Действует кратковременно. t 1/2 ~ 1 ч. В неизмененном виде вы деля
ется с мочой. Возможны побочные эффекты в виде диспепсических явлений, к о ж
ных аллергических реакций. П оследние иногда вы нуж даю т прекратить п рим е
нение препарата.
Препарат абсорбируется и при накожном применении.
14.7.4. ВЕНОСКЛЕРОТЕРАПИЯ
В данном случае речь идет об использовании веносклерозирую щ их п реп а

ратов, которые при введении в вену вызы ваю т ее облитерацию. На месте бы вш е
го венозного сосуда р азв и в ается соеди н и тельн ая т к а н ь , к о то р ая м ож ет пол
ностью рассосаться. Обычно в качестве склерозирующ их препаратов используют
некоторые детерген ты (коагули рую т эн дотели альн ы е белки ) или ги перосм о-
тические растворы (дегидратирующие эндотелиальные клетки ). В наш ей стране
для этих целей применяют детергенты д е ц и л а т (тромбовар, ф ибро-вейн) и п о -
лидоканол (этоксисклерон), обладающие поверхностной активностью и вы зы
вающие повреждение эндотелия вен и тромбообразование, что и приводит к об
литерации вены.
14.7.5. МЕСТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ВАРИКОЗНОМ

РАСШИРЕНИИ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ
Местное применение препаратов имеет вспомогательное значение. Однако с

учетом простоты такой метод лечения используется довольно часто, хотя эффек
тивность его не всегда очевидна. Д ля местного лечения назначаю т многие из уже
1 Род листопадных голосеменны х деревьев, семейства гинкговых, высотой до 30—40 м. Ж ивут

более 1000 лет.
3 6 6 ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к о л о ги я
упоминавш ихся препаратов с венопротекторной активностью (гель препаратов
Гинкго, крем комбинированного препарата цикло-3 форт, мази троксерутина, гели
препаратов плодов конского каш тана —венитан и д р .); препараты, препятствую
щие тромбообразованию (мази и гели, содержащ ие гепарины ); глю кокортикои-
ды , обладающие противовоспалительны м и противоаллергическим эффектом
(в м азях, кремах; особенно при дерматите и эк зем е); противомикробные сред
ства; местные анестетики, а такж е вещ ества, способствующ ие очищению и за
живлению язв.
При местном применении препаратов следует иметь в виду возможность сен
сибилизации и последующего развития контактного дерматита. П оэтому ж ела
тельно предварительно проверять реакцию кожи пациента на выбранные препа
раты. С ледует такж е с осторожностью и спользовать л екар ствен н ы е средства,
которые при накожном нанесении нередко вызы ваю т аллергические реакции (н а
пример, местные анестетики, неомицин, полимиксин, некоторые венотропные
препараты, гепариноиды и др.).
14.7.6. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ

ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА ВЕН
Одним из основных путей предупреждения тромбоза является нормализация

нарушенного кровообращ ения, в том числе венозного. При необходимости при
бегают к препаратам, препятствующим образованию тромбов или способствую
щим их растворению (см. главу 19). К ним относятся следующие группы: а н т и -
а г р е г а н т ы , а н т и к о а г у л я н т ы , ф и б р и н о л и ти ки , а так ж е с р е д с т в а , улучш аю щ и е
реологические с в о й с т в а крови [пентоксиф иллин (трентал); низком олекулярны е
декстраны (реополиглюкин и д р .)].
Выбор препаратов определяется степенью выраженности патологии и состоя
нием пациента.
Препараты

Д етралекс — D etralex Внутрь 0,5 Т аблетки по 0 ,5 г
Эсцин — Esc in Внутрь 0 ,0 2 —0 ,0 4 г; Таблетки (драже) по 0 ,0 2 г;

(Репарил) м естно гель 1% и 5% к р е м и г е л ь по
4 0 ,0 и 5 0 ,0 г
Ц икло-3 форт — C y d o -3 fo rt Внутрь 0 ,4 г К ап сулы по 0 ,4 г
Трибенозид — Tribenozide Внутрь 0 ,2 —0 ,4 г К ап сулы по 0 ,4 г;

(Гливенол) та б ле тк и п о 0 ,2 г
Троксерутин — Troxerutin Внутрь 0 ,3 —0 ,6 г; К апсулы по 0 ,2 и 0 ,4 г; 10%

(Троксевазин) в н утр и вен н о раствор в а м п у ла х п о 5 м л;
и внутрим ы ш ечн о 0 ,5 г; 2% гель в тубах по 4 0 ,0 г
м естно гель
Б и лобил — Bilobil Внутрь 0 ,0 4 —0 ,0 5 г К ап сулы п о 0 ,0 4 г; таблетки

(Гинкго Билоба) по 0 ,0 5 г
Г ла в а 1 5 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции...❖ 367
Глава 15
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е
НА Ф У Н К Ц И И О Р Г А Н О В П И Щ Е В А Р Е Н И Я
Нарушения секреторной и двигательной активности пищ еварительного тр ак

та отмечаются при многих заболеваниях и патологических состояниях. Д ля нор
мализации функций желудочно-киш ечного тракта используют большой арсенал
лекарственных средств. В основном он вклю чает вещ ества, непосредственно вли
яющие на секреторную и моторную функции ж елудка и киш ечника, а такж е на
экскреторную акти вн ость поджелудочной ж елезы и печени. Вместе с тем в их
числе рассматриваю тся средства, регулирующие аппетит, а такж е рвотные и про-
тиворвотные средства.
15.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АППЕТИТ

Аппетит peryjftipyeTcn сложной нейрогуморальной системой. Она вклю чает к а к
центральные, так и периферические механизмы. В кусовы е, обонятельные, зри
тельные ощущения, сигналы из пищ еварительного тракта, обмен вещ еств в пе
риферических ткан ях, гормональные влияния — все это может быть условно от
несено к периферическим механизмам. В ЦНС аппетит контролируется «центром
голода» (латеральные ядра гипоталамуса) и «центром насы щ ения» (вентромеди-
альные ядра гипоталамуса). В значительной степени аппетит зависит от ф ункци
онального состояния лимбической системы и коры головного мозга (особенно
лобных долей). Что касается медиаторных м еханизмов, то основное значение в
регуляции аппетита имеют норадренергическая, доф аминергическая и серотони-
нергическая си стем ы и соответствую щ ие рецепторы ((3,- и |32-адренорецепто-
ры, а,-адренорецепторы, доф аминовые 0,-р ец еп то р ы , серотониновые 5-Н Т 1В- и
5-НТ2С-рецепторы). В организме обнаружены вещ ества, участвую щ ие в контроле
аппетита и энергетического баланса. Ч асть из них повыш ает аппетит ( о р ексиген -
ное дей стви е). К ним относятся нейропептид Y, орексины А и В, грелин1, гормон,
стимулирующий высвобождение гормона роста, ГАМК и другие. Вместе с тем,
выделены эндогенны е соединения, подавляю щ ие аппетит ( ан о р екси ген н о е д е й
ствие). Они представлены лептином 2, а-м еланоц истим улирую щ и м гормоном,
гормонами, стимулирующими высвобождение тиреотропного и кортикотропно-
го гормонов, нейротензином, серотонином, глю кагоноподобными пептидами, хо-
лецистокинином и прочими.
При пониженном аппетите назначаю т с р е д с т в а , с т и м у л и р у ю щ и е а п п е т и т .
С этой целью могут быть использованы горечи, например н а с т о й к а п о л ы н и ,
получаемая из полыни горькой (A rtem isia ab sin th iu m ). Н астойка полыни содержит
гликозид абсинтин, а такж е эфирное масло, состоящ ее из терпенов и изомера кам -
1 Грелин — пептид (28 аминокислоту; первично секретируется в ж елудке, откуда он поступает в

циркулирующую кровь. Является эндогенным лигандом рецепторов, регулирующих продукцию гор
мона роста. Его орексигенное действие локализуется в гипоталамусе и возможно опосредовано че
рез нейропептид Y.
2 Лептин — гормон, продуцируемый клетками жировой ткани (адипоцитами). Попадая в кровь,
а затем в гипоталамус, лептин сигнализирует о состоянии энергетических ресурсов в жировой ткани.
Лептин снижает аппетит, препятствуя развитию ожирения. Это связывают с тем, что в гипоталаму
се он угнетает продукцию орексигенных соединений и стимулирует образование анорексигенных
веществ.
368 -Ф-ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к о л о ги я
форы абсентола. М еханизм их действия заклю чается в том, что они возбуждают
рецепторы слизистой оболочки полости рта и рефлекторно повышают возбуди
мость центра голода. При последующем приеме пищи усиливается первая (слож
норефлекторная) фаза секреции ж елудка.
Стимулирующим влиянием на аппетит обладают такж е некоторые психотроп
ные средства (аминазин, амитриптилин, лития карбонат), нейротропные гипо
тензивные средства (клофелин), анаболические стероиды.
Имеются такж е специальные с р е д с т в а , с н и ж а ю щ и е а п п е т и т (а н о р е к с и г е н -
н ы е ] с р е д с т в а ). Они находят применение при лечении алим ентарного 2 ожире
ния, которое отягощ ает течение многих заболеваний, приводит к нарушению об
мена вещ еств, расстройствам со стороны сердечно-сосудистой системы.
Наиболее целесообразный путь лечения ожирения заклю чается в ограничении
количества и калорийности принимаемой пищи. Однако в данном случае лими
тирующим моментом является тягостное ощущение голода. Чтобы его устранить,
иногда и применяют средства, подавляющие аппетит (см. главу 23).
15.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА Ф У Н КЦ И Ю СЛЮ ННЫХ ЖЕЛЕЗ
Ф арм акологи ческая р егуляц и я слю нных ж елез осущ ествляется в основном
путем влияния на их иннервацию. К ак известно, возбуждение холинергических
нервов вызывает обильное выделение жидкой слюны, поэтому вещ ества, облада
ющие м-холиномиметической активностью ,(пилокарпина гидрохлорид, карба-
холин, прозерин и др.), усиливаю т слюноотделение. Наоборот, м-холиноблока-
торы (групп а атроп и на) пониж аю т секрецию слю нны х ж ел ез. П ракти ческое
значение имеет последняя группа препаратов. Их применяю т при гиперсалива
ции, возникающей при паркинсонизме, глистных инвазиях, отравлении солями
тяжелых металлов.
При применении атропиноподобных вещ еств по другим показаниям (при я з
венной болезни, спастических явлениях со стороны гладкомы ш ечных органов)
уменьшение секреции слюнных ж елез, проявляю щ ееся сухостью в полости рта,
является побочным эффектом.
15.3. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ

Ф УНКЦИ И ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА
Секреция желез ж елудка находится под контролем блуждающего нерва, а так

же ряда гормонов желудочно-киш ечного тракта и других эндогенны х вещ еств.
Так, известно, что повыш ение тонуса блуждаю щ его нерва, а такж е вы свобож
дение гастрина и гистамина усиливают секреторную активность ж елудка. Вместе
с тем устранение холинергических влияний или действия гистам ина и гастрина
снижает секрецию желудочного сока. И меется ряд вещ еств, образующихся в орга
низме, которые угнетаю т секрецию ж елез ж елудка. К ним относятся секретин,
холецистокинин (табл. 15.1), п ростагландины (н ап рим ер, п ростагландин Е2),
вазоактивный пептид киш ечника (VIР3), пептид, угнетаю щий секрецию ж елуд
ка (G IP4), и др.
1 От греч. ап —отрицание, orexis — аппетит.

2 От лат. alim entarius — пищевой, продовольственный, alo — питать.
3 VIP — Vasoactive intestinal peptide.
4 GIP — Gastric inhibitory peptide.
Глава 1 5 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции...❖ 369
Таблица 1 5 .1 . Эффекты некоторы х горм онов ж елудочно-киш ечного тракта
’ Эффекты
секреция секреция гидро
секреция сокращ ение
Препарат ферментов карбоната натрия
НС1 ж елчного
подж елудочной подж елудочной
ж елудка пузыря
железы ж елезой
Гастрин ++ ++ + +
Секретин ----- + . ++ +
Х олец и стоки н и н — ++ + ++
(панкреозимин)
П р и м еч ан и е. Плюс — сти м ули р ую щ и й эффект, м и н ус — угн етаю щ и й.
Исходя из знания особенностей секреторной функции ж елудка и ее нейрогумо-

ральной регуляции, определяют ф армакотерапию соответствую щих патологичес
ких состояний.
Фармакологическое воздействие на секреторную акти вн ость ж елез ж елудка
нередко требуется для обеспечения необходимой перевариваю щ ей активности
желудочного сока. При недостаточности желез ж елудка применяю т вещ ества, сти
мулирующие их секрецию , или средства заместительной терапии. Вместе с тем
при некоторых заболеваниях и патологических состояниях может возникать не
обходимость в снижении секреторной активности ж елудка. Н апример, при я з
венной болезни ж елудка и гиперацидном' гастрите подавление отделения ж елу
дочного сока и уменьш ение его кислотности оказы ваю т благоприятное влияние
на течение патологического процесса.
15.3.1. СРЕДСТВА, УСИЛИВАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА.

СРЕДСТВА ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
К этим группам относятся диагностические и лечебные средства, вклю чая сред

ства заместительной терапии.
С д и а гн о с т и ч е с к о й ц елью назначаю т гастрин, гистамин, экстракти вн ы е ве
щества. Если причиной пониженной секреции ж елудка являю тся ф ункциональ
ные нарушения, указанны е вещ ества сущ ественно увеличивают отделение ж елу
дочного сока. При органических поражениях слизистой оболочки ж елудка этого
не происходит.
В данном случае лучш им диагностическим средством явл яется гастрин. Он
образуется в антральной части ж елудка (при приеме пищ и), затем всасы вается в
кровь и поступает к ж елезам фундальной части ж елудка, усиливая их секрецию.
По активности он во много раз превосходит гистамин и действует избирательно
на железы ж елудка. Гастрин оказы вает такж е стимулирующее влияние на пара-
кринные клетки типа энтерохромаффинных или тучных клеток, что вы зы вает в ы с
вобождение из них гистамина. Гастрин состоит из 2 полипептидов (гастр и н -1 и
гастрин-2), каж ды й из которых вклю чает 17 аминокислот.
Гастрин, к а к и гистамин, увеличивает выделение хлористоводородной кислоты
и пепсиногена. Кроме того, он повыш ает продукцию внутреннего фактора К асла.
Гастрин стимулирует такж е секрецию поджелудочной железы и желчеобразование.
В медицинской практике используют синтетический фрагмент гастрина, со
1От греч. hyper —сверх, лат. acidus —кислый.

стоящий из остатков 5 аминокислот и получивший название п е н т а г а с т р и н .
Г и с т а м и н , стимулируя гистаминовые Н2-рецепторы ж елудка, значительно по
вышает количество желудочного сока и его кислотность. Следует, однако, учиты
вать, что спектр действия гистамина достаточно широк. Гистамин сниж ает арте
риальное давлен и е, увеличи вает проницаем ость сосудов, тонизирует мыш цы
бронхов, киш ечника и т.д. Д ля того чтобы эти влияния не возникали, предвари
тельно вводят один из противогистаминных препаратов, блокирующих гистами
новые H j-рецепторы (димедрол, дипразин, диазолин; см. главу 25). Они устраня
ют все эффекты ги стам и на, за исклю чением его стимулирую щ его вли ян и я на
желудочную секрецию (в небольшой степени сохраняется и гипотензивное дей
ствие ги стам и на)1.
К л е ч е б н ы м с р е д с т в а м , п о вы ш аю щ и м с е к р е ц и ю ж е л у д о ч н о го с о к а ,
относятся углекислы е минеральные воды.
Нередко при недостаточности желез ж елудка прибегают к с р е д с т в а м з а м е с
т и те л ь н о й т е р а п и и . С этой целью назначаю т н а т у р а л ь н ы й или и с к у с с т в е н
ный ж ел удо ч н ы й с о к , п еп си н и к и с л о ту хло р и сто во до р о дн ую р а з в е
ден ную . *
15.3.2. СРЕДСТВА, П О Н И Ж А Ю Щ И Е СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА
Обычно такие препараты применяю тся при язвенном поражении слизистой

оболочки ж елудка и двенадцатиперстной киш ки, возникаю щ ем при дисбалансе
между эрозивным действием хлористоводородной кислоты и пепсина и защ ит
ными механизмами гастродуоденальной слизистой оболочки. Поэтому основная
такти ка лечения при такой патологии заклю чается в уменьш ении секреторной
активности желез ж елудка и усилении цитопротекторных механизмов.
Основные вещ ества, угнетаю щ ие экскрец ию хлористоводородной кислоты
ж елудка, могут быть представлены следующими группами (рис. 15.1).
I. И н ги б и то р ы п р о т о н о в о го н а с о с а
Омепразол Пантопразол
II. С р е д с т в а , б л о к и р ую щ и е г и с т а м и н о в ы е Н 2-р е ц е п т о р ы
Ранитидин Фамотидин Циметидин
III. С р е д с т в а , б л о к и р ую щ и е х о л и н о р е ц е п т о р ы
а ) М -хо ли н о бло като р ы н еизбирательн ого д е й с т в и я
Атропина сульфат
б) С р е д с т в а , блокирующие п р еи м ущ ествен н о м -х о л и н о р ец еп то р ы
Пирензепин
IV. П р о с т а гл а н д и н ы и их с и н т е т и ч е с к и е п р о и з в о д н ы е
Мизопростол
Кроме того, весьм а перспективны б л о к а т о р ы га с т р и н о в ы х р е ц е п т о р о в . Уже
синтезированы первые вещ ества такого типа (например, п р о г л у м и д ), но практи
ческого применения они еще не получили.
Значительным достижением в деле создания вещ еств, снижающих кислотность
желудочного сока, является синтез производного замещ енного бензимидазола -
о м е п р а зо л а (лосек, пептикум). Это представитель принципиально нового типа
противоязвенных препаратов, угнетающих функцию протонового насоса (Н +, К +-
АТФазы) париетальных клеток ж елудка (рис. 15.2). С ам омепразол, являю щ ийся
1 Подробнее о гистаминовых рецепторах и противогистаминных средствах см. в главе 25.
Г лава 1 5 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции...❖ 371
Пища
Рис. 1 5 .1 . Направленность де й ств и я-ср ед ств , угнетаю щ их секре ци ю хлористоводородной

кислоты желудка:
ЭХП - энтерохромаф ф иноподобны е клетки (паракринны е клетки); Г - рецепторы , вза и м о
действующие с гастрином (холецистокининовы е рецепторы С С К-В). Блокатором этих р е ц е п
торов является проглум ид; ПГ - простагландиновы е рецепторы ; Н2 - гистам иновы е р е це пто
ры; м - м-холинорецепторы; н - н-холинорецепторы ; Ацх - ацетилхолин; G-клетки - содержат
гастрин. Плюс - стимулирую щ ее действие, м инус - блокирую щ ее (угнетаю щ ее).
слабым основанием, при нейтральном

pHнеэффективен. Однако в кислой сре
де канальцев париетальных клеток он
превращается в активны й метаболит
сульфенамид, которы й необратим о
ингибирует мембранную Н+,К +-АТФа-
зу, взаимодействуя с ней за счет дисуль-
фидного мостика. Этим объясняется
высокая и збирательность д ей стви я
омепразола именно на париетальные
клетки, где имеется необходимая сре
да для о бразо ван и я сульф ен ам и да.
Превращение омепразола в сульфена
мид п роисходи т бы стро (ч ер ез 2 —
4мин). Сульфенамид, являю щ ийся к а
тионом, абсорбции не подвергается. Р и с . 1 5 .2 . И нгибирую щ ее действие м етабо
Таким образом, омепразол яв л яется литов ом епразола на протоновы й насос (Н +,
пролекарством. К+-А Т Ф азу) париетальны х клеток желудка.
М инус - и н ги б и р ую щ е е де й ств и е .
Омепразол эффективно подавляет базальную и вызванную любым раздражите
лем секрецию хлористоводородной кислоты. Снижает общий объем желудочной
секреции и угнетает выделение пепсиногена. Кроме того, у омепразола обнаруже
на г а с т р о п р о т е к т о р н а я а к т и в н о с т ь , м ехан и зм которой н еясен . П родукцию
внутреннего фактора Касла препарат не изменяет. На скорость перехода пище
вой массы из ж елудка в двенадцатиперстную киш ку не влияет.
Всасывается омепразол быстро. Д ействует продолжительно (назначаю т 1 раз в
сутки) (табл. 15.2). Он подвергается быстрой биотрансформации. Следует учи
тывать, что концентрация омепразола в плазме не коррелирует со степенью и
продолжительностью подавления секреции хлористоводородной кислоты желудка
(t |/2 = 1 ч, а длительность действия до 2—3 сут).
Омепразол обладает высокой эффективностью при язвенной болезни двенад
цатиперстной киш ки, ж елудка, при язвенном пептическом эзоф агите, синдроме
Золлингера—Эллисона1. Назначают его внутрь.
Таблица 15.2 . Ф ар м а ко ки нети ка ряда

препаратов, пониж аю щ их секре ци ю хлористоводо
родной кислоты желудка (при энтеральном введении)
Время накопления Связывание
Биодоступ Период Количество
Препараты максимальной с белками
ность, % «полужизни», приемов
концентрации плазмы
в плазме крови, ч крови, % в сутки
Омепразол 5 0 -5 5 I 9 5 -9 6 ~1 1 -2
Пантопразол -7 7 2 - 2 ,5 -9 8 ~1 1 -2
Лансопразол 7 0 -9 0 1 -1 ,5 .- 9 7 0 ,6 - 1 ,4 1 -2
Ранитидин 4 0 -6 0 2-3 12-18 1 ,7 -3 1 -2
Ф амотидин 4 0 -4 5 1 -3 15 -2 0 3 -8 1 -2
Низатидин >90 1 -3 -3 5 1 -2 1 -2
Циметидин 6 0 -7 0 0 ,5 -1 ,5 13 -2 5 -2 1 -2
Пирензепин 2 0 -3 0 3 -4 -1 2 8 -2 0 2 -3
Мизопростол >80 0 ,2 -0 ,5 8 1 -8 9 0 ,5 - 0 ,9 2 -4
Препарат хорошо переносится. Возможны диарея, тош нота, киш ечные коли
ки, слабость, головная боль и другие побочные эффекты, однако они выражены в
небольшой степени и наблюдаются лиш ь у части пациентов. Обычно отмечается
компенсаторная гипергастринемия.
К ингибиторам протонового насоса относится такж е препарат п а н т о п р а з о л .
Ф арм акологи чески е его сво й ства и п о казан и я к применению подобны т а к о
вым для омепразола.
Аналогичными препаратами являю тся л а н с о п р а з о л , р а б е п р а з о л .
В качестве б л о к а т о р о в г и с т а м и н о в ы х Н -р е ц е п т о р о в в н астоящ ее врем я ис
пользуют ранитидин, фамотидин, низатидин и циметидин, которые обладают в ы
раженной активностью при достаточной безопасности. В хим ическом отнош е
нии блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов можно рассматривать к ак производные
гистамина.
Гистаминовые Н2-рецепторы связан ы с аденилатциклазой. Это проявляется в
том, что при возбуждении гистамином Н2-рецепторов происходит повыш ение со-
' Сочетание пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки с аденомой (гастриномой)

панкреатических островков.
Г лава 1 5 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции... о- 3 7 3
держания внутриклеточного цАМ Ф. При этом возрастает секреторная активность
париетальных клеток слизистой оболочки ж елудка. Кроме того, увеличение содер
жания цАМФ при стимуляции гистамином Н2-рецепторов установлено в тучных
клетках, базофилах, Т-лимф оцитах, клетках миокарда, жировой ткан и, в некото
рых отделах ЦНС (табл. 15.3).
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов являю тся конкурентными антагонис
тами гистамина. Их наиболее выраженный эффект связан с влиянием на секрецию
желез слизистой оболочки желудка. Действуют-они на гистаминовые Н,-рецепто-
ры париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздра
жителями секрецию хлористоводородной кислоты. Снижается и базальная секре
ция последней. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и,
возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьш ается.
В экспериментах на животных было показано, что блокаторы гистаминовы х
Н2-рецепторов устраняю т или уменьш аю т другие эффекты, связан н ы е с возбуж
дением гистаминовых Н2-рецепторов (положительный хронотропный эффект, уг-
Таблица 1 5 .3 . ГЙстаминовые Н -ре це пторы и их блокаторы

Подтип Эффекты, связанны е с возбуж дением Б локаторы
гистам и новы х гистаминовы х Н -рецепторов гистаминовы х
рецепторов Н2-рецепторов
локали зац и я рецепторов эффект
П ариетальны е клетки П овыш ение

слизистой оболочки секреторной
ж елудка активности
Сердце П овыш ение частоты
сокращ ений,
положительный
инотропный эффект
Гладкие мыш цы Снижение тонуса Ранитидин
артериальных сосудов Ц им етид ин
Ф а м о ти д и н
Низатидин
М иометрий Угнетение
Н, сократительной
активности
Нейроны ЦНС Разные эффекты
Тучные клетки Угнетение дегрануляции
Базофильные лейкоциты То же
Нейтрофильные Снижение хем отакси са,
лейкоциты угнетение высвобождения
лизосомальных ферментов
Т-лимф оциты Снижение цитотоксической
активности, понижение
продукции фактора,
угнетаю щ его миграцию
макроф агов
Жировая ткан ь Повышение высвобождения
жирных кислот
П р и м е ч а н и е . Ряд д ан н ы х п о луч ен то ль к о на ж ивотны х.

нетение сократимости миометрия и пр.). Однако практическая значимость влия
ния блокаторов на гистаминовые Н,-рецепторы разной локализации не выяснена.
Большинство блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов обладают низкой липо-
фильностью и поэтому в ЦНС проникают плохо. Выделяются они преимущ ествен
но в неизмененном виде, в основном почками. Небольшая часть выводится кишеч
ником, куда они попадают с желчью.
Применяют блокаторы гистаминовых Н ,-рецепторов при язве двенадцатипер
стной кишки и ж елудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофа
гите, эрозивном гастрите, дуодените.
Из лекарственных препаратов этой группы широко применяется р ан и ти д и н
(зантак), который отличается высокой блокирующей активностью и избиратель
ностью действия в отношении гистаминовых Н2-рецепторов в сочетании с низкой
токсичностью. Ранитидин хорошо всасы вается из желудочно-киш ечного тракта.
Антиандрогенного действия практически не оказы вает (в отличие от циметиди-
на). Незначительно влияет на акти вн ость микросомальных ферментов печени.
Выделяется почками (примерно 55%; 4—8% —в виде метаболитов) и киш ечником
(45%). Хорошо проходит через плацентарный барьер; при назначении внутрь об
наруживается в небольших количествах в спинномозговой жидкости.
Ранитидин хорошо переносится больными и серьезны х побочных эффектов
не вызывает. У части больных отмечаю тся головная боль, утом ляем ость, возмож
ны кожная сыпь, диарея или запор.
С учетом значения H elico b acter p y lo ri в развитии язвенной болезни ж елудка был
создан препарат р а н и т и д и н в и с м у т ц и т р а т (пилорид), сочетающий в себе свой
ства блокатора гистаминовых Н2-рецепторов с высокой бактерицидной активностью
в отношении H elico b acter p ylo ri. Препарат обладает выраженной терапевтической
эффективностью при лечении язвенной болезни ж елудка и двенадцатиперстной
киш ки.
Ф а м о ти д и н (квам ател) активнее ранитидина и действует более продолжитель
но (примерно на 30%). Антиандрогенное действие у него отсутствует. На м икро
сомальные ферменты печени не влияет (табл. 15.4).
Н и зати д и н сходен с ранитидином.
Ц и м е т и д и н (цинамет, тагам ет) уступает ранитидину по активности (в 5—10 р аз), из
бирательности и продолжительности действия. Эффект сохраняется около 6 ч. Обладает ан-
тиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), в связи с чем
может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение груд
ных желез). Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени
(связывается с рецепторами цитохрома Р-450, который относится к оксидазам смешанных
функций) и поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепа
ма, анаприлина, теофиллина и др .). При длительном прим енении ц им етидина следует
контролировать состав периферической крови, т ак к а к он может вы зы вать лейкопению .
Таблица 1 5 .4 . С равнительная оценка ряда б л окаторов ги стам и н ов ы х Н2-ре ц е пто р о в
Длитель Блокирование Ингибирование

Препарат Относительная ность . андрогенных микросомальных
активность действия,ч рецепторов ферментов печени
Циметидин 1 6 + +
Ранитидин 5 -1 0 8 — ±
Фамотидин 33 12 — —
Низатадин 5 -1 0 8 - -
Глава 1 5 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции...❖ 3 7 5
Х им и че ски е стр уктур ы н е ко то р ы х вещ еств,
прим е н яе м ы х при язве нно й болезни ж елуд ка
H C -N 0 2
(C H 3 )2 N—СН2- И2—S—С Н2— СН 2—NH— С—N H -C H 3

о
Ранитидин
ОСН 3
Н3С ^ /СН 3
2НС1 ;= 0
^ c h 2- n N— С Н 3
к Пирензепин ОСН3
Омепразол
Карбенокоолон
CHoOR c h 2o r
Н ^ о . /Оч н
OR Н -о- \ Н RO/
RON CH2OR
V ?
Н OR OR Н
R = SO 3 I Al 2 (O H )5 1 • 16H20
Сукралфат
О холиноблокаторах подгрупп а и в , приведенных в классиф икации, см. главы

3.3; 3.4.
Представляет интерес препарат п и р е н з е п и н (гастроц еп ин ), блокирую щ ий
преимущественно м-холинорецепторы . Это трициклическое соединение, я в л я
ющееся производным бензодиазепина. Все эффекты, наблю даемые при действии
пирензепина, периферического происхождения, так к а к через гематоэнцеф али
ческий барьер он практически не проходит.
Механизм и локализация дей ствия пирензепина недостаточно ясн ы . Рядом
авторов показано, что он блокирует м-холинорецепторы энтерохромаффинных
клеток и парасимпатических ганглиев ж елудка (см. рис. 15.1).
Действие пирензепина проявляется в угнетении базальной и вызванной специ
фическими раздражителями секреции хлористоводородной кислоты и пепсиноге-
на. Пирензепин вы зы вает такж е снижение высвобож дения гастрина в ответ на пи
щевое раздражение.
Имеются данны е о том, что пирензепин в определенной степени повышает
устойчивость клеток слизистой оболочки ж елудка к повреждению. Это так назы
ваемое га с т р о п р о т е к т о р н о е д е й с т в и е , которое не связан о со сниж ением секре
ции желудочного сока. Аналогичным образом действую т простагландины (напри
мер, простагландин Е2). О днако в.гастроп ротекторн ом действии пирензепина
простагландины участия не принимают.
В небольшой степени пирензепин снижает секрецию слюнных желез.
Из ж елудочно-киш ечного тр акта он всасы в ается не полностью (примерно
1/2—1/3 дозы). Вещество в незначительной степени метаболизируется. Через ге
матоэнцефалический барьер и плаценту пирензепин не проходит. Всосавш аяся
часть препарата вы деляется почками, а такж е с желчью в неизмененном виде.
15.3.3. А Н Т А Ц И Д Н Ы Е С Р Е Д С Т В А
Нередко для сниж ения избыточной кислотности желудочного сока прибега

ют к антац идн ы м 1 средствам. Они представляю т собой основания, которые всту
пают в химическую реакцию с хлористоводородной кислотой желудочного сока
и нейтрализуют ее. К антацидны м средствам отн осятся натрия гидрокарбонат,
магния окись, магния трисиликат, алю миния гидроокись и кальц и я карбонат.
Приведенные препараты различаются рядом свойств: скоростью развития дей
ствия, эффективностью, всасываемостью из киш ечника и способностью оказы
вать резорбтивное действие, образованием в ж елудке С 0 2 (табл. 15.4).
К быстродействующим антацидным средствам относится н а т р и я г и д р о к а р
б о н ат (N aH C 0 3). Однако он вы зы вает образование в ж елудке С 0 2.
N aH C 0 3+ HCI N aCl + С 0 2+ Н 20 .
Это приводит к растяжению ж елудка и, кроме того, может быть причиной вто
ричного повыш ения отделения хлористоводородной кислоты. Д ействует препа
рат кратковременно. Натрия гидрокарбонат хорошо растворим в воде, легко аб
сорбируется и может быть причиной системного алкалоза.
К препаратам м агния относятся м а г н и я о к и с ь (M gO) и м а г н и я т р и с и л и
к а т [2 M g 0 -3 S i0 2 (H 20 ) n], Действие их развивается медленнее, чем натрия гидро
карбоната. М агния окись в 3—4 раза активнее натрия гидрокарбоната2. С 0 2 при
применении препаратов м агния не образуется.
MgO + 2НС1 M gC l2+ Н 20 .
Соединения магния плохо растворимы. Лишь очень небольш ая их часть всасы
вается из киш ечника. Системного действия они обычно не оказывают. Однако при
патологии почек возможна гипермагниемия. При приеме в больших количествах
соеди н ени я м агн и я вы зы ваю т послабляю щ ее д ей стви е. М агн и я три си ли кат
обладает такж е адсорбирующими свойствами.
1 От греч. anti — против, лат. acidus —кислый.

2 По нейтрализующей активности рассмотренны е антацидны е средства мож но располож ить в
следующий ряд: магния окись > алюминия гидроокись > кальция карбонат > магния трисиликат >
натрия гидрокарбонат (активность определяется по способности нейтрализовать определенны е ко
личества хлористоводородной кислоты).
Г ла в а 1 5 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции...❖ 3 7 7
Таблица 1 5 .4 . Сравнительная характеристика антацидных средств
Антацидный эффе’кт Обра Возмож
зова ность
Д оп олн и ние в развития Побочные
Препарат выражен скорость продолж и тельные ж елуд си стем эффекты
ность развития тельность эффекты ке со 2 ного
алкалоза
Натрия г и д В ы с о к а я Б ы стр ая К р атко + + В озм ож н а
рокарбонат — врем енная - задерж ка в
N aH C03 ткан ях и о
нов натри я
и воды (оте
ки)
Кальция « « Д ли тель + В озм о Г иперкаль-
карбонат оса ная ж ен при ц и ем и я, ги -
ж денный — прием е п ер кальци -
СаСО, боль у р и я 1. В о з
ш их доз м ож н о за
%
пираю щ ее
действие
Магния « М едлен « В ы раж ен
окись — ная ное п ослаб
:
MgO ляю щ ее
действие.
Г и п е р м а г-
ни ем ия1
Магния три- У м ерен « « Адсорби В о зм о ж н а
силикат — ная рую щ ее ги п ер м аг-
2 M g 0 3 S i0 2 действие н ием ия
(м е н ь ш е ,
ч е м у M g O ).
М аловы ра-
ж енное по
слабляю щ ее
действие
Алюминия Н и зк ая « « Адсорби З апираю щ ее
гидроокись — рую щ ее действие.
АДОН), и в я ж ущ ее С вязы ван и е
действие в ки ш еч н и ке
ф осф атов
(ги п о ф о с-
ф атем и я)
1В основном при п очечн ой н едостато чн ости .
А лю миния ги д р о о к и с ь [А1(ОН)3] является антацидным и адсорбирующим

средством1. При взаимодействии с хлористоводородной кислотой ж елудка С 0 2не
образуется.
А1(ОН)3+ ЗНС1 # А1С13 + З Н 20 .
1 При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной киш ки, гиперацидном гастрите и других
воспалительных процессах пищеварительного тракта применяю т препарат алмагель, в состав к ото
рого входят гель алю миния гидроокиси, магния окись и D -сорбит. А лм агель -А , кроме указанных
ингредиентов, содержит местный анестетик анестезин.
Системного алкалоза при ее применении не возникает. Может вызывать запор.
Антацидной активностью обладает такж е к а л ь ц и я к а р б о н а т о с а ж д е н н ы й
(СаСОэ, мел осажденный). Взаимодействие его с хлористоводородной кислотой
желудочного сока приводит к образованию углекислоты.
СаСО , + 2НС1 <=> СаС12.+ СО, + Н ,0 .
Действие развивается быстро. Из пищ еварительного тракта кальция карбонат
всасы вается незначительно и поэтому обычно системного действия не оказы ва
ет. О днако в больш их дозах м ож ет вы зы вать ги неркальц ием и ю и системный
алкалоз. Кальция карбонат, к а к и препараты алю миния, иногда является причи
ной запора.
15.4. ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ
Г а с т р о п р о т е к т о р ы (цитопротекторы) включают группы препаратов, действу

ющих непосредственно на слизистую оболочку ж елудка и в той или иной степени
препятствующих повреждающему воздействию на нее химических или физичес
ких факторов (кислот, щелочей, ферментов и д р .)1. Используют гастропротекто
ры для сохранения структуры и основных функций слизистой оболочки и ее ком
понентов (особенно эндотелия сосудов, обеспечиваю щ их м икроциркуляцию в
слизистой оболочке). В основном такие препараты предназначены для лечения
язвенной болезни ж елудка и двенадцатиперстной киш ки. И здавна для защиты
слизистой оболочки ж елудка применяли вяжущ ие средства, слизи, адсорбирую
щие вещества. Однако за последние годы появились более соверш енные лекар
ственные средства подобного типа, которые частично приведены в настоящем
разделе (табл. 15.6).
Гастропротекторы могут быть представлены двум я основными группами:
1. П р е п а р а т ы , создаю щ ие м ехан и ч ескую з а щ и т у сл и зи сто й оболочки (язвенной
п о верхн ости )
Сукралфат Висмута трикалия дицитрат
2. П р е п ар аты , повыш ающ ие защ и тн ую функцию сл и зи сто го б ар ьер а и у с т о й ч и
в о с т ь сли зи сто й оболочки к д ей стви ю п о вреж даю щ и х ф а к т о р о в
Карбеноксолон Мизопростол
С у к р а л ф а т (антепсин) представляет собой вязкий желто-белый гель, состоя
щий из сульфатированного сахарида сукрозы и полиалюминиевого оксида. При
pH < 4,0, т.е. в кислой среде, происходит его полимеризация. О бразуется клейкое
вещество, которое особенно интенсивно покры вает язвенную поверхность. С ук
ралфат сохраняет вязкость и клейкость и в двенадцатиперстной киш ке. С нормаль
ной слизистой оболочкой препарат взаи м о д ей ствует в зн ачительно меньш ей
степени. Язвенную поверхность в ж елудке и двенадцатиперстной киш ке гель проч
но покрывает примерно на 6 ч. В гастропротекторном действии сукралф ата при
нимают такж е участие простагландины и SH -содержащ ие вещ ества2.
Принимают препарат до еды и перед сном. Учиты вая, что кислота является
активатором полимеризации сукралф ата, нельзя комбинировать последний с ан-
тацидными средствами и блокаторами гистаминовы х Н 2-рецепторов. Сукралфат
1 Средства, уменьшающие продукцию НС1 и пепсина, к гастропротекторам не относят. Однако

эти виды действия могут сочетаться с гастропротекторным эффектом.
2 Имеются данные, что последние играют роль и в гастропротекторном действии алю миния гид
роокиси.
Глава 1 5 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции...-» 3 7 9
Таблица 1 5 .6 . Ф арм акотерапия язвенных поражений слизистой оболочки желудка и д в е
надцатиперстной киш ки
Эффекты
снижение нейтрали гастропро- антибактери
Группа препаратов секреции зация текторное альное дейст
НС! НС1 действие вие в отно
шении Helico
bacter pylori
Ингибиторы протонового насоса
О м епразол +
Л ан со п р а зо л
П антопразол
Р абеп разол
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов
Р анитидин
Ф ам оти ди н
Н изатидин
Ц иметидин *
П ирензепин +
П роп ан тели н
Атропин
Антацидные средства
М агния о к и сь
Кальция к а р б о н а т +
А лю м и н и я г и д р о о к и с ь +
Гастропротекторы
М и зоп р остол +
С укралф ат
К а р б ен о к со ло н
Висмута т р и к а л и я д и ц и т р а т +
Антибактериальные средства
А м оксициллин
К л а р и тр о м и ц и н
Тетрациклин
М етр он и дазол
П р и м еч а н и е . О сн овн ой эф ф ект о тм еч ен р о зо вы м и п р я м о у го л ь н и к а м и . П лю сом о б о зн а ч е

ны дополнительны е виды д ей ств и я отдельн ы х п репаратов.
не всасывается и системное действие не оказывает. Из побочных эффектов возмож

ны запор, сухость в ротовой полости.
К этой же подгруппе относится в и с м у т а т р и к а л и я д и ц и т р а т 1 (де-нол, вис
мута субцитрат, трикалий дицитратовисмутат) —[B i(0 H ) 3(C 6H 50 7)2]n. Он представ
ляет собой коллоидную суспензию , которая под влиянием хлористоводородной
кислоты ж ел уд ка образует белый о садо к, обладаю щ ий вы со ки м сродством к
1 В слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки обнаружена грамотрицательная

спиралевидная бактерия Helicobacter pylori, которую в больш инстве случаев считают причиной раз
вития хронических гастритов и образования язв. Лечение при обнаружении этого возбудителя за
ключается в назначении висмута трикалия дицитрата, метронидазола и антибиотиков (тетрациклина,
кларитромицина и амоксициллина).
гликопротеинам слизистой оболочки, особенно некротических тканей язвенной
поверхности. В результате язва покры вается защ итным белым слоем полимер-гли-
коп ротеи н ового к о м п л ек са. П обочны х эф ф ектов п р еп ар ат п р ак ти ч еск и не
вызывает.
К числу вещ еств, усиливаю щ их барьерную функцию слизи, продуцируемой
клеткам и слизистой оболочки ж ел уд ка, отн оси тся к а р б е н о к с о л о н н ат р и й
(биогастрон). Я вляется циклическим тритерпеном, получаемым из корней солод
ки (G lycyrrh iza). Под влиянием карбеноксолона секреция слизи усиливается, она
становится более вязкой, образуя достаточно прочный защ итный барьер. Кроме
того, показано, что карбеноксолон ингибирует ф ерменты, принимающие учас
тие в инактивации простагландинов. В ряде работ установлено такж е, что одно
временно угнетаю тся активация пепсиногена и переход его в пепсин.
В сасы вается препарат из ж елудка. Около 90% связы вается с белками плазмы.
Подвергается киш ечно-печеночной рециркуляции. Вы деляется в основном ки
шечником (около 1 % — почками).
Более благоприятный эффект дает при язвенной болезни ж ел удка, чем две
надцатиперстной киш ки.
Побочные эффекты обусловлены тем, что карбеноксолон имеет стероидопо
добную структуру и обладает отчетливой минералокортикоидной активностью.
Последняя п роявляется в задерж ке в организме воды, ионов натрия; возника
ют отеки, гипертензия, гипокалием ия1. Спиронолакто'н устраняет эти эффекты,
но нивелирует и терапевтический эффект. Диуретики из группы тиазидов пре
пятствую т задерж ке в тк ан ях воды , не влй яя на гастроп ротекторн ы й эффект
карбеноксолона.
К ак известно, в слизистой оболочке ж елудка в основном синтезирую тся про-
стагландины Е 2 и 12, которые повышают устойчивость ее клеток к повреждающим
воздействиям, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке. Кроме того,
они угнетают секрецию хлористоводородной кислоты , повышают секрецию би
карбоната и слизи. Отмечено такж е, что простагландины стимулирую т регенера
цию клеток слизистой оболочки. В принципе, таки е препараты целесообразно
использовать в качестве гастропротекторов, однако у многих пациентов они вы
зывают диарею, что существенно ограничивает их применение. В настоящее время
из группы простагландинов в качестве противоязвенного препарата применяют
м и зо п р о сто л (синтетическое производное ПТЕ^. Он эффективен при энтераль
ном введении. Особенно показан для профилактики язвенного поражения сли
зистой оболочки ж елудка при применении нестероидных противовоспалитель
ных средств. По эффективности при остром развитии язвы ж елудка заметно уступает
блокаторам гистаминовых Н 2-рецепторов. Часто вы зы вает диарею.
К гастропротекторам может быть такж е отнесен с о м а т о с т а т и н , используе
мый для остановки кровотечения из пептических язв.
Таким образом, действие гастропротекторов направлено на обеспечение более
благоприятных условий для заживления пептических язв ж елудка и двенадцати
перстной киш ки за счет предохранения их от действия повреждающих факторов.
Вместе с тем имеются и специальные препараты, которые непосредственно стим у
лирую т п роц есс р еген ер ац и и я з в ж е л у д к а и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш ки .
К ним относятся о к с и ф е р р и с к о р б о н н а т р и я , с о л к о с е р и л , м е т и л у р а ц и л ,
витам и н U , ан аб о л и ч ески е стер о и ды .
1 Лучше переносится аналогичны й препарат Caved S ( Deglycyrrhizinated liquorice), содержащий

щелочи. М инералокортикоидной активностью он практически не обладает.
Г лава 1 5 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции...-» 381
15.5. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА М О ТО РИ КУ Ж ЕЛУДКА
Средства, усиливающие моторику ж елудка (так назы ваем ы е п р о ки н ети ч ески е

средства), включают м е т о к л о п р а м и д (см. главу 15; 15.6; антагонист перифе
рических и центральных доф аминовых 0 2-рецепторов, агонист серотониновых
5-НТ4-рецепторов), ц и за п р и д (явл яясь агонистом серотониновых 5-Н Т 4-рецеп-
торов, опосредованно акти ви рует холинергические нейроны интрамурального
сплетения, что повыш ает высвобож дение ацетилхолина), д о м п е р и д о н (моти-
лиум; блокирует периферические доф аминовые 0 2-рецепторы) и другие препа
раты. Их используют при задерж ке эвакуации содержимого из ж елудка, а такж е
при гастроэзофагеальном рефлюксе.
При повышенной моторике ж елудка применяю т холиноблокаторы (атропи
ноподобные и ганглиоблокирующие вещ ества и средства, сочетающие оба типа
действия, например б у с к о п а н и п р о б а н т и н ) и спазмолитики миотропного дей
ствия (п а п а в е р и н , н о -ш п а и др.).
15.6. РВОТНЫЕ*И ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

15.6.1. РВОТНЫЕ СРЕДСТВА
Рвота - это сложнорефлекторный акт, в осущ ествлении которого принимают

участие многие группы мышц (ж ел уд ка, тонкой киш ки, диаф рагмы , брюшной
стенки и др.). Она возникает прй активации центра рвоты самы м и разнообраз
ными стимулами. Это могут быть вызываю щ ие отвращ ение зрительные, обоня
тельные или вкусовы е ощ ущ ения. Раздражение вестибулярного аппарата и инте-
рорецепторов различной локализации такж е может быть причиной рвоты. Кроме
того, установлено, что с центром рвоты связан а специальная хеморецепторная
зона, получившая н азван и е п усковой (trig g e r zo n e). Р асп олож ен а она на дне
IVжелудочка (рис. 15.3). С тимуляция хеморецепторов пусковой зоны приводит к
возбуждению центра рвоты. Установлено, что на нейронах указанной зоны нахо
дятся дофаминовые D j-рецепторы, серотониновые 5-Н Т 3-рецепторы, м^холино-
рецепторы.
Химические вещ ества, вызываю щ ие рвоту, действую т на хеморецепторы пус
ковой зоны или возбуждают рвотный центр рефлекторно. К вещ ествам, которые
стимулируют доф аминовые рецепторы данной зоны , относится а п о м о р ф и н а
гидрохлорид. Центральное действие апоморфина доказы вается тем , что рвота
наступает тотчас после его нанесения на пусковую зону в незначительных коли
чествах. Кроме того, в эксперименте показано, что рвотные движ ения возникаю т
при парентеральном введении апоморфина даже при полном удалении желудоч
но-кишечного тракта.
Активирующее влияние на пусковую зону оказы ваю т такж е препараты напер
стянки, некоторые противобластомные средства (хлорэтиламины и др .), морфин.
К веществам, возбуждающим рвотный центр рефлекторно, относятся п р е п а
раты тер м о п с и с а и и п е к а к у а н ы , однако чтобы вы звать рвоту, их не прим ен я
ют (см. главу 13; 13.3). При энтеральном введении они стимулирую т рецепторы
желудка и в больших дозах рефлекторно вызываю т рвоту. Действую щ ие вещ ества
этих препаратов (термопсин, эм ети н) при всасы ван ии оказы ваю т и н епосред
ственное возбуждающее влияние на хеморецепторы пусковой зоны.
Только периферическое действие оказы ваю т м е д и с у л ь ф а т и ц и н к а с у л ь
фат, раздражающие слизистую оболочку ж елудка. Рвота при их энтеральном вве-
382 -о- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к о л о ги я
-------- — афферентные волокна

© — вещества, вызывающие рвоту
© — противорвотные средства
Р и с. 1 5 .3 . Основная направленность действия ряда рвотных и противорвотны х средств.
дении имеет рефлекторный характер и не устраняется при разрушении пусковой

зоны.
Своеобразно действую т а л к а л о и д ы в е р а т р у м а . Они вызы ваю т рвоту вслед
ствие стимулирующего влияния на узловатые ганглии (g . nodosum ) афферентных
волокон блуждающих нервов.
Рвотные средства имеют очень ограниченное применение. Иногда при острых
отравлениях, если промывание ж елудка по каким -ли бо причинам трудно осуще
ствить, назначают апоморфин (вводят его под кожу). Кроме того, апоморфин нахо
дит применение при лечении алкоголизма для выработки отрицательного услов
ного рефлекса на этиловый спирт.
Апоморфин противопоказан при ожогах ж елудка крепким и кислотами и ще
лочами, при язвенной болезни ж елудка и двенадцатиперстной киш ки, заболева
ниях легких с возможным легочным кровотечением, тяж елы х формах заболева
ния сердца. При отравлении вещ ествами, угнетающими рвотный центр (например,
средствами для наркоза), апоморфин неэффективен.
Г л а в а 15 ❖ Л екарственные средства, влияющие на ф ункции...❖ 3 8 3
15.6.2. ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА
В зависимости от происхождения рвоты следует назначать те или иные проти-

ворвотные средства. Так, при укачивании (морской, воздушной болезни1) рвота
связана с чрезмерным возбуждением вестибулярного аппарата, откуда импульсы
при участии мозжечка (в котором обнаружены м-холинорецепторы и гистамино-
вые ^ -р ец еп то р ы ) поступают к центру рвоты (рис. 15.4). Людям с повышенной
возбудимостью вестибулярного аппарата рекомендуется профилактический при
ем лекарственных средств, содержащих скополамин. Одним из наиболее распро
страненных средств против укачи вани я являю тся т а б л е т к и « А э р о н » 2. Их н а
значают за 30—60 мин до начала пути (н а сам олете, пароходе). Д лительность
действия около 6 ч.
При укачивании эффективны такж е блокаторы гистаминовы х Н,-рецепторов
дипразин и дим едрол, которы е обладаю т седативны м и холиноблокирую щ им
свойствами. Не исключено, что в механизме противорвотного действия м-холи-
ноблокаторов и противогистаминных средств важную роль играет их прямое вли
яние на центр рво-^ы.
Побочными эффектами этих двух групп вещ еств являю тся сонливость, сухость
в полости рта, нарушение аккомодации.
Кора головного
мозга
Хеморецеиторная
Я дра солитарного
пусковая
трак та
( «триггер») зона
( б - НТ з Ог М. Н, )
(5-Н Т , D2 М ,)
Вестибу РВОТНЫЙ
Лабиринт * лярны е Мозжечок
ядра
ЦЕНТР
(МН,)
( З И Т ,)
Эфферентные
соматические Ж елудок,
и висцеральные тонкая кишка
Do - дофаминовые рецепторы нервы
М - холинорецепторы
Н, - гистаминовые рецепторы
Рис. 15 .4. Некоторые медиаторные систем ы , приним аю щ ие участие в регуляции акти вн о с

ти рвотного центра.
1 Такие состояния нередко обозначают термином «болезни движения».

2 В состав таблеток «Аэрон» входят м-холиноблокаторы скополамин и гиосциамин камф орно
кислый.
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы н е к о т о р ы х п р о т и в о р в о т н ы х и ж е л ч е го н н ы х с р е д с т в
П р о т и в о' р в о т н ы е с р е д с т в а
CI
Желчегонное средство
О
СНз Ондансетрон
Оксафенамид
Активным прот^шорвотным средством, угнетаю щим пусковую зону, является

производное б ен зам и дам ето к л о п р ам и д (реглан, церукал). Его центральные эф
фекты, включая противорвотный, связан ы с тем , что он блокирует дофаминовые
Dj-рецепторы, а в больших дозах — и серотониновые 5-Н Т 3-рецепторы. Мето-
клопрамид действует избирательно; его противорвотный эффект не сопровожда
ется общей заторможенностью. М етоклопрамид применяю т такж е при язвенной
болезни ж елудка и двенадцатиперстной киш ки, при метеоризме, дискинезии пи
щеварительного тракта. В этих случаях имеется в виду способность метоклопра-
мида усиливать моторику ж елудка и тонкой киш ки и ускорять опорожнение ж е
лудка. Тонус нижнего сфинктера пищ евода препарат повышает. На толстую киш ку
не влияет. Кроме того, метоклопрамид повыш ает давление в желчном пузыре и
желчных протоках, снижает тонус сф инктера Одди.
По спектру противорвотного дей ствия метоклопрамид аналогичен антипси
хотическим средствам. Применяют его в основном при рвоте и тош ноте, связан
ной с раздражением слизистой оболочки ж елудочно-киш ечного тракта, при яз
венной болезни, гастрите, колите, раке желудочно-киш ечного тракта, при лучевой
болезни, уремии и др. (табл. 15.6), а такж е при задерж ке эвакуации содержимого
из ж елудка и рефлюкс-эзофагите. При укачивании он неэф фективен.
Из побочных эффектов возмож ны сонливость, ш ум в уш ах, сухость во рту.
В больших дозах он вы зы вает явлени я паркинсонизма. Препарат вводят внутрь,
внутривенно и внутримышечно.
Из производных фенотиазина используют вы сокоактивны й противорвотный
препарат т и э т и л п е р а з и н (торекан). Имею тся данны е о том, что, помимо блока
дофаминовых рецепторов хеморецепторной зоны, тиэтилперазин оказы вает уг
нетающее действие непосредственно на рвотны й центр. П оэтом у он является
более универсальным противорвотным средством. П ереносится хорошо. Иногда
возникают сухость во рту, сонливость, тахи карди я, гипотония, при длительном
применении — паркинсонизм.
Выраженной противорвотной активностью обладают производные фенотиази
на (э т а п е р а з и н , тр и ф тази н и др.) и бутирофенона (г а л о п е р и д о л ), блокиру
ющие дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Они эффективны
при рвоте, вызванной вещ ествами, действие которых направлено на пусковую зону
(гликозиды наперстянки, апоморфин и др.). Эти препараты устраняю т такж е рвоту,
Г лав а 1 5 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции... о- 385
Таблица 1 5 .6 . О сновное применение некоторы х средств, обладаю щ их противорвотной а к
тивностью ,
Рвота в послеопераци
препаратами н а п ер
стянки, п р оти вооп у
Рвота при токси козе

холевыми и др уги м и
Рвота при лучевой

Рвота, вызванная
онном периоде
беременных
Препарат
Укачивание
веществами
болезни
Блокаторы м -хо л и н о р ец еп то р о в
С кополам ина ги др о б р о м и д +
Таблетки « А э р о н » +
Блокаторы ги с т а м и н о в ы х Н -р е ц е п т о р о в
Дипразин +' +
Д и м едрол + +'
Блокаторы доф амимовы х D-р е ц е п т о р о в
а) П р о и з в о д н о е о е н з а м и д а
М е то к л о п р а м и д + + + + '
б) П р о и з в о д н ы е ф е н о т и а з и н а
Т и эти лп ерази н : + 3, + + + +
Э тап ер ази н 4 + + + +
.2
Трифтазин4 + + + +
А м и н ази н 4 + + + +
в) П р о и з в о д н ы е б у т и р о ф е н о н а
Г алоп ери дол4 + + + + _
Блокаторы сер о то н и н овы х 5 -Н Т ^-рецепторов

О ндансетрон + + +
1 При рвоте, в ы зван н ой в ещ еств ам и гр уп п ы м ор ф и н а, п р и м ен я ю т д и м е д р о л . А н т и п с и х о т и

ческие средства в д а н н о м случ ае п р о ти в о п о к а за н ы , та к к ак он и п о тен ц и р ую т угн етаю щ ее в л и
яние этих препаратов на Ц НС.
2 Назначают то ль к о в случ ае к р ай н ей н ео б х о д и м о сти , т а к к ак не и ск лю ч е н а в о зм о ж н о сть о т
рицательного в ли я н и я п р еп ар атов на п ло д.
! Эффективен то ль к о у части п ац и ен тов.
4 Антипсихотическое средство.
возникающую в послеоперационном периоде, при лучевой болезни, токсикозе

беременных (см. табл. 15.6). При укачивании они неэф фективны.
Антагонистом дофаминовых D j-рецепторов является такж е д о м п е р и д о н (мо-
тилиум). Он используется к а к противорвотное и прокинетическое средство. Плохо
проникает через гематоэнцеф алический барьер. М ожет вы зы вать гиперпролак-
тинемию.
К активным противорвотным средствам относится ряд препаратов, блокиру
ющих серотониновые 5-Н Т3-рецепторы (в ЦНС и на периферии)1. Одним из них
является о н д а н с е т р о н (эметрон). Он применяется в основном для предупреж
дения или устранения рвоты, связанной с химиотерапией опухолей или с луче
1 Показано, что ондансетрон устраняет активирующее влияние серотонина на чувствительные

окончания блуждающего нерва в периферических тканях. Центральное действие, очевидно, связано
с блоком 5-НТ3-рецепторов пусковой зоны и с блоком пресинаптических 5-Н Т3-рецепторов на окон
чаниях блуждающих нервов, контактирующих с рвотным центром.
вой болезнью. Вводят его внутрь и внутривенно. Переносится хорошо. Иногда вы
зывает головную боль, головокружение, запор. Отличается от метоклопрамида тем,
что не блокирует доф аминовые рецепторы и поэтому не вы зы вает наруш ений со
стороны экстрапирамидной системы.
К этой же группе препаратов относится г р а н и с е т р о н (китрил).
Противорвотная активность отмечена такж е у глю кокортикоидов (дексамета-
зона и др.).
15.7. ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СРЕДСТВА
Вещества этой группы повышают устойчивость печени к воздействию повреж

дающих факторов, способствуют восстановлению ее ф ункций, повышают ее де-
токсикационные возможности. Гепатопротекторный эффект может быть обуслов
лен норм али зац ией м етаб о л и ч ески х п роцессов в геп ато ц и тах , повы ш ением
активности микросомальных ферментов, восстановлением ф ункций клеточных
мембран. Гепатопротекторы применяю т при остром и хроническом гепатите, ди
строфии и циррозе печени, токсических поражениях печени, в том числе связан
ных с алкоголизмом.
Л е гал о н получен из плодов расторопши пятнистой ( Silyb u m m arian u m L .). Это
растение содержит ряд флавоноидов с гепатопротекторным эффектом —силиби-
нин (силибин), силидианин и силикристин (общее название смеси этих соедине
ний «силим арин»). Наибольш ей активностью обладает силибинин, который и
используют при экспериментальных исследованиях. Так, в опытах на животных
было показано, что силибинин защ ищает печень при отравлении рядом веществ,
обладающих гепатотоксичностью (парацетамол, фторотан, м етотрексат, произ
водные фенотиазина).
М еханизм гепатопротекторного дей ствия легалона связы ваю т со стабилиза
цией мембран гепатоцитов, с его антиоксидантной активностью , стимуляцией
синтеза белков, нормализацией обмена фосфолипидов, поддержанием запасов
глутатиона в печени.
Легалон является суммарны м препаратом, содержащ им см есь флавоноидов и
экстракт плодов указанного растения. В ы пускается в виде драж е, капсул и эм уль
сии для приема внутрь. Биодоступность составляет 20—50%. t 1/2 ~ 6 —8 ч (для си-
либинина). Небольшая его часть в неизмененном виде вы деляется почками, боль
шая часть —в виде конъюгатов кишечником. Переносится препарат хорошо. Иногда
вызывает диарею.
Создан такж е препарат и ндивидуального ф лавоноида — с и л и б и н и н а д и -
г и д р о с у к ц и н а т а н а т р и е в а я с о л ь ; предназначена для внутривенного введения
при отравлении грибом бледная поганка.
К этой же группе препаратов относится а д е м е т и о н и н (гептрал). Я вляется
синтетическим аналогом эндогенного вещ ества 8 -аденозил-Ь-метионина, обнару
живаемого почти во всех тканях и жидкостях организма.
Гепатопротекторный эффект связан с активацией синтеза мембранны х фос
фолипидов (препарат является донатором метильных групп), а такж е с образова
нием из цистеина (метаболит адем етионина) глутатиона, сульф атов и таурина,
обладающих детоксицирую щ ими свойствами (схема 15.1).
Кроме того, адеметионин обладает антидепрессивной активностью , акти ви
рует обмен моноаминов в головном мозге. Отмечено такж е его болеутоляющее и
противовоспалительное действие.
Г ла в а 1 5 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции...❖ 387
Схема 15.1. П ринципы ге п а то п р о те кто р н о го д е й стви я адем етионина
Метионин'
Препарат хорошо всасы вается из пищ еварительного тракта. Больш ая его часть
метаболизируется при первом прохождении через печень, в связи с чем биодос
тупность его очень низкая. М аксим альная концентрация в плазме крови н акап
ливается через 3—5 ч. Некоторые количества проникаю т в ЦНС. С белкам и плаз
мы крови адеметионин св язы в ается в н езначительной степени, t ~ 1,5—2 ч.
Большая часть препарата метаболизируется. М енее 16% вы деляется в течение пер
вых 48 ч с мочой и около 23% —с экскрем ентам и (за 72 ч).
Вводят адеметионин внутрь, внутривенно и внутримыш ечно.
Применяется при внутрипеченочном холестазе (при острых и хронических
заболеваниях печени). И сследуется эффективность препарата при депрессии, д е
генеративных артропатиях, миелопатии.
Гепатопротекторной активностью обладает такж е к и с л о т а л и п о е в а я (тиок-
тацид-600; тиоктовая кислота). Она усиливает детоксицирую щ ую функцию пе
чени, оказывает антиоксидантное действие, участвует в регуляции липидного и
углеводного обмена. Применяют при заболеваниях печени (болезнь Боткина, хро
нический гепатит, цирроз печени)', интоксикациях, комплексной терапии коро
нарного атеросклероза, диабетической полиневропатии.
Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, кожные высыпания.
Гепатопротекторный эффект отмечен и у комплексного препарата э с с е н ц и а л е .
Он вклю чает фосфолипиды, формирующие клеточны е м ем бран ы , полинена-
сыщ енные жирные кислоты и ряд витаминов. Вводят препарат внутрь и внут
ривенно. -
15.8. ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА
Желчь содержит желчные кислоты , которые эмульгирую т в киш ечнике жиры

и способствуют их всасыванию , так же к а к и жирорастворимых витаминов. Не
достаток желчи может быть связан с наруш ением ее образования в клетках пече
ни или с затруднением выхода в двенадцатиперстную киш ку из желчных прото
ков. В связи с этим для медицинской практики представляю т интерес два рода
желчегонных средств.
I. С р е д с т в а , с т и м у л и р у ю щ и е о б р а з о в а н и е Ж елчи ( х о л е р е т и к а 1, или
х о л е с е к р е т и к а ).
II. С р е д с т в а , с п о с о б с т в у ю щ и е в ы в е д е н и ю ж е л ч и ( х о л а г о г а 2, или
х о л е к и н е т и к а ).
С р е д с т в а , с т и м у л и р у ю щ и е о б р а з о в а н и е ж е л ч и , представлены разными
группами препаратов. К ним относятся:
1. П р е п а р а т ы ж ел ч и
Т аб л е тк и «Х о л е н з и м »
2. П р еп ар аты р а с т и т е л ь н о го прои схож ден ия
Х олосас3
3. С и н т е т и ч е с к и е п р е п а р а т ы
О к са ф е н ам и д (осалмид)
Все приведенные желчегонные средства повыш аю т продукцию желчи пече
ночными клетками. Особенно сильными ее стимуляторами считают желчные кис
лоты. У холензима (содержит сухую желчь) с этим сочетается такж е ф ункция за
местительной терапии.
Оксафенамид способствует не только образованию, но и отделению желчи (ока
зывает спазмолитическое действие). При длительном применении вы зы вает по
слабляющий эффект.
В качестве желчегонных средств используют такж е ц и к в а л о н , н и к о д и н , п р е
п а р а т ы ц в е т к о в б е с с м е р т н и к а п е с ч а н о г о , к у к у р у з н ы е р ы л ь ц а и др.
К с р е д с т в а м , с п о с о б с т в у ю щ и м в ы д е л е н и ю ж е л ч и , относятся вещества,
расслабляющие сфинктер Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы ), -
м-холиноблокаторы и спазмолитики миотропного действия.
Активное желчегонное средство — гормон двенадцатиперстной киш ки холе-
ц и с т о к и н и н (панкреозимин). Он является пептидом, состоящ им из остатков 33
аминокислот. Его получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки
1 От греч. chole — желчь, rheo —теку.

2 От греч. chole — желчь, ago — гоню.
3 Препарат из сгущенного водного экстракта плодов ш иповника.
Г лава 1 5 ❖ Лекарственные средства, влияющие на функции...-о- 389
свиней. Используют такж е синтетический концевой фрагмент холецистокинина
(октапептид). Холецистокинин и'синтетический октапептид вызы ваю т сокращ е
ние желчного пузы ря. Кроме того, они стимулирую т секрецию поджелудочной
железы и угнетаю т высвобож дение хлористоводородной кислоты ж ел удка (см.
табл. 15.1). Применяют их с диагностической целью для суж дения о сократитель
ных свойствах и содержимом желчного пузыря.
М агн и я су л ь ф ат, который вводят через зонд в двенадцатиперстную киш ку,
вызывает рефлекторное сокращ ение желчного .пузыря и расслабление сф инкте
ра Одди.
Применяют желчегонные средства при хроническом гепатите, холангите, хро
ническом холецистите. Вводят их внутрь, кроме холецистокинина, который пред
назначен для внутривенных инъекций.
15.9. СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАСТВОРЕНИЮ

ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ (ХОЛЕЛИТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Известны отдельные лекарственны е средства, которые могут вы зы вать раство

рение в желчном пузыре небольших холестериновых кам ней (содержащ их солей
кальция менее 4%). Таким свойством обладают естественны е желчные кислоты 1
х ен о д е зо к си х о л ев ая (хенодиол, хенофалк) и у р с о д е з о к с и х о л е в а я (урсоди-
ол, урсофалк). Их применение приводит к уменьш ению концентрации холесте
рина в желчи. Д ля хенодезоксихолевой кислоты это связано с угнетением синте
за холестерина в гепатоцитах. Урсодезоксихолевая кислота понижает всасы вание
эндогенного и экзогенного холестерина в киш ечнике, а такж е подавляет продук
цию холестерина в печени. Возникающее под влиянием препаратов снижение в
желчи уровня холестерина уменьш ает вероятность образования холестериновых
камней в желчном пузыре. Вместе с тем изменение соотнош ения м еж ду содерж а
нием в желчи холестерина и ж елчных кислот способствует постепенному раство
рению холестериновых камней.
Указанные хблелитолитические средства эф фективны только у части больных
при длительном применении (1 год и более). Вводят их внутрь. Из неблагопри
ятных влияний отмечаю тся ди арея, повыш ение в крови уровн я аминотрансф е-
разы, кожный зуд и др. Побочные эффекты чаще вы зы вает хенодезоксихолевая
кислота. П оэтому целесообразнее прим енять урсодезоксихолевую кислоту, но
это более дорогой препарат. И ногда комбинирую т обе ж елчны е кислоты . П о
мимо использования этих вещ еств для растворения холестериновы х кам н ей , ур
содезоксихолевую кислоту назначаю т такж е при билиарном циррозе печени2.
15.10. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ

ЭКСКРЕТОРНОЙ Ф УНКЦ И И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Секрецию поджелудочной ж елезы стимулирую т гормоны киш ечника с е к р е

тин (пептид, состоящий из остатков 27 аминокислот) и в меньш ей степени х о
леци стоки ни н (см. табл. 15.1). Секретин (к а к и холецистокинин) получают из
1 У человека основными первичными желчными кислотами являю тся желчная (холевая) кислота
и хенодезоксихолевая кислота. Урсодезоксихолевая кислота продуцируется в небольш их количествах.
Значительные концентрации ее находятся в желчи медведя (лат. ursus — медведь).
2 Билиарный цирроз печени обусловлен воспалительным процессом в желчных протоках и засто
ем желчи.
3 9 0 о- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к о л о ги я
слизистой оболочки двенадцатиперстной киш ки свиней и синтетическим путем.
Применяют с диагностической целью. Вводят внутривенно.
При недостаточности функции поджелудочной ж елезы для заместительной
терапии можно воспользоваться п анкреатин ом (п редставл яет собой порошок
из высуш енных поджелудочных ж елез убойного ско та). Он явл яется фермент
ным препаратом, содержащим преимущ ественно трипсин и амилазу. П рименя
ют панкреатин при хроническом панкреатите, энтероколите. Назначают его пе
ред едой внутрь (препарат целесообразно зап ивать щелочной водой — боржо
мом и т.д .)1.
При некоторых состояниях использую т средства, у г н е т а ю щ и е се к р е ц и ю
п о д ж е л у д о ч н о й ж е л е з ы (м -холин облокаторы ), например при остром п анк
реатите.
15.П . СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА М О ТО РИ КУ КИ Ш Е Ч Н И КА
При спастических состояниях киш ечника для п о н и ж ен и я его т о н у с а и д ви га

тельной а к т и в н о с т и \ \ рименяют холиноблокирующие вещ ества — м-холинобло
каторы (гр у п п а а т р о п и н а ) и ганглиоблокаторы (п и р и л е н , б е н з о г е к с о н и й ),
а такж е спазмолитики миотропного дей ствия (наприм ер, п а п а в е р и н а г и д р о
х л о р и д , н о -ш п а ).
Угнетение моторики киш ечника наблюдается такж е при введении адреноми-
метиков.
При острой и хронической диарее нередко применяю т л о п е р а м и д (имоди-
ум ). Он является производным ф енилпиперидина, напом иная по структуре не
которые опиоидные анальгетики (фентанил и др.). Принцип его действия заклю
чается в том, что, воздействуя на опиоидные ц-рецепторы киш ечника, он угнетает
его перистальтику. В ЦНС препарат проникает плохо. О казы вает слабое болеуто
ляющее действие. Аналогичным угнетаю щим эффектом на моторику кишечника
обладают препараты опия.
С тим улирую щ ее (п р о ки н ети ч еско е) д е й с т в и е н а киш ечник оказы ваю т средства,
влияющие на эфферентную и афферентную иннервацию, а такж е непосредственно
на гладкие мышцы.
К ак известно, моторика киш ечника усиливается при повыш ении тонуса хо
линергических нервов. В связи с этим при гипотонии и атонии киш ечника ре
ком ен дую т п р еп ар аты с х о л и н о м и м е ти ч е ск о й ак ти в н о сть ю ( а ц е к л и д и н ,
б е т а н е х о л , п р о з е р и н ). Кроме того, эф ф ективны агон и сты серотониновы х
5-НТ4-рецепторов (ц и з а п р и д ), агонисты мотилиновых2рецепторов (э р и т р о м и
ц и н , о л е а н д о м и ц и н ), а такж е миотропные препараты (в а з о п р е с с и н ).
К вещ ествам, усиливающим сократительную активность киш ечника, относятся
и слабительные средства.
1 При недостаточности пищеварительной функции желудка и кишечника применяют также ком

плексные препараты: м е з и м ф о р т е (содержит панкреатин, включающий амилазу, липазу и протеа-
зу), п а н ц и т р а т (содержит панкреатин из подж елудочной железы свиньи, включающий липазу, ами
лазу и протеазу), п а н з и н о р м ф ор те (содержит экстракт слизистой оболочки ж елудка, экстракт
желчи, панкреатин, аминокислоты ), ф ест а л (содержит липазу, амилазу, протеазу, компоненты жел
чи), д и г е с т а л (содержит панкреатин, экстракт желчи, гемицеллю лозу).
2 Мотилин — гастроинтестинальный пептид, стимулирующий моторику пищ еварительного трак
та. Взаимодействует со специфическими рецепторами в антральной части желудка и в двенадцати
перстной кишке.
Г л а в а 15 ❖ Лекарственные средства, влияющие на ф ункции... ❖ 3 9 1
15.11.1. СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Слабительные средства различаю тся по химической природе и источникам
получения:
I. Неорганические соединения
С о л евы е с л а б и т е л ь н ы е — м агн ия сульфат, натрия сульфат.
II. Органические средства
1. Р асти тел ьн о го п р о и с х о ж д ен и я :
а ) р а с т и т е л ь н ы е м а с л а — масло касторовое;
б) п р е п а р а т ы , со д ер ж ащ и е а н т р агл и к о зи д ы — экстракт круш ины ж идкий,
таблетки ревеня, настой листьев сенны.
2. С и н т е т и ч е с к и е с р е д с т в а — бисакодил, изафенин, макрогол.
По м е х а н и з м у и л о к а л и з а ц и и д е й с т в и я о сн о в н ы е сл аб и тел ьн ы е ср е д с тв а
представлены следующими группами:
I — препараты, стимулирующие ч увствител ьны е рецепторы кишечника
А. Д ей ствую щ и е н а весь киш ечник — масло касторовое.
Б. Д ей ствую щ и е п р еи м ущ ествен н о н а т о л с т ы й киш ечник — препараты круш ины,
ревеня, сенны; бисакодил, изафенин, глицерин.
II — п р епар аты , повышающие объем со дер ж им о го ки ш ечн ика (понижаю щ ие
абсорбцию воды )
А. Д ей ствую щ и е н а весь киш ечник — м агния и натрия сульфат, макрогол.
Б. Д ей ствую щ и е п р еи м ущ ествен н о н а т о л с т ы й киш ечник — лактулоза, сорбитол.
III — препараты, размягчающ ие к а л о в ы е м ассы (« м я гч и те л ь н ы е » ср е д с т в а ) —
масло вазелиновое.
Солевые слабительные м а г н и я с у л ь ф а т и н а т р и я су л ь ф ат в ж елудочно-ки
шечном тракте диссоциируют с образованием ионов, которые плохо всасы ваю тся
(Mg2+, S 0 42') . Происходит повыш ение осмотического давления в просвете киш еч
ника, что препятствует абсорбции ж идкой части химуса и пищ еварительных со
ков. Объем содержимого киш ечника увеличивается, что приводит к возбуждению
механорецепторов. При этом перистальтика киш ечника усиливается. Действую т
солевые слабительные на протяжении всего киш ечника.
Применяют солевые слабительные при остро возникш ем запоре, а такж е при
отравлениях химическими вещ ествами (солевы е слабительные задерж иваю т их
всасывание). Послабляющее действие наступает через 4—6 ч. Д ля ускорения эф
фекта солевые слабительные запиваю т 1 —2 стаканам и воды.
Х и м и ч е ски е с тр у кту р ы н е ко то р ы х сл а б и те л ь н ы х с р е д с тв
Na2S 0 4 - ЮН20 M g S O ^ H jO
Натрия сульфат Магния сульфат
ОН О ОН ОН О ОН
Объем киш ечника увеличиваю т такж е полимерные препараты полиэтилен-
гл и к о л я, н апри м ер м ак р о го л 4000 (ф о р л акс). Э ти со е д и н ен и я, с вы сокой
молекулярной массой, не абсорбируются. Они способны набухать и удерживать
значительные количества воды. Содержимое киш ечника при этом увеличивается,
что приводит к усилению перистальтики и послабляю щ ему действию . Эффект на
ступает через 24—48 ч. Побочные эффекты — тош нота, боль в ж ивоте, диарея.
Макрогол может нарушать всасывание из киш ечника других лекарственных средств.
На протяжении всего киш ечника действует и М асло к а с т о р о в о е , получаемое
из семян растения клещ евина ( R icin us com m unis). В двенадцатиперстной кишке
под влиянием липазы из м асла касторового образуется рициноловая кислота.
Последняя раздражает рецепторы киш ечника и, по-видимому, наруш ает транспорт
ионов и задерживает всасывание воды. Это ведет к повышению моторики кишечника
и ускоряет его опорожнение. Эффект проявляется через 2—6 ч. Применяю т масло
касторовое при остро возникаю щем запоре. П ротивопоказано его использование
при отравлении ж и р ораствори м ы м и со еди н ен и ям и . Больш ое п рактическое
значение имеют сл аб и тел ь н ы е, д ей ствую щ и е п р еи м ущ ествен н о на т о л с т у ю киш ку
(п реп араты , содерж ащ ие ан тр агл и ко зи д ы , б и сако ди л , и заф ен ин ). Основное
показание к применению таких препаратов —хронический запор. Нередко к ним
приходится прибегать длительное врем я, иногда годами. П оэтому использовать
для этих целей слабительны е, действую щ ие на протяж ении всего киш ечника,
нельзя, так как они нарушают пищ еварение и всасы вание питательных вещ еств.
Из препаратов растительного происхож дения, содержащ их антрагликозиды
(состоят из сахаров и производных антрахинона, например эмодина, хризофановой
кислоты), применяют п р е п а р а т ы к о р ы к р у ш и н ы (из коры круш ины ольховид
ной —F ran gula aln u s M ill.), к о р н я р е в е н я (из корневища ревеня тангутского —Rheum
palm atum ), л и с т ь е в с е н н ы (folium S e n n a e ), полученных из растений C assia acutifolia
Del. и C assia an gu stifo lia Vahl. Действую щ ие начала этих препаратов частично вса
сываю тся в тонкой киш ке и выделяю тся в толстой, а частично освобождаются
непосредственно в толстой киш ке под влиянием бактериальной флоры. Стимули
руя рецепторные образования толстой киш ки, а такж е задерж и вая всасы вание
электролитов и воды, производные антрахинона усиливаю т его перистальтику.
Послабляющее действие наступает через 8 —12 ч. Обычно такие препараты дают
перед сном; эффект наступает на следующий день.
При хроническом запоре иногда применяю т синтетические средства. К про
изводным дифенилметана 1 относится б и с а к о д и л (дулколакс). Действует в основ
ном на толстый киш ечник. Из тонкого киш ечника не абсорбируется. Я вляется
пролекарством. В щелочной среде под влиянием кишечных и бактериальных ферментов
деацетилируется. При этом образуется активны й метаболит, который оказывает
раздражающее действие на рецепторы слизистой облочки кишечника. Это приводит
к усилению перистальтики толстого киш ечника и повышению продукции слизи.
Из киш ечника всасы вается в незначительной степени (<5%).
Назначают при хроническом запоре внутрь (эффект развивается через 6 — 8 ч) и
ректально (эффект — в течение 1-го часа). Из побочных эффектов возможны
спастические боли в животе, нарушение водно-электролитного баланса, снижение
артериального давления, аллергические реакции, местное раздражение прямой кишки.
К производным диф енилметана относится такж е и з а ф е н и н (оксиф ениза-
тин). Я вляется пролекарством. В щелочной среде киш ечника из него образуется
активный метаболит — диокси ф ен и ли зати н . Из киш ечника почти не всасывается.
1 К этой группе относи тся и ф е н о л ф т а л е и н (п урген ). Во многих странах его применение

прекращено, так как препарат токсичен (возможно кардиотоксическое и канцерогенное действие).
Г л а в а 1 6 ❖ Мочегонные средства (диуретики) ❖ 393
Поэтому резорбтивное действие практически отсутствует. Раздражает слизистую
оболочку киш ечника, усиливая его перистальтику. Действует в основном на толстую
кишку. Эффект наступает через 8 —12 ч после приема. Назначают при хроническом
запоре. Из побочных эффектов иногда возникаю т боли в животе, тошнота.
К синтетическим препаратам относится такж е н а т р и я п и к о с у л ь ф а т (гут-
талакс). Вещество не абсорбируется из пищеварительного тракта. В толстом кишеч
нике под влиянием бактериальной флоры превращается в дифенол, который и является
действующим началом препарата. Он оказывает стимулирующее влияние на рецеп
торы кишечника и повыш ает его перистальтику. Эффект развивается через 6 —12 ч.
При длительном применении слабительных средств к ним может развиваться
привыкание. В этом случае приходится чередовать различные препараты.
Послабляющим влиянием обладают такж е химически инертные ж идкие масла,
например м ас л о в а з е л и н о в о е ( так назы ваем ы е мягчительны е средства).
К средствам, размягчаю щ им содерж имое толстой киш ки и увеличивающ им
его объем, о тн о сятся си н тети ч ески е д й сах ар и д ы ( л а к т у л о з а , с о р б и т о л ) .
В тонкой киш ке они практически не всасы ваю тся. В толстой киш ке под вли ян и
ем бактерий м е^болизи рую тся с образованием органических кислот. П оследние
не всасываю тся и создаю т повыш енное осмотическое давлен и е, что приводит к
увеличению объема содержимого толстой киш ки и соответственно к повышению
его перистальтики.
Для быстрого опорожнения прямой киш ки нередко используют с в е ч и г л и ц е
р и н о в ы е . Глицерин оказы вает раздражающее действие на слизистую оболочку
и стимулирует сокращ ения прямой киш ки. Эффект развивается через 15—30 мин.
Препараты
Название Ф орма выпуска
1 2 3
С р ед ств а, применяемые при наруш ениях функции ж елез ж елудк а

Пепсин —Pepsinum Внутрь 0,2-0,5 г Порошок
Пирензепин —Pirenzepine Внутрь 0,05 г; внутривенно Таблетки по 0,025 и 0,05 г; ам

и внутримышечно 0 ,01 г пулы, содержащие по 2 мл 0,5%
раствора
Ранитидин —Ranitidine Внутрь 0,15 г; внутримышечно Таблетки по 0,15; 0,2 и 0,3 г; ам
и внутривенно 0,05 г пулы по 5 мл 1% раствора
Омепразол —Omeprazole Внутрь 0,02—0,04 г Капсулы по 0,01 и 0,02 г; таблет

ки по 0,01; 0,02 и 0,04 г
А нтацидны е средства
Натрия гидрокарбонат — Внутрь 0,5—1 г . Таблетки по 0,3 и 0,5 г
Natrii hydrocarbonas
Магния окись — Внутрь 0,25—1 г Порошок; таблетки по 0,5 г
Magnesii oxydum
Кальция карбонат осаж Внутрь 0,25—1 г Порошок
денный —Calcii carbonas
praecipitatus
П родолж ение табл.
1 i 3
Алюминия гидроокись — Внутрь 0,5 г; по 1—2 чайные Порошок, таблетки по 0,5 г
Aluminii hydroxydum ложки в виде 4% суспензии
Рвотные и противорвотные средства
Апоморфина гидрохло Под кожу 0,002—0,003 г Порошок; ампулы по 1 мл
рид —Apomorphini hydro- 1 % раствора
chloridum
Метоклопрамид — Внутрь 0,01 г; внутримышеч Таблетки по 0,01 г; ампулы по
Metoclopramid но и внутривенно 0 ,0 1 г 2 мл, содержащие по 0 , 0 1 г пре
парата
Тиэтилперазин — Внутрь и ректально 0,0065 г; Драже по 6,5 мг; свечи по 6,5 мг;
Thiethylperazin внутривенно и внутримышеч ампулы по 1 мл
но 0,0065—0,013 г
Этаперазин — Внутрь 0,004—0,01 г Таблетки, покрытые оболочкой,
Aethaperazinum по 0,004; 0,006 и 0,01 г
Ондансетрон — Внутрь 0,002—0,004 г; внут Таблетки по 0,004 и 0,008 г; ам
Ondansetron ривенно 0,008 г пулы по 2 и 4 мл (0,002 г препа
рата в 1 мл)
Г епатоп ротекторы
Адеметионин — Внутрь и внутривенно, 0,4 г Таблетки по 0,4 г; флаконы, со
Ademethionin держащие лиофильный порошок
0,4 г для инъекционного раствора
Легалон —Legalon Внутрь по 1 драже 3 раза Драже (легалон-70),
в день; по 10 мл —4 раза в день суспензия (легалон-140)
Ж елчегонные средства
Таблетки «Холензим» — Внутрь 1 таблетку Таблетки
Tabulettae « Cholenzymum»
Холосас —Cholosasum Внутрь по 1 чайной ложке Флаконы по 140 и 300 мл сиропа
Папаверина гидрохло Внутрь 0,04 г; подкожно, внут Таблетки по 0,04 г; ампулы по
рид —Papaverini hydro - римышечно и внутривенно 2 мл 2 % раствора; суппозитории
chloridum 0,02—0,04 г; ректально 0,02 г ректальные по 0 , 0 2 г
Оксафенамид — Внутрь 0,25-0,5 г Таблетки по 0,25 и 0,5 г
Oxaphenamidum
С редства, применяемые при наруш ениях экскреторн ой функции подж елудочной ж елезы
Панкреатин — Внутрь 0,5—1 г Порошок; таблетки по 0,25 и 0,5 г
Pancreatinum
С лаб и тель н ы е средства
Натрия сульфат — Внутрь 15—30 г (в половине Порошок
Natrii sulfas стакана воды)
Магния сульфат — Внутрь 10—30 г (в половине Порошок
Magnii sulfas стакана воды)
Масло касторовое — Внутрь 15—30 г Флаконы по 30 и 50 г; капсулы
Oleum Ricini желатиновые эластичные по 0,5
и1г
Таблетки ревеня — Внутрь 0,5—2 г Таблетки по 0,3 и 0,5 г
Tabulettae radicis Rhei
О кончание т а б л .
1 2 3
Экстракт крушины жид Внутрь 20—40 капель Флаконы по 25 мл
кий —Extractum Frangulae
fluidum
Экстракт сенны сухой — Внутрь 1—3 таблетки Таблетки
Extractum Sennae siccum'
Бисакодил — Bisacodyl Внутрь 0,005—0,015 г; Таблетки, драже по 0,005 г;
ректально — 0 , 0 1 —0 ,0 2 г суппозитории ректальные
по 0 ,0 1 г
Изафенин — Внутрь 0,01 —0,015 г Порошок;
Isapheninum таблетки по 0,01 г
Макрогол 4000 — Внутрь 10—20 г Порошок (пакетики по 10 г)
Macrogol 4000
1Торговые н азван ия — сен аде, сен а д е к с и н , гла к сен а и др.
I
Гл а в а 16
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (Д И У Р Е Т И К И )
Мочегонные средства предназначены в основном для вы ведения из организма

избыточных количеств воды и устранения отеков различного происхождения. Их
применяют такж е для снижения артериального давления. Кроме того, отдельные
препараты используют при отравлениях химическими вещ ествами для ускорения
их элиминации 1 из организма.
Повышение мочегонными средствами диуреза связан о с их воздействием на
мочеобразование. К ак известно, последнее вклю чает 3 процесса: фильтрацию,
реабсорбцию и секрецию. Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови
через мембраны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы . Через поры этих
мембран п роходи т почти в с я п л а з м а , за и ск л ю ч ен и ем б ел к о в с больш ой
относительной молекулярной массой и веществ, с ними связанных, а такж е липидов.
В сутки у взрослого человека фильтруется около 170 л воды, из которых вы деляется
с мочой только 1,5 л. К лубочковая ф ильтрация зависит от гидростатического
давления крови в капиллярах почки, онкотического давления недиффундированной
части плазмы и количества функционирующих клубочков.
Процессы реабсорбции и секреции происходят на всем протяжении нефрона: в
проксимальных канальцах, петле нефрона (петле Генле), дистальны х канальцах и
собирательных т р у б к а х . В п р о к с и м а л ь н ы х к а н а л ь ц а х о с у щ е с т в л я е т с я
реабсорбция ионов натрия. Одновременно реабсорбирую тся ионы хлора и вода.
При участии фермента карбоангидразы происходит реабсорбция гидрокарбоната
(НС03_). П рактически полностью реабсорбирую тся ионы калия. В целом в про
ксимальных кан альц ах п о двер гается реабсорбции около 7 0 -8 0 % ф ильтрата.
В результате в с е х эти х п р о ц е ссо в , в н у т р и к а н а л ь ц е в а я ж и д к о с т ь о с т а е т с я
изоосмотичной (по сравнению с плазмой и интерстициальной ж идкостью ).
В н и сх о д ящ ей ч а с т и п етл и н еф р о н а реабсорбции натрия практически не
происходит, но вода свободно диффундирует из канальцев. В нутриканальцевая
1От лат. eliminare — изгонять.

жидкость становится гиперосмотичной и в таком виде попадает в тонкую часть
восходящей петли нефрона.
В т о л с т о м у ч а с т к е в о с х о д я щ е й ч а с т и п етл и н еф р о н а происходит акти в
ная реабсорбция ионов хлора и натрия. Для воды этот участок нефрона малопро
ницаем. Поэтому внутриканальцевая ж идкость становится сначала изоосмотич-
ной, а затем, по мере продвижения по восходящ ей петле нефрона — все более
гипотоничной. Вместе с тем интерстициальная жидкость в мозговом слое гиперто-
нична. Последнее имеет важное значение для реабсорбции воды из нисходящей
части петли нефрона и из собирательной трубки.
В д и с т а л ь н ы х к а н а л ь ц а х , в начальной их части, происходит реабсорбция
ионов натрия (и хлора) без реабсорбции воды. Это еще больше увеличивает гипо
тетичность жидкости. Однако в конечной части канальцев реабсорбируется и вода
(очевидно, это регулируется вазопрессином). В последней трети дистальных к а
нальцев жидкость становится изотоничной (до собирательных трубок). Д ля дис
тальных канальцев характерна секреция ионов кал и я, а такж е ионов водорода.
Секретируемые ионы калия являю тся источником тех ионов кал и я, которые об
наруживаю тся в моче.
Завершается мочеобразование в с о б и р а т е л ь н ы х к а н а л ь ц а х / т р у б к а х . В со
бирательных канальцах (и в дистальных канальцах) происходят зависим ая от ми-
нералокортикоида альдостерона реабсорбция ионов натрия и секреция ионов к а
лия. Кроме того, реабсорбция ионов натрия о сущ ествляется и н езависим о от
альдостерона. Важным этапом является реабсорбция воды , регулируемая гормо
ном задней доли гипофиза вазопрессином (антидиуретический гормон). Наряду
с этим происходит секреция ионов калия и водорода. Обычно по мере реабсорб
ции достаточных количеств воды в собирательных трубках моча постепенно ста
новится гипертоничной. Однако осмотические свойства окончательной мочи в
зависимости от состояния организма и выделительной системы могут варьиро
вать в широких пределах (от гипер- до гипоосмотичности).
Процесс мочеобразования находится под нейрогуморальным контролем. Боль
шую роль играют гормональные влияния. К ак уже отмечалось, антидиуретичес
кий гормон задней доли гипофиза (вазопрессин) регулирует реабсорбцию воды.
Гормоны коры надпочечника, особенно минералокортикоиды (например, альдо-
стерон), влияют на выведение ионов натрия и хлора. Кроме того, из специальных
клеток предсердий вы делен так н азы ваем ы й предсердный натрийуретический
фактор', вызывающий выраженный натрийурез и соответственно повышающий
диурез. Установлена структура этого фактора (явл яется пептидом) и получены его
синтетические аналоги (а т р и о п е п т и н , аур и кули н , к а р д и о н а т р и н ). По диуретичес
кой активности этот пептид примерно в 2 0 раз превосходит фуросемид; действует
кратковременно ( 1 0 —2 0 мин).
Реабсорбция ионов кальция в дистальных канальцах контролируется паратире-
оидным гормоном.
Ф ункция почек регулируется такж е простагландинами. Их эффект проявляется
главным образом при воздействии сосудосуживаю щ их вещ еств. Под влиянием
1 Предсердный натрийуретический пептид (ПНП; состоит из 28 аминокислот) содержится в клет

ках предсердий, заполненных секреторными гранулами. Взаимодействует со специальными рецеп
торами, которые связаны с мембранной гуанилатциклазой. Их стимуляция приводит к повышению
концентрации внутри клетки цГМФ. Основные эффекты ПНП: повышение выведения ионов натрия,
Н ,0; расслабление гладких мышц; повышение проницаемости сосудов. Диуретический эффект связан с
повышением фильтрации (афферентные сосуды почек расширяются, а эфферентные суживаются) и уг
нетением реабсорбции ионов натрия в проксимальных канальцах.
Г ла в а 1 6 ❖ Мочегонные средства (диуретики) ❖ 397
последних высвобождаю тся простагландины, вызывающ ие компенсаторную вазо-
дилатацию сосудов почек. Они могут влиять на мочеобразование не только путем
увеличения кровотока в почках и, соответственно, фильтрации, но такж е путем
увеличения вы ведения воды за счет сниж ения эффекта вазопрессина и уменьш е
ния реабсорбции N aCl в толстом сегменте восходящ ей петли нефрона.
Исходя из принципов ф ункционирования всей системы , участвую щ ей в обра
зовании мочи, можно выделить две основные группы мочегонных средств: 1 ) влия
ющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки; 2 ) влияющие на
гормональную регуляцию мочеобразования.
В случае воздействия вещ еств на почку выраженное повыш ение диуреза дости
гается только при уменьш ении процесса реабсорбции (ионов натрия и изоосмоти-
ческих количеств воды ). Д ействительно, если увеличить процесс фильтрации,
диурез повы сится незначительно, так к а к 99% первичной мочи п о двергается
обратному всасыванию . Вместе с тем при небольшом угнетении реабсорбции ди у
рез значительно возрастает (рис. 16.1).
Уменьшить реабсорбцию можно путем угнетения функции эпителия канальцев
(так действует больш инство эф ф ективны х м очегон н ы х ср едств) либо п утем
повышения осмотического давления в просвете канальцев.
+10%
диуреза ' 1,1л 10,9л

(1% от объема
первичной мочи) Увеличение
фильтрации Уменьшение
Норма на ю % реабсорбции на 10%
Рис. 1 6 .1 . Значение изменения фильтрации и реабсорбции для повыш ения диуреза.

Рисунок иллю стрирует основную роль уменьш ения реаб сорб ции для увеличения диуреза.
Показано изменение диуреза при одинаковом (на 10%) увеличении ф ильтрации или ум е н ь
шении реабсорбции.
3 98 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к о л о ги я
Для создания новых мочегонных средств оказалась плодотворной идея получе
ния антагонистов ряда гормонов, участвующих в регуляции этого процесса. Один
из таких препаратов —спиронолактон, являю щ ийся антагонистом альдостерона, -
применяется в медицинской практике. Успешно использована и другая возмож
ность —получены антагонисты вазопрессина, однако активны х и малотоксичных
препаратов подобного типа действия, пригодных для медицинской практики, до
сих пор нет.
М очегонные средства могут быть представлены следующими группами.
I. Д и ур ети ки , о казы ваю щ ие прямое влияние на функцию эп и тели я почечных
канальцев
1. В е щ е с т в а , со дер ж ащ и е сульф аниламидную группировку
а) Т и ази д ы
Дихлотиазид Ц иклометиазид
б) С о е д и н е н и я р а зн о й (« н е т и а з и д н о й » ) с т р у к т у р ы
Фуросемид Клопамид Оксодолин Торасемид
2. Производные дихлорф еноксиуксусной к и с л о т ы
Кислота этакриновая
3. К сан ти н ы
Эуфиллин
4. Производные п тер и д и н а
Триамтерен
5. Производные пиразиноилгуанидина
Амилорид
II. Антагонисты альдостерона
III. Осмотически активны е диуретики
М аннит М очевина
По локали зац и и д ей ств и я ди ур ети ки можно п р едстави ть следую щ им об
разом:
1. С р е д с т в а , дей ствую щ и е на проксим альны е и з в и т ы е кан ал ьц ы
Эуфиллин
2. С р е д с т в а , дей ствую щ и е н а т о л с т ы й с е г м е н т восходящ ей ч а с т и п е т л и Г е т е
(« п е т л е в ы е » д и у р е ти к и )
Фуросемид Торасемид Кислота этакриновая
3. С р е д с т в а , дей ствую щ и е в основном на начальную ч а с т ь д и с т а л ь н ы х и зв и т ы х
кан ал ьц ев
Дихлотиазид Циклометиазид
Клопамид Оксодолин
4. С р е д с т в а , дей ствую щ и е на конечную ч а с т ь д и с т а л ь н ы х и з в и т ы х к ан ал ьц ев и
собирательн ы е кан ал ьц ы (« к а л и й -, м агн и йсберегаю щ и е» д и у р е т и к и )
Триамтерен Амилорид Спиронолактон
5. С р е д с т в а , дей ствую щ и е н а п р о т я ж е н и и всех почечных кан ал ьц ев (в п р окси м аль
ных кан ал ьц ах, нисходящ ей п е т л е Генле, со б и р ател ьн ы х к а н а л ь ц а х / т р у б к а х )
М аннит
Наиболее широко применяю тся препараты 2-й и 3-й групп.
Г л а в а 1 6 ❖ Мочегонные средства (диуретики) ❖ 3 9 9
16.1. ДИУРЕТИКИ, О КА ЗЫ В АЮ Щ И Е ПРЯМОЕ ВЛИЯНИЕ
НА ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ
Основной принцип действия данной группы препаратов заклю чается в их угн е

тающем влиянии на функцию специф ических транспортны х систем эпителия
почечных канальцев. Это проявляется главным образом в уменьш ении реабсорб
ции ионов натрия, хлора и соответствую щих количеств воды (рис. 16.2).
Одним из широко применяемы х эффективных мочегонных средств является
дихлотиазид (гидрохлортиазид, гипотиазид). По химической структуре он отно
сится к производным бензотиадиазина. Угнетает реабсорбцию ионов натрия и
хлора, в основном в начальной части дистальных канальцев, за счет ингибирова-
Рис. 16 .2. Процессы, участвующ ие в мочеобразовании (I), и локализация действия д и ур е

тиков (II).
На схеме нефрона: 1 - сосудисты й клубочек с капсулой; 2 - проксимальный извитой каналец;
3 - нисходящая часть петли Генле; 4 - восходящ ая часть петли Генле; 5 - дистальны й и з в и
той каналец; 6 - собирательны й каналец; 7 - собирательная трубка.
ния Na+/ C r транспортной системы. Дихлотиазид оказы вает такж е некоторое вли
яние на проксимальные канальцы. В'неболыцой степени ингибирует карбоангид-
разу, что проявляется в снижении реабсорбции гидрокарбоната. Увеличивает сек
рецию ионов калия и экскрецию ионов м агния. Все это приводит к повышению
выделения с мочой ионов натрия, хлора, а такж е кал и я, м агн ия и НСО;г. Следует
иметь в виду, что дихлотиазид при длительном применении задерж ивает экскр е
цию почками ионов кальция (табл. 16.1). Это может оказать благоприятный эф
фект при наличии почечных кам ней, содержащ их соли кальция.
Таблица 1 6 .1 . Сравнительная характеристика некоторых мочегонных средств

Выведение с мочой Основная Возможные
Препарат ионов локали зац и я побочные
уратов
N a+ С1- к+ Mg2+ С а2+ действия эффекты
Д ихлоти ази д т т т Т i Н а ч а л ь н а я ч асть Г ип окали ем и я,

дистальны х к а ги п о м агн и ем и я,
н альц ев ги п е р к а ль ц и ем и я ,
1> ги п ер ур и кем и я,
ги п ер гли к ем и я
Ф уросем ид т т т Т т г Т о л ст ы й с е г м е н т Г и п о к а л и е м и я ,
К ислота восходящ ей ч ас ги п о м агн и е м и я ,
этакриновая т и п е т л и , Г ен ле ги п о каль ц и ем и я,
ги п ер ур и кем и я,
ототокси чн ость
Т р и а м те р ен т т. ! 1 1 V К о н е ч н а я ч ас ть Г иперкалием ия
С пи рон олактон т т 1 1 Т -Д ди стальны х
канальцев
Гиперкалием ия,
ги неком астия
и соби р ательн ы е
канальцы 2
1 Эфф ект выраж ен н езн ач и тель н о.

2 М ехан изм д ей ст в и я тр и а м тер ен а и с п и р о н о л а к т о н а р азли ч ен .
П р и м е ч а н и е . Т — п о вы ш ен и е; 4- — п он и ж ен и е; м и н ус — о т сут ств и е эф ф екта.
Кроме того, дихлотиазид в малых дозах уменьш ает выведение (секрецию ) моче
вой кислоты и может вызывать гиперурикемию; при наличии подагры ее течение в
этом случае усугубляется. В больших дозах дихлотиазид способствует выведению
мочевой кислоты. Препарат сохраняет активность при ацидозе и алкалозе. Хорошо
всасывается из желудочно-кишечного тракта (табл. 16.2). Выделяется почками. При
выкания к нему практически не возникает. Помимо мочегонного дей ствия, у дих
лотиазида имеются гипотензивные свойства (см. главу 14.4).
Применяют дихлотиазид в качестве диуретика, к а к гипотензивное средство,
при глаукоме, а такж е при несахарном мочеизнурении, при котором он уменьш ает
диурез (механизм действия н еясен), а такж е при гиперкальциурии. Основные по
бочные эффекты —развитие гипокалиемии и гипомагниемии. Их проф илактика и
лечение заключаются в назначении калия хлорида, таблеток «А спаркам », панан
гина, препаратов м агния. Возможен такж е гипохлоремический метаболический
алкалоз. Иногда отмечаются тошнота, рвота, диарея, слабость, гипергликемия, раз
личные аллергические реакции.
Аналогичными свойствами обладает ц и к л о м е т и а з и д (циклопентиазид, са-
лимид). По химическому строению он сходен с дихлотиазидом, но примерно в
50 раз активнее его.
Таблица 1 6 .2 . Ф ар м а ко ки нети ка ряда мочегонных средств при энтеральном введении
Время накопле Связыва Снижение Общая
Биодо Скорость ния максималь ние концентра продолжи
Препараты ступ развития ной концентра с белками ции веще тельность
ность, эффекта, ч ции вещества в плазмы ства в крови мочегонного
% крови,ч крови, % на 50% (t,,), ч эффекта, ч
Дихлотиазид 5 5 -8 5 0 ,5 -1 1 ,5 -2 ,5 55—65 2 ,3 -2 ,8 8 -1 2
Клопамид 1 -2 3 -6 46 5 ,8 - 7 ,2 >24
Океодолин ~65 2 -4 6 ,5 - 2 0 -7 5 3 5 -6 0 >72
Фуросемид 4 3 -7 3 0 ,3 - 0 ,5 0 ,6 - 2 ,2 9 6 -9 9 0 ,5 - 2 3 -4
Торасемид 8 0 -9 0 -2 1 -2 >99 3 -4 6 -8
Кислота -1 00 0 ,5 - 1 ,0 ~2 -7 0 -8 0 -1 6 -8
этакриновая
Триамтерен 3 3 -6 8 2 -4 1 ,3 -4 ,5 5 9 -6 3 3 ,5 - 5 6 -8
Амилорид -4 9 2 2 ,5 - 4 ,2 -4 0 1 8 -2 4 -2 4
Спиронолактон ф —90 2—3 дн я 2—3 дн я -9 0 1,6 >2—3 дней
-9 8 ' 16'
1Для активного метаболита спиронолактона — канренона.
Длительным диуретическим действием отличаются «нетиазидны е» препараты

клопамид (бринальдикс) и особенно океодолин (хлорталидон, гигротон). П овы
шение диуреза под влиянием этих веществ связано с угнетением реабсорбции ионов
натрия и хлора в дистальн ы х кан альц ах и частично — в п роксим альн ы х. Оба
препарата снижаю т артериальное давлен и е. Из ж елудочно-ки ш ечн ого тр акта
всасываются хорошо. Выделяю тся почками и киш ечником. П оказания к приме
нению и побочные эффекты аналогичны таковы м для дихлотиазида.
К «нетиазидным» соединениям, содержащ им сульфаниламидную группировку,
относится и и н д а п а м и д (ариф он ). Из п и щ евар и тел ьн о го т р а к т а п реп арат
всасывается хорошо. t 1/2 ~ 18 ч. Назначают 1 раз в сутки. Применяют преимущ е
ственно для снижения артериального давления. Из побочных эффектов возм ож
ны гипокалиемия, удлинение Q— Т (н а Э К Г), аллергические реакции.
Группу « п е т л е в ы х » д и у р е т и к о в представляю т ф уросемид, торасемид и кислота
этакриновая. Высокоэф ф ективным, быстро- и короткодействую щ им препаратом
является ф ур о сем и д (лазикс). В основном он угнетает активную реабсорбцию
ионов хлора и натрия в толстом сегменте восходящей части петли нефрона, блокируя
Na+/K+/ 2 C r транспортную систему. Ф уросем ид пониж ает такж е реабсорбцию
ионов натрия в проксимальных канальцах, но это имеет второстепенное значение.
Повышает выведение ионов кал и я и м агн ия. Кроме того, фуросемид усиливает
почечный кровоток. С о вокуп н ость этих вли ян ий приводит к зн ачительн ом у
увеличению диуреза. На акти вн ость карбоан ги дразы не влияет. Задерж ивает в
организме мочевую кислоту. М ожет вы зы вать гипергликемию . Повышает вы веде
ние ионов кальция, что можно использовать при передозировке эргокальциферола
или при ги п ерп арати реои ди зм е. Э ф ф ективность ф уросем и да не зав и си т от
колебаний кислотно-основного состояния. При внутривенном введении действие
препарата р азв и в ается через 3—4 мин и д л и тся 1—2 ч. При введ ен и и вн утрь
повышение диуреза отмечается через 20—30 мин и сохраняется до 3—4 ч. 60—70%
выделяется почками, остальная часть —киш ечником. Ф уросемид обладает ум ерен
ной гипотензивной активностью .
402 ■>ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к о л о ги я
Применяют его к ак мочегонное средство, для снижения артериального давле
ния при артериальной гипертензии (в том числе в сочетании с другими гипотен
зивными средствами), при отеке легких, отеке м озга, для форсированного диуреза
при острых отравлениях химическими вещ ествами, при гиперкальциемии. При
назначении фуросемида возможно развитие гипокалиемии, гипомагниемии, ги-
п окали ем и ческого м етаболи ческого ал к ал о за, д и сп еп си ч ески х расстройств.
У некоторых больных возникаю т снижение слуха, головная боль, головокруже
ние, аллергические реакции.
С ульф ан и лам и дн ую гр у п п и р о в к у со д ер ж и т т а к ж е «п е т л е в о й » ди ур ети к
т о р а с е м и д (дем адекс, ди увер ). Он превосходит фуросемид по активности и
действует более продолжительно. При введении внутрь быстро и почти полностью
всасывается. Биодоступность вы сокая (80—95%). М аксимальный эффект развивает
ся через 2—3 ч. Продолжительность действия 6 — 8 ч; t примерно 3—4 ч.
В печени около 80% торасемида превращ ается в активны е метаболиты. Порядка
2 0 % неизмененного препарата выводится почками.
Назначают при отеках, вызванных хронической недостаточностью сердца, почек
и печени; при артериальной гипертензии. Применяют один раз в сутки.
К побочным эффектам относятся гипокалием ия, гиперурикемия, повышение
уровня креатинина и мочевины в плазме крови, тромбоцитопения, сухость во рту,
головокружение, аллергические реакции.
Несколько уступает фуросемиду по диуретической активности к и с л о т а э т а к
р и н о в ая (урегит). Локализация действия и показания к применению этакриновой
кислоты аналогичны таковы м для фуросемида.
В озможны побочные эф ф екты: ги п о к ал и ем и я, ги п о м агн и ем и я , алкалоз,
слабость, головокружение, диарея, снижение слуха (иногда вы раженное).
Синтезировано производное этакриновой кислоты —и н д а к р и н о н ; оказывает
диуретическое и урикозурическое действие.
К так назы ваемы м «калий- и магнийсберегаю щ им» диуретикам из этой груп
пы относятся триамтерен и амилорид. Т р и а м т е р е н (птерофен) — производное
птеридина. Относится к мочегонным средствам , задерж иваю щ им в организме
ионы калия и м агн ия. Д иурети ческая эф ф ективность три ам терен а невы сокая.
Диурез увеличивается за счет угнетения реабсорбции ионов натрия. Одновременно
выводятся ионы хлора. Основная локализация действия —собирательные каналь
цы и дистальные канальцы, в которых препарат сниж ает проницаемость натрие
вых каналов (очевидно, блокируя их). В небольшой степени повыш ает элимина
цию мочевой кислоты.
Из киш ечника триамтерен всасы вается быстро. В ы деляется почкам и , в ос
новном в виде метаболитов. П рименяю т триамтерен обычно в сочетании с мо
чегонными п реп аратам и , вы зы ваю щ им и гипокалием ию (н ап р и м ер , с дихло-
тиазидом). Побочные эффекты: диспепсические явл ен и я, головн ая боль, голо
вокружение, возможны ги перкали ем ия, азотем и я, судороги в мыш цах нижних
конечностей.
К «калий- и магнийсберегаю щ им» диуретикам относится такж е а м и л о р и д . По
химической структуре является пиразиноилгуанидином. Локализация его действия
аналогична таковой триам терена. По диурети ческой эф ф ективности уступает
дихлотиазиду. О казывает гипотензивное действие.
Н азначается внутрь. В сасы вается около 50% препарата. Биотрансформации
амилорид не подвергается. Вы деляется почками. Обычно прим еняется с другими
мочегонными средствами, которые вызываю т гипокалиемию . Аналогично триам-
Химические структуры некоторых мочегонных средств
CI
h2 n o 2 s
Океодолин Фуросемид
Н ОН Н Н
НОН 2 С — С — С -----С ------С — СН2 ОН
ОН Н ОН ОН
Триамтерен NH2
Маннит
терену несколько повыш ает выведение мочевой кислоты и ум еньш ает экскрецию
ионов кальция.
Из побочных эффектов возм ож н ы ги п ер кали ем и я, тош нота, рвота, голов
ная боль.
Относительно малоэффективны в качестве диуретиков производные ксантина, на
пример эуфиллин. Он нарушает рёабсорбцию ионов натрия и хлора в проксималь
ных и дистальных канальцах. Незначительно увеличивает выведение ионов калия. Кис-
лотно-основное состояние не изменяет. Препарат влияет на сердечно-сосудистую сис
тему (подобно кофеину, который по химическому строению также относится к группе
ксантинов; см. главу 11; 11.6). В отличие от кофеина у него более выражено сосудо
расширяющее действие. Он повышает почечный кровоток и усиливает клубочковую
фильтрацию.
16.2. АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА
Создано два рода антагонистов минералокортикоида альдостерона. Одни угне

тают его синтез, другие устраняю т влияние альдостерона на функцию почечных
канальцев. Вторая группа вещ еств действует более избирательно и представляет
интерес для практической медицины. Один из таки х препаратов, получивший на
звание с п и р о н о л а к т о н (альдактон, верош пирон), используется в качестве моче
гонного средства.
К ак известно, альдостерон ум еньш ает выделение ионов натрия (увеличивая
их обратное всасы вание) и повыш ает секрецию ионов калия. Происходит это в
собирательных и дистальных почечных канальцах. Спиронолактон действует на те
же отделы нефрона, но в противоположном направлении: он блокирует внутрикле
точные рецепторы, с которыми взаимодействует альдостерон, и повышает выведение
с мочой ионов натрия, хлора и соответствую щих количеств воды. Секрецию ионов
калия он понижает, и их концентрация в крови нарастает. В этом отношении
спиронолактон действует аналогично триамтерену, но сущ ественно отличается от
большинства других мочегонных средств, которые вызывают в той или иной степени
выраженную гипок^лиемию. М еханизм «калийсберегаю щ его» («калийзадерж и-
вающего») эффекта у спиронолактона и триамтерена различен. Спиронолактон
оказывает такж е «магнийсберегаю щ ее» действие. Кислотно-основного состояния
спиронолактон не нарушает. Эффективен при ацидозе ц алкалозе. Накопления в
организме мочевой кислоты обычно не вызывает. В организме образуется активный
метаболит спиронолактона, названный кан ренон ом , за счет которого в основном и
действует спиронолактон.
Спиронолактон —относительно малоактивный диуретик. Наиболее эффекти
вен он при отеках, связанны х с повышенной продукцией альдостерона. Действие
его развивается медленно. Спиронолактон нередко назначаю т в комбинации с
другими мочегонными средствами, особенно с тем и , которы е вы зы ваю т гипо-
калиемию. Препарат обладает такж е гипотензивными свойствами. Принимают
его внутрь.
Из побочных эффектов иногда наблю даю тся головокруж ен и е, сонливость,
кожные высыпания, могут возникать гиперкалием ия, гинеком астия.
16.3. ОСМОТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА
Принцип действия таки х диуретиков (к ним относятся маннит и мочевина)

заключается в том, что при попадании в просвет почечных канальцев они создают
высокое осмотическое давление (маннит подвергается обратному всасыванию в
незначительной степени, а мочевина —на 50%). При этом сущ ественно снижается
реабсорбция воды и в некоторой степени —ионов натрия. Действуют они в основном
в проксимальны х кан альц ах, хотя эффект сохран яется в к ако й -то степени на
протяжении всех кан альц ев (в нисходящ ей петле неф рона, в собирательных
канальцах/трубках). На кислотно-основное состояние не влияют. Выведение ионов
калия могут незначительно повышать.
В практической медицине в основном применяю т маннит.
М ан н и т (маннитол) в отличие от м о ч е в и н ы (карбамид) не проникает через
клеточные мембраны и тканевы е барьеры (например, гематоэнцеф алический барь
ер), не повышает содержание остаточного азота в крови, что может иметь место при
применении мочевины (особенно при нарушенной функции почек и печени).
Г ла в а 1 7 -S- Лекарственные средства, влияющие на миометрий ❖ 405
Маннит используется к а к мочегонное и дегидратирующ ее средство (при отеке
мозга), при острых отравлениях химическими вещ ествами. М очевину применяют
главным образом к а к дегидратирующ ее средство (иногда для сниж ения внутри
глазного давления при глауком е1).
Мочевину вводят внутривенно и иногда внутрь, маннит —только внутривенно
(из пищеварительного тракта он не всасы вается).
Побочные эффекты маннита: головная боль, тошнота, рвота, головокружение,
боли в области грудной клетки.
Препараты противопоказаны при наруш ении выделительной функции почек.
Мочевину не рекомендуется такж е назначать при выраженной печеночной и сер
дечно-сосудистой недостаточности.
Препараты
Дихлотиазид — Внутрь 0,025—0,05 г Таблетки по 0,025 и 0,1 г
Dichlothiazidum %
Оксодолин — Oxodolinum Внутрь 0,025—0,1 г Таблетки по 0,05 г
Клопамид — Clopamide Внутрь 0,01—0,04 г Таблетки по 0,02 г
Фуросемид —Furosemidum Внутрь 0,04 г; внутримышечно Таблетки по 0,04 г; ампулы по 2 мл
и внутривенно 0,02 г 1% раствора
Торасемид — Torasemide Внутрь 0,0025—0,01 г Таблетки по 0,005 и 0,01 г
Кислота этакриновая — Внутрь 0,05—0,1 г; внутри Таблетки по 0,05 г; ам пулы , со
Acidum etacrynicum венно 0,05 г держащ ие 0,05 г п репарата (р а
створяю т перед употреблением)
Триамтерен — Внутрь 0,05—0,1 г Капсулы по 0,05 г
Triamlerenum
Спиронолактон — Внутрь 0,025—0,05 г Таблетки по 0,025 и 0,05 г
Spironolactonum
Маннит —M annitum Внутривенно 0,5 —1,5 г/кг Порошок; флаконы, содержащие
по 30 г п р еп ар ата (р аство р яю т
перед употреблением); флаконы
по 200, 400 и 500 мл 15% раствора
Глава 17
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е Н А М И О М Е Т Р И Й
Сократительная активность и тонус миометрия регулирую тся нейрогумораль-

ными механизмами. В миометрии находятся м-холинорецепторы, а такж е а - и |32-
адренорецепторы. С тимуляция м-холинорецепторов и а-адренорецепторов вы зы
вает стимулирующий эффект, а |32-адренорецепторов —угнетаю щ ий. Кроме того,
существенное стимулирующее влияние на сократительную активность миометрия
оказывают ж е н с к и е п о л о вы е го р м о н ы э с т р о г е н ы , го р м о н зад н е й д о
ли гипофиза окситоцин, а такж е простагландины. Вместе с тем имею тся эндоген
ные вещ ества, угн етаю щ и е его сократи тельн ую ак ти вн о сть (п рогестерон и,
1 С целью дегидратации при отеке мозга и глаукоме иногда использую т глицерин (вводят энте-
рально и парентерально).
4 0 6 <• ФАРМАКОЛОГИЯ ■>Ч астная ф а р м а к о л о ги я
возможно, простациклин). Ф армакологическая регуляция сократительной функ
ции миометрия в значительной степени базируется на использовании указанных
эндогенных веществ или препаратов, видоизменяющих нейрогенные или гумораль
ные влияния на матку.
Вещества, влияющие на сократительную активность и тонус м атки, подразде
ляют на следующие группы.
I. С редства, влияющие преимущественно на сократительную активность мио
метрия
У си л и ваю щ и е с о к р а т и т е л ь н у ю а к т и в н о с т ь
Гормоны и п р е п а р а т ы задн ей доли гипоф иза
Окситоцин Питуитрин
П р е п а р а т ы п р о стагл ан ди н о в
Динопрост (простагландин F2a) Динопростон (простагландин Е2)
О слабляю щ ие с о к р ат и те л ь н у ю а к т и в н о с т ь (т о к о л и т и ч е с к и е ср е д с тв а )
В е щ е с т в а , сти м ули рую щ и е п р еи м ущ ествен н о (i2 -адр ен о р ец еп то р ы
Фенотерол Сальбутамол
С р е д с тв а для н ар ко за
Натрия оксибутират
Р азны е с р е д с т в а
М агния сульфат
II. С редства, повышающие преимущественно тонус миометрия
П р е п ар аты р а с т и т е л ь н о го прои схож ден ия (ал кал о и д ы и п р е п а р а т ы спорыньи)
Эргометрина малеат Э кстракт спорыньи густой
Эрготамина гидротартрат Эрготал
С и н тетически е ср едства
Котарнина хлорид
III. С редства, понижающие тонус шейки м атки
Атропина сульфат Динопрост Динопростон
Из с р е д с т в , уси л и в аю щ и х п р е и м у щ е с т в е н н о с о к р а т и т е л ь н у ю а к т и в
н о сть м и о м е т р и я , наибольш ий интерес представляю т эндогенны е вещества.
Одним из них является гормон задней доли гипофиза о к с и т о ц и н . По химичес
кой структуре это октапептид. Окситоцин получен синтетически. Он вызывает
усиление сократительной активности миометрия. Беременная м атка более чув
ствительна к окситоцину, чем небеременная. Эффект окситоцина возрастает с уве
личением срока беременности, достигает м акси м ум а во время родов и сохраняется
на высоком уровне еще несколько дней. Под влиянием окситоцина амплитуда и
частота сокращений миометрия увеличиваю тся. Одновременно возрастает тонус
миометрия, особенно при назначении окситоцина в больших дозах.
Окситоцин способствует такж е секреции молока (повы ш ается высвобождение
лактогенного гормона передней доли гипофиза) и его выделению (за счет возбуж
дения миоэпителиальных элементов молочной ж елезы ).
В основном окситоцин назначают, чтобы вызывать и стимулировать роды. Кроме
того, его используют при кровотечениях и атонии матки в послеродовом периоде.
Вводят окситоцин внутривенно капельно в растворе глюкозы. Дозируют в единицах
действия (ЕД).
Имеется синтетический аналог окситоцина с дезаминированны м цистеином,
получивший название д е з а м и н о о к с и т о ц и н (дем окси тоц и н , сандоп арт). Он
обладает большей активностью , чем окситоцин. Таблетки его применяю т транс-
Г лав а 1 7 ❖ Лекарственные средства, влияющие на миометрий ❖ 407
буккально или под язы к. Он хорошо всасы вается со слизистой оболочки полости
рта. Его используют для ускорения инволюции матки и для стимуляции лактации.
Окситоцин содерж ится такж е в п и т у и т р и н е . П оследний яв л яется водны м
экстрактом задней доли гипофиза убойного скота. Помимо окситоцина, питуит
рин содержит вазопрессин (антидиуретический гормон). Вследствие наличия ва-
зопрессина он повыш ает артериальное давление. Вместе с тем имеется препарат
задней доли гипофиза ги ф о то ц и н (питуитрин М ), в котором в основном содер
жится окситоцин. Дозируют оба препарата в единицах действия (ЕД). В акуш ерс-
ко-гинекологической практике их используют по тем же показаниям , что и окси
тоцин. Вводят подкожно и внутримыш ечно.
Большое внимание привлекаю т простагландины . Это акти вн ы е биогенны е
соединения, обнаруженные во многих ткан ях и органах. Они относятся к про
изводным полиненасыщ енных жирных кислот, содержащ их в м олекуле цикло-
пентановую структуру. В организме простагландины синтезирую тся из арахидо-
новой кислоты (см . схем у 26.1). В настоящ ее вр ем я и звестн о больш ое число
Х и м и ч е ски е стр уктур ы н е ко то р ы х вещ еств,
в л и я кА ц и х на т о н у с и с о к р а т и т е л ь н у ю а к т и в н о с т ь м и о м е т р и я
Средства, стимулирующие преимущественно

сократительную активность миометрия
-С Н 2— С Н = С Н ---- <сн2)3—соон -С Н 2— С Н = С Н — (СН2)3— соон
- С Н = С Н — СН-- (Сн2)4— с н 3 - с н = с н -- СН— (Сн2)4— сн 3
>н------------ он он он
Динопрост (простагландин F2o) Динопростон (простагландин Е2)
Средства, повышающие тонус миометрия
/С Н з
HN—СН
с<НвОв
• с 4н4о 4
Эргометрина малеат Эрготамина гидротартрат
Средства, ослабляющие сократительную активность миометрия
НВг
простагландинов. Обозначают их обычно буквенными индексами (Е, F и др.). Мно
гие из простагландинов оказываю т выраженное стимулирующее действие на мио-
метрий матки во все сроки беременности, а некоторые простагландины —и в отно
шении небеременной матки.
В качестве препаратов для искусственны х абортов 1 и родоускорения исполь
зуют препараты простагландинов F 2aH Ег
Д и н о п р о ст (простагландин F2a, энзапрост F) обладает выраж енны м стиму
лирующим влиянием на миометрий. Он вы зы вает ритмические сокращ ения и по
вышение тонуса беременной и небеременной матки наряду с расш ирением шейки
м атки. О днако сп ектр д ей стви я дин оп роста не огр ан и ч и вается миометрием.
Динопрост отчетливо повыш ает тонус бронхиальных мыш ц. Последний эффект
особенно выражен у больных бронхиальной астмой. Этот препарат увеличивает
сердечный выброс, учащает ритм сердца. В дозах, применяемых в акуш ерско-ги
некологической практике, динопрост на системное артериальное давление прак
тически не влияет, а в больших дозах несколько повыш ает его. Он суживает ле
гочные сосуды, повыш ает моторику желудочно-киш ечного тракта.
Под влиянием динопроста увеличивается проницаемость сосудов. Д ля действия
этого вещ ества типична дегенерация желтого тела (лютеолиз).
Более выраженное и продолжительное действие на миометрий оказы вает ме-
т и л д и н о п р о с т (15-метил-простагландин F ,a).
Д и н о п р о сто н (простагландин Е2, энзапрост Е) такж е вы зы вает выраженное
повышение ритмических сокращ ений миометрия беременной м атки и нараста
ние ее тонуса. Расслабляет ш ейку м атки. С ниж ает артериальное давление (общее
периферическое сопротивление падает). Вы зы вает компенсаторную тахикардию.
Расширяет (в отличие от динопроста) легочные сосуды и бронхи. Увеличивает
проницаемость капилляров.
Сосудистые эффекты простагландинов связы ваю т с их модулирующим влия
нием на адренергическую иннервацию. П ростагландины, усиливающие адренер
гические влияния, суживаю т сосуды , ослабляю щ ие — расширяю т их. В первом
случае наблюдается накопление цАМ Ф , во втором —уменьшение его содержания.
Моторику кишечника динопростон увеличивает (за счет стимуляции продольных
мышц), секрецию желез ж елудка подавляет. О казы вает лю теолитическое действие.
Динопрост и динопростон применяю т для проведения медицинских абортов
(внутривенно, внутримыш ечно, интравагинально, интрацервикально, экстра- и
интраамниально) и иногда с целью ускорения родов (вводят внутривенно, внутрь).
Простагландины к ак родостимулирующие средства отличаются от окситоци
на тем, что расслабляют ш ейку м атки, не вызываю т ж елтуху у новорожденных и
не задерживают в организме воду. Однако при применении простагландинов мо
жет развиваться чрезмерная стим уляция сократительной активности миометрия с
нарушением кровоснабжения матки и плаценты. Это усугубляется тем , что про
стагландины действую т более продолжительно, чем окситоцин. П оэтому по сово
купности свойств окситоцин остается основны м препаратом для стимуляции
родовой деятельности.
При назначении простагландинов возникаю т тош нота, диарея, головная боль,
преходящ ее повыш ение тем п ературы ; при внутривенном введен и и возможны
флебиты. При интравагинальном и интрацервикальном введении простагланди
нов побочные эффекты выражены в меньш ей степени.
1 Для медицинских абортов широко используется антагонист гестагенов — мифепристон (см. раз
дел 20.7.1).
Г лав а 1 7 ❖ Лекарственные средства, влияющие на миометрий о- 4 0 9
К веществам, которые в некоторых случаях способствуют родоразрешению, от
носятся также с р е д с т в а , п о н и ж аю щ и е т о н у с ш е й к и м а т к и (группа атропи
на). Аналогичное влияние на ш ейку матки оказываю т простагландины.
К с р е д с т в а м , о с л аб л яю щ и м с о к р а т и т е л ь н у ю а к т и в н о с т ь м и о м е т р и я
(так называемые т о к о л и т и ч е с к и е с р е д с т в а ') , относятся препараты, стимулирую
щие Р2-адренорецепторы м атки, — ф ен о тер о л (партусистен), с а л ь б у т а м о л . Их
назначают главным образом для задержки преждевременно наступающих родов.
Эффективность их достаточно вы сока. Однако они не обладают избирательностью
действия в отношении миометрия.- Одновременно с расслаблением мускулатуры
матки наблюдаются побочные эффекты, связан н ы е с возбуждением |3,-адреноре-
цепторов разной локали зац и и , и н екоторая сти м ул яц и я (3,-адренорецепторов
(правда, значительно менее вы раж енная, чем для изадрина).
Фенотерол при энтеральном введении действует быстрее, но кратковрем ен-
нее, чем сальбутамол. Снижение содержания фенотерола в плазме на 50% проис
ходит примерно через 7 ч. Основное его количество вы деляется почками (в виде
конъюгатов с сульф атами), около 15% — пищ еварительным трактом.
Оба препарата вызываю т некоторую тахикардию к а к у матери, так и у плода, а
также гипергликемию у плода.
Для ослабления чрезмерно сильных родовых схваток иногда применяю т от
дельные средства для наркоза, например н а т р и я о к с и б у т и р а т .
Сократительная активность миометрия ослабляется такж е при парентераль
ном введении м а г н и я с у л ь ф а т а . Очевидно, это связано с тем , что м агн ия суль
фат нарушает проникновение в клетки миометрия ионов кальция, которые необ
ходимы для его сокращ ений. Считают, что м агн ия сульфат оказы вает и прямое
угнетающее влияние на миометрий.
Исследуется возможность использования с этой целью других, более избира
тельно действующих блокаторов кальциевых каналов (например, ф енигидина).
Для предупреждения преждевременных родов и сохранения беременности н е
редко назначают гестагены (оксипрогестерона кап ронат), подавляю щ ие возбу
димость миометрия.
Проходят клинические исследования ингибиторы биосинтеза простагландинов
(индометацин), реком ендованны е для подавления сократительной активности
миометрия.
С р едства, п о вы ш аю щ и е п р е и м у щ е с т в е н н о т о н у с м и о м е т р и я , исполь
зуют главным образом для остановки маточных кровотечений. Принцип ихдействия
заключается в стойком повышении тонуса миометрия и вследствие этого механи
ческом сжатии мелких сосудов. С этой целью широко применяют алкалоиды споры
ньи, ее галеновы и новогаленовы препараты и некоторые синтетические средства.
Спорынья (маточные рожки —S e c a le cornutum ) представляет собой покоящ ую ся
стадию гриба C laviceps p u rp u rea, паразитирующего на ржи. Содержит алкалоиды,
являющиеся производными лизергиновой кислоты. Выделяют 3 группы алкалоидов.
Группа э р го т а м и н а
Эрготамин Эргозин
Эрготаминин Эргозинин
Группа э р г о т о к с и н а 2
Эргокристин Эргокорнин Эргокриптин
Эргокристинин Эргокорнинин Эргокриптинин
1 Средства, задерживающие родоразрешение. От греч. tocos — рождение.

2 Эрготоксин (от франц. ergot — спорынья) — это смесь алкалоидов эргокристина, эргокриптина
и эргокорнина.
4 1 0 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф а р м а к о л о ги я
Груп па э р го м е т р и н а
Эргометрин 1
Эргометринин 2
Алкалоиды первых двух групп нерастворимы в воде, последней —растворимы.
Алкалоиды спорыньи повышают тонус миометрия, а такж е гладких мышц внут
ренних органов и сосудов (табл. 17.1). Кроме того, у алкалоидов группы эрго-
тамина и эрготоксина имеются а-адреноблокирую щ ие свойства.
Т а б л и ц а 1 7 .1 . Сравнительная характеристика алкалоидов споры ньи
а -А д р е н о - Спазм периферических
Алкалоид Повышение тонуса миометрия блокирую щ ие сосудов (повреждение
свойства эн д о тел и я )
Э р го м етр и н В ы со к а я а к т и в н о с т ь ; б ы с тр о е О тсутствую т Н и зк а я а к т и в н о с т ь
р а зв и ти е д е й с т в и я ; э ф ф е к т и
вен п р и в в е д е н и и в н утр ь
Э рготам и н В ы со к а я а к т и в н о с т ь (о с о б е н н о В ы р а ж ен ы В ы с о к а я а к ти в н о с ть
Э р го зи н у э р г о т а м и н а ); з н а ч и т е л ь н ы й (о с о б ен н о у эр гота
Э р го к р и п ти н латен тн ы й п ери од; при введе м ина)
Э р го к о р н и н н и и в н у т р ь н еэф ф е к т и в н ы
П р и м е ч а н и е . Э ргом етр и н м ен ее то к си ч ен , чем эр го там и н .
Особенно выражено тонизирующее влияние на мыш цу матки у эргометрина,

а такж е у эрготамина. После введения препаратов этих алкалоидов наступает дли
тельное тоническое сокращ ение миометрия. Эргометрин выгодно отличается от
других алкалоидов эффективностью при приеме внутрь и отсутствием а-адрено-
блокирующей активности.
При длительном применении или введении в больших дозах алкалоиды спо
рыньи вызываю т спазм сосудов и повреждение эндотелия. Спазм сосудов связан
с наличием а-адреномим етических свойств и, возможно, с прям ы м миотропным
действием этих алкалоидов. У эргометрина это отрицательное свойство выраже
но в меньшей степени, чем у эрготоксина и эрготамина.
Алкалоиды спорыньи оказываю т определенное влияние и на ЦНС. Это про
является успокаиваю щ им эф фектом, угн етени ем сосудодвигательного центра,
подавлением сосудосуживаю щ их реф лексов, стимуляцией центров блуждающих
нервов и пусковой зоны рвотного центра.
К ак уже отмечалось, препараты индивидуальных алкалоидов спорыньи — э р
го м е т р и н а м а л е а т , м е т и л э р г о м е т р и н , э р г о т а м и н а ги д р о т а р т р а т , галеновы
и н о во га л е н о в ы п р еп ар аты с п о р ы н ь и , н ап р и м ер э к с т р а к т с п о р ы н ь и
гу с т о й , смесь алкалоидов —э р г о т а л , применяю т для устранения маточных кро
вотечений. Кроме того, их назначают для ускорения обратного развития (инволю
ции) матки в послеродовом периоде. Эрготамин эффективен при мигрени (умень
шает пульсовые колебания мозговых сосудов).
Не следует использовать алкалоиды спорыньи для ускорения родоразрешения,
так к ак они не усиливаю т физиологические ритмические сокращ ения миомет
рия, а резко повышают его тонус и могут быть причиной асфиксии плода.
Применение препаратов спорыньи может вы зы вать побочные эффекты: тош
ноту, рвоту, диарею, головную боль.
1 Синонимы: эргобазин, эргоновин.

2 Синоним: эргобазинин.
Глава 1 8 ❖ Лекарственные средства, влияющие на кроветворение ❖ 411
При остром отравлении препаратами спорыньи (чаще это связано с попыткой вы
звать аборт) возникают двигательное возбуждение, судороги, тошнота, рвота, диарея,
боли в эпигастральной области, тахикардия, расстройство чувствительности.
Длительное применение этих препаратов может приводить к хроническому
отравлению (эрготизму). Раньше отравления нередко возникали в связи с упо
треблением в пищу м уки, изготовленной из зерна, не очищенного от спорыньи.
Проявляется эрготизм в двух формах. Одна из них, получивш ая название ган г
ренозной («антонов огонь»), связан а со спазмом периферических сосудов и по
вреждением их эндотелия, приводящ ими к некрозу тканей (особенно конечнос
тей). Другая форма эрготизма — судорожная, или конвульсивн ая («злая корча»).
Она обусловлена влиянием препаратов на ЦНС.
К синтетическим средствам, прим еняем ы м для повыш ения тонуса миометрия,
относится к о т а р н и н а х л о р и д (стиптицин). По структуре он является производ
ным дигидроизохинолина. Применяют при маточных кровотечениях. Назначают
внутрь и парентерально.
Препараты'
Название * Форма выпуска
Динопрост — Dinoprost И нтраамниально 0,04 г; экстр аам - Ампулы, содержащие по 1—5
ниально 0,00025—0,0001 г; внутри и 8 мл 5% раствора
венно капельно 0,000006—0,000025 г .
в 1 мин; интравагинально 0,005 г
Динопростон — Внутрь 0,0005 г; внутривенно Таблетки по 0,0005 г; ампулы
Dinoprostone 0,00000025 г в 1 мин (для сти м уля по 5 мл раствора, содержащ е
ции родов); 0,0000025—0,000005 г го по 0,001 г в 1 мл
в 1 мин (для прерывания берем ен
ности)
Эрготамина малеат — Внутрь 0,0002—0,0004 г; внутримы Таблетки по 0,0002 г; ампулы
Ergotamini m a le as шечно и внутривенно 0,0001—0,0002 г по 0,5 и 1 мл 0,02% раствора
Эрготамина гидротар Внутрь 0,001 г; 10—15 капель 0,1% Таблетки (драж е) по 0,001 г;
трат - Ergotam ini раствора; подкожно и внутрим ы флаконы по 10 мл 0,1% р а
hydrotartras шечно 0,00025 г створа (для приема внутрь);
ампулы по 1 мл 0,05% раствора
Эрготал —Ergotalum Внутрь 0,0005—0,001 г; под кож у и Таблетки по 0,0005 и 0,001 г;
внутримыш ечно 0,00025—0,0005 г ампулы по 1 мл 0,05% раствора
Котарнина хлорид — Внутрь 0,05 г; подкожно 0,02—0,05 г Порошок; таблетки, п окры
Cotarnini chloridum (в виде 2—5% раствора) тые оболочкой, по 0,05 г
‘Дозы окситоцина см. в разделе 20.1.
Гла в а 18
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е Н А КРО ВЕТВО РЕНИЕ
Препараты, регулирующие кроветворение, подразделяют на следующие группы.

Средства, влияющие на эритропоэз
С р ед ства, с т и м у л и р у ю щ и е э р и т р о п о э з
1. П р и м е н я е м ы е при ги п о х р о м н о й а н е м и и
А. При ж ел езо деф и ц и тн ой анемии
а) П р е п ар аты ж е л е з а
Железа закисного сульфат
Ф еррумЛ ек
Ф ерковен
б) П р е п ар а ты к о б а л ь т а
Коамид
Б. При ан ем ии , возникаю щ ей при н ек о то р ы х хронических заб о л еван и ях
Эпоэтин альфа
-
2. П р и м е н я е м ы е при г и п е р х р о м н о й а н е м и и
Цианокобаламин Кислота фолиевая
С р е д с т в а , у гн е т а ю щ и е э р и т р о п о э з
Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32
С редства, влияющие на лейкопоэз
С р ед ства, сти м улирую щ и е л ей ко п о эз
Натрия нуклеинат Пентоксил
Молграмостим Ф илграстим
С р е д с т в а , у гн е т а ю щ и е л е й к о п о э з
Новэмбихин рЛиелосан М еркаптопурин Допан
Тиофосфамид и др. (см. главу 32)
18.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ
Из с т и м у л я т о р о в э р и т р о п о э з а , п р и м е н я е м ы х при ги п о х р о м н о й а н е
м и и , основную роль играют препараты железа.
Основой развития гипохромной анемии яв л яется недостаточная продукция
гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с
нарушением его метаболизма.
Железо содержится в организме в количестве 2—5 г. О сновная его часть (2/3)
входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тканевых депо (в кост
ном мозге, печени, селезенке). Железо входит такж е в состав миоглобина и ряда
ферментов.
Из желудочно-киш ечного тракта всасы вается только ионизированное железо,
причем лучше всего в виде двухвалентного иона (схема 18.1). В связи с этим нали
чие хлористоводородной кислоты (п ер ево ди т м о л екул яр н о е ж ел езо в иони
зированную форму) и аскорбиновой кислоты (во сстан авл и вает трехвалентное
железо в двухвалентное) способствует всасыванию ж елеза из пищеварительного
тракта. Всасывание происходит главным образом в тонкой киш ке (особенно в две
надцатиперстной киш ке) за счет активного транспорта и, возможно, пу-тем диф
фузии. Содержащ ийся в слизистой оболочке киш ечника белок апоферритин свя
зывает часть всасываю щ егося железа, образуя с ним ком п лекс —ферритин. После
прохождения киш ечного барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с (3,-
глобулином —трансферрином. В виде комплекса с трансферрином железо поступает
к различным ткан ям , где вновь высвобождается. В костном мозге оно включается в
построение гемоглобина. Что касается ткан евы х депо, то в них железо находится в
связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).
Интенсивность всасы ван ия железа в значительной степени зависит от степени
насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апофер-
ритина слизистой оболочки киш ечника, трансферрина плазмы крови, апоферри-
тина тканевых депо).
Глава 1 8 ❖ Лекарственные средства, влияющие на кроветворение ❖ 413
Fe°, Fe2+, Fe3+
(из пищи -или лекарственных препаратов)
ВСАСЫВАНИЕ
(желудочно-кишечный тракт)
I
Fe3+ Ферритин
(слизистая оболочка тонкэй кишки)
I
Fe3+ (+ трансферрин) -----
(плазма крови)
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
ДЕПОНИРОВАНИЕ
Костный мозг Депо Ферменты,
(.печень^ миоглобин
селезенка, и др.
костный мозг)
Экскреция
ВЫДЕЛЕНИЕ
(кишечником, почками, потовыми железами)
Схема 1 8 .1 . Всасывание, распределение и выведение железа.
Выводится железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть; с эпители

ем слизистой оболочки, который подвергается десквамации; с желчью), почками и
потовыми железами.
Применяют препараты железа при железодефицитной гипохромной анемии
(например, при хронических кровотечениях, нарушениях всасывания железа, при
беременности). Внутрь назначают ж ел еза з ак и с н о го сульф ат (F eS 0 4-7H20 ).
Принимают этот препарат в таком виде, чтобы избежать контакта железа с
полостью рта (например, в капсулах, драже с соответствующим покрытием). Та
кая необходимость обусловлена тем, что при взаимодействии железа с сероводо
родом (образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта) выделя
ется сульфид железа, который окрашивает зубы в черный цвет.
Применяют также комбинированные препараты железа, напримердраже «Ф ер -
роплекс» (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), ф ера-
мид (комплексное соединение железа с никотинамидом). Создан также препарат
пролонгированного действия ф ер р о гр адум ет (таблетки, покрытые оболочкой и
содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе —граду-
мете\ последняя обеспечивает постепенное всасывание железа).
Препараты железа могут приводить к развитию запора. Объясняется это свя
зыванием сероводорода кишечника, который является физиологическим стиму
лятором его моторики.
Если всасывание железа из пищеварительного тракта нарушено, используют
препараты для парентерального введения, например ф ерко вен (содержит желе
за сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов), ф еррум Л ек (комплекс ж е
леза с мальтозой для внутримышечного введения и железа сахарат для внутри
венного введения) и др. При передозировке ферковена появляются гиперемия
кожи лица, шеи, боли в пояснице, ощущение сдавления в области груди. Введе
ние анальгетиков и атропина сульфата устраняет эти явления.
4 1 4 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная фармакология
При гипохромной анемии применяют также некоторые препараты кобальта.
Одним из них является коамид. По химической структуре представляет собой ком
плексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты. Кобальт стимули
рует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглобина.
Вводят коамид подкожно.
За последние годы арсенал противоанемических средств пополнился ч ел о ве
чески м р еко м б и н ан тн ы м эр и тр о п о эти н о м , являющимся фактором роста, ре
гулирующим эритропоэз (табл. 18.1). По химической структуре это гликопротеин.
В организме эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных интерстици
альных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролиферацию и
дифференцировку красных кровяных клеток. Соответствующие препараты выпус
каются под названием эп о эти н альф а (эпоген, эпрекс) и эп о эти н б ета (рекор-
мон).
Применяют их при анемии, связанной с хронической недостаточностью по
чек, с ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при ане
мии у недоношенных детей.
Эффект развивается через 1—2 нед, нормализация кроветворения наступает
через 8—12 нед. Если имеется дефицит железа, эпоэтин следует применять с пре
паратами железа. Вводят препарат внутривенно и подкожно (в пищеварительном
тракте он разрушается). t 1/2 ~ 9,3 ч. Переносится хорошо. Из побочных эффектов
возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия. ■
При гип ерхром н о й ан ем и и применяют цианокобаламин и кислоту фолие
вую (см. главу 2 1 ), участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.
Ц и ан окобалам и н (витамин В12) назначают при злокачественной (перници-
озной) анемии.
При дефиците цианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластичес-
кому типу: эритробласт —>гиперхромный мегалобласт —>мегалоцит.
Возникновение пернициозной анемии связано с наруш ением всасывания
цианокобаламина, поскольку у таких больных отсутствует внутренний фактор
Касла (по химической структуре —гликопротеин). В обычных условиях он выраба
тывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание цианокобала
мина в тонкой кишке.
Цианокобаламин при злокачественной анемии нормализует картину крови, а
также устраняет или ослабляет неврологические нарушения и поражения слизи
стой оболочки языка. Ахлоргидрия желудочного сока сохраняется.
К ислоту ф олиевую (витамин Вс) назначают при макроцитарной анемии.
При дефиците кислоты фолиевой образуются макроциты: эритробласт —» ги
перхромный макронормобласт —» макроцит.
В организме кислота фолиевая превращается в фолиниевую, которая и обладает
физиологической активностью.
Кислоту фолиевую используют при алиментарной и медикаментозной макро
цитарной анемии, спру1, анемии беременных. Для лечения злокачественной ане
мии кислоту фолиевую отдельно не назначают, так как она не только не устраня
ет патологические изменения со стороны нервной системы, но даже усиливает
их. Нормализуется лишь картина крови. В связи с этим при злокачественной анемии
кислота фолиевая комбинируется с цианокобаламином.
1 Спру —это хроническое заболевание, проявляющееся диареей, глосситом, анемией, общим ис
тощением и гипофункцией эндокринных желез.
Глава 1 8 ❖ Лекарственные средства, влияющие на кроветворение ❖ 4 1 5
Химические структуры некоторых веществ, влияющих на кроветворение
Средство, стимулирующее эритропоэз
С!
Коамид
Средство, стимулирующее лейкопоэз
ОН
Пентоксил
П римечание. Структуры цианокобаламина и кислоты фолиевой см. в главе 21.
С редства, угн етаю щ и е эр и тр о п о э з, используют при полицитемии (эрит-

ремии). Одним из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного
фосфором-32 (Na 2H32P 0 4). Применение его приводит к снижению числа эритро
цитов, тромбоцитов. Вводят препарат внутрь или внутривенно. Дозируют в мил
ликюри (мКи).
18.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА Л ЕЙ КО П О Э З
При лейкопении и агранулоцитозе (при агранулоцитарной ангине, алиментар

но-токсической алейкии, при отравлении рядом химических веществ, при луче
вой болезни) используют с р е д с т в а , сти м ули р ую щ и е л е й к о п о э з . С этой це
лью применяют натрия нуклеинат, пентоксил. Однако они эффективны только
при легких формах лейкопений.
Натрия н ук л еи н ат —это натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой
из дрожжей. Применяют для стимуляции образования костным мозгом лейкоци
тов. Вводят внутрь и внутримышечно.
Пентоксил относится к синтетическим препаратам. По химическому строе
нию он является производным пиримидина. Стимулирует лейкопоэз, ускоряет
заживление ран, обладает противовоспалительным эффектом. Принимают его
внутрь. Может вызывать диспепсические нарушения. Аналогичными свойства
ми обладает м ети л ур ац и л , но в отличие от пентоксила раздражающего действия
у него нет.
Иногда используют л ей ко г е н , б ати л о л , эта д ен и др.
При лейкопениях применяют также факторы роста, регулирующие лейкопоэз.
Путем генной инженерии в последнее время удалось создать соответствую
щие лекарственные препараты (см. табл. 18.1). Одним из них является р е к о м
бинантный ч е л о веч е ск и й гр а н у л о ц и т а р н о -м а к р о ф а га л ь н ы й к о л о н и е
стимулирующий ф актор (G M -CSF). Препарат получил название м о л гр ам о с -
4 1 6 о ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная фармакология
Таблица 1 8 .1 . Сравнительная хар актери сти ка кол он и ести м ул и рую щ и х ф акторов (ф акто
ров роста, регулирую щ их ге м о по эз) ,
Стимуляция созрева Объекты для получе
Препарат ния, дифференциров- Побочные эффекты ния препаратов
ки и пролиферации методом рекомбинан
клеток-прекурзоров тной ДНК-технологии
Эритропоэтин Эритроцитов Головная боль, арт- Escherichia соЧ
ралгия, гиперкалие
мия, кожная сыпь
Филграстим (G-CSF) Нейтрофилов ' «Костные» боли, Клетки дрожжевого
кожная сыпь гриба
Молграмостим Нейтрофилов, эози- Пирогенная реакция, Escherichia coli
(GM-CSF) нофилов, базофилов, «костные» боли, дис
эритроцитов, макро пепсия, гипотензия,
фагов кожная сыпь
Сарграмостим То же То же Клетки яичника
(GM-CSF) китайского хомяка
к
ти м 1 (лейкомакс). Он является гликопротеином. Образуется в Т-лимфоцитах, эндо
телиальны х кл етках, ф ибробластах, м акроф агах. С ти м ули р ует пролифе
рацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и моноцитов/макрофа
гов. Гранулоциты и моноциты/макрофаги образуют одну из важных систем за
шиты организма. Они осущ ествляют фагоцитоз, секретирую т биологически
активные соединения, стимулируют иммунные процессы, регулируют продук
цию цитокинов. Наличие отмеченных механизмов позволяет расценивать ее
как систему защиты организма от бактерий, грибов, паразитов, опухолевых
поражений.
Молграмостим в небольшой степени стимулирует пролиферацию эозинофи-
лов и является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза.
Применяют его при угнетении лейкопоэза, связанном с химиотерапией опу
холей, при миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, лейкопе
нии, вызванной различными инфекциями, при пересадке костного мозга, в комп
лексной терапии СПИДа. Вводят внутривенно.
Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея, гипертер
мия, кожные высыпания и другие аллергические реакции, мышечно-скелетные боли
и пр.
Создан и р еко м б и н ан тн ы й ч ел о в еч ески й гр ан у л о ц и тар н ы й ко л о н и е
сти м ули рую щ и й ф актор (G -C SF). Препарат известен под названием фил-
грастим (нейпоген). Он является гликопротеином. Продуцируется моноцитами,
фибробластами и клетками эндотелия. Стимулирует пролиферацию и дифферен
цировку предшественников гранулоцитов и активность (хемотаксическую и фаго
цитарную) зрелых гранулоцитов (нейтрофилов).
Показания к применению филграстима те же, что и для молграмостима. Вводят
препарат внутривенно и подкожно.
Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны «костные» боли, иногда ал
лергические реакции, нарушения функции печени, дизурия.
С р ед ств а, угн етаю щ и е л е й к о п о э з , применяют при лейкозах и лимфогра
нулематозе (см. главу 32).
1 Аналогичным препаратом является сар гр ам ости м (GM -CSF).

Глава 19 ❖ Лекарственные средства, влияющие на агрегацию... ❖ 417
Препараты
•>
С редства, стимулирую щ ие эритропоэз
Железа закисного Внутрь 0 ,3 —0 ,5 г К апсулы по 0 ,5 г
сульфат — Ferrosi sulfas
Ферковен — Fercovenum В нутрим ы ш ечно 2 —5 м л А м п улы по 5 м л
Коамид — Coamidum Внутрь 0 ,1 г; п од кож у 0 ,0 1 г П о р о ш о к ; а м п у л ы п о 1 м л 1%
раствора
Эпоэтин альфа — В н у тр и в е н н о и п о д к о ж н о по Раствор д л я и н ъ екци й в ш п ри

Epoetin alfa 3 0 —100 ЕД на 1 кг м ассы тела цах п о 10 0 0 , 2 0 0 0 , 3 0 0 0 , 4 0 0 0 и
3 раза в н еделю 10 0 0 0 ЕД; раствор д л я инъекций
во ф лакон ах п о 1 м л (2 0 0 0 , 4 0 0 0
и 10 0 0 0 ЕД)
Цианокобаламин — П одкож но, внутр им ы ш еч н о и А м п улы по 1 м л 0 ,0 0 3 % , 0 ,0 1 % ,
Cyanocobalaminum ^ внутривен но 0 ,0 0 0 1 —0 ,0 0 0 5 г 0 ,0 2 % и 0 ,0 5% раствора
С р едства, стимулирую щ ие лейкопоэз
Натрия н уклеи нат — В н утр ь 0 , 2 5 —1 г; в н у т р и м ы П орош ок
Natrii nucleinas ш ечно 0 , 1 —0 ,5 г (в виде 2% и
5% раствора)
Пентоксил — Pentoxylum Внутрь 0 ,2 —0 ,3 г П о р ош о к ; т а б л е т к и , п ок ры ты е
об о ло ч к о й , по 0 ,2 г
Филграстим — Filgrastim Внутривенно и подкож н о 5 м кг Ф лакон ы по 0 ,3 и 0 ,4 8 мг
на 1 к г м ассы тела
Молграмостим — П одкож но и вн утр и вен н о (к а Л и о ф и л и з и р о в а н н ы й п о р о ш о к
Molgramostim п ельно) 10 мкг/кг во ф лакон ах по 50, 150, 300, 4 0 0 ,
5 00 и 7 0 0 м кг
Гла в а 19
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е Н А АГРЕ ГАЦ И Ю
ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ К Р О В И И Ф И Б Р И Н О Л И З
Процесс гемостаза 1 обеспечивает тромбообразующая система (агрегация тром

боцитов, свертывание крови), которая функционально взаимосвязана с тромбо-
литической (фибринолитической) системой. В организме эти две системы нахо
дятся в динамическом равновесии и в зависимости от конкретны х условий
преобладает одна или другая. Так, если повреждается сосуд и возникает кровоте
чение, сосуд спазмируется, активируются агрегация тромбоцитов и свертывание
крови, образуется тромб и кровотечение останавливается. Вместе с тем в норме
чрезмерного тромбообразования не происходит, так как оно лимитируется про
цессом фибринолиза. В последующем фибринолитическая система обеспечивает
постепенное растворение тромба и восстанавливает проходимость сосуда. При на
рушенном равновесии между свертывающей и противосвертывающей системами
может возникать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тром-
1 Гемостаз — остановка кровотечения. От греч. haima — кровь, stasis — остановка.

4 1 8 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ■> Частная фармакология
боз. Оба состояни я требую т коррекции путем н азн ачен и я лекарственны х
Средства, влияющие на тромбообразование, классифицируют следующим
образом.
I. С р ед с тв а, п р и м ен я ем ы е д л я п р о ф и л акти ки и л е ч ен и я тр о м б о за
1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)
2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)
3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)
II. С р ед ства, способствую щ и е о с тан о в к е кр о во теч ен и й (гем о стати ки )
1. Средства, повышающие свертывание крови
а) для местного применения
б) системного действия
2. Антифибринолитические средства
19.1. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ

ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА
Данная группа препаратов имеет широкое применение в медицинской практи

ке. Она используется при лечении тромбофлебитов, в комплексной терапии
инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микро
циркуляции и т.д. Средства, препятствующие тромбообразованию, могут действо
вать на различных этапах этого процесса. Так, они могут влиять на агрегацию тром
боцитов и эритроцитов, на образование нитей фибрина, на процесс фибринолиза.
Кроме того, действие их может быть направлено на гемодинамику, морфофунк
циональное состояние сосудистой стенки, химический состав плазмы крови.
19.1.1. СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ

ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)
Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тром-

боксан—простациклин. Оба соединения образуются из циклических эндоперок
сидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты
(см. схему 24.1), и действуют соответственно на тромбоксановые и простацикли-
новые рецепторы.
Тромбоксан А2 (ТХА2) повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выражен
ную вазоконстрикцию (рис. 19.1). Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм
повышения агрегации тромбоцитов, очевидно, связан со стимуляцией фосфоли-
пазы С вследствие активирующего влияния тромбоксана на тромбоксановые
рецепторы. Это увеличивает образование инозитол 1,4,5-трифосфата и диацил-
глицерола, и таким путем повышается содержание в тромбоцитах Са2+. Тромбо
ксан —соединение очень нестойкое (t )/2 = 30 с при 37 °С).
Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов отно
сятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простаглан
дин Е2, катехоламины.
Прямо противоположную роль играет простациклин (простагландин 12; ПГ12).
Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наиболее
активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концен
трациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному
слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтези-
Глава 19 ❖ Лекарственные средства, влияющие на агрегацию... •> 4 1 9
ПР — простаноидный (простациклиновый) рецептор IP

TP — простаноидный (тромбоксановый) рецептор TP
ИФ, — инозитол 1,4,5-трифосфат
ДАГ — диацилглйцерол
Рис. 1 9 .1 . Участие п р о ста ц и кл и н -тр о м б о кса н о в о й си стем ы в а гр е га ц и и тр о м б о ц и то в и

возможности ее ф а рм акол оги ческо й регуляции.
1 — ингибирование ц и кл о о кси ге н а зы (ки сл о та ац е ти л са л и ц и л о в а я ); 2 — и н ги б и р о ва н и е
тромбоксансинтазы (д а зоксиб е н ); 3 — блокирование тр о м б оксан о вы х рецепторов (дальт-
робан); 4 — стимуляция простациклиновы х рецепторов (эп опр остен о л ); 5 — и н ги б и р о ва
ние фосфодиэстеразы (д и п и р и д а м о л ); 6 — акти ви ро ва н и е пр о ста ц и кл и н си н та зы .
0 — стим уляция,© — угнетение.
руется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его коли

чество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует такж е в кро
ви. Основное его действие заключается в том, что он стимулирует простацик-
линовые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содер
жание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного
Са2+снижается).
Помимо простациклина, агрегацию понижают простагландины Е, и D, окись
азота (N 0), гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.
Для практических целей большое значение имеют средства, препятствующие
агрегации тромбоцитов. Действуют они в следующих направлениях:
I.У гнетение акт и вн о сти тр о м б о ксан о в о й си стем ы
1. Снижение синтеза тромбоксана
а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)
б. Ингибиторы тромбоксансинтазы (дазоксибен)
2. Блок тромбоксановых рецепторов 1
II. П овыш ение а к т и в н о сти п р остац и кЛ и н о вой си стем ы
1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)
III. С р едства, угн етаю щ и е с в я з ы в а н и е ф и б ри н оген а с тр о м б о ц и тар -
ными гли ко п р о теи н о вы м и р ец еп то р ам и (G P Ilb / IIIa )
1 Получен ряд блокаторов тромбоксановых рецепторов, которые находятся на стадии клини

ческих исследований (терутробан).
4 2 0 о ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная фармакология
1. Антагонисты гликопротеиновыхрецепторов (абциксимаб, тирофибан)
2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие
стимулирующему действию на них АДФ (гликопротеиновые рецепторы при это м не
активирую тся) (тиклопидин, клопидогрел)
IV. С р ед ства р азн о го ти п а д е й с т в и я (дипиридамол, антуран).
Наиболее распространенным в практике антиагрегантом явл яется кислота
ацетилсалициловая (аспирин) (см. главы 8 ; 8.2 и 24). Она является ингибито
ром циклооксигеназы, вследствие чего наруш ается синтез циклических эндо
пероксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина. Однако циклоок-
си ген аза тром боци тов более ч у в с тв и те л ь н а, чем ан ало ги ч н ы й фермент
сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени,
чем простациклина. Это различие эффекта особенно четко проявляется при
и спользовании пр еп ар ата в небольш их до зах. В р езультате преобладает
антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней, что
объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсали
циловой на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты
не синтезируют. ОНа восполняется только в процессе образования новых тром
боцитов (продолжительность «жизни» тромбоцитов измеряется 7—10 днями).
Вместе с тем циклооксигеназа стенки сосудов восстанавливает свою активность
в течение нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тром
боксана больше, чем простациклина.
Синтезирован новый препарат нитроаспирин, отщепляющий в организме
окись азота. К ак известно, последняя является одним из эндогенных антиагре-
гантных соединений. Таким образом, угнетение агрегации тромбоцитов нитро
аспирином обусловлено ингибированием циклооксигеназы (что приводит к сни
жению биосинтеза тромбоксана) и продукцией NO. Отрицательное влияние на
слизистую оболочку пищеварительного тракта у нитроаспирина выражено в
меньшей степени, чем у кислоты ацетилсалициловой (аспирина). Кроме того,
благодаря вы свобож ден ию NO п реп арат о к а зы в а ет ан ти ги п ертен зи вн о е
действие.
Значительный интерес привлекли исследования, направленные на создание
вещ еств, ингибирующих тромбоксансинтазу, т.е. вещ еств, избирательно сни
жающих синтез тромбоксана (см. рис. 19.1). Такие средства теоретически дол
жны более направленно и эффективно подавлять агрегацию тромбоцитов.
П ринципиально эта зад ач а бы ла р еш ен а: си н тези р о в ал и производное
и м и дазо л а, н азван н о е д а зо к си б ен о м , кото р ое и зб и р ател ьн о блокирует
тромбоксансинтазу. Однако ожидания не оправдались, так к а к монотерапия
д азо кси б ен о м о к а з а л а с ь м ал о эф ф екти вн о й . С в я з а н о э т о , о ч еви д н о , с
накоплением на фоне его действия проагрегирующих вещ еств (циклические
эндопероксиды ), образую щ ихся в ц и клоокси ген азн ом пути превращ ения
арахидоновой кислоты , которые стимулирую т тромбоксановы е рецепторы.
В практической медицине дазоксибен применяю т в сочетании с кислотой
ац ети л сал и ц и л о во й . Б олее п е р с п е к т и в н ы б л о к ато р ы тр о м б о к сан о в ы х
рецепторов тромбоцитов (типа дальтробана).
Приведенные выше препараты снижают агрегацию тромбоцитов за счет уг
нетения тромбоксановой системы. Вторая возможность заключается в активи
ровании простациклиновой системы. Это можно осуществить путем влияния
на соответствующие рецепторы либо за счет повышения активности простацик-
линсинтазы.
Принцип антиагрегантного действия п р о с тац и кл и н а рассмотрен выше. Кро
ме того, препарат вызывает вазодилатацию и снижает артериальное давление.
С учетом малой устойчивости (tI/2= 3 мин при 37 °С) его пробовали вводить боль
ным в виде длительной (многочасовой) внутриартериальной инфузии при сосуди
стых заболеваниях нижних конечностей. Простациклин вызывал стойкое (в течение
Здней) улучшение кровообращения мышц и других тканей, устранял ишемические
боли и способствовал заживлению трофических язв. Этот эффект связан с
локальным угнетением агрегации тромбоцитов ирасширением сосудов. Препарат
простациклина получил название э п о п р о стен о л .
Синтезирован химически более стойкий аналог простациклина к ар б ац и к л и н .
Однако в биологической среде он также оказался нестойким. Карбациклин при
внутривенной инфузии снижает агрегацию тромбоцитов. В эксперименте было
показано, что эффект сохраняется на время инфузии и не более 1 0 мин после ее
прекращения. Оба вещества в связи с кратковременностью действия малоудобны
для практического применения. Желательно создание длительно действующих
препаратов, эффективных при разных путях введения. Однако эпопростенол нашел
свою область пригленения: его рекомендуют использовать при проведении гемодиа
лиза (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной
мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции
и экстракорпоральном кровообращении. Кроме того, его используют при легочной
гипертензии (сосудорасширяющее + антиагрегантное действие).
Идея создания антиагрегантов, избирательно активирующих синтез эндоген
ного простациклина, представляет несомненный интерес. Простациклинсинта-
за, обеспечивающая этот процесс, содержится в эндотелиальных клетках и
отсутствует в тромбоцитах и может быть «мишенью» для действия фармакологи
ческих веществ. Однако препараты такого рода пока не получены.
В последние годы большое внимание привлекли вещества, действующие на
гликопротеиновые рецепторы (GP Ilb/IIIa) тромбоцитов (рис. 19.2). Эти рецеп
торы играют важнейшую роль в агрегации тромбоцитов. Препараты, которые вли
яют на их активность, подразделяются на 2 группы. Первая —это конкурентные
или неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тиро-
фибан и др.). Вторая группа представлена препаратами, которые препятствуют акти
вирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых
рецепторов (тиклопидин, клопидогрел). В обоих случаях не происходит связывания с
гликопротеиновыми рецепторами фибриногена и ряда других факторов или оно
уменьшается, что и лежит в основе антиагрегантного действия указанных веществ.
Блокаторы гликопротеиновых рецепторов по химической структуре относятся
к следующим группам:
1. Моноклональные а н ти те л а —абциксимаб.
2. Синтетические пептиды —эптифибатид.
3. Синтетические непептидные соединения —тирофибан.
Первым препаратом этой группы, внедренным в медицинскую практику, был
абциксимаб (реопро) —неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепто
ров (ИЬ/Ша) тромбоцитов. Он препятствует связыванию с этими рецепторами фиб
риногена и ряда других соединений. Благодаря этому препарат уменьшает агрега
цию тромбоцитов и последую щ ее образован и е тром бов. М акси м ал ьн ы й
антиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее 80% гликопротеи
новых рецепторов. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью.
Абциксимаб является фрагментом специальных моноклональных антител.
Рис. 19.2. Л окализация действия антиагрегантов.
Вводят его внутривенно одномоментно или путем инфузии. Связывание с ре

цепторами происходит быстро (через 5—30 мин). Максимальный эффект развива
ется примерно через 2 ч. После прекращения введения препарата выраженный
эффект продолжается до 1 сут, а остаточные явления блокады гликопротеиновых
рецепторов могут сохраняться более 1 0 дней.
Используют его при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах, при
стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а также с
фибринолитиками.
Глава 19 ❖ Лекарственные средства, влияющие на агрегацию... ❖ 4 2 3
Из побочных эффектов наиболее часто отмечается повышенная кровоточивость
разной локализации. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипо
тензия, брадикардия, диспепсия и др.
Дальнейшие поиски антагонистов гликопротеиновых рецепторов были направле
ны на создание препаратов, получаемых путем химического синтеза. Сейчас известен
ряд таких антиагрегантов для внутривенного и энтерального введения. Одним из них
является циклический пептид эп ти ф и б ати д (интегрилин). Он специфично свя
зывается с гликопротеиновыми рецепторами Ilb/IIIa, препятствуя взаимодействию
с ними фибриногена. Вводится внутривенно. Действует быстрее и менее длительно,
чем абциксимаб. После прекращения инфузии эффект проходит через 2—8 ч; t 1/2 ~1,5—
2,5 ч. Около 25% вещества связывается с белками плазмы крови. Частично метабо
лизируется в печени. 40—50% выделяется почками, в основном в неизмененном виде.
К группе конкурентных блокаторов гликопротеиновых рецепторов относится
также непептидное соединение тироф ибан (аграстат). Механизм снижения агрега
ции тромбоцитов и показания к применению аналогичны таковым для абциксимаба.
Препарат вводят внутривенно. Действует он менее продолжительно, чем абцик
симаб. После прекращения инфузии агрегация тромбоцитов восстанавливается через
4-8 ч. Метаболизируется в небольшой степени, t = примерно 2 ч. Выделяется
преимущественно в неизмененном виде почками (65%) и кишечником (25%).
Синтетические препараты также могут вызывать кровоточивость, тромбоцито-
пению, аллергические реакции.
Вторая группа веществ (тиклопидин, клопидогрел) действует по иному прин
ципу. Непосредственно на гликопротеиновые рецепторы они не влияют. Механизм
их антиагрегантного эффекта заключается в том, что они препятствуют стимулиру
ющему действию АДФ на пуриновые рецепторы (2PY12) тромбоцитов. При этом
тромбоциты и гликопротеиновые'рецепторы не активируются, что препятствует
взаимодействию последних с фибриногеном.
Тиклопидин (тиклид) обладает выраженной антиагрегантной активностью.
Эффективен при энтеральном введении. Действие развивается постепенно и дости
гает максимума через 3—5 дней. Сам тиклопидин не активен. В печени он быстро
метаболизируется, и из него образуются активные соединения, т.е. тиклопидин
является пролекарством. Применяют при нестабильной стенокардии для профи
лактики инфаркта миокарда, для уменьшения частоты тромботических осложнений
после операций на сердце и сосудах и др. Побочные эффекты наблюдаются довольно
часто. К ним относятся диспепсические явления, кожная сыпь, повышение в крови
уровня атерогенныхлипопротеинов. Иногда возникают лейкопения, агранулоцитоз
и панцитопения, поэтому необходим систематический контроль крови. При первых
признаках нарушения лейкопоэза препарат следует отменить. Тиклопидин обычно
назначают при непереносимости кислоты ацетилсалициловой.
К препаратам группы тиклопидина относится также кл о п и д о гр е л . Является
пролекарством. В печени из него образуется активный метаболит, который и обес
печивает антиагрегантный эффект. Он избирательно и необратимо блокирует ре
цепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и аналогично тиклопидину устраняет
активацию гликопротеиновых рецепторов GP Ilb/IIIa. В результате нарушается
агрегация тромбоцитов.
Препарат вводят внутрь один раз в сутки. Всасывается быстро, но не полностью
(около 50%). Максимальная концентрация в крови накапливается примерно через
1ч. Большая часть вещества и метаболитов связывается с белками плазмы крови.
Выделяются они почками и кишечником. I метаболита ~ 8 ч. При ежедневном
введении препарата максимальный антиагрегантный эффект (угнетение на 40—60%)
развивается через 3—7 дней.
4 2 4 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ •> Частная фармакология
Переносится препарат относительно хорошо. По сравнению с тиклопидином
реже возникают побочные эффекты со стороны кожных покровов (различные сыпи),
пищеварительного тракта (кровотечения), состава периферической крови (нейт-
ропения). Реже, чем кислота ацетилсалициловая, вызывает желудочно-кишечные
кровотечения и изъязвление слизистой оболочки, однако чаще отмечаются диа
рея и кожные высыпания.
Созданы новые эффективные блокаторы пуриновых рецепторов 2PY ]2 (антаго
нисты АДФ) — п р а з у г р е л , т и к а г р е л о р и др.
Важной возможностью подавления агрегации тромбоцитов является устране
ние активирующего влияния на них тромбина. Для этого предложены первые
вещества этого типа (например, а т о п а к с а р ), которые являю тся антагонистами
тромбина в отношении его агрегирующего эффекта. Принцип их действия состоит
в избирательной блокаде специальных тромбоцитарных рецепторов, активируемых
протеазой (protease-activated receptor 1 ), с которыми взаимодействует тромбин.
Эти вещества проходят клинические испытания.
Группа препаратов разного типа действия вклю чает д и п и р и д ам о л и антуран.
Д и п и р и д а м о л (к^рантил) известен в качестве кор он ар орасш и ряю щ его средства (см.
главу 14.3). Вместе с тем он о б ладает н екотор ой анти агр еган тн ой активностью .
П репарат а н т у р а н (с у ль ф и н п и р а зо н ) я в л я е т с я п р о т и в о п о д а гр и ч е с к и м ср едств ом
(см. глав у 25). Н аряду с э ти м он п о д а в л я е т адгези ю т р о м б о ц и т о в 1 и об ладает антиагре
гантной активностью .
19.1.2. СРЕДСТВА, П О Н И Ж А Ю Щ И Е
СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (АНТИКОАГУЛЯНТЫ)
Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. По направ
ленности действия они относятся к 2 основным группам (см. схему 19.1).
1. А нтикоагулянты прямого действия (влияют на факторы свертывания непо
средственно в крови).
Гепарин, фраксипарин, эноксапарин, лепирудин, дабигатран.
2. А нтикоагулянты непрямого дей стви я (угнетают синтез факторов свертыва
ния крови — протромбина и др. — в печени).
Варфарин, неодикумарин, синкумар, фенилин.
В каскаде протеаз, участвующих в регуляции свертывания крови, переход
протромбина в тромбин регулируется на конечном этапе фактором Ха, который
является важной мишенью для действия эндогенных веществ и лекарственных
препаратов. Исходя из этого антикоагулянты, действующие в кровяном русле, могут
быть представлены следующими группами.
1. Непрямые ингибиторы тромбина и ф актора Ха: гепарин.
2. Непрямые ингибиторы ф актора Ха: фраксипарин, эноксапарин, фондапаринукс
натрия.
3. П рямые ингибиторы ф актора Ха: ривароксабан, апиксабан.
4. П рямые ингибиторы тромбина: лепирудин, дабигатран.
К а н т и к о а г у л я н т а м п р ям о го д е й с т в и я отн о си тся геп ар и н 2 — е с те ств е н
ное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клетка-
1 Для уменьшения адгезии тромбоцитов можно использовать декстран.
2 Помимо гепарина и его производных, в последнее время большое внимание привлекают и
другие естественные антикоагулянты. Некоторые из них рекомендованы в качестве препаратов
для лечения генетически обусловленных или приобретенных тромбофилий. К их числу относятся
антитромбин III человеческий (получаемый из плазмы крови доноров), рекомбинантный активи
рованный протеин С (дротрекогин альфа активированны й), рекомбинантный ингибитор пути
тканевого фактора (TFPI; tissue facto r pathw ay inhibitor).
Схема 19 .1. Направленность действия вещ еств, влияющ их на сверты ваем ость крови и п р о
цесс фибринолиза. Минус - угнетаю щ ее действие, плюс - стимулирую щ ее действие.
ми. Особенно большие количества гепарина содержатся в печени и легких1. По

химическому строению является мукополисахаридом. Содержит в своей молекуле
остатки серной кислоты, в связи с чем обладает выраженной кислотностью. В
растворе несет на себе сильный отрицательный заряд, который способствует
взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови.
Гепарин расценивается как кофактор эндогенного антикоагулянта антитромби
на III. В плазме крови он активирует последний (и, очевидно, антитромбин II), ускоряя
иусиливая (до 1000 раз) его противосвертывающее действие. При этом ингибируется
ряд факторов, активирующих свертывание крови, включая Ха. Нарушается переход
протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин (Па).
Поскольку гепарин относится к антикоагулянтам прямого действия, он акти
вен не только в условиях целостного организма, но и in vitro. В больших дозах
гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов.
Гепарин эффективен при парентеральном введении. Наиболее часто его приме
няют внутривенно. Действие наступает быстро (при внутривенном введении сразу
же после инъекции) и в зависимости от дозы продолжается от 2 до 6 ч. Гепарин
инактивируется в печени ферментом гепариназой.
Гепарин выпускают также для наружного применения при флебитах, тромбо
флебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах. Один из таких
препаратов называется ли о то н 1 0 0 0 (гепарин натрий в виде геля).
Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена
способность понижать содержание в крови липидов (триглицеридов).
Дозируют гепарин в единицах действия — ЕД (1 мг = 130 ЕД). Об эффективно
сти препарата судят по свертываемости крови.
Создана новая группа антикоагулянтов —низкомолекулярные гепарины —ф р ак-
сипарин (надропарин кальций) и др. Они обладают выраженной антиагрегант-
ной и антикоагулянтной активностью . Снижение свертываемости крови под
влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают
ингибирующее действие антитромбина III на фактор Ха. Последний необходим
1Лекарственный препарат гепарина получают в основном из легких и кишечника убойного скота.
для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низкомолекуляр
ные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем что
эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем
у гепарина. Выводятся они из организма медленно. Действуют более продолжи
тельно, чем гепарин. Вводят их подкожно 1—2 раза в сутки.
К этой группе препаратов относится также эн о к с а п а р и н .
Антагонистом гепарина является п р о там и н а сульф ат (выделен из спермы рыб).
Он имеет свойства основания и несет на себе положительный заряд. Взаимодейст
вуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нерастворимого комплек
са. Вводят протамина сульфат внутривенно; 1 мг его нейтрализует 100 ЕД гепа
рина. Протамина сульфат является антагонистом и низкомолекулярных гепаринов,
но не фондапаринукса.
К производным гепарина относится также синтетический аналог его пентаса-
харидного фрагмента — ф о н д ап ар и н ук с н а т р и я . Он связывается с антитром
бином III и потенцирует его ингибирующее действие на фактор Ха (примерно в
300 раз). На тромбин не влияет. Вводят подкожно. М аксимальная концентрация в
плазме крови определяется через 2 ч; t, ~17 ч.
Аналогичным по действию препаратом является и н д р ап ар и н у кс. Назначают
его подкожно один раз в неделю.
Синтезирован также селективны й прямой ингибитор ф акто р а Ха — р и в а -
р о к с а б а н (ксарелто). Химически явл яется производным оксазолидинона.
Принимается внутрь 1 раз в сутки. Биодоступность — 80—100%. Максимальная
концентрация в плазме крови накапливается через 2—4 ч; t, ~5—9 ч. Препарат не
требует постоянного определения параметров свертывания крови.
К прямым ингибиторам фактора Ха относится также ап и к с аб а н (эликвис).
Назначают 2 раза в день внутрь. Мониторирования не требует.
Представляет интерес ги р у д и н , продуцируемый медицинскими пиявками.
Он состоит из 65 аминокислот. Гирудин прямо инактивирует тромбин; эффект его не
зависит от антитромбина III. Создано рекомбинантное производное гирудина,
применяемое в качестве активного антикоагулянта прямого действия, —леп и руди н
(рефлудан). Вводят препарат внутривенно. Действует коротко, t, ~1,3 ч. При патологии
почек может накапливаться в организме и вызывать кровотечение. Антагонистов нет.
За последние годы большое внимание было уделено синтезу прямых ингибито
ров тромбина. Было получено производное гирудина — б и в ал и р у д и н . К более
простым по структуре соединениям с низкой молекулярной массой 1 относится
д а б и г а т р а н э т е к с и л а т (прадакса) — прямой обратимый ингибитор тром
бина (свободного и связанного с тромбом). Представляет собой пролекарство, из
которого в организме путем гидролиза образуется активное соединение даби
гатран. Вводится препарат внутрь. М аксимальная концентрация в плазме кро
ви накапливается в течение 0,5—2 ч. Биодоступность 6—6,5%. t соответствует
примерно 12—16 ч. Относительно мало связы вается с белками плазмы крови
(30—35%). Выделяется в основном почками. Из побочных эффектов возможно
кровотечение, тромбоцитопения, умеренное нарушение функции печени и др.
Препарат хорошо переносится. Удобен в применении, так как при его использо
вании не требуется контролировать показатель системы свертывания крови МНО
(международное нормализованное отношение), чем он выгодно отличается от
варфарина и других антикоагулянтов непрямого действия. Дабигатран эффективнее
варфарина и имеет большую широту терапевтического действия. Антагонистов нет.
К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и н атр и я ги др о
цитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связыва
нии ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения
1 Применявшиеся ранее м ел агатр ан и к с и м е л а га т р а н изъяты из употребления, так как они

могут вызывать тяжелые поражения печени.
Таблица 1 9 .1 . Сравнительная оценка ряда антикоагулянтов
Непрямые ингибиторы тромбина
и его образования
Прямой
гепарины ингибитор
Характеристики антагонист
низкомоле витамина К тромбина —
гепарин кулярные дабигатран
варфарин
гепарины
Активация антисверты ваю щ их
факторов крови (ан ти тром би нов) + +
Ингибирование ф акторов крови, + +
активирующих образование
тромбина (активаторов протромбина)
Ингибирование в печени биосинтеза +
протромбина и други х ф акторов,
необходимых д ля образования
тромбина
Прямое ингибирование тром би н а _* - - +
Взаимодействие с тр о м би н ом , — — — +
связанным с ф ибрином
Взаимодействие с други м и + - + Вы раж енное' ±
лекарственными средствам и
Взаимодействие В ы раж енное _2
с компонентами пищ и
Связывание с б елкам и Выра + -99% ±
плазмы крови ж ен н ое
Необходимость м он итори ровани я + + +
свертываемости крови/
протромбинового времени/М Н О 3
Широта терапевтического дей стви я Н ебольш ая Н ебольш ая Н ебольш ая Значительная
* Гепарин ингибирует тро м б и н то ль к о о п оср едов ан н о, активи руя анти тр о м б и н III.
' Ингибирует Р -450.

2 Имеется в виду дабигатрана этекси лат, вводим ы й внутрь.
3М еж д ун а р о д н о е н о р м а л и з о в а н н о е о т н о ш е н и е (М Н О ) — п ок азатель си стем ы свер
тывания кр о ви . В н о р м е М Н О р а в н о 0 , 8 —1 , 1 5 . Р а с с ч и т ы в а е т с я п р и о п р е д е л е н и и
протромбинового врем ени (ПВ).
Г ПВ пациента Г ич
MHO = ~------------------------------ F rd
[С р едн ее нормальное UBj
МИЧ — м еж дународны й индекс ч увстви тельн ости тр о м б о п ласти н а.
П р о тр о м б и н о в о е в р е м я — это врем я обр азован и я к р о вя н ого сгустк а п о сле д о б а в ле н и я
тканевого тр о м б о п ласти н а (тк ан евы й ф актор и ф осф оли п и ды ) к р ек а ль ц и ф и ц и р о в ан -
ной (или н орм альной) п лазм е крови.
протромбина в тромбин. И спользуется (4—5%) для стабилизации крови при

консервации.
Антикоагулянты непрямого действия включают 2 химические группы веществ:
а) производные 4-оксикумарина —вар ф ар и н , н е о д и к у м а р и н , с и н к у м ар ;
б) производное индандиона —ф енилин.
Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагониста
ми витамина К г Принцип их действия заключается в том, что они ингибируют
редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению К ,-эпоксида
в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X
(см. рис. 19.3). Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К
4 2 8 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология
синтез протромбина, а такж е про- сосг
I
сн2 СН
конвертина и ряда других факторов I I
сн2 сн2
(содержание этих факторов в крови I I
понижается). В отличие от гепарина
Протромбин
антикоагулянты непрямого действия Декарбоксипротромбин
эффективны только в условиях це

лостного организма; in vitro они не
влияют на сверты ваем о сть крови.
Большим преимущ еством данной
группы антикоагулянтов является их
активность при энтеральном приме
нении (табл. 19.2). Все препараты
характеризуются значительным л а
тентным периодом и постепенным (гидрохиноновая форма) (эпоксидная форма)
нарастанием эффекта. Так, м ак си

мальное снижение свертываемости
крови при их назн ачен и и р азв и
вается через 1 —2 дня и позже, общая
продолжительность действия до 2 —
4 дней. Все эти вещ ества кум ул и
руют. Р ис. 1 9 .3 . Л окал и за ци я д е й стви я а н ти ко агу
лянтов непрям ого действия.
Эффективность непрямых анти М инус - ингибирую щ ее влияние.
коагулянтов контролируется по про-
тромбиновому времени и МНО. Кроме того, проводятся анализы мочи; появле
ние гематурии является одним из признаков передозировки препаратов.
Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще
всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнетение
функции печени, аллергические реакции.
Таблица 1 9 .2 . С равнительная ха р а кте р и сти ка ге п а р и н о в и а н ти ко а гул я н то в непрям ого
действия
Про-
Л окали долж и- Д ли
Механизм Путь Скорость тель А нта
Препараты зация тель-
действия введения развития ность гонисты
дей ность
эффекта приме
ствия д ей
ствия нения
А н ти ко агу Кровь Н ар уш ен и е П а р е н т е Б ы с т р ая Ч асы Ч асы , П рота-

л я н т ы п р ям о п ревращ ен и я р ал ьн ы й ( с е к у н д ы 2, ДНИ мина
го д е й с т в и я протром бина м и н уты ) сульф ат
(геп ар и н ы ) в тром би н в
кр о ви 1
А н ти ко агу- П еч ен ь Н ар уш ен и е Э нте М едлен Д ни Н ед е Ф и то м е-
л я н т ы непря б и о си н теза р ал ьн ы й н а я (ч ас ы ) ли надион
мого д е й с т в и я ф акторов (в и т а м и н
( варфарин ,
н е о д и ку м а
сверты ван и я
(в ч астн о сти ,
к.)
рин, фенилин протром би
и др.) н а) в печени
1Естественный гепарин приводит такж е к инактивации тромбина.

2При внутривенном введении.
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы н е к о т о р ы х в е щ е с тв ,
в л и я ю щ и х на с в ё р т ы в а е м о с т ь к р о в и и ф и б р и н о л и з
Антикоагулянты
Антифибринолитическое средство
H2N — (СН2) — СООН

Кислота аминокапроновая
П ри м ечан и е. Структуры гемостатиков — витамина К, и викасола — см . в главе 21.
Один из наиболее широко применяемых антикоагулянтов непрямого дейст

вия - варф арин. Вводится в основном внутрь, хотя имеются препараты и для
внутривенных инъекций.
Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность около 100%.
Для достижения максимального эффекта требуется около 4 сут. До 97% препара
та связывается с белками плазмы крови. Большая часть метаболизируется в пече
ни. Антикоагулянтной активностью метаболиты практически не обладают.
Выводятся варфарин и метаболиты преимущественно почками (~ 92%). Восста
новление свертываемости крови после прекращения введения препарата происхо
дит примерно через 4 дня.
Серьезный побочный эффект —кровотечения, возникающие на фоне имею
щейся патологии либо при передозировке препарата. Локализация кровотечений
4 3 0 ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная фармакология
весьма разнообразна (желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система, ЦНС и
др.). Возможны наруш ения функции печени, диспепсические расстройст
ва, лейкопения, аллергические реакции, редко некроз кожи и др. Следует также
иметь в виду, что варфарин проходит через плаценту и обладает тератогенностью.
Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является ви там и н К г
Применяют антикоагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмбо
лий (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, рев
матических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость крови,
вводят гепарины. Для более длительного лечения целесообразно назначать анти
коагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарины и одновремен
но дают антикоагулянты непрямого действия. Учитывая, что у последних значи
тельный латентный период, первые 2—4 дня продолжают вводить гепарины, затем
их инъекции прекращают и дальнейшее лечение проводят только с помощью
ан ти ко агул ян то в н еп рям ого д ей стви я. Для дли тельн ого п ри м ен ен и я ис
пользуют также прямой ингибитор тромбина дабигатран.
Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематурии, язвенной
болезни желудка и .цренадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной
болезни с тенденцией к гематурии, при беременности. Антикоагулянты непря
мого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.
19.1.3. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Большой практический интерес представляют фибринолитические средства,

способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия за
ключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза.
Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфар
кте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро возникаю
щих тромбах в артериях разной локализации.
Одним из широко применяемых фибринолитических средств является соеди
нение белковой структуры с т р е п т о к и н аза (стрептаза, стрептолиаза). Ее проду
цируют Р-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протеоли-
тической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином;
образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимулиру
ет переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как в
тромбе, таки в плазме крови (см. схему 19.1). Фибринолизин, будучи протеолити-
ческим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептокиназа является
фибринолитиком непрямого действия. X ~ 80 мин, однако эффект сохраняется
несколько часов.
Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах (примерно до 3 сут). Чем рань
ше начато лечение, тем благоприятнее результат. Так, при остром инфаркте
миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий, лучший результат дает при
менение препарата в первые 1—3 ч. Венозные тромбы лизируются лучше, чем
артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большие
количества профибринолизина.
Дозируют стрептокиназу в единицах действия (ЕД), вводят обычно внутривен
но (капельно). Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная 1 и ал
лергические реакции.
1 Повышение температуры тела. От греч. р у г — огонь, genos — род.

С учетом принципа действия стрептокиназы был создан препарат а н и -
стреплаза (эминаза) —нековалентный комплекс стрептокиназы с модифициро
ванным профибринолизином (лизин-профибринолизином). Является пролекар
ством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается
активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стиму
лируется переход профибринолизина в фйбринолизин. t 1/2 по фибринолитичес-
кой активности равно 70—120 мин. Вводят препарат внутривенно; дозируется
в ЕД. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую
гипотензию.
Эффективным фибринолитиком прямого действия является ур о к и н аза —фер
мент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрепто-
киназе, но редко вызывает аллергические реакции. Лихорадка возникает у 2—3%
больных. t |/2 = 15—20 мин. Раньше урокиназу выделяли из мочи. В настоящее время
препарат производят методом генной инженерии или получают из культуры эмб
риональных клеток почек человека.
В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фиб-
ринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибрино-
лиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно дей
ствующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения,
находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибрино
гена, а 2-антифибринолизина, ряда факторов свертывания крови (V, VIII). Есте
ственно, что при этом содержание в крови продуктов распада фибрина и фибрино
гена нарастает.
Системный фибринолиз является причиной кровотечений при применении
фибринолитиков.
Назначение фибринолитических- средств требует систематического контроля
фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и
профибринолизина.
Принципиально новым типом фибринолитиков является т к а н е в ы й а к т и в а
тор проф ибринолизина1. Соответствующий препарат под названием а л теп л а-
за (актилизе) получают методом генной инженерии. Его действие направлено пре
имущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и поэтому
образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом
(схема 19.2, рис. 19.4). При этом системную активацию профибринолизина препа
рат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа.
Тканевой активатор профибринолизина обладает высокой терапевтической эффек
тивностью и при сво евр ем ен н о м применении сп о со б ствует р ека-
1 Тканевый активатор профибринолизина (ТАП, t-PA) является серинпротеазой. Образуется

он в основном в клетках эндотелия, откуда высвобождается в циркулирующую кровь. В плазме
крови находится недолго (t1/2 = 5—8 мин), так как очень быстро инактивируется специальным ин
гибитором (ингибитор активатора профибринолизина — ИАП-1, PAI-1). Если образуется тромб,
значительная часть тканевого активатора связы вается с фибрином и становится неуязвимой для
действия ингибитора. Здесь и происходит активация профибринолизина (который также связы
вается с фибрином) с образованием фибринолизина. Следует отметить, что скорость активации
тканевого профибринолизина во много раз выше, чем профибринолизина, циркулирующего в кро
ви. Поэтому образование фибринолизина в основном и происходит в тромбе. Циркулирующий в
крови фибринолизин в обычных условиях быстро ингибируется а 2-антиплазмином. Фибриноли
зин, связанный с фибрином (образованный в результате активации профибринолизина, локали
зованного в тромбе), не ингибируется а 3-антиплазмином и поэтому вызывает тромболитический
эффект (рис. 19.4).
Схема 1 9 .2 . М еханизм действия ф ибр и но ли ти чески х с р е д с т в ..

1 Продукты распада ф ибриногена сниж аю т сверты ваем ость крови.
2 Снижение уровня ф ибриногена ведет к угнетению а гр е га ц и и 'тр о м б о ц и то в .
Плюс - стимулирую щ ее действие.
нализации тромбированных сосудов. X ~ 5 мин. Вводят препарат внутривенно,

дозируют в ЕД. Антигенностью не обладает1.
Поиски новых фибринолитических средств продолжаются. Так, получены стаф и-
л о ки н аза (из Staphylococcus aureus) и ее рекомбинантные варианты, обладающие вы
сокой специфичностью к фибрину. Создано рекомбинантное производное естествен
ного тканевого активатора профибринолизина т е н е к т е п л а з а — более стойкое
соединение (t1/2 циркуляции в крови ~ 2 0 мин), а также более специфичное к фибрину.
1 Стоимость анистреплазы, урокиназы и алтеплазы очень высокая.

Из яда особого вида змеи выделена алфимепраза, которая в отличие от всех приведен
ных выше препаратов оказывает прямое фибринолитическое действие.
19.2. СРЕД СТВА , С П О С О Б С Т В У Ю Щ И Е

ОСТАНОВКЕ К Р О В О Т Е Ч Е Н И Й (Г Е М О С Т А Т И К И )
19.2.1. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
Средства этой группы применяют для остановки кровотечений местно или путем
резорбтивного действия.
Местно для остановки кровотечений используют тром бин (препарат естествен
ного тромбина), губ к и г е м о с т а т и ч е с к и е .
Кпрепаратам резорбтивного действия относятся ви там и н ы К р К 3и синтети
ческий заменитель витамина К 3 в и к ас о л . Указанные витамины необходимы для
синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови. Назна
чают препараты при гипопротромбинемии.
При выраженных кровотечениях (послеродовых, посттравматических, при
гемофилии и др.) разреш ено внутривенное применение акти ви рован н ого
рекомбинантного фактора крови V ila (rFVIIa; НовоСэвен). Н о во С эвен частично
нивелирует эффект индрапаринукса, фондапаринукса, дабигатрана.
Для гемостатического действия используют также ж е л а т и н , ф ибриноген и др.
19.2.2. АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
При определенных состояниях активность системы фибринолиза повы

шается в значительной степени, что может стать причиной кровотечений. Это от
мечается иногда после тр авм , хи рурги чески х вм еш ательств, при циррозе
печени, передозировке фибринолитических веществ, маточных кровотечениях. В
этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства. Наиболее
широко используют синтетический препарат к и с л о ту ам и н о кап р о н о вую (эп-
силон-аминокапроновая кислота). Она тормозит превращение профибринолизи
на в фибринолизин (по-видимому, за счет угнетения активатора этого процесса), а
также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Хорошо всасыва
ется из желудочно-кишечного тракта. При этом пути введения максимальная кон
центрация в крови создается через 2—3 ч. За сутки выделяется 60% вещества. При
внутривенном введении элиминация идет быстрее (за 12 ч —более 80%). При этом
пути введения t 2~ 77 мин. Выводится почками, главным образом в неизмененном
виде. Токсичность препарата низкая. Вводят его внутрь и внутривенно. Примене
ние кислоты аминокапроновой требует контроля фибринолитической активности
крови и содержания фибриногена. Возможны и побочные эффекты (головокруже
ние, тошнота, диарея).
Антифибринолитической активностью обладает к и с л о т а т р а н е к с а м о в а я
(циклокапрон). Она угнетает активацию профибринолизина. Эффективнее кис
лоты аминокапроновой и действует более продолжительно. Вводят энтерально и
внутривенно. При введении внутрь биодоступность соответствует 30—50%. Незна
чительно связывается с белками плазмы (около 3%). При внутривенном введении
t1/2 ~2ч. Выводится почками.
Аналогичными с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойства
ми обладает препарат ам бен (памба).
Ксредствам, угнетающим фибринолиз, относится также к о н т р и к а л . Он инги
бирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других протеолитических фер
ментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).
П репараты
Название Средняя терапевтическая доза
для взрослых; путь введения Форма выпуска
Антиагрегантные средства
К и сл о та ац ети л сал и ц и л о Внутрь 0,25 г Т а б л е т к и по 0 ,7 5 ; 0 ,1 ; 0,25;
вая —Acidum acetylsalicylicum 0,325 и 0,5 г
К лопидогрел — C lo p id o grel Внутрь 0,075 г Т аблетки по 0,075 г
Антикоагулянты
Гепарин — H eparinum В н у тр и в е н н о , в н у т р и м ы ш е ч Ф л ако н ы по 5 мл (1 мл —5000;
но и подкож но 5000—20 000 ЕД 10 000 и 20 000 ЕД)
Д абигатран этек с и л ат — В нутрь 0 ,1 5 —0,22 г К ап сулы по 0,075 и 0,11 г
D ab igatran etexilate
Н ео ди кум ар и н — Внутрь 0 ,0 5 —0,1 г Т аблетки по 0,05 и 0,1 г
N eodicum arinum
С и н кум ар — S yn c u m ar Внутрь 0 ,0 0 1 —0,006 г. Т аблетки по 0,002 и 0,004 г
Варфарин — W arfarin Внутрь 0 ,0 0 1 —0,01 г Т аблетки по 0,001 и 0,01 г
Ф енилин — Phenylinurg Внутрь 0,03 г П орош ок; таб летки по 0,03 г
Фибринолитические средства
С тр еп то ки н аза — В нутр ивенн о (кап ел ь н о ) А м пулы по 250 000 и
S trep tokinase 250 0 0 0 -5 0 0 000 ЕД 500 000 ЕД (растворяю т
перед уп о тр еб л ен и ем )
А лтеплаза — A ltep lase В н утр и вен н о 0,1 г в течени е Л и о ф и л и з и р о в а н н ы й поро
2 ч п утем Инфузии; 0 ,0 1 т ш о к д л я п р и го т о в л е н и я р а
о дн о м о м ен тн о с тво р а — 0 ,0 5 г
А нтиф ибринолитические средства
Кислота аминокапроновая — В н утр ь 2—3 г; в н утр и вен н о П орош ок; ф лаконы по 100 мл
Acidum am inocapronicum 100 мл 5% р аство р а (кап ел ьн о ) 5% р аство р а
ЛЕКАРСТВЕННЫ Е СРЕДСТВА РЕГУЛИРУЮ Щ ИЕ ,

ПРОЦЕССЫ ОБМ ЕНА ВЕЩ ЕСТВ (главы 2 0 -2 5 )
Гл а в а 2 0
ГО Р М О Н А Л Ь Н Ы Е ПРЕПАРАТЫ
Гормоны1 —это биологически активные вещества, вырабатываемые эндокрин

ными железами и специальными группами клеток в различных тканях2. Они игра
ют важнейшую роль в гуморальной регуляции разнообразных функций организма.
Кроме того, отдельные гормоны являю тся нейромодуляторами.
1 От греч. hormao — возбуждаю.

2 Гормонами называют биологически активные вещества, которые секретируются эндокрин
ными клетками непосредственно в кровь. Они действуют на ткани и органы, удаленные от эндок
ринных желез. Кроме того, выделяю т так называемую паракринную секрецию. В этом случае
клетки продуцируют так называемые локальные гормоны (или аутокоиды ), воздействующие на
близлежащие клетки (например, гистамин, выделяемый тучными клеткам и). Предложен также
термин « аутокрин н ая секреция», при которой продуцируются активные вещ ества, воздействую
щие на ту же клетку, где осущ ествляется их биосинтез (это типично для многих цитокинов).
Однако такое подразделение не является абсолютным. Нередко вещества относятся не только к
одной группе (например, NO может вызывать как аутокринный, так и паракринный эффект).
Глава 2 0 <• Гормональные препараты ❖ 4 3 5
В данной главе будут рассмотрены только гормоны, вырабатываемые эндокрин
ными железами.
Значение гормонов особенно наглядно проявляется при гипофункции той или
иной эндокринной железы. Например, при недостаточности островкового аппарата
поджелудочной железы развивается сахарный диабет, при недостаточности пара-
щитовидных желез — гипокальциемия, сопровождаю щ аяся судорогами, при
недостаточности антидиуретического гормона задней доли гипофиза —несахар
ный диабет. Вместе с тем известны заболевания, связанные с повышенной про
дукцией гормонов. Так, при гиперфункции щитовидной железы развивается
гипертиреоз (базедова болезнь), при образовании избыточных количеств сома-
тотропного гормона передней доли гипофиза —гигантизм, акромегалия.
При недостаточности желез внутренней секреции обычно назначают гормо
нальные препараты. В данном случае требуется так называемая зам ести тельн ая
терапия, при которой длительность применения этих препаратов определяется
продолжительностью гипофункции соответствующей железы. Кроме того, исполь
зуют средства, стимулирующие выработку гормонов.
Получают гормональные препараты синтетическим путем, а также из органов
и мочи животных (в последнем случае активность ряда препаратов определяется
путем биологической стандартизации и выражается в единицах действия —ЕД). В
настоящее время для получения гормонов широко используется метод генной
инженерии. Кроме того, синтезировано значительное число производных естест
венных гормонов и их синтетических заменителей, отличающихся по строению от
естественных гормонов.
Получены и антагонисты ряда гормонов, блокирующие действие последних на
уровне соответствующих рецепторов (например, антагонисты половых гормонов).
По химическому строению гормональные препараты относятся к следующим
группам:
1) вещ ества белкового и пептидного стро ен и я — препараты гормонов гипотала
муса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин;
2) производные ам инокислот —препараты гормонов щитовидной железы, препа
раты гормонов эпифиза;
3) стероидные соединения —препараты гормонов коры надпочечников и поло
вых желез.
При гиперфункции эндокринных желез используют антагонисты гормонов, бло
кирующие соответствующие рецепторы или ингибирующие синтез гормонов.
Первичное действие гормонов локализуется на уровне цитоплазматических мем
бран или внутриклеточно. Одни гормоны (из группы белков и пептидов) взаимодей
ствуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхно
сти клеточных мембран. Многие из этих рецепторов связаны с аденилатциклазой,
изменение активности которой в значительной степени определяет содержание
внутри клетки цАМФ. Чаще всего гормоны стимулируют аденилатциклазу и повыша
ют содержание цАМФ. Содержание цАМФ можно повысить также за счет угнетения
фосфодиэстеразы. Однако из гормонов так действует лишь трийодтиронин, да и то в
очень высоких концентрациях. В свою очередь цАМФ активирует протеинкиназы,
что влияет на течение различных интрацеллюлярных процессов (рис. 20.1). Таким
путем действуют кортикотропин, тиротропин, гонадотропные гормоны гипофиза,
меланоцитстимулирующие гормоны, паратгормон, кальцитонин, глюкагон.
Гормоны могут влиять на захват, высвобождение и внутриклеточное распреде
ление ионов кальция, который также может выступать в качестве «посредника»
4 3 6 ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная фармакология
Проницаемость Глико- Липолиз Секреция Синтез Движение Механические

мембран генолиз веществ ионов эффекты
Р ис. 2 0 .1 . Схема взаимодействия некоторы х горм онов с рецепторам и клеточных мембран

[по Боумену и Рэнду (1980) в некоторой м одиф икации].
П р и м е ч а н и е . Для упрощ ения G-белки не указаны (см. рис. 3.2).
между рецепторами мембран и внутриклеточными процессами. Кроме того,

установлены определенные взаимоотношения между цАМФ и кинетикой ионов
кальция.
Некоторые гормоны (белки и пептиды) действуют на мембранные рецепторы,
не связанные с аденилатциклазой (гормон роста, лактотропный гормон). Вопрос о
«посреднике» в данном случае остается открытым. Отдельные гормоны могут вли
ять на фосфатидилинозитольный цикл, повышая продукцию инозитолтрифосфа-
та и диацилглицерола (например, гормон гипоталамуса, стимулирующий высво
бождение гонадотропных гормонов; вазопрессин).
Влияние гормонов на мембраны клеток может также проявляться в том, что они
изменяют их проницаемость для других эндогенных веществ (например, инсулин
способствует вхождению глюкозы внутрь клетки).
Ряд гормонов, проникающих через мембрану клеток, действую т внутри-
клеточно (например, стероиды, гормоны щитовидной железы). Стероиды образу
ют ком п лекс с ц и то п л азм ати ч ески м и рец еп то рам и и затем тран спор ти
руются в ядро клетки, где и проявляется их основной эффект (рис. 20.2). В ядре
клетки они активируют ДНК, а также иРНК, что приводит к индукции синте
за белка.
Глава 2 0 ❖ Гормональные препараты ❖ 43 7
ГСК — гл обул ин, с в я з ы в а ю щ и й ко р т и к о с т е р о и д ы

АР — а кт и в и р о в а н н ы й р е ц е п то р
Рис. 20.2. Схема взаимодействия кортикостероидны х горм онов с внутриклеточным и ре це п

торами.
20.1. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИ П О Ф И ЗА
Гипофиз состоит из-3 долей: передней, задней и маловыраженной средней.

Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются под назва
нием «аденогипофиз». П ередняя доля продуцирует адренокортикотропный,
соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий
и лактотропный гормоны (табл. 20.1). Их образование и освобождение регулиру
ются специальными стимулирующими рилизинг 1 -гормонами и угнетающими
гормонами (факторами) гипоталамуса (табл. 20.2). Средняя доля у некоторых
млекопитающих секретирует меланоцитстимулирующие гормоны (а , (3, у) и также
находится под контролем гипоталамуса.
Таблица 2 0 .1 . Гормоны передней и задней долей гипоф иза, их препараты и зам енители2
Препараты гормонов гипофиза
Доля гипофиза Гормон
и их заменители
1 2 3
Передняя А д р ен око р ти ко тр оп н ы й гор м о н (АКТГ; К ортикотропин
ко р ти ко тр о п и н ) К ози н тр оп и н
С о м атотр о п н ы й гор м о н (го р м о н р о ста; Гормон р о ста (со м ато тр о п и н )
со м ато тр оп и н ) С о м атр ем
Т иреотропны й гор м о н (ти ро тр оп и н ) Т иротропин
Л акто тр о п н ы й гор м о н (п р о л акти н , Л ак т и н
л акто тр о п и н , м ам м о тр о п и н )
1 Англ. to release — освобождать.

2 В настоящее время гормоны гипофиза и гипоталам уса из мозговой ткани ж ивотны х не
применяют из-за опасности прионных инфекций.
1 2 3
Г о н ад о тр о п н ы е гормоны
Ф о лли куло сти м ули рую щ и й гормон Гонадотропин м ен о п аузн ы й
(ф оллитропин) (м ен о тр о го га ы )
Л ю теинизирую щ ий горм он (лю тропин) Гонадотропин хорионический
(п р о л ан )
О кситоцин О кси то ц и н
В азо п р есси н В азо п р есси н
(ан ти д и ур ети ч ески й гор м о н ) Д е см о п р есси н
З адн яя Л и п р есси н
Ф ел и п р есси н
П итуитри н 1 со дер ж ат
А ди ур екр и н J оба гормона
Т а б л и ц а 2 0 .2 . Гормоны гипоталамуса, регулирую щ ие вы свобождение горм онов гипофиза,

и их препараты %
Стимулирующие высвобождение Угнетающие высвобождение Препараты гормонов
гормонов гипофиза гормонов гипофиза и их синтетических
(рилизинг-гормоны)1 (ингибирующие гормоны) аналогов
Гормон, стим улирую щ ий
вы сво б о ж ден и е ко р ти ко тр о п и н а
(ко р ти ко л и б ер и н )
Гормон, стимулирую щ ий в ы сво б о ж Р иф атироин (+)
ден ие тиротропина (ти ролиберин)
Гормон, стим улирую щ ий в ы сво б о ж Гонадорелин (+/~)2
ден и е гон адо тр оп н ы х гор м о н о в — Л еуп р о ли д (+ / -)2
ф олликулостим улирую щ его и лю те- Н аф арелин (+ / -)2
инизирую щ его (го н адо рел и н )
Гормон, стим улирую щ ий в ы сво б о ж Гормон, угн етаю щ и й в ы с в о С о м ато стати н ( - )
ден ие соматотропина (соматолиберин) б ож ден и е со м ато тр о п и н а О ктреоти д ( —)
(со м ат о с тати н ) С ер м о р ел и н (+)
Гормон, стимулирую щ ий Гормон, угн етаю щ и й
вы сво б о ж ден и е п р о л акти н а вы сво б о ж д ен и е п р о л акти н а
(п р ол актол и б ер и н ) (п р о л ак т о с т ат и н )
Гормон, стимулирую щ ий в ы сво б о ж Гормон, угн етаю щ и й в ы с во б о
ден и е м елан о ц и тсти м ули р ую щ и х ж д ен и е м е л ан о ц и тсти м ул и р у
горм онов (м ел ан ол и б ер и н ) ю щ их горм онов (м елан остатин)
1Очевидно, изм еняется и биосинтез гормонов.

2 В зависимости от динам и ки концентраций в плазме крови м ож ет о казы вать стимулирующее
или угнетающее действие.
П р и м е ч а н и е . Плюс — стимулирую щ ее дей стви е, минус — угнетаю щ ее.
Основные влияния гипоталамо-гипофизарных гормонов на другие эндокрин

ные железы, органы и ткани представлены на схеме 2 0 . 1 .
Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируются по
принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров гипота
ламуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормонов.
Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную
систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом.
Глава 2 0 ❖ Гормональные препараты ❖ 4 3 9
Гипотала
мус
9 1 9 ♦ s ' \ /
Q\ 9 Q\ 9
/ /
Аденоги Адренокор Тиреотроп Лютеини- Сомато Л акто М еланоцит-
Ф олликулостим ули-
пофиз тикотропный ный гормон зирующий тропный тропный стимулиру-
рующ ий гормон
гормон гормон гормон гормон ю щие гормоны
1 1 1 1
Перифери Кора надпо Щ итовидная Половые Ж енские
ческие эн чечников железа железы половые
докринные (кортико (тироксин, (гестагены, железы
железы стероиды) трийодти- эстрогены, (эстрогены)
ронин) андрогены)
1
1 1 1 1
Органы Обмен ве Стимуляция Развитие• Развитие Соматоме- Молочные Пигмент
и ткани ществ (угле обмена вторичных вторичных дины железы ные клетки
водов, бел веществ; половых половых (лактация) (сетчатка)
ков, жиров, регуляция признаков; признаков;
водно-соле роста циклические циклические Растущие
вой); проти и изменения изменения органы
вовоспали развития женских ж енских и ткани
тельное и организма половых половых (анаболи
иммуноде- органов органов ческое
прессивное Семе нники действие)
действие • (спер мато-
генез
0 — гормоны гипоталамусу, стимулирую щ ие вы свобождение гормонов гипоф иза (рилизинг-гормоны).

0 — гормоны гипоталамуса, угнетающ ие вы свобождение гормонов гипофиза.
Схема 2 0 .1 . Основные влияния гипоталам о-гипоф изарны х горм онов на др уги е эн д о кр и н

ные железы, органы и ткани.
Задняя доля, называемая нейрогипофизом, состойт из нервных окончаний и

клеток, напоминающих глию (питуициты). В ней содержатся два гормона: оксито
цин и вазопрессин (антидиуретический гормон). Эти гормоны образуются в нейро
секреторных клетках, берущих начало в супраоптическом и паравентрикулярном
ядрах гипоталамуса1. Их аксоны приходят по ножке гипофиза к его задней доле.
Окончания этих аксонов вступают в тесный контакт с капиллярами нейрогипофи
за, куда и высвобождаются окситоцин и вазопрессин (в нейронах оба гормона
находятся в виде неактивного комплекса с белками — нейрофизином I и II).
Высвобождение обоих гормонов происходит под влиянием нервных импульсов.
Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской прак
тики. В качестве лекарственных средств начинают использовать и некоторые гор
моны гипоталамуса, регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза.
Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ яв л я
ется полипептидом (состоит из 3 9 аминокислот). Осуществлен его синтез. N - k o h -
цевая часть АКТГ 1-20 полностью сохраняет свойства целой молекулы гормона.
АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на
внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними
аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способствует
превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует продукцию
главным образом глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое действие
последних и АКТГ аналогично (о глюкокортикоидах см. ниже). Существенным
отличием АКТГ является отсутствие при непродолжительном его применении
угнетения функции коры надпочечников, что обычно происходит при использова
нии кортикостероидов. Однако при длительном введении АКТГ возможно «исто
щение» надпочечников. Препарат АКТГ к о р т и к о т р о п и н дозируют в единицах
действия (ЕД). В желудочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим
1 По существу окситоцин и вазопрессин являются гормонами гипоталамуса, где происходит их

биосинтез.
вводят кортикотропин внутримыш ечно и внутривенно. Продолжительность
Препараты АКТГ назначают редко —с диагностической целью или после дли
тельного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ
заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продук
ции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами.
Однако следует учитывать, что длительное введение АКТГ в виде препарата корти-
котропина подавляет высвобождение гипоталамического гормона, стимулирующего
в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.
Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления,
катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка про
цессов регенерации и др.
Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование анти
тел. Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим
аналогом т е т р а к о з а к т р и н о м (тетракозактид, синактен-депо, козинтропин;
содержит 24 аминокислоты), у которого иммуногенность выражена в небольшой
степени.
Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являю тся тяжелые
формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый
эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.
Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют го рм о н роста
(соматотропин). Он представляет собой белок, включающий 191 аминокисло
ту. Структура и активность гормона роста человека и животных неодинаковы,
т.е. гормон роста обладает видовой специфичностью.
Считают, что многие виды действия соматотропного гормона опосредуются
через белковые факторы, образующиеся в печени (содержатся также в других тка
нях) и названные соматомединами. Гормон роста стимулирует рост скелета и всего
организма в целом. Результатом его недостаточности является карликовый рост.
При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм,
после прекращения роста —акромегалия1. Он оказывает анаболическое действие
(синтез белка преобладает над его распадом), о чем свидетельствует уменьшение
выделения с мочой азотистых продуктов. Очевидно, повышается транспорт ами
нокислот в клетку и активируется синтез РНК. Задерживаются в организме также
фосфор, кальций, натрий. В противоположность инсулину гормон роста может
вызывать гипергликемию (диабетогенное действие). Активирует липолиз. В кро
ви увеличивается содержание свободных жирных кислот. Гормон роста выделен в
очищенном виде, а также получен методом генной инженерии. Основное показа
ние к применению —карликовый рост. Вводят парентерально (в желудочно-ки-
шечном тракте разрушается).
Синтезирован аналог гормона роста со м ат р е м (включает дополнительный
метионин).
Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобождение
гипофизом гормона роста, —с о м ат о с т ати н . Он представляет собой тетрадека
пептид. Соматостатин обнаружен такж е в периферических ткан ях. Помимо
подавления секреции гормона роста, он угнетает высвобождение глюкагона и мно
гих гормонов пищеварительного тракта. Осуществлен синтез соматостатина. При
терапии акромегалии он оказался малопригодным, так к ак действует кратковре
1 Резкое увеличение конечностей, носа, нижней челюсти. От греч. акгоп —край, конечность, те-
gas —большой.
Глава 2 0 ❖ Гормональные препараты «- 441
менно (t 1/2 = 3—6 мин) и не обладает необходимой избирательностью действия (уг
нетает также высвобождение инсулина и глюкагона). Кроме того, он неэффективен
при энтеральном введении.
Выпускается синтетический аналог соматостатина о ктр ео ти д (сандостатин).
Он является октапептидом. Эффект его сохраняется значительно дольше, чем у
соматостатина. t l/2 ~ 100 мин. Применяется при акромегалии, при апудомах (на
пример, при карциноидных опухолях1). Вводят подкожно 2—3 раза в сутки. Выпус
кается октреотид пролонгированного действия —с а н д о с тат и н J1AP.
Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог сома
тостатина —л ан р ео ти д . Вводят его внутримышечно 1 раз в 10—14 дней.
При акромегалии используют также дофаминомиметик б р о м о кр и п ти н , ко
торый угнетает избыточную продукцию гормона роста.
Гипоталамус продуцирует гормон, стимулирующий высвобождение сомато-
тропного гормона. Структура его неизвестна.
Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гор
монов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной железой,
йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а такж е эндоцитоз и
протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает вас-
куляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее
клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мемб
ране клеток.
Для практического п ри м ен ен и я в ы п у с к ае тс я препарат т и р о т р о п и н .
Активность выражается в единицах действия — ЕД (используется биологическая
стандартизация). Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной
железы (см. ниже) при недостаточности щитовидной ж елезы , а такж е для
дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени по
глощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротро-
пина определяют, связана м икседем а с первичным поражением щитовидной
железы или с недостаточностью гипофиза. Вводят препарат подкожно или внутри
мышечно.
Гипоталамический гормон, стимулирующий высвобождение тиреотропного
гормона, является трипептидом. Он выделен, установлена его структура и осуще
ствлен синтез. Соответствующий препарат, названный ри ф ати рои н ом (проти-
релин), предложено использовать с диагностической целью (для выяснения, с чем
связано возникновение патологии щитовидной железы —с поражением гипотала
муса или гипофиза), а также для повышения эффективности терапии радиоактив
ным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы (поглощение железой
йода под влиянием протирелина повышается).
Передней долей гипофиза выделяется ряд гонадотропных гормонов. Половой
специфичностью они не обладают.
Фолликулостимулирующий гормон (является гликопротеином) стимулирует в
яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках —развитие
семенных канальцев и сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостимули
1Данную группу опухолей относят к так называемой АПУД-системе. Эти опухоли получили на
звание «апудомы», а их клетки — «апудоциты». Последние вырабатывают различные биологически
активные вещества (амины, пептиды), играющие роль гормонов. Локализуются апудомы в различ
ных органах и тканях (в пищеварительном тракте, ЦНС и др.). К апудомам пищеварительного тракта
относятся глюкагонома, гастринома, инсулинома, випома (опухоль, продуцирующая вазоинтести
нальный пептид —VIP).
4 4 2 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ -о- Частная фармакология
рующей активностью используют го н адо тр о п и н м ен о п аузн ы й (пергонал, ме-
нотропины). Выделяют его из мочи,женщин, находящихся в менопаузе. Применя
ют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недо
статочности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного
генеза у мужчин. Вводят внутримышечно.
Лютеинизирующий гормон (является гликопротеином) в яичниках способствует
овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует образо
вание и высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стимулирует
развитие интерстициальных клеток Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку
ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона уве
личивают образование цАМФ, что стимулирует синтез половых гормонов. В каче
стве лекарственного препарата применяют г о н а д о т р о п и н х о р и о н и ч е с к и й (про
лай, хориогонин), продуцируемый плацентой. Получают из мочи беременных
женщин. Он оказывает лютеинизирующее действие. Активность его определяется
методом биологической стандартизации в единицах действия (ЕД). Женщинам
препарат назначают при нарушении менструального цикла, при некоторых видах
бесплодия, мужчинам —при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма,
при крипторхизме*.
Вводят препарат внутримышечно. При его назначении могут возникать аллер
гические реакции.
Из гипоталамуса был выделен и затем синтезирован гормон, стимулирующий
высвобождение гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостиму
лирующего), —го н ад о р ел и н . Затем были синтезированы и другие агонисты (ле-
уп р оли д, ги стр ел и н , н аф арели н и др.), действующие подобно гонадорелину.
Следует учитывать, что характер влияния препаратов группы гонадорелина
зависит от принципа дозирования. Если их вводить прерывисто, создавая волно
образный («пульсирующий») характер кривой концентрации, аналогичный наблю
даемому в физиологических условиях, возникает стимулирующий эффект. При со
здании стабильной ко н цен трац ии этих преп аратов в крови продукция
гонадотропных гормонов гипофиза подавляется. Г о н адор ели н а гидрохлорид
(декапептид) используют обычно для диагностики и лечения гипогонадизма. Ле-
упролида ац е тат (нанопептид) и аналогичные препараты используются для по
давления секреции гонадотропных гормонов (создается постоянная концентра
ция препарата в плазме крови), например при раке предстательной железы.
Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза, полу
чивший название д а н а з о л (данол). Это синтетический препарат, который
относится к производным 17а-этинилтестостерона. Является частичным агонис
том, связывающимся с андрогенными, гестагенными и кортикостероидными ре
цепторами. Снижает функцию яичников и вызывает атрофию эндометрия в матке
и эктопических очагах при эндометриозе. Снижает сперматогенез, t ~ 1,5 ч. При
меняется при эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях.
Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Имеет
белковую структуру. Состоит из 198 аминокислот. Продукция его регулируется ги
поталамусом. Кроме того, имеется гормон, угнетающий высвобождение лактот-
ропного гормона. Высказывается предположение, что он является дофамином, так
как его антагонисты (например, антипсихотические средства, метоклопрамид) уси
ливают секрецию лактотропного горм он а, а агон и сты (бромокрип-
1 Порок развития, при котором происходит задержка яичка в брюшной полости. От греч. cryptos -
скрытый, orchis —яичко.
тин, леводопа) угнетают ее (рис. 20.3). Препарат лактотропного гормона л акти н
назначают для повышения лактации в послеродовом периоде.
Меланоцитстимулирующие гормоны, продуцируемые у человека в основном аде
ногипофизом, улучшают остроту зрения, адаптацию к темноте. Связано это с их
стимулирующим влиянием на чувствительные клетки сетчатки. Лекарственный
препарат меланоцитстимулирующих гормонов и н тер м ед и и применяют в офталь
мологии при дегенеративных поражениях сетчатки, гемералопии 1 и ряде других
патологических состояний. Дозируют в единицах-действия (ЕД). Применяют чаще
путем закапывания в полость конъюнктивы (иногда инъецируют субконъюнкти-
вально или вводят методом электрофореза). Однако функция у человека мелано
цитстимулирующих гормонов недостаточно ясна.
Из аденогипофиза выделен и ряд других гормонов. Большой интерес представ
ляют липотропные гормоны (они мобилизуют жиры из депо, а также обладают дру
гими эффектами). Особое внимание привлек 3-липотропин, который расценива
ется как прекурзор пептидов с анальгетической активностью — эндорфинов и
энкефалинов (см. главу 8 ).
Гормоны заднешдоли гипофиза окситоцин и вазопрессин (антидиуретический
гормон) являются пептидами. Получены синтетическим путем. Основной эффект
окситоцина —его стимулирующее влияние на миометрий (см. главу 17); особенно
чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и в те
чение нескольких дней после родов. Инактивируется в организме окситоциназой
(аминопептидазой). Применяют лекарственный препарат о к си то ц и н для сти
муляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а такж е для стиму-
молочные железы
Рис. 20.3. Локализация действия средств, влияющ их на продукцию лактотропного горм она.
Плюс - стимулирующее действие, минус - угнетаю щ ее, D - доф аминовы й рецептор.
1Нарушение способности видеть в сумерках («куриная слепота»). От греч. hemera —день, alaos —
слепой, темный, ops —взгляд, глаз.
ляции лактации. Окситоцин выпускается в чистом виде (дозируют в единицах дей
ствия —ЕД, вводят внутримышечно и внутривенно), а также содержится в препара
те питуитрине (водный экстракт задней доли гипофиза).
Синтетическим производным окситоцина является д езам и н о о к с и то ц и н
(сандопарт, демокситоцин). В отличие от окситоцина он устойчив к действию
ферментов и оказывает более длительный эффект. Применяют трансбуккально.
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы го р м о н о в з а д н е й д о л и ги п о ф и з а
Про— Лей— Г ли(1ЧН2) П р о — A p r — Гли(1Ч Н 2)
Цис— Acn(NH2) Ц ис— A cn(N H 2)
S/ Ч Глю(МН2) sf' ЧЧ'"Тлю(МН2)
Илей S Фен
\ /
Ц и с— Тир Ц и с — Тир
Окситоцин Вазопрессин
Вазопрессин (антидиуретический гормон) взаимодействует со специфическими

V-рецепторами. Они подразделяются на 2 основных подтипа: V( и V2 (табл. 20.3).
У2-рецепторы сопряжены с аденилатциклазой,Л^-рецепторы —с фосфатидилино-
зитольным циклом (вторичные передатчики —инозитолтрифосфат и диацилгли-
церол). Вазопрессин обладает двум я основными свойствам и: 1) регулирует
реабсорбцию воды в дистальной части нефрона (см. главу 16); 2 ) оказывает стиму
лирующее влияние на гладкую мускулатуру.
Основной его эффект —влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость
дистальных канальцев и собирательных трубок (за счет взаимодействия с V2-pe-
цепторами), вазопрессин способствует реабсорбции воды и, следовательно, умень
шению (нормализации) повышенного диуреза.
Влияние на гладкие мышцы, в частности, сосудов опосредуется через Vla-pe-
цепторы. Проявляется это только при использовании вазопрессина в очень боль
ших дозах (в сотни раз превышающих необходимые для антидиуретического дей
ствия). Повышение артериального давления связано с прямым влиянием на
рецепторы мышц артериол и капилляров.
Таблица 2 0 .3 . Н аправленность дей стви я в азопр есси н а
Подтип
рецепто
ров вазо Локализация действия Механизм действия Эффект
прессина
V 2
П очки (д и стал ь н ая ч асть У гн етен и е р еабсорбц ии А н ти ди ур ети ч еско е
неф рона) н 2о д ей с тв и е
V2 С и стем а с в ер ты в ан и я П овы ш ен и е со д ер ж ан и я Г ем о стати ч еско е
крови в кр о ви ф акто р а V III д ей с тв и е
V, Т ромбоциты С т и м у л яц и я агр егац и и и С ти м уляц и я
д егр ан у л яц и и тр ом б о ц и то в тр о м б о о б р азо ван и я
V ,a А ртери альны е со суды П овы ш ени е то н уса гл ад к и х В азо п р ессо р н о е
м ы ш ц со судо в д ей с тв и е
V ,b П ер ед н яя д о л я гипоф иза С ти м у л яц и я в ы с во б о ж д е С тим уляция
н и я к о р ти ко тр о п и н а в ы с во б о ж д е н и я
ги д р о к о р ти зо н а
В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее воздействие на гладкие
мышцы кишечника и повышает совратительную активность миометрия. Неберемен
ная матка и матка в ранние сроки беременности более чувствительны к вазопрессину,
чем к окситоцину. С увеличением срока беременности наблюдаются обратные соот
ношения: повышается эффективность окситоцина и падает —вазопрессина.
Показано, что вазопрессин в ЦНС играет роль нейромедиатора и нейромодуля
тора. Способствует высвобождению из передней доли гипофиза кортикотропина
(путем стимуляции У 1Ь-рецепторов). -
Кроме того, вазопрессин стимулирует агрегацию тромбоцитов (влияние на
Vj-рецепторы) и повышает концентрацию VIII фактора свертывания крови.
Лекарственный препарат в а з о п р е с с и н действует кратковременно (30 мин—2 ч).
Разрушается в организме аминопептидазами. Продукты превращения выводятся
почками. Созданы производные вазопрессина с более высокой антидиуретичес-
кой активностью и ничтожным вазоконстрикторным действием (д есм о п р есси н ).
Получены также препараты с преимущественно вазопрессорным эффектом (ф е-
липрессин и др.).
Основное покавание к применению —несахарный диабет. С этой целью исполь
зуют вазопрессин (подкожно, внутримышечно; дозируют в единицах действия —
ЕД), питуитрин и ад и ур екр и н (сухой питуитрин; вводят интраназально), а так
же новые препараты типа десм о п р есси Н а.
П репараты
Средняя терапевтическая доза1
Соматотропин — В нутр им ы ш еч но по 2—4 ЕД Ф л а к о н ы по 2 и 4 ЕД
Somatotropinum
Октреотид — O ctreotide П одко ж н о 0 ,0 0 0 1 —0,0003 г А м п у л ы по 0 ,0 0 0 0 5 ; 0 ,0 0 0 1 и
0 ,0005 г; ф лаконы по 0,001 г
Кортикотропин — В нутрим ы ш ечно 10—20 ЕД Ф л а к о н ы по 10; 20; 30 и 40 ЕД
Corticotropinum п р еп ар ата (р аств о р яю т п ер ед
уп о треб л ен и ем )
Тиротропин — П о дко ж н о и вн утр и м ы ш еч н о Ф л а к о н ы по 10 ЕД п р е п а р а т а
Thyrotropin Ю ЕД (растворяю т перед употреблением)
Гонадотропин м ен о п ауз В нутр им ы ш еч но 75—150 ЕД Ф л а к о н ы по 75 ЕД п р е п а р а т а
ный - G o n ad o tro p in u m (р а с т в о р я ю т п е р е д у п о т р е б л е
menopausticum ни ем )
Гонадотропин хориони В нутрим ы ш ечно 500—3000 ЕД Ф л а к о н ы по 5 00 ; 1000; 1500 и
ческий -G onadotropinum 2000 ЕД п р еп ар ата (р аство р яю т
chorionicum п еред уп о тр еб л ен и ем )
Лактин - L actinum В нутр им ы ш еч но 70—100 ЕД Ф л ак о н ы по 100 и 200 ЕД п р е
п ар ата (р аство р яю т перед у п о т
р еб л ен и ем )
Окситоцин — В н утр и вен н о (кап ел ь н о ) 5 ЕД А м п ул ы по 1 мл (5 ЕД)
Oxytocinum в 500 мл 5% р аств о р а гл ю ко
зы ; вн утр и м ы ш еч н о 0 ,2 —2 ЕД
Питуитрин —P itu itrin um П о дко ж н о и вн утр и м ы ш еч н о А м п ул ы по 1 м л (5 ЕД)
5 ЕД
Адиурекрин — И н тр ан азальн о Т ю б и к и -к а п е л ь н и ц ы по 1,5 м л
Adiurecrinum 2—3 кап л и (4 —6 ЕД) Ф л ако н ы по 5 мл (20 ЕД/мл)
'Дозы индивидуализируют с учетом характера и течения забо леван ия, возраста больного и т.д.
2 0 .2 . ПРЕПАРАТЫ ГО РМ О Н О В Э П И Ф И ЗА
В эпифизе (шишковидная, или пинеальНая, железа) содержатся различные био

логически активные соединения, в том числе многие пептиды. Основным гормо
ном эпифиза считают м е л а т о н и н Образуется он в клетках эпифиза (пинеалоци-
тах) из серотонина, в связи с чем его можно отнести к производным аминокислот
(триптофана).
СЕРОТОНИН
Серотонин
N-метилтрансфераза
__ N-ацетилсеротонин
Гидроксииндол
О-метилтрансфераза
МЕЛАТОНИН
Основная функция мелатонина, по-видимому, заклю чается в переработ
ке информации о внешней освещенности для последующей регуляции биологи
ческих суточных (циркадных) ритмов. Внешняя световая информация поступает в
эпифиз по следующим путям: сетчатка глаза —>супрахиазматические ядра гипота
ламуса —> верхний шейный симпатический ганглий -Ц симпатические нервы -»
эпифиз. У человека максимальные.количества мелатонина продуцируются ночью.
Следовательно, при понижении интенсивности световой стимуляции сетчатки
глаза синтез мелатонина возрастает. Суточная регуляция поведенческих и физио
логических реакций дополняется влиянием мелатонина на сезонную активность
репродуктивной системы.- У мелатонина выражено нормализующее влияние на
суточный ритм (особенно на сон) при резком изменении временных поясов
(например, при авиаперелетах на большие расстояния). Кроме того, у него обнару
жены антиоксидантная активность, иммуностимулирующее, гипотермическое,
антистрессорное, антидепрессивное действие и другие эффекты. Таким образом
мелатонин обладает большим спектром физиологического действия.
Эффекты мелатонина проявляются при его взаимодействии со специфически
ми мелатониновыми рецепторами (МТ1, МТ2). Они обнаружены в значительных
количествах в супрахиазматических ядрах, в сетчатке глаза. Кроме того, они
локализуются в паравентрикулярном ядре таламуса, переднем гипоталамусе, в ряде
других областей головного мозга, а также в некоторых периферических тканях
(например, в половых железах), в лимфоцитах.
Препараты мелатонина (м е л а к с е н ) используют в основном для регуляции био
ритма при дальних авиаперелетах. Проявляется это нормализацией цикла сон-
бодрствование. Основной эффект обусловлен адаптацией гормональной активности
эпифиза к быстрой смене часовых поясов. Препарат назначают вечером (внутрь или
сублингвально)2. Он хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта. Легко
проникает через гематоэнцефалический барьер. Быстро метаболизируется. Из
побочных эффектов возможны сонливость после пробуждения, небольшие отеки.
Получены синтетические аналоги мелатонина, которые применяются в качестве
снотворных средств (глава 7).
1 Мелатонин - это К-ацетил-5-метокситриптамин.

2Доза 1—5 мг.
Глава 2 0 ❖ Гормональные препараты ❖ 447
20.3. ПРЕПАРАТЫ ГО Р М О Н О В Щ И Т О В И Д Н О Й Ж ЕЛ ЕЗЫ
И АНТИТИРЕОИДНЫЕ С Р ЕД С ТВ А . К А Л Ь Ц И Т О Н И Н
20.3.1. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Щитовидная железа продуцирует гормоны L-тироксин (L-тетрайодтиронин) и

L-трийодтиронин (табл. 20.4; см. химические структуры). В их синтезе принимает
участие йод, поступающий с пищ ей. Й одиды , циркулирую щ ие в кр ови ,
поглощаются щитовидной железой, где окисляются до йода, который взаимодей
ствует с аминокислотой тирозином. При этом образуются монотирозин и дийод-
тирозин, являющиеся предшественниками тиреоидных гормонов. Синтезируе
мые из них тироксин и трийодтиронин депонируются в фолликулах щитовидной
железы в составе белка тиреоглобулина. Из железы в кровь гормоны поступают
при участии протеолитических ферментов, которые отщепляют их от тиреогло
булина. Поглощение йодидов железой, синтез гормонов и их высвобождение в
кровь регулируются тиреотропным гормоном передней доли гипофиза. Цирку
лирующий в крови L-тироксин почти полностью связан с глобулином; в мень
шей степени связывается L-трийодтиронин. Тироксин можно считать прогормо
ном, так как в клетках он в основном превращается в трийодтиронин, который и
взаимодействует со специфическими рецепторами в ядрах клетки. Рецепторы
обладают значительно большим аффинитетом к трийодтиронину, чем к тироксину.
Типичным для гормонов щитовидной железы является их стимулирующее вли
яние на обмен веществ. Основной обмен повышается, соответственно увеличи
вается потребление кислорода большинством тканей, повышается температура
тела. Становится более интенсивным распад белков, углеводов, жиров, снижает
ся содержание в крови холестерина. Может уменьшаться масса тела. Тиреоидные
гормоны усиливают эффекты адреналина. Одним из проявлений этого действия
является тахикардия.,
Тиреоидные гормоны участвуют в регуляции роста и развития организма. Они
влияют на формирование мозга, костной ткани и других органов и систем. При
их недостаточности в детском возрасте развивается кретинизм. У взрослых недо-
Таблица 20.4. Гормоны щ итовидной, паращ итовидной и поджелудочной желез, их препара
ты, синтетические заменители и средства, пониж аю щ ие образование горм онов
■Эндокринные Препараты Синтетические Средства, понижа
железы Гормоны ющие образование
гормонов заменители
гормонов гормонов
Щитовидная Тироксин Т ироксин М ети лти о ур ац и л
Трийодтиронин Т рийодтиронина М ер казо л и л
гидрохлорид П ро п и л ти оур ац и л
Д ийодтирозин
К ал и я йодид
Йод
Кальцитонин К альцитонин
(тиро к а л ь ц и К альц и тр и н
тонин)
Парашитовидные П аратгорм он П ар ати р ео и ди н
Поджелудочная И нсулин П реп араты и н Г ли б ен кл ам и д
сул и н а ч ел о века Б утам ид
и ж и во тн ы х Х ло р п р о п ам и д
М етф орм ин
Глю кагон Глю кагон
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы п р е п а р а т о в го р м о н о в
щ итовидной ж елезы и не ко то р ы х а н тити р е о ид н ы х сре д ств
Препараты гормонов щитовидной железы
I I
Тироксин
HCI
% Антитиреоидные средства
ГГ~ N
СН3
, Мерказолй.п
статочность щитовидной железы проявляется угнетением обменных процессов,

снижением физической и умственной работоспособности, апатией, отеком (му-
коидная инфильтрация) тканей, нарушением деятельности сердца. Эта патоло
гия получила название «микседема»1.
В медицинской практике применяют следующие препараты гормонов щито
видной железы: тироксин, трийодтиронина гидрохлорид.
L -Т и р о кси н а н атри евую соль назначают обычно внутрь, реже — внутри
венно. Действие тироксина развивается постепенно и достигает максимума через
8-1 0 дней. Продолжительность эффекта —несколько недель. Так, повышение ос
новного обмена наблюдается в течение 2—4 нед после однократного введения
тироксина.
Т ри й одти рон и н а ги др о хл о р и д (лиотиронин), к ак и тироксин, является
синтетическим аналогом гормона щитовидной железы. Действие его развивается
быстрее, чем у тироксина (максимум отмечается в интервале 24—48 ч), и сохраня
ется несколько дней. На обмен веществ он влияет в 3—5 раз сильнее, чем тирок
син. Назначают трийодтиронина гидрохлорид внутрь.
Основным показанием к применению препаратов тиреоидных гормонов явля
ется гипотиреоидизм. При этом состоянии наиболее часто используют тироксин
1 От греч. туха — слизь, oidema — опухоль.

и тиреоидин. Трийодтиронин как более быстродействующий препарат назначают
только в острых случаях, например при коме у больных микседемой. Передозиров
ка препаратов тиреоидных гормонов проявляется повышенной возбудимостью,
потливостью, тахикардией, тремором (мышечное дрожание), снижением массы тела
и другими симптомами.
При гипотиреоидизме, связанном с недостаточностью йода в пище (при так
называемом простом или эндемическом зобе), лечение сводится к добавлению в
пищу (обычно к поваренной соли) йодидов.
20.3.2. АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА
При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова болезнь)

применяют препараты следующей направленности действия.
а) Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза
Йод Дийодтирозин
б) Угнетающие^синтез тиреоидных гормонов в щитовидной ж елезе
Мерказолил Пропилтиоурацил
в) Нарушающие поглощение йода щитовидной железой
Калия перхлорат
г) Разрушающие к л е т к и фолликулов щитовидной ж елезы
Радиоактивный йод
Йод используют в виде молекулярного йода или йодидов. Он хорошо всасы ва
ется из желудочно-кишечного тракта. Угнетает продукцию тиролиберина, а за
тем тиреотропного гормона гипофиза. Соответственно снижается продукция ти
реоидных гормонов. В ы зы вает ум ен ьш ени е объема щ итовидной ж ел езы .
Эффективен в течение 2—3 нед.
Аналогичное по механизму угнетение высвобождения тиреотропного гормона
наблюдается при введении ди й о д ти р о зи н а (дитирин).
М ерказолил (метимазол, метотирин) нарушает синтез тироксина и трийод-
тиронина непосредственно в щитовидной железе. Принимают мерказолил внутрь.
Наиболее тяжелые побочные эффекты —лейкопения и агранулоцитоз. В свя
зи с этим применять мерказолил следует под контролем состава крови. Иногда
отмечаются диспепсические явления. Возможен «зобогенный» эффект. Он свя
зан с повышением продукции тиреотропного гормона передней доли гипофиза
(реакция на снижение концентрации циркулирующих в крови тиреоидных гор
монов). Для предупреждения «зобогенного» действия можно воспользоваться
препаратами йода и дийодтирозином.
В качестве антитиреоидных средств, помимо мерказолила, используют ряд
других производных тиомочевины: к ар б и м а зо л , п р о п и л ти о ур ац и л . По типу
действия они аналогичны мерказолилу. Карбимазол в организме превращается в
мерказолил.
Калия перхлорат (хлориген; КС104), уменьшающий поглощение йода щитовид
ной железой, назначают относительно редко, главным образом при тиреотоксикозе лег
кой и средней степени. Он также может быть причиной лейкопении и агрануло-
цитоза.
При некоторых формах гипертиреоза применяют радиоактивный йод —1311 (период
полураспада 8 дней) или |321 (период полураспада 2—3 ч). Деструкция клеток щитовидной
железы происходит главным образом под влиянием (3-лучей (90% излучения), в меньшей
степ ени —у-л уч ей . Эф ф ект р азв и в аетс я о ч ен ь п о степ ен н о (чер ез 1—3 м ес и п о зж е). У ряда
больны х в связи с передо зи р овко й во зн и каю т я в л е н и я м и к с е д е м ы . Н азначаю т препарат
внутрь в виде натриевой со ли , дозирую т в м илликю ри (м К и ).
Применяют антитиреоидные препараты для лечения тиреотоксикоза (базедо
вой болезни), а также для подготовки больных к хирургическому удалению щи
товидной железы (с целью улучшения их состояния).
20.3.3. КАЛЬЦИТОНИН (ТИРОКАЛЬЦИТОНИН)
Кальцитонин в основном продуцируется в щитовидной железе специальными

клетками. Это полипептид, состоящий из 32 аминокислот. Секреция кальцито-
нина зависит от содержания ионов кальция в крови. Кальцитонин участвует в
регуляции обмена кальция (рис. 20.4). Основной его эффект —угнетение процесса
Витамин D Костная
система
Желудочно-
кишечный
тракт
Почки
__ ^ | стимулирующее действие
-------► угнетающее действие
Р ис. 2 0 .4 . Основная направленность действия вещ еств, регулирую щ их обм ен кальция.

декальцификации костей. Следствием этого является снижение содержания ионов
кальция в крови. На всасыванйе ионов кальция из кишечника и выведение их
почками кальцитонин практически не влияет. Получен синтетический кальци
тонин человека (ц и б акал ьц и н ).
Синтезирован кальцитонин лосося, выпускаемый под названием м и а к а л ь ц и к .
По активности он превосходит кальцитонин человека в 30—40 раз и действует более
продолжительно.
Кальцитонин содержится также в препарате к а л ь ц и т р и н , получаемом из
щитовидных желез свиней.
Применяют кальцитонин при остеопорозе (например, при длительной иммо
билизации, в старческом возрасте, при длительном применении глюкокортикои
дов), а также при нефрокальцинозе.
20.4. ПРЕПАРАТ ПАРАЩ ИТОВИДНЫ Х ЖЕЛЕЗ
Паращитовидные железы секретируют паратгормон. Это полипептид, состоя

щий из 84 аминЬкислотных остатков. Продукция его определяется уровнем ионов
кальция в крови.
Основное проявление действия паратгормона —влияние на обмен кальция и
фосфора. Он вызывает декальцификацию костей и высвобождение ионов каль
ция в кровь, а также способствует всасыванию ионов кальция из желудочно-ки
шечного тракта. Стимулирующее влияние паратгормона на всасывание ионов
кальция из кишечника связывают не с прямым его действием, а с повышенным
образованием под его влиянием кальцитриола. Последний является наиболее ак
тивным метаболитом витамина D3 (холекальциферола). Паратгормон увеличивает
обратное всасывание ионов кальция в канальцах почек (см. рис. 20.4). В итоге со
держание ионов кальция в крови повышается. Содержание в крови фосфора сни
жается1, что связано с уменьшением его обратного всасывания в канальцах почек.
В практической медицине применяют препарат, получаемый из паращитовид-
ных желез убойного скота, —п ар ати р ео и д и н .
Биологическую активность его устанавливают на собаках по способности по
вышать уровень ионов кальция в крови.
Действие паратиреоидина начинается примерно через 4 ч и продолжается до
24 ч. Его применяют главным образом при хроническом гипопаратиреозе, спаз
мофилии2. Вводят подкожно и внутримышечно. Дозируют в единицах действия
(ЕД). Острый гипопаратиреоз (тетанию) целесообразно лечить препаратами каль
ция (внутривенно) или их сочетанием с паратиреоидином. Один паратиреоидин
в этом случае непригоден вследствие большого латентного периода действия.
Используют также активные фрагменты паратгормона (те р и п ар ати д ; ПТГ 1-34).
Препараты
1 2 3
Препараты гормонов щитовидной ж елезы
L-Тироксин — L - Thyroxine В нутрь 0 ,0 00 0 25 —0,0001 г Т аблетки по 0 ,00005 и 0,0001 г
1 Ряд авторов считают, что первичным является изменение в обмене фосфора (имеются в виду
фосфаты).
2 Заболевание детского возраста, сопровождающееся гипокальциемией и судорожными реакциями.
452 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦ Ч астная фармакология
Окончание табл.
1 2 3
Трийодтиронина гидрохло В нутрь 0 ,0 0 0 0 1 —0,0 00 0 2 г Т аблетки по 0,00002 и 0,00005 г
рид — T riio d th y ro n in i h y d -
rochloridum
К альцитрин — C alcitrin u m В н утр и м ы ш еч н о и п о д ко ж н о Ф л а к о н ы , со д е р ж ащ и е по 10
по 1 - 5 ЕД и 15 ЕД стер и л ьн о го лиофили-
зи р ован н ого п о р о ш ка (раство
ряю т в воде д л я и н ъекци й)
Антитиреоидные ср едства
М ерказолил —M ercazo lilu m В нутрь 0,005 г Т аблетки по 0,005 г
П репарат паращ итовидных ж елез
П аратиреоидин — П одко ж н о и вн утри м ы ш ечн о А м п ул ы по 1 м л (20 ЕД)
P arath yreo idin um 1—2 мл
'Дозы индивидуализируют с учетом характера и течения заболевания, возраста больных и т.д.
I
2 0 .5 . ПРЕПАРАТЫ ГО Р М О Н О В П О Д Ж Е Л У Д О Ч Н О Й Ж ЕЛ ЕЗ Ы
И С И Н Т ЕТ И Ч ЕС К И Е П Р О Т И В О Д И А Б Е Т И Ч Е С К И Е С Р ЕД С Т В А
В регуляции углеводного обмена большое значение имеют гормоны поджелу

дочной железы. В-клетки островков Лангерганса (панкреатических островков)
синтезируют проинсулин, из которого образуется инсулин, оказывающий выра
женное гипогликемическое 1 действие. А-клетки продуцируют глюкагон, вызыва
ющий гипергликемию2.
Для практической медицины наибольший интерес представляет гормон под
желудочной железы инсулин, применяемый для лечения сахарного диабета. Одна
ко в настоящее время вещества, используемые при данной патологии, представле
ны и другими группами.
I. С редства заместительной терапии.
Препараты инсулина.
II. С редства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина.
1. Б локаторы АТФ -зависимых К +-кан алов В -к л ето к островков Лангерганса
поджелудочной железы
A .П р о и з в о д н ы е с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы .
Хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и др.
Б. П р о и зв о д н ы е б е н з о й н о й к и с л о т ы .
Репаглинид
B. П р о и зв о д н ы е D -ф е н и л а л а н и н а .
Натеглинид
2. Инкретиномиметики
А. П р е п а р а т ы р е ц е п т о р н о г о д е й с т в и я (а г о н и с т ы и н к р е т и н о в ы х
GLP-1 р е ц е п т о р о в )
Эксенатид
1 Снижение содержания сахара в крови. От греч. hypo —под, ниже, glykys —сладкий, haima —кровь.
2 Островки Лангерганса состоят из следующих эндокринных клеток:
А ( а 2)-клетки — продуцируют глюкагон, проглюкагон;
В (Р)-клетки — продуцируют инсулин, С-пептид, проинсулин, амилин;
D (8, а,)-клетки — продуцируют соматостатин;
G-клетки — продуцируют гастрин;
F (РР)-клетки — продуцируют панкреатический полипептид (РР).
В. И н ги б и то р ы д и п е п т и д и л п е п т и д а з ы -4 , и н акти ви рую щ ей
G LP-1 и н к р е ти н
Ситаглиптин
III. С редства, угнетающ ие глюконеогенез и способствующ ие поступлению глю
козы в ткани
Б игуаниды
Метформин
IV. С редства, повышающие чувствительность тканей к инсулину
Т и азо л и д и н д и о н ы
Розиглитазон, пиоглитазон
V. Средства, угнетающ ие всасы вание глюкозы в тонком кишечнике
И нгибиторы а - г л ю к о з и д а з ы
Акарбоза
VI. Ингибиторы продукции глюкагона
С и н т ети ч е ск и й а н а л о г а м и л и н а
Прамлинтид
Примечание. Яри диабете 2-го типа иногда применяют также секвестранты желчных
кислот, которые при этой патологии снижают содержание глюкозы в крови. Механизм их
гипогликемического действия не выяснен.
Универсальным и наиболее эффективным противодиабетическим средством
является инсулин. Он представляет собой полипептид, включающий 2 полипептид-
ные цепочки, соеди н ен н ы е дисульф идны м и м о сти кам и (см . стр уктур у).
Осуществлен синтез инсулина человека и ряда животных. В настоящее время
инсулин человека получают методом генной инженерии.
В качестве лекарственных средств при
меняют препараты инсулина человека и
инсулин, получаемый из поджелудочных
желез убойного скота (свиной и бычий
инсулины). Дозирую т их в единицах
действия (ЕД).
Секреция инсулина зависит от ионов
кальция. Запускает этот механизм глюкоза.
Проникая в В-клетки при участии специ
ального транспортера (C lut 2), глюкоза
метаболизируется и способствует повы
шению внутриклеточного содержания АТФ.
Последний, блокируя А Т Ф -зависим ы е
калиевые каналы, вызывает деполяризацию
клеточной мембраны. Это способствует
вхождению в В -клетки ионов кальция
(через открывающиеся потенциалзависи
мые кальциевые каналы) и высвобождению
инсулина путем экзоцитоза. Продукцию
инсулина стимулируют также аминокисло
ты. В печени инсулин инактивируется ЛЕО Н ИД ВАСИЛЬЕВИЧ СОБОЛЕВ
ферментом инсулиназой. (1 8 7 6 -1 9 1 9 ).
Механизм гипогликемического дей В 1900-1901 гг. сформулировал принципы
получения инсулина. В 1921 г. канадские
ствия инсулина окончательно не выяснен. исследователи Ф.Г. Бантинг (1891-1941) и
Считают, что он взаи м о дей ствует с Ч.Х. Бест (1 8 9 9 -1 9 7 8 ) выделили инсулин.
С О г + Н гО
рецепторами на поверхности клеток,
состоящ ими из двух ос- и (3-субъ
единиц. О бразую щ ийся ком плекс
«инсулин + рецептор» посредством эн-
доцитоза поступает внутрь клетки, где
высвобождающийся инсулин и оказы
вает свое действие. Кроме того, при
взаимодействии с поверхностным ре
цептором активирую тся (3-субъеди-
ницы, которые обладают тирозинки-
назной активностью.
Инсулин активирует транспорт глю
козы через клеточные мембраны 1 и ее
утилизацию м ы ш цам и, жировой
тканью (рис. 20.5). Возрастает глико-
ген оген ез (инсулин активирует
фермент гликогенсинтазу). В печени и
скелетных мышцах он снижает глико-
Р и с . 2 0 . 5 . П ути п р е в р а щ е н и я г л ю к о з ы , генолиз. Угнетает превращение амино
стим улируем ы е инсулином . .
кислот в глюкозу. Стимулирует син тез
белков. Способствует депонированию
триглицеридов в жировой ткани.
Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня са
хара в крови и накоплению в тканях гликогена. Уменьшение содержания глюкозы в
крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез (полиурия2) и
жажду (полидипсия3). Следствием нормализации углеводного обмена является нор
мализация белкового обмена (уменьш ается концентрация в моче азотистых
соединений) и жирового обмена (в крови и моче перестают определяться кетоно
вые тела —ацетон, ацетоуксусная кислота, Р-оксимасляная кислота). Прекраща
ются исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия4), связанные
с распадом жиров и интенсивным превращением белков в глюкозу. Инсулин
эффективен при сахарном диабете любой степени тяжести.
В настоящее время основным препаратом является рекомбинантный инсулин
человека. Однако применяются и препараты, получаемые из тканей животных,
главным образом свиной инсулин. Последний выпускается в виде очищенных
(монопиковых — М П; имеется в виду хроматографическая очистка сы рья) и
высокоочищенных (монокомпонентных —МК) препаратов. Создан также аналог
инсулина человека х ум ал о г (инсулин лиспро). Он обладает более быстрым и менее
продолжительным эффектом, чем обычные препараты человеческого инсулина
короткого действия.
Для практической медицины было создано много препаратов инсулина, разли
чающихся по скорости развития эффекта и его продолжительности, а также по
степени аллергенности.
Современные препараты инсулина могут быть представлены следующими
группами.
1 Посредством специальной транспортной системы (Glut 4).

2 От греч. poly — много, игоп — моча.
3 От греч. dipsa — жажда.
4 От греч. bus —бык, limos — голод.
Глава 2 0 <■ Гормональные препараты ❖ 4 5 5
1. Препараты с быстрым развитием максимального эф ф екта ( через 1—4 ч) и к р а т
ковременным действием (4 —8 ч).
2. Препараты со средней скоростью разви ти я максимального эф ф екта (через 6—
12 ч) и средней продолжительностью действия (18—24 ч).
3. Препараты с медленным развитием максимального эф ф екта (через 12—18 ч) и
длительным действием (24—40 ч).
Некоторые препараты инсулина приведены в табл. 20.5. Многие препараты
выпускают в специальных шприц-ручках.
Таблица 2 0 .5 . Некоторые препараты инсулина1
Препараты инсулина человека Препараты свиного инсулина
К о р о т к о го д е й с т в и я
Актрапид НМ А ктр ап и д М С
Инсулин Рапид И летин II Р егул яр
Инутрал ЧМ И н сулин б етаси н т н ей тр ал ьн ы й Е -40С
Хоморап 40 И н сул и н М акс и р ап и д В О -С
Хумулин Р егуляр И н сулин С
И н сулр ап С П П
И нутрал С П П
Средней п р о д о л ж и т е л ь н о с т и д е й с т в и я 2
Изофан И нсулин ЧМ И летин II JI
Инсулин Базал И летин II НПХ
Монотард НМ И н сули н б етаси н т л ен те Е 40С
Протафан НМ И н сул и н б етаси н т л ен те Н П Х Е 40С
Хомолонг 40 И н сули н л ен те С П П
Хумулин J1 И н сули н С П П
Хумулин Н И н сум ан Б азал
М он отар д М С
П ротаф ан М С
Х ум улин Н П Х
Д л и тел ьн о го д е й с т в и я
Ультратард Н М
Хумулин У-Л
' Таблица составлена по данным Государственного реестра лекарственных средств.

1Кроме того, выпускаются смеси препаратов быстрого и короткого действия с препаратами средней
продолжительности действия.
П ри м ечан ие. С — свиной; М — м онокомпонентны й; Ч (Н , Н М ) — человеческий (H um an);
JI - ленте; У—J1 —ультраленте.
Вводят препараты инсулина парентерально: обычно —подкожно и внутримы

шечно, реже —внутривенно (при приеме внутрь инсулин разрушается пищевари
тельными ферментами)1. Препараты инсулина короткого действия начинают дей
ствовать быстро, особенно при внутривенной инъекции. Последний путь введения
наиболее показан при лечении прекоматозного и коматозного состояний. В этих
случаях и при инсулинзависимом сахарном диабете инсулин является незамени
мым препаратом.
1 Проходят клинические испытания препараты инсулина для ингаляционного и сублингвально-

го/трансбуккального введения.
Х им и че ски е стр уктур ы неко тор ы х п р о ти в о д и а б е ти ч е ски х ср е д ств
Производные сульф онилмочевины
Гли Ф ен
I I
И лей Вал о -Н
I
Вал A c n (N H 2)
I Н оС г л - S 0 2— NH— С — N
Г лю Г л ю (М Н 2)
I чС 4Нс
Г л ю (М Н 2) Г ис Б у та м и д
-Ц и с Л ей
Ц и с ------ S— -Ц и с
I
Тре Г ли
I S'p2— NH— С ----N
Сер С ер
I \ с 3н7
И лей Г ис Хяорпропамид
I I
-Ц и с Л ей
С ер Вал
н3со С — N H — ( С Н 2)2 S 0 2 — NH — С - ■HN
Л ей Г лю
Тир Ала
Гли бенкла м ид
Г л ю (М Н 2) Л ей
Л ей
» Ti p
Глю Л ей
I I
A c n (N H 2) Вал
н,с
I
— О
- N H — ( С Н 2)2
Тир — Ц ис
Ц ис— Г ли Г л и п и зи д
I
A c n (N H 2) Г лю
А^>г
Г ли П р о и зво д н о е б и гуан ид а
Ф ен
I Н3С .
Ф ен
;n — с - NH ■С — NH2
Тир н3с- II II
Тре NH NH
П ро М е тф о р м и н
Лиз
Тре
И н сул и н
Препараты инсулина пролонгированного действия медленно всасываются из

места введения. Их однократная инъекция обеспечивает длительный эффект, что
является несомненным достоинством.таких препаратов. Однако при развитии под
влиянием пролонгированных препаратов выраженной гипогликемии вывести из
нее больного труднее, чем при аналогичной по степени, но вызванной препара
тами инсулина короткого действия.
Действие пролонгированных инсулинов развивается медленно, поэтому для
купирования диабетической комы они непригодны. Наличие в ряде препаратов
белка протамина объясняет довольно частое возникновение аллергических реакций.
Вводят препараты инсулина пролонгированного действия подкожно или внут
римышечно. Назначают такие препараты при средней и тяжелой формах сахар
ного диабета.
Препараты инсулина не лишены ряда недостатков. Так, инъекции инсулина
болезненны. Даже при соблюдении правил асептики на месте введения препарата
могут возникать воспалительные реакции (инфильтраты и др.). Кроме того, следует
учитывать, что чувствительность к инсулину варьирует в довольно широких
пределах. Резистентность предположительно связан а с уменьш ением числа
рецепторов, снижением их аффинитета и другими причинами. Выработка к
инсулину антител может быть причиной снижения и утраты его эффективности.
Препараты инсулина могут вызывать аллергические реакции. Последние менее
выражены у препаратов инсулина человека.
Значительное число применяемых препаратов сти м ули р ует вы сво бо ж ден и е
эндогенного инсулина.
Из этой группы большой интерес п редставляю т г и п о г л и к е м и ч е с к и е
средства, эф ф екти вн ы е при п ри ем е в н утр ь. Получены они синтетическим
путем и относятся к разным группам химических соединений. Важное место среди
этих препаратов занимают производные сульфонилмочевины. К ним относятся
бутамид, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, гликлазид и другие.
Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины
связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К+-каналы (схема 20.2).
Это приводит к открыванию потенциалзависимых С а 2+-каналов, увеличению
внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения
из В-клеток инсулина. Таким образом, действуют эти препараты опосредованно,
повышая секрецию эндогенного инсулина.
Производные*сульфонилмочевины абсорбируются из пищеварительного трак
та относительно быстро и полно.
Одним из первых препаратов этой группы является б у т а м и д (толбутамид,
растинон). Действует менее продолжительно (6—12 ч), чем другие представители
этой группы, и уступает им по активности и эффективности (табл. 2 0 .6 ).
Переносится бутамид обычна хорошо. Однако при его применении могут воз
никать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллергические реакции,
редко - лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени).
Хлорпропамид (диабарил, орадиан) отличается от бутамида более высокой
активностью и более дли тельн ы м дей стви ем . В орган и зм е п о д вер гается
биотрансформации с образованием активны х метаболитов. Хлорпропамид и
продукты его превращения выделяются почками. Хлорпропамид чаще, чем другие
сульфаниламиды, вызывает разнообразные побочные эффекты. Так, нередко
наблюдается непереносимость этилового спирта в связи с наруш ением его
метаболизма (возникают выраженное покраснение
кожи лица и другие симптомы). Отмечаются задер
Производные сульфонилмочевины
жка воды в организме и гипонатриемия, диспепси (хлорпропамид и др.)
ческие нарушения, кожные аллергические реакции,
холестаз, изредка —угнетение кроветворения. I
Блок АТФ-зависимых К +-каналов
К числу препаратов длительного действия от В-клеток островков Лангерганса
носятся такж е гли бен клам и д (м ан и н и л ) и
I
глипизид. По механизму действия они ан ало Деполяризация мембран В-клеток
гичны бутамиду и хлорпропамиду. О сновные
I
различия касаются фармакокинетики (табл. 2 0 . 6 ). Открывание потенциалзависимых
Назначают их за 30 мин до еды 1 раз в сутки. Са2+-каналов B-кпеток
Переносятся препараты хорошо. Онй могут

вызывать диспепсические расстройства (тошноту, Вхождение Са2+ внутрь В-клеток
рвоту, диарею и д р .), кож н ы е ал лер ги чески е
реакции. Выделение инсулина
К производным сульфонилмочевины относится
также г л и к л а з и д (ди абетон ). Он вы зы вает С хе м а 2 0 .2 . Возм ожны й меха
н и зм ги п о гл и ке м и ч е с ко го д е й
выраженное снижение содержания глюкозы в крови. ствия пр ои зво д н ы х сульф онил
Препарат оказывает положительное влияние на мочевины.
4 5 8 <>ФАРМАКОЛОГИЯ о- Частная фармакология
Т а б л и ц а 2 0 .6 . Ф ар м а ко ки нети ка ряда производны х сульф онилмочевины
Скорость развития
Связывание с бел
ность действия, ч
ского эффекта, ч
ками плазмы, %
гипогликемиче-
Биодоступность
Продолжитель
Относительная
активность1
Образование
метаболитов
активных
У
Препарат Примечание
Б утам и д 1 3 -5 8 5 -9 5 4 -8 6 -1 2 96 М о ж ет н аруш ать

п о глощ ение йода
щ ито видно й
ж ел езо й
Х лорпропамид 4 -5 3 -5 > 90 3 0 - 3 6 2 4 - 7 2 96 + З адер ж ка воды ,
ги п о н а т р и е м и я ,
н ар уш ен и е
о ки с л е н и я
эти л о во го спирта
Глибенклам ид 1 5 0 -2 0 0 3 -5 6 4 - 9 0 1 -1 2 1 2 -2 4 9 7 - 9 8 С лабое ди ур ети ч ес
к о е д ей стви е
Глипизид 100 1 -3 95 2 -4 10—24 9 8 - 9 9 С лабое д и ур ети ч ес
к о е д ей с тв и е
Гликлазид ~2 4 -6 -9 5 . 12—20 >24 ~95 У лучш ает м и к р о
ц и ркул яц и ю
1 Активность дана на основании сопостайления средних терапевтических доз препаратов. По

максимальному гипогликемическому действию (в применяемых терапевтических дозах) хлорпро-
памид, глибенкламид и глипизид примерно равноэффективны; бутамид менее эффективен.
2 Снижение концентрации вещ еств в плазме крови на 50%.
микроциркуляцию. Последнее объясняется уменьшением гликлазидом адгезии и

агрегации тромбоцитов и его нормализующим влиянием на проницаемость
сосудистой стенки. Не приводит к увеличению массы тела и даже способствует ее
снижению.
Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. М аксимальная концентра
ция в плазме крови определяется примерно через 4—6 ч. Значительная часть свя
зывается с белками плазмы крови (95%). Метаболизируется в печени. t 1/2 ~ 12-
20 ч. Выводится преимущественно в виде метаболитов почками. Продолжи
тельность действия > 24 ч. Принимают обычно 1 раз в сутки. Из побочных эффектов
возможны диспепсические явления, редко отмечаются тромбоцитопения, лейко
пения, агранулоцитоз, анемия, аллергические реакции.
Применяют производные сульфонилмочевины при сахарном диабете 2 типа
(инсулиннезависимом).
Препаратом, способствующим высвобождению инсулина, явл яется также
реп агли н и д (производное бензойной кислоты). Вводят его внутрь перед едой.
Действие развивается быстро. М акси м альн ая концентрация в плазме крови
определяется примерно через 1 ч. Д лительность эфф екта 5—8 ч, t ~ 1 ч.
Инактивируется в печени.
Для энтерального введения используют также препарат н атегл и н и д (старликс),
являю щ ийся производны м D-ф ен и лалан и н а. А налогично производны м
сульфонилмочевины и репаглиниду он блокирует АТФ-зависимые К+-каналы и
стимулирует высвобождение депонированного инсулина. Принимают натеглинид
внутрь перед едой. Действует он быстро и кратковременно. Биодоступность ~ 73%.
t|/2~ 1,5 ч. Метаболизируется натеглинид в печени. Большая часть препарата и его
метаболитов выводятся в первые 6 ч (в основном почками).
Применяется при 2 типе сахарного диабета для стимуляции первой фазы сек
реции инсулина после приема пиши (для подавления постпрандиальной 1 гипер
гликемии). Переносится препарат хорошо. Гипогликемия возникает редко.
Показано, что при приеме пищи из тонкой кишки высвобождаются гормоны,
регулирующие уровень глюкозы, — глюкозозависимый инсулинотропный гормон (GIP2)
и глюкагоноподобный пептид (G LP-13). Они получили название инкретины. Для
медицинской п ракти ки был си н тези р ован относительно стаби льн ы й
аналог глюкагоноподобного пептида — э к с е н а т и д . Это первый инкретиномиме-
тик, для лечения диабета 2 типа. Эксенатид (как и GLP-1) является агонистом
GLP-1 рецепторов. Он усиливает секрецию инсулина, стимулируемую глюкозой
при гипергликемии. Вводят эксенатид подкожно 2 раза в день; t 1/2 ~ 2,4 ч. Выделя
ется почками. К А и бо лее частым побочным эффектам относятся тошнота,
рвота, понос, гипогликемия.
К инкретиномиметикам непрямого д ей стви я относятся ингибиторы дипеп-
тидилпептидазы-4 — фермента, который инактивирует инкретины. В итоге
концентрация инкретинов возрастает, что повышает продукцию инсулина. Одно
временно понижается секреция глюкагона. Одним из таких препаратов является
ситаглиптин. Назначают его внутрь. Биодоступность ~ 85%. Продолжительность
Из серьезных побочных эффектов отмечены случаи острого панкреатита.
Отдельную группу представляют производные бигуанидов, из которых в меди
цинской практике применяется м етф орм и н (сиофор). Механизм его действия не
совсем ясен. Основным считается способность метформина подавлять глюко-
неогенез в печени. Полагают также, что он способствует поглощению глюкозы
мышцами, но это не приводит к образованию гликогена. В мышцах накапливается
молочная кислота (очевидно, за счет стимуляции анаэробного гликолиза).
Поглощение глюкозы усиливается также клетками жировой ткани. Имеются данные,
что в небольшой степени метформин задерживает всасывание углеводов в кишечнике.
За счет анорексигенного действия метформин понижает массу тела. Несколько
снижает содержание триглицеридов и холестерина в плазме крови.
Всасывается из кишечника хорошо. Биодоступность 50—60%. В организме не
метаболизируется, с белками плазмы крови не связывается. Выделяется в основ
ном почками в неизмененном виде. I = 1,5—3 ч. Вводится 2—3 раза в день.
Побочные эффекты часто возникают со стороны желудочно-кишечного трак
та (тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея и др.).
Вотличие от производных сульфонилмочевины при применении метформина ги
погликемия отмечается очень редко. Молочнокислый ацидоз возникает лишь у
единичных пациентов, но относится к серьезным осложнениям. Чтобы этого избе
жать, следует использовать препарат в минимальных эффективных дозах и не
назначать его при почечной недостаточности.
1От англ. prandial —обеденный. Postprandial —происходящий после приема пищи.

2 GIP от glucose-dependent insulinotropic peptide.
3GLP-1 от glucagon-like peptide.
460 -S- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология
М етформин п р и м ен яется при сахар н ом ди абете 2-го ти п а. Часто
используют в комбинации с гипогликемическими средствами иного механизма
действия. Например, препарат гл и б о м ет включает глибенкламид и метформин.
Получен новый тип п ро ти во ди аб ети ч ески х с р е д с т в , повы ш аю щ их ч увств и
тельность кл ето к к инсулину. Такие препараты (производные тиазолидиндиона -
р о з и гл и т а з о н и п и о г л и т а з о н ) представляю т интерес при недостаточной
продукции эндогенного инсулина, а также при развитии к нему резистентности1.
Эти препараты взаимодействуют со специальными ядерными рецепторами, что
повышает транскрипцию некоторых инсулинчувствительных генов, и в итоге
снижается резистентность к инсулину. Повышается захват тканям и глюкозы,
жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.
Новое направление в лечении сахарного диабета — создание п репаратов, за
трудняю щ их всасы ван и е углеводов в киш ечнике. Одним из таких препаратов явля
ется ак ар б о за. Принцип действия акарбозы заключается в ингибировании ки
шечного фермента а-глю козидазы . Это задерживает всасывание большинства
углеводов (кроме лактозы). Избыточные количества непереваренных углеводов
(крахмала, сукразь% декстринов, мальтозы) поступают в толстую кишку, где под
влиянием микроорганизмов происходит их расщепление с образованием газов.
Метеоризм отмечается обычно у 20—30% пациентов. Примерно у 3% больных раз
вивается выраженная диарея. При монотерапии акарбозой (ее принимают в самом
начале еды) выраженной гипогликемии не возникает. Однако при ее сочетании с
инсулином или производными сульфонилмочевины гипогликемический эффект
усиливается. Акарбоза из кишечника всасывается плохо. В связи с тем, что она
нарушает абсорбцию метформина, сочетание с ним нерационально.
Перечень гипогликемических средств дополняю т ингибиторы продукции
глюкагона. Основной эффект глюкагона заключается в повышении уровня глюкозы
в плазме крови. Одним из регуляторов продукции глюкагона является гормон
амилин, продуцируемый В-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.
Он снижает секрецию глю кагона, инсулина и соматостатина. В медицинской
практике при 2 типе диабета используют синтетический аналог амилина —
п р а м л и н т и д . Подавляя продукцию глю кагона, он вызывает гипогликемию.
Вводят его подкожно перед едой. М аксимальная концентрация определяется через
20 мин. Длительность действия — до 150 мин. У прамлинтида отмечено также
анорексигенное действие и способность замедлять опорожнение желудка.
Дозируют гипогликемические средства по изменению содержания сахара в
крови и моче.Назначение гипогликемических средств необходимо сочетать с
рациональной диетой с ограниченным содержанием углеводов.
Основное осложнение большинства противодиабетических средств — это
гипогликемия. Она возникает при передозировке препаратов или при нарушении
пищевого режима. В тяжелых случаях может развиться гипогликемический шок.
Гипогликемию легкой степени можно компенсировать приемом сахара или пищи,
богатой угл ево дам и . При необходимости п арен теральн о вво д ят глюкозу.
Гипергликемическим эффектом обладают также адреналин и глюкагон.
Одним из важных направлений является поиск веществ, уменьшающих токси
ческие эффекты глюкозы при сахарном диабете (нейропатия, ретинопатия,
1 Первый препарат этой группы —тр о гл и тазо н —может вызывать гепатотоксический эффект,
связанный с возможной идиосинкразией к нему. Поэтому, несмотря на эффективность этого препа
рата, применение его прекращено. В англоязычной литературе такие препараты нередко называют
«insulin sensitizers».
нефропатия). Поскольку неблагоприятные эффекты связаны с превращением
глюкозы в организме во фруктозу, а затем в сорбитол, задача заключается в блоки
ровании данного метаболического пути. Для этих целей созданы первые ингиби
торы алдозредуктазы (фермент, превращающий сахара в полиолы), однако оце
нить их клиническую значимость пока затруднительно.
Гормон поджелудочной ж елезы глюкагон продуцируется специальны ми
А-клетками островков Лангерганса (панкреатических островков). Представляет со
бой полипептид, состоящий из.остатков 29 аминокислот. Аналогичный глюкагону
гормон энтероглюкагон обнаружен в стенке двенадцатиперстной и тощей кишок, а
также желудка. Продукция глюкагона регулируется содержанием глюкозы в крови,
составом пищи и кишечными гормонами. Действует глюкагон кратковременно,
так как быстро разрушается глюкагоназой в печени, почках, крови и других тканях
(концентрация его в плазме снижается на 50% менее чем за 7 мин).
Влияние глюкагона на углеводный обмен проявляется гипергликемией. С вяза
но это с усилением гликогенолиза и гликонеогенеза в печени. Эффект глюкагона
основан на его*способности взаимодействовать со специфическими рецепторами,
связанными с Gs-белками. При этом стимулируется аденилатциклаза и повышается
АДРЕНАЛИН ГЛЮКАГОН
Протеинкиназа
1
Киназа фосфорилазы
I
Фосфорилаза
I
ГЛИКОГЕН ----------------------------------— ГЛЮКОЗО-1-ФОСФАТ
Фосфоглюкомутаза
ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТ
Глюкозо-6-фосфатаза
(в печени)
ГЛИКОЛИЗ ГЛЮКОЗА
G — G-белки
Q — стимулирующее действие
( Т ) — повышение концентрации
Рис. 2 0 .6 . Гликогенолитическое действие глю кагона и адреналина (схема).

содержание цАМФ (рис. 20.6); в результате активируется фосфорилаза и угнетается
гликогенсинтаза. Высвобождение глюкозы из печени возрастает. Одновременно
повышается гликонеогенез —синтез глюкозы из неуглеводных прекурзоров (лактата,
пирувата, ряда аминокислот и других соединений).
Глюкагон оказывает также выраженное влияние на сердечно-сосудистую сис
тему. Основные эффекты глю кагона: положительное инотропное действие,
тахикардия, облегчение атриовентрикулярной проводимости. Глюкагон повышает
сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного
выброса. Желудочковые аритмии под влиянием глюкагона не возникают.
Глюкагон повышает содержание цАМФ в миокарде. Стимулирующее действие
глюкагона на аденилатциклазу миокарда не устраняется а-адреноблокаторами,
что свидетельствует о существовании различных рецепторов для глюкагона и ка
техоламинов. Кроме того, глюкагон повышает высвобождение адреналина из
мозгового слоя надпочечников, стимулирует секрецию гормона роста, а также
кальцитонина (возникают гипокальциемия и гиперкальциурия).
Применяют гл ю ^ го н редко. Вводят парентерально при гипогликемиче-
ской коме, а также внутривенно при сердечной недостаточности и кардиоген-
ном шоке. В последних двух случаях лимитирующим моментом является крат
ковременность действия глю кагона. Кроме того, следует учиты вать, что его
кардиотоническое действие сопровождается повышением потребления сердцем
кислорода.
П репараты
Х лорпропамид — В нутрь 0 ,2 5 —0,5. г Т аблетки по 0,1 и 0 ,2 5 г
C hlorpropam idum
Глибенкламид — В нутрь 0 ,0 0 2 5 —0,01 г Т аблетки по 0 ,0 0 2 5 ; 0,0035 и
G libenclam ide 0,005 г
Глипизид — G lipizide В нутрь 0 ,0 0 2 5 —0,005 г Т аблетки по 0 ,0 05 г
Метформин — Metformin В нутрь 0,5 г Т абл етки по 0 ,5 г
1Дозы подбираются индивидуально.
2 0 .6 . ПРЕПАРАТЫ ГО Р М О Н О В К О Р Ы Н А Д П О Ч Е Ч Н И К О В
(К О Р Т И К О С Т Е Р О И Д Ы )
Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидов. Многие из них игра

ют важную биологическую роль. Ряд кортикостероидов жизненно необходим
(гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон). Обычно кортикостероиды под
разделяют на 3 группы.
1. Глю кокортикоиды
Гидрокортизон, 11-дегидрокортикостерон, кортикостерон.
2. М и н ер ал о ко р ти ко и д ы
Альдостерон, 11-дезоксикортикостерон, 11-дезокси-17-оксикортикостерон.
3. П оловые горм оны
Андростерон, андростендион, эстрон, прогестерон.
Кортикостероиды синтезируются из холестерина. Биосинтез и выделение глю-
кокортикоидов контролируются^ основном АКТГ передней доли гипофиза (по
принципу отрицательной обратной связи). Продукция минералокортикоидов за
висит от общего объема экстрацеллюлярной жидкости и содержания в плазме ионов
натрия и калия. Важную роль играет также система ренин—ангиотензин. АКТГ
имеет меньшее значение.
Большая часть кортикостероидов подвергается химическим превращениям в
печени, где они образуют конъюгаты с остатками глюкуроновой и серной кислот.
Выделяются с мочой.
Половые гормоны представлены в специальном разделе; здесь рассматриваются
только глюко- и минералокортикоиды (табл. 20.7).
Таблица 2 0 .7 . Основные гормоны коры надпочечников, их препараты и синтетические аналоги
Кортикостероиды Гормоны Препараты
Препараты естественны х гормонов и их эфиров
Глюкокортикоиды Гидрокортизон Гидрокортизон
Кортикостерон Гидрокортизона ацетат
Синтетические препараты
Преднизолон
Дексаметазон
Триамцинолон
Синафлан (флуоцинолона ацетонид)
Флуметазона пивалат
Беклометазон
Минералокорти Альдостерон Дезоксикортикостерона ацетат
коиды 11-Дезоксикортйко- Дезоксикортикостерона триметилацетат
стерон
20.6.1. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Действуют глюкокортикоиды внутриклеточно. Они взаимодействуют со специ

фическими рецепторами в цитоплазме клеток. При этом рецептор «активирует
ся», что приводит к его конформационным изменениям. Образовавшийся комп
лекс «стероид+рецептор» проникает в ядро клетки и, связываясь с ДНК, регулирует
транскрипцию определенных генов. Это стимулирует образование специфичес
ких иРНК, которые влияют на синтез белков и ферментов.
Глюкокортикоиды (гидрокортизон и др.) оказывают выраженное и многооб
разное влияние на обмен веществ. Со стороны углеводного обмена это проявляет
ся повышением содержания глюкозы в крови, что связано с более интенсивным
гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия.
Утилизация аминокислот для гликонеогенеза приводит к угнетению синтеза
белка при сохраненном или несколько ускоренном его катаболизме (возникает
отрицательный азотистый баланс). Это является одной из причин задержки реге
неративных процессов (кроме того, подавляются клеточная пролиферация и фиб-
робластическая функция). У детей нарушается формирование тканей (в том числе
костной), замедляется рост.
Влияние на жировой обмен проявляется перераспределением жира. При систе
матическом применении глю кокортикоидов значительные количества жира
накапливаются на лице (лунообразное лицо), дорсальной части шеи, плечах.
464 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ о Ч астная фармакология
Типичны изменения водно-солевого обмена. Глюкокортико иды обладают мине-
ралокортикоидной активностью: задерживают в организме ионы натрия (увеличива
ется их реабсорбция в почечных канальцах) и повышают выделение (секрецию) ионов
калия. В связи с задержкой ионов натрия возрастают объем плазмы, гидрофильность
тканей, повышается артериальное давление. Больше выводится ионов кальция (осо
бенно при повышенном содержании его в организме). Возможен остеопороз.
Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное
действие (см. главы 26 и 27).
Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с их влиянием на
образование медиаторов воспаления, на сосудистый компонент, а также на клетки,
участвующие в воспалении. Под влиянием глюкокортикоидов суживаются мелкие
сосуды и уменьшается экссудация жидкости. Сокращ ается накопление в зоне
воспаления лейкоцитов, снижается активность макроф агов и фибробластов.
Уменьшается продукция простаноидов, лейкотриенов и фактора, активирующего
Х и м и ч ески е структур ы н екотор ы х п р еп ар ато в к о р ти к о с те р о и д о в
Препараты глюкокортикоидов
Преднизолон
Гидрокортизон
Дексаметазон Триамцинолон
Н3 ОН ^С Н 3
С —С Но—О—С— С СНз
Л о Ч СН3
\зн3
Флуметазона пивалат
Препараты минералокортикоидов
Альдостерон Дезоксикортикостерона ацетат

тромбоциты (ФАТ). Последнее обусловлено ингибированием фосфолипазы А,.
Вданном случае стероиды действуют опосредованно. Они индуцируют биосинтез
в лейкоцитах специальных белков липокортинов (синоним: аннексины), которые и
ингибируют указанный фермент. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экс
прессию индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ-2).
Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов связан с подавлением актив
ности Т- и В-лимфоцитов, уменьшением продукции ряда интерлейкинов и других
цитокинов, а также содержания комплемента в пл_азме крови, снижением уровня
циркулирующих лимфоцитов и макрофагов, а также с угнетающим влиянием на
фактор, ингибирующий миграцию (М ИФ).
При применении препаратов глюкокортикоидов изменяется кроветворение.
Характерно уменьшение в крови количества эозинофилов и лимфоцитов. Одно
временно возрастает содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов.
Глюкокортикоиды оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковую систему (по принципу отрицательной обратной связи) и вслед
ствие этого уменьшают продукцию АКТГ. Развивающаяся при этом недостаточ
ность коры надпочечников особенно ярко проявляется при резкой отмене приема
глюкокортикоидов.
Могут возникать нарушения высшей нервной деятельности. Проявляется это
эйфорией, психомоторным возбуждением, психическими реакциями.
В качестве лекарственного средства используют естественный ги д р о к о р ти
зон или его эфиры (ацетат, сукцинат). Применяют препараты гидрокортизона
парентерально и местно в мазях; внутрь и внутримышечно назначают редко. При
недостаточности надпочечников и при других экстренных показаниях следует
внутривенно вводить водорастворимый препарат ги д р о ко р ти зо н а ге м и с у к ц и -
нат (сополкорт).
Другие глюкокортикоиды, применяемые в медицинской практике, представля
ют собой аналоги и производные естественных гормонов. По фармакологическим
свойствам они сходны с гидрокортизоном. Отличаются от последнего соотноше
нием противовоспалительной и минералокортикоидной активности, а некоторые
препараты (синафлан, флуметазона пивалат) — низкой всасываемостью при
накожном применении.
П реднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспа
лительной активности превосходит гидрокортизон в 3—4 раза; в несколько меньшей
степени, чем гидрокортизон, задерживает в организме ионы натрия. Для внутри
венного введения используют водорастворимый п р едн и зол о н а гем и су к ц и н ат.
Выпускается также производное преднизолона м ети л п р ед н и зо л о н (мети-
пред). Минералокортикоидная активность выражена у него в небольшой степе
ни. Имеются препараты метилпреднизолона пролонгированного действия.
М етилпреднизолон а ац еп о н ат (адвантан) используется местно в виде м а
зей, крема, эмульсии. Он легко проникает через роговой слой кожи. Обладает вы
раженной противовоспалительной и противоаллергической активностью, значи
тельно превосходящей таковую преднизолона. Применяется 1 раз в сутки.
Системные эффекты препарата незначительны, так как с кожной поверхности
всасывается менее 1%. Кроме того, он быстро инактивируется в печени.
Атрофии кожи практически не вызывает или она минимальна, чем существенно
отличается от фторсодержащих глюкокортикоидов.
Более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минерало
кортикоидной активностью у фторсодержащих производных преднизолона —
дексаметазона и триамцинолона. Д е к с а м е т а з о н (дексазон) как противовоспа
466 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ <- Ч астная фармакология
лительное средство примерно в 30 раз активнее гидрокортизона, при этом влия
ние на водно-солевой обмен минимальное. Имеется водорастворимый препарат
дексаметазона для внутривенного и внутримыш ечного введения (дексамета-
зон-21-фосфата натриевая соль). Сходным с дексаметазоном препаратом является
б етам етазо н .
Триамцинолон (полкортолон) как противовоспалительное средство активнее
гидрокортизона примерно в 5 раз. На выведение ионов натрия, хлора, калия и
воды практически не влияет. Однако триамцинолон может вызывать другие побоч
ные эффекты: атрофию мышц, потерю аппетита, депрессивные состояния.
Прямым показанием к применению препаратов глюкокортикоидов является
острая и хроническая недостаточность надпочечников. Однако наиболее широко
их используют в качестве противовоспалительных и противоаллергических
средств. Благодаря этим свойствам глюкокортикоиды с успехом применяют при
коллагенозах, ревматизме, воспалительных заболеваниях кожи (экзем а и др.),
аллергических состояниях (например, при бронхиальной астме, сенной лихорад
ке), некоторых заболеваниях глаз (ириты, кератиты). Их назначают также при
лечении острых лейкозов. Нередко в медицинской практике глюкокортикоиды
используют при ш^ке. Иммунодепрессивное действие может быть полезным для
подавления иммунных реакций при пересадке органов и тканей.
Глюкокортикоиды широко используют при различных кожных заболеваниях с
выраженным воспалительным компонентом. Однако большинство отмеченных
препаратов всасываются при накожном нанесении и, оказывая резорбтивное дей
ствие, вызывают нежелательные побочные эффекты. В связи с этим возникла необ
ходимость в препаратах, плохо всасывающихся при Местном применении. Такие
глюкокортикоиды были синтезированы. Это производные преднизолона, содер
жащие в своей молекуле по 2 атома фтора, —си н аф лан (флуоцинолона ацетонид)
и ф л ум етазон а п и вал ат. Они обладают высокой противовоспалительной, про
тивоаллергической и противозудной активностью. Применяют их только местно в
мазях1, кремах. Они очень мало всасываются через кожу и практически не оказыва
ют резорбтивного действия. Следует, однако, учитывать, что, помимо терапевти
ческого эффекта, такие препараты снижают сопротивляемость кожи и слизистых
оболочек и могут быть причиной суперинфекции. Поэтому считают рациональ
ным сочетать их с противомикробными средствами, например с неомицином (мази
«Синалар-Н», «Локакортен-Н»),
Для местного применения рекомендован глюкокортикоидный препарат бу-
десо н и д (апулеин), выпускаемый в виде мази и крема. Всасывание активного
вещества из мази происходит медленнее, чем из крема. В связи с этим местный
противовоспалительный эффект сохраняется более продолжительно при исполь
зовании препарата на вазелиновой основе. Будесонид применяется также в виде
порошка для ингаляций (бенакорт).
К препаратам глюкокортикоидов, которые практически не оказывают систем
ного действия, относится также б екл о м етазо н а ди п р о п и о н ат2, применяющийся
в виде ингаляций главным образом при бронхиальной астме и вазомоторном рините
(поллинозе). Для ингаляций предназначен также глюкокортикоид ф л ути казо н а
проп и о н ат (фликсотид), практически не оказывающий системного действия
1 Синафлан (флуоцинолона ацетонид) является действующим началом мазей «Синалар», «Сина-

лар-Н», «Флуцинар», флуметазона пивалат —мазей «Локакортен», «Лоринден С », «Локасален», «Ло
какортен-Н».
2 Выпускается также в виде порошка в ингаляторе с дозирующим устройством (бекотид, беко-
диск, беклофорте).
(биодоступность при ингаляционном пути введения около 1%). Выпускается в виде
аэрозоли или мелкодисперсной пудры в ингаляторах с дозирующим устройством.
Применяют при бронхиальной астме. Назначают 2 раза в день1.
Побочные эффекты, как правило, являются проявлением основных свойств
глюкокортикоидов, но степень их превышает физиологические нормы. Так, нали
чие минералокортикоидной активности, приводящее к нарушению электролитно
го баланса, может быть причиной задержки в тканях избыточных количеств воды,
развития отеков, повышения артериального, давления. Возможны значительное
увеличение содержания сахара в крови, нарушение распределения жира. Замедля
ется процесс регенерации, возможны изъязвление слизистой оболочки желудоч
но-кишечного тракта, остеопороз. Снижается сопротивляемость к инфекциям.
Отмечены психические расстройства, нарушения менструального цикла и другие
нежелательные эффекты.
Известны и ан тагон и сты глюкокортикоидов. Одни препараты ингибируют их
синтез (м ети р ап о н , м и то та н ), другие —блокируют рецепторы глюкокортико
идов (м иф епристон, ранее известный как антагонист гестагенов). Их используют
иногда при сц^дроме Кушинга2, а также для исследования продукции кортико-
тропина (метирапон). Митотан, являющийся токсичным препаратом, назначают
только при неоперабельной опухоли коры надпочечников.
20.6.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ
Естественными минералокортикоидами являются альдостерон и 11-дезоксикор-

тикостерон. Основной минералокортикоид альдостерон по влиянию на обмен
электролитов превосходит 11-дезоксикортикостерон в 20—30 раз. Альдостерон
аналогично глюкокортикоидам связывается с рецепторами, которые локализуют
ся внутриклеточно. Главным проявлением физиологической активности минера-
локортикоидов является влияние на водно-солевой обмен. Воздействуя на дис
тальные отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание
ионов натрия и изоосмотических количеств воды. Одновременно повышается
секреция ионов калия (см. главу 16).
Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противо
воспалительные и противоаллергические свойства у них отсутствуют.
Первоначально с лечебной целью был рекомендован д е з о к с и к о р т и к о
стерона ац е тат (дезоксикортона ацетат), так как альдостерон малодоступен.
Восновном дезоксикортикостерон вводят внутримышечно или имплантируют под
кожно в виде таблеток. Более продолжительным эффектом обладает д е з о к с и к о р
тикостерона тр и м ети л ац етат. В настоящее время в качестве препарата с мине
ралокортикоидной активностью используется в основном ф то р ги др о ко р ти зо н а
ацетат (флуорокортизон, флоринеф). Он оказывает также выраженное противо
воспалительное действие. Вводится внутрь.
1 Новое направление в создании локально действующих глю кокортикоидов заклю чается в

синтезе соединений, которые при абсорбции с места введения быстро инактивируются фермента
ми организма. Системное действие и, соответственно, побочные эффекты у подобных препаратов
отсутствуют или проявляются в небольшой степени. К таким веществам относятся л о т е п р е д н о л
(применяется местно при аллергических процессах в офтальмологии), а также ц и к л е з о н и д , реко
мендованный для лечения бронхиальной астмы (вводится ингаляционно). Эту группу препаратов в
англоязычной литературе называют «soft steroids» (от англ. soft —мягкий, нежный).
2 Возникает при гиперфункции надпочечников или длительном лечении кортикостероидами. Ха
рактеризуется ожирением (отложение жира на животе, задней поверхности шеи, лунообразное лицо),
гирсутизмом, артериальной гипертензией, остеопорозом и т.д.
Применяют минералокортикоиды при хронической недостаточности коры над
почечников (в том числе при болезни Аддисона). Кроме того, их используют при
миастении, адинамии, так как они повышают тонус и работоспособность мышц.
Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме ионов натрия
и воды. Появляются отеки, пастозность тканей, асцит1. Повышается артериальное
давление. В тяжелых случаях может развиваться левожелудочковая недостаточность
с отеком легких.
Существуют ан тагон и сты минералокортикоидов. Некоторые нарушают их син
тез (например, метирапон), однако действуют неизбирательно и одновременно
угнетают синтез глюкокортикоидов. Вместе с тем имеются антагонисты, блокиру
ющие специфические рецепторы и избирательно устраняющие эффекты минера
локортикоидов на почечные канальцы. К таким антагонистам относится сп и р о
н о л акто н , используемый в качестве диуретика (см. главу 16).
П репараты
П репараты глю кокортикоидов
Гидрокортизон — В нутрь 0,005 и 0,03 г; А м п ул ы по 0 ,0 25 и 0,1 г препа
H ydrocortison и т н ар уж н о 1—2,5% м азь ; р а т а ; таб л е т к и по 0 ,0 0 5 ; 0,01 и
вн утр и вен н о и вн утри м ы ш ечн о 0 ,0 2 г ; 1% и 2,5% м а з ь в тубах
0,05 и 0,3 г . по 5 и 20 г
П реднизолон — В н утр ь 0 ,0 0 5 —0,01 г ; н ар у ж н о Т аблетки по 0,001 и 0,005 г; 0,5%
Prednisolonum 0,5% м азь м а зь в туб ах по 10 и 20 г
П р е д н и з о л о н а г е м и - В н утр и вен н о и вн утр и м ы ш еч н о А м п у л ы п о 0 ,0 2 5 г п р е п а р а т а
сукц и н ат — P red n iso lo n i 0 ,0 5 - 0 ,2 г (растворяю т перед употреблени
hem isuccin as ем)
Д е к с а м ет азо н — В нутрь 0 ,0 0 0 5 —0,001 г Т абл етки по 0,0005 г
D exam ethasonum
Т риамцинолон — В нутрь 0 ,0 0 2 —0 ,0 04 г Т аблетки по 0 ,0 0 4 г
Triam cinolonum
Синафлан — Syn aflan um Н аруж но 0,025% м азь 0,025% м а зь в туб ах по 10 и 15 г
Ф л ум етазо н а п и в ал ат — Н ар уж н о 0,02% м азь 0,02% м азь в туб ах по 15 г
F lum ethason i p iv a la s
Б екл о м етазо н а д и п р о - И н гал яц и о н н о 0 ,0 0 0 0 5 —0,0001 г В аэр озо льн о й у п а к о в к е д л я ин
пионат — B eclo m etaso ni га л я ц и й (п о 0 ,0 00 0 5 г в одной
diprop ion as дозе)
П репараты м ин ералокорти кои дов
Д е зо к си к о р ти к о стер о - В нутрим ы ш ечно и суб л и н гвал ь А м п ул ы по 1 м л 0,5% р аство р а в
н а а ц е т ат -D e s o x y c o r - но 0,005 г м а с л е ; т аб л етк и по 0 ,0 05 г (для
ticosteroni a c e ta s суб л и н гвал ьн о го п р и м ен ен и я)
Д е зо к си к о р ти к о стер о - В н утр и м ы ш еч н о 0,025 г 1 р аз в А м п у л ы по 1 м л 2,5% с у с п е н
н а т р и м е т и л а ц е т а т — 2 нед зии
D eso xyco rtico stero n i ir i-
m ethylacetas
1Дозы варьируют в зависимости от характера и течени я забо леван ия, возраста и т.д.
1 Накопление жидкости в полости брюшины. От греч. askos — мех для хранения жидкости.
- 469
Глава 2 0 ❖ Гормональные препараты -Ф
20.7. П РЕП А РА ТЫ П О Л О В Ы Х Г О Р М О Н О В , И Х П Р О И З В О Д Н Ы Х ,
С И Н ТЕТИ Ч ЕСКИ Х З А М Е Н И Т Е Л Е Й И А Н Т А Г О Н И С Т О В
20.7.1. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
В яичниках гормоны вырабатываются фолликулами (эстрогены) и желтым те

лом (гестагены). Основным фолликулярным гормоном является эстрадиол, про
дуцируемый в процессе развития яйцевых клеток. Из эстрадиола в организме (пре
имущественно в печени) образуются эстрон и эстриол, которые обнаруживаются в
крови и моче. По химическому строению это соединения стероидного ряда.
Эстрогены необходимы для развития половых органов и вторичных половых при
знаков. Под их влиянием происходит также пролиферация эндометрия в первой
половине менструального цикла.
После созревания яйцеклетки фолликул разрывается — наступает овуляция.
На месте фолликула образуется желтое тело! Основным гормоном желтого тела
является прогестерон. В печени он превращается в прегнандиол, который и выде
ляется с мочой '4 Гестагены (прогестагены), как и эстрогены, относятся к соедине
ниям стероидного ряда. Гестагены способствуют дальнейшей трансформации
слизистой оболочки матки во второй половине менструального цикла (секретор
ная фаза), а при оплодотворении яйцеклетки — формированию децидуальной
оболочки и плаценты. Таким образом, подготавливаются условия для внутриут
робного развития плода. В связи с этим гормон желтого тела нередко называют
гормоном беременности. Источником гестагенных и эстрогенных гормонов явл я
ется также плацента. Последняя продуцирует гонадотропный хорионический
гормон (лютеинизирующий), сходный по характеру действия с соответствующим
по функции гормоном передней доли гипофиза. Если оплодотворения яйцеклет
ки не наступает, желтое тело подвергается обратному развитию и наступает менст
руация —отторжение слизистой оболочки матки. Регулируется продукция гормо
нов половых желез гонадотропными гормонами передней доли гипофиза.
Действуют эстрогены и гестагены внутриклеточно, связы ваясь со специфи
ческими рецепторами. Основная локализация действия —ядро клетки, где эстро
ген- или гестаген-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК и таким путем
влияет на синтез белка. Наибольшее количество эстрогенных и гестагенных (про-
гестагенных) рецепторов находится в матке, влагалище, грудных железах, а также
в гипоталамусе и передней доле гипофиза.
Специфическая активность препаратов женских половых гормонов иногда определя
ется методом биологической стандартизации. Эстрогены испытывают на кастрированных
белых мышах или крысах и оценивают их по способности вызывать течку (эструс). О
действии эстрогенов судят по характеру мазка из содержимого влагалища животного. В
период покоя (анэструс) в мазке определяются слизь, лейкоциты и единичные
эпителиальные клетки с ядрами. В период течки в мазке обнаруживается большое
количество безъядерных ороговевших эпителиальных клеток. Одна единица действия
(1 ЕД) соответствует активности 0,1 мкг эстрона.
Биологическую стандартизацию гестагенов проводят на неполовозрелых крольчихах.
По определенной схеме животным сначала вводят эстрон, а затем —прогестерон. Раз
вивается так называемая ложная беременность. Изменения слизистой оболочки матки
должны соответствовать 8 -му дню беременности (определяются гистологически). Одна
единица действия (1 ЕД) равна активности 1 мг кристаллического прогестерона.
1 Продукты превращения эстрогенов и гестагенов выделяются почками в виде конъюгатов с глю-

куроновой и серной кислотами.
а) Эстрогенные и антиэстрогенны е препараты
Химически препараты эстрогенов 1 подразделяют на стероиды (естественные
гормоны и их производные) и соединения нестёроидной структуры (синтетичес
кие препараты) (табл. 2 0 .8 ; см. химические структуры).
Т а б л и ц а 2 0 .8 . Половые горм оны , их препараты , синтетические аналоги и зам енители, ан
тагон и сты
Группа Эстрогены Гестагены Андрогены

и их антагонисты и их антагонисты и их антагонисты
Естественные гормоны и Эстрадиол Прогестерон Тестостерон
продукты их превращения Эстрон Прегнандиол Андростерон
(стероиды) Эстриол
Препараты половых Эстрон Прогестерон Тестостерона
гормонов и их аналогов Эстрадиола Прегнин пропионат
(стероиды) дипропионат Оксипрогестерона Тестостерон энантат
Этинилэстрадиол капронат Метилтестостерон
Синтетические средства Синэстрол
с гормональной активно
стью (нестероидной
структуры)
Антагонисты Кломифена цитрат Мифепристон Ципротерона
половых гормонов Тамоксифена (RU 486) ацетат
цитрат*, Флутамид
Финастерид**
* Тамоксифен в разных тканях обладает либо антиэстрогенным действием (в грудной же
лезе), либо эстрогенным (в костях и др.). Такие препараты называют модуляторами эстро
генных рецепторов. Кломифен во всех тканях обладает только антиэстрогенным действием.
** Ингибитор синтеза дигидротестостерона.
Из эстрогенов стероидного строения в медицинской практике применяется
эстрон (фолликулин), получаемый из мочи беременных женщин или беремен
ных животных, а также эст р ад и о л . Последний используют в виде эфиров —бен
зоата, дипропионата, валерата. Э стр ад и о л а ди п р о п и о н ат активнее эстрона и
действует значительно продолжительнее. Так, если эстрон назначают ежедневно,
то эстрадиола дипропионат — 1 раз в 2—4 дня. Вводят эстрон и эфиры эстрадиола
внутримышечно в масляных растворах. При приеме внутрь они неэффективны,
так как быстро разрушаются в печени.
Существенно отличается от названных средств полусинтетический препарат
эти н и л эстр ад и о л (микрофоллин). Это наиболее активный эстроген. Если ак
тивность эстрона условно принять за 1 , то активность этинилэстрадиола соот
ветствует 50. Кроме того, этинилэстрадиол эффективен при приеме внутрь, так как
этинильная группировка предохраняет его от инактивации в печени. Продолжи
тельность действия препарата невелика (принимают 1 —2 раза вден ь).
Полусинтетический эстроген м естр ан о л в организме превращается в этинил
эстрадиол. Принимают его внутрь. Он входит в состав ряда контрацептивов.
При энтеральном введении эффективны также синтетические средства н есте
роидной стр уктур ы , обладающие эстрогенной активностью . Одно из них —произ
водное гексана си н эстр о л (гексэстрол). По активности он аналогичен эстрону.
Назначают его внутрь и внутримышечно.
1 Эструс — течка. От греч. oislros — страсть, ярость, genos — рождение.

Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы н е к о т о р ы х э с т р о ге н н ы х
и ге ста ге н н ы х, п р е п а р а т о в и и х а н т а го н и с т о в
Э с т р о ге н н ы е пр епа ра ты
Э тинилэстрадиол Синэстрол
%
Г е ста ге н н ые п р е п а р а ты
О ксипрогестерона капронат
П рогестерон
А н ти эстр о ге н н ы й препарат
/ С 2Н 5
С=С О — C H q — С Н 2— N • С е Н0 О7
\ с 2Н5
Кломиф ена цитрат
А н ти ге ста ге н н ы й препарат
М иф епристон
Применяют эстрогены при недостаточной функции яичников (при наруше

нии менструального цикла — аменорее1, дисменорее2, при посткастрационных
расстройствах), для подавления лактации в послеродовом периоде. Эстрогены
(например, синэстрол) используют в комплексной терапии больных раком пред
стательной железы (см. главу 34), а такж е раком молочной железы (у женщин
1 Отсутствие менструаций в период половой зрелости. От греч. а — отрицание, т е п — месяц,

rheo - теку.
2 Нарушение менструаций. Dis (греч.) —приставка, обозначающая нарушение функций.
472 ❖ ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
старше 60 лет). Эстрогены входят в состав комбинированны х контрацептивных
средств (см. ниж е).
Заместительная гормональная терапия широко используется при климактери
ческих расстройствах или при хирургическом удалении яичников. С этой целью
применяют либо чисто эстрогенные препараты — п р о г и н о в а - 2 1 (содержит эст
радиола валерат), к л и м а р а (пласты рь, содержащ ий эстрадиол и обеспечиваю
щий необходимый эффект в течение 7 дней), либо сочетания эстрогенов с геста-
генам и (гестаген ы добавляю т д л я п редотвращ ени я гиперплази и эндометрия,
которую вызываю т эстрогены ). Одним из таки х комбинированны х препаратов
является к л и м о н о р м (9 таблеток содержат эстрадиола валерат, 12 таблеток со
держат эстрадиола валерат + левоноргестрел). В этом препарате дозы эстрогена и
гестагена подобраны таки м образом, чтобы сохранить положительное влияние
эстрогенов на обмен липидов, сердечно-сосудистую и центральную нервную сис
темы, усилить их антирезорбтивное действие на кости и одновременно обеспечить
защиту эндометрия от развития гиперпластических процессов.
В пременопаузе или при хирургическом удалении яичников в молодом возра
сте обычно н азн ач ает двухф азные препараты в прерывистом режиме. В постмено
паузе целесообразно использовать непрерывный режим приема. Д ля этого суще
ствует препарат к л и м о д и е н , который содержит равны е количества эстрадиола
валерата и диеногеста —нового гестагена, который характеризуется благоприят
ным влиянием на обмен вещ еств и хорошей переносимостью.
При эстрогенной недостаточности в клим актерическом периоде используют
такж е препараты д и в и н а , д и в и т р е н , и н д и в и н а (содержат эстрадиола валерат +
медроксипрогестерона ацетат, но в разных дозах) и д и в и г е л ь (эстрадиола геми
гидрат в форме трансдермального геля).
Проведение заместительной гормонотерапии способствует не только сниже
нию или устранению симптомов кли м актери я, но и оказы вает профилактическое
и лечебное действие в отношении остеопороза, который возникает при дефиците
эстрогенов.
При длительном применении эстрогенов могут возникать маточные кровоте
чения. Вместе с тем эстрогены повышают сверты ваем ость крови, что может быть
причиной тромбоэмболии. Иногда наблюдаются отеки. При введении эстрогенов
внутрь возм ож н ы тош н ота, р во та, д и а р е я . У м уж чин эстр о ген ы вызы ваю т
феминизацию1, снижают либидо2, половую потенцию.
У женщин в возрасте до 60 лет при опухолях половых органов, молочных же
лез эстрогены противопоказаны. Их не рекомендую т вводить при эндометрите,
склонности к м аточным кровотечен иям . С ледует с осторожностью применять
эстрогены при заболеваниях печени, почек.
За последние годы в арсенале практических врачей появилась новая группа
препаратов — а н т и э с т р о г е н н ы е с р е д с т в а . Они представляю т собой синтети
ческие вещества нестероидной структуры. Принцип их действия заклю чается в свя
зывании со специфическими рецепторами, благодаря чему они подавляю т эффек
ты эстрогенов (схема 20.3). В частности, они блокируют эстрогенны е рецепторы,
участвую щ ие в регуляции ф ункции ги п о талам уса (вы свобож ден и е рилизинг-
факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и гипофиза
(высвобождение гонадотропных гормонов). При этом наруш ается отрицательная
обратная связь и эта система активируется. В результате возрастает выделение
1 Развитие у мужчины женских вторичных половых признаков.

2 Libido (лат.) — влечение (половое).
Г л а в а 2 0 ❖ Гормональны е препараты ❖ 473
Гипоталамус ЦНС
Гонадорелин (снижение либидо)

ЭР ГР
(декапептид)
ч© ♦
©
Гипофиз
©.
ЭР О. фсг лг - Q ГР
Даназол
Половые железы
Эстрогены Гестагены Андрогены
© © ©
Периферич *ские ткани
ЭР ГР АР
. •
© © ©
Тамоксифен Мифепристон Ципротерон
© — угнетающее (блокирующее) действие;

© — стимулирующее действие;
ЭР — эстрогенный рецептор;
ГР — гестагенный рецептор;
АР — андрогенный рецептор;
ФСГ — фолликулостимулирующий гормон;
ЛГ — лютеинизирующий гормон.
Схема 2 0 .3 . Основная направленность действия антагонистов половых горм онов на р е п р о
дуктивную систему.
П р и м е ч а н и е : тамоксифен является антагонистом эстрогенных рецепторов молочной железы.
гонадотропных го р м о н о в , что п р и во д и т к ув ел и ч ен и ю р азм е р а

яичников и повышению их функции. Исходя из этого, подобные препараты, н а
пример к л о м и ф е н а ц и т р а т (клостильбегит), применяю т в случае бесплодия у
женщин. Кроме того, антиэстрогенные средства т а м о к с и ф е н и т о р е м и ф е н (фа-
рестон) используют при лечении рака грудной ж елезы (см. главу 34).
б) Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты

Все гестаген ы 1 являю тся стероидами. В качестве лекарствен ны х препаратов
используют п рогестерон 2 или его синтетические производные — оксипрогесте-
рона капронат, медроксипрогестерона ацетат и прегнин. Кроме того, синтезиро
ваны препараты с гестагенной активностью , являю щ иеся производными тесто
стерона, - норгестрел, норэтиндрон, норэтистерон, диметистерон и др.
П р о г е с т е р о н вли яет на эн дом етр и й , п о дго тавл и вая его к и м п лантаци и
яйцеклетки (пролиф еративная ф аза переходит в секреторную ). Он п одавляет
1От лат. gesto —нести (имеется в виду сохранение беременности).

1Для лечебных целей получают синтетически.
4 7 4 ■>ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию же
лезистой ткани молочных желез. Назначают внутримыш ечно, вводят ежедневно.
При приеме внутрь он неэффективен.
К гестагенам длительного действия относится о к с и п р о г е с т е р о н а к ап р о н ат
(гидроксипрогестерона капронат, гормофорт). Д ействие его наступает медленнее
и продолжается 7—14 дней. Вводят внутримыш ечно в м асляных растворах. Дли
тельно действующим препаратом является такж е м е д р о к с и п р о г е с т е р о н а ац е
тат. Вводят внутримышечно 1 раз в 14 дней. Назначают такж е энтерально.
П р егн и н (этистерон) уступает по активности прогестерону в 5—15 раз. Эф
фективен при приеме внутрь. Назначают обычно сублингвально. Таблетку дер
жат под язы ком до полного рассасы вания.
Производные тестостерона, обладающие гестагенной активностью (норэтино-
дрел и др.), предназначены для энтерального введения. Продолжительность их
действия 1—3 дня.
Применяют гестагены при недостаточности ф ункции желтого тела для про
ф илактики выкиды ш а (в первой половине беременности), при наруш ениях мен
струального цию ^. Ш ироко использую тся в качестве контрацептивны х средств.
Созданы антагонисты гестагенны х гормонов — а н т и г е с т а г е н н ы е с р е д с т в а .
Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Одним из таких препара
тов является стероидное производное м и ф е п р и с то н (R U 486). Он связы вается с
гестагенными рецепторами (например, м атки), препятствуя действию гестагенов
(прогестерона и др.). Гестагенной (агонистической) активностью мифепристон
не обладает. В экспериментах на животных у мифепристона был отмечен антаго
низм с глю кокортикоидами. В медицинской п рактике в основном используют
способность мифепристона вы зы вать аборт. В этих случаях чем раньш е назна
чен мифепристон после н аступления беременности, тем выш е его эффектив
ность. Д ля прерывания беременности по м едицинским п оказан иям мифеприс
тон часто назначаю т в сочетании с простагландинам и. Это м отивируется тем,
что на фоне м иф епристона чувстви тельн ость м и ом етри я к простагландинам
повыш ается. П оэтому оба препарата применяю т в небольших дозах, что позво
ляет сущ ественно уменьш ить частоту побочных эффектов каж дого из них. Ан
тигестагенные средства могут быть такж е использованы для нормализации мен
струального цикла.
в) Противозачаточные (контрацептивные) средства

для энтерального применения и имплантации
Эта группа препаратов применяется для регуляции рождаемости. Их исполь
зуют не только для предупреждения нежелательной беременности, но и для пла
нирования времени наступления беременности в зависимости от состояния здо
ровья и возраста родителей, интервалов между родами, числа имеющихся в семье
детей и т.д.
Существуют различные противозачаточные средства и схемы их энтерального
применения. Наиболее приемлемыми препаратами, обладающими высокой эф
фективностью и относительно малой выраженностью побочных эффектов, явля
ются следующие:
1) комбинированные эстр о ген -гестаген н ы е п р еп ар аты ;
2) п реп араты , содержащ ие микродозы гестаген о в.
Из эстрогенных препаратов обычно используют этинилэстрадиол. Набор гес
тагенов довольно разнообразен. Большинство из них относятся к производным
Г л а в а 2 0 ❖ Гормональны е препараты <■ 4 7 5
тестостерона (норэтиндрон, норгестрел, левоноргестрел и др.). Выделяют моно-
фазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (м и к р о ги -
нон, м и н и зи ст о н , ф ем о д ен , д и а н е -3 5 , ж а н и н , л о ге с т , р е гу л о н , н о в и н е т и
др.), а также двух- и трехфазные препараты. В последних двух случаях пациентка
получает в течение менструального цикла таблетки, в которых варьирует содерж а
ние эстрогенов и гестагенов. Это позволяет подбирать оптимальные дозы гормо
нов, которые обеспечивают колебания их концентраций в крови, наблю даемые в
течение обычного менструального цикла. Т акая методика позволяет уменьш ить
частоту побочных эффектов. К двухф азным препаратам относится а н т е о в и н , к
трехфазным —т р и к в и л а р , тр и зи с т о н , три -рег.ол и др.
Механизм действия препаратов связы ваю т с тем , что они подавляю т о вул я
цию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирую
щего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона,
стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответствую щим образом
отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому
при менопаузе. В эндометрии происходят изменения, препятствую щ ие имплан
тации яйцеклет 1®и (преж девременная регрессия в пролиферативной фазе и др.).
Меняется такж е состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активно
сти сперматозоидов.
Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацеп
тивный эффект. При 28-дневном цикле их назначаю т с 5-го дня менструального
цикла и принимают в течение 21 дня. После прекращ ения приема этих препара
тов репродуктивная ф ункция восстанавливается. Период восстановления зави
сит от длительности применения контрацептивов и особенностей организма. При
длительном использовании контрацептивов этот период м ож ет продолж аться
несколько месяцев. Применение этих препаратов до беременности, по имеющ им
ся наблюдениям, не сказы вается отрицательно на плоде.
Побочные эффекты наблю даю тся чаще в начале применения препаратов (в
первые 1—2 мес). Затем частота их сниж ается и достигает 5—10%. Наиболее ти
пичны следующие побочные эффекты: повыш ение сверты ваемости крови (риск
тромбоза вен и тромбоэмболии), наруш ение функций печени, снижение устой
чивости к глюкозе, головная боль, головокруж ение, уплотнение («нагрубание»)
грудных ж елез, изменение либидо, тош нота, рвота, кровян и сты е вы делен и я в
межменструальном периоде, увеличение массы тела и др.
Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболичес
ких заболеваниях, наруш ениях мозгового кровообращ ения, опухолях репродуктив
ной системы, грудных ж елез, при выраженной дисф ункции печени, сахарном
диабете, психозах.
Следует учитывать, что эстроген-гестагенны е препараты применяю т не толь
ко как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их используют
при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других
гинекологических заболеваниях.
Вторая группа противозачаточных средств вклю чает только гестагены в малых
дозах. К ним отн осятся конти н уи н, микролю т и др. М еханизм их д ей стви я не
совсем ясен. Считают, что гестаген н ы е контрацепти вы изменяю т состав и коли
чество цервикальной слизи, сн и ж ая прони кновен ие через нее сперм атозоидов.
Установлено такж е сниж ение скорости транспорта яй ц ек л етк и по ф аллопие
вым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены и зм ен ен и я со стороны эн до м ет
рия, препятствую щ ие им плантации яй ц екл етки . В м есте с тем не исклю чено,
4 7 6 ❖ ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
что определенное значение имеет ум еренное угн етени е гипоталамо-гипоф изар-
ной с и с те м ы . К о н тр ац еп ти вн ая, эф ф екти в н о сть этой гр уп п ы препаратов
несколько ниж е, чем ком бинированны х эстр о ген -гестаген н ы х препаратов. От
сутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняю т меньшую выраженность
или отсутствие у них ряда побочных эф ф ектов, свой ствен н ы х эстроген -геста-
генным контрацептивам, например влияния на обмен вещ еств, способности вы
зы вать тромбоф лебиты.
Основные побочные эффекты — появление нерегулярного менструального
цикла и меж менструальны х кровяни сты х выделений. И ногда возникаю т тош
нота, головная боль, депрессия и др. О днако в целом побочные эффекты значи
тельно менее выраж ены , чем при использовании эстроген -гестаген н ы х контра
цептивов.
Репродуктивная ф ункция восстанавливается обычно через 3 мес после пре
кращ ения приема гестагенны х контрацептивов.
Для сниж ения си стем н ы х побочных эф ф ектов гестаген о в предложен пре
парат м и р е н а , представляю щ ий собой внутрим аточн ую горм он овы свобож
дающую систему.^В ее со став входит ко н тей н ер , из которого непреры вно в
течение 5 лет вы свобож дается левоноргестрел, который оказы вает местное кон
трац еп ти вн ое д ей ств и е, уп л о тн яя секр ет ш ейки м атки и п о д авл яя процесс
имплантации яйцеклетки в эндометрий. М ирена характеризуется высокой кон
трацептивной надежностью и особенно подходит ж ен щ и н ам , страдающ им ме-
норрагиями и дисменореей вследствие сниж ения частоты и объема менструаль
ных кровотечений.
Имеются такж е препараты, содержащ ие большие дозы эстрогенов или геста
генов1, которые применяют в первые 24—48 ч после полового снош ения (так на
зываемые посткоитальные контрацептивы), например п о с т и н о р (содержит ле
воноргестрел).
Исследования по соверш енствованию противозачаточных средств продолжа
ются. Основные задачи сводятся к уменьшению побочных эффектов препаратов
при 1 0 0 % контрацепции и созданию препаратов с различной продолжительнос
тью действия. Большой интерес вызываю т контрацептивные препараты-депо про
лонгированного действия (например, гестаген м е д р о к с и п р о г е с т е р о н а ац е т а т ;
вводят 1 раз в 3 мес). Созданы такж е силастиковы е капсулы с гестагенами (н ор-
п л ан т , содержащий левоноргестрел) для подкожной им плантации (1 капсула обес
печивает контрацепцию в течение 5 лет).
Проводятся поиски контрацептивных средств и для мужчин. Такие вещества
должны подавлять сперматогенез и созревание спермы. Так, из хлопкового масла
получен препарат г о с с и п о л . Однако частота побочных эффектов (например, ги
покалиемия) при его использовании чрезмерно велика, а у 2 0 % мужчин развивает
ся необратимое бесплодие. Созданы такж е препараты, влияющие на гипоталамо-
гипофизарную регуляцию функции мужских половых желез. Наибольшее внимание
привлекает возможность избирательного подавления высвобождения фолликуло
стимулирующего гормона гипофиза, оказываю щ его стимулирую щ ее влияние на
семенники (сперматогенез) и не изменяющ его продукцию тестостерона (см. схему
20.1). Подобный тип дей стви я присущ и н ги б и н у , вы делен н ом у из семенной
жидкости мужчин.
1 Поэтому использовать их надо точно в соответствии с инструкцией (обычно до 4 раз в месяц).

В противном случае можно вызвать серьезный гормональный дисбаланс.
Г л а в а 2 0 -о- Гормональны е препараты ❖ 477
20.7.2. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ М УЖ СКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
(АНДРОГЕНЫ)’ И АНТИАНДРОГЕННЫЕ СРЕДСТВА
В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландуло-

циты яи ч ка) в ы р аб аты вается горм он тестостерон (стерои дн ое со еди н ен и е).
Значительная часть тестостерона превращ ается во многих органах (например,
в предстательной железе) в дигидротестостерон, обладающий наибольшим аффи
нитетом к ан дроген ны м рецепторам , которы е л окали зую тся внутриклеточно.
Принцип рецепторного действия андрогенов аналогичен таковому других стероидов.
Под влиянием тестостерона развиваю тся половые органы и вторичные половые
признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказы вает такж е вы раж ен
ное влияние на белковы й обмен, сп особствуя си нтезу белка (та к н азы ваем ое
анаболическое2 действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды,
ионов к ал ьц и я, н атр и я, хлора и др. П р о д укц и я тесто стер о н а р егул и р уется
гонадотропным (лю теинизирую щим) гормоном передней доли гипофиза. В пе
чени из тестостерона образуется андростерон (в 1 0 раз менее акти вен ), обнару
живаемый в моче. В плазме крови примерно 65% циркулирующего тестостерона
связано со спег&фическим глобулином, синтезируемым в печени.
А ктивность ан д р о ген о в и н огда о п р ед ел яется б и о л о ги ч ески м п утем . И сп ы туем ы й п р е
парат вво дят кастр и р о в ан н о м у п етух у и наблю даю т за во сстан о вл ен и ем атр оф ир о ванны х
при кастрации гр еб н я и б ородки . О дна еди н и ц а д е й с тв и я (1 ЕД) со о тветствует ак ти в н о сти
0,1 мг кри стал л и ч еско го ан др о стер он а.
В медицинской практике широко применяю т эфиры тестостерона: т е с т о с т е
рона п р о п и о н ат и т е с т о с т е р о н а э н а н т а т , получаемые синтетическим путем.
Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью .
Тестостерон энантат отличается 'от тестостерона пропионата более м едленны м
развитием эф ф екта, но зн ач и т ел ь н о больш ей его п р о д о л ж и тел ь н о сть ю .
Тестостерона пропионат вводят ,1 раз в 2 дня, тестостерон энантат — 1 раз в 3—4 нед.
Оба препарата выпускаю т в масляны х растворах для внутримыш ечных инъекций.
При введении внутрь они малоэф ф ективны, так к а к быстро разрушаю тся в печени.
К омбинированный п р еп ар ат т е с т э н а т со д ер ж и т п р о п и о н ат и э н а н т а т
тестостерона.
Синтетический андроген м е т и л т е с т о с т е р о н по химическому строению и био
логическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает пос
леднему по активности. П реимущ еством метилтестостерона явл яется его эффек
тивность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное введение
в виде таблеток, которые держ ат под язы ком до полного их рассасы вания.
Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной ф унк
ции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других
нарушениях), а такж е у женщ ин при раке молочной ж елезы и яичников (у женщ ин
до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах.
Андрогены могут вы зы вать побочные эффекты. У женщ ин наблю дается м уску-
линизирующий3 эффект (вирилизм4) —огрубение голоса, рост волос по м уж ском у
типу и др. Возможна задерж ка в организме избыточных количеств воды и ионов
натрия. Метилтестостерон может вы звать желтуху.
1От греч. andros —мужчина, genos —род.

2От греч. anabole —подъем.
3 От лат. masculinus —мужской.
4 От лат. virilis —мужской.
4 7 8 <■ ФАРМАКОЛОГИ Я -о- Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы н е к о т о р ы х а н д р о ге н н ы х п р е п а р а т о в ,
а н т и а н д р о ге н о в и а н а б о л и ч е с к и х с т е р о и д о в
Андрогенные препараты
Антиандрогенные препараты
CF з
Ципротерона ацетат Финастерид
Анаболические стероиды
Созданы и ан та го н и с ты андрогенных гормонов. В принципе продукцию тесто

стерона можно уменьш ить с помощью препарата гормона гипоталамуса го н ад о -
р ел и н а или его синтетического аналога л е у п р о р е л и н а , если создавать их посто
янную высокую концентрацию в организме (при этом способе дозирования они
подавляют продукцию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза). Эти
препараты можно использовать при гиперплазии предстательной железы.
Способностью подавлять биосинтез андрогенов обладают такж е противогриб
ковые средства к е т о к о н а з о л и его аналоги (за счет ингибирования цитохрома
Р-450, участвующего в синтезе стероидов) и с п и р о н о л а к т о н .
Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли
две группы веществ:
Г л а в а 2 0 ❖ Гормональны е препараты ❖ 479
1) блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, ф лутамид);
2) ингибиторы 5 а -р е д у к т а з ы , угнетающие превращение тестостерона в дигидро
тестостерон (финастерид).
Ц и п р о тер о н а а ц е т а т является производным прогестерона, т.е. относится к
числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестосте
рону (дигидротестостерону), в периферических ткан ях-«м иш енях» препарат по
давляет сперматогенез. После прекращ ения его введения сперматогенез восста
навливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он
снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандроген-
ного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью ,
что является причиной сниж ения продукции гонадотропных гормонов и, следо
вательно, андрогенов муж ским и половыми железами. Одновременно с тестостеро
ном в плазме сниж ается содержание лютеинизирующего и ф олликулостимулиру
ющего гормонов.
Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщ ин, при акн е,
гиперплазии предстательной ж елезы , при гиперсексуальности у мужчин.
Об антиандроцрнном преп арате нестероидной стр уктур ы ф л у т а м и д е см .
в главе 34.
Одним из ингибиторов 5а-р едуктазы является ф и н а с т е р и д . По хим ическом у
строению это гетероциклический стероид (4-азастерой д). У казанны й фермент
способствует переходу тестостерона в дигидротестостерон, что постоянно про
исходит в ряде тканей (наприм ер, в предстательной ж елезе, волосяны х ф оллику
лах; рис. 20.7). Имеются данны е о том, что при гиперплазии простаты в ней у в е
личивается содерж ан и е д и ги дротестостерон а. В заи м о дей стви е п оследн его с
андрогенными рецепторами в предстательной ж елезе, по-видимому, сти м улиру
ет продукцию факторов роста, которые способствую т ее гипертрофии. Я вл яясь
конкурентным ингибитором 5 а-р ед уктазы , локализую щ ейся в мембране ядер кле-
T — тестостерон 5а-Р — 5а-редуктаза

ДГТ — дигидротестостерон Р — андрогенный рецептор
Г — а 2-глобулин, связывающий
половые гормоны (в плазме крови)
Рис. 2 0 .7 . Схема локализации действия и нгибиторов 5а-редуктазы .

4 8 0 ❖ ФАРМ АКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
ток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в про
стате, а такж е его концентрацию в плазме крови. Основное применение —лечение
доброкачественной гиперплазии предстательной ж елезы . П репарат уменьшает
размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучш ает процесс мочеотделения. На
половую потенцию и либидо он обычно не влияет.
Препарат хорошо всасы вается из пищ еварительного тракта (около 60%). Ме
таболизируется в печени. t 1/2 ~ 8 ч. Д ействие сохраняется до 24 ч. В ы деляется поч
ками и киш ечником. -
Весьма эффективен при этой патологии и д у т а с т е р и д (аводарт), ингибиру
ющий обе (1 и 2) изоф ормы 5 а -р е д у к т а зы (ф инастерид инги би рует преиму
щ ественно 2 -й тип).
20.7.3. АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ
К ак уже отмечалось, андрогены усиливаю т синтез белка, т.е. обладаю т анабо

лической активностью . Это п роявляется в увеличении м ассы скелетн ы х мышц,
ряда паренхиматозных органов, костной ткан и . Общая м асса тела при этом воз
растает. Задерж ивается выделение из организма азота, фосфора и кальц ия. Ис
пользование анаболического дей ствия препаратов гормонов м уж ски х половых
ж елез лимитирует их андрогенная активность. П оэтому были созданы синтети
ческие средства, у которых преобладают анаболические свойства при менее выра
женной андрогенной активности.- Они являю тся стероидны ми соединениями.
Исходя из основного биологического действия и структуры этих соединений, их
назвали анаболическими стероидами.
Активность этих препаратов можно устанавливать биологическим путем. Один из ме
тодов основан на определении увеличения массы т . levator ani у кастрированных крыс.
В медицинской практике используют ряд анаболических стероидов. К актив
ным длительно действующим препаратам относятся ф ен о б о л и н (нандролона фе-
нилпропионат, дураболин, нероболил) и р е т а б о л и л (нандролона деканоат, дека-
дураболин). Феноболин действует в течение 7—15 дней, ретаболил —3 нед. Эффект
их развивается постепенно (для феноболина через 1 —2 д н я, для ретаболила через
2—3 дня). Вводят препараты внутримыш ечно в м асляном растворе.
Непродолжительное действие оказы вает м е т а н д р о с т е н о л о н (дианабол, не-
робол). Его назначают в таблетках ежедневно 1—2 раза в сутки.
Синтезированы и другие анаболические стероиды — о к с а н д р о л о н , с т а н о
зо л , э т и л э с т р е н о л , с и л а б о л и н .
Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении
улучш ается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется каль
цификация костей. Благоприятное влияние оказы ваю т эти вещ ества на процессы
регенерации.
Используют анаболические стероиды при кахекси и, астении, длительном при
менении глю кокортикоидов, после лучевой терапии, при остеопорозе, для стиму
ляции регенераторных процессов (например, при костны х переломах).
При применении указанны х препаратов возможны побочные эффекты, свя
занные с их гормональной активностью . М аскулинизирую щ ее влияние у жен
щин обычно выражено в небольшой степени. М огут отмечаться тош нота, отеки,
избыточное отложение кальц ия в костной ткан и , иногда наруш ение функции
печени. Противопоказаны анаболические стероиды во время беременности, в пе
риод лактации, при раке предстательной ж елезы , заболеваниях печени.
Глава 2 1 ❖ Витаминные препараты ❖ 481
П репараты
Эстрогенные препараты
Эстрон — Oestronum В нутрим ы ш ечно 5 000—10 000 ЕД А м п ул ы по 1 м л 0,05% и 0,1%
р аство р а в м асл е (5000 и
10 000 ЕД в 1 м л)
Эстрадиола ди п р о п и В нутрим ы ш ечно 0,001 г 1 р аз "в А м п ул ы по 1 м л 0,1% р аство р а
онат - Oestradioli 3—5 дней в м асле
dipropionas
Этинилэстрадиол — В нутрь 0 ,0 0 0 0 5 —0,0001 г Т аблетки по 0,00001 и 0,00005 г
Aethinyloestradiolum
Синэстрол — В нутрь и вн утри м ы ш ечн о 0,001 г Т аблетки по 0,001 г; а м п ул ы по
Synoestrolum 1 мл 0,1% и 2%2 раствора в масле
Гестагенные препараты
Прогестерон — В нутр им ы ш еч но 0 ,0 0 5 —0,015 г А м п ул ы по 1 м л 1% и 2,5% р а
Progesteronum % ство р а в м асле
Оксипрогестерона В нутр им ы ш еч но 0 ,0 62 5 —0,25 г А м п ул ы по 1 м л 12,5% и 25%
капронат — Охурго- р аство р а в м асле
gesterone capronate
Прегнин — Praegninum В нутрь 0,01 г Т аблетки по 0,01 г
Андрогенные препараты
Тестостерона пропи- В н утр и м ы ш еч н о 0 ,0 1 —0,025 г А м п ул ы по 1 м л 1% и 5% р ас тв о
онат - Testosteroni ра в м асле
propionas
Тестэнат — В нутр им ы ш еч но 0 ,1 —0 ,2 г 1 р аз в А м п ул ы по 1 м л 10% р аство р а в
Testoenatum 15 дней м асле
Метилтестостерон — С уб ли н гвал ьн о 0 ,0 0 5 —0,02 г Т аблетки по 0,005 и 0,01 г
Methyltestosteronum
Анаболические стероиды
Феноболин — В нутр им ы ш еч но 0 ,0 2 5 —0,05 г А м п ул ы по 1 м л 1% и 2,5% р а
Phenobolinum 1 р аз в 7—10 дней ство р а в м асл е
Ретаболил — Retabolil В нутр им ы ш еч но 0 ,0 2 5 —0,05 г А м п ул ы по 1 м л 5% р аство р а в
1 р аз в 2—3 нед м асл е
Метандростенолон — В нутрь 0,005 г Т аблетки по 0,001 и 0 ,005 г
Methandrostenololum
1Дозы подбираются индивидуально.

2Для лечения злокачественных новообразований.
Гла в а 2 1
ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Участие витаминов в обмене вещ еств обусловлено в значительной степени тем,

что многие из них являю тся коф ерментами или их составной частью.
Большинство витаминов в организме не синтезируется. Источником их обыч
но являются пищевые продукты. В ткан ях организма синтезирую тся лиш ь вита
мин D3 (в коже при воздействии ультраф иолетовых лучей) и никотинамид (из
триптофана). Ряд витаминов (витамин К и др.) образую тся микроорганизмами в
482 <• ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
толстой киш ке. При определенных условиях может развиваться более или менее
выраженная недостаточность витаминов (гиповитаминоз, авитаминоз). Наибо
лее часто причиной недостаточности является низкое содержание витаминов в
пище. Кроме того, некоторые патологические изменения функции пищеваритель
ного тракта могут наруш ать всасы вание витаминов. В ряде случаев гиповитами
ноз возможен при повышенной потребности организма в витаминах (например,
при беременности, тиреотоксикозе, лихорадке).
Восполнить недостаточность витаминов можно назначением диеты с соответ
ствующим содержанием овощей, фруктов, продуктов животного происхождения.
Это, несомненно, самый удобный и простой путь устранения гиповитаминоза,
тем более что в пище содержится комплекс витаминов. Однако дозировка вита
минов при этом трудноопределима. И спользование пищ евых витаминов мало
эффективно, если нарушено всасы вание витаминов.
Важную роль в лечении гипо- и авитаминоза играют витаминные препараты,
выпускаемые фармацевтической промышленностью. Они удобны во многих отно
шениях. Прежде всего их получение не зависит от времени года. Витаминные
препараты можно т^чно дозировать. Они могут быть использованы и парентераль
но, если энтеральное введение не дает необходимого эффекта. Следует, однако,
учитывать возможность гипервитаминоза —отравления витаминны ми препарата
ми (особенно ж ирорастворимыми).
Препараты витаминов подразделяют на 2 группы 1 (табл. 21.1 и 21.2):
1) п реп араты во до р аство р и м ы х ви там и н о в;
2 )п р е п а р а т ы ж и р о р а с т в о р и м ы х в и т а м и н о в .
Таблица 2 1 .1 . В од ор аствори м ы е витамины

Примерная
Буквен суточная
ное Название коферментов, Лекарственный
потреб
Название и синонимы в которые входят
обозна ность для препарат
чение витамины
взрослых,
мг
1 2 3 4 5
в, Тиамин (ан ти н евр и - Т иами н п ироф осф ат 1,2 Т и ам и н а бромид
ти ч ески й ви там и н , Т и ам и н а хлорид
ан евр и н )
в, Рибоф лавин Ф лави Н м о н о н укл ео ти д 1,3 Р ибоф лавин
(сти м ул ято р р оста) (Ф М Н ), ф лавинаденин-
д и н ук л ео ти д (Ф А Д )
РР К ислота н и ко ти н о в ая, Н и ко ти н ам и д ад е н и н - 16,0 К и сл о та
н и ко ти н ам и д (н и ац и н , д и н укл ео ти д (Н А Д ), н и ко ти н о вая
противопеллагрический н и к о т и н а м и д ад е н и н - Н и ко ти н ам и д
ви там и н , ви там и н В3) ди н укл ео ти д ф о сф ат
(Н А Д Ф )
В5 К исло та п ан то тен о вая К оф ерм ент А 5 ,0 К ал ьц и я
п ан то тен ат
В6 П иридоксин (адер м и н ) П ир и доксальф о сф ат 1,6 П и р и д о кси н а
гидрохлорид
' Иногда, помимо витаминов, выделяют так называемые витаминоподобные соединения. К пос
ледней группе относят холин, кислоту липоевую, кислоту оротовую, кислоту пангамовую, инозит,
кислоту парааминобензойную, карнитин и витамин U.
1 2 3 4 5
В,2 Ц и ан о ко б ал ам и н К оф ерм ент В |2 0 ,0 0 1 -0 ,0 0 2 Ц и ан око б ал ам и н
(п р о ти во ан ем и ч ески й М ети л к о б ал ам и н
ви там и н )
вс К исло та ф оли евая Т етр аги др о ф ол и евая 0 ,4 К и сл о та ф оли евая
(ф олацин, п терои л- ки сл ота
гл утам и н о вая к и сл о та,
п р о ти во ан ем и ч ески й
ви там и н )
с К исло та аск о р б и н о вая * 6 0 -1 0 0 К и сл о та ас к о р б и
(п р о ти во ц и н го тн ы й н о вая
ви там и н , противоскор-
бутн ы й ви там и н )
р Б иоф лавоноиды (в и т а 3 0 -5 0 Рутин
мин пр о н и ц аем ости ) К вер ц ети н
* Входит в состав оки*дительно-восстановительной системы.

Таблица 2 1 .2 . Ж и р ор аство ри м ы е витам ины
Буквен П римерная
ное суточная
Название и синонимы Лекарственный препа
обозна потребность
чение рат
для взрослых
А Ретинол (аксер оф то л , 0 ,8 —1,0 м г Р ети н о ла ац етат
ан ти ксер о ф тал ьм и ч ески й ви там и н ) (4 0 0 0 -5 0 0 0 M E) (п а л ь м и т а т)
Р ы бий ж ир
D, Э ргокальциф ерол ~ 10 м к г Э р го кал ьц и ф ер о л
(п р оти во р ахи ти ч ески й ви там и н ) (400 M E )1 Рыбий ж ир
D3 Х олекальциф ерол Х олекальц и ф ер о л
«
(п р оти во р ахи ти ч ески й ви там и н )
Е Токоферол 15 м г Т окоф ерола ац етат
(пр оти во стер и льн ы й ви там и н )
к, Ф и то м ен ади о н (ф иллохинон, 4 0 -8 0 м кг Ф и то м ен ад и о н
ан ти гем о р р аги ч ески й ви там и н ) (ви там и н К ,)
к2 М енахинон (ан ти гем о р р аги ч ески й
ви там и н , ф арнохинон)
' !0 мкг эргокальциферола соответствую т 400 ME. У человека витам ины D, и D3 примерно
эквиэффективны.
21.1. ПРЕПАРАТЫ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ

К этой группе относится значительное число витаминов, в том числе витамины
группы В, витамин С и др. (см. табл. 21.1).
Тиамин (витамин B j) в больших количествах содержится в отрубях сем ян хлеб
ных злаков, рисе, горохе, дрожжах и других продуктах растительного и животного
происхождения.
Тиамин, всасы ваясь из киш ечника, фосфорилируется и превращ ается в тиамин-
пирофосфат (с м . с т р у к т у р ы ). В этой ф орме он я в л я е т с я ко ф ер м ен то м д е
карбоксилаз, участвующих в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пи
ровиноград ной, а-кетоглутаровой ), а такж е транскетолазы , участвую щей в пенто-
4 8 4 ❖ ФАРМ АКО ЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
зофосфатном пути распада глюкозы. При Недостаточности тиамина резко наруш а
ются углеводный обмен, а затем и другие виды метаболизма. В крови и тканях
накапливаю тся пировиноградная и молочная кислоты.
В ,-гиповитаминоз приводит к развитию полиневрита, мыш ечной слабости,
нарушению чувствительности. В тяж елы х случаях недостаточности этого витамина
(при заболевании бёри-бёри) могут возникать парезы и параличи. Нарушаются
такж е функции сердечно-сосудистой системы . Н ередко разви вается сердечная
недостаточность, кото р ая соп ровож дается тах и кар ди ей , ди латац и ей сердца,
отеками. Наблюдаются и диспепсические явления.
При парентеральном введении солей тиамина (в мыш цу) биодоступность пре
паратов достаточно вы сокая. Из киш ечника их всасы вание лимитировано. Сле
дует учиты вать, что при повыш енной щ елочности среды тиам ин разруш ается.
Определенные количества тиам ина депонирую тся в ткан ях. Из организма тиа
мин и продукты его превращ ения выделяю тся почками.
Применяют тиамин при его недостаточности, при неврите, невралгиях, паре
зах, радикулите, при ряде кожных заболеваний, а такж е при патологических со
стояниях желудочно-киш ечного тракта, сердечно-сосудистой системы.
Д ля п рактического прим енения вы п ускаю т т и а м и н а б р о м и д и т и а м и н а
х л о р и д 1 (назначают внутрь и парентерально).
Токсические эффекты при применении препаратов ти ам ин а обычно не воз
никают. Иногда наблюдаются аллергические реакции/
Рибоф лавин2 (витам ин В 2) содержится в больших количествах в печени, поч
ках, яйцах, молочных продуктах, дрожжах, зерновых злаках.
Всасы ваясь из киш ечника, рибофлавин при участии АТФ фосфорилируется и
превращ ается в следующие коф ермецтные формы (см. структуры ): Ф М Н и ФАД.
Оба кофермента принимают участие в окислительно-восстановительны х процес
сах в составе дегидрогеназ и оксидаз. Группу ферментов, в состав которых входит
рибофлавин, обычно называю т флавиновыми ферментами.
При недостаточности рибофлавина развивается ангулярный стоматит (хейлоз) -
образуются трещины в углах рта, на губах. Наблюдаются такж е глоссит (сосочки
язы ка сглаж ены , цвет язы к а пурпурный с синеваты м оттенком ), поражение кожи
у носа и около уш ных раковин. Типичен васкулярны й кератит (расш ирение сосу
дов конъюнктивы вокруг роговиц). Возникают светобоязнь, слезотечение. Иногда
наблю дается н аруш ен ие зр ен и я в тем н о те (ге м е р ал о п и я). Н едостаточность
рибофлавина нередко приводит к анемии.
Из желудочно-кишечного тракта рибофлавин всасы вается хорошо. В значитель
ных количествах депонируется в ткан ях. Вы деляется почками.
Применяю т р и б о ф л ав и н при его недостаточности, а так ж е при кератите,
конъюнктивите, ирите, при ряде кожных и инфекционных заболеваний, лучевой
болезни. Назначают внутрь и местно. Парентерально используют р и б о ф л ави н а
м он он уклеоти д.
Токсические эффекты при применении рибофлавина не отмечаю тся.
Кислоту никотиновую и никотинамид обозначают к ак витамин Р Р 3. Имеются дан
ные о том, что в организме кислота никотиновая превращ ается в амид кислоты
1 Выпускают также препарат к о к а р б о к с и л а з у (тиаминпирофосфат, котиамин), представляю

щий собой дифосфорный эфир тиамина. Является коферментом карбоксилазы. Применяют при на
рушениях ритма сердечных сокращений, недостаточности коронарного кровообращения, при аци
дозе разной этиологии, в случае коматозного и прекоматозного состояний, связанных с сахарным
диабетом. При В,-гипо- и авитаминозах не назначают. Вводят внутримышечно и внутривенно.
2 От лат. flavus —желтый.
3 Pellagra preventing (англ.) —предупреждающий пеллагру.
Глава, 2 1 ❖ Витаминные препараты ❖ 485
Химические структуры тиамина, рибофлавина и их коферментных форм
С Н 2— N
ч -------- п— С Н 3
с Х о н : - , c h 2o r
Тиамин
R= Н
(витамин В,)
О О
Тиам ин- II II
CL-
0
СС
— Р — ОН
II
1
1
диф осф ат
ОН он
(остатни ф осфорной
ки сл о ты )
D-Рибитол ( R -H )
Н,с
6,7-Д им етилизоаллоксазин
Рибоф лавин ,
" ~. Г\—М
(витамин В2) q
Рибоф лавин-
R = — Р — ОН
фосфат (ФМН)
ОН NHo
(о стато н ф осфорной нислоты )
Ф лавин-
If
аденин- R = — Р —О
д и н укл е о ти д I
ОН
(Ф А Д )
(о с та то к
фосфорной
ки сл о ты ) ки сл о ты )
никотиновой. Последний участвует в образовании двух важных коферментов (см.

структуры): никотинамидадениндинуклеотида НАД (кодегидраза I) и НАДФ (коде-
гидраза II). С дегидрогеназами они участвуют в окислительных процессах, являясь
на определенном этапе ды хания акцепторами водорода (протонов) и электронов.
Никотинамид частично образуется в организме из триптофана. При отсутст
вии в пище витамина РР развивается пеллагра1. Основными ее симптомами яв л я
ются диарея, дерматит (характерно воспаление открытых поверхностей кожи) и
1Pella agra (итал.) —шершавая кожа.

дем ен ци я 1 (приобретенное слабоумие). Кроме того, отмечаются глоссит (воспале
ние язы ка), гастрит и другие симптомы.
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы н и к о т и н а м и д а и е го к о ф е р м е н т н ы х ф о р м
О
II
■с— nh2
"N
I
R NH,
Н икотинам ид R =н
(витамин РР)
н н 9 9
сн2—о - р - о - р - о
Никотинамид-
R= он он; он он
аденинди-
нуклеотид Н ^о^Н
(НАД)
Никотинамид-
ад енинди- ^ =
нуклеотид- ОН
фосфат
I
R! = -P =0
(НАДФ) I
он
Помимо функции витамина, кислота никотиновая обладает такж е выраженным,
но непродолжительным сосудорасширяющим эффектом. П роявляется это покрас
нением лица, головокружением, снижением артериального давлен и я, тахикарди
ей и др. Никотинамид такими свойствами не обладает. Кислота никотиновая вли
яет также на липидный обмен, снижая содержание в крови холестерина и свободных
жирных кислот (см. главу 2 2 ).
Из пищ еварительного тракта кислота никотиновая и никотинамид всасы ва
ются хорошо. Неизмененные соединения и продукты их превращ ения выделяю т
ся почками.
Применяют к и с л о т у н и к о т и н о в у ю и н и к о т и н а м и д внутрь и парентераль
но при пеллагре, заболеваниях печени, гастрите с пониженной кислотностью ,
кожных заболеваниях. Кислоту никотиновую иногда назначаю т при сосудистых
спазмах, а такж е в качестве гиполипидемического средства.
Оба соединения малотоксичны. Кислота никотиновая может вы зы вать сосу
дистые реакции, обусловленные расш ирением сосудов. При ее длительном приме
нении в больших дозах возмож но развитие жировой дистроф ии печени. Для
предупреждения этого осложнения следует пользоваться метионином (аминокис
лота, способствующая утилизации избы тка ж ира из печени).
Кислота пантотеновая2 (витамин В5) в природе имеет очень широкое распрос
транение. Особенно большие ее количества обнаружены в дрож жах, печени, яй
цах, икре рыб, зерновых культурах, цветной капусте. Кислота пантотеновая синте
зируется микрофлорой киш ечника.
Ф изиологической активностью обладает правовращ аю щ ий изомер кислоты
пантотеновой. В организме он участвует в образовании коф ермента А. Значение
1От лат. de —из, mens —ум.

2 От греч. pantothen —повсюду.
Глава 2 1 ❖ Витаминные препараты <• 487
последнего в обменных процессах очень велико: он принимает участие в окисле
нии и биосинтезе жирных кислот, в окислительном декарбоксилировании кето-
кислот (например, пировиноградной, а-кето гл утар о во й ), в синтезе лимонной
кислоты (вклю чаясь в цикл трикарбоновых кислот), кортикостероидов, ацетил
холина. Основная ф ункция коф ермента А заклю чается в том, что он является а к
цептором и переносчиком кислотных (ацильных) остатков.
Недостаточности кислоты пантотеновой у людей практически не бывает. Если
ее вызвать и скусствен н ы м п утем , н азн ачая добровольцам специальную диету,
наблюдаются утомляемость, наруш ение сна, головная боль, диспепсические рас
стройства, парестезии, мыш ечные боли и другие наруш ения.
Из желудочно-киш ечного тракта кислота пантотеновая всасы вается хорошо.
В больших количествах обн аруж и вается в ряде органов: сердце, печени, поч
ках, надпочечниках. В ы деляется в неизмененном виде (2/3 — почкам и , 1/3 —
кишечником).
В медицинской практике применяю т к а л ь ц и я п а н т о т е н а т (внутрь, местно
и парентерально). Препарат назначаю т при неврите, невралгиях, некоторых ал
лергических реакциях, при заболеваниях органов ды хания, язвах, ожогах, при пос
леоперационной атонии киш ечника, для устранения токсических эффектов пре
паратов стрептомицина, соединений м ы ш ьяка и др.
Токсичность кальция пантотената н и зкая. Из побочных эффектов иногда н а
блюдаются диспепсические явления.
Витамином В 6 принято обозначать 3 соединения: пиридоксин (пиридоксол),
пиридоксаль и пиридоксам ин (см . стр уктур ы ). Д ля обозначения всей группы
обычно используют название первого соединения — пиридоксин.
Вещества с В6-витаминной активностью в больших количествах содерж атся в
дрожжах, зернах злаков, бобовых культурах, бананах, м ясе, рыбе, печени, почках.
Основной коферментной формой, в которую превращ аю тся пиридоксин, пи
ридоксаль и пиридоксамин, является пиридоксальфосфат (кроме того, образуется
пиридоксаминфосфат). Пиридоксальфосфат участвует в очень многих процессах
азотистого обмена: трансаминировании, дезаминировании и декарбоксилирова
нии аминокислот, метаболизме триптофана, аминокислот, содержащ их серу, ок-
сиаминокислот и др.
У взрослых недостаточность витамина В 6 наблю дается редко. Она может воз
никнуть у детей (наблюдаются судороги, дерматит).
Следует иметь в виду, что причиной недостаточности витамина В 6 может быть
длительное лечение противотуберкулезными препаратами из группы гидразидов
изоникотиновой кислоты (изониазид и д р .), которые угнетаю т синтез пиридок-
сальфосфата. Если при этом развиваю тся периферические невриты, их устран я
ют с помощью пиридоксина.
Искусственно вы зы ваем ая у добровольцев недостаточность витамина В 6 путем
назначения специальной диеты сопровож дается возни кновен ием себорейного
дерматита на лице, глоссита, стоматита, судорог. После введения пиридоксина эти
явления проходят.
Из пищ еварительного тракта пиридоксин всасы вается хорошо. В организме
подвергается химическим превращ ениям. Его метаболиты вы водятся почками.
Для медицинской практики выпускаю т п и р и д о к с и н а ги д р о х л о р и д . Его при
меняют при недостаточности витамина В6 на фоне приема гидразидов изоникоти
новой кислоты, антибиотиков, при большой физической нагрузке, при токсикозе
беременных. Используют препарат такж е при лечении паркинсонизма, неврита,
радикулита, лучевой болезни, гепатита легкой и средней тяж ести, ряда кожных
488 -О- ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Частная ф арм акологи я
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы п и р и д о к с и н а , е го а н а л о го в
и к о ф е р м е н т н ы х ф о р м ,'ф о л и е в о й к и с л о т ы и ф о л а то в
R
C H 2O R 1
Пиридоксин R = C H 2O H ; . R1=H ;
(пиридоксол)
Пиридоксаль R=C r 1= h;
Пиридоксамин R =C H 2NH2 ; R1=H ;
/ ОН
Ф осф опиридоксаль R=C • R'=Pf -
'Н 'он
у он
Ф осф опиридоксамин R = C H 2NH2 ; R1= P < = = 0
\ОН
заболеваний. Вводят его внутрь и парентерально. П ереносится препарат хорошо.

Иногда возникаю т аллергические реакции.
Наряду с пиридоксином по тем же показаниям используют его коферментную
форму п и р и д о кс ал ь ф о сф ат.
Глава 2 1 «• Витаминные препараты ❖ 489
Кислота ф олиевая 1 (кислота птероилглутаминовая) состоит из 3 структурных
элементов: птеридинового производного, парааминобензойной кислоты и L -глу-
таминовой кислоты 2. Наибольшие количества кислоты фолиевой находятся в све
жих овощах (салат, шпинат, помидоры, м орковь), печени, почках, яйцах, сыре и
других продуктах. Синтезируется микрофлорой киш ечника.
В печени кислота фолиевая превращ ается в активную коферментную форму —
5,6,7,8-тетрагидрофолиевую кислоту (см. структуры ). Основная ф ункция послед
ней заключается в присоединении и переносе, одноуглеродных групп (формиль-
ной3, метальной, оксиметильной и метиленовой).
Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе пуринов, опосредовано —
в синтезе пиримидинов, превращ ениях ряда аминокислот, обмене гистидина, си н
тезе метионина, т.е. в метаболизме нуклеиновых кислот и белков.
При недостаточности кислоты фолиевой развивается макроцитарная анемия.
Могут быть лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. П оражается пищ ева
рительный тракт (возникаю т глоссит, стоматит, язвенны й гастрит, энтерит).
Кислота фолиевая всасы вается из тонкой киш ки. В плазме основная ее часть
находится в связан н ом состоянии. В больших количествах она депонируется в
печени. В значительных концентрациях обнаруживается вли кворе. Продукты пре
вращения кислоты фолиевой выделяю тся почками.
Применяют к и с л о т у ф о л и евую при макроцитарной анемии (см. главу 18),
мегалобластических анемиях у детей и беременных, при спру и т.д. Вводят препа
рат внутрь.
Говоря о витамине В 12, обычно имеют в виду цианокобаламин (см. химическую
структуру). Однако активностью витамина В 12 обладает и ряд других аналогов и
производных цианокобаламина (в том числе природного происхождения). Таким
образом, понятие «витамин В12» приобрело собирательный характер. В особенно
больших количествах В 12 содержится в говяж ьей печени и почках. В природе син
тезируется только микроорганизмами. Этот путь используется и при промыш лен
ном получении витамина В 12. Синтез витамина В 12 микроорганизмами в толстой
кишке человека для баланса витамина В 12 не имеет значения, так к а к его всасы ва
ние происходит главны м образом в тонкой киш ке.
Основная ф ункция активны х коф ерментных форм витамина В |2 (коф ермента
В]24 и метилкобаламина5) —перенос подвижных м етальны х групп (процесс транс
метилирования) и водорода. Благодаря этим процессам осущ ествляется влияние
на обмен белков и нуклеиновых кислот (посредством участия в синтезе метионина,
ацетата, дезоксирибонуклеотидов и др.). Витамин В 12 необходим для процесса кро
ветворения, образования эпителиальных клеток, функционирования нервной си с
темы (участвует в образовании миелина), роста и процессов регенерации.
При недостаточности цианокобаламина (связанной обычно с патологией ж е
лудка и тонкой киш ки, нарушающей всасы вание цианокобаламина6) развивается
1 От игл. folium —лист. Название кислоты фолиевой связано с тем, что первоначально она была
выделена из листьев шпината.
2 Родственные кислоте фолиевой соединения, содержащие ядро птероевой кислоты, имеют об
щее обозначение «фолаты».
3 5-Формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота известна под названием кислоты фолиновой
(цитроворум-фактор). Является одной из активных форм кислоты фолиевой.
4 Кофермент В12 отличается от цианокобаламина отсутствием группы циана, которую замещает
5'-дезоксиаденозид. Химически он обозначается к ак 5'-дезоксиаденозилкобаламин. Выпускается
препарат природного кофермента В12 — к о б а м а м и д .
5 У метилкобаламина вместо группы циана находится метальная группа.
6 Алиментарный авитаминоз цианокобаламина встречается иногда у строгих вегетарианцев.
4 9 0 о ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о ги я
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы н е к о т о р ы х в и т а м и н н ы х и в и т а м и н о п о д о б н ы х п р е п а р а то в
СН-з он 'о
С—NH—СН5 -СН 2 — С;/
\
Кальция пантотенат
Цианокобаламин
- глюкоза-рамноза
Кислота аскорбиновая Рутин
мегалобластическая анемия (пернициозная, или злокачествен ная, ан ем ия; ане

мия Аддисона—Бирмера). Поражаются такж е пищ еварительный тракт (язы к ста
новится ярко-красн ы м , гладким , высокочувствительны м к химическим раздра
жителям, отмечаются атрофия слизистой оболочки ж ел удка, ахилия) и нервная
система (парестезии, болевые ощ ущ ения, наруш ение походки).
Всасывается цианокобаламин («внеш ний фактор К асла») в тонкой киш ке. Это
происходит после его взаимодействия в ж елудке с «внутренним фактором Кас
ла». Последний представляет собой гликопротеин, необходимый для абсорбции
Глава 2 1 -Ф
- Витаминные препараты •> 491
цианокобаламина. Если внутренний фактор по каким -либо причинам отсутствует
(например, в результате резекции ж ел удка), цианокобаламин следует вводить п а
рентерально. В плазме крови цианокобаламин в основном находится в связанном
с белками состоянии. В больших количествах он депонируется в печени. Выделяется
преимущественно железами пищеварительного тракта (особенно с желчью), а также
почками.
Переносится препарат хорошо. Иногда вы зы вает повыш ение свертываемости
крови. При превышении обычного числа эритроцитов и лейкоцитов дозу циано
кобаламина снижают.
К витаминам группы В ряд авторов относят такж е кислоту пангамовую и холи-
на хлорид. Однако правильнее расценивать их к ак витаминоподобные вещ ества
или физиологически активны е биогенные соединения. При недостаточности этих
веществ в пище гипо- или авитаминоз у людей не возникает. Н еизвестны кофер-
ментные формы кислоты пангамовой и холина хлорида. Их участие в биохими
ческих процессах связано с тем , что они являю тся донаторами метильных групп.
Применяют их при заболеваниях печени (циррозе, гепатитах), атеросклерозе, л е
чении алкого.Апма. Кислоту пангамовую назначаю т такж е при дистрофических
поражениях миокарда, при стенокардии. В качестве препарата кислота пангамовая
выпускается в виде кальциевой соли (к а л ь ц и я п а н г а м а т ), назначаемой внутрь.
Важную биологическую роль играет ки сло та аскорбиновая (витам ин С). Она
содержится в значительных количествах в овощах^ фруктах, ягодах, хвое, ш ипов
нике, в листьях и ягодах черной смородины. Под влиянием высоких температур,
кислорода, аскорбатоксидазы (ф ермента, содержащ егося в растениях), тяж елы х
металлов (особенно меди) кислота аскорбиновая разруш ается. В организме чело
века она не синтезируется. ■
Основные эффекты кислоты аскорбиновой связан ы с ее участием в окисли
тельно-восстановительных процессах. П оследнее осущ ествляется в результате
окисления кислоты аскорбиновой в дегидроаскорбиновую . Процесс этот обрати
мый и сопровождается переносом атомов водорода.
Кислота аскорбиновая участвует в образовании основного вещ ества соедини
тельной ткани (включающего мукополисахариды —гиалуроновую и хондроитин-
серную кислоты) и синтезе коллагена, при недостатке которых отмечаю тся по-
розность и лом кость сосудов, зам едление процесса регенерации. Установлено
участие кислоты аскорбиновой в образовании кортикостероидов, в обмене тиро
зина, превращении кислоты фолиевой в ее активную форму —тетрагидрофолиевую
кислоту, активации ряда ферментов.
Х им и че ска я с тр уктур а а ско р б и н о в о й кисл оты
О О
II
С с
нос -На о=с

II о о
нос о=с
НС НС
носн носн
сн 2он с н 2он
L-А скорбиновая кислота L-Д е ги д роа ско рб и н овая кислота
492 ❖ ФАРМАКОЛОГИ Я Частная ф арм акологи я
Недостаточность кислоты аскорбиновой приводит к развитию гиповитамино

за, а в тяжелых случаях авитаминоза (цинга, или скорбут). При цинге наблюдаются
утомляемость, сухость кожи, геморрагические высыпания на коже (обычно пери-
фолликулярные), гингивит с кровотечением из десен, расш атывание и выпадение
зубов, кровоизлияния в м ы ш цы , боли в кон ечн остях, наруш ения со стороны
внутренних органов (геморрагический энтероколит* плеврит, гипотония, пораже
ния сердца, печени и др .). С н иж ается сопротивляем ость инф екциям , так как,
очевидно, страдает иммунитет. -
В сасы вается кислота аскорбиновая в тонкой киш ке. Частично депонируется в
тканях (особенно много вещ ества обнаруживается в надпочечниках). Выделяется
с мочой частично в неизмененном виде, но главны м образом в виде продуктов
превращения (оксалатов).
П рименяю т к и с л о т у а с к о р б и н о в у ю д ля п роф и лактики и л ечен и я ее
недостаточности, при кр о во теч ен и ях, и н ф екц и ях, и н то к си к ац и ях хим ичес
ким и вещ ествам и , атер о скл ер о зе, лучевой болезн и , в ял о текущ и х реген ер а
тивных процессах, повыш енных н агрузках. Вводят препарат внутрь и паренте
рально. %
В терапевтических дозах кислота аскорбиновая переносится хорошо и побочных
эффектов не вызывает. При введении в больших дозах и в течение длительного
времени может повреждать островковый аппарат поджелудочной железы и опос
редованно (вследствие избыточного образования кортикостероидов) почки. Пос
леднее приводит к повышению артериального давления.
Витамин Р объединяет ряд вещ еств, относящ ихся к группе биофлавоноидов 1
(химически являю тся производными флавона). С одерж атся они в цитрусах, пло
дах ш иповника, ягодах черноплодной рябины, зеленых листьях чая и др.
Основной эффект витамина Р заклю чается в уменьш ении проницаемости и
ломкости капилляров. Н аряду с кислотой аскорбиновой он участвует в окисли-
тельно-восстановительных процессах.
При недостаточности витамина Р наблю дается снижение резистентности ка
пилляров, которое устраняю т назначением препаратов, обладающих Р-витамин-
ной активностью . В качестве последних используют р у т и н (3-рутинозид кверце-
ти н а, п олучаем ы й из зелен ой м ассы гр ечи хи ), к в е р ц е т и н , в и т а м и н Р из
л и с т ь е в ч ай н о го р а с т е н и я (содержит катехи ны ), в и т а м и н Р и з ц и т р у с о в ы х
и других растений.
Применяют препараты с Р-витаминной активностью (целесообразно в сочета
нии с кислотой аскорбиновой) при патологических состояниях, сопровождающих
ся повышением проницаемости сосудов (геморрагическом диатезе, капилляроток-
сикозе). Назначают внутрь.
К витаминоподобным вещ ествам , растворимым в воде, может быть отнесен
такж е витамин U. Химически он представляет собой метилметионинсульфония
хлорид. В значительных количествах содержится в спарж е, свеж их томатах, кап ус
те, сельдерее.
Витамин U оказы вает противоязвенное дей ствие2. М ожно полагать, это связа
но с тем, что он является донатором метильных групп. П рименяю т витамин U
внутрь при язвенной болезни ж елудка и двенадцатиперстной киш ки, гастрите,
язвенных колитах.
1 Желтые и оранжевые пигменты растительного происхождения; относятся к классу гликозидов.

2 С этим связано название витамина. Ulcus (лат.) —язва.
Г л а в а 2 1 ❖ Витаминные препараты ❖ 493
21.2. ПРЕПАРАТЫ Ж ИРОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМ ИНОВ

Эта группа витаминов объединяет витамины A, D, Е, К (см. табл. 21.2).
Витамин А вклю чает ряд близких по структуре соединений: ретинол (витамин
A-спирт, витамин А ,, аксероф тол), дегидроретинол (витамин А^), ретиналь (ре
тинен, витамин А -альдегид), ретиноевую кислоту (витамин А -кислота) и их эфи
ры и пространственные изомеры. Содержится витамин А (в виде эф ира-пальми-
тата) в животных продуктах: рыбьем жире (трески, палтуса, морского окун я), печени,
коровьем масле и других молочных продуктах.
В различных растениях и частично в животных продуктах содерж атся А-про-
витамины — каротины 1 ( а - , (3- и у-изом еры ). В организме они превращ аю тся в
витамин А. Наиболее распространенным и наиболее активны м изомером является
Р-каротин. Ф ерм ентативное расщ епление (гидролиз) 1 м олекулы (3-каротина
приводит к образованию 2 молекул витамина А. Значительные количества кароти
нов содержатся в моркови, петруш ке, щ авеле, ш пинате, облепихе, красноплодной
рябине, ш иповнике, абрикосах.
Основная направленность действия витамина А на обмен вещ еств не вы яснена.
По-видимому, он Играет важную роль в окислительно-восстановительных процес
сах (за счет большого количества ненасыщ енных связей ). И мею тся данны е о том,
что витамин А участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов.
Большое значение имеет витамин А для фоторецепции. Об этом свидетельству
ет то, что при недостаточности ви там и н а А н аступ ает расстройство темновой
адаптации, или так называемого сумеречного зрения (подобное состояние обозна
чают гемералопией, или «куриной слепотой»). Причина последнего заклю чается в
следующем. В сетчатке имеются специальные клетки (палочки), чувствительные к
свету слабой интенсивности. Они содержат фоточувствительный пигмент родоп
син, состоящий из ретиналя (альдегидная форма витамина А ), связанного с бел
ком опсином. Под влиянием света этот комплекс распадается, что вы зы вает ген е
рацию нервных импульсов. Сначала образуется ряд промежуточных соединений.
Заканчивается процесс распада высвобождением ретиналя и опсина. Затем под
влиянием фермента дегидрогеназы ретиналь восстанавливается в витамин А. В
темноте из витамина А происходит интенсивный ресинтез зрительного пурпура,
что повыш ает остроту зрения при низкой осве
щенности. Упрощенно основные этапы превра
щения зрительного пурпура представлены на
схеме 2 1 . 1 .
Д ля недостаточности витам и на А, помимо
р азви ти я гем ер ал о п и и , типично п ораж ен и е
эпителия слизистых оболочек и кожи. При этом
происходит превращ ение разны х видов эп и
телия в многослойный плоский. Усиливаются
процессы ороговения. К ожа становится сухой,
наблю даю тся п ап ул езн ая сы п ь, ш елуш ение.
П оражается слизистая оболочка глаз. С екреция
Схема 2 1 .1 . Основные этапы пре- слюнных желез ум еньш ается. Развивается су-
вращения зрительного пурпура. хость роговицы (ксероф тальмия2), которая при
1 Представляют собой пигменты. Впервые выделены из моркови, с чем и связано их название.

Carota (лат.) —морковь.
2 От греч. xerox —сухой, ophthalmos —глаз.
4 9 4 ■«>ФАРМАКОЛОГИ Я ■>Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
авитаминозе А может привести к ее размягчению и некрозу (кератом аляци и 1).
В тяжелых случаях это может быть причиной полной слепоты. Кроме того, иног
да наблю дается поражение верхних ды хательны х путей, желудочно-киш ечного
тракта, мочеполовой системы.
Х им и чески е стр уктур ы не которы х ретиноид ов
Ретинол
(транс-)
СООН
Третиноин
(транс-)
Изотретиноин
(цис-)
СООС2Н5
Этретинат
Нарушение кожных и слизистых барьеров при недостаточности витамина А об

легчает инфицирование организма, развитие воспалительных процессов. Заживле
ние ран, их грануляция и эпителизация замедляю тся. Авитаминоз А может приво
дить к развитию гипохромной анемии.
Повышение резистентности организм а к инф екциям , очевидно, связан о со
стимулирующим влиянием витамина А на иммунитет. Не исключено, что последнее
может иметь благоприятное значение в профилактике возникновения опухолевых
процессов.
Всасывается витамин А главным образом в тонкой киш ке. Д ля его диспергиро
вания и абсорбции необходимы желчные кислоты. В связи с этим при недостаточ
ности ж елчеобразован ия м ож ет р азви ться ги п о ви там и н о з А. В эти х случаях
необходимо парентеральное введение препаратов витамина А. После всасывания
витамин А по лимфатическим путям попадает в печень, где в значительных коли
чествах депонируется в виде ретинола пальмитата2. Выделяю щ ийся в кровь рети
нол в плазме связы вается с белками, обеспечивающими его транспорт к ткан ям . В
о р ган и зм е ви там и н А п олн остью п о д в е р га е т с я х и м и ч е с к и м п р евр ащ ен и
ям. Образующиеся при этом метаболиты и конъю гаты выделяю тся почками и ки
шечником.
1От греч. keras —рог, malacia —размягчение.

2 От момента поступления в кишечник до депонирования в печени витамин А проходит ряд цик
лов гидролиза - реэстерификации.
Каротины, вводимые с продуктами питания, превращаются в витамин А в сли
зистой оболочке киш ечника. С этого момента они приобретают биологическую
активность.
Применяют препараты витамина А и каротины для лечения и профилактики
А-витаминной недостаточности, при некоторых кожных заболеваниях (при н а
рушении процесса ороговения), ряде патологических состояний роговицы и сет
чатки, для лечения ожогов, обморожений, при инфекционных заболеваниях, не
которых патологических состояниях ж елудочно-киш ечного тракта. Назначаю т
препараты витамина А внутрь, внутримышечно и местно. Дозируют в миллиграммах
и в международных единицах (M E). 1 м г витамина А составляет 3300 ME (1 ME =
0,3 мкг). В качестве препаратов с А-витаминной активностью выпускаю т разные
лекарственные формы: р е т и н о л а а ц е т а т и р е т и н о л а п а л ь м и т а т , к о н ц е н т
рат в и там и н а А, п р е п а р а т ы р ы б ь е го ж и р а , м а с л о о б л е п и х о в о е (содер
жит каротин, каротиноиды и другие соединения).
Длительное применение витамина А в больших дозах может приводить к раз
витию острого или хронического гипервитаминоза1. В острых случаях отмечаю т
ся головная боль,%сонливость, тош нота, рвота, светобоязнь, судороги. При хро
ническом гипервитам инозе А появляю тся кож н ы е пораж ения (сухость кож и ,
пигментация), наблюдаются выпадение волос, ломкость ногтей, боли в области
костей и суставов, возможны гиперостоз 2 (особенно у детей), увеличение печени
и селезенки, диспепсические явлен и я, головная боль. Лечение гипервитаминоза
заключается в отмене витамина А.
В последние два десятилетия большое внимание привлекли метаболиты рети
нола и его синтетические производные. Эту группу вещ еств называю т р ети н о и да-
ми. Действуют они на специальны е рецепторы , чувствительн ы е к ретиноевой
кислоте и расположенные в ядре клетки. П оказано, что ретиноиды эффективны
при ряде кожных заболеваний —акне (угрях), псориазе, при нарушении процесса
кератизации (например, при ихтиозе) и др. Ряд препаратов применяю тся местно
в виде мазей, кремов, лосьонов, гелей, растворов. Одним из них является т р е -
тиноин (кислота ретиноевая, весаноид). Его лечебный эффект связан с подавле
нием секреции сальных желез, нормализацией кератинизации, уменьш ением вос
паления. Через эпидермис проникает менее 10% препарата, поэтому резорбтивное
(токсическое) действие не развивается.
Применяется преимущ ественно для лечения акне. Учиты вая, что в развитии
акне принимают участие Propionibacterium acnes, ретиноиды нередко комбиниру
ют с антибиотиками (тетрациклином, эритромицином). Из побочных эффектов
при местной аппликации третиноина наблюдаются раздражаю щ ее действие (по
краснение), сухость кожи и шелушение.
Для системного действия имеется препарат третиноина в е с а н о и д .
При тяжелом течении акне назначаю т ретиноиды для резорбтивного действия,
особенно и зо т р е т и н о и н (роаккутан). Он подавляет функцию сальных ж елез и
уменьшает их размер. П репарат хорошо всасы вается из ж елудочно-киш ечного
тракта. Биодоступность ~ 20%. В значительной степени связы вается с белками
плазмы крови, t = 10—20 ч. В печени образую тся метаболиты и конъю гаты. Изо
третиноин и продукты его превращ ения выделяю тся печенью и почками. Вводят
изотретиноин внутрь. При местном нанесении он неэффективен.
1Возможен алиментарный гипервитаминоз (например, при поедании печени белого медведя, кита,
тюленя, которая содержит очень большое количество витамина А).
2Диффузное утолщение костей.
Вызывает целый ряд побочных эффектов: сухость слизистых оболочек (в том
числе и глаз) и кожи, зуд, алопецию, миалгию, артралгию и др.
В эксперименте изотретионин и многие другие ретиноиды оказы ваю т терато
генный эффект. Поэтому, рекомендуя использование препарата женщ инам в де
тородном возрасте, необходимо быть уверенным в отсутствии беременности. Кро
ме того, за 1 мес до начала лечения, в течение всего курса и спустя 2 мес после его
завершения следует обеспечить 100% контрацепцию . К синтетическим аромати
ческим производным ретинола относится э т р е т и н а т (тигазон). Он хорошо вса
сывается из пищеварительного тракта. Биодоступность ~ 50%. По основным свой
ствам препарат сходен с изотретиноином. Обладает высокой липофильностью.
Очень длительно задерж ивается в организме (до 2—3 лет). t |/2 ~ 100 дней. В орга
низме из этретината образуется акти вн ы й метаболит ац итрети н 1 (t l/2 ~ 2 дня).
Однако он эстерифицируется и вновь превращ ается в этретинат. Чащ е, чем изо
третионин, вызывает алопецию, шелушение кожи, наруш ение функции печени,
гиперлипидемию; наиболее угрожающий побочный эффект — тератогенность.
Интерес к ретиноидам связан не только с их успеш ным применением в дерма
тологической практике. П оказано, что эта группа соединений перспективна и в
качестве лечебных и профилактических средств при различных опухолевых забо
леваниях. Это касается рака кожи и ее предраковых состояний, ряда гемобласто-
зов, а такж е некоторых солидных опухолей. Однако противобластомная акти в
ность ретиноидов требует более тщ ательного исследования.
Поиск новых более эффективных и безопасных ретиноидов продолжается.
К группе витамина D относят эргокальциферол (витамин D2) и холекальцифе
рол (витамин D3).
Большие количества витамина D содержатся в жире печени тунца, трески, пал
туса. Умеренной D-витаминной активностью обладают коровье молоко и желтки
яиц. Витамин D2 и D, имеют природные провитамины. Д ля витамина D2 это эрго-
стерин, относящ ийся к стеринам растительного происхождения, а для витамина
D 3 —7-дегидрохолестерин, содержащ ийся в ряде животных ткан ей , в том числе в
коже. При фотоизомеризации провитамины превращ аю тся в соответствующие
витамины. В частности, под влиянием ультрафиолетовых лучей в коже из 7-де
гидрохолестерина образуется витамин D3.
Витамины группы D являю тся прогормонами, из которых образую тся актив
ные метаболиты, относящ иеся к гормонам.
М етаболизм холекальциф ерола в организме человека вклю чает следующие
этапы:
7-Дегидрохолестерин
I в к о ж е (ультрафиолетовое облучение)
Холекальциферол (витамин D3)
i в печени
КалышФедиол
(25-гидроксивитамин D3)
/ в почках \
СекакальциФедиол Кальнитриол
(24,25-дигидроксивитамин D3) (1 ,25-гидроксивитамин D3)
Наиболее активны м метаболитом холекальциферола является к а л ь ц и т р и о л
(рокальтрол), который по своим свойствам явл яется гормоном. Он взаим одей
1 А цитретин (неотигазон) выпускается в виде лекарственного препарата.

Гл а в а 2 1 ❖ Витаминные препараты ❖ 497
ствует со специфическими внутриклеточными рецепторами 1 и регулирует обмен
кальция во многих ткан ях. К ал ь ц и ф е д и о л —основной циркулирующий метабо
лит холекальциферола.
С интетическим ан алогом холекальциф ерола яв л я е т с я а л ь ф а к а л ь ц и д о л .
В печени он превращ ается в кальцитриол.
Синтетический аналог кальцитриола —препарат к а л ь ц и п о т р и о л (псоркутан).
Эргокальциферол, образующийся в растениях из эргостерола, попадая в ор
ганизм, проходит аналогичны е этапы метаболизма, отмеченные для холекаль
циферола.
Влияние веществ группы витамина D на обмен вещ еств однотипно и проявляет
ся в основном в отношении метаболизма кальция (С а2+) и фосфата (Н Р 0 42 ). Один
из важных эффектов витамина D (имею тся в виду все активны е соединения этой
группы) заклю чается в том, что он повыш ает проницаемость эпителия киш ечника
для кальция и фосфатов. При этом обеспечиваю тся необходимые их концентра
ции в крови. Кроме того, витамин D регулирует минерализацию костной ткани.
При его недостаточности развиваю тся рахит, остеомаляция и остеопороз. Вместе с
тем под к о н т р у е м витамина D находится и процесс мобилизации кальция из к о
стной ткани, что такж е необходимо для создания оптимальных условий ее роста.
Х и м и че ски е стр уктур ы некоторы х препаратов

ж и р о р а с т в о р и м ы х в и т а м и н о в и и х а н а л о го в
СИ3 СН3 СН3
,з" СН 2^з СН (CHq) — СН—СН3
Токоферола ацетат
2>з- СН (СН j) g СН—(СН2

Фитоменадион
1 Имеются данные о существовании и мембранных рецепторов к кальцитриолу (D -гормону).

4 9 8 ❖ ФАРМ АКОЛОГИЯ ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Определенное значение в поддержании необходимых концентраций фосфатов
в организме имеет способность витамина D повышать их реабсорбцию в канальцах
почек. Обмен кальция и фосфатов регулируется не только витамином D, но также
паратгормоном и тирокальцитонином (см. главу 20; 20.2, рис. 20.4).
П оказано, что, помимо влияния на обмен кал ьц и я, холекальциф ерол и его
метаболиты тормозят пролиферацию кератиноцитов кожи и активирую т их диф-
ференцировку.
Недостаточность витамина D у детей приводит к развитию рахита (наруш ает
ся обызвествление костей, могут деф ормироваться позвоночник и грудная клет
ка, часто искривляю тся нижние конечности, задерж ивается появление зубов, воз
н икает гипотония м ы ш ц, отстает общ ее развитие р еб ен ка). У взрослы х при
гиповитаминозе могут развиться остеом аляция 1 и остеопороз.
Всасывается витамин D в тонкой киш ке. С лимфой попадает в печень и общий
кровоток. В плазме крови связы вается с а-глобулином, который осущ ествляет его
транспорт к различным органам. Депонируется витамин D в костях, жировой ткани,
печени, в слизистой оболочке тонкой кишки и в других тканях. Выделяются вита
мин D и продукты его*обмена в основном кишечником, в меньшей степени почками.
Следует иметь в виду, что при передозировке витамин D может вы зы вать ост
рое и хроническое отравления (D -ги п ерви там и н озы ). Заклю чаю тся они в па
тологической деминерализации костей и отложении кальция в почках, сосудах,
сердце, легких, киш ечнике. Это сопровождается наруш ением функций соответ
ствующих органов и может приводить к см ертельному исходу (например, в ре
зультате почечной недостаточности и связанной с ней уремии). Заметно страдает
и ЦНС. Симптоматика довольно разнообразна —от вялости и сонливости до рез
кого беспокойства и судорог. Лечение .D-гипервитаминоза заклю чается в отмене
витамина D и назначении кортикостероидов, витамина Е, препаратов магния и
калия, кислоты аскорбиновой, ретинола, тиамина.
В медицинской практике применяю т эргокальциферол, кальцитриол, альфа-
кальцидол, холекальциферол2, кальцифедиол. D-витаминной активностью облада
ет также ры би й ж и р . Эти препараты назначают главным образом для лечения и
профилактики рахита. Кроме того, их используют при некоторых заболеваниях кост
ной системы (остеодистрофиях), в хирургии —для ускорения образования костной
мозоли, при недостаточности паращитовидных желез, при волчанке кожи и слизистых
оболочек. Кальципотриол (псоркутан) применяют местно в виде мазей при псориазе.
Большого внимания заслуж ивает использование активны х метаболитов вита
мина D 3 при остеопорозе, имеющем очень широкое распространение. П роявляет
ся эта патология повыш ением хрупкости костей, что увеличивает вероятность их
переломов. Причины остеопороза весьм а разнообразны. Это могут быть эн док
ринные и генетические факторы, низкое содержание солей кальция в пищевом
рационе, дефицит витам и на D, ги п оди нам и я и др. Особенно вел и ка частота
остеопороза у пожилых людей (больше у ж енщ ин), что обычно связан о с наруш е
нием продукции половых гормонов (см. главу 24).
Витамин Е (токоферол3) объединяет ряд соединений со сходными биологичес
кими свойствами, относящ ихся к группе токоферолов. И звестны 7 токоферолов,
их изомеры и синтетические производные. В пищ евых продуктах обнаружены
а-, и у-токоферолы. Наиболее активен а-токоф ерол.
1 Размягчение костей. От греч. osteon —кость, malakos —мягкий.

2 Выпускается препарат вигантол.
3 От греч. tocos —потомство, phero —несу.
Г л а в а 2 1 - 0 - Витаминные препараты ❖ 499
Природный а-токоф ерол имеет D-конф игурацию , а синтетический является
полным рацематом а-токоф ерола (D L -a -токоферол).
Витамин Е находится практически во всех пищ евых продуктах. Особенно мно
го его в растительных маслах.
Участие витамина Е в обменных процессах не представляется достаточно я с
ным. Считают, что витамин Е участвует в регуляции окислительных процессов.
Одну из основных его функций относят к антиоксидантному действию . В част
ности, полагают, что он тормозит окисление ненасыщ енных жирных кислот, пре
пятствует образованию их перекисей. Последние имеют значение в развитии ате
росклероза, так к ак они ингибируют простациклинсинтетазу. Кроме того, витамин
Е, по-видимому, влияет на клеточное дыхание.
Из желудочно-киш ечного тракта всасы вается примерно половина витамина Е,
содержащегося в пище. Абсорбция его к ак витамина, растворимого в жирах, требу
ет п ри сутстви я ж ел ч н ы х ки сл о т. С н ач ал а в и там и н Е п о п ад ае т в лим ф у,
затем —в общий кровоток. Депонируется он в гипофизе, семенниках, надпочечни
ках и других органах. Выделяются витамин Е и продукты его превращ ения печенью
и почками. %
Признаки Е-витаминной недостаточности у человека достоверно не установле
ны. У ряда ж ивотны х при недостаточности ви там и н а Е у сам ц ов пораж аю тся
семенники вплоть до полной стерильности, а у сам ок наблю дается рассасы вание
плода и плаценты, что приводит к самопроизвольному аборту. Кроме того, у ж и
вотных наблюдается вы раж енная дистрофия скелетны х мыш ц и миокарда. Воз
можны изменения со стороны щитовидной железы, печени, ЦНС.
В медицинской практике витамин Е (р а с т в о р т о к о ф е р о л а а ц е т а т а в м а с л е ,
концентрат в и т а м и н а Е) применяю т при самопроизвольных абортах, мыш еч
ной дистрофии, стенокардии, поражении периферических сосудов, ревматоидном
артрите, климаксе. Гипервитаминоз Е неизвестен.
Витаминами, растворимыми в жирах, являю тся такж е витамины группы К, обла
дающие антигеморрагическими свойствами (повыш аю т сверты ваем ость крови).
К ним относятся природные в и т а м и н Kj (ф и л л о х и н о н ) и м енее акти вн ы й
витамин К 2 (м е н а х и н о н ). Сходными свойствами обладает синтетический водо
растворимый препарат в и к а с о л . Он имеет более широкое применение, так к а к
витамин Kj разруш ается под влиянием ультрафиолетовых лучей и щелочей.
Большие количества витамина К находятся в растениях (ш пинате, капусте, тыкве
и др.). Из продуктов животного происхождения источником витамина К может слу
жить печень. Интенсивно синтезируют его также микроорганизмы толстой киш ки.
Витамин К обладает стимулирующим влиянием на синтез в печени протромби
на, проконвертина и ряда других факторов сверты вания крови. Кроме того, он бла
гоприятствует синтезу АТФ, креатинфосфата, ряда ферментов.
При недостаточности витамина К сниж ается содержание в крови протромбина
и других факторов сверты вания крови, что проявляется кровоточивостью тканей,
развитием геморрагического диатеза.
Возникает К-гиповитаминоз чаще при наруш ении всасы ван ия витамина К (при
патологии печени, киш ечника).
Абсорбция витамина К происходит в тонкой киш ке. Всасывание препаратов
витамина К, растворимых в жирах, требует участия желчных кислот. Из киш ечника
они попадают в лимфу, а затем в кровь.
Водорастворимые препараты с К -витаминной активностью (например, в и к а
сол) всасываются непосредственно в кровь. В организме витамин К полностью м е
таболизируется. Его метаболиты выделяю тся с желчью и мочой.
500 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Применяют препараты группы витамина К в качестве гемостатиков при крово
точивости и геморрагическом диатезе, связанны х с гипопротромбинемией. Их на
значают при геморрагической болезни новорожденных, гепатитах, циррозе пече
ни, хронической диарее, язвенной болезни ж елудка и двенадцатиперстной кишки,
по определенным показаниям во время подготовки к операции и в послеопераци
онном периоде, при маточных кровотечениях. Д ействие вещ еств наступает через
несколько часов после их введения. Ф и т о м е н а д и о н (витамин Kj) может быть
использован в качестве антагониста антикоагулянтов непрямого действия неоди
кумарина, фенилина и др. (см. главу 19; 19.1). Вводят препарат внутрь и паренте
рально.
Препараты
1 2 3
Препараты водорастворимы х витаминов
Т и ам и н а бром ид — *Внутрь 0,0 02 5 8 —0,0129 г; в н утр и Таблетки или драж е по 0,00258 г;
Thiamini bromidum м ы ш ечно 0 ,0 3 —0,06 г таб летки по 0,00645 и 0,0129 г;
ам пулы по 1 мл 3% и 6% раствора
Рибофлавин — Внутрь 0,005—0,01 г П орош ок; таб летки и драж е по
Riboflavinum 0,002 г; таблетки по 0,005 и 0,01 г
Кислота никотино Внутрь 0,02—0,05 Г; внутрим ы ш еч П орош ок; таблетки по 0,05 г; ам
вая —Acidum nicotinicum но (в виде натриевой соли) 0,01 г; п у л ы по 1 м л 0,1 7% р аство р а
вн утр и вен н о (в ви д е н атр и ево й натрия ни котината (соответству
соли) 0,05 г ' ет 0,1% р аств о р у никотиновой
кислоты )
Никотинамид — Внутрь 0,02—0,1 г; подкожно, вн ут П о р о ш о к; т а б л е т к и по 0,0 05 ;
Nicotinamidum римыш ечно и внутривенно 0,01 — 0,015 и 0,025 г; ам п улы по 1 мл
0,05 г 1% раствора и по 1 и 2 мл 2,5%
раствора
К альция пантотенат — Внутрь 0,1—0,2 г; подкожно, П о р о ш о к; т а б л е т к и по 0,1 г;
Calcii pantothenas в н утр и м ы ш еч н о и в н утр и вен н о ам пулы по 2 мл 20% раствора
0,2—0,4 г; наружно 5% раствор
и м азь
П и р и д о к си н а г и д р о Внутрь, подкож но, внутримы ш еч П о р о ш о к ; т а б л е т к и по 0,0 02 ;

хлор и д — P yrid o x in i но и внутривенно 0,025—0,05 г 0,005 и 0,01 г; ам пулы по 1 мл 1%
hydrochloridum и 5% раствора
Кислота фолиевая — Внутрь 0,005 г Порош ок; таблетки по 0,001 г

Acidum folicum
Ц ианокобаламин — П одкож н о, внутри м ы ш ечн о и А м пулы по 1 мл 0,003% , 0,01%,
Cyanocobalaminum внутривенно 0,0001—0,0005 г 0,02% и 0,05% раствора
Кальция пангамат — Внутрь 0 ,0 5 -0 ,1 г Таблетки, покры ты е оболочкой,
Calcii pangamas по 0,05 г
К и сл о та а с к о р б и н о Внутрь 0,05—0,1 г; внутрим ы ш еч П орош ок; драж е по 0,05 г; таб
в а я — Acidum asco rb i- но и внутривенно (в виде натрие летки по 0,025; 0,05 и 0,1 г; ам пу
nicum вой соли) 0,05—0,15 г лы по 1 и 2 мл 5% и 10% раствора
Рутин — Rutinum В нутрь 0 ,0 2 —0,05 г П орош ок; таб л етк и по 0,02 г

Г лав а 2 2 -0> Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии... ❖ 501
1 ' 2 Г 3
Препараты жирорастворимых витаминов
Ретинола ацетат — Внутрь и внутримышечно Драже по 3300 ME; таблетки, по
Retinoli acetas 33 000—100 000 ME в сутки крытые оболочкой, по 33 000 ME;
3,44%, 6 , 8 8 % и 8 , 6 % растворы в
масле для приема внутрь (содер
жат соответственно в 1 мл 1 0 0 0 0 0 ;
200 000 и 250 000 ME); капсулы
по 0,2 г 0,86% или 5,68% раствора
(по 5000 или 33 000 ME) или по
0,5 г 6 ,88 % раствора (100 000 ME);
растворы в масле для внутримы
шечных инъекций в ампулах,
содержащих в 1 мл по 25 000;
50 000 и 100 000 ME
Рыбий жир — Oleum Внутрь 15 мл Флаконы по 150 и 200 мл
jecoris
Эргокальциферол — Внутрь 10 000—100 000 ME в Драже по 500 ME; 0,0625%,
Ergocalciferolim сутки 0,125% и 0,5% растворы в мас
ле (содержат соответственно в
1 мл 25 000; 50 000 и 200 000 ME);
0,5% раствор в спирте (в 1 мл
200 000 ME)
Токоферола ацетат — Внутрь и внутримышечно Флаконы по 10; 20; 25 и 50 мл
Tocopheroli acetas 0,015-0,15 Г 5%, 10% и 30% раствора в масле
(для приема внутрь); капсулы по
0,1 и 0,2 мл 50% раствора (для
приема внутрь); ампулы по 1 мл
5%, 10% и 30% раствора в масле
(для внутримышечных инъек
ций)
Викасол - Vicasolum Внутрь 0,015 г; внутримышечно Порошок; таблетки по 0,015 г;
0,01 г ампулы по 1 мл 1 % раствора
'Дозы подбирают индивидуально в зависимости от характера и течения заболевания, возраста
больного.
Глава 2 2
СРЕДСТВА, ПРИМЕН ЯЕ МЫЕ ПРИ Г И П Е Р Л И П О П Р О Т Е И Н Е М И И
(ПР ОТИ ВОАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Одним из важных компонентов в комплексе м едикам ентов, применяемы х для

профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений (иш емической болез
ни сердца, инсульта и др.), являю тся антигиперлипопротеинемические (гиполи-
пидемические) средства. Их основной эффект заклю чается в снижении повыш ен
ного содержания в плазме крови атерогенных липопротеинов. Ж елательно такж е
повышение содержания антиатерогенных липопротеинов. Эти принципы действия
основаны на том, что, к а к известно, дислипопротеинемия атерогенного характера
является одним из основных факторов развития атеросклероза.
Циркулирующие в плазме липопротеины состоят из липидов и белков. Эти
частицы имеют различную величину и плотность. П оследняя определяется соот
ношением в них белков и липидов. Выделяют следующ ие группы липопротеинов
(рис. 22.1; 22.2). С ам ы ми крупны ми частицами (с наименьш ей плотностью ) яв
ляю тся хиломикроны (Х М ). Образуются они в клетках эпителия тонкой кишки.
Содержат в основном экзоген ны е (пищ евы е) триглицериды , в отнош ении кото
рых выполняю т транспортные ф ункции, а такж е холестерин. Из триглицеридов
ХМ при воздействии липопротеинлипазы эндотелия сосудов высвобождаю тся
жирные кислоты и глицерин. Свободные жирные кислоты либо поглощаются
миокардом и скелетными мыш цами, где происходит их окисление и они служат
источником энергии, либо участвую т в ресинтезе триглицеридов в жировой тка
ни с их последующим депонированием. О статки хиломикронов, содержащ ие хо
лестерин, связы ваю тся с липопротеиновыми рецепторами печени и затем ката-
болизируются в гепатоцитах (см. рис. 22.2). Липопротеины очень низкой плотности
(ЛПОНП; пре-(3-липопротеины) вклю чаю т главны м образом эндогенны е три
глицериды. Образуются они в печени. Под влиянием липопротеинлипазы эндо
телия сосудов происходит расщ епление части триглицеридов ЛПОНП и они
превращ аю тся в «короткож и вущ ие» липопротеины п р о м еж уточ н ой п лотности
(ЛППП). Клиренс последних на 50% происходит за счет их захвата (эндоцитоза)
печенью, регулируемого Л П Н П -рецепторами. Они такж е подвергаю тся липолизу
и быстро переходят в липопротеины низкой п л о тн о сти (ЛПНП; (З-липопротеины).
В ЛППП холестерин и триглицериды находятся примерно в равны х количествах
(триглицеридов —40%, холестерина —30%). В крови здоровых людей они обычно
не обнаруживаются. ЛПНП содержат в большом количестве холестерин (в основ
ном в виде сложных эфиров) и в меньш ем — триглицериды. Из циркулирующей
хм лпонп лпнп лпвп

юо г Г"— “ "Н ------------ ------------ ------------
90 -
80 -
70 -
60 -
50 -
40 -
30 -
20 -
10 -
0i-------- -------------------------------------------------------------------- 1
Атерогенность - + +++ -
г~ :~ 1 1 i .i э
I I 2 I \ 4
Р ис. 2 2 .1 . Состав и атерогенность липопротеинов.
ХМ - хиломикроны , ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП - липопротеины
низкой плотности, ЛПВП - липопротеины высокой плотности; 1 - холестерин, 2 - три гл и це
риды, 3 - фосфолипиды, 4 - протеины.
Глава 2 2 ❖ Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии... о- 503
Рис. 2 2 .2 . Пути превращ ения л ипопротеинов: ,

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности; ЛППП - липопротеины пром ежуточной плот
ности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПВП - л ипопротеины вы сокой плотности;
ХМ - хиломикроны; Х М -0 - осколки хилом икронов; ЛП-Р - рецептор л ипопротеинов; ЛП-Л -
липопротеинлипаза; X - холестерин.
крови восновном выводятся путем взаимодействия с ЛП Н П -рецепторами печени.

При повышенном содержании ЛПНП могут откладываться в виде холестерина (или
его эфиров) в стенке сосудов1, сухожилиях, коже. По размеру ЛПОНП и ЛПНП зани
мают промежуточное место между хиломикронами и липопротеинами высокой плот
ности (ЛПВП; а-липопротеинами). ЛПВП являю тся самы ми мелкими частицами
из рассматриваемых липопротеинов. По сравнению с другими липопротеинами они
содержат значительно большую часть сложных эфиров холестерина с полиненасы-
щенными жирными кислотами (линолевой, арахидоновой), а такж е фосфолипидов
и специфического белка. Образуются ЛПВП в основном в печени, кроме того, в
кишечнике и в результате катаболизма ХМ и ЛПОНП. Способствуют выведению
холестерина из тканей (с помощью специального транспортера) и крови.
В ЛПВП из холестерина образую тся его сложные эфиры, которые транспорти
руются к печени самими ЛПВП или передаю тся с помощью специального тр ан с
портного белка в ЛПОНП, ЛП П П , ЛПНП и осколки хиломикронов, и в кон еч
ном итоге эти ЛП такж е поступают к печени, где происходит их эндоцитоз.
Кроме указанн ы х липопротеинов, был вы делен липопротеин(а) — Л П (а). Он
содержит эфиры холестерина. Атерогенен. Ф ун кц и я его изучена недостаточно.
1 ЛПНП становятся атерогенными после их окисления (под влиянием 0 2-радикалов тканей).

Макрофаги захватывают модифицированные ЛПНП и в дальнейшем происходит образование из них
пенистых клеток, содержащих очень большие количества холестерина. Затем пенистые клетки гиб
нут и в интиму сосудов поступает холестерин, вызывающий образование фиброзной бляшки, т.е.
развивается атеросклеротическое поражение сосудов.
504 ->ФАРМ АКОЛОГИЯ -О
- Частная ф арм акологи я
Очевидно, он принимает участие в обеспечении холестерином синтеза клеточ
ных мембран при их повреждении. Описана семейная ЛП (а)-гиперлипопротеин-
ем и я, при которой повыш ена вероятность развития атеросклероза.
Таким образом, регуляция содержания в плазме крови больш инства липопроте
инов в значительной степени осущ ествляется ЛП НП-рецепторами 1 печени, а также
д р уги х т к а н е й . Л и ган д ам и эти х р ец еп то р о в я в л я ю т с я а п о п р о т е и н ы 2 Е и
В -100. Липопротеины захватываю тся путем эндоцитоза и затем утилизирую тся по
средством химических превращений всех их компонентов.
Есть данны е, что на макроф агах ретикулоэндотелиальной системы имеются
специальные рецепторы (так называемые рецепторы-«уборщ ики»3), распознающие
о ки слен н ы е Л П Н П , б л аго д ар я ч ем у в м акр о ф агах н ак ап л и ваю тс я вы соки е
концентрации холестерина.
Кроме того, захват холестерина из циркулирующих в крови ЛПНП осуществ
ляется многими тканям и и без участия рецепторов.
Атерогенностью обладаю т ЛП Н П , ЛП П П , ЛПОНП и Л П (а ) 4 (см. рис. 22.1).
ЛПНП связы ваю тся с липопротеиновы м и рецепторам и ткан ей и, метаболизи-
р уясь, высвобождаю т свободны й холестерин и други е соеди н ен и я. Холестерин
в виде слож ны х эфиров о ткл ады вается в ткан ях . Х иломикроны неатерогенны .
Однако осколки хиломикронов м огут п роникать через эндотелий сосудов и спо
собствовать развитию атеросклеротической бляш ки. ЛПВП неатерогенны . Более
того, повыш ение концентрации ЛПВП сн и ж ает р и ск атеросклеротического по
раж ения сосудов (антиатерогенное д ей стви е). Таким образом, с практической
точки зрения осн овн ая задача проф илактики и л ечен и я атеросклероза и его
осложнений заклю чается в сниж ении содерж ан и я в плазм е крови повыш енного
уровня атерогенны х липопротеиноЁ и повы ш ении — ан ти атероген н ы х ЛПВП.
Из этого следует такж е, что определение общего содерж ания холестерина и триг
л и ц ер и д о в в п л а з м е к р о в и н е д о с т а т о ч н о и н ф о р м а т и в н о . Н ео б хо ди м о
расп олагать дан н ы м и о содерж ан и и атер о ген н ы х и ан ти атер о ген н ы х липо
протеинов.
Гиполипидемические средства (антигиперлипопротеинем ические средства)
можно классифицировать следующим образом.
1. С р ед ства, понижающ ие содерж ание в крови преимущ ественно холестерина
(ЛПНП)
А. И н ги б и то р ы с и н т е з а х о л е с т е р и н а (и н г и б и т о р ы З -г и д р о к с и -З -
м е т и л гл у т а р и л к о э н з и м А - р е д у к т а з ы ; с т а т и н ы )
Ловастатин, м евастатин, правастатин.
1 Выделяют разновидность рецепторов, близкую к J1 ПНП-рецепторам (LD L-receptor related

protein), которая распознает только аполипопротеин Е. Имеются и другие типы рецепторов, с кото
рыми взаимодействуют липопротеины.
2 Апопротеины являются важнейшей составной частью липопротеинов. Они необходимы для ра
створения и транспорта липидов (холестерина, сложных эфиров холестерина, триглицеридов, фос
фолипидов).
Основные функции апопротеинов:
1. Для сохранения структуры липопротеинов.
2. Для связывания с рецепторами липопротеинов в печени и других тканях (для удаления липо
протеинов из крови и их последующего катаболизма).
3. Являются кофакторами ферментов (липопротеинлипазы, лецитин-холестерин-ацилтрансфе-
разы), участвующих в метаболизме циркулирующих липопротеинов.
3 Scavenger receptors; scavenger (англ.) —уборщик мусора.
4 Кроме того, установлено, что для развития атеросклероза имеет значение появление модифи
цированных («патологических») липопротеинов.
Глава 2 2 ❖ Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии... ❖ 505
Ф лувастатин, симвастатин.
Б. И н ги б и т о р ы в с а с ы в а н и я х о л е с т е р и н а и з к и ш е ч н и к а
Эзетимиб
В. С р е д с т в а , п о вы ш аю щ и е в ы в е д е н и е и з о р г а н и з м а ж е л ч н ы х к и с
лот и х о л е с т е р и н а (с е к в е с т р а н т ы ж е л ч н ы х к и с л о т )
Холестирамин, колестипол.
Г. Р азн ы е п р е п ар ат ы
Пробукол
2. С р едства, понижающ ие содерж ание в крови преимущ ественно триглицеридов
(ЛПОНП)
П р о и зво д н ы е ф и б р о ево й к и с л о т ы (ф и б р аты )
Гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат.
3. С р едства, понижающ ие содерж ание в крови холестери н а (Л П Н П ) и тр и гл и
церидов (ЛПОНП)
Кислота никотиновая
Лечение н ау щ е н и й липидного обмена начинают с назначения диеты и, если
это оказывается неэф фективным, применяю т гиполипидемический препарат или
сочетание препаратов на фоне продолжения диетотерапии. Выбор диеты и гипо-
липидемического средства зависит от типа гиперлипопротеинемии (табл. 2 2 . 1 ).
Выделенные типы гиперлипопротеинемий могут быть первичными (наследствен
ного характера или следствием диетических нарушений) и вторичными, сопутствую
щими ряду заболеваний (диабету, гипотиреозу, болезням печени, почек и др.), а также
возникшими в результате длительного приема некоторых лекарственных препаратов.
Следует учитывать, что успешное лечение основного заболевания может привести к
существенному снижению гиперлипопротеинемии атерогенного характера.
Таблица 2 2 .1 . Л екарственная терапия основны х типов первичных гиперлипопротеинем ий

Тип гиперлипопротеинемии Препараты
Тип-I — се м ей н ая х и л о м и кр о н ем и я
(ги п ер х и л о м и к р о н ем и я)
хмТ лпнпТ (Д и е т а)
Тип-НА — сем ей н ая ги п ер хо л естер и н ем и я С т ат и н ы , с е к в е с тр а н ты ж елч н ы х
(с е м е й н ая ги п ер б етал и п о п р о теи н ем и я) ки слот, ки сл о та н и ко т и н о в ая ,
лпнпТ п р о б уко л
Тип IIB — се м ей н ая см еш ан н ая ги п ер л и п и д ем и я С тати н ы с е к в е с тр ан ты ж елч н ы х
лпнпТ лпонпТ ки сл о т, к и сл о та н и к о т и н о в а я,
ф ибраты
Тип III — се м ей н ая д и сб етал и п о п р о теи н ем и я Ф и б р аты , ки сл о та н и ко т и н о в ая ,
лпппТ лпонпТ р-лпонпТ хмТ стати н ы
Тип IV — се м ей н ая ги п ер тр и гл и ц ер и дем и я (се м е й К исло та н и к о т и н о в а я, ф ибраты ,
н ая ги п ер п р еб етал и п о п р о теи н ем и я) с тати н ы
лпонпТ
Тип V - се м ей н ая см еш ан н ая К и сл о та н и ко т и н о в ая , ф ибраты ,
ги п ер тр и гл и ц ер и д ем и я с тати н ы
лпонпТ хмТ
ЛП (а) — ги п ер ли п о п р о теи н ем и я К и сл о та н и к о т и н о в а я , стати н ы
Примечание: Т —повышение содержания ЛП.

5 06 -Ф-ФАРМ АКО ЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Гиполипидемические препараты м огут и м еть следую щ ую направленность
действия:
• ингибирование биосинтеза липидов и липопротеинов в печени;
• активация захвата (эндоцитоза) липопротеинов печенью за счет стимуляции
синтеза ЛПНП-рецепторов печени;
• ингибирование всасы вания холестерина и желчных кислот из киш ечника;
• активация катаболизма холестерина, в том числе его превращ ения в желчные
кислоты;
• стимуляция активности липопротеинлипазы эндотелия сосудов;
• ингибирование синтеза жирных кислот в печени и их высвобож дения из жи
ровой ткани (ингибирование липолиза);
• повышение содержания циркулирующих антиатерогенных ЛПВП.
Высокой гиполипидемической эффективностью обладают средства, избиратель
но ингибирующие синтез холестерина в печени, получившие общее название « с т а -
ти н ы ». К ним относятся биогенные вещ ества —л о в а с т а т и н (м евакор), получен
ный из культур M onascus ruber и Aspergillus terreus, и м е в а с т а т и н (компактин),
являющ ийся метаболитом Penicillium citricum и Penicillium brevicompactum. Созда
ны полусинтетические (с и м в а с т а т и н , п р а в а с т а т и н )и синтетические (ф л увас-
т а т и н ) вещ ества с таким типом действия. Эти препараты понижаю т синтез холес
терина в печени благодаря ингибированию фермента З-гидрокси-З-метилглутарил
коэнзим А -редуктазы (рис. 22.3). Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-
рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП
в плазме крови1, так к ак возрастает их эндоцитоз и катаболизм. Препараты этой
Ацетаты Холестерин
4
I
н3с н3с
V ^ ^ c o 2H
но НАДФ НО
V0 SCoA
J©
3-Г идрокси-3-метил-
глутарил коэнзим
,ОН
3-Г идрокси- А-редуктаза Мевалоновая

3-метилглутарил- кислота
коэнзим А
Ингибиторы
синтеза
холестерина
(статины)
Р ис. 2 2 .3 . Л окализация действия ингибиторов З -ги д р окси -З -м ети л гл утар и л коэн зи м А -ре
дуктазы.
1 Во всех случаях, когда указывается изменение в содержании липопротеинов, имеют в виду со
держание основных липидов в этих частицах (например, холестерина в ЛПНП), а также изменение
концентрации этих липопротеинов в плазме крови.
группы ум ен ьш аю т т а к ж е абсорбцию п и щ евого х о л естер и н а. К ром е то го ,
ингибируется синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени повыш ается содер
жание в плазме ЛПВП (табл. 22.2),
Таблица 2 2 .2 . Влияние некоторы х ги пол ипи де м и чески х средств на содерж ание липидов
и липопротеинов в плазме крови
Холе Тригли ЛПОНП; ЛПНП; ЛПВП;
Препарат ЛППП
стерин цериды пре-р-Л П р -л п а-Л П
Ловастатин 1 . 4 4 1 1 Т
Гемфиброзил i или —> i 4 • 1 4- или —> —>или Т
Кислота н и ко ти н о вая i 1 1 т
Пробукол 4 —» —» —> 1
Холестирамин 4 —» или Т —> 1 —>
П римечание. Т — повыш ение, X — сниж ени е, —>— отсутстви е изменений.
ГиполипиделАшеское действие вещ еств проявляется быстро и выражено весьма

существенно. Еще больший эффект наблю дается при сочетании этих препаратов с
холестирамином (см. ниже).
За последние годы вы сказы вается предположение, что противоатеросклеро-
тический эффект статинов связан не только с их гиполипидемическим действием,
но и с непосредственным влиянием на сосуды . П оследнее приводит к улучш е
нию функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса, повышению ста
бильности атеросклеротической бляш ки и, возможно, некоторому регрессу ее,
к уменьшению вероятности троМ бообразования. В основе этих и зменений, по
экспериментальным данны м , участвую т многие процессы: угнетение миграции и
пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и ум ень
шение накопления в них холестерина, снижение продукции макроф агами метал-
лопротеиназ, повышение образования в эндотелии NO-син тазы , угнетение про
дукции эндотелина- 1 , снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и т.д.
Наиболее значителен опыт клинического применения ловастатина. Он я в л я
ется пролекарством. Его акти вн ы й метаболит образуется в печени. Назначаю т
ловастатин внутрь 1 раз в сутки перед сном. Биодоступность н и зкая (табл. 22.3).
Значительная часть препарата и его метаболитов связы вается с белками плазмы
крови. Биотрансформация ловастатина происходит в печени. Выделяю тся л ова
статин и его метаболиты в основном киш ечником и в меньш ей степени почками.
Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты возникаю т относитель
но редко (диспепсические расстройства, головная боль, кож н ая сы пь, м иопатия).
У 2% больных наблю дается повыш ение уровня печеночной трансаминазы , кото
рое, однако, не сопровождается каким и-либо патологическими явлени ям и. П о
вышается уровень мышечной креатинф осф окиназы (у 1 0 —1 1 % пациентов), что
может сопровождаться мыш ечными болями, редко — миопатией 1 и возможным
повреждением м ы ш еч н о й т к а н и 2 (если не п рекрати ть прием п реп арата).
Ловастатин противопоказан при беременности, активно текущ их заболеваниях пе-
1Патологическое состояние скелетных мышц, сопровождающееся их слабостью, снижением дви

гательной активности, атрофией (от греч. mys —мышца, pathos —страдание).
2 Эту патологию называют рабдомиолизом (возникает некроз скелетных мышц, что может при
вести к смертельному исходу).
Т а б л и ц а 2 2 .3 . Ф а р м а ко ки н ети ка некоторы х статинов
*
первом прохождении
Выведение с желчью
содержания в плазме
Захват печенью при
крови на 50% (t1/2, ч)

Преимущественный
желудочно-кишеч
Время достижения
с белками плазмы
путь метаболизма
в плазме крови, ч
при энтеральном
Биодоступность
в кишечник, %
препаратов, %
Всасывание из
ного тракта, %
максимальной
концентрации
Препарат
введении, %
Снижение
крови, %
Ловастатин1 ЗО2 8 0 -8 5 <5 2 -4 > 95 М и кр о со м ал ь- 2 ,9 ~ 83
ное о к и с л е
ни е: C Y P ЗА4
С и м васта 852 6 0 -8 0 <5 1 -2 > 95 М и кр о со м ал ь- 2 -3 ~ 60
тин1 ное о к и с л е
ни е: C Y P ЗА4
П р ав ас та 34 66 18±8 0 ,9 - 1 ,6 4 3 -4 8 Ц и то зо льн о е 1 ,3 - 2 ,8 -7 0
тин 1 сульф ати р о -
в ан и е
Ф л у ва ст а- П очти > 68 -2 4 0 ,5 - 1 > 98 М и к р о с о м а л ь - 0 ,5 - 2 ,3 -9 5
тин полное ное оки слени е:
CYP 2С9 (75% ),
CYP ЗА4 (20% ),
C Y P 2С 8 (5 % )3
' П ролекарства; в стен ке ки ш ки , в печени и в небольш ой степени в плазм е крови под влияни
ем карбоксиэстераз из них образую тся соответствую щ ие (З-гидрокс и кислоты.
2 Определяли у ж ивотных, так к а к у людей эти вещ ества быстро гидроксилирую тся.
3 В скобках указан % ф лувастатина, метаболизируемы й определенны м изоэнзим ом .
чени, холестазе, миопатии, при повышенной чувствительности к нему. Не реко

мендуется давать препарат детям.
Другие статины по ф армакодинамике аналогичны ловастатину. Однако имеют
ся ф армакокинетические различия (см. табл. 22.3). Так, м акси м альная концентра
ция в плазме крови ф лувастатина (лескол) и правастатина (липостат) накапливает
ся б ы стр е е, чем л о в а с т а т и н а и с и м в а с т а т и н а (з о к о р ). О чень важ ной
характеристикой является степень захвата статинов печенью при первом пассаже
через нее (см. табл. 22.3). В данном случае это не следует оценивать к а к потерю
вещ ества, так к а к именно в гепатоцитах данны е вещ ества ингибируют биосинтез
холестерина. Биодоступность явл яется лиш ь дополнительной характеристикой
этого процесса. Ловастатин и сим вастатин, явл яясь высоколипоф ильными соеди
нениями, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Флу-
вастатин и правастатин практически не проходят через эти барьеры (хотя флувас-
татин в 40 раз более липофилен, чем правастатин).
Пути метаболизма для разных препаратов неодинаковы , и это имеет сущ ествен
ное практическое значение. Большинство статинов метаболизируется за счет фер
ментной системы цитохрома Р-450 к ак в печени, так и в стенке киш ечника. При
этом могут участвовать разные изоэнзимы Р-450 (см. табл. 22.3). Д ля ловастина и
симвастатина это CYP ЗА4, а для ф лувастатина — в основном CYP 2С9, но также
CYP ЗА4 и CYP 2С8. Правастатин претерпевает другой путь биотрансформации.
При участии сульфотрансферазы в печени происходит цитозольное сульфатирова-
ние правастатина. Эти данные важны в связи с возможностью развития побочных
эффектов, особенно таких серьезных, к ак миопатия, которая в отдельных случаях
может приводить к рабдомиолизу; иногда со смертельным исходом. Частота таких
осложнений зависит от концентрации статинов в крови. П оэтому если одновре
менно применяют вещ ества, блокирующие ф ерменты, которые метаболизируют
определенные статины, ри скм иопатий сущ ественно возрастает. И звестны многие
ингибиторы CYP ЗА4, играющего основную роль в метаболизме ряда статинов
(ловастатина, симвастатина, аторвастатина и др.). К таким ингибиторам относятся
иммунодепрессант циклоспорин А, антибиотик эритромицин, противогрибковое
средство итраконазол, ингибиторы протеаз ретровирусов, например ритонавир и
др. Е стественно, что сочетан и е у к аза н н ы х стати н о в с так и м и п р еп ар атам и
нецелесообразно. Ф лувастатин в этом отношении более безопасен, так к а к в его
биотрансформации основную роль играет другой изоэнзим —CYP 2С9. Еще более
благоприятна ситуация для правастатина, основной путь метаболизма которого
отличается от других статинов.
Вместе с тем следует иметь в виду, что и другие гиполипидемические вещ ест
ва также м огут вы зы вать миопатию , например фибраты (гемф иброзил и д р .),
кислота никотиновая. П оэтому сочетание с ними статинов, к а к правило, н еж ела
тельно или требует тщ ательного наблю дения за пациентами.
Х им и чески е стр уктур ы не ко то р ы х ги п о л и п и д е м и ч е с ки х ср е д ств
= сн —сн —сн2 —сн —сн2—с;
Флувастатин
Ловастатин
НО\ сн —с н 2—сн —с н 2
.о
сн2
Н5С2.
Н3С— с о сн2
НзС^ -С Н 2— С Н — C H j—N (С Н 3 )^ CI
Холестирамин
Симвастатин
СНз
СНз
О—СН2 — СН2 — СН2 —с —соон

I
к
СНз
СНз
Гемфиброзил
Ловастатин, симвастатин и флувастатин примерно в 2 раза больше связываю тся
с белками плазмы крови, чем правастатин.
Выделяются все препараты в основном с желчью через пищ еварительный тракт.
Назначают препараты внутрь 1 раз в сутки перед сном. Если их комбинируют
с препаратами типа холестирамина, то принимают за 1ч до или через 4 ч после
приема холестирамина. Это связано с тем , что последний наруш ает абсорбцию
статинов.
Побочные эффекты приведенны х статинов аналогичны тако вы м д ля лова-
статина.
Созданы вещ ества, ингибирующие всасывание холестерина в кишечнике. Первым
препаратом такого типа является э з е т и м и б . Химически — это производное 2-
азетидинона. М еханизм действия его заклю чается в ингибировании транспортера
холестерина в энтероцитах киш ечника. Это приводит к снижению всасывания
холестерина примерно на 50%. При этом содержание холестерина в хиломикронах
и их осколках, утилизируемых печенью, понижается.
Падает такж е содержание холестерина за счет ЛПНП и ЛПОНП (на 20—25%).
Одновременно повыш ается экспрессия ЛПНП-рецепторов печени, что увеличива
ет клиренс ЛПНП. Содержание ЛПВП незначительно повыш ается. В итоге разви
вается гиполипидемия.
Эзетимиб хорошо всасы вается из киш ечника. В энтероцитах больш ая часть
его превращ ается в глюкуронид, который по ингибирующей активности в отно
шении транспортера холестерина равноценен эзетимибу. Оба соединения в основ
ном содерж атся в энтероцитах. В п лазм у циркулирую щ ей крови попадаю т в
небольших количествах. Из венозной крови они захваты ваю тся печенью и затем
выводятся с желчью в киш ечник, откуда вновь всасы ваю тся. Возникает кишеч-
но-печеночная рециркуляция, обеспечиваю щ ая длительное действие эзетимиба
и его метаболита (t у ~ 22 ч). Вы деляется эзетимиб в основном киш ечником, а его
глюкуронид —почками.
Назначают эзетимиб 1 раз в сутки. М аксимальное действие развивается через
2 недели. Из побочных эффектов возможны боли в области ж ивота, диарея, го
ловная боль, аллергические реакции. Эзетимиб и его глюкуронид не влияют на
систему Р-450 и поэтому мало взаимодействую т с другими лекарственны м и сред
ствами. Всасывание жирорастворимых витаминов не наруш ается. Эзетимиб час
то комбинируют со статинами.
Иной принцип гиполипидемического действия характерен для холести рам ин а. Это
хлорид основной анионообменной смолы, содержащей четвертичные аммониевые груп
пировки. Из желудочно-кишечного тракта не всасывается, пищеварительными фермен
тами не разрушается. Связывает в кишечнике желчные кислоты (за счет четвертичных
аммониевых группировок). Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами (рис. 22.4;
22.5). Поэтому вещества такого типа часто называют секвестрантами' желчных кислот.
При этом всасывание из кишечника холестерина понижается. Уменьшение абсорбции
желчных кислот (на 85—90%) и холестерина сопровождается компенсаторным увеличени
ем синтеза холестерина в печени. Однако в плазме крови содержание холестерина снижа
ется, так как его выведение преобладает над синтезом. В ответ на понижение уровня хо
лестерина в плазме и тканях для повышения его биосинтеза в печени образуются но
вые ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более интенсивному удалению соот-
' От англ. sequestrate —удалять. Применение их существенно сокращено в связи с получением

препарата эзетимиба. Применявшийся в РФ холестирамин исключен из Государственного реестра
лекарственных средств.
Глава 2 2 о- Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии... ❖ 511
А. Без введения препарата Б. Действие холестирамина
(лпнп]
Биосинтез
холестерина
Холестерин
Желчные
кислоты
Печень
Тонкая кишка
Экскреция
Рис. 2 2 .4 . Принцип действия холестирамина.
Обозначения те же, что на рис. 22.2.
Рис. 2 2 .5 . Основные эф фекты ряда ги п о л и п и д е м и ч е ски х средств:

ЛПОНП - липопротеины очень н изкой плотности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности;
ЛПВП - липопротеины высокой плотности.
512 ❖ ФАРМ АКО ЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
ветствующих липопротеинов из плазмы. Содержание ЛПНП в плазме снижается. От
мечено также увеличение катаболизма ЛПНП и холестерина в печени. Концентрация
ЛПОНП и триглицеридов сначала повышается, а затем, в процессе лечения, приходит к
исходному уровню. Содержание в плазме крови ЛПВП не изменяется или несколько
повышается.
Принимают препарат внутрь. Из побочных эффектов наиболее типичны запор, тошно
та, рвота.
Кроме холестирамина, в качестве желчного секвестранта применяется также другая
высокомолекулярная ионообменная смола —колестипол (сополимер диэтилпентамина
и эпихлоргидрина). Он обладает более приятными вкусовыми качествами, чем холести
рамин, при примерно одинаковой эффективности.
Всасыванию холестерина в кишечнике препятствует также бета-ситостери н (стеро
идное соединение растительного происхождения). У человека практически не всасывает
ся из неповрежденного кишечника, однако при нарушении его барьерной функции обна
руживается в крови и может приводить к образованию ксантом. Препятствует абсорбции
эндогенного и экзогенного холестерина. Последний эффект объясняется взаимодействи
ем бета-ситостерина с желчными кислотами, которые необходимы для всасывания холес
терина. Бета-сито#герин образует также комплексы с холестерином, вследствие чего с
экскрементами выделяются повышенные количества холестерина. Уменьшаются содер
жание в плазме холестерина и триглицеридов, а также концентрация ЛПНП, хотя синтез
холестерина в печени компенсаторно усиливается.
Эффективность препарата невысокая. Стоимость значительная. Переносится препа
рат хорошо. Возможны побочные эффекты: понос, иногда тошнота и рвота.
К числу вещ еств, способствующих экскреции и катаб о л и зм у холестерина, отно
сятся полиненасыщенные (полиеновые) жирные кислоты (линолевая, линолено-
вая и арахидоновая). Они увеличивают содержание холестерина в желчи и экс
крем ентах, а такж е интенсивность его катаболи зм а в печени. В медицинской
практике применяют препараты л и н е т о л и а р а х и д е н (содержат смеси этило
вых эфиров ненасыщ енных жирных кислот). Линетол получают из льняного мас
ла, а арахиден — из липидов поджелудочной ж елезы и надпочечников крупного
рогатого скота. Оба препарата применяю т к а к один из компонентов в комплекс
ной терапии гиперлипопротеинемии II—V типа. Вводят их энтерально.
П р о б у к о л (лорелко) по химическому строению относится к бисфенолам (на
поминает токоферол). М еханизм гиполипидемического действия пробукола не
достаточно ясен. Он уменьш ает содержание в плазме крови ЛП НП, стимулирует
захват печенью ЛПНП (без участия рецепторов). На уровень триглицеридсодер
жащих липопротеинов практически не влияет. П оказано, что он обладает анти-
оксидантной активностью , благодаря чему угнетает окисление ЛП НП, сниж ая их
атерогенность.
Недостатком пробукола является то, что он снижает содержание в крови ЛПВП.
Назначают препарат внутрь. В сасы вается не полностью (около 10%) и медлен
но. t ]/2 ~ 1 мес. После прекращ ения приема обнаруж ивается в крови в течение 3—
5 мес. При этом гиполипидемический эффект сохраняется до 3—6 нед. Выделяется
преимущественно с желчью в киш ечник, откуда выводится с экскрементами.
М аксимальный эффект развивается через 1—3 мес. Переносится препарат хо
рошо. Из побочных эффектов наиболее часты тош нота, диарея, боли в области
живота.
Ряд важных препаратов относится к группе ф ибратов — производных фиброевой
ки сло ты (ге м ф и б р о з и л , б е з а ф и б р а т , ф е н о ф и б р а т , ц и п р о ф и б р а т ). Они
повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛПНП-
Г лав а 2 2 <■ Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии... ❖ 513
рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Уменьшают такж е синтез в
печени и поступление в кровь Л’ПОНП. Кроме того, в небольшой степени ингиби
руют синтез холестерина в печени. В итоге в крови сниж ается содержание ЛПОНП,
в меньшей степени — ЛПНП (см. табл. 22.1).
По эф фективности гемф иброзил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат
(липанор) сходны. Различия в их ф армакокинетике см . в табл. 22.4. Наиболее
длительно действуют фенофибрат (20—25 ч) и ципрофибрат (> 48 ч). М акси м аль
ный клинический эффект развивается медленно (для гемфиброзила через 4 нед).
Таблица 2 2 .4 . Ф ар м а ко ки нети ка некоторых ф ибратов
Скорость Время
дости снижения
Препарат Всасывание из жения Связывание концент Выведение
(активный пищеваритель макси-, с белками рации препаратов
метаболит) ного тракта мальной плазмы веществ и метаболитов
концент к р о в и ,% в крови на через почки
рации, ч 50% (t1/2, ч)
Гемфиброзил ^ П р ак ти ч ески 1 -2 95 1,5 70% н еи зм ен ен н о го
полное в е щ е с т в а ; 2% — м е т а
(> 90% ) болиты
Безафибрат П олное 2 9 4 -9 6 . ~2 40% н еи зм ен ен н о го
в е щ е с тв а; 42% — м е
таб о л и ты
Фенофибрат -3 0 % 4 -8 95 2 0 -2 5 60% — м етабо л и ты
(фенофиброевая
кислота)
Из побочных эффектов возможны тошнота, диарея, сонливость, кожные вы сы

пания, лейкопения, холецистит, образование холестериновых желчных кам ней,
аритмии, снижение либидо, иногда сосудистые наруш ения1.
К и сл о т а н и к о т и н о в а я (н иаци н ) ум ен ьш ает содерж ан и е в п лазм е крови
ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Уровень триглицеридов начинает
снижаться раньше (через 1—4 д н я ), чем холестерина (н а 5—7-й ден ь). Кислота
никотиновая угнетает липолиз в жировой ткан и (происходит акти вац и я специ
фических рецепторов на адипоцитах —> опосредованно через G, -белки ингиби
руется аденилатциклаза —>сниж ается уровень цАМ Ф —>сниж ается активность про-
теинкиназы А —>сниж ается уровень активной липазы ; рис. 22.6). При этом содер
жание в крови жирных кислот и их поступление к печени снижаю тся. Естественно,
это сказывается на биосинтезе триглицеридов и ЛПОНП2. Содержание ЛПОНП и
ЛПНП в плазме уменьш ается. При длительном применении кислота никотиновая
повышает уровень ЛПВП.
Она хорошо и быстро всасы вается из желудочно-киш ечного тракта. Вы деля
ется с мочой в виде неизмененного вещ ества и частично — его метаболитов.
Принимается в вы соких дозах (примерно в 100 раз выш е доз кислоты никоти
новой, назначаемой в качестве витамина).
1 Имеются данные, что на фоне длительного применения первого препарата из группы фибра
тов — клофибрата увеличивается смертность, не связанная с патологией сердечно-сосудистой сис
темы. Кроме того, отмечена тенденция повышения частоты опухолей пищеварительного тракта и
печени. Поэтому в настоящее время его применяют редко.
2По данным ряда авторов кислота никотиновая ингибирует синтез холестерина.
Применение кислоты никотиновой ограничиваю т ее побочные эффекты: гипе
ремия кожи, зуд, рвота, диарея, возможны образование пептических язв желудка,
дисфункция печени, гипергликемия, гиперурикемия и др.
Для снижения выраженности побочного действия кислоты никотиновой синтезирова
ны ее малорастворимые соли, эфиры, амиды, медленно гидролизующиеся до кислоты, но
длительно поддерживающие определенный ее уровень в крови. Наиболее эффективными
из них оказались пиридилкарбинол (роникол), холексам ин . Кроме того, нашли при
менение такие производные кислоты никотиновой, как ксан ти нола никотинат и ино-
зитолникотинат.
жирные ^
ки с л о ты
Р кн-рецептор кислоты никотиновой
(обозначается как GPR109A или НМ74А); ( | ) - снижение;
( t ) - повышение;
(i-АР - p-адренорецептор;
@ - стимуляция;
АЦ- аденилатциклаза;
@ - ингибирование.
ЛПЛ-липопротеинлипаза эндотелия
Р и с. 2 2 .6 . М еханизм гипол ипидем ического действия кислоты никотиновой.

ТГ - триглицериды .
Определенное значение в профилактике развития атеросклероза и его ослож

нений придается такж е ан ти о к с и д ан там (то к о ф е р о л а а ц е т а т , к и с л о т а а с к о р
б и н о в а я и др.), влияющим на перекисные механизмы развития атеросклероза.
Основной принцип их действия заклю чается в ингибировании свободнорадикаль
ного окисления липидов молекулярны м кислородом.
Н еобходимо уч и ты вать, что об эф ф ективности и безо п асн о сти противо-
атеросклеротических преп аратов или их сочетан ий м ож но суди ть только на
основании длительны х кли н и чески х и сследовани й на больш ом контингенте
больных.
Г л а в а 2 3 -о- Средства, применяемые при ожирении ❖ 515
Препараты
Ловастатин — В нутрь 0 ,0 4 г Т аблетки по 0,02 и 0 ,0 4 г
Lovastatin
Симвастатин — В нутрь 0 ,0 1 —0 ,0 4 г Т аблетки по 0 ,0 0 5 ; 0 ,0 1 ; 0 ,0 2 и

Simvastatin 0 ,0 4 г
Флувастатин — В нутрь 0 ,0 2 —0 ,0 4 г К ап сул ы по 0,02 и 0,04 г; таб л ет

Fluvastatin ки по 0 ,0 1 ; 0 ,0 2 и 0 ,0 4 г
Гемфиброзил — В нутрь 0 ,3 —0,45 г К ап су л ы по 0 ,3 г ; таб л е т к и по
Gemfibrozil 0,45 г
Кислота н и ко ти н о В нутрь 0 ,0 2 5 —0,05 г П орош ок; таб л етк и по 0,05 г
вая - Acidum nicotini-
сит
Пробукол — % В нутрь 1,0 г Т аблетки по 0,25 г
Probucol
Эзетимиб — В нутрь 0,01 г Т аблетки по 0,01 г

Exetimibe
Глава 23
СРЕДСТВА, ПРИМ ЕНЯЕМЫ Е ПРИ О Ж И Р Е Н И И
Ожирение проявляется в избыточном отложении жиров. Это возникает в ре

зультате нарушения в течение длительного времени энергетического баланса. При
этом поступление энергии с пищей превосходит ее расход, например при недо
статочной физической нагрузке. Естественно, что важнейш ими ф акторами, спо
собствующими развитию ожирения, являю тся повыш енное содержание жиров в
пищевом рационе и гиподинамия. Следует иметь в виду и генетическую предрас
положенность к избыточной массе тела. Кроме того, важную роль играют психи
ческие и нейроэндокринные факторы, а такж е возраст.
Ожирение1 представляет собой серьезную медицинскую проблему, так как явл я
ется фактором риска развития диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, остео
артрита и многих других хронических заболеваний. Кроме того, увеличи вается
преждевременная смертность такого контингента людей. Поэтому снижение массы
тела —не единственная цель; главная задача лечения ожирения заключается в умень
шении инвалидизации и смертности от заболеваний, сопутствующ их ожирению.
Основной принцип лечения ожирения заклю чается в снижении калорийнос
ти принимаемой пищи и повыш ении физической активности. При недостаточ
ной эффективности этих подходов приходится прибегать к ф армакологическим
препаратам. С редства, применяемы е при лечении ож ирения, могут быть пред
ставлены следующими группами:
1 Предложен индекс массы тела —ИМТ (BMI; body mass index), который рассчитывается по фор
муле: JiJaccaj^Jia^jcr Считается, что в норме он соответствует 20—25, при избыточной массе тела —
Рост, м2
25-30, при ожирении превышает 30.
1. С р едства, подавляющие а п п е т и т (анорексигенные ср ед ств а).
2. С р ед ства, стимулирующиелиполиз и тер м о ген ез (аго н и сты $ —адренорецепто-
ров).
3. С р едства, нарушающие всасывание ж иров в пищ еварительном т р а к т е ( ингиби
торы липазы).
4. С р едства, по органолептическим сво й ствам заменяющие ж и ры (обладающие
низкой калорийностью или не всасывающ иеся из пищ еварительного т р а к т а ) .
5. С р едства, заменяющие сахар (не являющиеся_углеводами и не участвую щ ие в
синтезе ж иров).
Средства, понижающие аппетит (анорексигенны е средства1) могут быть пред
ставлены следующими группами.
I. С р е д с т в а , вл и яю щ и е н а к а т е х о л а м и н е р г и ч е с к у ю с и с т е м у (стимули
рующие ЦНС)
Фепранон 2
II. С р е д с т в а , вл и яю щ и е н а к а т е х о л а м и н е р г и ч е с к у ю и с е р о т о н и н е р ги -
ч ескую с и с т е м ы
С ибутрамин 3 к
Все эти препараты влияют на центральные механизмы регуляции аппетита, ло
кализованные в гипоталамусе (см. главу 15.1).
К эффективным анорексигенным веществам относится ф енамин —соединение из
группы фенилалкиламинов с центральным и периферическим симпатомиметическими
свойствами. Механизм его действия заключается главным образом в том, что он усилива
ет высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина и угнетает их обрат
ный захват (см. главу 11.6). При этом стимулируются центральные адренорецепторы и
дофаминовые рецепторы (см. табл. 15.1), что приводит к угнетению центра голода. Кроме
того, фенамин оказывает стимулирующее влияние на кору головного мозга и, возможно,
вторично затормаживает центр голода. Однако анорексигенное действие —не единствен
ный эффект фенамина. В связи с тем что это вещество относится к активным психости
мулирующим средствам и обладает выраженным периферическим симпатомиметическим
свойством, при его применении возникают беспокойство, бессонница, тахикардия, по
вышение артериального давления. Представляет опасность возможность развития физи
ческой лекарственной зависимости. Поэтому в качестве анорексигенного средства фена
мин не используют.
Был синтезирован ряд аналогов ф енамина (производные ф енилалкиламина) с
более избирательным анорексигенным действием, например ф еп р ан о н (амфеп-
ранон). Фармакологически он сходен с фенамином, но уступает ему по способности
уменьшать аппетит. Механизм анорексигенного эффекта фепранона аналогичен та
ковому фенамина, однако он в меньшей степени стимулирует ЦНС. Кроме того,
у него не столь резко выражены периферические адреномиметические эффекты.
Назначение препарата сочетают с уменьш ением приема пиши. Вводят фепра
нон внутрь, обычно за 30—60 мин до еды. Во избежание наруш ения сна принима
ют его только в первой половине дня. Лечение необходимо проводить под наблю
дением врача.
При использовании фепранона возможны побочные эффекты со стороны сер-
дечно-сосудистой си стем ы (тахи кар д и я, повы ш ение артериального давления,
1 О регуляции аппетита см. главу 15.

2 Анорексигенные средства этой группы дезопимон и мазиндол в нашей стране исключены из
номенклатуры лекарственных средств.
3 В США его применение прекращено в связи с публикацией данных о том, что под влиянием
сибутрамина возрастает риск развития инсульта и инфаркта миокарда.
Г л а в а 2 3 ❖ Средства, применяемые при ожирении ❖ 517
Х и м и ч е ски е с т р у к т у р ы н е к о т о р ы х в е щ е с т в , п р и м е н я е м ы х п р и о ж и р е н и и
/СН,
'-СНз
'СН3
сн, нс— n:
/ С 2н5 'С Н ,
С— СН— N hci ci
Фепранон Сибутармин
сн.
/ NH\ /
о
,-с н с
.с н
э— //°
0 ? ■
,сн2 ^ с н (
Н3С Н£/ С
2 СН2 СН; сн2
Орлистат
аритмии) и ЦНС (беспокойство, наруш ение сна). Отмечено развитие привы кания
и физической лекарственной зависимости. ,
Анорексигенным свойством обладают и избирательные ингибиторы обратного
нейронального захвата серотонина. Однако известные ранее препараты этой груп
пы1 в связи с побочными эффектами больше не применяются. В качестве примера
можно назвать ф л у о к с е т и н , используемый в основном в качестве антидепрессанта
(см. главу 11.2). Однако он обладает и выраж енны м анорексигенным эффектом.
С и бутрам и н (меридиа) является анорексигенным средством, ингибирующим
обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и доф амина. П они
жает концентрацию в сыворотке крови мочевой кислоты , благоприятно влияет
на содержание липидов.
Быстро и хорошо (~ 77%) всасы вается из пищ еварительного тракта. Большая
часть препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. Обра
зующиеся метаболиты обладают анорексигенной активностью . Сибутрамин и м е
таболиты в значительной степени связы ваю тся с белками плазмы крови; вы дел я
ются в основном почками.
Из побочных эффектов отмечаю тся прессорное действие, тахи карди я, н ару
шение сна, головная боль, стимуляция ЦНС, запор и др.
Предложен новый тип анорексигенны х средств, относящ ихся к б л о като р ам
каннабиноидных рецепторов (С В -1 ). П ервым препаратом этой группы яв л яется
производное пиразола — р и м о н а б а н т (аком плиа). По эффективности он анало
гичен сибутрамину. Принимают его внутрь; биодоступность препарата хорошая.
Период «полужизни» (t1/2) зависит от индекса массы тела (колеблется от 6—9 до
16 дней). С вязы вается с белками плазмы крови на 100%. М етаболизируется в пе
чени. Около 8 6 % выделяется киш ечником и 3% — почками. Переносится римо
набант хорошо. Основные побочные эффекты — тош нота, понос, головокруж е
ние, депрессивные состояния и другие.
1 Использование анорексигенных препаратов этой группы фенфлурамина и дексфенфлурамина

во многих странах прекращено, так как они могут вызывать легочную гипертензию и повреждение
клапанов сердца.
518 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я <- Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Открытие на адипоцитах жировой ткани Р,-адренорецепторов и выяснение их
стимулирующего влияния на липолиз и термогенез способствовали поиску аго
нистов этих рецепторов в качестве средств для лечения ожирения. Получены пер
вые соединения этого типа и проведены предварительные клинические испыта
н ия. П рим енение у к а за н н ы х вещ еств приводило к сн иж ен и ю у пациентов
повышенной массы тела, однако оценить перспективы таких соединений в лече
нии ожирения пока затруднительно.
Одним из путей лечения ожирения является ограничение всасы ван ия жиров в
кишечнике. Достигается это путем- ингибирования фермента липазы , необходи
мой для всасы вания пищ евых жиров. Одним из таких препаратов является орли-
с т а т (ксени кал). Он необратимо ингибирует ли п азу в ж ел удке и киш ечнике, что
препятствует гидролизу пищ евых триглицеридов на свободные ж ирны е кисло
ты и моноглицериды. При этом всасы ван ие жиров (триглицеридов, холестери
на) уменьш ается примерно на 30% (при 3-кратн ом энтеральном приеме препа
рата в д е н ь ). Н еско л ько н ар уш ае тся т а к ж е в с а с ы в а н и е ж и рораствори м ы х
витаминов. Сам орлистат абсорбируется в незначительной степени. Около 83%
препарата вы дел яется киш ечником в неизм ененном виде. П очками выводит
ся менее 2% вещ ества. Полностью орлистат элиминирует через 3—5 дней. По
бочные эффекты вы раж ены в небольшой степени и зави сят от содерж ания пи
щ евых жиров. Обычно это императивны е позы вы к деф екации, боли в области
живота, диарея, тош нота, рвота.
Кроме того, использую тся различные заменители ж иров, обладающие более
низкой калорийностью или плохо всасы ваю щ иеся из пищ еварительного тракта.
Органолептически и по консистенции они имитируют жиры и поэтому с успехом
используются в кулинарии. Одним из таких заменителей является о л е с т р а , ко
торая совсем не всасы вается из киш ечника. Она явл яется производным полиэс
тера сукрозы, содержащим 6 —8 боковых цепей в виде жирных кислот.
Олестра угнетает всасы вание жирорастворимых витаминов (поэтому в ее со
став добавляю тся витамины A, D, Е и К ), а такж е абсорбцию холестерина и желч
ных кислот. Снижает содержание в крови ЛПНП.
Побочные эффекты: спастические боли в области ж ивота, диарея.
Д ля сниж ения калорийности пищи уж е давно реком ендовано ограничивать
прием сахара или пользоваться его заменителями неуглеводной структуры (типа
сахарина, аспартам а), которые по вкусу сходны с сахаром, но обладают низкой
калорийностью или плохо всасы ваю тся из пищ еварительного тракта. Это весьма
рациональный путь, так к а к углеводы (глю коза) являю тся одним из важны х ис
точников синтеза жиров в организме1.
Поиски новых средств для лечения ожирения проводятся в основном в ряду
веществ с анорексигенной активностью . Так, выделение гормона клеток жиро
вой ткани л еп ти н а (см. главу 15.1), подавляю щ его аппетит, привело к созданию
рекомбинантного лептина. Введение его страдающ им ожирением способствует
снижению массы тела. Однако это наблюдалось только при недостаточности эн
догенного лептина.
Установлена важ н ая роль в регуляции массы тела нейропептида Y, который
повыш ает аппетит. П оэтому ведутся интенсивны е поиски ан тагон и стов этого
пептида.
1 Из рациона следует также исключить богатый углеводами белый хлеб или существенно умень
шить его потребление.
Г лав а 2 4 ❖ Средства, применяемые для лечения и профилактики... ❖ 519
Аппетит подавляет и м елан окор ти н , взаимодействую щ ий со специальны ми
рецепторами (М С 4). В эксп ери м ен те показан о, что агонисты этих рецепторов
уменьшают аппетит, а антагонисты повыш аю т его. Е стественно, что агонисты
могут быть использованы в качестве возмож ных анорексигенны х средств.
Выделен пептид орексин, который стимулирует аппетит. Вещ ества, блокирую
щие рецепторы орексина, в принципе должны понижать аппетит.
Большой интерес представляет холецистокинин, продуцируемый клеткам и пи
щеварительного тракта. Он не только влияет на некоторые ф ункции желудочно-
кишечного тракта (см. главу 15), но и функционирует в качестве фактора н асы
щения. В настоящее время исследую тся перспективные для практики соединения,
активирующие систему холецистокинина.
Препараты
Фепранон — В нутрь 0,025 г Д р аж е по 0 ,025 г
Phepranonum
Сибутрамин — В нутрь 0 ,0 0 5 —0,015 г К ап сулы по 0,005 и 0,01 г

Sibutramine
Орлистат —Orlistat Внутрь 0 ,1 2 г К ап сул ы по 0,12 г
Глава 24
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА
При остеопорозе 1 происходит уменьш ение массы и плотности костей, и зм е

няется также их микроархитектоника, что приводит к повышению их хрупкости
и увеличению риска переломов (позвонков, шейки бедра и др.) и является неред
кой причиной инвалидизации и преждевременной смерти пожилых людей. Лече
ние таких больных длительное и требует значительных ф инансовых затрат. Боль
шая распространенность остеопороза у лю дей средн его и старш его возраста
стимулировала интенсивный поиск эффективных лекарственны х средств для л е
чения и профилактики этой патологии.
Как известно, ко стн ая тк ан ь 2 постоянно находится в процессе обновления.
В течение всей жизни происходят резорбция кости (за счет деятельности остео
кластов) и образование новой костной ткани (остеобластами). М асса костной т к а
ни достигает м акси м ум а к 30 годам и затем постепенно сн иж ается; к 75 годам она
1Остеопороз подразделяют на первичный [сенильный (старческий), постменопаузальный (кли

мактерический)] и вторичный (возникающий в результате применения глюкокортикоидов, гепарина,
тироксина и ряда других препаратов, а также при некоторых эндокринных заболеваниях — тирео
токсикозе, гиперпаратиреозе, гипогонадизме). Остеопороз развивается также при длительной им
мобилизации, при состоянии невесомости.
2Костная ткань состоит из минеральной части —в основном из гидроксиапатита [С а10(РО4)6(ОН)2],
а также из органической части —остеоида (син.: оссеин; включает коллаген, неколлагеновые белки,
липиды).
520 ❖ Ф АР М АК О ЛО Г И Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
может уменьш иться на 30—50%. Остеопороз возникает при нарушении динами
ческого равновесия меж ду резорбцией кости и ее образованием. Регулируется этот
баланс рядом эндогенных вещ еств: половыми гормонами, гормоном паращито-
видной железы, гормоном роста, кортикостероидами, кальцитонином, витами
ном D и его метаболитами, специальными протеинами, регулирующими акти в
ность остеокластов (остеопротегерин и др .), цитокинами, ионами кальция. Кроме
того, важную роль в поддержании нормальной массы и структуры костей играют
механическая нагрузка и генетические факторы. .
Препараты, оказывающ ие благоприятный эффект при остеопорозе, могут быть
представлены следующими группами:
I. Гормоны, их аналоги и производные
1. Половые гормоны (эстрогены , андрогены)
2. Кальцитонины
II. А ктивны е м е таб о л и ты и производные ви там и н а D3 (альф акальцидол, каль-
цитриол)
III. Комбинированный п р еп ар ат ж и во тн о го происхождения (оссеин-гидрокси-
апатит) к
IV. С и н тети чески е соединения
1. Бисфосфонаты (этидронат, памидронат, алендронат и др.)
2. Фториды (натрия фторид, натрия монофторфосфат)
3. Соли кальция (кальция карбонат, цитрат и др.) ■
4. Соли стронция (стронция ранелат)
5. Анаболические стероиды (ретаболил, феноболин)
Ф армакотерапевтическая эф ф ективность приведенных вещ еств обусловлена
их способностью в той или иной степени восстанавливать наруш енный баланс
между образованием кости и ее резорбцией. Исходя из основной направленнос
ти действия препаратов, их можно классиф ицировать следующим образом.
Средства, подавляющие Средства, способствующие образованию

резорбцию костной ткани и минерализации костной ткани
Э стро ген ы П реп араты ф тора
К ал ьц и то н и н ы А н аб о л и ч ески е стер о и ды
Бисф осф онаты
О ссеи н -ги д р о к си ап ат и т
Соли к а л ь ц и я 1
С оли стро н ц и я
А к ти вн ы е м етабо л и ты и п р о и зво дн ы е в и там и н а D 3‘
Остеопороз обычно возникает у людей пожилого возраста и связан , к а к пра

вило, со снижением продукции половых гормонов. Чаще остеопорозом страдают
женщины 50—55 лет и старше. Обусловлено это дефицитом эстрогенов, наблюда
емым в менопаузе. При развивш емся остеопорозе у 1/3—1/6 женщ ин возникают
переломы. Основным средством профилактики в данном случае являю тся э с т р о
гены, которые принимают в течение 5—10 лет. Эстрогены, оказываю щ ие угнетаю
щее влияние на остеокласты , уменьш аю т резорбцию костной ткан и. Учитывая
1 Механизм лечебного эффекта при остеопорозе активных метаболитов и производных витамина

D, и солей кальция недостаточно ясен. Несомненно, что эти препараты способствуют минерализа
ции кости. Однако ряд авторов считают, что они оказывают и антирезорбтивное действие.
Г лава 2 4 ❖ Средства, применяемые для лечения и профилактики... ❖ 521
предполагаемую возм ож ность повы ш ен и я при этом частоты р ака грудной ж елезы и
матки, считается целесообразным применять эстрогены совместно с гестагенами.
Полагают, что такое сочетание гормонов снижает риск развития указанн ы х опухо
левых заболеваний.
При постменопаузальном остеопорозе используют такж е активны е метаболи
ты витамина D3, бисфосфонаты, кальцитонин, соли стронция и другие препара
ты, подавляющие процесс резорбции костной ткани и(или) стимулирую щ ие ее
образование.
Одним из естественных регуляторов гомеостаза кальция явл яется гормон к а л ь
цитонин, продуцируемый специальными клетками щ итовидной железы (см. гла
ву 20.2.3). Его действие в основном направлено на костную ткань: он подавляет
активность остеокластов и таким путем снижает резорбцию кости. Созданы раз
личные препараты кальцитонина: синтетический кальцитонин человека (сиба-
кальцин), природный свиной кальцитонин (кальцитрин), синтетический кал ь
цитонин лосося (м и акальц и к), кальцитонин угря (элкатон и н ). В медицинской
практике наиболее часто применяют м и а к а л ь ц и к . Вводят его подкож но, вн ут
римышечно ft интраназально (спрей). П оскольку кальцитонин пониж ает содер
жание ионов кальция в крови, необходимо дополнительно вводить соли кальция.
Применяют м и акальц и к при постм енопаузальном , сенильном , корти костеро
идном остеопорозе. Помимо влияния на обмен кал ьц и я, кальцитонины облада
ют отчетливым болеутоляю щ им эф фектом. П оэтому особенно целесообразно
использование препаратов кальц итони на при остеопорозе, сопровож даю щ ем
ся болями.
Побочные эффекты довольно часты: возможны тош нота, снижение аппетита,
покраснение кожных покровов и др. У ряда больных возникает резистентность к
препарату, что объясняют образованием антител или уменьш ением числа рецеп
торов, с которыми взаимодействует миакальцик. П ерерывы в лечении ум еньш а
ют вероятность развития устойчивости к препарату. М ожно чередовать препара
ты, получаемые из различных источников.
Имеются данны е, что т е р и п а р а т и д (аминокислотны й ф рагмент паратирео-
идного гормона человека; ПТГ1-34) при прерывистом применении в малых дозах
стимулирует остеобласты и повыш ает плотность трабекул кости, что оказы вает
благоприятное влияние при остеопорозе. Однако эти сведения требуют дополни
тельных исследований.
Важная роль в регуляции кальция принадлежит ак ти вн ы м м е т а б о л и т а м и про
изводным в и там и н а £>; (кальцитриол, альф акальцидол). Они способствую т в с а
сыванию в киш ечнике кальция и фосфора, а такж е реабсорбции кальция в по
чечных канальцах, стимулирую т мобилизацию кальц ия и фосфора из костей и
поступление их в плазму крови. При насыщ ении последней происходит повыш е
ние минерализации костей. Указанные препараты применяю т при гипокальцие-
мии, а такж е при остеопорозе.
К ал ь ц и тр и о л хорошо всасы вается из киш ечника. М акси м альное повы ш е
ние содержания ионов кальция в крови определяется примерно через 10 ч. Д ли
тельность действия 3—5 дней. М етаболизируется препарат в печени. Выделяется
в основном с желчью в киш ечник. Вводят его внутрь и внутривенно.
Сходными свойствами обладает а л ь ф а к а л ь ц и д о л , однако он реже, чем каль
цитриол, вы зы вает чрезмерную гиперкальциемию.
При остеопорозе назначают такж е комплексны й п р е п а р а т о с с е и н -ги д р о к с и -
ап ати т (остеогенон), получаемый из костной ткани животных. Считают, что он
522 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
активирует остеобласты и, следовательно, стимулирует костеобразование, а также
ингибирует остеокласты, препятствуя резорбции кости. Однако механизм действия
этого препарата требует уточнения. Побочные эффекты практически отсутствуют.
Обычно он комбинируется с другими препаратами.
Снижение уровня поступающего в организм кальц ия может приводить к не
достаточному образованию в костной ткани гидроксиапатита, что способствует
развитию остеопороза. Эти наруш ения могут быть нивелированы введением пре
п ар ат о в кальция' (использую тся различные со л и '— карбонат, цитрат и др.). Их
применение целесообразно в основном с профилактической целью. Вводят эти
препараты энтерально.
Из синтетических препаратов широкое применение при лечении остеопороза
получили производные пирофосфорной кислоты — бисфосфонаты2 (э т и д р о н а т ,
п ам и д р о н а т , а л е н д р о н а т и др.; см. структуры ). Эти вещ ества прочно связы ва
ются с кристаллами гидроксиапатита кости и благодаря химической и биологи
ческой стабильности сохраняю тся в костной ткани многие м есяцы и годы. При
резорбции кости происходит локальное высвобождение бисфосфонатов. При этом
они понижают активность и число остеокластов и соответственно уменьш аю т ин
тенсивность резорбции кости. Бисфосфонаты влияют такж е на остеобласты, сни
ж ая их стимулирующее влияние на остеокласты.
Наибольший интерес вызываю т бисфосфонаты, практически не подавляющие
кальцификацию костей и не вызываю щ ие остеомаляцию (например, алендронат).
Поэтому такие препараты не только назначаю т курсам и , но и дают непрерывно в
течение длительного времени.
Х им и че ски е стр уктур ы не ко то р ы х б исф осф онатов

NH,
I
О' СН3 О" О' (СН2)3 О"
I I I I I I
О = Р— С — Р— О 0 = р— с — Р=0
I I I I I I
О- ОН О" О" ОН О"
Этидронат Алендронат
СН3
/
н3с^ <рн2)Л
N
I
О- <СН2)г о-
о = р— С -----Р = 0
I I I
О" ОН О"
Ибандронат
1 Выпускаются комбинированные кальцийсодержащие препараты: в и т р у м к а л ь ц и у м + в и т а

м и н D 3 (кальция карбонат + холекальциф ерол), а также о с т е о м а г и о с т е о м а г ф о р те . В состав
двух последних препаратов входят кальция карбонат, холекальциф ерол, магний, медь, цинк, марга
нец, бор.
2 Выделяют бисфосфонаты трех поколений: I — этидронат, клодронат, II — алендронат, памидро
нат, I I I — ризедронат, ибандронат (бондронат). О сновное различие препаратов разных поколений
заключается в степени угнетения кальцификации костей и способности вызывать остеомаляцию .
Этот неблагоприятный эффект уменьш ается от I к I I I поколению .
3 Структуры других препаратов, применяемых при остеопорозе, см. в соответствующих разделах.
Г л а в а 2 4 ❖ Средства, применяемые для лечения и профилактики... ❖ 523
Бисфосфонаты плохо всасы ваю тся из пищ еварительного тракта (< 10%), поэто
му принимать их следует натощ ак. Около половины всосавш егося вещ ества депо
нируется в костях, остальная часть выводится в неизмененном виде почками. Вво
дят препараты и парентерально (внутривенно путем инфузии).
Переносятся они хорошо. Из побочных эффектов у памидроната выражено раз
дражающее действие, поэтому его вводят только парентерально. Этидронат м о
жет нарушать минерализацию костей и вы зы вать остеомаляцию . Более безопас
ны в этом отношении бисфосфонаты II—III -поколения, в частности алендронат.
В больших дозах он оказывает-неболыпое раздражающ ее действие, однако обыч
но это не препятствует его длительному энтеральному введению.
Применяются бисфосфонаты не только при остеопорозе, но и при костной
болезни П едж ета1, ги перкальц ием и и, гиперпаратиреозе, а такж е при п ораж е
нии костей при опухолевых заболеваниях. Одним из препаратов, п рим еняем ы х
преимущественно при последней патологии, особенно когда остеолиз сопро
вождается болями, явл яется к л о д р о н а т н а т р и я (бонеф ос). Из пищ еваритель
ного тракта он всасы вается плохо. Б иодоступность 1—2%. П оэтому при необхо
димости создан и я вы соки х концентраций препарат вво дят вн утри вен н о. Он
быстро распределяется в тканях. Имеет выраженное сродство к костям. Из организ
ма выделяется почками (~ 70% неизмененного вещ ества экскретируется в 1-е сутки ).
Вводят внутривенно и внутрь. П ереносится препарат хорошо. Из побочных эф
фектов чаще всего отмечаю тся диспепсические явлен и я (тош нота, рвота, боли,
диарея и д р .). М и н ер ал и зац и ю к о стей н ар уш ает в м ен ьш ей с т е п е н и , чем
этидронат.
Д и н атр и й п а м и д р о н а т (аредиа) такж е применяю т преимущ ественно при ос
теолизе и гиперкальциемии2, возникаю щих при ряде злокачественны х опухолей,
обычно с метастазированием в костную ткан ь (при раке грудной ж елезы , д ы ха
тельных путей, при миеломной болезни и др.). Препарат подавляет резорбцию
костей и снижает содержание ионов кальция в плазме крови. Это зам едляет про
грессирование опухолевого поражения костей, уменьш ает боли. Вводят препарат
путем внутривенной инф узии. Из побочных эф ф ектов возм ож н ы л и хо р адка,
диспепсические явлени я, м иалгия, лимф оцитопения, ан ем ия, гипокальцием ия,
гипофосфатемия, гипомагниемия, аллергические реакции и др.
Что касается фторидов, то, несмотря на длительное применение, единого м н е
ния о целесообразности их использования при остеопорозе до сих пор нет. Тем не
менее многие клиницисты продолжают назначать эти препараты, отмечая опре
деленный положительный эффект. С вязан последний со стимуляцией остеоблас
тов и усилением их пролиферации. Одним из лимитирующих факторов в приме
нении фторидов является небольш ая терапевтическая широта. Кроме того, они
вызывают многие побочные эффекты: поражения костной ткан и (флюороз), пи
щеварительного тракта (тош нота, рвота, боли, кровотечения), остеомаляцию и
др. Из группы фторидов менее токсичен н а т р и я м о н о ф то р ф о сф ат.
Новым препаратом для лечения остеопороза является с т р о н ц и я р а н е л а т
(бивалос). Он стимулирует процесс образования кости и подавляет ее резорбцию.
1 Костная болезнь Педжета (остоз деформирующий) характеризуется деформацией многих кос

тей с выраженным гиперостозом, утолщением и искривлением костей, а также патологической пе
рестройкой костной ткани.
2 Опухоли могут индуцировать резорбцию костей либо непосредственно при метастазах в кости,
либо гуморально за счет продукции остеолитических факторов.
524 ❖ Ф А Р М А К О Л О Г И Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Хорошо всасы вается из пищ еварительного тракта. Биодоступность порядка 27%.
Переносится препарат хорошо. Иногда наблю дается тош нота, диарея, головная
боль. Стронция ранелат разрешен для медицинского применения. Однако пре
парат требует более широкого клинического исследования, особенно в отноше
нии его безопасности.
Анаболические стероиды увеличивают м ассу костной ткани и таким путем за
держивают развитие остеопороза. Однако с ними связан ы многие неблагоприят
ные моменты (маскулинизирую щ ий эффект, повыш ение содерж ания в плазме
ЛПНП, снижение уровня ЛПВП, нарушение функции печени и д р .), поэтому их
применение ограничено (особенно у женщ ин в постменопаузальном периоде).
Следует подчеркнуть, что при остеопорозе нередко сочетают вещ ества с раз
ным механизмом действия. Частым компонентом комбинированной терапии я в
ляются соли кальция.
Важно учитывать такж е, что некоторые препараты, не имеющие прямого от
ношения к лечению данной патологии, могут влиять на баланс ионов кальция.
Так, мочегонные средства из группы тиазидов уменьш аю т экскрецию ионов каль
ция (очевидно, за А е т увеличения их реабсорбции в дистальных канальцах по
чек). Если тиазиды принимают длительное врем я (м есяц ам и ), то при остеопоро
зе они могут повыш ать плотность костной ткан и и уменьш ать частоту переломов.
Другой представитель диуретиков, ф уросемид, н аряду с вы раж енн ы м повы
шением диуреза уменьш ает реабсорбцию ионов кальция в восходящ ей части пет
ли Генле и в итоге увеличивает выведение ионов кальция. А налогичным образом
действует кислота этакриновая.
Таким образом, разные мочегонные средства оказы ваю т неодинаковое влия
ние на обмен ионов кальция.
Препараты
Название1 Форма выпуска
Э тидронат — Etidronate В нутрь 0,005 г/кг Т аблетки по 0 ,2 и 0 ,4 г
П ам идрон ат — В н утр и вен н о 0 ,015 г Ф л а к о н ы , со дер ж ащ и е 0,015 или

Pam idronate 0,03 г сухо го в е щ е с т в а (р ас тв о
ряю т перед уп о тр еб л ен и ем )
А лендронат — В нутрь 0,01 г Т абл етки по 0,01 г

Alendronate
1 Данные о гормонах и витаминах см. в соответствующих главах.
Гл а в а 2 5
ПРО ТИВ ОПО ДА ГР ИЧЕ СКИ Е СРЕДСТВА
Подагра проявляется повыш ением содержания в крови мочевой кислоты , от

ложением ее микрокристаллов в суставах и других ткан ях, а такж е образованием
камней из мочевой кислоты (уратов) в мочевыводящ их путях. М очевая кислота
является конечным продуктом обмена пуриновых оснований. Из организма вы
водится почками. В почечных клубочках происходит фильтрация мочевой ки с
лоты (примерно 95% от содержания в плазме крови), в проксимальных почечных
Г л а в а 2 5 ❖ Противоподагрические средства ❖ 525
канальцах —практически полная ре
абсорбция. Второй этап заклю чает
ся в секреции мочевой кислоты в
проксимальных канальцах и ее пос
ледующей повторной активной реаб
сорбции (~ 80%).
К числу средств, п рим ен яем ы х
при лечении п о дагр ы , о тн о сят ся
препараты, уменьшающие содерж а
ние мочевой кислоты в крови, а так
же противовоспалительные средст-ва.
Уменьшить со д ер ж ан и е м очевой
кислоты в плазме крови можно д ву
мя путями:
1) повышением выведения мочевой
кислоты из о рганизм а;
2) угнетением^образования м о че
вой кислоты .
Препараты, способствующие вы
ведению мочевой кислоты, называют
урикозурическими средствам и. К ним
относятся антуран, этам ид, пробе-
нецид, бензбромарон (рис. 25.1). Их
применяют для профилактики при
ступов подагры. Q — угнетающий эффект
С ульф и н п и разон (антуран) я в
Р и с. 2 5 .1 . Принципы выведения мочевой к и с
ляется п рои зводн ы м п и р азо ло н а лоты почкам и и л о ка л и за ц и я де й ств и я у р и к о з -
(сходен по структуре с бутадионом). ури че ски х средств (дана схем а неф рона):
В больших дозах угнетает реабсорб 1 - фильтрация; 2, 4 - реабсорбция; 3 - секреция.
цию мочевой кислоты в проксималь
ных почечных канальцах, что повыш ает ее выведение с мочой. В малых дозах сн и
жает секрецию мочевой кислоты , задерж ивая ее в организме. Уменьш ает такж е
выведение (секрецию ) почками бензилпенициллина.
Как уже отмечалось ранее, сульфинпиразон снижает агрегацию тромбоцитов
(см. главу 19; 19.1). Хорошо всасы вается из ж елудочно-киш ечного тракта.
Продолжительность действия около 10 ч. Препарат и его метаболиты вы дел я
ются почками.
Из побочных эффектов наиболее характерно раздражаю щ ее действие на сли
зистую оболочку пищ еварительного тракта (поэтому препарат следует принимать
с пищей), возможны аллергические реакции, образование кам ней в мочевы водя
щих путях, редко — угнетение кроветворения.
Аналогичным механизмом урикозурического действия обладают п р о б е н е ц и д
и этам и д. Кроме того, оба препарата, к а к и антуран, уменьшают выведение бен
зилпенициллина и ряда других вещ еств, выделяю щ ихся в почечные канальцы пу
тем секреции.
Пробенецид является производным бензойной кислоты. Он хорошо всасы ва
ется при энтеральном введении. М аксимальная концентрация в плазме н акапли
вается в среднем через 3 ч. Д ействует продолжительно ( t 1/2 = 8—10 ч). Большая
часть препарата связы вается с белками плазмы. В ы деляется он почками, преиму
щественно путем секреции. Пробенецид может вы зы вать раздражение слизистой
оболочки пищеварительного тракта, кож ны е аллергические реакции, образование
камней в почках.
Этамид такж е относится к числу производных бензойной кислоты. Сходен по
структуре с пробенецидом. Хорошо всасы вается из киш ечника. П ереносится хо
рошо. Возможны диспепсические наруш ения, выпадение в моче уратов и образо
вание конкрементов.
Эффективным урикозурическим средством является б е н з б р о м а р о н (норму-
рат, хип ури к). Он угн етает реабсорбцию мочевой кислоты в п роксим альны х
канальцах. Кроме того, ингибирует синтез пуриновых оснований и уменьш ает вса
сывание мочевой кислоты в киш ечнике. Полностью всасы вается из пищ евари
тельного тракта. П ереносится хорошо. У части пациентов развиваю тся диарея и
зудящ ая кожная сыпь.
В качестве противоподагрического средства иногда используют ур о дан . Считают,
что компоненты этого сложного порошка (соли пиперазина и лития) образуют с мо
чевой кислотой легкорастворимые соединения, что способствует выведению мочевой
кислоты из организма.
К средствам, угнетающим образование мочевой кислоты в организме, отно
сится ал л о п ур и н о л (милурит). Он является структурным аналогом гипоксанти
на. В организме превращ ается в аллоксантин, который такж е препятствует обра
зованию мочевой кислоты, но по активности уступает аллопуринолу. Механизм
действия обоих соединений объясняется их ингибирующим влиянием на ксантин-
оксидазу (схема 25.1), что препятствует образованию из гипоксантина и ксанти
на мочевой кислоты. На фоне действия аллопуринола с мочой вместо мочевой
кислоты выделяю тся более легкорастворимы е гипоксантин и ксантин.
Аллопуринол быстро всасы вается из киш ечника. М акси м ал ьн ая концентра
ция в плазме определяется в диапазоне от 1 до 2 ч. Н ормализация содержания
мочевой кислоты в плазме крови отмечается через 7—10 дней, рассасы ван ие ее
отложений в ткан ях — через несколько м есяцев. Вы деляю тся аллопуринол и его
метаболиты почками. Около 20% невсосавш егося аллопуринола вы водится ки
шечником. Переносится препарат хорошо. Возможны кож ны е аллергические ре
акции, диспепсические наруш ения, обострения подагры, редко — угнетение лей-
копоэза и апластическая анемия.
Х им и чески е структуры н е которы х п р о ти в о п о д а гр и ч е ски х ср е д ств
Антуран
Н3С - С Н 2-С Н д
N -SO соон
Н3с —СН 2 - С Н 2 н3со NH— С—С Н 3
Пробенецид
О
н3со
Г л а в а 2 5 ❖ Противоподагрические средства ❖ 527
Аллопуринол Аллоксантин
ОН ОН
Ксантин- Ксантин-
оксидаза оксидаза Мочевая кислота
Пурины Гипоксантин Ксантин
(2,6,8-триоксипурин)
ОН ОН ОН
но но ‘N- Н
@ — угнетающее действие
Схема 2 5 .1 . Локализация действия аллопуринола.
Рассмотренные группы противоподагрических препаратов использую тся при

хроническом течении подагры (табл. 25.1). Основная цель заклю чается в норма
лизации обмена мочевой ки слоты д ля п редуп реж ден и я п риступ ов заб о л ева
ния. При острых приступах п одагры , являю щ и хся воспалительной реакц и ей
на микрокристаллы солей мочевой кислоты (ураты ), откладываю щ иеся в соеди
нительной ткан и , необходимо прим ен ен ие п ротивовосп али тельны х ср едств,
устраняющих воспаление и боль. Д ля этих целей можно воспользоваться глюко-
кортикоидами и нестероидными противовоспалительными средствами (дикло-
фенак-натрий, бутадион, индометацин и д р .1). Выраженным противовоспалитель
ным эффектом, проявляю щ имся при подагре, обладает алкалоид безвременника
осеннего ( Colchicum autum nale L .) к о л х и ц и н . Он подавляет митотическую акти в
ность гранулоцитов и других подвижных клеток (за счет взаим одействия с их м ик-
ротубулярным белком ). У гнетает миграцию гранулоцитов в очаг восп ален и я.
Уменьшает продукцию гликопротеина, молочной кислоты и ряда ферментов, воз
никающую в процессе фагоцитоза гранулоцитами кристаллов мочевой кислоты
и способствующую развитию воспалительного процесса. Задерживает отложение
в ткани микрокристаллов мочевой кислоты. Все это п роявляется в виде противо
воспалительного эффекта. Последний развивается относительно быстро, и при
ступ подагры купируется в течение нескольких часов.
Колхицин снижает температуру тела, повыш ает артериальное давление, угн е
тает центр ды хания, наруш ает нервно-мыш ечную передачу.
Хорошо всасы вается из желудочно-киш ечного тракта. М акси м альная концен
трация в плазме крови образуется примерно через 60 мин. В ы водятся колхицин и
его метаболиты в основном киш ечником, в меньшей степени —почками ( 1 0 —2 0 %)
1 Салицилаты в данном случае противопоказаны, так как в небольших дозах они угнетают про
цесс секреции мочевой кислоты в почечных канальцах и усиливают явления подагры.
528 ♦ ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Т а б л и ц а 2 5 .1 . Средства, применяемые при лечении подагры
Показания к применению
Основная направленность действия профилактика купирование острого
приступов подагры приступа подагры
С р едства, способствую щ ие С ульф и н п и р азон
вы ведению мочевой ки слоты П робенецид
(ур и ко зур и ч ески е ср ед ства) Э там и д
Б ен зб р о м аро н
С р едства, угн етаю щ ие А ллоп ури нол
образован ие м очевой ки сл о ты
П роти во во сп али тельн ы е ср ед ства К олхицин
Д и кл о ф ен ак-н ат р и й
Б утади он
И н до м етац и н
Г л ю ко ко ко р ти ко и д ы
в течение несколькщх дней. П рименяется колхицин главны м образом для купиро

вания острых приступов подагры, иногда —для их предупреждения.
Колхицин обладает высокой токсичностью и небольшой широтой терапевти
ческого действия; часто вы зы вает побочные эффекты. Наиболее типично пора
жение желудочно-киш ечного тракта, где колхицин н акапли вается в значитель
ных количествах. П роявляется это тошнотой, рвотой, диареей, болями в области
живота. Вызывает такж е лейкопению , которая см ен яется лейкоцитозом. При дли
тельном применении могут развиться агранулоцитоз, апластическая ан ем ия, ало
пеция и другие неблагоприятные эффекты.
При лечении подагры эффективно комбинированное применение препаратов
с разным механизмом действия (например, аллопуринол + антуран, колхицин +
пробенецид и т.п.).
Препараты
Э там ид — Aethamidum В нутрь 0,35 г Т аблетки по 0 ,3 5 г
С ульф инпиразон — Sulfinpyrazone В нутрь 0,1 г Т аблетки по 0,1 г
Б ензбромарон — Benzbromarone В нутрь 0,1 г Т аблетки по 0,1 г
А ллопуринол —Allopurinolum В нутрь 0,1 и 0 ,3 г Т аблетки по 0,1 и 0,3 г
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА УГНЕТАЮ ЩИЕ ВОСПАЛЕНИЕ ,

И ВЛИЯЮЩИЕ НА ИМ М УННЫ Е ПРОЦЕССЫ (главы 2 6 -2 7 )
Гл а в а 2 6
П РОТИ В ОВ ОС ПА Л ИТ Е ЛЬ НЫ Е СРЕДСТВА
Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие раз

нообразных экзогенны х и эндогенных повреждающих факторов, к которым отно
сятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также
аллергены, физические и химические стимулы. Они вызы ваю т к а к м естны е, так и
общие (генерализованные) реакции. Воспалительные реакции, возникающие при
Г л а в а 2 6 ❖ П ротивовоспалительные средства ❖ 529
многих формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, могут быть
чрезмерно выраженными, что приводит к нарушению функции органов и тканей.
Отсюда ясно, что, помимо этиотропной терапии (если она возмож на), рациональ
ное подавление процесса воспалени я и м еет большое п рактическое значение.
В настоящее время противовоспалительные средства являю тся обязательным ко м
понентом фармакотерапии многих заболеваний и патологических состояний.
Воспаление —сложный процесс, регулируемый многими эндогенными вещ е
ствами. Последние продуцируются различными клеточными элементами, участву
ющими в воспалении (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты/
макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Они секретируют такие биологически
активные вещ ества, к ак простаноиды, лейкотриены , NO, фактор, активирующ ий
тромбоциты (ФАТ; PAF1), ги стам и н, некоторы е интерлейкины и д р .2. Поэтому
возможности ф армакологической регуляции воспаления довольно разнообразны.
Обычно они сводятся к подавлению выработки и высвобож дения вещ еств, сти
мулирующих процесс воспаления.
С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес
представляют вещ ества, влияющие на образование биологически активны х ве
ществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в вос
палительном процессе (схем а 26.1; табл. 26.1 )3. О сновная направленность дей
ствия таких вещ еств сводится к следующ ему:
1. Ингибирование фосфолипазы А,, контролирующей образование простано-
идов (простагландинов, тромбоксана), лёйкотриенов и ФАТ; по таком у принципу
действуют глюкокортикоиды.
2. Ингибирование циклооксигеназы , регулирующей биосинтез простаноидов
(нестероидные противовоспалительные средства).
3. Блокада простаноидных рецепторов (наприм ер, ан тагон и ст тром боксана
сулотробан).
4. Блокада 5-липоксигеназы , участвую щ ей в образовании лейкотриенов (зи-
леутон).
5. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (для JITD 4 заф ирлукаст).
6 . Блокада рец еп торов, с которы м и взаи м о д ей ствует ФАТ (ан ал о ги ФАТ,
алпразолам).
7. Ингибирование цитокинов и их рецепторов: антагонисты фактора некроза
опухолей альфа ^ H O - a ,T N F - a 4) — ад ал и м ум аб , этан ерц еп т, инф ликсимаб;
блокаторы рецепторов и нтерлейкина-1 (И Л -1;1Ь-1) — анакинра.
В табл. 26.2 приведены простаноиды и лейкотриены , их препараты и производ
ные, а такж е вещ ества, влияю щ ие на би оси нтез эн до ген н ы х л и ган д о в и их
рецепторы. Все это дано применительно к периферическим ткан ям .
Противовоспалительные средства по химическому строению принято подраз
делять на стероидные и нестероидные.
1 От platelet activating factor — фактор, активирующий тромбоциты. Биологически активный

липид. Образуется из фосфолипидов под влиянием фосфолипазы А2 во многих клетках, участвую
щих в процессе воспаления (в тромбоцитах, нейтрофилах, моноцитах, тучных клетках, эозинофи-
лах, в почках, в эндотелии). Относится к медиаторам воспаления. Участвует такж е в развитии
аллергических реакций. Вызывает сосудорасширяющий эффект, увеличивает проницаемость сосу
дов, вызывает хемотаксис лейкоцитов, активирует лейкоциты, повышает агрегацию тромбоцитов,
оказывает спазмогенное действие на гладкие мышцы.
2 Такие соединения называют медиаторами воспаления.
3 Нередко метаболиты арахидоновой кислоты называют эйкозаноидами (от греч. eicosa —двад
цать). Арахидоновая кислота является полиненасыщенной жирной кислотой, состоящей из 20 угле
родных атомов.
4 От tumor necrosis factor — фактор некроза опухолей.
с со
анафилаксии». ФАТ (PAF)

5 111 =
га г фоо I о.
е■ кго s 5
х а) X g =TS
О с;s ш го ш 0) Щ.=Г а> i- з со
со з ° 3
|со is l Э га>о 2 0га Z5 9£
в ГО “ оо S ix O
° а-о
m L_ Е О С го ь- i=
L_ °h- *lO
л
z Ш
та J H
а
ю I» £ iu c . аз
5
а> <Ш § a ._ * d f 13 э . i 2
5
субстанции
>Х If II 0£ Q •-
* ^- 1l“'
— 3 аз т o
2 g § •? го
ro -
Cf -fl §•1
ra i g
О
х It >s o * s i =>X 5 ф £ О CO
т Ш а>
CD ^
x O J53ra o ra ^S’ го
,9
S->
Q §
a)-
о
8О
С £ P
Г" <?2 s Q.
CD с О с c
Н- ш & Б
«
I• о
* Е
'медленно реагирующей
*Л >S
ffl
1 —v .
Ф о SК ф
с; S flT 3 *§ 11
CJ CO - 1
- ГО Г О-S X X
НЁ
о b. ' q; -Q
го X^ I го
о
t;о
“►>s 2 оо со
го g-ф §
^ Q-1-
Is
8- ф Ф £ с
О с
о ГО Ф
O cq
is sо
-
о с;
о
в
К S X <в
ш
о
го о га ’ГО 04 Ф
ю « о ■©■
►DO - 2Ё ф X ■©■
О 2 S1
Z ,Q-
Ц * оъс
4 гою 0
о
ct . вг Е m il осо сх: Ф
2
о 5 s
С ГОН СО x
S
X а =г m
га О
X
а о
< о
л ш =г
C t 2S го
h-
S го
О s ~ . 1 !§ с.
* s _г* S
о— =Г I— |g|
Q. ™ §
со
Ф
С L.
X Р
и
Е i& i ГО
О го н СО
о
S С <.N
X
а
>s
о о о
со
ф I— о
ф ■ 9 ф о о X
IE s
х О - X ><s I © 5 о
С[
8 ф
^*^ «го
C D i<r C L _ Q C 0 < D [-’ O
H Z
X u J ^£r ioj xcotq3m
j t oo o гою X
го
S n i^ aiu m iS ®S а
го
S
С° кo 5 ^г оo^ с° о0с0н o- -fl х ГОh- 2
о I-
U Z S
о ». о
d VO
X s o:
* ^3
о
но
го
I-
го z rs - 2 о VD ф
К Q. 3 шт о 5
Е- R2
CD jj g § •? га S£
Н S 5 к ь
О a
О Л i n O S .Q -® S Q. о
а. U 5 L_ ь- ^ ьс h -
с S I О
оI S
o’ s x
Ф к Hj_J Ш
O
lO W CO
2? r
a5 jS
9 ^Qo-ct
sГО
ш s
X § i CO
- |_ Ф К Q. |S w
п. c;
аз
I §.fc | ® & 8
ша-6 -g
Pd «
с jD О 5 5 2
a 5 X s o 2 g
о О S I- s m t >S ^ GJ
CQ lo c; О 5 C x s о a> со X
c; ■©
■ О
Г л а в а 2 6 ❖ Противовоспалительные средства ❖ 531
Таблица 2 6 .1 . Простаноиды, их рецепторы и вызываемые эффекты
Простаноид Рецептор ' Основной эффект
ПГЕ2‘ ЕР, С о кр ащ ен и е мы ш ц бронхов и ж ел уд о ч н о -ки ш еч н о го тр а к т а
ЕР ер2 Р ассл аб л ен и е м ы ш ц б рон хов, со суд о в и ж ел уд о ч н о -к и ш еч -
ного тр акта
ЕР3 С о кр ащ ен и е м ы ш ц б рон хов, м а т к и ; угн етен и е секр ец и и ж е
л езам и ж е л у д к а НС1 и п о вы ш ен и е секр ец и и сл и зи ; у гн е т е
ние л и п о л и за; с н и ж ен и е.вы св о б о ж д ен и я м ед и ато р о в в в е ге
тати вн о й нервной си стем е
ер4 В азо ди л атац и я
OTF,2а FP С о кр ащ ен и я м атк и
пго2 DP В азо д и л а т а ц и я (м е з е н т е р а л ь н ы х , к о р о н а р н ы х , п о ч еч н ы х
со суд о в) и в азо к о н с тр и к ц и я (л его ч н ы х с о су д о в ); угн етен и е
агр егац и и тр о м б о ц и то в; р ел ак сац и я м атки и м ы ш ц ж ел уд о ч
н о -ки ш еч н о го т р акт а
ПГ12(про IP У гн етение агр егац и и тр ом б о ц и то в; вазо д и л атац и я
стациклин)
ТХА, (тром- TP С ти м у л яц и я агр егац и и тр о м б о ц и то в; вазо к о н с тр и к ц и я
боксан)
1 Неизвестен тип рецепторов для следующих эффектов ПГЕ2: повыш ение тем пературы тела,
угнетение пролиферации Т-лимф оцитов, угнетение активации макроф агов, стим уляц ия в ы с
вобождения кортикостероидов и эритропоэтина.
Таблица 2 6 .2 . Метаболиты арахидоновой кислоты , их препараты и синтетические п р о и з

водные, ингибиторы их б иосинтеза и блокаторы рецепторов
Препараты Синтетические
Ингибиторы Ингибиторы
Эндогенные производные Блокаторы
эндогенных циклооксигеназы других
лиганды эндогенных рецепторов
лигандов (ЦОГ) ферментов
лигандов
1 2 3 4 5 6
Простаглан Д и нопрост К ар б оп ро ст Ингибиторы
дин FJa Д и нопростон М и зо п ро стол Ц О Г -1
Простаглан А простади л К ислота ацетил
дин е 2 сали ц и ловая в
Простаглан м ал ы х дозах
дин Е, Ингибиторы
Простацик Эпопростенол Ц О Г -1 - 2
лин (ПГ12) Кислота ацетил
с ал и ц и л о в ая
И бупроф ен
Д и кл о ф ен ак-
н атр и й
И н до м етац и н
П и р о к си к ам
Ингибиторы
Ц О Г -2
Ц ел ек о к си б
Тромбоксан Ингибиторы Ингибиторы Блокаторы
(ТХА2) Ц О Г -1 тромбоксан- тромбокса-
Ингибиторы синтазы новых рецеп
Ц О Г -1 - 2 Д азо кси б ен торов
Д ал ьтр о б ан
532 <■ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к о л о ги я
1 2 3 , 4 5 6
Л ей ко тр и ен ы Ингибиторы Блокаторы
(ц и стеи н и л - 5 - л и п о к с и г е - л ей к о тр и
л ей ко тр и ен ы ; назы еновых
CysLT) З и леуто н (CysLT)
рецепторов
Зафирлукаст
К стероидным противовоспалительным средствам относятся глюкокортикоиды.

Считается, что в механизме их противовоспалительного действия важное место
заним ает ингибирую щ ее вли ян ие на продукцию цитокинов (и н тер л ей ки н а- 1 ,
ф актора н екр о за опухолей альф а). П роти вовосп ал и тельн ы й эф ф ект глю ко
кортикоидов связан такж е с угнетением фосфолипазы А^ необходимой для синтеза
арахидоновой кислоты (схема 26.2). Имеются данны е о том, что сами глюкокор
тикоиды не оказываю т прямого действия на фосфолипазу, а способствуют синтезу
и высвобождению уэуппы эндогенны х протеинов — липокортинов (синоним -
аннексины ), которые и ингибируют указанн ы й фермент. Учиты вая, что глюкокор
тикоиды оказываю т влияние на уровне синтеза арахидоновой кислоты, в их проти
вовоспалительном действии имеет значение угнетение синтеза не только прос-
таноидов, но и оксикислот и лейкотриенов, а такж е ФАТ (см. схему 2 6 .1)1. Более
подробно о ф армакодинамике глю кокортикоидов см. в главе 20; 20.5.
Фосфолипиды
Циклические
эндопероксиды
0 — угнетающий эффект
t
Простагландины
— стимулирующий эффект
ЛК — липокортин-1 Воспаление Боль Лихорадка
С х е м а 2 6 . 2 . Влияние противовоспалительны х ср е д ств на б и о си н те з простагланд инов.
' Кроме того, имеются данные, что глюкокортикоиды угнетают индукцию циклооксигеназы-2.
Это связано либо с угнетением специального протеина (АР-1), активирующего транскрипцию этого
фермента, либо с действием на соответствующий ген.
Г ла в а 2 6 ❖ Противовоспалительные средства ❖ 533
К нестероидным со един ениям , обладаю щ им противовоспалительной а к т и в
ностью, относятся вещ ества, оказываю щ ие ингибирующее влияние на циклоокси
геназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и
тромбоксана). За последние годы показано, что сущ ествую т по крайней мере две
разновидности циклооксигеназ — 1-го и 2-го типов. Ц и клооксигеназа-1 (ЦОГ-1;
СОХ-11) продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организ
ме простаноидов. П родукция ц и клооксигеназы -2 (Ц О Г-2) в значительной сте
пени индуцируется процессом восп ален и я2. П оэтом у н ачался поиск вещ еств,
влияющих на различные типы ц иклооксигеназ. Наибольший интерес вы зы вает
поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, так к а к это, обеспечивая противо
воспалительный эффект, сниж ает вероятность развития многих побочных про
явлений, связанных с ингибированием физиологического (не связанного с вос
палением) биосинтеза простаноидов. Первые избирательные ингибиторы ЦОГ-2
получены и прошли клинические испы тани я, поэтому нестероидные противо
воспалительные средства целесообразно классиф ицировать следующим образом
(схема 26.3).
I. Н еи зб и р ав'ел ьн ы е и н ги б и т о р ы ц и к л о о к с и г е н а з ы - 1 и -2 (Ц О Г -1 +
ЦОГ-2)
Производные салициловой (орто-оксибензойной) ки сло ты
Кислота ацетилсалициловая 3
1 Повышение почечного кровотока, уменьшение реабсорбции Na+ и воды.

Схема 2 6 .3 . Ингибиторы ци клооксигеназы (ЦОГ).
1Аббревиатура, принятая в англоязычной литературе (от cyclooxygenase).

2 Однако ЦОГ-2 образуется и в отсутствие воспаления (в ЦНС, почках, костях, репродуктивных
органах, в некоторых опухолях).
3 Кислота ацетилсалициловая в малых дозах избирательно ингибирует циклооксигеназу-1 (в этих
дозах препарат оказывает антиагрегантное действие).
534 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астн ая ф а р м а к о л о ги я
Производные антраниловой (орто-аминобензойной) ки слоты
Кислота меф енамовая Кислота флуфенамовая
Производные индолуксусной ки слоты
Индометацин
Производные фенилуксусной ки слоты
Диклоф енак-натрий
Производные фенилпропионовой ки слоты
Ибупрофен
Производные нафтилпропионовой ки сло ты
Напроксен
О ксикамы
П ироксикам Лорноксикам
II. И зб и р а т е л ь н ы е и н ги б и т о р ы ц и к л о о к с и г е н а з ы - 2 (Ц О Г -2 )
Ц елекоксиб
Большинство нестероидных противовоспалительных средств оказы ваю т про
тивовоспалительное, анальгетическое и жаропонижаю щее действие.
К ак уже отмечалось, механизм противовоспалительного действия этих препа
ратов связываю т с их ингибирующим влиянием на фермент циклооксигеназу, не
обходимую для синтеза циклических эндопероксидов. В.результате уменьшается
продукция простаноидов (см. схему 26.1). Это приводит к снижению таки х про
явлений воспаления, к ак гиперемия, отек, боль.
М еханизм анальгетического дей стви я связан с угнетаю щ им вли ян ием этой
группы веществ на синтез простагландинов (в результате ингибирования фермента
циклооксигеназы; рис. 26.1). К ак известно, простагландины вызываю т гипераль-
гезию — повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механичес
ким стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов (ПГЕ2, n T F 2a, ПГ12)
предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым сти
мулам при этом повыш ается.
Обычно анальгетический эффект таких препаратов особенно выражен при вос
палении1. В этих условиях в фокусе воспаления происходят высвобождение и вза
и м одей стви е п р о стагл ан д и н о в и д р уги х м ед и ато р о в в о сп а л е н и я. К ак было
отмечено, простагландины вы зы ваю т гиперальгезию , и на этом фоне болевая
реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицеп-
тивной активностью значительно усиливается (к а к и в ответ на механическое раз
дражение). Поэтому подавление синтеза простагландинов приводит к болеутоля
ющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко.
Значение противовоспалительных свойств вещ еств в снижении боли обуслов
лено также и чисто механическими ф акторами. С уменьш ением отека, инфильтра
ции тканей сн иж ается давление на рецепторные окончани я, что способствует
ослаблению болевых ощущений.
1 Особое положение занимает к е то р о л ак . Является производным гетероарилуксусной кислоты.

Из ингибиторов периферической циклооксигеназы он наиболее эффективен как болеутоляющее
средство и в этом отношении сопоставим с опиоидными анальгетиками. Однако противовоспали
тельное действие выражено у него в небольшой степени. Оказывает также жаропонижающее и анти-
агрегантное действие. Биодоступность при энтеральном введении 80—100%. Применяется для по
давления боли в послеоперационном периоде, при опухолях, травмах, при родах, почечной колике.
Вводят внутрь и внутримышечно через 4—6 ч. При длительном применении выражено отрицатель
ное влияние на желудочно-кишечный тракт (изъязвление слизистой оболочки) и почки. В связи с
этим в ряде стран Европы использование препарата прекращено.
Г л а в а 26 ❖ Противовоспалительные средства ❖ 5 3 5
Фосфолипиды
Арахидоновая
эндопероксиды
Простагландин- ,
синтаза
Простагландин Е
0 — тормозной эффект
* — влияние на микроциркуляцию и проницаемость сосудистой стенки
Рис. 2 6 .1 . М еханизм ана льге ти неского дей стви я кислоты ац етилсалиц ил овой.
Центральный компонент в болеутоляющем действии данной группы препара

тов не исключен, что подтверждается на примере парацетамола, у которого пери
ферический компонент (противовоспалительные свойства) практически отсутству
ет, а болеутоляющий эффект выражен в достаточной степени. И в данном случае
имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образую тся в ЦНС.
Очевидно, при это м н а р у ш а е т с я то л ь к о п р о в е д е н и е б о л евы х с т и м ул о в в
афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку.
Нестероидные противовоспалительные средства характеризую тся ж аропони
жающим эффектом. Последний такж е связан с наруш ением синтеза простаглан
динов, что проявляется уменьш ением их пирогенного действия на центр тепло-
регуляции, располож енны й в ги п о талам усе. О собенно акти вн ы м пирогеном
является простагландин Ег
Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоотда
чи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Жаропонижающий
эффект достаточно отчетлив только при условии применения указанн ы х средств
на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяю т тем пера
туру тела.
Из приведенной классификации следует, что большинство применяемых не
стероидных противовоспалительных средств относится к неизбирательны м инги
биторам циклооксигеназ (табл. 26.3).
Таблица 2 6 .3 . И нгибирую щ ее влияние ряда препаратов на разны е типы циклооксигена
зы (ЦОГ)
Сравнительная ингибирующая активность*

Препараты
ЦОГ-1 ЦОГ-2
К ислота ац ети л сал и ц и ло вая (асп и р и н ) ' ++ ±
Д и кло ф ен ак н атрий (ортоф ен, вольтар ен ) ++ ' ++
А нальгин (ди п и р о н , м етам и зол н атрий ) +
И бупроф ен (бруф ен) ■ ++ ++
И н дом етацин (м ети н до л ) +++ ++
* О пределялись кон ц ен тр ац и и п р еп ар ато в, в ко то р ы х они и н гибирую т ци клоо кси ген азу

н а 50%. Д ан а п р и м ер н ая о тн о си тел ьн ая ак ти в н о ст ь в ещ еств в отнош ен ии р азн ы х типов
ц и кл о о кси ген аз (о п ы ты н а ЦОГ со б ак ).
(± ) — н е з н а ч и т е л ь н а я а к т и в н о с т ь . К о л и ч е с т в о м (+ ) о б о з н а ч е н а р а з н а я с т е п е н ь а к
т и в н о с ти . ^
Типичными представителями этой группы являю тся производные салициловой

кислоты (салицилаты). Из них наиболее часто используют к и с л о т у ац е т и л с а
л и ц и л о вую (аспирин).
Салицилаты о казы ваю т болеутоляю щ ее, п роти вовосп али тельн ое и жаро
понижающее действие. Кроме того, они влияю т на ф ункции м ногих систем и
органов. В частности, стимулирую т ды хан и е, что особенно четко проявляет
ся при их введении в больших дозах. О бъясняется это п рям ы м возбуждением
центра ды хан и я, а такж е повы ш енны м образованием в тк ан ях угольной кис
лоты. Увеличение частоты и амплитуды ды хани я может приводить к респира
торному алкалозу. При назначении салицилатов в терап евти чески х дозах на
рушение кислотно-основного равновесия ограни чивается компенсированным
алкалозом, так к ак почки быстро выделяю т основны е соединения (а такж е К+
и N a+), и pH нормализуется. О днако буф ерная ем кость ткан евы х ж идкостей при
этом сн и ж ается. На сердечно-сосудистую си стем у сали ци латы влияю т мало.
Лишь в вы соких дозах они оказы ваю т некоторое прямое сосудорасширяющее
действие.
Салицилаты могут влиять на печеНь, усиливая отделение желчи. Выделитель
ную функцию почек они в целом не наруш аю т, угн етается лиш ь реабсорбция
уратов и фосфатов. При применении салицилатов в больших дозах происходит
увеличение экскреции мочевой кислоты (за счет ум еньш ения ее реабсорбции).
В небольших дозах салицилаты угнетаю т только секрецию мочевой кислоты, и
это может привести к повышению ее концентрации в крови.
На кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют. Возможна
гипопротромбинемия (обычно в результате применения больших доз). Кислота
ацетилсалициловая препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное прак
тическое значение. Это связано с угнетением биосинтеза тромбоксана (см. гла
ву 19; 19.1).
В высоких дозах салицилаты стимулируют гипоталамус и повышают выделе
ние АКТГ и соответственно глюкокортикоидов. Однако противовоспалительное
действие салицилатов этим не определяется.
Г л а в а 2 6 ❖ Противовоспалительные средства ❖ 5 3 7
Салицилаты оказываю т влияние на обмен вещ еств. При введении их в больших
дозах наблюдаются уменьш ение синтеза и увеличение распада аминокислот, бел
ков и жирных кислот. При сахарном диабете салицилаты способствуют снижению
содержания глюкозы в крови.
При введении внутрь салицилаты всасы ваю тся частично в ж елудке, но в основ
ном в тонкой киш ке. Абсорбируются быстро и полно. М етилсалицилат хорошо
всасывается с кожной поверхности. Легко проникаю т салицилаты через тканевы е
барьеры. Более половины их связы вается с белками крови. Химические превращ е
ния салицилатов происходят главным образом в печени. Образующиеся конъю га
ты и неизмененные соединения выделяю тся почками.
Применяют салицилаты в качестве противовоспалительных средств при лече
нии острых и хронических ревматических заболеваний, а такж е к ак анальгети-
ческие средства при невралгии, миалгии, суставны х болях.
Не следует злоупотреблять жаропонижающим действием салицилатов. К ак и з
вестно, лихорадка является защитной реакцией организма, поэтому подавление
ее в большинстве случаев дает не положительный, а отрицательный результат. Н а
значение салицилатов с целью сниж ения температуры тела целесообразно толь
ко при очень высокой температуре, которая неблагоприятно сказы вается на со
стоянии организма.
Побочные эффекты при назначении салицилатов п роявляю тся преим ущ е
ственно диспепсическим и явлен и ям и . Т ак, довольно часты тош нота и рвота.
Объясняется это в основном центральным влиянием вещ еств (на хеморецепторы
пусковой зоны рвотного центра) и частично раздражением слизистой оболочки
желудка.
Вследствие наруш ения синтеза простагландинов в слизистой оболочке ж елуд
ка и раздражающего действия салицилаты вызываю т ее повреждение; появляю т
ся изъязвления, геморрагии. При систематическом приеме кислоты ацетилсали
циловой эти явления возникаю т в значительном проценте случаев. Кроме того, у
ряда больных отмечаются звон в уш ах, ослабление слуха, аллергические реакции
(ангионевротический отек, кожны е вы сы п ан ия, бронхоспазм и д р .); в отдельных
случаях бывает идиосинкразия к салицилатам.
Привыкание к салицилатам и лекарствен ная зависимость не развиваю тся.
При остром отравлении салицилатами наблю даю тся наруш ения со стороны
ЦНС (головная боль, звон в уш ах, расстройства зрения, психики), желудочно-
кишечного тракта (тош нота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области), кис-
лотно-основного состояния (респираторный алкалоз или метаболический аци
доз). Кроме того, возникаю т гипокалиемия и дегидратация ткан ей , приводящ ие
к повышению содержания в крови ионов натрия. Температура тела повыш ается.
Если препарат полностью не всосался из пищ еварительного тракта, необхо
димо сделать промывание ж елудка, назначить адсорбирующие средства и соле
вые слабительные (см. главу 15; 15.8). Первостепенной задачей является устране
ние нарушений кислотно-основного состояния (предварительно необходимо точно
установить характер изменений), а такж е электролитного и водного баланса. Выра
женный ацидоз нивелируется дробным внутривенным введением раствора натрия
гидрокарбоната, дегидратация — внутривенной инфузией ж идкости, гипокалие
мия - калия хлоридом. Применение мочегонных (например, ф уросемида) с р а
створами щелочей (натрия гидрокарбонат) способствует более энергичной экскр е
ции салицилатов почкам и. В тяж ел ы х случаях п о казан ы п ереливание крови ,
гемодиализ или перитонеальный диализ. Кроме того, при гипертермии необходи
мо наружное охлаждение тела.
Хроническое отравление ( салицилизм) обычно наблю дается при длительном
применении салицилатов и связан о с некоторой их передозировкой. В целом
симптоматика аналогична отмечаемой при остром отравлении, но менее выра
жена. Кроме того, возможны кож ны е вы сы п ан ия, геморрагии (в связи с гипо-
протромбинемией). Лечение хронических отравлений сводится к прекращению
введения салицилатов. При наличии геморрагий целесообразно назначить вита
мин К г В основном лечение салицилизма симптоматическое и зависит от конк
ретных проявлений токсического действия салицилатов.
К производным ан тр а н и л о в о й (о р то -ам и н о б ен зо й н о й ) к и с л о т ы относятся
к и с л о т а м е ф е н а м о в а я (понстан, п аркем ед), к и с л о т а ф л у ф е н а м о в а я (арлеф)
и ряд других препаратов. Все они характеризую тся выраженны ми противовоспа
лительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. В эксперимен
те по всем этим видам действия они превосходят салицилаты. Однако по эффек
тивности в клинике в качестве противовоспалительных и анальгетических средств
производные антраниловой кислоты примерно соответствую т кислоте ацетилса
лициловой.
Из ж елудочно-киш ечного тракта производные антраниловой кислоты всасы
ваются хорошо. Частично связы ваю тся с белками плазмы . Из организма вы деля
ются в основном почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде.
Применяют их для подавления процесса воспаления при хронически протека
ющих ревматических заболеваниях. Побочные эффекты, в основном проявляют
ся в виде диспепсических явлений, связанны х с раздражающим действием веществ
и угнетением синтеза простагландийов в слизистой оболочке ж елудка. Нередко
возникают диарея, рвота, иногда — боли в области ж ивота, могут быть кожные
высыпания.
К и сл о т а н и ф л у м о в а я (доналгин) несколько более эф фективна, чем мефе
намовая. Применяется по тем же п оказаниям , что и другие нестероидные проти
вовоспалительные средства.
К производным индолуксусной ки сл о ты относится индом етацин (метиндол).
Основной эффект этого препарата —противовоспалительный; выражено и анальгети-
ческое действие. Кроме того, у индометацина имеются жаропонижающие свойства.
Индометацин считают одним из наиболее эффективных противовоспалитель
ных средств. Он хорошо всасы вается из ж елудочно-киш ечного тракта. В орга
низме индометацин подвергается биотрансформации, частично вы деляется в не
измененном виде. Вы водится почками, а такж е с экскрем ен там и.
Применяют индометацин в качестве противовоспалительного средства при рев
матоидном артрите и других хронических ревматических заболеваниях. Его ис
пользуют такж е при острой подагре. И в данном случае лечебный эффект связан
с противовоспалительным действием, так к ак экскрецию мочевой кислоты ин
дометацин не повышает. С целью анальгетического и жаропонижаю щ его действия
индометацин обычно не назначают в связи с частыми побочными эффектами и
высокой токсичностью.
Неблагоприятные влияния индометацина наблюдаются у значительной части
больных (30—50%). Часты осложнения со стороны ж елудочно-киш ечного тракта
(тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, изъязвление слизистой оболоч
ки, диарея) и ЦНС (головная боль, головокруж ение). Иногда отмечаю тся психи
ческие расстройства в виде депрессий, галлюцинаций. В ряде случаев нарушается
зрение. Реже побочные эффекты связаны с угнетением кроветворения (лейкопе
ния, апластическая анем ия). В целом индометацин относится к весьм а токсичным
Г л а в а 2 6 ❖ Противовоспалительные средства ❖ 5 3 9
Он противопоказан при психических заболеваниях, эпилепсии, паркинсониз
ме, язвенной болезни ж елудка и двенадцатиперстной киш ки. Не рекомендуется
назначать его беременным женщ инам и кормящ им матерям.
К производным фенилуксусной к и сл о ты относится д и к л о ф е н а к -н а т р и й (ор
тофен, вольтарен). Он явл яется одним из наиболее активны х противовоспали
тельных средств. Обладает выраженны ми анальгетическими свойствами, а такж е
жаропонижающей активностью .
Препарат хорошо всасы вается из желудочно-киш ечного тракта. Почти полно
стью связывается с белками сыворотки крови. Вы деляется из организма с мочой
и желчью, главным образом в виде метаболитов. Токсичность у диклоф енак-на-
трия низкая, широта терапевтического действия значительная. Препарат хорошо
переносится. Может вызывать диспепсические наруш ения, аллергические реакции.
Из производных фенилпропионовой ки сл о ты в медицинской практике исполь
зуют препарат и б уп р о ф ен (бруфен). Он оказы вает выраженное противовоспа
лительное, анальгетическое и жаропонижаю щее действие. По противовоспали
тельной активности близок к бутадиону и превосходит салицилаты.
Эффективен прц приеме внутрь. М аксимальная концентрация в крови при при
еме препарата н атощ ак о п р ед ел яется примерно через 45 м и н , а при приеме
во время еды или после нее — через 1,5— ^3 ч. Вы деляется ибупрофен почками, в
основном в виде метаболитов. Небольшая часть препарата вы водится в н еизме
Применяют ибупрофен по тем же показан иям , что и индометацин. П ерено
сится он хорошо. Наиболее типичными осложнениями являю тся тош нота, ди а
рея, боли в области живота.
К производным нафтилпропионовой к и сл о ты относится н а п р о к с е н (напро-
син). Уступает по противовоспалительной активности диклоф енак-натрию , но
превосходит его по болеутоляю щ ему действию . Отличается более длительным эф
фектом. В связи с этим его назначаю т только 2 раза в сутки. Переносится хорошо.
Иногда может вы зы вать различные диспепсические явлен и я, кож ны е аллерги
К группе о кси кам о в относятся пироксикам, лорноксикам , м елоксикам и др.
П и р о кси кам аналогичен по свойствам и применению другим неизбиратель
ным ингибиторам ц и клоо кси ген азы . При энтеральном введении всасы вается
хорошо. Действует продолжительно (принимают 1 раз в сутки ). М етаболизирует
ся в печени. М етаболиты и небольшие количества неизмененного вещ ества в ы
деляются в основном почками.
Производным окси кам ов является такж е л о р н о к с и к а м (ксеф окам ). Он от
носится к неизбирательным ингибиторам циклооксигеназы. Обладает вы раж ен
ным болеутоляющим и противовоспалительным эффектами. Ж аропонижающее
действие проявляется только в больших дозах. В небольшой степени сниж ает а г
регацию тромбоцитов.
Быстро и полностью всасы вается из пищ еварительного тракта. В организме
превращается в неактивны е метаболиты, которые вы водятся киш ечником (~ 60—
65%) и почками (~ 30-35% ).
Назначают лорноксикам по тем же п оказан и ям , что и другие нестероидные
противовоспалительные вещ ества. Однако с учетом выраженной анальгетичес
кой активности этот препарат применяется в качестве болеутоляющего средства не
только при воспалительных процессах (остеоартрите, ревматоидном артрите), но
и в послеоперационном периоде, а такж е при болях, связанных с опухолями. Вводят
препарат 2—3 раза в день.
540 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ -о- Ч астная ф а р м а к о л о ги я
Х им и чески е структуры некоторы х нестероид н ы х
противо во спа ли те льны х ср е д ств
Н е и з б и р а т е л ь н ы е и н г и б и т о р ы ЦОГ
Производные салициловой кислоты
О О
.с—ОН с —0 -^СН,
О— с — сн. 'он
о
Кислота ацетилсалициловая Метилсалицилат
Разного химического строения
Индометацин
Диклофенак-натрий
И з б и р а т е л ь н ы е и н г и б и т о р ы ЦОГ-2
CF,
Побочные эффекты: в основном со стороны желудочно-киш ечного тракта (дис

пепсия, боли, поражение слизистой оболочки ж елудка, тош нота, ди арея), редко
угнетение функции печени и почек.
Из производных пиразолона, которые также относятся к нестероидным противовоспа
лительным средствам, применяют бутадион (фенилбутазон, бутазолидин) и анальгин
(метапирин).
Г л а в а 2 6 -о- Противовоспалительные средства ❖ 541
Производные пиразолона обладают болеутоляющими, противовоспалительными и жа
ропонижающими свойствами. Анальгетическое действие больше выражено у анальгина,
противовоспалительное —у бутадиона. Последний заметно увеличивает выведение поч
ками мочевой кислоты (за счет угнетения ее реабсорбции), в связи с чем нашел примене
ние при подагре. У анальгина этот эффект выражен непостоянно и потому практического
интереса не представляет.
Анальгин легко растворяется в воде, поэтому удобен для парентерального введения.
Все производные пиразолона хорошо и достаточно полно всасываются из желудочно-
кишечного тракта. Максимальная концентрация создается через 1—2 ч. Анальгин всасы
вается быстро, действует непродолжительно. Более длительный эффект дает бутадион.
Снижение его концентрации в плазме крови на 50% происходит примерно через 72 ч. Из
организма вещества выделяются почками в виде метаболитов и конъюгатов и лишь в не
значительной степени —в неизмененном виде.
Применяют анальгин в качестве анальгетика при головной, зубной боли, невралгии,
миалгии. При непереносимости салицилатов анальгин может быть в ограниченном коли
честве использован при ревматической лихорадке, однако при обязательном контроле со
става периферической крови. Угрожающим моментом является возможность развития
агранулоцитоза, который может завершиться смертельным исходом. В связи с этим приме
нение анальгина в^ многих странах существенно сокращено или прекращено полностью.
Бутадион с учетом его противовоспалительной активности в основном применяют при
неспецифическом инфекционном полиартрите, а также при острой подагре.
Неблагоприятные эффекты при употреблении бутадиона наблюдаются очень часто
(примерно в 50% случаев). Он может вызывать диспепсические нарушения (тошнота, рвота,
диарея, желудочные кровотечения), отеки (вследствие увеличения реабсорбции в почеч
ных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артрит).
Возможны тяжелые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластичес-
кая анемия) и печени. Поэтому в значительном числе стран его не применяют.
Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназ (ЦОГ-1 + ЦОГ-2) в неодинако
вой степени влияют на эти типы фермента. ЦОГ -1 в большей степени ингибируют
кислота ацетилсалициловая, индометацин, в меньш ей —ибупрофен, пироксикам
и мефенамовая кислота. Примерно одинаково ингибируют оба типа циклооксигеназ
- диклофенак-натрий и напроксен. Соответственно чем больше ингибирование
ЦОГ-1, тем чаще возникаю т побочные явления (изъязвление слизистой оболочки
желудка и к р о в о т е ч е н и я ; н е б л а го п р и я тн о е в л и я н и е н а ф ун кц и ю п о ч ек :
уменьшается клубочковая фильтрация, снижается экскреция ионов натрия и воды).
Большое внимание привлекают избирательные (п реим ущ ественн ы е) ингибито
ры циклооксигеназы-2 (Ц О Г-2). Они в основном угнетаю т активность ф ермента,
который образуется в очаге воспаления. П оэтому такие препараты в меньш ей сте
пени вызывают побочные эффекты, типичные для нестероидных противовоспали
тельных средств, неизбирательно ингибирующих циклооксигеназы (например, со
стороны желудочно-киш ечного тракта).
Одним из первых препаратов этого типа явл яется целекоксиб (ц елебрекс).
Относится к неконкурентны м ингибиторам ЦОГ-2. Он в сотни раз более активно
ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Обладает противовоспалительным, анальгетичес
ким и жаропонижающим эффектами. На агрегацию тромбоцитов не влияет, так
как ЦОГ-2 в тромбоцитах не образуется. У целекоксиба обнаружена способность
предупреждать развитие раковой опухоли и полипоза толстой и прямой киш ок.
Последнее отмечено и для других нестероидных противовоспалительных средств.
Однако это лиш ь п р ед вар и тел ьн ы е д ан н ы е , требую щ ие более тщ ател ьн ы х
исследований.
Вводят целекоксиб внутрь. Он хорошо всасы вается. Препарат почти полностью
метаболизируется в печени. Выделяю тся метаболиты преимущ ественно с желчью
в кишечник и в меньшей степени —почками.
Применяется при ревматоидном артрите, остеоартритах, в комплексной тера
пии при семейном аденоматозном полипозе толстой киш ки.
Из побочных эффектов отмечаются аллергические реакции, поражения пище
варительного тракта (изъязвления слизистой оболочки, кровотечения, гастропа
тия наблюдаются реже, чем при применении нестероидных противовоспалитель
ных средств неизбирательного дей ствия). Возможное неф ротоксическое действие
(проявляется, в частности, задержкой воды, отекам и) аналогично по характеру и
частоте возникновения вы зы ваем ом у другими препаратами этой группы (неизби
рательными). Иногда отмечаются анемия, угнетение функции печени.
Препарат противопоказан при гиперчувствительности к сульф аниламидам 1 и
салицилатам, а такж е при аллергических состояниях (бронхиальная астма, кра
пивница). Естественно, что следует иметь в виду и возможную гиперчувствитель
ность к самому целекоксибу.
Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 привлекли большое внимание и их стали
широко использовать как противовоспалительные средства. Однако совсем недав
но были о п убли кован ы д ан н ы е о кар д и о то кси ч н о сти одного из так и х пре
паратов — рофекок^иба, проявляю щ ейся в повыш енной частоте возникновения
инф аркта м иокарда. Возможно, что в основе этого леж ит акти вац и я тромбо-
образования в связи с уменьш ением содержания в плазме крови простациклина.
Полученные данные послужили основанием для прекращ ения применения рофе-
коксиба. Появились данные о кардиотоксичности еще одного ингибитора ЦОГ-2 -
вальдекоксиба. Закономерен вопрос — типичен ли этот серьезны й побочный
эффект для всей группы избирательных ингибиторов ЦОГ-2. С удя по имеющимся
публикациям больше оснований за то, что это касается только конкретны х препа
ратов, так к ак для целекоксиба кардиотоксического действия пока отмечено не
было. Тем не менее, осторожность при назначении таких препаратов вполне оп
равдана. Очевидна и необходимость более ш ироких и тщ ательных исследований
Таблица 2 6 . 2 . Ф ар м а ко ки нети ка некоторы х нестероидны х противовоспалительны х средств

при их введении внутрь
максимальной концент
рации в плазме крови, ч
Скорость накопления
Связывание с белками
вещества почками, %
А
Биодоступность, %
S
X
п
плазмы крови, %
X
неизмененного
препаратов, %
Препарат X
>»
Метаболизм
о
Выведение
с
к =г
<
Ои. ^-
CQ^
Кислота ацетилсалициловая2 65-70 - 0 ,4 ~ 50 >95' 0,25' 1-3
Индометацин ~98 ~ 1,3 90 > 65 2 -2 ,5 10-20
Диклофенак-натрий ~ 50 2 -3 > 99 > 99 1-1,5 <1
Ибупрофен > 80 - 1,6 > 99 > 99 1,5-2,5 <1
Напроксен 99 2 -4 > 99 > 95 14 <5
Пироксикам 3 -5 . 99 > 90 50 ~5
Лорноксикам 100 1-2 -9 9 ~ 100 - 4 30-35
Целекоксиб 36 - 3 -9 7 > 97 11,2 <3
1 Объясняется наличием сульфаниламидной группировки в структуре целекоксиба.

2 Кислота ацетилсалициловая быстро превращается в организме в кислоту салициловую.
Г л а в а 2 6 ❖ Противовоспалительные средства <■ 543
наличия кардиотоксичности у всех ингибиторов ЦОГ-2. Это касается и неизбира
тельных ингибиторов ЦОГ. '
В качестве противовоспалительных средств при ревматоидном артрите иногда
используют п р е п а р а т ы з о л о т а (кризанол и др.). По принципу дей ствия они
существенно отличаю тся от указан н ы х нестероидных противовоспалительных
средств. Их эффект развивается медленно (через 2—3 мес) и сохраняется длитель
но. Применение препаратов золота ограничиваю т их относительно вы сокая то к
сичность и ряд серьезных побочных влияний (поражение почек, печени, крове
творения, аллергические реакции).
За последнее время большое внимание привлекли а н т а го н и с т ы цитокинов. Как
известно, фактор н екроза опухолей альфа (Ф Н О -а ) и и н тер л ей ки н -1 (И Л -1)
усиливают воспаление. Они увеличиваю т продукцию простагландинов, а такж е
повышают образование ЦОГ-2. Все это стимулирует развитие воспалительного
процесса. Е стествен н о, что ан таго н и сты этих ц и токи н ов долж н ы обладать
противовоспалительной активностью. Из антагонистов Ф Н О -аизвестны препараты
этан ер ц еп т, а д а л и м у м а б , и н ф л и к с и м а б (последние два вещ ества относятся
к моноклональные антителам) и др. Они связы ваю тся с Ф Н О -а, препятствуя его
взаимодействию со специфическими рецепторами и проявлению активирую щ его
влияния на воспаление. Созданы такж е блокаторы рецепторов ИЛ-1 (например,
а н а к и н р а ), которы е так ж е обладаю т вы раж ен н ы м П ротивовоспалительны м
эффектом.
Применяют приведенные антагонисты цитокинов при ревматоидном артрите и
других аутоиммунных заболеваниях. Вводят подкожно или внутривенно.
Из побочных эффектов возможно обострение латентной инфекции (туберкулез,
гепатит В), повы ш ается вероятность развития оппортунистических инф екций.
Отмечаются такж е аллергические реакции, диспепсические наруш ения.
Противовоспалительным эффектом обладают такж е вяж ущ ие и обволакиваю
щие средства (см. главу 1 ).
Препараты
Кислота ацетилсалицило Внутрь 0,25—1 г Порошок; таблетки по 0,1;
вая - Acidum acetylsalicylicum 0,25 и 0,5 г
Метилсалицилат —Methylii Применяется наружно per se
salicylas и в составе линиментов
и мазей
Индометацин —Indometacin Внутрь 0,025—0,05 г; Капсулы и драже по 0,025 г;
ректально 0,05 г суппозитории ректальные по
0,05 г; 10% мазь по 30 и 40 г
Ибупрофен —Ibuprofen Внутрь 0,2—0,4 г Таблетки, покрытые оболоч
кой, по 0,2; 0,4 и 0,6 г
Диклофенак-натрий — Внутрь 0,025—0,05 г; Таблетки, покрытые оболоч
Diclofenac-natrium внутримышечно по 0,075 г кой, по 0,025 г и 0,015 г; 2,5%
раствор в ампулах по 3 мл
Напроксен —Naproxen Внутрь 0,25—0,375 г Таблетки по 0,25; 0,375 и 0,5 г
Целекоксиб — Celecoxib Внутрь 0,1—0,2 г Таблетки по 0,1 г
Гл а в а 2 7
СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е Н А И М М У Н Н Ы Е ПРОЦЕССЫ
27.1. ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Патологически повышенные иммунные реакции на антиген, которые вызывают
повреждения тканей сенсибилизированного макроорганизма, получили название
аллергических (реакции гиперчувствительности). Возникают они достаточно часто.
В развитии разных типов аллергической реакции Принимают участие два меха
низма иммуногенеза —гуморальный, обусловленный продукцией антител, и кле
точный, в реализации которого принимают участие многие иммунокомпетентные
клетки. К ак известно, иммунный ответ ф ормируется взаимодействием м еж ду фа
гоцитами, регуляторными лимфоцитами (Т-хелперами и Т -супрессорами), эффек-
торными лимфоцитами (цитотоксическими Т -кл еткам и ; В -клеткам и, продуциру
ющими антитела) и рядом других клеток (в том числе тучн ы м и ). Лимфоциты,
активированные антигеном, а такж е моноциты и макрофаги продуцируют биоло
гически активны е цептидные соединения, регулирующие и усиливаю щ ие иммун
ный ответ. Эта группа соединений назы вается ц и то ки н ам и '. Ц итокины, продуци
руемые лимфоцитами, нередко называю т лимфокинами.
Цитокины играют важнейш ую роль в регуляции взаимодействия иммуноком-
петентных клеток и, следовательно, в развитии иммунной реакции. Они оказы ва
ют большое влияние и на течение воспалительного процесса, а такж е обладают
антипролиф еративным, противомйкробным и противоопухолевым эффектами.
Основные группы цитокинов приведены в табл. 27.1.
Реакции гиперчувствительности подразделяют на следующие типы:
1. Немедленные реакции (проявляю тся через минуты или часы 2 после повтор
ного контакта с антигеном).
2. Замедленные реакции (возникаю т через 2—3 сут и позже).
Реакции (аллергия) немедленного т и п а обусловлены взаимодействием антигенов
с ан ти телам и . П родуц ен там и ан ти тел яв л я ю т ся п лазм о ц и ты . Цитофильные
антитела фиксируются на высокоаффинных рецепторах ряда клеток (тучных клеток,
базофилов и др.). Взаимодействие аллергена с антителами приводит к поврежде
нию тканей разной степени выраженности (от обратимых ф ункциональных изме
нений до лизиса и некроза). В развитии многих аллергических реакций немедлен
ного типа большую роль играет высвобождение из тучных клеток и базофилов таких
биологически активных веществ, к ак гистамин, «медленно реагирующая субстанция
анафилаксии» (М РСА, или SRSA3), брадикинин, серотонин, простагландины, фак
тор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF4), и др. К немедленным реакциям ги
перчувствительности относятся аллергические бронхоспазм, ринит, конъюнкти
вит, крапивница, анаф илактический ш ок, лекарствен ная тромбоцитопеническая
пурпура, сывороточная болезнь, феномен Артюса и др.
Реакции замедленного т и п а связаны с клеточным иммунитетом и зависят от при
сутствия сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Последние имеют на своей повер-
1 К цитокинам относятся: интерлейкины; интерфероны ( а , р, у); колониестимулирующие факто

ры (гранулоцитарно-макрофагальный, гранулоцитарный, макрофагальный); фактор, влияющий на
макрофаги (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, — M IF); цитотоксины (фактор некроза
опухолей; лимфотоксин), хемокины, факторы риска. См. также эритропоэтин (см. главу 18).
2 Если реакция проявляется через часы, ее обозначают как позднюю, или отсроченную, реакцию.
3 От англ. slow r e a d in g substance o f an ap h ylax is. Биологически активны е компоненты SRSA
являются лейкотриенами (JITC4, JITD4, ЛТЕ„) (см. схему 17.1).
4 От англ. p latelet-activating factor.
Г лав а 27 ❖ Средства, влияющие на иммунные процессы ❖ 5 45
Таблица 2 7 . 1 . Общая хар актери сти ка ряда цитокинов*
Основные клетки-
Цитокины продуценты Клетки-«мишени» Основные свойства
1 2 3 4
Интерлейкины (ИЛ)
ИЛ-1 Моноциты/ма Т- и В-лимфо- Стимулирует рост костного
крофаги, В-лим- циты мозга, продукцию медиаторов
фоциты воспаления, индуцирует ИЛ-2
и его рецепторы, повышает
активность макрофагов и ес
тественных клеток-киллеров
ИЛ-2 Активирован Т- и В-лимфо- Фактор роста Т- и В-лимфо-
ные Т-лимфо- циты цитов, активирует цитоток-
циты сические Т-лимфоциты и ес
тественные клетки-киллеры,
вызывает секрецию у-интер-
ферона, повышает продукцию
% других цитокинов
ИЛ-3 Активирован Стволовые клетки Стимулирует рост клеток кост
ные Т-лимфо- костного мозга, ного мозга, тучных клеток
циты тучные клетки
ИЛ-4 Активирован Т- и В-лймфо- Фактор роста для активиро
ные Т-лимфо- циты ванных В-лимфоцитов, а так
циты же Т-лимфоцитов. Активиру
ет тимоциты, тучные клетки и
макрофаги
ИЛ-5 Активирован В- и Т-лимфо Фактор роста В-лимфоцитов.
ные Т-лимфо- циты Стимулирует образование ци-
циты тотоксических Т-лимфоцитов
ИЛ-6 Активирован В- и Т-лимфо- Стимулирует созревание ак
ные Т-лимфо- циты, стволовые тивированных В-лимфоцитов.
циты клетки костного Стимулирует рост и дифферен-
мозга и др. цировку В- и Т-лимфоци
тов и образование цитотокси-
ческих Т-лимфоцитов
Интерфероны (ИНФ )
ИНФ-а и -Р Лейкоциты (а) Лимфоциты, есте Противовирусное и пролифе-
Фибробласты (Р) ственные клетки- ративное действие; повышает
киллеры и др. активность естественных
клеток-киллеров
ИНФ-у Активирован Лимфоциты, мо Противовирусное действие;
ные Т-лимфо- ноциты/макрофа активирует макрофаги и есте
циты ги, естественные ственные клетки-киллеры; по
клетки-киллеры вышает продукцию цитокинов
Колон иести м ули рую щ ие факторы
Гранулоцитарно- Т-лимфоциты Гранулоциты, Стимулирует клетки костного
макрофагальный нейтрофилы, мозга (пролиферацию и диф-
эозинофилы, ференцировку клеток-«мише-
макрофаги ней»), активирует зрелые гра
нулоциты
Гранулоцитарный Макрофаги Нейтрофилы Способствует созреванию ней-
трофилов из клеток-прекурзо-
ров, активирует нейтрофилы
1 Всего идентифицировано более 300 цитокинов.
1 2 .3 4
Макрофагальный Макрофаги Макрофаги Повышает пролиферацию мо
ноцитов/макрофагов
Ф а к т о р , влияю щ ий на макроф аги
Фактор, ингибирую- Сенсибилизи Макрофаги, Ингибирует
щии миграцию мак рованные моноциты миграцию макрофагов
рофагов (МИФ; MIF) лимфоциты
Ц и тотоксин ы
Фактор некроза Макрофаги Некоторые опу Вызывает некроз опухолей;
опухолей (а, р) холевые клетки, активирует нейтрофилы, ин
нейтрофилы, дуцирует продукцию ИЛ-1,
клетки эндотелия изменяет рост, морфологию и
функцию эндотелиальных
клеток, стимулирует синтез
цитокинов
Лимфотоксин Т-лимфоциты Некоторые опу Вызывает некроз опухолей;
холевые клетки активирует нейтрофилы, ин
и др. дуцирует продукцию ИЛ-1,
изменяет рост, морфологию и
функцию эндотелиальных
клеток, стимулирует синтез
.цитокинов
хности специфические рецепторы, которые распознают антигены , локализован

ные на макрофагах (а такж е на моноцитах и других антигенпредставляю ш их клет
ках) и взаимодействую т с ними. Следует иметь в виду, что в тимусе вырабатывается
группа вещ еств типа гормонов (в том числе тимозин), которые регулируют созре
вание прекурзоров Т-лимф оцитов, пролиферацию и диф ф еренцировку зрелых
Т-лимфоцитов. При реакции зам едленного типа ее медиаторами является ряд
цитокинов: интерлейкин- 2 , лимф отоксин, фактор, угнетаю щий миграцию макро
фагов (M IF 1), и др. К замедленны м реакц и ям гиперчувствительности относятся
туберкули н овая р еакц и я, ко н тактн ы й дерм ати т, р еакц и я отторж ен и я транс
плантата, некоторые виды аутоиммунны х поражений2.
Лечение аллергических заболеваний следует начинать с вы ясн ени я природы
аллергена (пыльца растений, медикамент, определенная пища и др.). Устранение
контакта с аллергеном дает наилучший результат.
Если вследствие тех или иных причин не удается избежать воздействия аллерге
на и если природа его установлена, можно прибегнуть к специфической гипосен
сибилизации: вводят малы е дозы установленного аллергена, что сниж ает специ
фическую чувствительность к нему.
При необходимости (особенно при аллергии замедленного типа) в клинике
используют неспецифическую гипосенсибилизацию с помощью препаратов груп
пы иммунодепрессантов, которые подавляю т иммуногенез.
Важное место в лечении аллергии занимаю т противоаллергические вещества,
снижающие высвобождение и действие «медиаторов аллергии». Кроме того, в не
которых случаях возникает необходимость в симптоматической терапии (напри
мер, при анаф илактическом ш оке).
' От англ. migration inhibitori factor.

2 Аллергия замедленного типа наблюдается также при микробных инфекциях (бактериальная
аллергия), микозах, при заболеваниях, вызванных простейшими и гельминтами.
Г л а в а 27 ❖ Средства, влияющие на иммунные процессы ❖ 547
Весьма эффективно использование при аллергии блокаторов лейкотриеновых ре
цепторов, ингибиторов 5-липоксигеназы, регулирующей образование лейкотриенов.
Перспективны такж е блокаторы рецепторов, с которыми взаимодействует фактор,
активирующий тромбоциты.
Таковы общие принципы лечения аллергических заболеваний. Вместе с тем
фармакотерапия разных типов аллергии имеет свои особенности.
При ал л е р ги и (г и п е р ч у в с т в и т е л ь н о с т и ) н е м е д л е н н о г о т и п а прим еня
ют следующие группы препаратов.
1. Средства, препятствую щ ие высвобождению из сенсибилизированных туч
ных клеток и базофилов ги стам и на и других биологически акти вн ы х вещ еств.
Считают, что такой эффект является компонентом противоаллергического дей
ствия глюкокортикоидов (см. главу 20; 20.5), кромолин-натрия и кетотиф ена (см.
главу 13; 13.4), вещ еств с (З-адреномиметической активностью (адреналин и др.;
см. главу 4; 4.1), эуфиллина (см. главу 13; 13.4).
2. Средства, препятствую щ ие взаимодействию свободного ги стам и на с ч ув
ствительными к нему тканевы м и рецепторами:
противогистаминные средства —блокаторы гистаминовы х H j-рецепторов (ди
медрол, дипразин и др.).
3. Средства, устраняющие общие проявления аллергических реакций типа ан а
филактического ш ока (имею тся в виду прежде всего резкое падение артериаль
ного давления и бронхоспазм):
а) адреномиметики (адреналин; см. главу 4; 4.1);
б) бронхолитики миотропного действия (эуфиллин и др.; см. главу 13; 13.4).
4. Средства, уменьшающие повреждение тканей.
С этой целью обычно используют стероидные противовоспалительные сред
ства (см. главу 20; 20.5).
При р е а к ц и и г и п е р ч у в с т в и т е д ь н о с т и з а м е д л е н н о г о т и п а применяю т
в основном 2 группы препаратов1: средства, подавляющие иммуногенез, и сред
ства, уменьшающие повреждение тканей.
1. Средства, подавляющие иммуногенез (угнетаю щ ие преимущ ественно клеточ
ный иммунитет). Такими препаратами, получивш ими название имм унодепрес
сантов, являю тся глю кокортикоиды, циклоспорин, такролимус и цитотоксичес-
кие средства (см. главу 34).
Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов связываю т с угнетением фазы
пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов). П одавляется такж е распоз
навание антигена (возможно, за счет влияния на макроф аги). Снижаю тся продук
ция и действие ряда интерлейкинов, а такж е у-интерферона. Уменьш ается цито
токсичность определенных популяций Т-лимфоцитов (так назы ваемы х киллеров).
Угнетается образование фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Вместе с
тем в терапевтических дозах глю кокортикоиды не оказываю т сущ ественного вли я
ния на продукцию специфических антител и образование ком плекса антиген—ан
титело. Следует учитывать наличие у глю кокортикоидов выраженной противовос
палительной акти вн ости (см . гл аву 26). С очетан и е и м м ун о д еп р есси вн о го и
противовоспалительного действия и определяет высокую эффективность глю ко
кортикоидов при многих аллергических реакциях.
Эффективным иммунодепрессантом является ц и к л о с п о р и н (санди м м ун ), ко
торый относится к пептидным антибиотикам . П родуцируется грибами Tolypo-
1При аллергии замедленного типа используют также антилимфоцитарные сыворотки, монокло

нальные антитела (муромонаб CD3) и антилимфоцитарный иммуноглобулин.
Химические структуры некоторых средств, влияющих на иммунные процессы
ГУ СН—О—СНо СН 9 N.
/С Н 3
/ V Хснз
Димедрол
/ Л
N— СН 2— СН 2— N
сн/ . снз
Супрастин
С \-[ \ / СН*
С
НС— С:г
^О!
о - с н 2— с н
НС ** ■-С./°
Тавегил Фенкарол
С ,0 Н 8( 8 О з )2
, /С Н 3
СН2- С Н — * HCI
х с н 3
СН3
Дипразин
. ОН
I
н 2— с н — с н 2— о
NqOOC СО О Nq
Кромолин-натрий
Иммуностимулятор Иммунодепрессанты
из
S -
Левамизол
Азатиоприн
Н 3С н
\ /
с
I
н 3С СН3 Н'-' ХСН2
\/ НО- .сн. СН3
с н н ,с с н 3
I \ /
х с н ^ С Н 3
СН 2 с н 3
с н 2 с н 3 с н СНз
I I I I - с н -------- С О -------- N — С Н — С — N — С Н 2
НзС—N— СН —С О —N-------С Н -----С-----N -
I L L I L II
Н3С^ со о н о I
I с о
: с н - с н 2— с н l
■I
Н3С —N н о н Г СНз
3 I D ПL I Ll
о с — сн- -N-СО—СН—N— СО---- СН------- N— - с —C H - N - C O - C H
с н 3
I I
н с н 3
I
с н 2
I с н 3
I
с н
I
с н 2
/ \ I
с н н 3с с н 3 с н
Циклоспорин /\ Н3С СНз

н 3с с н 3
П р и м е ч а н и е . Структуры глю кокортикоидов см. в главах 20, 20.5, цитостатиков — в главе 34.
Г л а в а 27 ❖ Средства, влияющие на иммунные процессы о- 549
cladium inflatum Gams и C ylindrocapon lucidum Booth. Угнетает индуцированную
антигеном раннюю стадию дифференцировки Т-лимфоцитов, блокирует их актива
цию. Выраженное угнетающее влияние оказывает на Т-хелперы. Снижает продук
цию интерлейкинов (И Л-2), у-интерферона. Из пищ еварительного тракта цикло
спорин всасывается медленно и не полностью; t = 25—40 ч. Большая часть препарата
метаболизируется в печени и выделяется в основном с желчью, около 1 0 % —почками.
Важным отличием циклоспорина от цитотоксических средств (см. главу 34)
является незначительное угнетение кроветворения. Однако он обладает нефро-
токсичностью и может наруш ать функцию печени.
Применяется при пересадке органов и тканей. Возможно использование при
аутоиммунных заболеваниях. Вводят препарат внутрь 1 и внутривенно.
По вызываемому эффекту к циклоспорину близок препарат т а к р о л и м у с (FK-
506, програф). Продуцируется Streptomyces tsukubaensis. Относится к группе анти-
биотиков-макролидов. Такролимус угнетает активацию Т-лимфоцитов и ум ен ь
шает продукцию интерлейкина-2. Значительно активнее циклоспорина (примерно
в 100 раз). Применяют при трансплантации органов. Вводят энтерально, внутривен
но. Обладает нефротоксичностью, нейротоксичностью , вы зы вает гипертензию ,
диспепсические расстройства, гипергликемию и другие побочные эффекты.
Кцитотоксическим вещ ествам относятся алкилирующие средства (ц и к л о ф о с-
фан), антиметаболиты .(а з а т и о п р и н , м е т о т р е к с а т , м е р к а п т о п у р и н ), н еко
торые антибиотики (например, д а к т и н о м и ц и н ) и, др. (см . главу 34). И ммуно-
депрессивное дей ствие ц итотоксических преп аратов, по-видим ом у, связан о в
основном с их угнетающим влиянием на деление иммуноцитов, что приводит к
подавлению пролиферативной фазы иммунного ответа.
С целью подавления иммунитета нередко используют и а з а т и о п р и н (имуран).
По структуре и характеру действия он сходен с меркаптопурином, однако у аза-
тиоприна преобладает иммунодепрессивный эффект при относительно меньшей
цитотоксичности. Я вляется пролекарством. В организме из него образуется 6 -мер-
каптопурин, который превращ ается в другие метаболиты. О казы вает цитотокси-
ческое действие на ранние стадии пролиферации Т-лимфоцитов. В меньшей сте
пени влияет на В-лимфоциты. Ингибирует синтез пуринов.
Хорошо всасы вается из желудочно-киш ечного тракта. Выделяю тся азатиоприн
и его метаболиты почками.
Основные проявления токсического действия азатиоприна —угнетение ф унк
ции костного мозга и развитие лейкопении. Возможны ан ем ия, тромбоцитопе-
ния, повышенная кровоточивость, тош нота, рвота, диарея, иногда дисф ункция
печени и желтуха. Применяют его при так назы ваемы х аутоиммунны х заболевани
ях (ревматоидном полиартрите, красной волчанке и др.) и к а к резервный препарат
при пересадке органов (см. главу 34).
Ц иклоф осф ан назначаю т по тем же показан иям , что и азатиоприн.
2. С редства, уменьшающие повреждение т к а н е й . Эта фаза аллергического про
цесса характеризуется развитием очагов асептического воспаления, поэтому в дан
ном случае эффективны противовоспалительные средства стероидной и нестеро
идной структуры (см. главу 26).
Основная направленность дей стви я приведенны х вещ еств п редставлена на
рис. 27.1-27.3.
1Выпускается препарат циклоспорина для приема внутрь — с а н д и м м у н н е о р ал .

Антигены
(аллергены)
Гуморальный иммунитет Клеточный иммунитет
*
Гиперчувствительность
немедленного
Ч А\ ¥ г
t
Гиперчувствительность
замедленного
типа типа
^ >
Тучная
клетка
(или базофил)
х г
Глюкокортикоиды
Кромолин-натрий
Адреналина
Эуфиллин
Биологически активные вещества
Глюкокортикоиды (медиаторы аллергии) I г
Глюкокортикоиды
Противогистамин- Нестероидные
ные средства противовоспалительные
Адреналина средства
Эфедрина Общие Местное
гидрохлорид реакции повреждение
Изадрин организма тканей
Сальбутамол (анафилакти (воспаление)
Эуфиллин ческий шок)
Рис. 2 7 .1 . Основная направленность действия вещ еств, прим еняем ы х при аллергических
реакциях.
С учетом того, что фармакология всех перечисленных вещ еств, кроме противо
гистаминных препаратов, рассм атривается в других главах, в настоящ ем разделе
основное внимание уделено антагонистам гистамина.
Г ла в а 27 ❖ Средства, влияющие на иммунные процессы ❖ 551
Макрофаг
о г . 9 9 Антитела
Взаимодействие клеток1
# " »
Антиген4 n В-лимфоцит Клетки,
продуцирующие
антитела
(плазмоциты)
Т-лимфоцит
Фиксация
р2-Адренорецептор цитофильных
Взаимодействие биоло lgE-антител
гически активных веществ на высокоаффинных
с чувствительными к ним рецепторах
рецепторами (тучных клеток,
базофилов и др.)
/
••
Сенсибилизиро
ванная тучная
клетка
, .ч Высвобождение биологически
(3 W активных веществ (гистамин,
лейкотриены и др.)
Nv Механизм Угнетение Уменьшение Подавление высво Блокада Симптоматическое устра

действия пролиферации продукции бождения билогически гистаминовых нение тяжелых проявлений
В-лимфоцитов антител активных веществ Н1-рецепторов аллергических реакций не
из тучных клеток медленного типа (бронхоспазм,
артериальная гипотензия)
Препараты \ .
© © . © © ©
Блокаторы гистаминовых
+
Н1-рецепторов
Кромолин-натрий +
Глюкокортикоиды + + (? > + +
Эуфиллин + +
Адреналин + +
1При участии интерлейкинов.

Рис. 27 .2. Основная направленность действия лекарственны х средств, прим еняем ы х для
лечения аллергических реакций нем едленного типа (поллинозы, анаф илактический шок, бр о н
хоспазм).
27.1.1. ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
(БЛОКАТОРЫ ГИСТАМИНОВЫ Х Н,-РЕЦЕПТОРОВ)
Противогистаминные средства блокируют рецепторы тканей, чувствительные к

гистамину. Высвобождение свободного гистамина 1 под влиянием противогистамин
ных средств практически не изменяется. Не влияют они и на синтез гистамина.
Существующие гистаминовые рецепторы обладают неодинаковой чувствитель
ностью к противогистаминным вещ ествам разного химического строения, что сви
детельствует о различиях в их морфофункциональной организации. Выделяют сле
дующие основные подтипы рецепторов, с которыми взаимодействует гистамин:
Н,—Н4-рецепторы 2 (табл. 27.2).
1 Возникает при повреждении тканей, связанном с взаимодействием антигена с антителом или

введением специальных веществ (так называемых либераторов гистамина, способствующих выс
вобождению активного гистамина).
1 Сокращенное обозначение Н происходит от H istamine.
9 . f
Продукция
Пр( Продукция Активация Т-лимфоцитов
Распознавание
интерлей интерлейкина-2 (экспрессия рецепторов
антигена
о Г кина-1 интерлейкина-2)
Макрофаг
(антиген-
представляющая
клетка)
Тс -лимфоцит
Антиген
Дифференцировка
Высвобождение
биологически
активных веществ Тс-лимфоцит
В О С П А Л Е Н И- Е (цитокинов)
Препараты Влияние на систему Т-лимфоцитов Противовос

палительное
угнетение продукции угнетение угнетение угнетение угнетение про снижение ак действие
интерлейкинов экспрессии пролифера дифференци дукции биологи- тивности ци-
ции Т-лим- ровки Т-лим-
ИЛ-1 ИЛ-2 ИЛ-2 фоцитов фоцитов веществ (цито Т-лимфоцитов
кинов)
© © © © © © © ©
Глюкокортикоиды + + + + + + +
Циклоспорин + + + + +
Азатиоприн +
Индометацин +
ИЛ — интерлейкин; Тс — цитотоксические Т-лимфоциты.

Рис. 2 7 .3 . Основная направленность действия лекарственны х средств, применяемы х для
лечения аллергических реакций зам едленного типа (контактны й дерм атит, реакция отторже
ния трансплантата).
Стимуляция гистамином H j-рецепторов вы зы вает сокращ ение гладких мышц

киш ечника, бронхов, м атки. Гистаминовые Н2-рецепторы участвую т в регуляции
секреторной активности ж елез ж елудка, деятельности сердца, липидного обмена.
Кроме того, Н 2-рецепторы, по-видимому, играют определенную роль в развитии
аллергических и иммунных процессов, так к ак они обнаружены на мембранах лим
ф оци тов, туч н ы х к л е т о к , н ей тр о ф и л ьн ы х и б азо ф и л ьн ы х л ей ко ц и то в.
В сосудах имеются оба типа рецепторов. В связи с этим в развитии гипотензии на
гистамин участвую т к ак Н ,-, так и Н2-рецепторы (последние в значительно мень
шей степени). Оба типа рецепторов, чувствительных к гистамину, обнаружены и в
ЦНС. Эффекты, связанны е с возбуждением Н3- и Н4-гистам иновы х рецепторов,
приведены в табл. 27.2.
В этом разделе будут представлены блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов,
применяемые при аллергических состояниях (табл. 27.3).
Г л а в а 27 ❖ Средства, влияющие на иммунные процессы ❖ 553
Таблица 2 7 .2 . Свойства разных подтипов гистам иновы х рецепторов (Н 1- Н 4)
Подтип G-белки Локализация Антагонисты
рецеп и вторичные рецепторов Агонисты
торов (блокаторы)
передатчики
Н, Гладкие мышцы бронхов, Гистапро- Димедрол
Иноз(1,4,5)Р3* (Т) кишечника, артерий, вен, дифен Дипразин
ДАГ** (Т) капилляры, сердце, нейроны Диазоли н
ЦНС Тавегил
Фенкарол
Лоратадин
Н2 Gs Париетальные клетки сли Амтамин Ранитидин
цАМФ (Т) зистой оболочки желудка, Фамотидин
сердце, гладкие мышцы арте Низатидин
рий, миометрий, нейроны Циметидин
ЦНС, тучные клетки, базо-
фильные и нейтрофильные
лейкоциты, Т-лимфоциты,
% жировая ткань
ц *** Gi/0 Нейроны ЦНС, желудочно- Иммепип Ципрокси-
<Н ЗА’ Н ЗВ’
цАМФ ( i ) кишечный тракт, сердечно Иметит фан
нзс) сосудистая система, верхние (Я)-а-метил- Клобенпро
дыхательные пути гистамин пит
Тиоперамид
Клозапин
Н4 Gi/„ Кишечник, селезенка, тимус, Клозапин Тиоперамид
цАМФ (1) иммуноактивные клетки Клобенпропит
(Т-клетки, нейтрофилы, Иметит
эозинофилы) Иммепип
* Инозитол (1,4 ,5 ) трифосфат.

** 1,2-Диацилглицсрол.
*** Пресинаптические рецепторы
Примечание. (Т) —повышение, (4-) —снижение.
Таблица 2 7 .3 . Гистаминовые 1-1,-рецепторы и их блокаторы
Локализация Эффекты, связанные Антигистаминные

^-рецепторов с возбуждением гистаминовых препараты
Н,-рецепторов (Hj-блокаторы)
Гладкие мышцы бронхов Повышение тонуса Димедрол
Гладкие мышцы кишечника Повышение тонуса Дипразин
Диазолин
Сердце Угнетение
Супрастин
атриовентрикулярной
Тавегил
проводимости
Лоратадин
Гладкие мышцы Снижение тонуса
артериальных сосудов
Гладкие мышцы вен Повышение тонуса
Капилляры Повышение проницаемости
Нейроны ЦНС Разные эффекты
Противогистаминные средства, блокирующие Н ^рецепторы , устраняю т или
уменьшают следующие виды действия гистамина: повышение тонуса гладкой муску
латуры бронхов, кишечника, матки; понижение артериального давления (частично);
увеличение проницаемости капилляров с развитием отека; гиперемию и зуд при инт-
радермальном введении гистамина или при высвобождении в коже эндогенного гис
тамина. Эти вещества не влияют на стимуляцию гистамином секреции желез желудка.
Наиболее распространенные препараты этой группы по химическому строе
нию могут быть отнесены к следующим рядам соединений1:
этанолам ины —д и м е д р о л (диф енгидрамина гидрохлорид, бенадрил), т а в е ги л
(клем астин);
этилендиамины — с у п р а с т и н (хлоропирамин);
фенотиазины — д и п р а зи н (прометазина гидрохлорид, пипольфен);
производныехинуклидина —ф ен к а р о л (хифенадин);
тетрагидрокарболины —д и а з о л и н (мебгидролина нападисилат, омерил);
производные пиперидина2 —л о р а т а д и н (кларитин).
Помимо специфического антагонизма с гистамином в периферических тканях и
противоаллергической активности, блокаторы гистаминовых ^ -р ец еп то р о в харак
теризуются и рядом других свойств. Так, для димедрола, дипразина и супрастина
типично угнетающее влияние на ЦНС (что связано с блокадой центральных Н,-
рецепторов). П роявляется это седативны м и снотворным эффектами. Дипразин
усиливает действие средств для наркоза, опиоидных анальгетиков и местных анес
тетиков. Кроме того, он в небольшой степени сниж ает тем пературу тела. В очень
высоких дозах указанны е препараты вызываю т двигательное и психическое воз
буждение, бессонницу, тремор, повыш ение рефлекторной возбудимости.
Тавегил, фенкарол и лоратадин обладают незначительным седативным эффектом.
Диазолин практически не влияет на ЦНС, чем сущ ественно отличается от дру
гих препаратов (особенно от дипразина, димедрола и супрастина).
Большинство препаратов характеризую тся в различной степени выраженными
анестезирующими свойствами. Димедрол обладает вполне отчетливой ганглиоб-
локирующей активностью , в связи с чем может понижать артериальное давление.
Дипразин, как и другие производные фенотиазинового ряда, блокирует а-адрено-
рецепторы. Дипразин, димедрол и супрастин обладают умеренны ми спазмолити
ческими свойствами; у ряда вещ еств отмечена м-холиноблокирую щ ая активность
(табл. 27.4).
Всасываются рассматриваемые средства хорошо к ак при парентеральном, так
и при энтеральном введении. Длительность действия димедрола, супрастина, дип
разина, фенкарола 4 —6 ч, тавегила 8 —12 ч, лоратадина 24 ч. Продолжительность
эффекта диазолина может достигать 2 сут и более.
Применяют препараты данной группы главны м образом при различных ал
лергических поражениях кожи и слизистых оболочек: крапивнице, ангионевро-
тическом отеке, сенной лихорадке, рините и конъю нктивите, при аллергических
состояниях, связанны х с приемом антибиотиков или других медикам ентов. Мало
эффективны они при бронхиальной астме и анафилактическом шоке (в последнем
случае препаратом выбора является адреналин).
1 К этой же группе препаратов относится ц ети р и зи н (зиртек). Является активным блокатором

гистаминовых Н,-рецепторов. Хорошо всасывается при энтеральном введении. Продолжительность
действия более 24 ч. Вызывает маловыраженные м-холиноблокирующий и седативный эффекты.
2 Применение блокатора Н^рецепторов терфенадина в большинстве стран прекращено, так
как он вызывает тяжелые аритмии сердца.
Г л а в а 2 7 ❖ Средства, влияющие на иммунные процессы ■> 555
Таблица 2 7 .4 . Сравнительная характеристика ряда противогистам инны х средств, бл окир у
ющих Н,-рецепторы ,
Свойства проти Д имед Ф ен ка Л ората
вогистаминных рол Тавегил Супрастин Дипразин Диазолин
рол дин
средств
Противо- ++ +++ ++ ++++ ++ ++ ++
гистаминная
активность
Продолжитель 4 -6 8 -1 2 4 -6 '4 - 6 До 6 -8 24
ность действия, ч 2 4 -4 8
Влияние С еда Н езн а В ы ра В ы р а _i Н езн а Н езн а
на ЦНС ти вн о е, ч и тел ь ж ен н о е ж ен н ое ч и тел ь ч и тел ь
снотвор ное седати в седати в ное ное
ное седати в ное ное седати в седати в
ное ное ное
Угнетение +
вегетативных
ганглиев <
М-холинобло- Н езн а + + _ 2
Н езн а
кирующее д е й ч и тел ь ч и тел ь
ствие ное ное
а-Адренобло- +
кируюшее д е й
ствие
Раздражающее + (п/к) + (п/к) + (п/к) + (п/к) + +
действие (вн ут р ь ) (вн ут р ь )
Анестезирующее + + + + + +
действие
1 У отдельных больных возм ож но седати вн о е дей стви е.

! Блокирует м -холинорец епторы сердца.
П р и м еч ан и е. К оличество плю сов о траж ает относительную ак ти вн о сть вещ еств. Во всех
остальных случаях отмечено наличие (+) или отсутствие ( —) эф ф екта без указан и я его вы р а
женности; п/к - при подкож ном введении.
Блокаторы гистаминовых Н ,-рецепторов, угнетаю щие ЦНС, иногда использу

ют с целью снотворного и седативного действия (например, димедрол), редко —при
паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.
Вводят препараты энтерально, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Пре
параты, обладающие раздражаю щ ими свойствами (например, дипразин, ф енка
рол, диазолин), при приеме внутрь целесообразно назначать после еды.
Переносятся блокаторы гистаминовы х Н ,-рецепторов, к а к правило, хорошо.
При применении некоторых препаратов, обладающих м-холиноблокирую щ ей а к
тивностью, возможна сухость слизистой оболочки ротовой полости. Димедрол,
дипразин и супрастин могут вы зы вать седативный эффект, сонливость.
Препараты с седативными свойствами не реком ендуется принимать во время
работы представителям профессий, требующих особенно большого внимания и
быстрых реакций (работникам транспорта и т.п.). В данном случае целесообраз
но назначение диазолина, обычно не влияющего на ЦНС. Возможно такж е ис
пользование тавегила, фенкарола и лоратадина. Однако важно удостовериться в
отсутствии повышенной чувствительности к этим препаратам.
При заболеваниях печени и почек противогистаминные средства следует ис
пользовать с осторожностью.
При работе сотрудников фармацевтических предприятий и медперсонала с дип-
разином необходимо соблюдать меры предосторожности, так к ак могут возникать
аллергические поражения кожных покровов и слизистых оболочек.
27.2. И М М У Н О С Т И М У Л И Р У Ю Щ И Е СРЕДСТВА
Средства, стимулирующие (нормализую щ ие) иммунны е реакции, используют

в комплексной терапии иммунодеф ицитных состояний, хронических инфекций,
злокачественных опухолей. В качестве иммуностимуляторов применяю т биоген
ные вещ ества (препараты тимуса, интерферонов, интерлейкин-2, БЦЖ1) и син
тетические соединения (например, левамизол).
В медицинской практике используется ряд препаратов ти м уса, обладающих
иммуностимулирующим эффектом (т и м а л и н , т а к т и в и н и др.). О тносятся они
к полипептидам шн%белкам.
Т а к т и в и н (Т -акти ви н ) нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов
(при иммунодефицитных состояниях), стимулирует продукцию цитокинов, вос
станавливает подавленную функцию Т-киллеров и в целом повыш ает напряжен
ность клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодеф ицитных состоя
ниях (после лучевой терапии и химиотерапии у онкологических больных, при
хронических гнойных и воспалительных процессах и т .д ), лимфогранулематозе,
лимфолейкозе, рассеянном склерозе.
И н тер ф ер о н ы , относящ иеся к группе цитокинов, оказы ваю т противовирус
ное, иммуностимулирующ ее и антипролиферативное действие. Выделяют а - , (3-
и у-интерфероны. Наиболее выраженны м регулирующим влиянием на иммуни
тет обладает интерферон-у. Иммунотропное действие интерферонов проявляет
ся в активации макроф агов, Т-лимфоцитов и естественны х клеток-киллеров. Вы
пускаю т препараты естественного интерферона, получаемого из донорской крови
человека (и н т ер ф ер о н , и н т е р л о к ), ат а к ж е рекомбинантные интерфероны (ре-
аф ер о н , и н т р о н -А , б е т а ф е р о н ). Применяю т их при лечении ряда вирусных
инфекций (например, гриппа, гепатита; см. главу 30), а такж е при некоторых опу
холевых заболеваниях (при миеломе, лимфоме из В -клеток).
Кроме того, в качестве иммуностимуляторов иногда используют так называе
мые интерфероногены (например, п о л у д а н , п р о д и г и о з а н ), повышающие про
дукцию эндогенных интерферонов.
В качестве иммуностимуляторов назначаю т такж е некоторые интерлейкины,
например рекомбинантный интерлейкин- 2 .
БЦЖ используется для вакцинации против туберкулеза. В настоящ ее время
препарат иногда применяют в комплексной терапии ряда злокачественны х опухо
лей. БЦЖ стимулирует макрофаги и, очевидно, Т-лимф оциты. Некоторый поло
жительный эффект отмечен при острой миелоидной лейкем ии, некоторых видах
лимфом (не относящ ихся к лимфоме Х одж кина), при раке киш ечника и грудной
железы, при поверхностном раке мочевого пузыря.
Одним из синтетических препаратов является л е в а м и з о л (декари с). Приме
няется в виде гидрохлорида. Он обладает выраженной противоглистной актив
1 БЦЖ (BCG) - бацилла Кальметта-Герена. Является непатогенной бациллой туберкулеза рога

того скота, продуцирующей туберкулин.
Г ла в а 27 ❖ Средства, влияющие на иммунные процессы ❖ 557
ностью (см. главу 33), а такж е иммуностимулирую щ им эффектом. М еханизм пос
леднего недостаточно ясен. Имеются данны е о том, что левамизол оказы вает сти
мулирующее вл и ян и е н а м акр о ф аги и Т -л и м ф о ц и ты . П родукц и ю ан ти тел
он не изменяет. С ледовательн о, основной эф фект левам и зо л а п р о явл яется в
нормализации клеточного имм унитета. Применяю т его при иммунодеф ицитных
состояниях, некоторых хронических и нф екциях, ревм атоидном артрите, ряде
опухолей.
Назначают левамизол в комбинации со специф ически действую щ ими пре
паратами. Вводят внутрь. При однократном приеме побочных эффектов п рак
тически не наблю дается. Вместе с тем при повторных введен и ях левам и зола,
особенно если дозы велики, возникаю т различные побочные п роявления, в том
числе достаточно серьезны е. Так, возмож ны вы раж енны е аллергические реакции
(сыпь, лихорадка, сто м ати т), угн етен и е кр о ветво р ен и я (н ей тр о п ен и я, агр а-
нулоцитоз). Кроме того, отмечаю тся неврологические наруш ен ия (во зб уж де
ние, бессонница, головн ая боль, головокруж ен и е) и диспепси чески е явлен и я
(тошнота, рвота, ди арея). В связи с возмож ны м угнетением кроветворения при
многократном в е д е н и и левам и зола необходим контроль карти н ы периф ери
ческой крови.
Иммуностимулирующим свойством обладают такж е ц о л и о к с и д о н и й и и м у -
нофан.
П репараты
Димедрол — В нутрь 0 ,0 2 5 —0,05 г ; вн утр и м ы ш еч н о 0 ,0 1 — П ор о ш о к; т а б л етк и по 0,05 г;
Dimedrolum 0,04 г; вн утр и вен н о (кап ел ь н о ) 0 ,0 2 —0 ,0 4 г; п ал о ч ки по 0 ,0 5 г ; ам п у л ы и
наруж но 3—10% м азь, в ко н ъ ю н кти вал ьн ы й ш п р и ц -тю б и ки по 1 мл 1% р а
м еш ок 1—2 кап л и 0 ,2 —0,5% р аство р а; в нос ство р а
1 п ал о ч ку по 0,05 г
Супрастин - В нутрь 0,025 г; вн утр и м ы ш еч н о и в н утр и Т аблетки по 0,025 г ; ам п ул ы
Suprastin венно 0 ,0 2 - 0 ,0 4 г по 1 мл 2% р аство р а
Диазолин — Внутрь 0 ,0 5 —0 ,2 г П орош ок; д р аж е по 0,05 и 0,1 г
Diazolinum
Фенкарол — Внутрь 0 ,0 2 5 —0,05 г П ор о ш о к; т аб л етк и по 0,025 г

Phencarotum
Лоратадин — Внутрь 0,01 г Т аблетки по 0,01 г; сироп
Loratadine (в 5 м л — 5 м г) во ф лаконах
по 120 мл
П ри м ечан и е. Д озы для кр о м о л и н -н атр и я, кетотиф ена см . в главе 13.4, глю ко ко р ти ко и

дов— в главе 20.5, адрен ом и м ети ко в — в главе 4.1.
5 5 8 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч а с т н а я ф ар м ак о л о ги я
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ
И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА (главы 2 8 -3 3 )
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА
Лекарственные средства, обладающие противомикробными свойствами, под
разделяют на две группы.
Первая группа включает препараты, не обладающие избирательностью проти-
вомикробного эффекта. Они губительно влияют на больш инство микроорганиз
мов. К ним относятся антисептики 1 и дезинфицирующие 2 вещ ества.
А н т и с е п т и к и обычно наносят наружно на покровные ткани (кожу, слизис
тые оболочки). Отдельные антисептики используют для воздействия на микро
организмы, локализую щ иеся в желудочно-киш ечном тракте и мочевыводящ их
путях. В зависимости от концентрации они оказы ваю т бактериостатическое или
бактерицидное действие.
Д ези н ф и ц и р ую щ и е с р е д с т в а служат для обеззараживания медицинских ин
струментов, аппаратуры, помещений, посуды, выделений больных. Эффект их раз
вивается быстро. П рименяю тся они, к а к правило, в бактерицидных концентра
циях и используются для предупреждения распространения инфекций.
Провести резкую границу м еж ду антисептиками и дезинфицирующими сред
ствами не всегда возможно, так к ак многие вещ ества в определенных концентра
циях используют к ак антисептики, а в более высоких —с целью дезинфекции.
Вторая группа вещ еств включает противомикробные средства избирательного
д е й с т в и я , ко то р ы е о тн о сят к т а к н а з ы в а е м ы м х и м и о т е р а п е в т и ч е с к и м
с р е д с т в а м 3. Типичным для препаратов этой группы явл яется влияние на опреде
ленные виды микроорганизмов. К важным их характеристикам относится также
большая широта терапевтического действия. О последней судят по диапазону между
бактериостатическими (бактерицидны ми) концентрациями и концентрациями,
токсичными для макроорганизма. Применяют химиотерапевтические препараты
для лечения и профилактики инфекций, а также для санации носителей инфекции.
Гл а в а 2 8
А Н ТИС ЕП ТИЧЕСКИЕ И Д Е З И Н Ф И Ц И Р У Ю Щ И Е СРЕДСТВА
Значение антисептиков и дезинфицирующих средств очень велико. Их исполь
зуют при лечении инфицированных ран, поражений микроорганизмами кожных
покровов и слизистых оболочек, для обработки воды и пищи, для обеззаражива
ния медицинских инструментов, белья и т.д.
А н ти сеп ти ки и дези нф и ци рую щ ие ср е д с тв а д о л ж н ы о б л ад ать ш ироким
спектром д ей стви я в отнош ении б ак тер и й , простей ш их и гри бов, х ар ак те
ри зоваться м алы м л атен тн ы м периодом д е й с т в и я , вы со ко й акти вн о стью , в
том числе в п рисутствии биологических субстратов. В аж но , чтобы п реп ара
ты были химически стойкими и доступными с точки зрения их производства и
1 От греч an ti — против, septicas — гнилостный.

2 От лат. de — устранение, греч. infectio — заражение.
3 Термин «химиотерапевтические средства» выделен искусственно, так к а к действие любого
фармакологического препарата представляет собой «химиотерапию», т.е. лечение с помощью хи
мических веществ. Однако этот термин настолько широко распространен, что отказаться от него
не представляется возможным.
Г лава 2 8 ❖ Антисептические и дезинфицирующие средства ❖ 559
стоимости.
Важными требованиями к антисептикам являю тся отсутствие местного отрица
тельного (например, раздражаю щ его) действия на ткан и, минимальная всасы вае
мость с м еста их нанесения, отсутствие аллергизирующего влияния и н и зкая то к
сичность.
Дезинфицирующие вещ ества не долж ны повреждать обрабатываемые предме
ты (изменять окраску, вы зы вать коррозию металлов и др.). Ж елательно отсутствие
у них неприятного запаха.
Распространенным критерием оценки активности антисептиков является так
называемый феноловый коэффициент (соотношение концентраций фенола и ис
пытуемого антисептика, в которых вещ ества оказываю т одинаковый противомик-
робный эффект).
Механизм дей ствия разных антисептиков и дезинфицирующ их вещ еств н е
одинаков и может быть связан с денатурацией белка, нарушением проницаемости
плазматической м ембраны, торможением важ н ы х для ж изнедеятельности м и к
роорганизмов ферментов.
По химическому строению рассм атри ваем ы е препараты отн осятся к следую
щим группам.
Д етер ген ты
Церигель
Производные нитроф урана
Фурацилин
Группа фенола и его производных
Фенол чистый Резорцин Деготь березовый
Красители
Бриллиантовый зеленый М етиленовый синий Этакридина лактат
Галогеносодержащие соединения
Хлоргексидин Хлорамин Б Раствор йода спиртовой
Соединения м етал л о в
Ртути дихлорид Ртути окись ж елтая
Серебра нитрат М еди сульфат
Цинка окись Ц инка сульфат
Окислители
Раствор перекиси водорода Калия перманганат
Альдегиды и спирты
Раствор формальдегида Спирт этиловый
Кислоты и щелочи
Кислота борная Раствор ам м иака
Д е т е р г е н т ы или катионные мыла, обладают моющими и антисептическими
свойствами. Они влияют на многие бактерии и грибы. Одним из таки х препаратов
является ц е р и г е л ь . Он содержит катионный детергент — моно-четвертичную
аммониевую соль цетилпиридиний-хлорид, а такж е поливинилбутираль и спирт
этиловый. К этой группе относится и р о к к а л , обладающий выраженной поверх
ностной акти вн остью . Он я в л я е т с я м он о-четверти чн ой ам м он и евой солью .
Бактерицидное действие детергентов обусловлено наруш ением структуры клеточ-
1 От лат. detergeo — стирать, чистить.
ной м ем б р ан ы , д е н а т у р а ц и е й б ел к о в и
ингибированием ферментов. Применяют д е
тергенты для обработки рук хирурга, стери
лизации инструментов1, аппаратуры. В обыч
ных концентрациях раздражения тканей они
не вызывают.
Детергенты нельзя сочетать с анионными
мылами, так к ак при этом их противомикроб-
ная активность падает. Действие детергентов
снижается такж е в присутствии органических
веществ.
Важной группой антисептиков являю тся
производные нитроф урана. К ним относится
ф урацилин (нитроф урал, нитроф уразон)2.
Нитрофураны обладают широким спектром
действия. Они губительно влияю т на грам -
положительные и грЙмотрицательные бакте
рии, простейшие.
Ф урацилин применяю т главны м образом
А Л Е К С А Н Д Р П Е ТРО ВИ Ч НЕЛЮ БИН
наружно для обработки ран, кож и, слизи с
(1 7 8 1 -1 8 5 8 ).
тых оболочек, для пром ы вания серозных и В начале XIX в. предложил использо
суставны х полостей. П ереносится ф ураци вать белильную известь в качестве де
лин, к ак правило, хорошо. И ногда он в ы зы зинф ицирую щ его средства. В 1847 г.
в е н ге р с к и й врач И . З е м м е л ьв е й с
вает сенсибилизацию , дерматит.
(18 18 -186 5) применил раствор белиль
Г руп п а ф енола и его производных вклю ной извести для обработки рук меди
чает многие хорошо известные антисептики цинского персонала с целью профилак
ароматического ряда. К ним относятся окси- тики послеродового сепсиса.
бензолы (фенол чисты й) и диоксибензолы
(резорцин и др.). Ф е н о л действует в основном на вегетативные формы бактерий и
грибы. Растворы фенола используют для дезинф екции инструм ентов, предметов
обихода.
Следует учиты вать, что токсичны й фенол, обладающий вы сокой липофиль-
ностью, легко всасы вается с кож и и слизистых оболочек.
Р е з о р ц и н по антисептическому действию уступает фенолу. В малых концент
рациях резорцин обладает кератопластическим свойством , в больших —раздра
жающим и кератолитическим. Используют его при некоторых кож ны х заболева
ниях (например, при экзем е, себорее и д р .), при конъю нктивите.
В состав д е г т я б е р е з о в о г о входят фенол и его производные, смолы и другие
соединения. Получают препарат при сухой перегонке березовой коры . Деготь бе
резовый обладает противомикробным, кератопластическим, кератолитическим и
раздражающим эффектами. Применяют его при лечении ряда кож ны х заболева
ний и чесотки.
Деготь березовый является одной из составных частей л и н и м е н т а б а л ь з а м и
ч е с к о го по А .В . В и ш н е в с к о м у (мазь Виш невского), применяемого при лече-
' При стерилизации металлических предметов требуется добавление противокоррозионных

веществ.
2 О других препаратах группы нитрофурана, применяемых в качестве химиотерапевтических
средств, см. главу 29.3.
Г лава 2 8 ❖ Антисептические и дезинфицирующие средства-о- 561
Химические структуры некоторых антисептиков и дезинфицирующих средств
•C I -н2о
N
СН2 — (СН2)14 — СНз
Цетилпиридиний хлорид
2n - C Z ^ - C H = = N — NH— С — N H r
° II
Фурацилин о
Cl •зн,о
Метиленовый синий
N )-
'""О Н
NHo
О С 2 н 5 • Н3 С— с н о н — с о о н
Этакридина лактат
NH NH
II II II II
NH — С — NH — С — NH — (СН2)6 — NH — С — NH — С — NH CI
Хлоргексидин
нии ран, а также мази Вилькинсона, назначаемой при чесотке и грибковых пора
жениях кожи.
К группе красителей относится ряд соединений различного химического стро
ения. Наиболее широко применяется производное триф енилметана бриллианто-
вый зеленый. Иногда используют производное ф енотиазина метиленовый синий
и производное акридина этакридина лактат. ■
Особенно чувствительны к красителям грамположительные кокки.
Б р и л л и ан т о в ы й з е л е н ы й явл яется вы сокоакти вн ы м и относительно быс
тродействующ им антисептиком . В присутствии белков эф ф ективность его сни
ж ается. П рим еняется наруж но, в основном при гнойных пораж ениях кожи (пи
одермиях).
М е т и л е н о в ы й си н и й (метилтиония хлори д,.м ети леновы й синий) уступа
ет по активности бриллиантовому зеленому. Применяю т его наружно в качестве
антисептика, внутрь при инф екциях мочевыводящ их путей, а такж е внутривен
но при отравлении цианидами. Эф ф ективность в последнем случае объясня
ется тем , что метиленовы й синий (в больших дозах) переводит гемоглобин в
метгемоглобин, который вступает в связь с цианидами, образуя нетоксичный ци-
анметгемоглобин.
Э т а к р и д и н а л а к т а т (риванол) окраш ен в желтый цвет. А ктивность у него
достаточно вы сокая, но действие развивается медленно. Применяют его наруж
но и для промыванцр инфицированных полостей (плевры , брюшины), мочевого
пузыря, матки.
Г ал о ген о со д ер ж ащ и е а н т и с е п т и к и представлены препаратами, содержащи
ми хлор и йод. Наиболее активны антисептики, содержащ ие элементарные гало
гены или освобождающие их. Важное значение имеет образование хлорноватис
той кислоты (НОС1), являю щ ейся сильным окислителем. Одним из препаратов,
отщепляющих хлор, является х л о р а м и н Б , обладающий антисептическими и
дезодорирующими 1 свойствами. Его применяю т для обеззараж ивания выделений
больных (например, при брюшном тифе, холере, туберкулезе и д р .), предметов
обихода, неметаллического инструментария, а также для обработки рук и инфици
рованных раневых поверхностей.
К числу эффективных хлорсодержащих антисептиков относится производное
бигуанида х л о р г е к с и д и н (хибитан). Он оказы вает антибактериальное и фунги
цидное действие. Применяется для обработки рук хирурга, операционного поля,
ран, мочевого пузы ря, а такж е для стерилизации инструментов. При обработке
рук хирурга возможны сухость кожи, дерматиты.
К хлорсодержащ им препаратам относится такж е п а н т о ц и д , используемый
для обеззараживания воды.
В качестве ан ти сеп ти ка ш ироко и спользуется р а с т в о р й о д а с п и р т о в о й ,
который характеризуется такж е раздражающ им и отвлекаю щ им действием.
Кроме того, к препаратам, содержащ им элементарный йод, относится р ас тво р
Л ю гол я (состоит из 1 части йода, 2 частей калия йодида и 17 частей воды ), при
меняемый для см азы вани я слизистой оболочки глотки и гортани при воспали
тельных процессах.
Значительное число антисептиков представлено со еди н ен и ям и (с о л ям и ) м е
талло в.
Механизм противомикробного действия солей металлов в низких концентра
циях связываю т с блокированием сульфгидрильных групп ферментов микроор
ганизмов. В больших концентрациях в зависимости от характера металла и кислот
ного остатка, концентрации соли, степени ее диссоциации и растворимости могут
возникать различные местные эффекты: вяжущ ий, раздражаю щ ий, прижигающий
(некротизирующ ий).
1 От лат. de —устранение, odor — запах.
Г лав а 2 8 ❖ Антисептические и дезинфицирующие средства ❖ 563
Местное действие солей металлов связано с денатурацией белков. Образующи
еся при этом альбуминаты могут быть плотными и рыхлыми. В первом случае на
поверхности ткани образуется пленка, ткан ь уплотняется, воспаление ум еньш ает
ся; эта картина типична для вяжущ его действия. При более глубоком проникнове
нии вещества происходит раздражение клеток и нервных окончаний. Крайним
проявлением является прижигающее действие солей металлов. Последнее тем вы-
раженнее, чем более растворимы альбуминаты.
По растворим ости образую щ ихся ал ьб ум и н ато в в воде и би ологи чески х
жидкостях металлы можно располож ить в следую щ ий ряд: РЬ, ... Al, Zn, Си,
Ag,... Hg.
У солей свинца наиболее выражено вяжущ ее действие (образуют плотные аль
буминаты), у солей ртути —прижигающее. Одновременно в этом ряду от свинца к
ртути нарастает противомикробная активность.
В качестве антисептиков наибольший интерес представляю т соли металлов,
расположенных в правой части ряда, особенно ртути и серебра.
Из солей ртути в роли антисептиков применяю т следующие препараты:
а) хорошо растворимый в воде р т у т и д и х л о р и д (сулем а) - HgCl2;
б) нерастворимые в воде р т у т и а м и д о х л о р и д (ртуть осадочн ая б ел ая) —
HgNHjCl и р тути о к и с ь ж е л т а я (ртуть осадочная ж елтая) — HgO.
Хорошо растворимый и диссоциирующий ртути дихлорид обладает высокой
противомикробной активностью . Препарат применяю т для обработки кожи рук,
посуды, помещений и т.д. Для дезинфекции металлических предметов он непри
годен, так как вы зы вает коррозию металлов. В присутствии белков активность
ртути дихлорида падает, поэтому для обеззараж ивания выделений больных, со
держащих белковые компоненты,, препарат не применяют. Он оказы вает вы ра
женное раздражающее действие, в связи с чем для обработки кожи рук может быть
использован лишь эпизодически. Следует такж е учитывать, что ртути дихлорид
очень токсичен. Осложняющим моментом является способность вещ ества про
никать через кожу и слизистые оболочки.
Ртути окись желтую чаще всего используют при инф екционных поражениях
глаз (при конъюнктивите, кератите). Ртути амидохлорид назначаю т обычно при
кожных заболеваниях типа пиодермии.
Острое отравление ртутными соединениями, к а к правило, связано со случай
ным или преднамеренным приемом внутрь ртути дихлорида. Оно п роявляется бо
лями в области ж ивота, рвотой, диареей (результат прижигаю щ его действия на
слизистую оболочку пищ еварительного тракта), а такж е изменениями со сторо
ны ЦНС (возбуждение, сменяю щ ееся угнетением ) и сердечно-сосудистой систе
мы (острая недостаточность сердца, коллапс). Через 2—4 дн я нарастает сим птом а
тика, связанная с некротическими изменениями со стороны почек («сулем овая
почка») и пищеварительного тракта (стоматит, язвенны й колит). Т акая локали за
ция поражений объясняется тем, что основной путь вы ведения ртутных соедине
ний - через почки, а такж е толстую киш ку и слюнные железы.
Лечение острого отравления ртути дихлоридом заклю чается прежде всего в
предупреждении всасы ван и я препарата. С этой целью промываю т ж ел удок, вво
дят в него раствор антидота ртутны х соединений у н и т и о л а (содержит сульф-
гидрильные группы, связы ваю щ ие ртуть). И ногда вво дят уголь ак ти ви р о ван
ный, небольшие объемы растворов вяжущ их вещ еств, молоко, яичный белок. Про
мывание желудка следует проводить с большой осторожностью , так к а к ртути д и
хлорид п о вр еж д ает сл и зи стую о б о л о ч ку п и щ ево д а и ж е л у д к а . З атем н а-
значают слабительные средства, а такж е сиф онные клизмы с раствором унитио-
ла. Д ля и накти ваци и всо савш его ся п р еп ар ата унитиол вво д ят внутривенно.
При легкой и средней тяж ести отравления эф ф ективен ф орсированный диу
рез. При вы раж ен н ом о тр авл ен и и , особенн о при н аруш ен ии ф ункции по
чек, приходится прибегать к гем одиализу и перитонеальному диализу, прово
дим ы м на фоне в н утр и вен н о го в в ед ен и я ун и ти о л а и т е т а ц и н - к а л ь ц и я 1
(СаЫа 2ЭДТА).
В случае хронического отравления ртутными препаратами (так называемый
меркуриализм 2) поражаются слизистая оболочка полости рта (стоматит), а также
ЦНС, кроветворение и др. Чаще всего это результат профессионального отравле
ния, связанного с работой с ртутными препаратами. В связи с этим первым и ос
новным мероприятием является устранение источника отравления. В качестве ан
тидотов используют унитиол, а такж е тетацин-кальций, натрия тиосульфат. Кроме
того, принимают меры к ускорению вы ведения вещ ества из организма, проводят
также симптоматическую терапию.
Из препаратов серебра используют с е р е б р а н и т р а т (ляпис; A g N 0 3), п р о тар
гол (серебра протеииат) и к о л л а р го л (серебро коллоидальное). Они обладают
противомикробным, вяжущ им и противовоспалительным эффектами. Их приме
няют в офтальмологии (при конъю нктивите, бленнорее), для орошения ран, про
мывания мочеиспускательного кан ала и мочевого пузы ря. Кроме того, серебра
нитрат в высоких концентрациях и в палочках применяю т наружно к ак прижига
ющее средство при эрозиях, язвах, избыточной грануляции, а такж е при трахоме.
В качестве антисептиков и вяжущ их средств в офтальмологии применяю т так
же м еди сул ь ф ат (медный купорос; C u S 0 4 5Н,ОК ц и н к а су л ь ф ат (Z n S 0 4)3. При
трахоме используют специальные глазные карандаш и, содержащ ие меди сульфат,
калия нитрат, квасцы и камфору. Растворимые соли (меди сульфат и цинка суль
фат) могут быть использованы для спринцевания мочеиспускательного канала и
мочевого пузыря.
К группе о к и с л и те л ей относятся перекись водорода (Н 20 2) и калия перман
ганат (калий марганцовокислый; К М п 0 4). Они обладают антисептическим и де
зодорирующим эффектами. Принцип действия обоих препаратов заклю чается в
высвобождении кислорода.
При нанесении на ткани в присутствии белков п е р е к и с ь в о д о р о д а под вли
янием каталаз расщ епляется с выделением молекулярного кислорода.
Н 20 2 —>2Н + 0 2.
Однако окислительная и, следовательно, противомикробная активность моле
кулярного кислорода незначительна. Большее значение имеет в данном случае
механическое очищение ран, язв, полостей, что связано с выделением пузырьков
кислорода и образованием пены. П ерекись водорода обладает такж е дезодориру
ющими свойствами. Действует препарат кратковременно. Кроме того, перекись
водорода способствует остановке кровотечений.
К ал и я п е р м а н г а н а т в присутствии органических вещ еств отщ епляет атомар
ный кислород.
2КМпО,4 + Н 2,0 -> 2КОН + 2МпО,2 + 3 0 .
1 Образует с ртутью комплексные соединения.

2 От греч. mercurius — ртуть.
3 В главе 1; 1,2 см. также неорганические вяжущие средства (препараты алюминия, висмута).
Глава 2 8 ❖ Антисептические и дезинфицирующие средства ❖ 565
Антисептическое действие атомарного кислорода выражено в большей степе
ни, чем молекулярного. Он обеспечивает противомикробный и дезодорирующий
эффекты, а образующаяся марганца окись (М п 0 2) —вяжущ ий. В больших концен
трациях калия перм анганат о казы вает раздражаю щ ее и прижигаю щ ее действие.
Применяют препарат в растворах для полосканий, спринцеваний, орошения
ран, обработки ожоговых поверхностей, промывания ж елудка в случае отравле
ния морфином, фосфором и др.
К антисептикам относятся такж е некоторые, соединения из группы а л ь д е г и
дов и сп и р то в. Одним из представителей альдегидов является р а с т в о р ф о р м ал ь
дегида (формалин; содержит 3 6 ,5-37,5% ф ормальдегида — НСНО). Он обладает
сильными противомикробными и дезодорирующими свойствами. Его прим еня
ют в качестве дезинфицирующего средства, а такж е для обработки кожи при по
тливости. Под влиянием раствора ф ормальдегида происходит уплотнение эп и
дермиса (в связи с д ен атур ац и ей б е л к о в ), в результате чего п отоотделени е
уменьшается. Препарат оказы вает выраженное раздражающе действие.
Выраженными противомикробными свойствами обладает сп и р т э т и л о в ы й .
Его применяют щ л дезинфекции инструментов, обработки рук хирурга, операци
онного поля. П ротивомикробная акти вн ость спирта этилового п овы ш ается с
увеличением его концентрации. Однако для обеззараживания кожи лучше пользо
ваться 70% спиртом этиловым, который проникает в более глубокие слои эпидер
миса, чем 95%‘.
В качестве антисептиков может быть использован ряд к и с л о т и щ е л о ч е й .
Так, для п ром ы ван ия слизи сты х оболочек и п оло скан и я полости рта иногда
назначают раствор кислоты борной (Н ,В 0 3). Ее можно п рим ен ять такж е н а-
кожно в мазях и присыпках. Однако противомикробная активность кислоты бор
ной низкая.
К антисептикам из группы щелочей относится р а с т в о р а м м и а к а (наш аты р
ный спирт; NH 4OH; содержит 9,5—10,5% ам м и ака). Его 0,5% раствор применяют
для обработки рук хирурга. Кроме того, он может быть использован ингаляцион
но для рефлекторной (с рецепторов верхних дыхательный путей) стимуляции цен
тра дыхания2.
Препараты
Средняя концентрация;
путь введения
1 2 3
Церигель — Н аруж но (д л я о бр аб о тки р у к ) 3—4 г С т е к л я н н ы е ф лако н ы по 400 мл
Cerigelum
Роккал - R occal Д ля обработки р ук 0,1% раствор В балло н ах р азн ой в м е с т и м о с
(п о гр уж ать н а 2 м и н ); д л я обработки ти в виде 10% и 1% р аство р а по
опер ац и о н н ого п о ля 1% р аство р (п р о 250 мл
ти р ать 2 м и н ); д л я обр аб о тки и н стр у
м ентов 0 ,1 —0,025% раствор
Фурацилин — Н аруж но водны й р аство р 1:5000; П орош ок; таб л етк и по 0,1 г
Furacilinum спиртовой р аство р 1:1500; 0,2% м азь; (д л я п р и ем а в н у т р ь ); т аб л етки
вн утр ь 0,1 г по 0 ,0 2 г (д л я п р и го то вл ен и я
р аств о р о в ); 0,2% м азь
1О резорбтивном действии спирта этилового см. главу 6.

2 См. раздражающие средства.
566 -О* ФАРМАКОЛОГИЯ Ч астная ф а р м а к о л о ги я
П родолжение табл.
1 2 3
Фенол чистый — Для дезинфекции 3—5% раствор Порошок
Phenolum ригит
Резорцин — Наружно 2—5% раствор (водный Порошок
Resorcinum и спиртовой); 5—20% мазь
Деготь березо Наружно 10—30% мазь и линимент
вый —Pix liquida
Betulae
Бриллиантовый Наружно 1—2% водный и спиртовой Порошок; 1% и 2% спиртовой
зеленый — раствор раствор во флаконах по 10 мл
Viride nilens
Метиленовый Наружно 1—3% спиртовой раствор; для Порошок; 1% водный раствор;
синий —Methy- промывания уретры и мочевого пузыря 1 % спиртовой раствор; ампулы,
lenum coeruleum 0 ,0 2 % водный раствор; внутрь 0, 1 г;содержащие по 20 и 50 мл 1%
внутривенно 50—100 мл 1% раствора раствора метиленового синего в
25% растворе глюкозы («Хро-
мосмон»)
Этакридина Для обработки ран 0,05—0,2% раствор; Порошок; таблетки по 0,01 г
лактат —Aetha- в полости тела 0,05—0,1% раствор; этакридина лактата и по 0,09 г
cridini lactas наружно 2,5% присыпки, 1% мазь, кислоты борной; 0 , 1 % спирто
5—10% паста, 0,1—0,2% раствор вой раствор; 3% мазь по 25 г
Хлорамин Б — Наружно для дезинфекции рук 0;25— Порошок
Chloraminum В 0,5% раствор; для промывания ран
1,5—2% раствор; для дезинфекции не
металлических предметов 1—5% раствор
Хлоргексидин — Для обработки операционного поля 0,5% 2 0 % водный раствор во флако
Chlorhexidinum водно-спиртовой раствор; для дезин нах по 0,5; 3 и 5 л
фекции ран, ожогов 0,5% водный раст
вор; для дезинфекции рук 0,5% спир
товой раствор или 1 % водный раствор
Раствор йода Наружно 5% раствор Склянки оранжевого стекла по
спиртовой —So- 10, 15 и 25 мл 5% спиртового
lutio Iodi spirituosa раствора; ампулы по 1 мл 5%
раствора
Ртути дихлорид — Наружно и для дезинфекции раствор Порошок; таблетки по 0,5 и 1 г
Hydrargyri dichlo- 1:500-1:1000 для наружного применения
ridum (для приготовления растворов)
Ртути окись Наружно и в конъюнктивальный мешок Официнальная 2% мазь
желтая —Hydrar 2 % мазь
gyri oxidum flavum
Серебра нитрат — Наружно 2—10% раствор, 1—2% мазь; Порошок
Argenti nitras для смазывания слизистых оболочек
0,25—2% раствор; per se в виде палочек
Меди сульфат — В полость конъюнктивы, для промыва Порошок
Cupri sulfas ния уретры, влагалища 0,25% раствор
Цинка окись — Наружно 10—25% присыпка, мазь, Порошок; 10% мазь
Zinci oxydum паста, линимент и 25% паста
Глава 2 9 ❖ Антибактериальные химиотерапевтические средства ❖ 567
Окончание табл.
1 2 > 3
Цинка сульфат — В полость конъюнктивы 1—2 капли 0,1— Порошок; глазные капли (0,25
Zinci sulfas 0,5% раствора; в оториноларингологии и 0,5% раствор цинка сульфата
0,25—0,5% раствор; в полость уретры и 2 % раствор кислоты борной)
и влагалища 0,1—0,5% раствор; внутрь во флаконах по 10 мл
0,1—0,3 г (как рвотное)
Раствор переки Наружно Официнальный 3% раствор
си водорода —
Solutio Hydrogenii
peroxydi diluta
Калия перман Наружно для промывания ран 0,1—0,5% Порошок
ганат - Kalii per- раствор; наружно при ожогах 2—5%
manganas раствор; для промываний и полоска
ний 0 ,0 1 —0 , 1 % раствор
Раствор формаль Наружно 0,5—1% раствор; для спринце Официнальный 37% раствор
дегида - Solutio , ваний раствор 1:2000—1:3000; для дезин
Formaldehydi фекции инструментов 0,5% раствор
Кислота борная — Наружно 2—4% раствор; 5—10% мазь, Порошок; 0,5%; 1%; 2% и 3%
Acidum boricum присыпка спиртовой раствор во флако
нах по 10 мл; 1 0 % раствор в
глицерине во флаконах по 25 мл
Раствор аммиака В хирургии для мытья рук Флаконы по 10, 40 и 100 мл
10% - Solutio (25 мл на 5 мл теплой кипяченой воды)
Ammonii caustici
10%
Глава 2 9
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ Х И М И О Т Е Р А П Е В Т И Ч Е С К И Е С Р Е Д С Т В А 1
Антибактериальные химиотерапевтические средства характеризую тся двум я ос

новными свойствами:
1) избирательностью действия в отношении определенных видов возбудителей,
т.е. имеют определенный спектр противомикробного действия;
2 ) низкой токсичностью для человека и животных.
Чаще всего их используют при системных инфекциях, при которых необходимы
препараты резорбтивного действия (вводимы е энтерально и парентерально). Вме
сте с тем химиотерапевтические средства назначаю т и м естно; в данном случае их
всасывание должно быть минимальным. Последнее важно для получения наибо
лее выраженного и стойкого противомикробного эффекта и уменьш ения возмож
ности побочных влияний. С целью локального действия препараты наносят на
слизистые оболочки или на кожны е покровы, а такж е вводят внутрь для воздей
ствия на возбудителей киш ечных инфекций (вещ ества, которые не всасы ваю тся из
пищеварительного тракта).
1 Как указывалось выше, химиотерапевтическими средствами обозначают вещества, обладаю

щие избирательной токсичностью в отношении определенных возбудителей инфекционных и пара
зитарных заболеваний. Помимо антибактериальных препаратов, к ним относятся противовирусные,
противогрибковые, противопротозойные и противоглистные препараты.
568 -0> ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф а р м а к о л о ги я
Применение антибактериальных химио
терапевтических средств имеет свои особен
ности. Прежде всего для успешного лечения
важно установить возбудитель заболевания
и определить его чувствительн ость к тем
препаратам, которые могут быть использо
ваны в кач естве хим и отерап евти чески х
средств. Если возбудитель заболевания из
вестен, подбирают препараты с соответству
ющим спектром антибактериального д ей
стви я. При н еизвестном возбудителе
целесообразно использовать вещества с ши
роким спектром или комбинацию двух пре
паратов, суммарный спектр которых вклю
\
чает вероятных возбудителей.
Начинать лечение необходимо к а к мож
но раньше. В начале заболевания микроб
ных тел меньше 1го н и находятся в состоя
нии энергичного роста и размножения.
П. ЭРЛИХ (1 8 5 4 -1 9 1 5 ).
В этой стадии микроорганизмы наиболее
Основоположник химиотерапии инфекций.
чувствительны к действию химиотерапевти Получил первое эф ф ективное противо-
ческих средств. сиф илитическое средство из группы ор
Дозы препаратов должны быть достаточ ганических соединений мышьяка - саль
варсан.
ными для того, чтобы обеспечить в биологи
ческих жидкостях и тканях бактериостатические или бактерицидны е концентра
ции. В начале лечения иногда дают ударную дозу, превыш аю щ ую последующие.
Очень важна оптимальная продолжительность лечения. Следует учитывать, что
клиническое улучшение (снижение температуры и др.) не явл яется основанием
для прекращ ения приема препарата. Если необходимый курс лечения не был про
веден, возможен рецидив болезни.
При некоторых инфекционных заболеваниях приходится прибегать к повтор
ным курсам лечения.
Значительную роль играет такж е выбор рациональных путей введения веществ с
учетом того, что некоторые из них не полностью всасы ваю тся из желудочно-ки
шечного тракта, плохо проникают через гематоэнцеф алический барьер и т.д.
Нередко назначают одновременно 2—3 антибактериальных средства. Следует,
однако, учитывать, что комбинированное применение таки х препаратов должно
быть достаточно обоснованным, так к ак при неправильном сочетании возможен
не только антагонизм вещ еств в отношении антибактериальной активности, но и
суммирование их токсических эффектов. Наиболее показано сочетание препара
тов при хронических инф екциях (например, при туберкулезе) для предупрежде
ния развития устойчивости бактерий к химиотерапевтическим средствам.
К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относятся следующие
группы:
а н ти б и о ти к и ,
сульфаниламидные п р еп а р аты ,
производные хинолона,
с и н те ти ч еск и е ан т и б а к т е р и а л ь н ы е с р е д с т в а разного химического строения,
п ротивосиф илитические с р е д с т в а ,
п ро ти вотуб еркул езн ы е с р е д с т в а .
Глава 2 9 ❖ Антибактериальные химиотерапевтические средства ❖ 5 6 9
29.1. А Н Т И Б И О Т И К И
Антибиотики 1 —это химические соединения биологического происхождения,

оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на м и к
роорганизмы. Антибиотики, применяемы е в медицинской практике, продуциру
ются актиномицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а такж е не
которыми бактериями. К этой группе препаратов относят такж е синтетические
аналоги и производные природных антибиотиков.
Существуют антибиотики с антибактериальны м, противогрибковым и проти
воопухолевым действием.
В настоящем разделе будут рассмотрены антибиотики, влияющие преимущ е
ственно на бактерии. Они представлены следующими группами:
1. Антибиотики, имеющие в с т р у к т у р е р -л актам н о е кольцо
Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы М онобактамы
2. Макролиды — ан ти б и о ти ки , с т р у к т у р а котор ы х вклю ч ает макроциклическое
лактонное кольцо (эритромицин и др.), и азалиды (азитромицин)
3. Тетрациклины —ан ти б и о ти ки , стр ук тур н о й основой ко то р ы х яв л яю тся 4 кон
денсированных 6-ч^гнных цикла (тетрациклин и др.)
4. Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин)
5. Аминогликозиды — ан ти б и о ти ки , содержащ ие в молекуле ам иносахара (стреп
томицин, гентамицин и др.)
6. Антибиотики из группы циклических полипептидов (полимиксины)
7. Линкозамиды (клиндамицин)-
8. Гликопептиды (ванкомицин и др.)
Таблица 29.1. Основной механизм и характер противомикробного действия ряда антибиотиков

Основной механизм Преимущественный
Группа Антибиотики противомикробного характер противомик
действия робного действия
Антибиотики, влия Препараты Угнетение синтеза Бактерицидный
ющие преимущест бензилпенициллина клеточной стенки
венно на грамполо- Оксациллин То же «
жительные бактерии
Эритромицин Угнетение синтеза Бактериостатичес-
белка ческий
Антибиотики, влияю Полимиксины Нарушение проница Бактерицидный
щие на грамотрица- емости цитоплазма
тельные бактерии тической мембраны
Антибиотики Тетрациклины Угнетение синтеза Бактериостатический
широкого спектра белка
действия Левомицетин То же «
Аминогликозиды « « Бактерицидный
Полусинтетические Угнетение синтеза «
пенициллины широ клеточной стенки
кого спектра действия
Карбапенемы То же «
Цефалоспорины « « «
Рифампицин Угнетение синтеза «
РНК
1 От греч. anti — против, bios — жизнь.

Патогенные кокки Стафилококки
Стрептококки
Пневмококки
Менингококки
Гонококки э
Коринебактерии Возбудитель дифтерии
р
и
Патогенные анаэ Возбудитель газовой гангрены т
робы (клостридии) Возбудитель столбняка р
Бациллы Возбудитель сибирской язвы о
м
Трепонемы, Возбудитель сифилиса и
боррелии Возбудитель возвратного тифа
ц
Риккетсии Возбудитель сыпного тифа и
н
Капсульные бакте Возбудитель катаральной т
рии (клебсиеллы) пневмонии
п Е
Бруцеллы, Возбудитель бруцеллеза о т
пастереллы Возбудитель чумы 1 л
Возбудитель туляремии р
1
Семейство кишеч Кишечная палочка 1 и А
ных бактерий Возбудители брюшного тифа м ц
и паратифов (сальмонеллы) ! ' и и
Возбудитель дизентерии 1 • к
(шигеллы) к
1 1 с
Гемофильные Палочка инфлюэнцы.
и л
бактерии,
бордетеллы
Возбудитель мягкого шанкра
Возбудитель коклюша
! н и
Синегнойная палочка
1 "~ т■ ы 1
Хламидии Возбудитель орнитоза

Возбудитель трахомы н
Возбудитель венерической ы
лимфограНулемы
Вибрионы Возбудитель холеры
Рис. 2 9 .1 . Примеры антибиотиков с разны ми спектрам и антибактериального действия.
9. Ф узидиевая ки сл о та
10. А нтибиотики разного химического строения для м естн о го применения
Фюзафюнжин и др.
По спектру противомикробного действия антибиотики различаются довольно
существенно. Одни влияю т преимущ ественно на грамположительные бактерии
(биосинтетические пенициллины, м акролиды), другие —в основном на грамотри-
цательные бактерии (наприм ер, поли м и кси ны , азтреонам ). Ряд антибиотиков
обладают широким спектром действия (тетрациклины , цефалоспорины, левоми-
цетин, аминогликозиды и др.), включающим грамположительные и грамотрица-
тельные бактерии (вклю чая семейство киш ечных бактерий) и ряд других возбу
дителей инфекций (табл. 29.1; рис. 29.1).
Антибиотики воздействуют на микроорганизмы, подавляя их размножение (бак-
териостатический эффект) либо вы зы вая их гибель (бактерицидный эффект).
Известны следующие основные механизмы противомикробного действия анти
биотиков (рис. 29.2):
1 ) нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (по таком у принципу дей
ствуют пенициллины, цефалоспорины);
2 ) нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны (например, по-
лимиксинами);
Бактериальная клетка
Цитоплазматиче
ская мембрана
Мезосом
Клеточна
стенка
Ядерный
аппарат Полисома
Рибосомы
Нарушение синтеза Нарушение синтеза

РНК белка на уровне
рибосом
ПЕНИЦИЛЛИНЫ ПОЛИМИКСИНЫ РИФАМПИЦИН ТЕТРАЦИКЛИНЫ

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ ЛЕВОМИЦЕТИН
КАРБАПЕНЕМЫ МАКРОЛИДЫ
МОНОБАКТАМЫ АЗАЛИДЫ
ГПИКОПЕПТИДЫ АМИНОГЛИКОЗИДЫ
ЦИКЛОСЕРИН ЛИНКОЗАМИДЫ
Рис. 2 9 . 2 . Основные механизмы проти во м и кробн о го действия ряда антибиотиков.
3) нарушение внутриклеточного синтеза белка (так действую т тетрациклины ,

левомицетин, аминогликозиды и др.);
4) нарушение синтеза РН К (рифампицин).
Высокая избирательность дей стви я антибиотиков на м икроорганизм ы при
относительно малой их токсичности в отнош ении м акроорган изм а, очевидно,
объясняется о со б ен н о стям и стр уктур н о й и ф ун кц и о н ал ьн о й о р ган и зац и и
микробных клеток. Действительно, клеточная стенка бактерий по химическому
составу принципиально отличается от мембран клеток млекопитащ их. Состоит
клеточная сте н к а б актер и й из м ук о п е п ти д а м ур еи н а (со д ер ж и т N -ац е ти л -
глюкозамин, N-ацетил-мурамовую кислоту и пептидные цепочки, включающие
некоторые L- и D-аминокислоты). В связи с этим вещ ества, нарушающие ее синтез
(например, пенициллины), оказывают выраженное противомикробное действие и
практически не влияют на клетки макроорганизма. Определенную роль, возможно,
играет неодинаковое количество мембран, окружаю щ их те активны е центры, с
которыми могут взаимодействовать антибиотики. Так, в отличие от микроорганизмов
у клеток м лекоп и таю щ и х, п ом и м о общ ей п л а зм ати ч е с к о й м е м б р ан ы , все
внутриклеточные органеллы имеют свои, иногда двойные мембраны. По-видимому,
важное значение принадлежит различиям в химическом составе отдельных клеточных
компонентов. Следует учитывать также существенные различия в темпе роста и раз
множения клеток макро- и микроорганизмов, а следовательно, и скорости синтеза их
структурных материалов. В целом проблема избирательности действия антибиоти
ков, как и других противомикробных средств, нуждается в дальнейшем изучении.
В процессе использования антибиотиков к ним может развиваться устойчивость
микроорганизмов. Особенно быстро она возникает по отношению к стрептомици
ну, олеандомицину, рифампицину, относительно медленно —к пенициллинам, тет-
рациклинам и левомицетину, редко —к полимиксинам. Возможна так назы ваемая
перекрестная устойчивость, которая относится не только к применяемому препара
ту, но и к другим антибиотикам, сходным с ним по химическому строению (напри
мер, ко всем тетрациклинам). Вероятность развития устойчивости уменьшается, если
дозы и длительность введения антибиотиков оптимальны, а такж е при рациональ
ной комбинации антибиотиков. Если к основному антибиотику возникла устой
чивость, его следует заменить другим, резервны м 1 антибиотиком.
Хотя антибиотики и характеризую тся высокой избирательностью действия, тем
не менее они оказываю т целый ряд неблагоприятных влияний на макроорганизм.
Так, при использовании антибиотиков нередко возникаю т аллергические реакции
немедленного и замедленного типа (сывороточная болезнь, крапивница, ангио-
невротический отек, анаф илактический шок, контактны е дерматиты и др.).
Кроме того, антибиотики могут обладать побочным эффектом неаллергической
природы. Результат прямого раздражающего действия антибиотиков — диспепси
ческие явления (тош нота, рвота, диарея), болезненность в месте внутримышечно
го введения препарата, развитие флебита и тромбофлебита при внутривенных инъ
екциях антибиотиков. Н еблагоприятные эффекты возмож ны такж е со стороны
печени, почек, кроветворения, слуха, вестибулярного аппарата и др. (примеры при
ведены в табл. 29.2)к
Т а б ли ц а 2 9 . 2 . В озм ож ны е неблагоприятны е влияния ряда ан ти б и о ти ко в
Неблагоприятное влияние неаллергической природы
угнетение Суперин
Аллерги местно угне угн е угн ете функции
Антибиотики ческие фекция
раздра тение тение ние кро VIII пары (дисбак
реакции жающее функции функции ветво черепно териоз)
действие печени почек рения мозговых
нервов
П енициллины + + +
Ц еф алоспорины + + +1 +
М акр о л и ды + + +
А м ин огликозиды + + + + +
Т етр ац и кли н ы + + + +
Л евом и цетин + + + +
П ол и м и кси н ы ± + + +
1О тмечается в основном при применении цеф алоридина.
Для многих антибиотиков типично развитие суперинфекции (дисбактериоз),
которая связана с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, напри
мер, пищеварительного тракта. Последнее может благоприятствовать размноже
нию других микроорганизмов и грибов, нечувствительных к данном у антибиотику
(дрожжеподобных грибов, Clostridium difficile, протея, синегнойной палочки, ста
филококков). Наиболее часто суперинф екция возникает на фоне лечения антиби
отиками широкого спектра действия.
Несмотря на большое распространение антибиотиков в медицинской практике, поиски
новых, более совершенных препаратов этого типа ведутся в довольно значительных
масштабах. Усилия исследователей направлены на создание таких антибиотиков, которые
бы в максимальной степени сочетали положительные качества и были лишены
отрицательных свойств. Такие «идеальные» препараты должны обладать высокой
1 Резервные антибиотики по одному или по ряду свойств уступают основным антибиотикам
(обладают меньшей активностью либо более выраженными побочными эффектами, большей ток
сичностью или быстрым развитием резистентности к ним микроорганизмов). Поэтому их назначают
лишь при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости
последних.
Глава 2 9 о- Антибактериальные химиотерапевтические средства О 573
активностью, выраженной избирательностью действия, необходимым противомикробным
спектром, бактерицидным характером действия, проницаемостью через биологические
мембраны (в том числе через гематоэнцефалический барьер), эффективностью в разных
биологических средах. Они не должны вызывать быстрое развитие устойчивости у микро
организмов и сенсибилизацию макроорганизма. Отсутствие побочных эффектов, мини
мальная токсичность и большая широта терапевтического действия —все это также отно
сится к числу основных требований, предъявляемых к новым антибиотикам. Кроме того,
важно, чтобы препараты антибиотиков были технически доступны для изготовления на
фармацевтических предприятиях и имели низкую стоимость.
29.1.1. ПЕНИЦИЛЛИНЫ
В настоящее врем я группа пенициллинов представлена большим количест
вом препаратов. Часть из них получают из культуральной среды, на которой произ
растают определенные штаммы плесневых грибов ( Penicillium ), являющ ихся проду
центами пенициллина. Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме
того, путем хи м и ч еско й м о ди ф и кац и и 6 -ам и н о п е н и ц и л л ан о во й к и с л о ты ,
являющейся структурной основой биосинтетических пенициллинов, создан ряд по-
лусинтетических пенициллинов. На различиях в путях получения пенициллинов, а
также на ряде других признаков и основывается приводимая классификация.
I. Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (био
синтетические пенициллины)
Для парентерального введения (р азр уш аю тся в кислой среде ж е л у д к а )
а) Н еп р о д о л ж и тел ьн о го д е й с т в и я
Бензилпенициллина натриевая соль
Бензилпенициллина калиевая соль
б) П р о до л ж и тел ьн о го д е й с т в й я
Бензилпенициллина новокаиновая
соль
Бициллин-1
Бициллин-5
Для энтерального введен и я (к и с л о т о
устойчивы)
Феноксиметилпенициллин
II. Полусинтетические пенициллины
Для парентерального и энтерального вве
дения (кислотоустойчивы)
а) У сто й ч и вы е к д е й с т в и ю п е н и -
циллиназы
Оксациллина натриевая соль
Нафциллин
б) Ш ирокого с п е к т р а д е й с т в и я
Ампициллин
Амоксициллин
Для парентерального введения (разруш а
ются в кислой среде ж е л у д к а )
Широкого спектра дей ствия, вклю чая
синегнойную палочку А .Ф Л Е М И Н Г ( 1 8 8 1 - 1 9 5 5 ).
Карбенициллина динатриевая соль В 1929 г. откры л пенициллин. В очищ ен
Тикарциллин ном виде пенициллин был получен в 1940 г.
Азлоциллин Х.В. Ф л ори и Э.Б. Чейном.
Д л я эн тер ал ьн о го введен и я (к и с л о т о
устой чи вы )
Карбенициллин инданил натрий
Карфециллин
Пенициллины оказы ваю т бактерицид
ное действие. Они влияют только на деля
щ иеся клетки. М еханизм антибактериаль
ного эффекта связан с нарушением синтеза
компонентов клеточной стенки. Считают,
что пенициллины нарушают поздние этапы
си н теза клеточной стен к и , п реп ятствуя
образованию пептидных связей за счет ин
гибирования фермента транспептидазы.
а) Биосинтетические пеницил
лины
Сущ ествует несколько разновидностей
природных пенициллинов, образующихся
плесневыми грибами. В практической ме
ЗИНАИДА ВИССАРИОНОВНА ЕРМОЛЬЕ дицине большое распространение получил
ВА (18 98 -197 4). бензилпенициллин, вы п ускаем ы й в виде
Автор первого отечественного пеницилли ряда солей.
на (1942).
В п р о и зв о д с т в е н н ы х усл о ви ях
. бензилпенициллин получаю т на жидких
питательных средах в так назы ваемы х ферментаторах. П родуцентами его являются
определенные штаммы Penicillium .
Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой вхо
дят р-лактамны й (л) и тиазолидиновый (т) циклы [см. структуру в разделе б)].
По своей природе это циклический дипептид (L -цистеина и D-валина).
Активность бензилпенициллина (к а к и других антибиотиков) может быть оп
ределена методом диффузии в агар. При этом на чаш ки Петри с агаром наносят
бензилпенициллин в разных концентрациях (в стеклянны е цилиндры или на лун
ки) и определяют зоны задержки роста тест-культуры для испы туемы х образцов по
сравнению со стандартом. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активности
0 , 6 мкг чистого кристаллического бензилпенициллина (в виде натриевой соли).
Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр
его дей ствия ограничен. П репарат отн оси тся к ан ти б и о ти кам , действую щ им
п р еи м ущ ествен н о на гр ам п о л о ж и тел ьн ы е б ак тер и и (р и с. 2 9 .3 ). К нему
чувствительны грамположительные кокки (стаф илококки, не продуцирующие пе-
нициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менингокок
ки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные палочки, воз
будители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная
спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпе-
нициллину резистентны сем ей ство киш ечны х бактер и й , кислотоустойчивы е
микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы.
Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального примене
ния, так как они разрушаются в кислой среде ж елудка.
Хорошо растворимые бен зи лп ен иц илли н а н атр и евая и кал и е в ая соли действу
ют относительно кратковременно (3—4 ч). Последним объясняется необходимость частых
инъекций препаратов, что существенно осложняет их применение. В связи с этим
Г лава 2 9 ■> Антибактериальные химиотерапевтические средства ❖ 575
Химические структуры некоторых пенициллинов
СН 3
с н 2— с — NH-
Н3
-N - <^°
N d Na
Бензилпенициллина натриевая соль
/ Л II' сн3
- с — NH
Н3
И з /
-N -
Оксациллина натриевая соль

< ONa
•н2о
СНо
^ С Н — С О — NH- зн2о
Нз
N-
NDNa '''"ONa
Карбенициллин
СН 3
0 Ь - ен- i - -NH-
СНз о
NH cl
I ONa
с= о
Азлоциллин
/N yO
'-------- NH
возникла идея создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина.
Исследования развивались в двух направлениях. Одно из них основывалось на том, что
бензилпенициллин выделяется из организма главным образом почками путем секреции
эпителием почечных кан альц ев. Были синтезированы соединения (наприм ер,
пробенецид), которые угнетаю т процесс секреции и тем сам ы м задерж иваю т
бензилпенициллин в организме, пролонгируя его действие. Однако эффективность таких
веществ ограничена и с этой целью они практически не применяются (см. главу 25).
В качестве длительно действую щих препаратов большее значение приобрели
плохо растворимые соли бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаиновая
соль, бициллины). Их вводят внутримыш ечно, и они медленно всасы ваю тся из
места введения. Создание депо препаратов в мыш ечной ткан и позволяет поддер
живать необходимые концентрации ан ти биоти ков в крови длительное врем я
(табл. 29.3). Через гематоэнцеф алический барьер в обычных условиях препараты
бензилпенициллина не проникают.
576 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ■>Ч астная ф а р м а к о л о ги я
Стафилококки,
продуцирующие пенициллиназу
Стафилококки, не продуцирую
щие пенициллиназу
Б Стрептококки
Е о
Н к Пневмококки
А
с М
3
И А П
л ц И
п и ц
Гонококки
Е л и ц
н л л Е
и и Клостридии л Ф
ц н и
и А
Сибиреязвенная н Л
л палочка
л О
и Коринебактерия т
н к дифтерии и
1 н
Трепонемы и боррелии 1
Кишечная палочка .
Шигеллы
Сальмонеллы
Клебсиеллы
Proteus mirabilis
Р ис. 2 9 .3 . О сновной спектр действия некоторых пенициллинов и цеф алоспоринов.
б) П о л у с и н т е т и ч е с к и е п е н и ц и л л и н ы
Значительные возможности усоверш енствования пенициллинов открылись с
выделением их структурной основы —6 -аминопенициллановой кислоты.
Получают 6 -аминопенициллановую кислоту путем ферментативного расщепле
ния (имидазами) бензилпенициллина, а также путем его химического деацилирования.
Т а б л и ц а 2 9 .3 . Препараты б ен зи лп ен и ци лл и н а д л и тел ьн ого дей стви я
П реп арат Состав Частота

внутримышечного введения
Б ензи лп ениц илли на н о в о ка- Б ен зи лп ен и ц и л ли н а 2 —3 р а за в с у тк и
и н о вая соль (п р о к аи н а б ен н о в о к аи н о в ая соль
зи лпениц илли н, проциллин)
Б и ц и л ли н -1 (б ен зи л п ен и ц и л 1М,М’ -д и б е н зи л эт и л е н д и ам и - 1 раз в 7 (300 0 00—
л и н , б ен зати н , бен зац и лли н ) н о в ая соль б ен зи л п ен и ц и л 600 000 ЕД) или
лина в 14 (1 200 000 ЕД) дней
Б ициллин-5 С м ес ь 4 ч астей б и ц и л л и н а -1 1 р аз в м есяц

(1 200 ООО ЕД) и 1 ч асти б ен
зи л п ен и ц и л ли н а н о в о каи н о
вой соли (300 ООО ЕД)
Г л а ва 2 9 ❖ Антибактериальные химиотерапевтические средства ❖ 577
Х и м и ч е с к а я с т р у к т у р а 6 -а м и н о п е н и ц и л л а н о в о й к и с л о т ы
H2N. ' /S<. ,сн,

л. т.
“N-
о
Химические модификации 6 -аминопенициллановой кислоты проводились за

счет присоединения разнообразных радикалов к аминогруппе. Исследования были
направлены на создание обладающих определенными свойствами полусинтети-
ческих пенициллинов (табл. 29.4):
а) устойчивых к действию пенициллиназы ф -л а к т а м а з ы ), продуцируемой рядом
микроорганизмов;
б) кислотоустойчивых п реп аратов, эф ф ективны х при введении в н у тр ь;
в) пенициллинов широкого с п е к т р а дей стви я.
Важным шагом явилось получение пенициллинов, устойчивых к пенициллина-
зе1. К полусинтетаческим пенициллинам, обладающим таки м свойством, отно
сятся оксациллина натриевая соль, диклоксациллин и некоторые другие. Ценность
этих препаратов определяется тем, что они эффективны в отношении ш таммов
Таблица 2 9 . 4 . Сравнительная оц ен ка ряда пенициллинов

Спектр противомикробного
Устойчи Всасывае Устойчивость действия
вость в мость из к пеницилли-
Препарат грамположи- грамотрица-
кислой среде пищевари назе (стаф и
тельные тельные
ж елудка тельного лококковой
микроорга микроорга
тракта, % Р-лактамазе)
низмы низмы
Бензилпенициллин - 2 0 -3 0 - +
Оксациллин + 2 0 -3 0 + +
Ампициллин + 3 0 -4 0 - + +
Карбенициллин - ~0 - + +'
Тикарциллин - ~0 - + +'
Азлоциллин - ~0 - + +'
1Активен в отношении синегнойной палочки (P seudom onas aeru g in o sa) и разн ы х видов про
тея - как индолположительных (P. vulgaris, P. m o rgan ii, P. rettg eri), т а к и индолотрицательных
(P. mirabilis).
П ри м ечан и е. Плюс — наличие, м инус отсутстви е определенного сво й ства.
1 (З-Лактамазы, издавна существовавшие бактериальные ферменты, являю тся основной защи

той неотрицательных микроорганизмов против р-лактамных антибиотиков. В процессе приме
нения этой группы антибиотиков р-лактамазы стали чаще вырабатываться многими штаммами
Staphylococcus aureus, что ранее наблюдалось у этих бактерий очень редко. Кроме того, продуцен
тами р-лактамаз стали Haemophilus influenzae и N eisseria gonorrhoeae, которые раньше вообще не
вырабатывали этот фермент. В процессе создания новых Р-лактамных антибиотиков была отме
чена модификация имеющихся р-лактамаз, «приспосабливающихся» к более эффективной инак
тивации новых препаратов. В настоящее время описано более 100 разновидностей Р-лактамаз.
Исходя из первичной структуры, их часто подразделяют на 4 группы (А, В, С и D). Группы А, В и
D имеют в своем составе остаток серина, а группа В представляет металло-Р-лактамазы. Ингиби
тор Р-лактамаз кислота клавулановая неодинаково влияет на разные группы ферментов. Наиболее
эффективно ингибирует группу А р-лактамаз, в небольшой степени подавляет группу D. Активность
Р-лактамаз групп В и С не изменяет.
стаф илококков, устойчивых к бензилпенициллину (благодаря выработке этими
штаммами пенициллиназы).
У оксациллина устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кис
лой среде. По спектру противомикробного действия он аналогичен бензилпени
циллину. Значительная часть связы вается с белками плазмы крови (> 90%). Через
гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Вы деляется главны м обра
зом почками. Периодичность введения —каж ды е 4—6 ч.
К группе препаратов, устойчи вы х к действию п ен и ц илли н азы , относится
такж е н а ф ц и л л и н , обладаю щ ий вы со ко й ан ти бактери альн ой активностью
и проникаю щ ий через гем ато эн ц еф ал и ч ески й барьер. В ы д ел яется он в ос
новном с желчью, в меньш ей степени — почками. Вводят энтерально и парен
терально.
Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяют
ся на следующие группы:
I. П р е п а р а т ы , не в л и яю щ и е н а с и н е гн о й н у ю п а л о ч к у
Аминопенициллины
Ампициллин * Амоксициллин
II. П р е п а р а т ы , а к т и в н ы е в о тн о ш ен и и с и н е гн о й н о й п ал о ч к и
Карбоксипенициллины
Карбенициллин Тикарциллин
Карфециллин
Уреидопенициллины
Пиперациллин Азлоциллин
М езлоциллин
Одним из аминопенициллинов, широко применяемых в медицинской практи
ке, является а м п и ц и л л и н . Он влияет не только на грамполож ительные, но и на
грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы
протея, кишечную палочку, палочку Ф ридлендера, палочку инфлюэнцы). В отно
шении грамположительных бактерий он уступает по активности бензилпеницил
лину (к а к и все другие полусинтетические пенициллины), но превосходит окса-
циллин. Разруш ается пенициллиназой и п оэтом у неэф ф ективен в отношении
пенициллиназообразующих стаф илококков. Ампициллин кислотоустойчив. Из
желудочно-кишечного тракта всасы вается не полностью (биодоступность ~ 40%) и
медленно. С белками плазмы крови связы вается в небольшой степени (10—30%).
Через гематоэнцефалический барьер проникает лучш е, чем оксациллин. В основ
ном выводится почками. Вводят ампициллин с интервалом 4—8 ч. Препарат мало
токсичен и хорошо переносится больными.
Выпускается комбинированный препарат а м п и о к с (ампициллин с оксацил-
лином).
А м о к с и ц и л л и н аналогичен по активности и спектру действия ампициллину,
но абсорбируется из киш ечника более полно. Вводят его только энтерально.
Перечисленные полусинтетические пенициллины широкого спектра действия,
активные в отношении синегнойной палочки, разруш аю тся пенициллиназой.
К ар б е н и ц и л л и н (пиопен) по противомикробному спектру действия сходен с
ампициллином. Отличается от него тем , что активно действует на все виды протея
и синегнойную палочку ( Pseudomonas aeruginosa).
В кислой среде ж елудка препарат разруш ается; всасы вается в незначительной
степени. Поэтому его вводят внутримыш ечно и внутривенно. Около 50% препара
та связы вается с белками плазмы крови. Через гематоэнцеф алический барьер он
проникает плохо. Выделяется почками (секрецией и фильтрацией) и частично пе
ченью. Продолжительность действия 4 —6 ч.
Создан новый препарат — к а р б е н и ц и л л и н и н д а н и л н а т р и й , обладающий
кислотоустойчивостью и предназначенный для энтерального введения (при ин
фекциях мочевыводящ их путей).
Препараты к ар ф ец и л л и н и т и к а р ц и л д и н аналогичны по своим свойствам
карбенициллину. Карфециллин в отличие от карбенициллина кислотоустойчив и
вводится внутрь. Тикарциллин несколько активнее карбенициллина, особенно по
влиянию на синегнойную палочку.
Антибактериальная активность уреидопенициллинов сходна с таковой карбок-
сипенициллинов. В отношении K lebsiella более эффективны уреидопеницилли-
ны. По влиянию на синегнойную палочку препараты можно расположить в сле
дующий ряд (по убы ваю щ ей а к т и в н о с т и ): азл оц и л ли н = п и п ер ац и л л и н >
мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.
Важной проблемой является преодоление резистентности ряда микроорганиз
мов к (3-лактамным антибиотикам, которая обусловлена способностью опреде
ленных штаммов*продуцировать Р -лактам азы . Исходя из этих данны х, были син
тезированы специфические ингибиторы Р -лактам аз (к л а в у л а н о в а я к и с л о т а ,
сульбактам , т а з о б а к т а м ), препятствую щ ие деструкции указанной группы ан
тибиотиков. Ингибиторы Р-лактам аз входят в состав ряда комбинированных пре
паратов (р-лактамны е антибиотики + ингибиторы р'-лактамаз).
Одним из широко применяемых препаратов является а у гм е н т и н (амоксицил
лин + клавулановая кислота). Как уже отмечалось, амоксициллин —это бактерицид
ный (3-лактамный антибиотик широкого спектра действия. Клавулановая кислота
(продуцируемая Streptomyces clavuligerus) такж е относится к р-лактам ны м производ
ным. Однако антибактериальное действие выражено у нее в очень небольшой степени.
Основной эффект —конкурентное необратимое ингибирование ряда р-лактамаз. На
Р-лактамазы, продуцируемые некоторыми Enterobacteriaceae, не действует.
Аугментин обладает широким антибактериальным спектром, включающим про
дуцирующие Р-лактамазы грамположительные бактерии (стафилококки и большин
ство стрептококков, в том числе энтерококки) и грамотрицательные бактерии (N.
gonorrhoeae, N. meningitidis, N. influenzae, G ardenella vaginalis, Bordetella pertussis, E.
coli, Klebsiella pneum onia, Proteus m irab ilis, S alm o n ella). В ы сокая эф ф ективность
отмечена в отношении многих ш таммов анаэробных бактерий, продуцирующих Р-
лактамазы.
Вводится препарат обычно энтерально 1 раз в сутки. В сасы вается хорошо (74—
92%). Биодоступность около 70%. Выводятся вещ ества и их метаболиты почками.
Применяется при инф екциях ды хательны х путей, мочеполового тракта, при
бактериальном поражении кожи и м ягки х ткан ей , костей, суставов, при септи
ческих состояниях.
Созданы и другие комбинированные препараты: у н а з и н (ампициллин + суль
бактам), а м о к с и к л а в (амоксициллин + клавулан овая кислота), т а з о ц и н (п и
перациллин + тазобактам) и пр.
Синтезирован «атипичный» препарат пенициллина п е в м е ц и л л и н а м , действую
щий преимущественно на грамотрицательные бактерии. Является пролекарством. В орга
низме из него образуется мециллинам. Назначают препарат внутрь, однако всасывает
ся он плохо.
Полусинтетические пенициллины оксациллин, диклоксациллин, нафциллин
являются препаратами выбора при инфицировании стаф илококками, продуциру-
ющими пенициллиназу, т.е. устойчивы м и к бензилпенициллину. Оксациллин
вводят внутрь и внутримыш ечно, на'фциллин — внутрь, внутримыш ечно и внут
ривенно.
А мпициллин, обладаю щий ш ироким сп ектром д ей стви я, п редставляет наи
больший интерес в кач естве ср едства д ля л еч ен и я заб о л еван и й , вы зван ны х
гр а м -о т р и ц а т е л ь н ы м и м и к р о о р га н и з м а м и или с м е ш ан н о й ф лорой . Его
применяю т внутрь при и н ф екц иях м оч евы во дящ и х, ж ел чн ы х, ды хательн ы х
п у т е й , ж е л у д о ч н о -к и ш е ч н о го т р а к т а , в с л у ч а е гн о й н о й х и р у р ги ч е с к о й
инфекции. Натриевую соль ам пициллина (п ен трекси л) вводят внутримыш ечно
и внутривен но. А м оксициллин и м еет ан ал оги чн ы е п о казан и я к применению .
Вводят его эн теральн о.
Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин, азлоциллин и другие препара
ты этой группы особенно показаны при инф екциях, вы званны х синегнойной па
лочкой, протеем, кишечной палочкой (при пиелонефрите, пневмонии, септице
мии, перитоните и др.).
в) П о б о ч н о е и т о к с и ч е с к о е действие п е н и ц и л л и н о в
Токсичность пенициллинов н изкая, широта терапевтического действия боль
шая. К основным побочным эффектам относятся аллергические реакции, кото
рые наблюдаются у значительного числа больных (1 —10%)'. Они связаны с образо
ванием в организме антител. Обычно аллергические реакции возникаю т через
несколько дней после начала применения пенициллина. Однако эти сроки колеб
лются в широких пределах (от минут до недель). Корреляции меж ду дозой пени
циллинов, временем, необходимым для развития аллергических реакций, и степе
нью их выраженности не отмечено. П оследняя может быть различной. В ряде
случаев аллергические реакции ограничиваю тся кожными вы сы п ан иям и , дерм а
титом, лихорадкой. Более тяж елы е формы сопровождаю тся отеком слизистых обо
лочек, артритом, артралгией, поражением почек, эритродермией и другими нару
ш ениями. Тяжелой и быстро развиваю щ ейся аллергической реакцией, иногда со
смертельным исходом, является анафилактический шок 2 (падает артериальное дав
ление, возможны бронхоспазм, боли в области ж ивота, отек м озга, потеря созна
ния и многие другие проявления).
Лечение аллергических реакций заклю чается в отмене препаратов пеницилли
на, а также во введении глюкокортикоидов (оказываю т выраженное противовоспа
лительное и десенсибилизирующее действие), противогистаминных средств (бло
кируют гистаминовые Н ,-рецепторы и устраняю т эффекты гистам ина, играющего
важную роль в развитии аллергических реакц и й), кальция хлорида и ряда других
средств. При ан аф и л акти ч еско м ш оке в н утр и вен н о в в о д я т ад р ен о м и м ети
ки, стимулирую щ ие а - и (3-адренорецепторы (повыш аю т артериальное д авл е
ние, устраняю т бронхоспазм), адреналина гидрохлорид (я вл яетс я препаратом
выбора) или эфедрина гидрохлорид, а такж е глю кокортикоиды, димедрол, каль
ция хлорид.
Кроме того, пенициллины вызываю т некоторые побочные и токсические эф
фекты неаллергической природы. К ним относится раздражаю щ ее действие пе
нициллинов. При приеме препаратов внутрь они могут вы зы вать воспаление сли
1Аллергические реакции на препараты пенициллина возникают также у применяющего их меди

цинского персонала и у лиц, занятых в их производстве и расфасовке.
2 Наступает обычно в течение 20 мин после инъекции препаратов пенициллина.
зистой оболочки язы ка (глоссит), ротовой полости (стоматит), тошноту, диарею.
Внутримышечное введение может сопровождаться болевыми ощ ущ ениями, разви
тием инфильтратов и асептического некроза мыш цы, а внутривенное —флебитом и
тромбофлебитом.
При использовании чрезмерно вы соких доз натриевой соли бензилпеницил
лина (особенно эндолюмбально) возможно нейротоксическое действие (арахно
идит, энцеф алопатия). Это осложнение иногда возникает и при назначении пре
парата на фоне почечной недостаточности. -
Токсическое действие пенициллинов в отдельных случаях отрицательно ск азы
вается на деятельности сердца. В единичных наблю дениях отмечено угнетающее
влияние оксациллина на ферменты печени. Прием кислотоустойчивых пеницил
линов (особенно широкого спектра действия, например ампициллина) может быть
причиной дисбактериоза (чаще кандидам икоза).
29.1.2. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
Из гриба dephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе

цефалоспорин С. Его п о л уси н тети ч ески е п рои зводн ы е получили н азван и е
«цефалоспорины». К ним относятся цефалотин, цеф алексин, цеф аклор, цефо
таксим, цеф уроксим, цеф операзон, цеф епим, цеф триаксон и др. (табл. 29.5;
см. рис. 29.3). Х имической основой этих соединений является 7-аминоцеф ало-
спорановая кислота.
Таблица 2 9 . 5 . Цеф алоспорины1

Поколение цефалоспоринов
Путь введения
I 11 III IV
П арен тер ал ьн ы й Ц еф азолин Ц е ф у р о к си м 3 Ц е ф о так с и м Ц еф еп и м 7
(внутривенно, Ц еф алотин Ц еф ам андол Ц еф тр и аксо н 4 Ц еф пиром
внутримыш ечно) Ц еф апирин Ц еф окситин Ц еф три зо кси м
Ц еф алоридин Ц еф оницид Ц еф оп еразо н 5
Ц еф радин Ц еф прозил Ц еф тази ди м 6
Ц еф метазол Ц еф тизоксим
Ц еф отетан М оксалактам
Ц еф оранид
Энтеральный Ц е ф ал ек с и н Ц еф аклор Ц еф и кси м
(per os) Ц еф адр о кси л2 Ц еф уроксим Ц еф подоксим
Ц еф радин аксети л пр о ксети л
Л ор акар б еф Ц еф тибутен
Ц еф прозил Ц еф етам ет-
п и во кси л
1Приведен ряд типичных препаратов. Об остальных см. в специальной литературе и справоч

никах.
2 Синоним: дурацеф.
3Синонимы: препарат для инъекций (цеф уроксим н атрия) —зинацеф , препарат д л я энтераль
ного введения (цефуроксим аксетил) — зиннат.
'Синоним: роцефин.
5 Синоним: цефобид.
6 Синоним: фортум.
7 Синоним: м аксипим.
Х и м и ч е с к а я с т р у к т у р а 7 -а м и н о ц е ф а л о с п о р а н о в о й к и с л о т ы
По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами (см. химические струк

туры). Так, обе группы антибиотиков содержат (3-лактамное кольцо (л). Однако
имеются и сущ ественные различия: структура пенициллинов вклю чает тиазоли-
диновое кольцо, а цефалоспоринов —дигидротиазиновое (д).
Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетаю щим влия
нием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают
активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стен
ки бактерий. ^
По противомикробному спектру цефалоспорины относятся к антибиотикам
широкого спектра действия. Они устойчивы к стаф илококковой пенициллиназе,
но многие из цефалоспоринов разрушаются Р -лактам азам и, продуцируемыми не
которы ми грам отри ц ательны м и м и кр о о р ган и зм ам и (н ап р и м ер , Pseudom onas
aeruginosa, Enterobacter aerogenes', нередко этот тип Р -лактам аз называю т цефало-
спориназами).
Цефалоспорины условно подразделяют на 4 поколения (табл. 29.6). П редста
вители I поколения особенно эффективны в отношении грамположительных ко к
ков (пневмококков, стрептококков, стаф илококков). К ним чувствительны и неко
торые грамотрицательные бактерии ( Escherichia coli, K lebsiella pneum oniae, Proteus
m irabilis). Они практически не действую т на синегнойную палочку, Enterobacter,
Serratia marcescens, индолположительные протеи, бактероиды ( Bacteroides frag ilis).
Спектр действия цефалоспоринов II поколения вклю чает таковой для препара
тов I поколения и дополняется Enterobacter, индолположительными протеями. Ряд
препаратов эффективен такж е в отношении Bacteroides fra g ilis и некоторых ш там
мов S erratia (цеф окситин, цефметазол, цеф отетан). Все препараты этой группы
менее активны , чем препараты I поколения, по влиянию на грамположительные
кокки. Синегнойная палочка нечувствительна к ним.
Для III поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр действия,
особенно в отношении грамотрицательных бактерий. На грамположительные кокки
они действуют в меньшей степени, чем цефалоспорины II поколения. Для цефтази-
дима и цефоперазона отмечено выраженное действие на Pseudomonas aeruginosa. Це-
фотаксим также действует на этот возбудитель, но в небольшой степени. Цефтизок-
сим и м о ксал актам обладаю т ан ти бактери альн ой акти вн остью в отнош ении
Bacteroides fragilis. Эта группа цефалоспоринов действует на Enterobacter, S e rra tia ,
а также на штаммы Haemophilus и N eisseria, продуцирующие Р-лактамазы . Важным
свойством большинства цефалоспоринов III поколения (кроме цефоперазона и це-
фиксима) является их способность проникать через гематоэнцеф алический барьер.
У цеф алоспоринов IV п околен ия еще более ш ирокий противом икробны й
спектр, чем у препаратов III поколения. Они более эф ф ективны в отношении
грамположительных кокков. Обладают высокой активностью в отношении си
негнойной палочки и других грамотрицательных бактерий, вклю чая ш таммы, про
дуцирующие р-лактам азы . На бактероиды влияют незначительно.
Глава 2 9 Антибактериальные химиотерапевтические средства ❖ 583
Таблица 29.6. Спектр противомикробного действия ряда цефалоспоринов
Поколение цефалоспоринов
Микроорганизмы 1 II III IV
цефа цефок цефу цефо цефта- цефе
лотин ситин роксим перазон зидим пим
Грамположительные кокки
Streptococcus p yogenes + + + + + +
Streptococcus p n eu m o n iae + •+ + + + +
Streptococcus v irid a n s + + + + + +
Enterococcus f a e c a lis - . ■— + — —
Staphylococcus a u re u s + + + + + +
(чувствительные к м етици ллин у)
Грамотрицательные кокки
Neisseria gonorrhoeae + + + + + +
Neisseria m en in gitidis - + ' + + + +
Acinetobacter c a lc o a c e tic u s' — ■ — — — + +
Moraxella c a ta r rh a lis + + + + + +
Грамотрицательные палочки
Escherichia coli + + + + + +
Salmonella typhi + + + + + +
Salmonella en teritid is + + . + + + +
Shigella dysen teriae + + + + + +
Klebsiella pneum on iae . + ' + + + + +
Enterobacter aero gen es - ‘ ■— ± + + +
Serratia m arcescens 2 — — + + +
Proteus m irab ilis .+ + + + + +
(индолотрицательный)
Proteus vulgaris - + — + + +
(индолположительный)
Pseudomonas aeru g in o sa - - - + + ±
Haemophilus influenzae + + + + + +
Bacteroides frag ilis* - + - - - -
Грамположительные палочки
Clostridium botulinum + + + + + +
Clostridium tetan i + + + + + +
1Acinetobacter spp. — условно-патогенны е грамотрицательные бактерии; возбудители гнойно

воспалительных заболеваний (сепси с, эндокардит, аб сцессы , инфекции м очевы водящ их п у
тей и др.).
2 Serratia marcescens (B acterium prodigiosum ) — условно-патогенны е грамотрицательны е б акте
рии; возбудители гнойно-воспалительных заболеваний (р ан евая инф екция, остеомиелит, и н
фекции дыхательных и мочевыводящ их путей и д р .).
3 Bacteroides fra g ilis — неспорообразующие анаэробные грамотрицательные бактерии; возбудите
ли гнойных послеоперационных ослож нений, сепсиса, абсцессов (легки х, мозга и др.).
П р и м еч ан и е. Плюс — чувствительны ; (± ) — не всегда ч увстви тел ьн ы ; м инус — устойчивы .
Исходя из путей введен и я, цеф алоспорины подразделяю т на 2 группы (см.

табл. 29.5):
1. Для парентерального применения
Цефалотин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим и др.
2. Для энтерального применения
Цефалексин Цефаклор Цефиксим и др.
Большинство цефалоспоринов плохо всасы ваю тся из пищ еварительного тр ак
та. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо, и поэтому их вво
дят энтерально. Биодоступность последних соответствует 50—90%. Они накапли
ваются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый
фармакотерапевтический эффект.
Через гематоэнцеф алический барьер препараты I и II поколения практически
не проходят. Вместе с тем , к а к уж е отмечалось, многие цефалоспорины III поко
ления проникают в ткани мозга. .
В крови цефалоспорины частично связы ваю тся с белками плазмы (табл. 29.7).
Большинство препаратов выделяю тся почками (путем фильтрации и секреции),
отдельные препараты — преимущ ественно с желчью в киш ечник (цефоперазон,
цефтриаксон).
Время «полужизни» (t1/2) и режим дозирования различаю тся для конкретных
препаратов разных поколений. Д ля общей ориентировки см. дан ны е, приведен
ные в табл. 29.7.
Таблица 2 9 . 7 . Ф ар м а ко ки нети ка ряда цеф алоспоринов для энтерального введения

Снижение
По-
Биодос Связывание концентра
ко- с белками ции веще Периодичность приема
Препарат тупность, ства в плаз
ле- плазмы препаратов
ние
% ме крови на
к р о в и ,%
50% (t1/2, ч)
I Цефадроксил 90 20 1 , 1 - 1 ,5 По 1 г 1 раз в сутки

или по 0,5 г через 12 ч
Цефалексин 90 5-15 0 ,9-1,3 По 1 г через 6 ч
II Цефаклор 50 20-25 0 ,7 -0 ,8 По 0,25—0,5 г через
8-12 ч
Цефуроксим аксетил 52 ~ 50 1 , 2 - 1 ,7
III Цефиксим 50 65 2,6-3,4 По 0,2 г через 12 ч или

по 0,4 г через 24 ч
Цефподоксим проксетил 52 40 2 , 2 - 2 ,5 По 0,2—0,4 г через 12 ч
Иногда цефалоспорины комбинируют с ингибитором Р-лактамаз сульбактамом.

Это повышает их эффективность при лечении бактериальных инфекций. Одним
из таких препаратов является с у л ь п е р а з о н (цефоперазон + сульбактам ).
Применяют цефалоспорины при заболеваниях, вы званны х грамотрицательны-
ми микроорганизмами (например, при инф екциях мочевых путей), при инфици
ровании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непере
носимости пенициллинов. При катаральной пневмонии (возбудитель — палочка
Фридлендера — Klebsiella pneum oniae ) цефалоспорины являю тся препаратами вы
бора. При инфекциях, связанны х с синегнойной палочкой, назначаю т цефтази-
дим и цефоперазон. Препаратом выбора при гонорее является цеф триаксон. Для
лечения менингита, вызванного м ен ин гококкам и или п н евм око ккам и , следует
использовать препараты, которые проходят через гематоэнцеф алический барьер,
например цефуроксим, цефалоспорины III поколения (кроме цефоперазона и це-
ф иксима). Ряд препаратов (цеф окситин, цеф тизоксим) эффективен при инфи
цировании бактероидами ( Bacteroides fra g ilis).
Химические структуры некоторых цефалоспоринов
U - ch J L
\^о
Цефалоридин
/ V—
СН— С— NН
н2о
NH2
Цефалексин
?
N------- л- С — С — NH—
Н2— О— С— СНз
dн з ~ ^он
Цефотаксим
НзС\ М ONa
N
Н 2 — S-
H,N О
Цефтриаксон
N
IN ------------- -1------- ^ ■
H2Nx XT Й 'S ’
оси
Цефалоспорины у значительного процента больных вы зы ваю т аллергические

реакции. Иногда отм ечается п ерекрестная сенсибилизация с пенициллинами.
Из неаллергических осложнений возможно поражение почек (наблю дается в ос
новном при и сп о л ь зо ван и и ц еф ал о р и д и н а и ц е ф р ад и н а). М о ж е т в о з н и
кать небольшая лейкопения. Кроме того, многие препараты вы зы ваю т местное
раздражающее действие (особенно цеф алотин). В связи с этим при внутри м ы
шечном введении м огут возникать боль, инф ильтраты, а при внутривенном —
флебиты. Следует такж е учи ты вать возм ож ность суперинф екции. Энтерально
применяемые препараты могут вы зы вать диспепсические явлен и я. При н азн а
чении некоторых препаратов (цефоперазон и др.) иногда отм ечается гипопро-
тромбинемия.
29.1.3 . ПРОЧИЕ АН ТИ БИ О ТИ КИ , ИМ ЕЮ Щ ИЕ
В СТРУКТУРЕ Р-ЛАКТАМ Н О Е КО Л ЬЦ О
Карбапенемы
К этой группе относится и м и п е н е м — вы сокоактивны й полусинтетический
антибиотик с ш ироким спектром действия. Он является производным тиенами-
цина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Эффективен в отношении многих аэроб
ных и анаэробных бактерий. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому
оказывает бактерицидное действие. Устойчив к (i-лактам азам , но разруш ается де
гидропептидазой-1 проксимальных почечных канальцев. Последним объясняется
низкая концентрация препарата в моче. Д ля устранения этого недостатка имипе-
нема был синтезирован ингибитор деги дропепти дазы - 1 , получивш ий название
ц и л а с т а т и н . В настоящ ее время имипенем прим еняется в сочетании с циласта-
тином. Один из таких комбинированных препаратов —т и е н а м (примаксин). Вво
дят его внутривенно с интервалом 6 ч. В ж елудочно-киш ечном тракте имипенем
не всасывается. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, судороги, аллер
гические реакции. #
К группе карбапенемов относится такж е антибиотик м е р о п е н е м (меронем).
От имипенема он отличается значительной устойчивостью к дигидропептида
зе-1, и потому не требуется его сочетание с ингибиторами этого ф ермента. С та
билен в отношении больш инства Р-лактамаз. По механизму, характеру и спектру
противомикробного действия аналогичен имиПенему. t,/2 ~ 1,5 ч. Около 2% св я
зы вается с белками плазмы крови. Хорошо проникает через ткан евы е барьеры.
М етаболизируется в печени. Вы водится в основном (~ 98%) почками. П рименя
ется при тяж елы х инфекциях различной локализации: пневмонии, перитоните,
менингите, сепсисе. Препарат показан такж е в случае обострения хронического
бактериального бронхита, при неосложненной инфекции мочевыводящ их путей,
кожи и ее придатков. Вводят внутримыш ечно и внутривенно через 8 или 12 ч.
Х им и чески е структуры н е которы х ка рб апен ем ов и м он оба кта м о в
ноч сн3
\ сн/
соон
Азтреонам
Глава 2 9 -о- Антибактериальные химиотерапевтические средства ❖ 587
Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, раздражающ ее дей
ствие в месте введения, диспепсические явлен и я, обратимые наруш ения лейко-
поэза, головная боль, дисбактериоз.
Монобактамы
К этой группе о тн оси тся п реп арат а з т р е о н а м , вы дел ен н ы й из культуры
Chromobacterium vialaceum . Устойчив в отнош ении Р -лактам аз, продуцируемых
рядом грамотрицательных бактерий, относящ ихся к группам K lebsiella, Pseudo-
monas, Serratia. На грамположительные бактерии и анаэробы он не действует. Уг
нетает синтез клеточной стен ки и благодаря этом у о казы вает бактерицидны й
эффект. Вводят азтреонам парентерально. t 1/2~ 1,7 ч. Выводится почками (секр е
цией). Применяют при инф екциях мочевыводящ его тракта, дыхательных путей,
кожи и др. Из побочных эффектов отмечаю тся диспепсические наруш ения, ко ж
ные аллергические реакции, головная боль, возмож на суперинф екция, редко ге-
патотоксическое действие.
29.1.4. М А КР О Л И Д Ы И А З А Л И Д Ы
Антибиотики этой группы в основе своей молекулы, содержат м акроцикличес-

кое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. П редставителями м ак-
ролидов являю тся эритромицин, олеаНдомицин, рокситромицин, кларитроми-
цин, а азалидов —азитромицин,-
Э р и тр о м и ц и н (эри тран , эритроцин) продуцируется Streptom yces erythreus.
Наиболее чувствительны к н ем у грамположительные ко кки и патогенные спиро
хеты. Однако в спектр его действия входят такж е грамотрицательные ко кки , п а
лочки дифтерии, патогенные анаэробы, риккетсии, хламидии, м икоплазм ы , воз
будители амебной дизентерии и др. (см. рис. 29.1). Таким образом, по влиянию на
различные микроорганизмы эритромицин напом инает бензилпенициллин, но
спектр его действия несколько шире.
Механизм действия эритромицина заклю чается в угнетении синтеза белка ри
босомами бактерий. С вязано это с угнетением фермента пептидтранслоказы.
Из желудочно-кишечного тракта препарат всасы вается не полностью, но в до
статочной степени для того, чтобы в крови и ткан ях создались бактериостатичес-
кие концентрации. Следует учиты вать, что в кислой среде ж ел удка эритромицин
частично разрушается, поэтому вводить его следует в кислотоустойчивых капсулах
или в таблетках (драже) со специальным покры тием, обеспечивающим вы свобож
дение эритромицина только в тонкой киш ке. Препарат легко проникает в различ
ные ткани, в том числе через плаценту В значительных концентрациях н акапли ва
ется в фагоцитах (к а к и другие макролиды). В ткани мозга в обычных условиях не
поступает. Длительность действия 4—6 ч. В ы деляется с желчью и частично п очка
ми.
Применение эритромицина ограничено, так к а к к н ем у быстро разви вается
устойчивость микроорганизмов. Поэтому его относят к антибиотикам резерва и
используют в тех случаях, когда пенициллины и другие антибиотики оказы ваю т
ся неэффективными. Назначают эритромицин внутрь (основание эритромици
на) и местно.
Эритромицин — малотоксичный антибиотик и относительно редко вы зы вает
побочные эффекты. Иногда возникаю т диспепсические наруш ения, аллергичес
кие реакции, возможна суперинфекция.
Аналогичными свойствами и п оказаниям и к применению обладает о л е а н -
д о м и ц и н . П родуцентом его яв л я ется Streptom yces antibioticus. По активности
олеандомицин уступает эритромицину. Спектр и механизм противомикробного
действия у них сходны. Продолжительность действия олеандомицина примерно
6 ч. Токсичность низкая. Он обладает более выраженны м раздражающ им эффек
том, чем эритромицин. Относится к антибиотикам резерва. В медицинской прак
тике применяют внутрь о л е а н д о м и ц и н а ф о сф ат (олеандоцин, ромицил).
Х им и че ски е стр уктур ы н е ко то р ы х м а кр о л и д о в и азал ид ов
Эритромицин (основание)-
Олеандомицина фосфат
Азитромицин
Глава 2 9 ❖ Антибактериальные химиотерапевтические средства ❖ 5 8 9
Олеандомицина фосфат выпускаю т в сочетании с тетрациклином (о л ете тр и н )
и с тетрациклина ги д р о хл о р и до м '(си гм ам и ц и н , т е т р а о л е а н ).
За п о следн и е годы в м ед и ц и н ск ую п р а к т и к у в н ед р е н р яд п о л у -
с и н т е т и ч е с к и х м а к р о л и д о в — кларитромицин, рокситромицин и др. По
механизму действия они аналогичны эритромицину.
К лар и тр о м и ц и н (клацид) в 2—4 раза активнее эритромицина в отношении
стафилококков и стрептококков. Эффективен при инф екциях, вызванны х M ico-
bacterium avium in tracellu lare и H elicobacter pylori.
Хорошо всасы вается из желудочно-киш ечного тракта, в том числе после приема
пищи. В ткани мозга не проходит. Частично метаболизируется в печени с образо
ванием акти вн ого м етаб о л и та. В ы д ел я ется п о ч кам и . Д ей ств ует более п р о
должительно, чем эритромицин, t для кларитромицина примерно в 3 раза боль
ше, чем для эритромицина.
Эффективным полусинтетическим макролидом является такж е р о к с и т р о м и
цин (рулид). Он обладает сходным с эритромицином антибактериальным спектром
действия. Хорошо всасы вается при приеме внутрь.
Получен новАй антибиотик из группы макролидов — д ж о з а м и ц и н (виль-
прафен). Продуцируется Streptom yces narbonensis var. josam ycetics. Основное от
личие от других макролидов —более редкое развитие к.н ем у резистентности м и к
роорганизмов.
А з а л и д ы 1 химически отличаются от макролидов, однако по основным свой
ствам сходны с ними. Один из препаратов этой группы, а з и т р о м и ц и н (сум ам ед),
в 2-4 раза менее активен по влиянию на стаф илококки и стрептококки, чем эрит
ромицин, но превосходит последний по влиянию на Haemophilus influenzae , а т а к
же на грамотрицательные кокки . Плохо всасы вается в киш ечнике, особенно при
наличии пищевого содержимого. Д ля азитромицина характерно накопление в в ы
соких концентрациях в клетках — он может превыш ать концентрации в плазме
крови в 10—100 раз. Д ей ствует дли тельно. t 1/2= 2—4 д н я (для эри тром иц ин а
t = 2-5 ч). Через гематоэнцеф алический барьер не проходит. Вы деляется почка
ми в неизмененном виде.
Принимают энтерально. Из побочных эффектов иногда отмечаю тся тош нота,
диарея, редко возникает сниж ение слуха. Стоимость вы ш е, чем эритромицина.
Следует отметить, что макролиды и азалиды эффективны в отношении облигат
ных внутриклеточных микроорганизмов —хламидий, микоплазм и легионелл, ко
торые могут быть возбудителями так н азы ваемы х «атипичных» пневмоний.
29.1.5. ТЕТРАЦИКЛИНЫ
Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых

составляют 4 конденсированных 6 -членных цикла (см. структуры ). Биосинтети
ческим путем (ферментацией) получают следующие препараты: о к с и т е т р а ц и к -
лина д и ги д р ат (террамицин, тетран, тархоцин) —продуцент Streptomyces rimosus,
тетрациклин (десхлорбиомицин) —продуцент Streptomyces aureofaciens2. Д е м е к -
лоциклин продуцируется мутантным ш таммом Streptomyces aureofaciens. К числу
1У макролидов группы эритромицина основой структуры является 14-членное кольцо с гетеро
атомом кислорода. У азалидов типа азитромицина имеется 15-членное кольцо с гетероатомами азота
и кислорода. Антибиотик джозамицин (вильпрафен) содержит 16-членное лактонное кольцо.
2Получают ферментативным путем из питательной среды с пониженным содержанием хлора.
5 90 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
п о луси н тети чески х тетр ац и кли н о в о тн о сятся м е т а ц и к л и н а ги д р о х л о р и д
(рондомицин), д о к с и ц и к л и н а ги д р о х л о р и д (вибрамицин), м и н о ц и к л и н идр.
Тетрациклины обладают ш ироким спектром дей ствия (см. рис. 29.1). Они а к
тивны в отношении грамполож ительных и грамотрицательны х к о кк о в ; возбу
дителей бациллярной дизентерии, брюшного тифа; патогенны х спирохет; возбу
дителей особо оп асн ы х инф екций — ч ум ы , тул яр ем и и , бр уц ел леза, холеры;
риккетсий; хламидий, некоторых простейш их (возбудителей амебной дизенте
рии). На протеи, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенны е грибы
тетрациклины не действую т. По влиянию на грамполож ительны е м икроорганиз
мы они уступ аю т п ен и ц и л л и н ам . П о степ ен н о р а зв и в а е т с я усто й ч и во сть к
тетраци кли нам 1.
М еханизм их противомикробного действия связан с угнетением внутриклеточ
ного синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связываю т
металлы (M g2+, С а2+), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют фер
ментные системы. Тетрациклины оказываю т бактериостатическое влияние. Н аи
более активны в отношении размножающ ихся бактерий. По активности все тетра
циклины сходны. *
Всасываю тся тетрациклины из ж елудка и тонкой киш ки. Абсорбция неполная
(особенно после приема пищ и), но достаточная для того, чтобы обеспечить в орга
низме бактериостатические концентрации. М аксим альны е концентрации в плаз
ме крови при введении тетрациклинов внутрь достигаю тся через 2—4 ч.
Тетрациклины образуют хелатные.соединения с ионами кальция, железом, алю
минием, которые не абсорбируются. Поэтому всасы вание тетрациклинов наруш а
ется при содержании в пище этих ионов (например, ионов кальция в молоке и
молочных продуктах) или вещ еств, в состав которых входят эти ионы (например,
антацидные средства). В этом отношении особое место занимаю т доксициклин и
миноциклин, которые лишь в небольшой степени образуют хелатные соедине
ния с ионами кальция и поэтому наличие в пищ еварительном тракте пищ евых
масс и ионов кальция не сказы вается на их всасы вании, которое происходит полно
и быстро.
В циркулирующей крови значительная часть тетрациклинов связы вается с бел
ками плазмы (от 2 0 до 80%).
Наиболее продолжительно действую т дем еклоциклин, доксициклин и мета-
циклин. По длительности дей ствия тетрациклины располагаю тся в следующем
порядке: демеклоциклин > доксициклин > метациклин > окситетрациклин > тет
рациклин.
Тетрациклины хорошо проникаю т через многие ткан евы е барьеры , в том чис
ле через плацентарный. Определенные их количества проходят через гем ато эн
цеф алический барьер. О днако при введении тетраци кли нов внутрь бактер и о
статические их концентрации в ликворе обычно не н акапли ваю тся. Д ля этого
требуется очень вы сокое содержание антибиотиков в крови , что легче до сти га
ется при парентеральном (особенно при вн утривен ном ) введен и и препаратов
(например, доксициклина гидрохлорида). М иноциклин п рактически не прони
кает в ткани мозга.
Небольшие количества тетрациклинов обнаруживаю тся в печени и ко стях в
течение очень длительного времени.
1 Вырабатывается перекрестная устойчивость по отношению ко всем препаратам тетрациклино-

вого ряда.
- 591
Г л а в а 2 9 -о- Антибактериальные химиотерапевтические средства -Ф
Выделяются тетрациклины с мочой и желчью. Ч асть выделяю щ ихся с желчью

тетрациклинов подвергается повторному всасыванию из тонкой киш ки. Д окси
циклин выделяется преимущ ественно с желчью. В экскрем ентах определяется до
90% препарата.
Тетрациклины имеют широкое применение. Они эффективны при риккетсио-
зах, сыпном тифе, пневмонии, вызванной микоплазмами, при инфицировании
хламидиями (пневм онии, п ситтакозе, трахоме и д р .), при гонорее, сиф илисе,
возвратном тифе, бруцеллезе, тулярем ии, холере, при бациллярной и амебной
дизентерии, при кокковой инф екции, лептоспирозах и т.д. Тетрациклины и с
пользуют при развитии устойчивости микроорганизмов к пенициллинам и стреп
томицину или при сенсибилизации больного к этим антибиотикам. Назначают
их чаще внутрь с интервалом 4—8 ч. Кроме того, их растворимые соли вводят п а
рентерально (внутривенно, внутримыш ечно, в полости тела). Под мозговые обо
лочки тетрациклины не инъецируют, так к ак у них выражено раздражающ ее дей
ствие. Местно их применяю т чаще всего в мазях при заболеваниях глаз (особенно
при трахоме).
Тетрациклину оказываю т ряд неблагоприятных эффектов. Так, они могут вы зы
вать аллергические реакции. При этом поражаю тся кожные покровы, возможна
легкая лихорадка и др. Аллергические реакции на тетрациклины наблюдаются зн а
чительно реже, чем на пенициллины и цефалоспорины.
Из побочных эффектов неаллергической природы прежде всего следует отме
тить раздражающее действие (особенно выражено у окситетрациклина). При при
еме препаратов внутрь оно является одной из основных причин диспепсических
явлений (тошноты, рвоты, диареи), глоссита, стоматита и других нарушений со
стороны слизистой оболочки пищ еварительного тракта. Вследствие раздражаю
щего действия внутримыш ечные инъекции болезненны, внутривенная инфузия
может приводить к тромбофлебитам.
Х и м и ч е с ки е с т р у к т у р ы н е к о т о р ы х т е т р а ц и к л и н о в и л е в о м и ц е т и н а
ОН О он о
Тетрациклин Окситетрациклина дигидрат
HCI
Доксициклина гидрохлорид Метациклин
OH NH— с — СНС12
° 2N— сн—сн—-сн2он
Левомицетин
592 <■ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Тетрациклины обладают некоторой гепатотоксичностью (главны м образом ок-
ситетрациклин). С осторожностью нужно назначать тетрациклины во второй по
ловине беременности и детям. С вязано это с тем, что тетрациклины депонирую т
ся в костной ткани, в том числе в ткан ях зубов, и образуют хелатные соединения
с солями кальция. При этом формирование скелета наруш ается, происходят ок
рашивание и повреждение зубов.
Одним из нежелательных эффектов тетрациклинов (особенно демеклоцикли-
на) является их способность вы зы вать фотосенсибилизацию 1 и связанные с ней
дерматиты.
Типично для тетрациклинов влияние на обмен вещ еств. Они угнетаю т синтез
белка (антианаболическое действие), увеличивают выведение из организма ионов
натрия, воды, аминокислот, отдельных витаминов и ряда других соединений.
М иноциклин может вы зы вать вестибулярные расстройства.
Характерным осложнением при лечении тетрациклинами является суперин
фекция. Будучи антибиотиками широкого спектра дей ствия, тетрациклины по
давляю т сапрофитную флору пищ еварительного тракта и благоприятствую т раз
витию кан ди дам и ко з!, суперинфекции стаф илококками, протеем, синегнойной
палочкой. Наибольшие оп асен и я вы зы ваю т стаф и лококковы е эн тероколи т и
пневмония, которые могут протекать очень тяжело. Угнетение сапрофитной фло
ры является одной из причин развития у больных недостаточности витаминов
группы В (сапрофиты участвую т в их синтезе), которая отягощ ает поражение сли
зистой оболочки пищ еварительного тракта, вызы ваемое раздражаю щ им действи
ем тетрациклинов и суперинфекцией.
Для предупреждения и лечения кандидам икоза тетрациклины сочетают с про
тивогрибковым антибиотиком нистатином. Кроме того, целесообразно одновре
менно с тетрациклинами назначать витамины группы В. Д ля подавления супер
инфекции стаф и лококкам и, протеем или синегнойной палочкой использую т
противомикробные средства с соответствую щ им спектром действия.
Изредка может развиваться псевдомембранозный колит2, который лечат ван-
комицином.
В связи с резистентностью микроорганизмов, развиваю щ ейся в отношении из
вестных тетрациклинов, закономерны поиски новых производных этой группы.
Одно из последних достижений связано с синтезом глицилциклинов. П ерспектив
ным соединением этого ряда является т и г е ц и к л и н . Относится к производным
тетрациклина. Обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных
и грамположительных бактерий. Синегнойная палочка и протеи устойчивы к дей
ствию тигециклина. Препарат используется при неэф ективности многих других
антимикробных средств, связанной с развитием к ним резистентности.
29.1.6. ГРУППА ЛЕВОМ ИЦЕТИНА
Антибиотик левомицетин (см. химическую структуру) продуцируется S trep to

m yces ven ezuelae. Его получают из культуральной ж идкости, а такж е синтетичес
ким путем.
Л е в о м и ц е т и н (хлорамфеникол) обладает широким спектром дей ствия, в ко
торый входят грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе
1 От греч. phos (photos) —свет, лат. sensibilis —чувствительный.

2Одна из форм дисбактериоза, обусловленного токсинами Clostridium difficile.
Г л а в а 2 9 ❖ Антибактериальные химиотерапевтические средства ❖ 593
семейство кишечных бактерий, палочки инфлюэнцы, а такж е риккетсии, хлами-
дии, возбудители бруцеллеза, туляремии. К левомицетину мало или совсем н е
чувствительны кислотоустойчивые микобактерии, синегнойная палочка, протеи,
простейшие.
Механизм противомикробного действия левомицетина связан с его влиянием
на рибосомы и угнетением синтеза белка. Он такж е ингибирует пептидилтранс-
феразу. П роявляю тся эти вл и ян и я в осн овном б актер и о стати ч ески м эф ф ек
том. Устойчивость микроорганизмов к левомицетину развивается относительно
медленно.
Из желудочно-кишечного тракта левомицетин всасы вается хорошо. М аксималь
ная концентрация в плазме создается примерно через 2 ч. Д ля поддержания бакте-
риостатических концентраций в крови левомицетин назначаю т с интервалом 6 ч.
Значительная часть антибиотика связы вается с альбуминами плазмы. Л евомице
тин хорошо проникает в различные ткан и, в том числе проходит через гем атоэнце
фалический барьер. В ликворе концентрация левомицетина в 2 раза меньш е, чем в
плазме. Основное его количество подвергается в печени химическим превращ ени
ям. Образующиеся при этом конъю гаты и около 10% неизмененного препарата
выделяются почками.
В связи с серьезными неблагоприятными эффектами в отношении кроветво
рения (см. ниже) левомицетин, к а к правило, относят к антибиотикам резерва;
применяется он только при неэффективности других’антибиотиков (табл. 29.8).
Основные показания к его назначению: брюшной тиф, пищ евые токсикоинф ек-
ции (сальмонеллезы) и риккетсиозы. Иногда его используют при заболеваниях,
вызванных палочкой инфлюэнцы (например, при менингите, при инфицирова
нии мочевыводящих путей), при бруцеллезе и ряде других инфекций.
Таблица 2 9 .8 . Некоторые показания к применению ряда основных и резервных антибиотиков

Инфекции Основные антибиотики Резервные антибиотики
1 2 3
Стафилококковые Б ен зи лп ен и ц и л ли н Ц еф алоспорины
(чувствительные Ф ен о к си м ети л п ен и ц и л л и н М акр о л и д ы
к бензилпенициллину) В ан к о м и ц и н
И м и п ен ем
Стафилококковые О ксац и л л и н Ц еф алосп о р и н ы
(устойчивые В ан ко м и ц и н М акр о л и д ы
к бензилпенициллину) А м о кси ц и л л и н
Стрептококковые Б ен зи лп ен и ц и лли н Ц еф алоспорины
А м пи циллин М акр о л и д ы
А м и н о гл и к о зи д ы Т етр ац и кл и н ы
Пневмококковые Б ен зи лп ен и ц и л ли н Ц еф алоспорины
А м пи циллин М акр о л и д ы
В ан ко м и ц и н
Энтерококковые А м пи циллин А м и н о гл и к о зи д ы
Б ен зи лп ен и ц й лли н + В ан ко м и ц и н
ген там и ц и н
Гонорея А м о кси ц и л л и н Ц еф алоспорины
Б ен зи лп ен и ц и л ли н
А м п и ц и лли н
Ц еф три аксон
594 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
1 ’ 2 3
М е н и н го ко к к о в ы е Б ен зи лп ен и ц и л ли н Л ево м и ц ети н
А м пи циллин Ц еф алоспорины
Газовая ган гр ен а Б ен зи лп ен и ц и л ли н Т етр ац и кл и н ы
Л ево м и ц ети н
Ц еф алоспорины
К л и н дам и ц и н
С то лб н як Б ен зи лп ен и ц и л ли н - Т етр ац и кл и н ы
Ц еф алоспорины
К л и н д ам и ц и н
Д иф терия М акр о л и д ы А м о к си ц и л л и н
Б ен зи лп ен и ц и л ли н К л и н д ам и ц и н
И нф екции, в ы зы в аем ы е
протеем:
Proteus m irab ilis | А м пи циллин Л ево м и ц ети н
% 1 Ц еф алоспорины Г ен там и ц и н
Proteus v u lg aris К ан ам и ц и н Л ево м и ц ети н
P roteus rettgeri Гентам ици н Ц еф алоспорины
Proteus m o rg an ii А м и кац и н И м и п ен ем
К ар б ен и ц и лл и н
И нф екции, в ы зы в аем ы е А м п и ц и лли н Т и карц и лли н
киш ечной палочкой Ц еф алоспорины III А злоци лли н
А м и н о гл и к о зи д ы Ц и п р о ф л о ксац и н 1
Брюшной тиф Ц и п р о ф л о ксац и н 1 Л ево м и ц ети н
А мпициллин
Т етр ац и кл и н
Б актер и ал ьн ая ди зен тер и я Ц и п р о ф л о ксац и н 1 А мпициллин
Л ево м и ц ети н
Т етр ац и кл и н
Б руцеллез Т етр ац и кл и н ы + Р иф ам пиц ин
с тр еп то м и ц и н Л ево м и ц ети н
С тр еп то м и ц и н
Т улярем ия Т етр ац и кл и н ы Л ево м и ц ети н
А м и н о гл и к о зи д ы
И нф екции, в ы зы в ае м ы е А м и н о гл и ко зи д ы А зтр ео н ам
синегнойной палочкой К ар б о кси п ен и ц и л л и н ы И м и п ен ем
У реи до п ен и ц и лли н ы Ц еф тазидим
Ц еф операзон
Х олера Т етр ац и кл и н ы Л ево м и ц ети н
Ц и п р о ф л о ксац и н 1
Ч ум а С тр еп то м и ц и н + Т етр ац и кл и н ы
тетр ац и к л и н ы Л ев о м и ц ети н
А м и н о гл и к о зи д ы
Р и ккетси о зы Т етр ац и кл и н ы Л ево м и ц ети н
Сиф илис Б ен зи лп ен и ц и лли н М акр о л и д ы
Т етр ац и кл и н ы
1 С интетический антибактериальны й препарат из группы ф торхинолонов (см . главу 29.3).

Принимают левомицетин обычно внутрь. Растворы и линимент левомицетина
используют м естно1. Для парентерального введения выпускаю т л е в о м и ц е т и н а
сукц и н ат р а с т в о р и м ы й (хлороцид С). Вводят его подкожно, внутримыш ечно
и внутривенно.
Как уже отмечалось, левомицетин может вы зы вать выраженное угнетение кро
ветворения, сопровождаю щ ееся ретикулоцитопенией, гранулоцитопенией и в
тяжелых случаях апластической анемией, которая обычно заканчивается смертель
ным исходом2. П оэтому при применении левом ицетина требуется регулярны й
контроль картины крови. Чтобы уменьш ить возможность угнетения кроветворе
ния, антибиотик следует назначать в течение возможно более короткого периода
времени. Повторные курсы лечения не рекомендую тся.
В ряде случаев отмечаю тся аллергические реакции в виде кожных высыпаний,
лихорадки и др.
Из побочных эффектов неаллергической природы наиболее часто возникает
раздражение слизистых оболочек (тош нота, диарея), в том числе аноректальный
синдром (с соответствующей локализацией раздражения). Поражаются такж е кож
ные покровы (сыпь, дерматит). Иногда отмечаю тся психомоторные наруш ения,
угнетающее влияние на миокард.
Тяжелая интоксикация с сердечно-сосудистым коллапсом нередко возникает у
новорожденных и на 1-м м есяце ж изни. С вязан о это с м едленны м вы вед ен и
ем антибиотика почками и недостаточностью ферментов печени у детей в этот
период.
При применении левомицетина может развиться суперинф екция (например,
кандидамикоз, инф екция стаф илококками, протеем).
29.1.7. ГРУППА А М И Н О Г Л И К О З И Д О В
Основными представителями этой группы антибиотиков являю тся стрепто

мицин, неомицин, канамицин, гентамицин, ам икацин, тобрамицин, сизомицин,
мономицин и др. (см. такж е главу 29.5).
Механизм действия аминогликозидов связы ваю т с непосредственным их вли
янием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характе
рен бактерицидный эффект.
Стрептомицин является антибиотиком, продуцируемым A ctinom yces globisporus
streptomycini. В медицинской п рактике п рим еняется с т р е п т о м и ц и н а с у л ь ф а т
(см. химическую структуру). Активность стрептомицина определяется в едини
цах действия (ЕД) и в весовых единицах. 1 ЕД стрептомицина основания соот
ветствует 1 мкг.
Стрептомицин имеет широкий спектр противомикробного действия. Наибо
лее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудители
туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные ко кки , н е
которые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы и другие грамотрица-
1 Местно используют также синтомицин —синтетический рацемат левомицетина. Левомицетин

является левовращающим изомером. Синтомицин состоит из левомицетина и правовращающего
изомера. Последний противомикробной активностью не обладает.
2 Считают, что причиной тяжелых нарушений кроветворения, вызываемых левомицетином, я в
ляется сенсибилизация или идиосинкразия (связана с генетически обусловленной энзимопатией).
Вместе с тем левомицетин оказывает и прямое токсическое действие на костный мозг, зависящее от
дозы вещества.
тельные и грамположительные бактерии. К стрептомицину нечувствительны анаэ
робы, спирохеты, риккетсии, вирусы ,'патогенны е грибы, простейшие.
К этому антибиотику относительно быстро развивается устойчивость. В ряде
случаев наблюдается образование стрептомицинозависимых ш таммов, для роста
и размножения которых необходим стрептомицин.
Из желудочно-киш ечного тракта препарат всасы вается плохо. При внутримы
шечном введении через 1 —2 ч стрептомицин накапли вается в плазме крови в м ак
симальных концентрациях. Р асп ределяется он в основном экстрацеллю лярно.
Проникает в полости брюшины и плевры, при беременности —в ткани плода. Че
рез гематоэнцеф алический барьер, к а к правило, не проходит; при менингите про
н и ц аем о сть гем ато эн ц еф ал и ч еско го б ар ьер а д л я стр еп то м и ц и н а увел и ч и
вается. t 1/2= 2—4 ч. Выводится стрептомицин большей частью почками (путем филь
трации) в н еи зм ен ен н ом виде. Н езн ач и тел ьн ая ч асть в ы д ел яе тся с желчью
в кишечник.
Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкуле
за1. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы , бруцеллеза, ин
фекций мочевыводящ,их путей, органов ды хания, а такж е при других заболевани
ях. Вводят препарат чаще внутримыш ечно (1—2 раза в сутки ), а такж е в полости
тела. С целью воздействия на кишечную флору стрептомицина сульфат назнача
ют внутрь. Для инъекции под оболочки мозга при менингите используют только
с т р е п т о м и ц и н -х л о р к а л ь ц и е в ы й к о м п л е к с (двойн ая соль стрептомицина
гидрохлорида и кальция хлорида). Последний оказы вает меньш ее раздражающее
действие, чем другие препараты стрептомицина. О днако токсичность стрепто-
мицин-хлоркальциевого комплекса значительная,
О трицательные эффекты стрептомицина вклю чаю т н еаллергические и ал
лергические влияния. Наиболее серьезны м яв л яется ототоксическое действие,
связанное с повреждением чувствительных клеток вестибулярного органа и уш
ной улитки VIII пары черепных нервов. Возникаю т вести булярн ы е расстрой
ства и снижение слуха. По мнению ряда авторов, назначение кал ьц и я панто-
тената уменьш ает возможность возникновения указанн ы х побочных эффектов.
Стрептомицин обладает неф ротоксичностью . О казы вает угнетаю щ ее влияние
на нервно-мы ш ечны е си напсы , что мож ет быть причиной угнетения дыхания.
Кроме того, он обладает раздраж аю щ им эф ф ектом , в св язи с чем инъекции
его болезненны.
При назначении п репаратов стреп том и ц и н а отм ечаю тся и аллергические
реакции (лихорадка, кож н ы е п ораж ен ия, эозиноф илия, редко ан аф илактиче
ский шок и др.). На фоне дей ствия стрептомицина возможно развитие супер
инфекции.
Неомицин представляет собой смесь антибиотиков неомицинов А, В и С, про
дуцируем ы х A ctin o m yces f r a d ia e . В ы п уск ается в виде п р еп ар ата н е о м и ц и н а
с у л ь ф а т а . Обладает широким спектром дей стви я. К н ем у чувствительны как
грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизм ы . На анаэробы,
спирохеты, патогенные грибы и вирусы влияния не оказывает. Устойчивость м и к
роорганизмов к неомицину развивается относительно медленно.
При приеме внутрь препарат всасы вается плохо, поэтому его действие при та
ком пути введения ограничивается в основном пищ еварительным трактом. Н ео
мицин используют для лечения энтерита, вы званного чувствительны м и к нему
1 Как правило, в сочетании с другими противотуберкулезными средствами (см. главу 29.5).

Химические структуры некоторых антибиотиков группы аминогликозидов
3H2S 0 4
NH—С — NH3
II 2
NH
Стрептомицина сульфат
Гентамицин R = R' = СН 3
Гентамицин С-|а: R = R' = Н Канамицин A: R1 = NH 2 ; R2 = ОН
Гентамицин C2: R = СН 3 ; R 1 = Н Канамицин В: R1 = R2 = N H 2
микроорганизмами. Рационально его применение при резистентности соответ

ствующих возбудителей к другим антибиотикам. Неомицин может быть полезен
при подготовке больных к операции на пищ еварительном тракте (с целью час
тичной «стерилизации» киш ечника). Положительным качеством является его в ы
сокая активность в отношении кишечной палочки, некоторых ш таммов протея и
синегнойной палочки. Из побочных эффектов возможны диспепсические нару
шения, аллергические реакции, кандидаМикоз.
Нередко неомицин применяю т местно. Его назначаю т при лечении инфици
рованных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболеваний глаз (н а
пример, конъюнктивита) и т.д. С неповрежденной кожной поверхности и слизи
стых оболочек всасы вается незначительно. Наружно неомицин в ряде случаев
используют совместно с глю кокортикоидами (например, с синафланом или флу-
5 9 8 <■ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
метазона пивалатом)1. При этом противомикробный эффект сочетается с противо
воспалительным.
Парентерально неомицин не используют в связи с его высокой токсичностью
в отношении почек (п оявляется белок в моче) и слухового нерва (возникаю т шум
в ушах и снижение слуха вплоть до полной глухоты). Кроме того, неомицин обла
дает курареподобной активностью (может вызывать угнетение и остановку дыхания).
Препарат противопоказан при заболеваниях почек и слухового нерва.
Гентамицин продуцируется M icro m o n o sp o rap u rp u rea и М. ech in o sp o ra. Выпус
кается в виде ге н т а м и ц и н а с у л ь ф а т а (гарамицин).
Обладает широким спектром дей ствия, включающим грамположительные и
грамотрицательные бактерии. Наибольший практический интерес представляет
его активность в отношении синегнойной палочки, протея, кишечной палочки, а
такж е стаф илококков, устойчивых к бензилпенициллину. Устойчивость к гента-
мицину развивается медленно.
Из желудочно-киш ечного тракта препарат всасы вается недостаточно полно,
поэтому для системного действия его назначаю т внутримыш ечно. М акси м аль
ные количества гентамицина в плазме крови при этом пути введен и я н акапли
ваю тся через 60 мин. П ротивомикробны е концентрации сохран яю тся в орга
низме в течение 8—12 ч. Через гематоэнцеф алический барьер в обычных услови
ях гентамицин почти не проникает. При менингите в лйкворе обнаруживаются
небольшие его концентрации. Выделяется почками преимущ ественно в неизме
Применяют гентамицин главным образом для лечения заболеваний, вызван
ных грамотрицательными бактериями. Особенно ценен препарат при инфекции
мочевыводящ их путей (пиелонеф рите, ц истите), сепси се, раневой инфекции,
ожогах. Пути введения: внутримыш ечно или наружно.
Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. Однако основные неблагоприят
ные эффекты, типичные для аминогликозидов, наблюдаются и при использова
нии гентамицина. Одним из них является ототоксическое действие. В основном
гентамицин поражает вестибулярную ветвь VIII пары черепных нервов. Слух стра
дает реже. Нефротоксичность такж е вы раж ена в меньш ей степени, чем у неоми-
цина. Обладает курареподобными свойствами.
Группу ам и ногликози дов п редставляет такж е т о б р а м и ц и н (брулам ицин).
Продуцируется Str. ten eb rariu s. Обладает ш ироким спектром действия. В ы сокоак
тивен в отношении синегнойной палочки. Эффективные противомикробные кон
центрации после однократного введения сохраняю тся в течение 6 —8 ч. Вводят пре
парат внутримышечно и внутривенно. Выделяется он преимущественно почками.
Показания к применению аналогичны таковы м для гентамицина и определяются
спектром противомикробного действия. Обладает нефро- и ототоксичностью , но
менее выраженной, чем у гентамицина.
К аминогликозидам относится такж е антибиотик с и з о м и ц и н . Продуцирует
ся M icrom onospora inyoensis. Обладает широким спектром противомикробного дей
ствия, подобным таковому гентамицина. Активнее последнего в отношении раз
ных видов протея, синегнойной палочки, клебсиелл, энтеробактера.
Устойчивость к сизомицину развивается медленно. Возникает такж е перекрес
тная устойчивость ко всем аминогликозидам.
' Выпущены специальные мази «Л окакортен-Н », «С иналар-Н » (Н обозначает наличие нео-

мицина).
Из пищеварительного тракта препарат всасы вается плохо, поэтому его вводят
внутримышечно и внутривенно. Около 25% связы вается с белками плазмы крови.
Периодичность введения в клинических условиях 8 ч.
Показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковы м для ген-
тамицина.
К числу наиболее эффективных аминогликозидов относится а м и к а ц и н (ами-
кин)1. Он является производным канамицина. Из всех аминогликозидов облада
ет наиболее широким спектром противомикробного действия, включающим аэроб
ные грамотрицательные бактерии (в том числе синегнойную палочку, протей,
клебсиеллы, кишечную палочку и др.) и микобактерии туберкулеза. На большин
ство грамположительных анаэробных бактерий не влияет. Устойчив к действию
многих бактериальных ферментов, инактивирую щ их аминогликозиды. Обладает
ототоксичностью и неф ротоксичностью . Вводят ам и кац и н внутримы ш ечно и
29.1.8. ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПО ЛИПЕПТИДЫ (П О Л И М И К С И Н Ы И ДР.)

%
Полимиксины в химическом отношении представляю т собой группу цикличес
ких полипептидов. В нашей стране используется полимиксин М (в виде сульф ата),
продуцируемый В ас. p o lym yxa Ross2.
У п о л и м и кси н а М с у л ь ф а т а противомикробйое действие выражено преиму
щественно в отношении грамотрицательных бактерий: синегнойной палочки, се
мейства кишечных бактерий (киш ечной палочки, ш игелл, сальмонелл), а такж е
капсульных бактерий, пастерелл и бруцелл, палочек инфлюэнцы. К полимиксину
М устойчивы патогенные кокки,* протей, патогенные анаэробы, кислотоустойчи
вые микобактерии, палочка дифтерии и некоторые другие возбудители.
Механизм противомикробного дей ствия связан с повреждаю щ им влиянием
полимиксина М на цитоплазматическую м ем брану Наруш ая ее проницаемость,
полимиксин М способствует выведению многих компонентов цитоплазмы в окру
жающую среду Происходит лизис микроорганизмов. Бактерицидный эффект н а
блюдается как в состоянии покоя, так и в процессе роста и размножения бактерий.
Действует полимиксин М только на внеклеточно расположенные микроорганизмы.
Устойчивость к полимиксину М развивается медленно, что явл яется несом
ненным достоинством препарата.
Назначают полимиксина М сульфат внутрь (в киш ечнике накапливаю тся высо
кие концентрации препарата; из желудочно-киш ечного тракта он всасы вается пло
хо) и местно. Парентерально его не применяют, так к ак при таком пути введения
он вызывает тяж елы е нейро- и неф ротоксические наруш ения. Энтерально пре
парат используют при энтероколите, вы званном синегнойной палочкой, киш еч
ной палочкой, ш игеллами, а такж е для санации киш ечника перед операциями.
Местно полимиксина М сульфат эффективен при лечении гнойных процессов,
вызванных чувствительными к н ем у возбудителями (главн ы м образом грам от -
рицательными микроорганизм ами, вклю чая синегнойную палочку).
1Иногда аминогликозиды подразделяют на 3 группы:

1 поколение —стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин;
II поколение —гентамицин;
III поколение —тобрамицин, амикацин, сизомицин, нетилмицин.
2 В ряде других стран наибольшее распространение получили п о л и м и кси н В и п о л и м и кси н Е
(колистин).
Побочные эффекты при энтеральном и местном применении полимиксина М
сульфата возникают редко. При приеме внутрь возможны диспепсические явле
ния, связанные с некоторым раздражающ им действием препарата. Иногда воз
никает суперинфекция. Аллергических реакций практически не наблюдается.
Противопоказанием к назначению полимиксина М сульфата являю тся забо
левания почек.
Учитывая выраженную нефротоксичность этого антибиотика, даж е в случае
применения его внутрь или местно необходимо систематически контролировать
функцию почек.
Новый антибиотик д а п т о м и ц и н (кубицин) химически напоминает полимик-
син. Относится к циклическим липопептидам. Я вляется полусинтетическим ан
тибиотиком, получаемым из п родуктов ф ерментации Strep to m yces roseosporus.
С вязы вается с цитоплазматической мембраной бактерий , вы зы вая их гибель.
О бладает б актер и ц и д н ы м д ей ств и ем н а гр ам п о л о ж и тел ьн ы е б актер и и . На
анаэробные бактерии оказы вает незначительное влияние.
Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, мыш ечные боли, миопатия и
др. Вводят внутривенно. П рименяется при неэффективности других антимикроб
29.1.9. Л И Н КО З А М И Д Ы
К этой группе относится к л и н д а м и ц и н . Он яв л яется ингибитором синтеза

белка бактерий и обычно действует бактериостатически. Активен главны м обра
зом в отношении анаэробов ( B actero id es f r a g ilis и д р .), стрептококков и стафило
кокков. Хорошо всасы вается из киш ечника. Через гематоэнцеф алический барь
ер проникает плохо. Метаболизируются в печени. Вы деляется почками и с желчью.
Применяется при инфекциях, вызванны х бактероидами, особенно при пора
жении B actero ides f r a g ilis брюшной полости.
Наиболее опасный побочный эффект — псевдомембранозный колит (развива
ются диарея со слизистыми и кровянисты ми вы делениями, боли в области живо
та, лихорадка). Это одно из проявлений дисбактериоза, связанного с действием
токсина C lostridium d ifficile , которые могут находиться в киш ечнике. Лечат это ос
ложнение ванкомицином и метронидазолом. Редко отмечаю тся аллергические ре
акции, поражение печени, лейкопения.
29.1.10. ГЛИКОПЕПТИДЫ
Основным препаратом этой группы является в а н к о м и ц и н , являю щ ийся слож

ным гликопептидом. Он продуцируется актином ицетам и Strep to m yces o rien talis.
Нарушает синтез клеточной стенки бактерий и действует бактерицидно1. Облада
ет высокой активностью в отношении грамположительных кокков, включая стафи
лококки, устойчивые к пенициллинам, и ш таммы, продуцирующие (3-лактамазы;
действует на клостридии, в том числе на C lostridium d ifficile, а такж е на коринебак-
терии. Из пищеварительного тракта всасы вается плохо. Если требуется системное
действие, препарат вводят внутривенно. Он проходит через гематоэнцеф аличес
кий барьер, особенно при менингите.
1 Кроме того, имеются данные, что ванкомицин влияет на проницаемость цитоплазматической

мембраны и синтез РНК.
Применяют ванкомицин при инфекциях, вызванных грамположительными к о к
ками, устойчивыми к пенициллину, при энтероколитах, в том числе при псевдо
мембранозном колите.
Препарат токсичен, что ограничивает его применение. Он обладает ототоксич-
ностью и нефротоксичностью, может вы зы вать флебиты. Редко возникаю т аллер
гические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.
К этой же группе относится антибиотик т е й к о п л а н и н . Аналогичен по свой
ствам ванкомицину. Действует длительно. Вводят один раз в сутки внутримыш еч
но или внутривенно.
29.1.11.ФУЗИДИЕВАЯ КИСЛОТА
Это антибиотик с узким спектром действия. П рименяется в виде натриевой

соли. В основном влияет на грамположительные бактерии. Угнетает синтез белка
бактерий. Действует бактериостатически. Хорошо всасы вается при энтеральном
введении. В значительных количествах накапливается в костной ткани. М етабо
лизируется в печен^. Выделяется с желчью. П рименяется при стаф илококковых
инфекциях, устойчивых к действию пенициллина, особенно при остеомиелите.
Побочные эффекты: диспепсические явлен и я, кож н ая сы пь, желтуха.
29.1.12. АНТИБИОТИКИ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ

ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Для местного воздействия предложен антибиотик ф ю заф ю н ж ин (биопарокс),

обладающий противомикробным и противовоспалительным эффектами. Проду
цируется специальным ш таммом грибов F usariu m lateritiu m WR. По химическому
строению относится к пептидам. Выпускаю т препарат в виде аэрозоли для и н галя
ций. Он эффективен в отношении многих кокко в, некоторых анаэробов, м и коп
лазм, грибов рода C an d id a. Рекомендован для применения при инф екциях носог
лотки и д ы х ател ь н ы х п утей . Из п о б о ч н ы х эф ф екто в и н о гд а о т м е ч а е т с я
раздражающее действие.
Для местного применения предложен такж е антибиотик м у п и р о ц и н (бактро-
бан). Продуцируется он Pseudom onas flu o rescen s. И нгибирует синтез белка. В низ
ких концентрациях оказы вает бактериостатическое, а в вы соких —бактерицидное
действие. В незначительной степени всасы вается с неповрежденной кожи (0,25—
0,3%). Применяется накожно или интраназально в виде мази при поражении кожи
и слизистой оболочки носовых ходов стаф илококками (в том числе устойчивыми к
метициллину) и (3-гемолитическими стрептококками.
Препараты
для взрослых; путь введен 1Я
1 2 3
Бензилпенициллина В нутримы ш ечно 250 000—500 000 ЕД; Ф л ак о н ы по 250 000; 500 000
натриевая соль — в н у т р и в е н н о м е д л е н н о 1 0 0 0 0 0 0 — и 1 000 000 ЕД
Benzylpenicillinum- 2 0 00 0 00 Е Д , к а п е л ь н о 2 000 0 0 0 —
natrium 5 000 000 ЕД; эн до лю м б альн о 5 000—
10000 ЕД; и н г а л я ц и о н н о 100 0 0 0 —
300 000 ЕД; в ви де гл азн ы х к ап е л ь , а
т а к ж е к ап е л ь в нос и в ухо р аств о -
П р о д о л ж е н и е табл.
1 , 2 3
р ы , с о д е р ж а щ и е в 1 м л 10 ООО—
100 ООО ЕД; в полости р аство р ы , с о
дер ж ащ и е в 1 мл 20 0 00 ЕД
Б ензи лп ен и ц и лли н а В нутримы ш ечно 250 000—500 000 ЕД; Ф л ак о н ы по 250 000; 500 ООО
к ал и е вая соль — м естн о в р а с т в о р а х , с о д е р ж ащ и х в и 1 000 000 ЕД
B e n zylp en icillin u m - 1 мл 10 0 0 0 -1 0 0 000 ЕД
k aliu m
Б ен зи лп ениц илли на В нутрим ы ш ечно 300 000 ЕД Ф л ак о н ы по 300 000; 600 ООО
н о в о к а и н о в а я со л ь — и 1 200 000 ЕД
B en zylp en icillin u m -
novocainum
Б и ц и л ли н -1 — В нутрим ы ш ечно 300 0 00—600 000 ЕД Ф л ак о н ы по 300 000; 600 ООО;
B ic illin u m -1 1 р а з в н е д е л ю и л и 1 2 0 0 0 0 0 — 1 200 000 и 2 400 000 ЕД
2 400 000 ЕД 1 раз в 2 нед
Б ициллин-5 — ф В нутр им ы ш еч но 1 500 000 ЕД 1 р аз в Ф л ак о н ы по 1 500 000 ЕД
B ic illin u m -5 4 нед
Ф е н о к си м ети л п е н и - В нутрь 0,25 г Т аблетки по 0,1 и 0,25 г; дра

ци ллин — P h en o x y m e - ж е по 0,1 г
th ylp en icillin u m
О ксац и л л и н а н ат р и е В н утр ь, вн утр и м ы ш еч н о и в н у т р и Т а б л е т к и по 0 ,2 5 и 0,5 г;

в а я соль — O x acillin u m - венно 0 ,2 5 —0,5 г к а п с у л ы по 0 ,2 5 г; флаконы
n atriu m по 0 ,2 5 и 0 ,5 г
Ампициллин — В нутрь 0,5 г Т аблетки и к ап с у л ы по 0,25 г
A m picillinum
К ар б ен и ц и л л и н а д и - В нутрим ы ш ечно 1—1,5 г; в н у тр и ве н Ф л а к о н ы по 1 г
н атр и евая со ль — С аг- но 4—5 г
b e n icillin u m -d in atric u m
А злоциллин — В н у т р и м ы ш е ч н о и в н у т р и в е н н о Ф л а к о н ы , с о д е р ж ащ и е по
A zlo cillin по 5 г р ош ок д л я внутрим ы ш ечно
го в в е д е н и я , по 0 ,5 ; 1 и 2 г;
д л я вн утр и вен н о го введения
по 4 ; 5 и 10 г
Ц еф алотина н атр и е В н утр и м ы ш еч н о и в н утр и вен н о 4 — Ф л ак о н ы по 1 г
в а я соль — C efalotin um - 5 г
n atriu m
Ц еф ал екси н — В нутрь 0 ,2 5 —0 ,5 г К ап сул ы по 0 ,2 5 г; таблетки
C efalexin um по 0 ,5 г
Ц еф аклор — C efaclo r В нутрь по 0,25 г К ап сул ы по 0,25 и 0,5 г
Ц еф отакси м — В н утр и м ы ш еч н о и в н у тр и ве н н о по Ф л ак о н ы по 0 ,5 ; 1 и 2 г
C efotaxim 0 ,5 - 1 г
Ц еф окситин — В н утр и вен н о и вн утр и м ы ш еч н о по Л и о ф и л и зи р о ван н ы й поро

Cefoxitin 1-2 г ш о к во ф л ако н ах по 1 и 2 г
Э ритромицин — Внутрь 0 ,1 —0,25 г; н ар уж н о в полость Т аблетки по 0,1 и 0,25 г;
E rythrom ycinum ко н ъ ю н кти вы 1% м азь м азь, со дер ж ащ ая 0,01 г пре
п ар ата в 1 г
Г лава 2 9 ❖ Антибактериальные химиотерапевтические средства о- 603
1 , 2 3
Олеандомицин — В нутрь 0,25 г Т абл етки , п о кр ы ты е оболоч
Oleandomycinum ко й , по 0 ,125 г
Рокситромицин — В нутрь 0,15 г Т аблетки по 0,15 г

Roxithromycin
‘Азитромицин — В нутрь 0 ,2 5 —0,5 г К а п с у л ы по 0 ,1 2 5 и 0 ,2 5 г ;

[Azithromycin таб л етки по 0 ,5 г
Имипенем - Imipenem В нутривенн о 2 г
Азтреонам - Aztreonam В н утр и вен н о и вн утр и м ы ш еч н о по Ф л а к о н ы по 0,5 и 1 г

0 ,5 —1 и 2 г
Тетрациклин — В н утр ь 0 ,2 —0 ,2 5 г; в п о л о сть к о н ъ Т аблетки , п о к р ы ты е оболоч
>Tetracyclinum ю н кти вы 1% м азь к о й , по 0 ,0 5 ; 0 ,1 и 0 ,2 5 г;
гл азн ая м азь, со дер ж ащ ая
0,01 г п р еп ар ата в 1 г
t
Метациклина ги д р о - В нутрь 0,3 г К ап сул ы по 0,15 и 0,3 г
1хлорид - M e th ac y clin i
hydrochloridum
Левомицетин — В н утр ь 0 ,2 5 —0 ,5 г; н ар у ж н о 1—10% Т а б л е т к и п о 0 ,2 5 и 0 ,5 г ;

Laevomycetinum л и н и м ен т ; в п о л о сть ко н ъ ю н к ти вы д в у х с л о й н ы е таб л е т к и п р о
0,25% р аство р и 1% л и н и м ен т длен н о го д е й с тв и я по 0,65 г;
к ап с у л ы по 0 ,1 ; 0 ,2 5 и 0,5 г;
0,25% р ас тв о р во ф л ако н ах
по 10 мл (гл азн ы е к ап л и )
Синтомицин — Н аруж но 1—10% л и н и м ен т; 1—5% и 10 % л и н и м ен т; с у п

Synthomycinum и н тр аваги н ал ьн о 0,25 г п о зи то р и и в а ги н а л ь н ы е по
0,25 г
Стрептомицина с у л ь В нутр им ы ш еч но 0 ,5 г Ф л ак о н ы по 0 ,2 5 ; 0 ,5 и 1 г
фат - Streptomycini s u l
fas
Неомицина сульфат — В нутрь 0 ,1 —0 ,2 г; н ар уж н о 0,5% р а Т аблетки по 0,1 и 0,25 г; ф ла

Neomycini sulfas ство р ; 0,5% и 2% м азь ко н ы по 0,5 г; 0,5% и 2% м азь
(в туб ах по 15 и 30 г)
Амикацина сульф ат — В н утр и м ы ш еч н о и в н утр и вен н о Ф л ак о н ы по 0 ,1 ; 0 ,2 5 и 0 ,5 г
Amicacini sulfas 0 ,5 г
Гентамицина суль В н у т р и м ы ш е ч н о и в н у т р и в е н н о П орош ок по 0,08 г во ф л ако
фат - Gentamycini su lfas 0,0004 г/ кг; н ако ж н о м азь или кр ем н ах ; в ам п ул ах 4% р аство р по
0,1% ; в гл аз 0,3% раствор 1—2 м л ; 0 , 1% м азь в туб ах по
10 и 15 г ; 0,3% р аство р (гл а з
ны е к ап л и )
Полимиксина М суль В н утр ь 500 000 ЕД; н ар уж н о л и н и Ф л а к о н ы по 500 000 и

фат - Polymyxini М м ен т, со д е р ж ащ и й 10 000 ЕД в 1 г; 1 0 0 0 0 0 0 Е Д ; т а б л е т к и по
sulfas раствор, содержащий 10 0 0 0 -2 0 000 ЕД 500 000 Е Д ; л и н и м е н т в т у
в 1 мл б а х по 30 г, с о д е р ж а щ и й
10 000 ЕД п о л и м и кси н а в 1 г
29.2. С УЛ Ь Ф А Н И Л А М И Д Н Ы Е ПРЕПАРАТЫ
Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими антибактериальны

ми средствами широкого спектра действия, которые нашли применение в практи
ческой медицине. Химически они являю тся производными сульфаниламида (амида
сульфаниловой кислоты).
Х им и ческая стр уктур а сульф анилам ида
Создание наиболее эффективных, продолжительно действую щих и менее ток

сичных сульфаниламидов основано на замещ ении атома водорода в амидной груп
пе (у N 1). Наличие свободной аминогруппы (—N 4H2) в пара-положении обязатель
но для противомикробного действия. В связи с этим к замещению атомов водорода
у N4 прибегают крайне редко; это допускается только в том случае, если в организ
ме радикал отщ епляется и аминогруппа вы свобож дается (например, у фталазола).
Введение дополнительных радикалов в бензольный цикл сниж ает активность со
единений.
Сульф аниламиды могут быть представлены следую щ ими группами.
I. П р е п а р а т ы , прим еняем ы е для р ёзо р б ти вн о го д е й с т в и я (хорошо всасываю щ иеся
из желудочно-киш ечного т р а к т а )
A. С редней п родолж ительности д е й
с т в и я (4—6 ч)
Сульфадимезин Этазол
Сульфазин Уросульфан
Б. Д л и т е л ь н о г о д е й с т в и я (12—24 ч)
Сульф апиридазин
Сульф адиметоксин
B. С в е р х д л и т е л ь н о г о д е й с т в и я
(>7 дней)
Сульфален
II. П р е п а р а т ы , дей ствую щ и е в п р освете
ки ш ечн и ка (плохо всасы ваю щ и еся из ж е л у -
дочно-киш ечного т р а к т а )
Фталазол
I I I . П р е п а р а т ы д л я м е с т н о г о п р и м е
нения
Сульфацил-натрий
Сульфазина серебряная соль
Спектр действия сульф аниламидов до
вольно широк. Он включает в основном сле
Г. ДОМАГК (1 8 9 5 -1 9 6 4 ).
дующие возбудители инфекций:
В 1935 г. открыл антибактериальные свой
ства пронтозила (красный стрептоцид) и
а) б а к т е р и и —патогенные кокки (грам
внедрил его в медицинскую практику. Это положительные и грамотрицательные), ки
был первый препарат из группы сульф а ш ечная палочка, возбудители дизентерии
ниламидны х средств. (шигеллы), холерный вибрион, возбудители
Г лав а 2 9 ❖ Антибактериальные химиотерапевтические средства ❖ 605
газовой гангрены (клостридии), возбудители сибирской язвы , дифтерии, катараль
ной пневмонии, инфлюэнцы;
б) хлам и ди и —возбудители трахомы, орнитоза, паховой лимф огранулемы;
в) а к т и н о м и ц е т ы ;
г) п ростей ш и е — возбудитель токсоплазмоза, плазмодии малярии.
Особенно активны сульф аниламиды в отношении пневм ококков, м ен ин гокок
ков, гонококков, некоторых типов гемолитических стрептококков, а такж е возбу
дителей бактериальной дизентерии.
Механизм противомикробного действия сульф аниламидов связан с их к о н ку
рентным антагонизмом с пара-аМинобензойной кислотой. П оследняя вклю чается
в структуру дигидрофолиевой кислоты , которую синтезируют многие м икроорга
низмы. В тканях человека этого не происходит, так к а к эти ткани утилизируют уже
готовую дигидрофолиевую кислоту, чем, по-видимому, и объясняется избиратель
ность противомикробного действия сульф аниламидов. Благодаря химическому
сходству с пара-аминобензойной кислотой сульфаниламиды препятствуют ее вклю
чению в дигидрофолиевую кислоту. Кроме того, они конкурентно угнетаю т дигид-
роптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьш ает об
разование из нее^тетрагидрофолиевой кислоты , которая необходима для синтеза
пуриновых и пиримидиновых оснований (схема 29.1). В результате угнетается син
тез нуклеиновых кислот, вследствие чего рост и размножение микроорганизмов
подавляются (бактериостатический эффект). При длительном применении суль
фаниламидов к ним постепенно р азви вается устойчивость м икрооргани зм ов.
Высказывается предположение, что это может быть связано с повыш ением интен
сивности синтеза микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты. Следует учиты
вать, что устойчивость возникает ко всем сульф аниламидам (т.е. развивается пере
крестная устойчивость).
Парааминобен-
зойная кислота
Дигидро-
птеридин
Сульфаниламид
Дигидроптероевая
кислота
Глутаминовая
кислота
Дигидрофолиевая
кислота
Триметоприм
Тетрагидрофолиевая
кислота
Синтез пуринов
0 Ингибирование ферментов
© ДНК РНК
Схема 2 9 .1 . Л окализация действия сульф аниламидов и трим етоприм а.

2 9 .2 .1 . С У Л Ь Ф А Н И Л А М И Д Ы ДЛЯ РЕЗОРБТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ
Препараты этой группы быстро и полно всасы ваю тся из желудочно-киш ечного
тракта. Сульфаниламиды частично связы ваю тся с альбуминами плазмы. Распреде
ляю тся по всем ткан ям , в том числе проходят через гематоэнцеф алический барьер,
плаценту, накапливаю тся в серозных полостях тела. Основной путь превращения
сульфаниламидов в организме — ацетилирование (по N4), которое происходит в
печени. Образующиеся при этом соединения лиш ены антибактериальной актив
ности. Некоторые ацетилированные производные хуже растворяю тся, чем исход
ные сульфаниламиды, и могут быть причиной образования в моче кристаллов (кри-
сталлурии). Степень ацетилирования разных препаратов неодинакова. Меньше
всего ацетилируются уросульфан, сульф ацил-натрий, этазол. Выделяю тся сульфа
ниламиды и их метаболиты главны м образом почками путем фильтрации. Часть
сульфаниламидов подвергается реабсорбциИ. Небольшие количества вещ еств вы
водятся киш ечником, потовыми и слю нными железами.
Х и м и ч е с к а я с т р у к т у р а д и ги д р о ф о л и е в о й к и с л о т ы
%
Общая структура Пара-аминобензойная

сульфаниламидов кислота
СООН
I
—HN—с н —с н 2—сн2—со о н
Дигидроптеридинил Пара-аминобензоил Глутаминовая кислота
Дигидрофолиевая кислота
Сульфаниламиды, предназначенные для резорбтивного дей ствия, различаются

преимущ ественно по длительности ан тибактериального эф ф екта. П р е п а р а т ы
средней п р о д о л ж и тел ьн о сти д е й с т в и я хорошо всасы ваю тся и относительно быс
тро выделяю тся. При их энтеральном введении м акси м альны е концентрации в
плазме создаются через 2—3 ч. Д ля Поддержания бактериостатических концент
раций их назначают через 4—6 ч.
Из сульф аниламидов средней продолжительности дей стви я наиболее часто
используют с у л ь ф а д и м е з и н (сульф аметазин), э т а з о л (сульф аэтилтиадиазол),
су л ь ф ази н (сульф адиазин), у р о с у л ь ф а н (сульф акарбамид). К этой же группе
относится с т р е п т о ц и д (стрептоцид белый, сульф аниламид). Однако в н астоя
щее время стрептоцид практически не применяю т, так к а к он менее активен и
чаще, чем другие сульф аниламиды, вы зы вает побочные эффекты.
К п р е п а р а т а м д л и т е л ь н о го д е й с т в и я относятся с у л ь ф а п и р и д а з и н (сульфа-
метоксипиридазин, спофадазин) и с у л ь ф а д и м е т о к с и н (мадрибон, мадроксин).
Они хорошо всасы ваю тся из ж елудочно-киш ечного тракта, но медленно вы во
дятся. М аксимальные концентрации их в плазме крови определяются через 3—6 ч.
Длительное сохранение в организме бактериостатических концентраций пре
паратов, по-видимому, зависит от их эффективной реабсорбции в почках. Может
иметь значение и выраженная степень связы ван и я с белками плазмы крови (на
пример, для сульфапиридазина она соответствует примерно 85%).
Г лав а 2 9 о- Антибактериальные химиотерапевтические средства ❖ 607
Таким образом, при использовании препаратов длительного действия в орга
низме создаются стабильные концентрации вещ ества. Это является несомненным
преимуществом препаратов при антибактериальной терапии. Однако если возни
кают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль,
так как при вынужденной отмене вещ ества должно пройти несколько дней, прежде
чем закончится его действие.
Х им и чески е стр уктур ы н е которы х сульф анилам идов
— N-------N
H2N— У V - S 0 2—NH
S
Этазол
S O 2— N Н — С — NHq * HqO H2N—\/ \ S02—N—С'I —СН 3 • Н20

No
Уросульфан Сульфацил-натрий
OCH 3
N—N
/ / -(
H2N —■/ \ - S 0 2— N H — $ V -O C H 3 HoN — ( V - S SO092— NH— /
—NH- \
Супьфапиридазин Сульфадиметоксин О С H3
<QJ- HN- hQ ^ so^ h J^j)

Фталазол
N dh
Следует учитывать такж е, что концентрация сулф апиридазина и сульф адиме-

токсина в спинномозговой жидкости невелика (5—10% от концентрации в плазме
крови). Этим они отличаются от сульф аниламидов средней продолжительности
действия, которые накапливаю тся в ликворе в довольно больших количествах (50—
80% от концентрации в плазме).
Назначают сульфапиридазин и сульф адиметоксин 1—2 раза в сутки.
П репаратом сверхбдительного д е й с т в и я является су л ь ф а л е н (келф изин, суль-
фаметоксипиразин), который в бактериостатических концентрациях задерж ива
ется в организме до 1 нед.
По противомикробной активности сульф аниламиды значительно уступаю т ан
тибиотикам, поэтому сфера их применения довольно ограничена. Их назначаю т
главным образом при непереносимости антибиотиков или развитии привы кания
к ним. Нередко сульфаниламиды комибинирую т с некоторыми антибиотиками.
6 0 8 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Сульфаниламиды для резорбтивного д ей стви я 1 применяют при кокковы х ин
фекциях, особенно при менингококковом менингите, заболеваниях органовды ха
ния, при инфекции мочевыводящ их и желчевыводящ их путей и др.
Для лечения инфекций мочевых путей (при пиелонефрите, пиелите, цистите)
особенно показан уросульфан, который быстро вы деляется почками, преимуще
ственно в неизмененном виде (т.е. в активной форме), при этом в моче создаются
высокие его концентрации. Отрицательного влияния н а функцию почек уросуль
фан практически не оказывает.
Препараты длительного действия наиболее целесообразно использовать при
хронических инф екциях и для профилактики инфекций (например, в послеопе
рационном периоде).
При резорбтивном действии сульф аниламиды вызываю т много побочных эф
фектов. При их применении могут наблюдаться диспепсические явления (тош
нота, рвота), головная боль, слабость, наруш ения со стороны ЦНС, поражения
системы крови (гемолитическая ан ем ия, тромбоцитопения, метгемоглобинооб-
разование). Возможна кристаллурия. Вероятность вы падения кристаллов в поч
ках можно ум ен ьш уть путем введен и я больших объемов ж идкостей, особенно
щелочных (так к а к кислая среда благоприятствует выпадению в осадок сульфа
ниламидов и их ацетилированных производных).
Аллергические реакции .относительно редки, но тем не менее они иногда воз
никают и выраженность их может быть различной. Наблюдаются кож н ая сыпь,
лихорадка, иногда гепатит, агранулоцитоз, апластическая анем ия. Наличие в анам
незе аллергических реакций на сульф аниламиды явл яется противопоказанием к
их повторному применению.
29.2.2. СУЛЬФАНИЛАМИДЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ПРОСВЕТЕ К И Ш Е Ч Н И КА
Основным отличием этих препаратов является их плохая всасы ваем ость из же-
лудочно-киш ечного тракта, поэтому в просвете киш ечника создаю тся высокие
их к о н ц ен тр ац и и . Ч асто и сп о льзую т ф т а л а з о л (ф тал и л сул ьф ати азо л , та-
лисульфазол). Из киш ечника препарат всасы вается в незначительной степени.
В моче обнаруж ивается лиш ь 5% от введенного вещ ества. Противомикробное
действие фталазола развивается после отщ епления фталевой кислоты (от N4) и
высвобождения аминогруппы. В итоге действует выделяю щ ийся при этом нор
сульфазол.
Применяют фталазол при лечении киш ечных инфекций — бациллярной ди
зентерии, энтероколита, колита, для профилактики кишечной инфекции в пос
леоперационном периоде. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболеваниях
локализую тся не только в просвете, но и в стенке киш ечника, фталазол целесооб
разно сочетать с хорошо всасываю щ имися сульф аниламидами (сульфадимезином,
этазолом и др.). Фталазол комбинируют с антибиотиками (например, с тетрацик
линами). Принимают его через каж ды е 4—6 ч. Переносится фталазол хорошо. Ток
сичность у него низкая. Применение фталазола желательно сочетать с витаминами
1Созданы препараты, сочетающие в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой

кислоты. К ним относятся с а л а з о с у л ь ф а п и р и д и н (сульфасалазин), с а л а з о п и р и д а з и н (сала-
зодин), с а л а з о д и м е т о к с и н . В тканях организма из них высвобождаются 5-аминосалициловая
кислота и сульфаниламидный компонент (соответственно сульфапиридин, сульфапиридазин и
сульфадиметоксин). Все эти препараты обладают антибактериальным и противовоспалительным эф
фектами. Показания к применению: неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (грануле
матозный колит).
группы В. Это целесообразно в связи с подавлением фталазолом роста и размноже
ния кишечной палочки, участвующей в синтезе этих витаминов.
Для лечения киш ечных инфекций используют и ряд других плохо всасы ваю
щихся препаратов —с у л ь ги н (сульф агуанидин), ф тази н .
29.2.3. СУЛЬФАНИЛАМИДЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Местно сульфаниламиды применяю т для лечения и профилактики инфекций

глаз. С этой целью чаще всего используют растворимый в воде с у л ь ф а ц и л -н а -
трий. Он достаточно эф ф ективен, о казы вает некоторое раздражаю щ ее дей ст
вие. Его применяют для лечения и профилактики гонорейного поражения глаз у
новорожденных и взрослых, при конъю нктивите, блефарите1, язвах роговицы и др.
Сульфаниламиды могут быть использованы при раневой инфекции (обычно
путем припудривания ран). При этом следует учиты вать, что в присутствии гноя,
раневого отделяемого, некротических масс, содержащих большие количества пара-
аминобензойной кислоты, сульф аниламиды мало или совсем неэф фективны. Их
следует применять 1юлько после первичной обработки раны или в условиях «чис
той» раны.
Синтезирована су л ь ф а зи н а с е р е б р я н а я со л ь (сульфаргин), имеющая всвоей
молекуле атом серебра. Препарат применяется только местно при ожоговых ранах.
Высвобождающееся из препарата серебро усиливает противомикробное действие
сульфазина и способствует заживлению ран. Входит в состав мази «Сульфаргин».
29.2.4. КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

СУЛЬФАНИЛАМИДОВ С ТРИМЕТОПРИМОМ
Представляет интерес сочетание сульф аниламидов с препаратами, которы е,

угнетая дигидрофолатредуктазу, блокируют переход дигидрофолиевой кислоты в
тетрагидрофолиевую. К таким вещ ествам относится триметоприм.
Угнетающее действие подобной комбинации, проявляю щ ееся на двух разных
этапах биосинтеза прекурзоров нуклеиновы х кислот, сущ ественно повыш ает про-
тивомикробную активность — эффект становится бактерицидным.
Направленность действия сульф аниламидов и триметоприма см. на схеме 29.1.
Выпускается препарат б а к т р и м (бисептол, котримоксазол, септрин), содер
жащий триметоприм и сульф аметоксазол. Он обладает высокой антибактериаль
ной активностью. О казывает бактерицидное действие. Хорошо всасы вается из ж е
лудочно-киш ечного т р а к т а . М а к с и м а л ь н а я к о н ц ен тр ац и я в п л азм е кр о ви
определяется через 3 ч. Продолжительность эффекта 6 —8 ч. Выделяю тся оба ко м
понента бактрима в основном почками. При использовании бактрима наблюдают
ся различные побочные эффекты. Наиболее часты диспепсические явлени я (тош
нота, рвота, ан о р екси я, д и ар ея) и ал лер ги ч ески е реакц и и со стороны кож и
(эритематозная сыпь, крапивница, зуд). Возможно угнетение кроветворения (лей
копения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, м егалобластическая анем ия и др.).
Иногда возникают наруш ения функции печени, почек.
Описаны случаи суперинфекции (кан дидам икоз полости рта). При длитель
ном применении бактрима необходимо контролировать состав периферической
крови.
1 Воспаление краев век. От греч. blepharon — веко.

Бактрим противопоказан при выраженны х наруш ениях функции печени, по
чек и кроветворения. Не следует назначать ето детям до 6 лет и при беременности.
Аналогичными препаратами являю тся л и д а п р и м (сульф аметрол + тримето-
прим), су л ь ф ато н (содержит сульф амонометоксин и триметоприм), а такж е по-
т е с е п т и л (сульфадимезин + триметоприм). П оказания, побочные эффекты и про
тивопоказания для этих препаратов такие ж е, к а к для бактрима.
Препараты
Сульфадимезин —Sulfa- Внутрь 1 г Порошок; таблетки по 0,25 и 0,5 г
dimezinum
Этазол —Aethazolum Внутрь 1 г Порошок; таблетки по 0,25 и 0,5 г
Уросульфан — Urosulfanum Внутрь 0,5—1 г Порошок; таблетки по 0,5 г
Сульфапиридазин — Внутрь 0,5—1 г Порошок; таблетки по 0,5 г
Sulfapyridazinum
Сульфадиметоксин — Внутрь 0,5—1 г Порошок; таблетки по 0,2 и 0,5 г
Sulfadimethoxinum
Фталазол —Phthalazolum Внутрь 1 г Порошок; таблетки по 0,5 г
Сульфацил-натрий — Внутрь 0,5—1 г; внутри Порошок; ампулы по 5 мл 30% ра
Sulfacylum-natrium венно (медленно) 0,9—1,5 г; створа; флаконы по 5 и 10 мл 30%
в полость конъюнктивы раствора; 2 0 % раствор (глазные
1—2 капли 10—30% раствора капли) в тюбиках-капельницах по
или 10—30% мазь 1,5 мл; 30% мазь в упаковке по 10 г
Бактрим —Bactrimum 2 таблетки Таблетки (в 1 таблетке 0,4 г суль-
фаметоксазола и 0,08 г тримето-
прима)
29.3. ПРОИЗВОДНЫЕ Х И Н О Л О Н А
К числу первых производных хинолона, получивших практическое примене
ние, относится к и с л о т а н а л и д и к с о в а я (невиграмон, неграм ). Основной спектр
ее действия включает грамотрицатедьные бактерии (отсю да одно из названий -
«н еграм »). Она эф фективна в отношении киш ечной палочки, протея, капсуль
ных бактерий (клебсиелл), шигелл, сальмонелл. С инегнойная палочка устойчива
к кислоте налидиксовой. М еханизм ее противомикробного действия связываю т с
угнетением синтеза ДН К. Устойчивость бактерий к препарату развивается доволь
но быстро (иногда через несколько дней после начала лечения).
Из желудочно-киш ечного тракта препарат всасы вается хорошо. Химическим
превращ ениям подвергается примерно 20% от введенной дозы вещ ества. Выво
дится кислота налидиксовая (и ее метаболиты) главным образом почками, вслед
ствие чего в моче создаю тся достаточно вы сокие концентрации вещ ества.
Основное применение —инфекции мочевыводящих путей, вызванные кишечной
палочкой, протеем и другими м икроорганизм ам и, чувствительн ы м и к кислоте
налидиксовой. Ценным качеством препарата является его активность в отноше
нии ш таммов, устойчивых к антибиотикам и сульф аниламидным препаратам.
Из побочных эффектов возможны диспепсические наруш ения, аллергические
реакции, фотодерматозы, скоропреходящ ие наруш ения зрения (сниж ение ост
роты зрения, светобоязнь), головная боль.
Противопоказанием служат заболевания с выраженны м наруш ением функции
печени и почек. Не следует назначать препарат женщ инам в первые 3 мес беремен
ности и детям в возрасте до 2 лет.
За последние годы большое внимание привлекли ф торхинолоны — производные
хинолона, содержащие в структуре атомы фтора. Синтезировано значительное
количество таких препаратов: ц и п р о ф л о к с ац и н (ципробай), н о р ф л о к с а ц и н ,
пеф локсацин, л о м е ф л о к с а ц и н , о ф л о к с а ц и н (таривид) и др. Они являю тся
высокоактивными антибактериальными средствами широкого спектра действия.
Оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии, в том числе
на гонококки, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, K leb siella p n eu m o n iae,
Enterobacter, H aem ophilus in flu en zae, синегнойную палочку1, м икоплазм ы , хлами-
дии и др. В отношении грам полож ительны х бактерий м енее активны .
Механизм антибактериального действия фторхинолонов (рис. 29.4) заклю ча
ется в ингибировании бактериальных ферментов топоизомераз II и IV (в том чис
ле ДНК-гиразы —топоизомеразы II), что наруш ает репликацию Д Н К и соответ
ственно образование РНК. Все это препятствует росту и размножению бактерий.
Фторхинолоны ^орошо всасываю тся из пищеварительного тракта. Проникают в
большинство тканей. Через гематоэнцеф алический барьер проникают в необходи
мых концентрациях только отдельные препараты (офлоксацин, пефлоксацин, цип
рофлоксацин), да и то при воспалении оболочек мозга. В умеренной степени с в я
зываются с белками плазмы. Выделяются в основном почками (путем фильтрации
иактивной секреции). Сравнительная ф армакокинетика ряда фторхинолонов при
ведена в табл. 29.9.
Применяются они при инф екциях мочевыводящ их, дыхательных путей, ж елу
дочно-кишечного тр акта, вы зван н ы х м икроорган и зм ам и , чувствительн ы м и к
фторхинолонам.
Q — Ингибирующее действие
Рис. 29.4. Принцип действия ряда синтетических противом икробны х средств.
1Особенно эффективен в отношении синегнойной палочки ципрофлоксацин.

612 <■ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Таблица 2 9 .9 . Ф ар м а ко ки нети ка ф торхинолонов
С вязы ва Проник Крат
Путь Биодос ние с новение Путь ность
Препарат введения тупность, V 4 выведения приема
белками через
% плазмы, % ГЭБ в сутки
Ц ипроф лок В нутрь, 5 0 -8 0 2 0 -4 0 3 - 4 ,5 + П оч ки 2
сацин вн утр и вен н о
Норф лок- В нутрь 3 0 -4 0 1 0 -3 5 4 -5 ± П оч ки 2
сацин ’ .
О ф локсацин В нутрь > 90 ' 8 -3 2 - 5 -7 • + П очки 2
П еф локсацин В н утр ь, 100 2 0 -3 0 9 + П оч ки , 2
вн утр и вен н о ки ш еч н и к
Л ом еф лок- В нутрь > 95 10 8 + П очки 1-2
сацин
Э н о ксац и н В нутрь 8 0 -9 0 40 3 -6 П оч ки 2
Р уф локсац ин В нутрь 60 60 33 1
Гатиф лок- В ь^трь 96 20 8 П очки 1
сацин
Гемиф лок- В нутрь 70 60 8 1
сацин
Л евоф лок- В нутрь 99 31 6 ,9 , П очки 1
сацин
М о кси ф л о к В н утр ь 86 48 12,1 П о ч ки , 1
сацин ки ш еч н и к
П р и м е ч а н и е . ГЭБ — гематоэнцеф алический барьер. Плюс — проникает хорошо только при

воспалении, (±) — проникает плохо (в том числе при воспалении).
Устойчивость микроорганизмов к фторхинолонам развивается относительно

медленно. Из побочных эффектов отмечаю тся диспепсические наруш ения, кож
ные высыпания и другие аллергические реакции, головная боль, головокружение,
бессонница, ф отосенсибилизация. Возможна суперинф екция. О днако в целом
фторхинолоны переносятся хорошо.
Противопоказаны беременным и кормящ им женщ инам, а такж е пациентам в
возрасте до 18 лет.
Одно из важны х направлений в создании новых фторхинолонов —повышение
противомикробного дей ствия соединений на грам полож ительны е бактерии, в
частности на Streptococcus p n eu m o n iae и другие стрептококки, атипичные и ана
эробные возбудители. К числу таких препаратов относится м о к с и ф л о к с а ц и н
(авел о кс), отличающ ийся вы сокой бактерицидной активностью в отношении
стрептококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и в меньшей степени -
энтерококков. Так, например, по влиянию на пневмококки (и бактероиды ) in vitro
моксифлоксацин в 4—16 раз активнее ципрофлоксацина и офлоксацина. Следует
отметить, что моксифлоксацин эффективен при инфицировании грамположитель-
ными бактериями, устойчивыми ко многим другим антибактериальным средствам.
Кроме того, моксифлоксацин характеризуется высокой активностью в отношении
хламидий, микоплазм, уреаплазм и анаэробных возбудителей. Активность мокси-
флоксацина в отношении анаэробов находится на уровне метронидазола, клинда-
мицина и имипенема.
Препарат хорошо всасы вается из киш ечника. Биодоступность около 90%. По
рядка 48% связы вается с белками плазмы крови. 50% вещ ества метаболизируется
в печени. Выделяются моксиф локсацин и его метаболиты почками и с желчью в
кишечник. Назначают препарат Ьраз в сутки.
Переносится моксиф локсацин хорошо. Побочные эффекты в основном анало
гичны таковым других фторхинолонов (отсутствует фотосенсибилизирующее дей
ствие). Нередко отмечаю тся тош нота, диарея, головокружение.
К новым фторхинолонам относятся такж е г а т и ф л о к с а ц и н , г е м и ф л о к с а -
цин, л ево ф л о к с ац и н . Все они эф ф ективны при энтеральном введен и и, обла
дают высокой биодоступностью, характеризую тся значительной эффективностью
в отношении грамположительных бактерий при сохранении бактерицидного дей
ствия на грамотрицательные бактерии. Весьма эф ф ективны в отнош ении S trep
tococcus pneum oniae и других возбудителей инфекций дыхательных путей — H aem o
philus influenzae, M o raxella ca ta rrh a lis. Этому способствует то, что они накапливаю тся
в высоких концентрациях в ткан ях и ж идкостях органов ды хания (в больших ко н
центрациях, чем в плазме крови). Вводят их, к а к и моксиф локсацин, 1 раз в сутки.
Установлено, что моксиф локсацин и гатиф локсацин обладают выраженной
активностью в отношении М. tuberculosis.
%
29.4. СИНТЕТИЧЕСКИЕ А Н Т И Б А К Т Е Р И А Л Ь Н Ы Е СРЕДСТВА
РАЗНОГО Х И М И Ч Е С К О Г О СТРОЕНИЯ
29.4.1. ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
Препараты этого ряда обладают антибактериальным и антипротозойным эф

фектами.
К противомикробным средствам данной группы относится 5-н итро-8-окси -
хинолин - н и тр о к со л и н (5-Н О К). Препарат обладает широким спектром анти-
Iбактериального действия. Кроме того, он оказы вает угнетаю щ ее влияние на н е
которые грибы (дрожжеподобные и др.).
Нитроксолин быстро всасы вается из киш ечника. Вы деляется в неизмененном
виде с мочой, где накапливается в бактериостатических концентрациях.
Применяют нитроксолин при инф екц иях м очевы водящ и х п утей , в ы зв ан
ных различными микроорганизмами. Назначают внутрь. Из побочных эффектов
возможны диспепсические явления. Следует учиты вать, что при приеме нитро-
ксолина моча приобретает ярко-ж елты й цвет.
29.4.2. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
К этой группе соединений относятся многие препараты. Одни использую тся

[ преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения (напри
мер, фурацилин), другие — в основном для лечения инфекций киш ечника и м о
чевыводящих путей (фуразолидон, фурадонин, фурагин).
Важно отметить, что нитрофураны эффективны в отношении м икроорганиз
мов, устойчивых к антибиотикам и сульф аниламидам.
Ф уразолидон применяют при киш ечных инф екциях (бациллярной дизенте
рии, паратифе, токсикоинф екциях), а такж е при трихомонадном кольпите 1 и лям -
|блиозе. Вводят его внутрь, интравагинально, ректально. М ожет вы зы вать диспеп
сические явления, аллергические реакции. Эффективным препаратом для лечения
инфекций мочевыводящих путей является ф ур ад о н и н (нитрофурантоин). На-
1 Воспаление слизистой оболочки влагалищ а. От греч. colpos — влагалищ е.

6 1 4 ❖ ФАРМ АКО ЛОГИ Я ■> Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Химические структуры некоторых противомикробных средств
Производные хинолона
Кислота налидиксовая
ОН
Ципрофлоксацин
Производное 8-оксихинолина Производное хиноксалина
О
no2
ОН
Нитроксолин Диоксидин
Производные нитрофурана
0 , nJ [ '■— C H = N — N О
О т
Фуразолидон
|--------------- ^ __________ .
Г °
у т
0 ,N ---- C H = N — N NH 0 2 N— у — С Н = <С Н— C H = N - N . , N H
Фурадонин О Фурагин О
значают его внутрь. Он быстро всасы вается и вы деляется в значительном количе

стве почками, где создаю тся бактериостатические и бактерицидные его концент
рации. Как и фуразолидон, он может наруш ать аппетит, вы зы вать тошноту, рвоту.
У некоторых больных наблюдаются аллергические реакции. Ф у р а г и н применяют
при инфекциях мочевыводящ их путей, а такж е местно.
С целью уменьш ения побочных эффектов при приеме производных нитрофу
рана рекомендую тся обильное питье, блокаторы гистаминовы х ^ -р ец еп то р о в,
витамины группы В.
29.4.3. ПРОИЗВОДНЫЕ Х И НО КС АЛ И Н А
Эта группа антибактериальных средств представлена х и н о к с и д и н о м и д и о к -

сидином. Они обладают широким спектром противомикробного действия, вклю
чая вульгарного протея, синегнойную палочку, патогенные анаэробы и др. А кти в
ны в отношении бактерий , устойчи вы х к други м ан ти м и кробны м средствам .
Применяют при тяж елы х гнойно-воспалительных процессах. Назначают только
взрослым при стационарном лечении под контролем врача. П репараты довольно
токсичны и нередко вызываю т побочные эффекты. Из числа последних возмож
ны диспепсические расстройства, головная боль, головокруж ение, озноб, судо
рожные сокращения мышц и др.
29.4.4. ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
Новым классом активных противомикробных средств являются оксазолидиноны.

Первый препарат этой группы л и н е з о л и д (зи во кс) эф фективен в отношении
широкого спектра ^озбудителей — аэробных грамположительных бактерий, н е
которых грамотрицательных бактерий и многих анаэробов. Линезолид применяет
ся и при инфекциях, вызванных резистентными к другим препаратам бактериями.
Механизм противомикробного действия связан с ингибированием начальных
стадий синтеза белка. В ы сказы вается предположение, что в условиях целостного
организма препарат действует бактерицидно (in vitro — бактериостатически).
Эффективен при энтеральном и парентеральном введении.
Предназначен в основном для лечения тяж елы х инф екций, вы званны х грам-
положительными бактериями.
Препараты
Кислота налидиксовая — Внутрь 0,5 г Капсулы и таблетки по 0,5 г
Acidum nalidixicum
Ципрофлоксацин — Внутрь и внутривенно 0,125— Таблетки по 0,25; 0,5 и 0,75 г;
Ciprofloxacin 0,75 г 0 , 2 % раствор для инфузий по
50 и 100 мл; 1% раствор в ам
пулах по 10 мл (для разведе
ния)
Моксифлоксацин — Внутрь 0,4 г Таблетки по 0,4 г
Moxifloxacin
Офлоксацин —Ofloxacin Внутрь 0,2 г Таблетки по 0,2 г
Норфлоксацин —Norfloxacin Внутрь 0,4 г Таблетки по 0,4 г
Нитроксолин —Nitroxolinum Внутрь 0,1 г Таблетки, покрытые оболоч
кой, по 0,05 г
Фуразолидон —Furazolidonum Внутрь 0,1—0,15 г Таблетки по 0,05 г
Фурадонин - Furadoninum Внутрь 0,1—0,15 г Таблетки по 0,05 г; таблетки,
растворимые в кишечнике,
по 0,1 г
Фурагин - Furaginum Внутрь 0,1—0,2 г; в полость Порошок; таблетки по 0,05 г
конъюнктивы 1—2 капли ра
створа 1:13 000
29.5. ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Основное место в лечении сифилиса занимаю т препараты бензилпенициллина.

Для этой цели используют к а к короткодействую щ ие (бензилпенициллина натрие
вую или калиевую соль), так и длительно действую щие (новокаиновую соль бен
зилпенициллина, бициллины ) 1 препараты. Бензилпенициллин оказы вает быст
рое и вы раженное трепонемоцидное дей ствие. Развития к н ем у устойчивости
бледной трепонемы не отмечено. Препараты бензилпенициллина эффективны при
сифилисе на всех его стадиях. Назначают их курсам и , длительность которых оп
ределяется формой и стадией заболевания.
При непереносимости бензилпенициллина (например, в связи с аллергически
ми реакциями) для лечения сифилиса можно использовать другие антибиотики -
тетрациклины, а такж е эритромицин, азитромицин, цефтриаксон. Однако по эф
фективности они уступаю т препаратам бензилпенициллина.
Помимо антибиотиков, при лечении сифилиса применяю т п р е п а р а т ы ви см у
т а . К ним относятся б и й о х и н о л ( 8 % взвесь йодовисмутата хинина в нейтрали
зованном персиковой масле) и б и с м о в е р о л (взвесь основной висмутовой соли
моновисмутвинной кислоты в нейтрализованном персиковом м асле). В отличие
от антибиотиков спектр действия препаратов висм ута ограничивается возбудите
лем сифилиса. По активности они уступаю т бензилпенициллину. Трепонемо-
статическое действие их связы ваю т с угнетением ферментов, содержащ их сульф-
гидрильные группы. Терапевтический эффект препаратов висм ута развивается
значительно медленнее, чем бензилпенициллина. Из ж елудочно-киш ечного трак
та препараты висмута не всасы ваю тся, в связи с чем их вводят внутримышечно.
Выделяются они преимущ ественно почками, а такж е в небольших количествах ки
шечником и потовыми железами. Применяют препараты висм ута при всех формах
сифилиса.
Побочные эффекты наблюдаются относительно редко. Типично для действия
этих препаратов появление темной кай м ы по краю десен (так н азы ваем ая висму
товая кайм а). Возможно развитие гингивита2, стоматита3, колита, диареи, дерма
тита. Редко наблюдаются поражения почек и печени.
При применении препаратов висм ута необходимо следить за состоянием сли
зистой оболочки полости рта, функцией почек и печени.
В поздних стадиях сифилиса для ускорения рассасы ван ия гум м назначаю т со
единения йода (к а л и я й о д и д ).
Препараты
Бийохинол — B iioch in olum В нутр им ы ш еч но 2 мл Ф л а к о н ы по 100 мл
(1 р аз в 2—3 д н я )
Бисмоверол — B ism overolum В н утр и м ы ш еч н о 1.,5 мл Ф л а к о н ы по 100 мл

(2 р аза в неделю )
1 Свойства антибиотиков см. в главе 29.1.

2 Воспаление десен. От лат. gingiva —десна.
3 Воспаление слизистой оболочки полости рта. От греч. stoma —рот.
Глава 2 9 ■> Антибактериальные химиотерапевтические средства ❖ 617
29.6. П Р О Т И В О Т У Б Е Р К У Л Е З Н Ы Е СРЕДСТВА
В комплексе медикаментозной терапии туберкулеза основное место занимаю т

химиотерапевтические средства. К ним относятся следующие препараты:
А. С и н т е т и ч е с к и е с р е д с т в а
Изониазид Этионамид
Этамбутол Протионамид
Натрия пара-аминосалицилат (ПАСК) П иразинамид
Бепаск Тиоацетазон
Б. А н ти б и о ти ки
Рифампицин Циклосерин
Стрептомицина сульфат К анамицина сульфат
Стрептомицин-хлоркальциевый комплекс Флоримицина сульфат
По противомикробному спектру указанн ы е группы средств различаю тся весь
ма существенно. Синтетические средства действую т только на микобактерии ту
беркулеза (отдельные соединения эффективны и в отношении микобактерий про
казы). На прочие м и крооргани зм ы они не влияют. В то же врем я антибиотики,
применяемые при лечении туберкулеза, характеризую тся широким противомик-
робным спектром действия (рис. 29.5).
Противотуберкулезные средства в основном оказы ваю т бактериостатическое
действие. Однако некоторые препараты в определенных концентрациях вы зы ва
ют и бактерицидный эффект (изониазид, рифампицин, стрептомицин).
Микобактерии туберкулеза
Возбудитель чумы Натрия пара-ами-

Изониазид
носалицилат
Возбудитель туляремии
Этамбутол Возбудитель бруцеллеза Этионамид

Возбудитель катаральной
пневмонии
Кишечная палочка
Шигеллы
Сальмонеллы
Стрептомицин Циклосерин
Возбудитель дифтерии
Возбудитель сибирской язвы
Протей
Пневмококки
Рифампицин Канамицин
Гонококки
Стрептококки
Стафилококки
Рис. 2 9 .5 . Спектры действия противотуберкулезны х средств.

Красный цвет - препараты I группы , ф иолетовый - препараты II группы , зеленый - пр епа ра
ты III группы.
С учетом длительности химиотерапии туберкулеза (12—18 мес и более) особен
но важное значение приобретает проблема лекарственной устойчивости возбуди
теля. В принципе устойчивость м икобактерий туберкулеза развивается ко всем
препаратам, однако к одним она возникает быстро (риф ампицин, стрептомицин),
к другим —относительно медленно (например, к натрия пара-аминосалицилату).
Для уменьш ения скорости развития резистентности обычно комбинирую т 2 -3
препарата. В начале лечения одновременное применение ряда противотуберку
лезных средств имеет смысл еще и потому, что чувствительность возбудителя у дан
ного больного к определенным препаратам неизвестна и может быть установлена
лишь через несколько недель. Вместе с тем чем раньше начато лечение, тем оно
успешнее. Поэтому химиотерапию начинают, не дож идаясь результатов бактерио
логических исследований. К ак правило, это дает необходимый лечебный эффект,
так как штаммы микобактерий туберкулеза, устойчивые одновременно к 2—3 пре
паратам, встречаются относительно редко.
Осложняющим моментом лекарственного лечения туберкулеза являю тся также
побочные эффекты. Они могут быть к ак аллергической, так и неаллергической при
роды (табл. 29.10). Кроме того, при применении антибиотиков возможна суперин
фекция. К сожалению, побочными эффектами обладают все известные противоту
беркулезные средства, варьируют лиш ь их характер и частота. Некоторые носят
угрожающий характер (гепатотоксичность, нефротоксичность, угнетение кроветво
рения, нейротоксичность) и являю тся показанием к отмене препаратов.
Таблица 2 9 .1 0 . Побочные эф фекты, типичны е для ряда пр о ти во тубе ркуле зны х средств
П об оч н ы е эф ф екты н е а л л е р г и ч е с к о й п р и р о ды
влияние на ЦНС
С уп ер и н ф ек ц и и
(диспепсически е
(судороги, п с и
А ллерги ч ески е
хические н а р у
функции почек
вести булярн ы е
р аздр аж аю щ ее
Группа
шения и д р .)
наруш ен и я)
наруш ения
н ар у ш е н и е
н ар у ш е н и е
П репарат
у гн е тен и е
у гн е тен и е
ф ункц ии
реакции
д ей ств и е
н евр и ты
зр ен и я
п еч ен и
слуха
I Изониазид + + +
Рифампицин + + + +
II Стрептомицина + + + + + +
сульфат
Этамбутол ■+ + +
Этионамид + +
Канамицина ± + + + +
сульфат
Циклосерин + +
III Натрия пара- + +
аминосалицилат
Предложена следующая классиф икация противотуберкулезных средств1:
1 Противотуберкулезные средства раньше подразделяли на основны е (препараты I ряда) и резервные

(препараты II ряда). Этой классиф икацией нередко пользую тся и в настоящ ее время. К основны м препа
ратам относятся изониазид, этам бутол, стрептом ицин и риф ампицин. Препараты II ряда представлены
синтетическими средствами — П АСК, этионам идом , пиразинамидом, тиоацетазоном, а также антибиоти
ками циклосерином, канамицина сульф атом, ф лорим ицина сульф атом. А ктивность резервных препара
тов, как правило, меньш е, чем основных (изониазида, этамбутола, стрептом ицина, риф ампицина). Кроме
того, многие из них более токсичны и чаще вызывают побочны е эффекты. Н азначаю т резервные пре
параты при устойчивости микобактерий к осн овн ы м препаратам и ли при н е п ер ен о си м ости последних.
Iгр уп п а — наиболее эф ф екти вн ы е п р е п а р а т ы : изониазид и рифампицин;
IIгруп п а —п р е п а р а т ы средней э ф ф е к т и в н о с т и : этамбутол, стрептомицин, этио
намид, пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин;
III группа — п р е п а р а т ы с умеренной э ф ф ек ти в н о сть ю : ПАСК, тиоацетазон.
Поиски новых противотуберкулезных средств продолжаются. Задача заклю ча
ется в создании высокоактивны х и малотоксичных препаратов, лиш енных побоч
ных эффектов. Важно, чтобы устойчивость к ним микобактерий туберкулеза разви
валась возможно медленнее. Следует учитывать и экономическую сторону. Такие
препараты должны быть доступны для широкого применения в медицинской прак
тике, тем более что курс лечения ими весьм а продолжителен.
29.6.1. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА I ГРУППЫ
а) Синтетические средства
Основным представителем группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК)
является и зо н и ази д (тубазид, изоницид). Он обладает высокой активностью в
отношении мцкобактерий туберкулеза (превосходит стрептомицин). В отличие от
стрептомицина воздействует и на внутриклеточно расположенные микобактерии
туберкулеза. О казы вает угнетаю щ ее влияние на возбудителя п роказы . Другие
микроорганизмы к изониазиду нечувствительны.
На микобактерии туберкулеза изониазид оказы вает бактериостатическое или
бактерицидное действие, механизм которого до сих пор не вы ясн ен. Имеются дан
ные, что изониазид угнетает синтез миколевы х кислот, являю щ ихся важнейш им
структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза. С этим
связывают и высокую избирательность действия изониазида на микобактерии, так
как в тканях макроорганизма, а такж е у других микроорганизмов миколевы х к и с
лот нет. Не исключено, что определенное значение имеет ингибирование синтеза
нуклеиновых кислот.
Устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается значитель
но медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину.
Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Препарат легко
проникает через тканевы е барьеры и относительно равномерно распределяется по
всем тканям. Обнаруживается в бактериостатических концентрациях в ликворе и
серозных полостях. Большая часть изониазида подвергается химическим превра
щениям с образованием метаболйтов и конъю гатов. Одним из важ ны х путей и нак
тивации изониазида в организме является ацетилирование. Установлено, что ско
рость этого процесса ген ети ч ески обусловлен а. У одних лю дей 1 происходит
медленная инактивация изониазида, при этом его концентрация в организме сн и
жается более постепенно, чем в случае быстрой инактивации препарата. Скорость
снижения содержания изониазида в плазме на 50% (t1/2) в этих группах может раз
личаться в 2,5 раза. Естественно, что отмеченные особенности следует учитывать
при дозировании изониазида, так к ак от этого зависит не только поддержание б ак
териостатических концентраций вещ ества, но и развитие побочных эффектов.
Основное количество изониазида и продуктов его превращ ения вы деляется в
течение 1-х суток. В ы водятся они главны м образом почками.
Используют изониазид при всех формах туберкулеза. Вводят препарат обычно
внутрь, иногда ректально. При необходимости его можно назначать внутривенно
1Среди европейцев - примерно половина.

Х им и чески е структур ы не ко то ры х п р о ти в о туб е р кул е зн ы х ср е д ств
Н О Н ,С — С Н — NH— (С Н 2 )о— NH— СН— С Н 2 ОН-2НС1

2 I 2 I
С 2 Н5 С 2н 5
Этамбутол
Пиразинамид Циклосерин
(он хорошо растворяется), внутримышечно. Растворы изониазида используют так

же для промывания серозных полостей и свищ евых ходов.
П рименение изониазида может сопровож даться разнообразны ми побочны
ми эффектами. О сновным отрицательны м свойством изониазида яв л я ется его
нейротоксичность. П роявляется она главны м образом н евритам и, в том числе
иногда отмечается поражение зрительного нерва. Возможны неблагоприятные эф
фекты со стороны ЦНС (бессонница, судороги, психические наруш ения, рас
стройства п ам яти, наруш ение равн овеси я). У некоторы х больных отмечаю тся
сухость в полости рта, тошнота, рвота, запор, л егкая анем ия. Аллергические ре
акции относительно редки. В ряде случаев возникают кожные реакции, лихорадка,
эозинофилия.
Многие из побочных эффектов изониазида связаны с угнетением процесса об
разования пиридоксальфосфата (схема 29.2), который явл яется коэнзим ом , не
обходимым для разнообразных превращ ений аминокислот.
В связи с этим для предупреждения побочных эффектов (наприм ер, неври
тов) одновременно с изониазидом назначаю т пиридоксин (витамин В6).
Аллергические реакции устраняю т противоаллергическими средствами.
Изониазид
Пиридоксаль + АТФ Пиридоксальфосфат + АДФ

+
Пиридоксалькиназа
(+) — стимулирующее действие

(-) — ингибирующее действие
Схема 2 9 .2 . Н аправленность действия изон и ази д а.
К производным гидразида изоникотиновой кислоты относятся такж е ф ти в а-

зид, м етази д , са л ю зи д р а с т в о р и м ы й . Все они менее акти вн ы , чем изониазид,
и никаких преимуществ по сравнению с ним не имеют. Применяют их редко, обыч
но при непереносимости изониазида.
б) Антибиотики
Группа ри ф ам ицина
Риф амицин (рифоцин) является антибиотиком, продуцируемым Streptom yces
mediterranei. Он представляет собой сложную макроциклическую структуру. К этой
же группе относится полусинтетический препарат р и ф а м п и ц и н (рифампин, ри-
фадин, римактан).
Оба соединения оказываю т выраженное действие на микобактерии туберкулеза
и лепры, а также на грамположительные бактерии. В высоких концентрациях а к
тивны в отношении грамотрицательных микроорганизмов (киш ечной палочки,
капсульных бактерий, отдельных ш таммов синегнойной палочки, шигелл, сальмо
нелл) и некоторых видов протея.
Механизм противомикробного дей ствия антибиотиков группы рифамицина
связан, по-видимому, с угнетением синтеза РН К (очевидно, за счет ингибирова
ния ДНК-зависимой РН К-полимеразы). Они оказы ваю т бактериостатическое, а в
больших концентрациях бактерицидное действие.
Особенно интересен рифампицин, который при приеме внутрь по активности
приближается к изониазиду. Риф ампицин хорошо в сасы вается из ж елудочно-
кишечного тракта. Он легко проникает через ткан евы е барьеры, в том числе через
гематоэнцефалический барьер. Т ерап евти чески й эф ф ект со х р ан яется до 8 —
12 ч. Выделяется препарат с желчью, частично с мочой, бронхиальными и слезны
ми железами.
Основное применение —лечение всех форм туберкулеза. Однако к рифампици-
ну довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза, в связи с
чем его целесообразно комбинировать с другими противотуберкулезными сред
ствами. Рифампицин используют такж е в случаях, когда другие препараты неэф
фективны.
Рифампицин назначают внутрь и внутривенно, рифамицин —внутримыш ечно,
внутривенно и местно.
Препараты группы рифамицина могут оказы вать отрицательное влияние на
функцию печени (особенно на фоне имею щ егося заболевания или при длитель
ном использовании препаратов). Возможна лейкопения. У ряда больных наблю да
ются диспепсические наруш ения. Иногда отмечаю тся аллергические реакции. Не
рекомендуется применять эти антибиотики в первые 3 мес беременности (не ис-
6 2 2 <■ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Т а б л и ц а 2 9 .1 1 . Ф а р м а ко ки н е ти ка ряда пр оти во туб е ркуле зны х средств
В сасы Время накопле Снижение Выведение
вание ния максималь С вязь с концентра препарата
Препарат при ной концентра белками ции в плазме и его мета
введении плазмы
ции в плазме крови на 50% болитов 2
внутрь кро ви ,ч к р о в и ,%
(W l), ч почками, %
И зониазид П олное 1 - 1 ,5 <10 1 -4 10 (90)
Риф ампицин П олное 1 -3 8 0 -9 0 2 -5 1 3 (1 7 )
С тр еп то м и ц и н а сульф ат П лохое 1 0 ,5 —2 (в/м ) 10—30 - 2 ,5 95
Э там бутол 7 0 -8 5 % 2 -4 2 0 -3 0 3 -4 50(15)
П ирази нам ид П олное 2 -8 10-20 9 -1 0 15 (7 0 )3
Ц иклосерин 7 0 -9 0 % 3 -4 0 10-12 100
Н атрия П олное 1 - 1 ,5 ~15 ~1 2 5 - 3 0 (50)
п ар аам и н о сал и ц и л ат
' Вводят парентерально.

2 Количество выделяющихся метаболитов в % приведено в скобках.
3 За24 ч.
В/м —внутримышечно.
ключено неблагоприятное влияние на плод). Следует учиты вать, что рифампицин

окраш ивает мочу, мокроту и слезную ж идкость в красный цвет.
Одним из недостатков рифампицина является его вы сокая стоимость.
29.6.2. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА II ГРУППЫ
Высокой противотуберкулезной активностью характеризуется этамбутол (ди-
амбутол, миамбутол). По экспериментальны м дан ны м , при энтеральном введении
этамбутол аналогичен по активности изониазиду. На другие микроорганизмы не
влияет. М еханизм действия этамбутола связы ваю т с угнетением синтеза клеточ
ной стенки. Устойчивость микобактерий к этамбутолу развивается относительно
медленно.
Из желудочно-кишечного тракта препарат всасы вается не полностью (примерно
3/4), но в достаточном для обеспечения бактериостатического эффекта количестве.
Выделяется в основном почками в течение 1-х суток. В моче обнаруживаются
неизмененный этамбутол, а такж е его метаболиты. Небольшая их часть выводится
киш ечником.
Этамбутол назначают при разных формах туберкулеза, обычно в сочетании с
другими препаратами (например, рифампицин + этамбутол + изониазид; рифам
пицин + этамбутол; изониазид + этамбутол).
Из побочных эффектов для этамбутола наиболее характерны наруш ения зрения
(в том числе расстройство цветового восприятия, особенно способность различать
зеленый и красный цвета). Если возникает неврит глазного нерва, это осложнение
принимает тяжелое течение. Нарушения зрения возникаю т обычно через 2—6 мес
после начала лечения этамбутолом и зависят от дозы вещ ества. При своевремен
ной отмене препарата зрение постепенно восстанавливается. В связи с возможно
стью развития такого побочного эффекта лечение этамбутолом проводят под сис
тем атическим контролем функции зрен и я. А ллергические реакции этамбутол
вызывает редко.
Спектр действия э т и о н а м и д а (тионид, трекатор) вклю чает микобактерии ту
беркулеза и возбудитель проказы . П ривы кание к н ем у м икобактерий туб ер ку
леза возникает быстро, поэтому его всегда применяю т в сочетании с другими
препаратами.
Из желудочно-киш ечного тракта всасы вается хорошо. Этионамид довольно хо
рошо проникает через гематоэнцеф алический барьер. Быстро инактивируется в
печени и выводится с мочой, главны м образом в виде метаболитов.
Вводят препарат внутрь и ректально. Д ля внутривенных инъекций применяют
этионамида гидрохлорид.
Этионамид часто вы зы вает побочные эф фекты. Наиболее выражено у него
раздражающее действие. Так, возникающие при приеме внутрь диспепсические
явления (иногда тяж ело протекающие) наблюдаются примерно у 50% больных.
Для их уменьшения назначают никотинамид. Отмечаются такж е аллергические
реакции. Иногда развиваю тся гепатит, ортостатический коллапс, наруш ения со
стороны центральной и периферической нервной системы и многие другие побоч
ные эффекты.
Аналогичны* препаратом является п р о т и о н а м и д (тревентикс). Есть данны е,
что он несколько менее токсичен, чем этионамид.
П и р ази н ам и д по туберкулостатической активности превосходит ПАСК, но
уступает изониазиду, рйфампицину и стрептомицину. На другие микроорганизмы
не влияет. При применении только пиразинамида К нему быстро развивается ус
тойчивость микобактерий туберкулеза.
Хорошо всасы вается из желудочно-киш ечного тракта. Проникает через гем ато
энцефалический барьер. Основное количество пиразинамида и его метаболитов
выводится почками.
Применяется в сочетании с другими препаратами. П иразинамид назначаю т
энтерально 3—4 раза в день.
Из побочных эф ф ектов наиболее серьезн ы м я в л я е т с я геп ато токси чн ость.
В связи с этим при использовании пиразинамида необходим систематический кон
троль за функцией печени. Нарушение функции печени является основанием к
отмене препарата. У ряда больных наблюдаются такж е диспепсические явления.
Задержка в организме мочевой кислоты под влиянием пиразинамида иногда при
водит к появлению приступов подагры. М огут возникать аллергические реакции
(лихорадка, дерматиты, эозинофилия и др.).
б) Антибиотики
Группа с т р е п т о м и ц и н а (см. 29.1)
Р азн ы е а н т и б и о т и к и
Ц и к л о сер и н продуцируется различными видами актиномицетов: A ctinom y
ces orchidaceus, A ctinom yces g a ry p h a lu s , A ctinom yces la v e n d u la e . Получен такж е си н
тетическим путем. В качестве лекарственного препарата используется D-изомер
циклосерина.
Обладает широким спектром действия. Наиболее эффективен в отношении вне-
и внутриклеточных микобактерий туберкулеза (уступает по активности изониази
ду, рифампицину, стрептомицину). На другие микроорганизмы влияет только в
больших концентрациях.
Циклосерин действует бактерицидно, наруш ая синтез клеточной стенки. Это
связано с тем, что, обладая химическим сходством с D-аланином, циклосерин спо
собен по к о н к ур е н тн о м у п р и н ц и п у и н ги б и р о ва ть а к т и в н о с т ь ф ер м ен то в
6 2 4 «- ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Н Н
но/С ^ о
Н
D-Циклосерин D-Аланин
D-аланинрацемазы и D-алан и н си н тетазы . В результате н аруш ается образова

ние дипептида D -а л а н и л -В -ал ан и н а, н еобходим ого д л я п остроен и я клеточ
ной стенки ряда бактерий.
Устойчивость микобактерий туберкулеза к циклосерину развивается относи
тельно медленно.
Из желудочно-киш ечного тракта циклосерин всасы вается хорошо. Легко про
никает в ликвор, где его концентрации близки к таковы м в плазме крови.
Около 1/3 введенного циклосерина подвергается химическим превращениям.
Выделяется препарат почками (в 1-е сутки около 50%).
Показанием к назначению циклосерина является непереносимость или неэф
фективность прочих противотуберкулезных средств. Наилучший результат наблю
дается при комбинированном применении циклосерина с другими препаратами I
или II группы. Вводят его внутрь.
При использовании ц и клосери на часто наблю даю тся побочные эффекты.
В основном это нервно-психические наруш ения: головная боль, головокружение,
тремор, судороги, возбуждение или депрессия, психозы. Иногда отмечаю тся дис
пепсические расстройства. Аллергические реакции возникаю т редко.
Для коррекции изменений со стороны функций ЦНС вводят пиридоксин, глу
таминовую кислоту, препараты АТФ.
П родуцентом к а н а м и ц и н а яв л я е т с я S trep to m yces k a n a m y c e tic u s . Препа
рат относится к антибиотикам группы ам и ногликози дов. В ы п ускается в виде
сульфата.
Канамицин обладает ш ироким спектром д ей стви я, вклю чаю щ им м икобак
терии туберкулеза, многие грамположительные и грамотрицательные бактерии.
К нему малочувствительны стрептококки (за исклю чением эн терококков), пнев
мококки. Он не действует на синегнойную палочку, анаэробы, спирохеты, патоген
ные грибы и истинные вирусы.
Механизм его противомикробного действия связы ваю т с угнетением синтеза
белка у бактерий. Канамицин оказы вает к а к бактериостатическое, так и бактери
цидное действие.
П ривыкание бактерий к кан ам и ц ин у развивается довольно быстро. Из ж елу
дочн о-ки ш ечн ого т р ак та п реп арат в с а с ы в а е т с я в н езн ач и тельн о й степени.
Для резорбтивного д ей стви я его н азначаю т внутрим ы ш ечно. При этом пути
введения м аксимальны е концентрации кан ам и ц ин а в плазме определяю тся при
мерно через 1 ч. Антибактериальный эффект сохран яется до 6—12 ч. Через ге
матоэнцеф алический барьер канам ицин практически не проникает. Вы деляется
почками.
В медицинской практике канамицин используют в качестве противотуберку
лезного препарата II группы, а такж е при инфицировании грамотрицательными
микроорганизмами (кишечной палочкой, капсульными бактериями и д р .), проте
ем, золотистым стаф илококком и прочими возбудителями, чувствительными к
канамицину. Основанием для применения канамицина является неэффективность
других антибиотиков.
Глава 2 9 ■> Антибактериальные химиотерапевтические средства <> 625
Помимо внутримыш ечных инъекций, препарат может быть введен в полости
тела. Кроме того, его иногда назначают внутрь (для подавления кишечной м икро
флоры).
Канамицин характеризуется высокой токсичностью. Так, он обладает большей
ототоксичностью, чем гентамицин и стрептомицин (но меньш ей, чем неомицин).
Появление ш ума в уш ах является поводом к отмене препарата, так к а к он может
вызвать в результате повреждения слухового нерва необратимое снижение слуха
вплоть до полной глухоты. Ототоксический эффект канамицина особенно опасен
при длительном использовании антибиотика (при лечении туберкулеза). Вестибу
лярные нарушения возникаю т относительно редко. Канамицин обладает и отчет
ливой нефротоксичностью. В связи с этим в процессе лечения необходимо регу
лярно контролировать не только состояние слуха, но и функцию почек. Кроме
того, возможно его отрицательное влияние на печень. Иногда отмечаю тся аллер
гические реакции.
Противопоказания и меры предосторожности такие ж е, к ак при применении
неомицина и гентамицина.
К противотубе{Лсулезным средствам II группы из числа антибиотиков относят
ся также к а п р е о м и ц и н и ф л о р и м и ц и н а с у л ь ф ат (виомицин).
29.6.3. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА III ГРУППЫ
Эта группа резервных противотуберкулезных средств представлена соединени
ями различного химического строения. К ним относятся ПАСК и тиоацетазон
(см. структуры вещ еств). Каждое из этих вещ еств применяю т в комбинации с дру
гими препаратами.
Натрия п а р а -а м и н о с а л и ц и л а т (ПАСК) оказы ваетбактериостатическое дей
ствие на микобактерии туберкулеза. М еханизм его действия обусловлен конкурен
тными взаимоотношениями с пара-аминобензойной кислотой, необходимой для
роста и размножения микобактерий туберкулеза. На другие микроорганизмы он
не влияет.
Активность натрия пара-аминосалицилата невы сокая. В связи с этим применя
ют его только в комбинации с другими, более активны ми препаратами. К ак уже
отмечалось, устойчивость к ПАСК развивается медленно.
Натрия пара-аминосалицилат хорошо всасы вается из пищ еварительного тр ак
та. В серозных полостях накапли вается в достаточных количествах. Через гем ато
энцефалический барьер проникает в небольшой степени. Через 6 ч в плазме крови
обнаруживается в незначительной концентрации. Из организма вы водится почка
ми в неизмененном виде, а такж е в виде метаболитов и конъюгатов (в основном
ацетилированное производное пара-аминосалициловой кислоты). За 6 ч вы деляет
ся около 60%, а за 24 ч —примерно 90% от введенной дозы.
Применяют при всех формах туберкулеза. Назначают обычно внутрь, иногда
прибегают к внутривенному введению.
Из побочных эффектов наиболее часты диспепсические расстройства, связанные
с раздражающим действием препарата. При этом наблюдаются тошнота, рвота, диарея,
боли в области живота, нарушается аппетит. Редко возникают агранулоцитоз, гепатит,
кристаллурия. У ряда больных отмечается развитие зоба с явлениями гипотиреоза.
Возможны осложнения аллергического происхож дения, которые проявляю тся
кожными реакциями, лихорадкой, артритами, эозинофилией и др.
Спектр противомикробного д ей стви я т и о а ц е т а з о н а (ти бон , контебен)
ограничивается м икобактериям и туберкулеза и возбудителем проказы . По про
тивотуберкулезной акти вн ости тиоацетазон уступ ает препаратам I и II групп.
Устойчивость микобактерий туберкулеза к тиоацетазону развивается относительно
медленно.
Препарат хорошо всасы вается из желудочно-киш ечного тракта. Частично инак
тивируется в печени. Выделяется из организма в течение I -х суток. Большая часть
препарата выводится почками. -
Применяют тиоацетазон внутрь, главным образом при внелегочных формах ту
беркулеза (при туберкулезе слизистых и серозных оболочек, лимф атических узлов
и др.). В ряде случаев тиоацетазон назначаю т при проказе.
Тиоацетазон обладает значительной токсичностью. Он относительно часто вы
зывает тяж елы е осложнения со стороны кроветворения (анемию , лейкопению , аг-
ранулоцитоз), почек (альбуминурию , цилиндрурию) и печени (вплоть до желтой
атрофии печени). Кроме того, при его использовании отмечаю тся диспепсические
расстройства, аллергические реакции и другие побочные эффекты.
Применение тидацетазона требует постоянного контроля состояния кроветво
рения, функций печени и почек.
П репараты
Изониазид —Isoniazidum Внутрь 0,3 г; внутривенно Порошок; таблетки по 0,1; 0,2
капельно 0,01—0,015 г/кг и 0,3 г; 10% раствор в ампу
(в виде 0 , 2 % раствора) лах по 5 мл
Рифампицин — Rifampicinum Внутрь 0,45 г; внутривенно Капсулы по 0,05 и 0,15 г; ам
по 0,3—0,9 г пулы по 0,15 г (растворяют
перед употреблением)
Этамбутол —Ethambutolum Внутрь 0,025 г/кг Таблетки по 0,1; 0,2 и 0,4 г
Этионамид —Ethionamide Внутрь 0,25 г Таблетки, покрытые оболоч
кой, по 0,25 г
Протионамид —Protionamide Внутрь 0,25 г Таблетки (драже) по 0,25 г
Пиразинамид — Pirazinamide Внутрь 1 г Таблетки по 0,5 и 0,75 г
Циклосерин —Cycloserinum Внутрь 0,25 г Таблетки и капсулы по 0,25 г
Канамицина сульфат — Внутримышечно 1 г; ингаля Флаконы по 0,5 и 1 г (раство
Kanamycini sulfas ционно 0,25—0,5 г в 3—5 мл ряют перед употреблением);
изотонического раствора 5% раствор в ампулах по 5 и
натрия хлорида или дистил 10 мл
лированной воды
Флоримицина сульфат — Внутримышечно 0,5—1 г Флаконы по 0,5 и 1 г
Florimycini sulfas
Натрия пара-аминосалици- Внутрь 3—4 г; внутривенно Порошок; таблетки по 0,5 г;
лат —Natrii para-am inosalicy- капельно 250 мл 3% раствора таблетки, растворимые в ки
las шечнике, по 0,5 г; гранулы (2 г
препарата в 6 г гранул); фла
коны по 250 и 500 мл 3% ра
створа
Тиоацетазон — Thioacetazonum Внутрь 0,05 г Таблетки по 0,025 и 0,05 г
Г л а в а 3 0 ❖ П ротивовирусны е ср ед ств а 627
Глава 3 0
ПРО ТИВОВИРУСНЫ Е СРЕДСТВА
Создание противовирусных средств —одна из наиболее сложных задач химиоте

рапии инфекций. Связано это с тем, что РНК- и ДНК-содержащ ие вирусы являю тся
облигатными в н утр и к л ето ч н ы м и п а р а зи т а м и '. В п р о ц ессе р азм н о ж е н и я
вирусы в основном используют аппарат биосинтеза клеток макроорганизма, опреде
ленным образом модифицируя его. В связи с этим крайне трудно находить избира
тельно действующие средства, которые поражали бы вирусы, не повреждая клетки
«хозяина». Однако некоторые вирусы (например, вирус простого герпеса, вирус
опоясывающего лиш ая и др.) после проникновения в клетки индуцируют образова
ние своих ферментов, которые могут отличаться от аналогичных ферментов самой
клетки. К числу таких ферментов относится, например, Д Н К -полимераза. Так,
ациклогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется и в виде трифос-
фата угнетает ДН К-полимеразу вируса простого герпеса (в большей степени, чем
ДНК-полимеразу клетки). Кроме того, это соединение встраивается в ДН К вируса.
Рибавирин в виде 5-трифосфата специфически угнетает вирусную PH К-полимеразу.
Показано, что азидотимидин (зидовудин) ингибирует обратную транскриптазу
ВИЧ. Препараты пептидной структуры (сакви нави р) избирательно ингибируют
протеазы ВИЧ. Открыты противогриппозные средства, ингибирующие вирусный
фермент нейраминидазу. Полученные данные весьма перспективны для создания
новых избирательно действующих противовирусных средств.
Направленность действия противовирусных средств может быть различной и
касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой (схема 30.1).
Кроме того, попадая в организм, вирусы вызываю т образование клеткам и био
логически активного гликопротеина интерферона и вклю чение гуморального и
клеточного звеньев иммунитета. Вирусные белки, явл яясь активны ми антигенами,
вызывают образование антител, нейтрализую щ их действие вирусов. Создание
| лекарственных средств, стимулирующих биосинтез интерферона и антителообра-
! зование, также перспективно в борьбе с вирусными инф екциями.
Противовирусные вещ ества, которы е п рим ен яю т в к ач естве л е к а р с т в е н
ных средств, могут быть п редставлены следую щ ими группам и (подробнее см.
в табл. 30.1).
С и нтетические с р е д с т в а
Аналоги нуклеозидов — зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, три-
I флуридин, идоксуридин и др.
Производные п еп ти до в —саквинавир
П рои зводн ы еадам ан тана —мидантан (ам антадин), ремантадин
Производное индолкарбоновой к и с л о т ы —арбидол
Производное фосфономуравьиной к и с л о т ы —фоскарнет
Производное ти о сем и кар б азо н а — метисазон
Б иологические в е щ е с т в а , п р о д у ц и р у е м ы е к л е т к а м и м а к р о о р г а н и з м а
Интерфероны
Большая группа эффективных противовирусных средств представлена произ
водными пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов. Они являю тся антиметабо
литами, ингибирующими синтез нуклеиновых кислот.
1 Вирусы существуют в двух формах — внеклеточной (вирионы) и внутриклеточной (вирусы).

Для упрощения в тексте будет использовано общее название — вирусы.
6 2 8 о ФАРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Г оуппы противовирусных Жизненный цикл вируса
С хе м а 3 0 .1 . П редполагаемая направленность д е й стви я ряда препаратов на жизненный

цикл вируса.
В последние годы особенно большое внимание привлекли противоретровирус-

ные п р еп ар аты , к которым относятся ингибиторы обратной транскриптазы и ин
гибиторы протеаз. Повышенный интерес к этой группе вещ еств связан с их приме
нением при лечении си н дром а п риобретен ного и м м ун одеф и ц и та (С П И Д 1).
Вызывается он специальным ретровирусом —вирусом иммунодеф ицита человека
(ВИЧ; HIV2). Терапия СПИДа требует применения противоретровирусных, атакж е
симптоматических средств.
1 В английской литературе — AID S (Acquired immunodeficiency syndrome).
2 H IV — Human immunodeficiency virus. Выделено два типа ВИЧ: ВИЧ-1 (H IV-1) — вызывает
ВИЧ-инфекцию и СПИД. Распространен в Северной и Южной Америке, Европе, Азии и Африке.
Первоначально был обнаружен в Центральной Африке. ВИ Ч-2 (H IV -2) близок к ВИЧ-1, но
менее вирулентен. Вызывает ВИЧ-инфекцию; редко возникают типичные проявления СПИДа.
Встречается преимущественно в Западной Африке.
Г л а в а 3 0 ❖ П ротивовирусны е ср ед ств а ■> 6 2 9
Таблица 3 0 .1 . Показания к прим енению ряда противовирусны х препаратов
Семейство вирусов Вирусы/заболевания Препарат
ДНК-содержащие вирусы
Герпесвирусы Вирус простого герпеса
Герпес кожи, слизистых оболочек, поло Ацикловир, валацикловир,
вых органов, герпетический энцефалит фоскарнет, видарабин
Герпетический кератит Трифлуридин,
идоксуридин, видарабин
Цитомегаловирусы
Ретинит, колит, пневмония и др . 1 Ганцикловир,
валганцикловир,
фоскарнет, витравен
Вирус varicella zoster
Опоясывающий лишай, ветряная оспа Ацикловир, валацикловир,
фоскарнет
Поксвирусы Вирус натуральной оспы
Ъспа Метисазон
Гепаднавирусы Вирусы г е п а т и т а В и С
Хронический активный гепатит Даклатасвир2, ледипасвир2,
софосбувир2, асунапревир2,
симепревир2. Интерфе-
рон-а- 2 Ь, ламивудин3,
энтекавир3, телбивудин3
Р Н К -с о д е р ж а щ и е в и р усы
Ретровирусы Вирус иммунодефицита человека
(ВИЧ; HIV)
ВИЧ-инфекция (включая СПИД) Зидовудин, диданозин,
зальцитабин, ставудин,
саквинавир, ритонавир,
индинавир, нельфинавир,
невирапин, делавирдин,
маравирок, энфувиртид,
ральтегравир
Ортомиксовирусы Вирусы гриппа
Грипп:
а)вирус гриппа типа А Ремантадин, мидантан
(амантадин)
б)вирус гриппа типа А и В Арбидол, занамивир,
осельтамивир
Парамиксовирусы Респираторно-синцитиальный вирус
Бронхиолит, пневмония Рибавирин
1 Клиническая картина цитомегаловирусной инфекции весьма разнообразна. Цитомега-

ловирусы являются частой причиной внутриутробной и перинатальной инфекции, иногда
с тяжелым исходом. Активация этих вирусов отмечается при иммунодепрессии, связан
ной с применением цитостатиков, а также при ВИЧ-инфекции (СПИДе).
2 Применяют при хроническом гепатите С.
3 Применяют при хроническом гепатите В.
6 3 0 ❖ ФАРМАКОЛОГИ Я ♦ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Основные противоретровирусные препараты, эффективные при ВИЧ-инфекции,
представлены следующими группами*
1. И нгибиторы о б р атн о й т р а н с к р и п т а з ы
А. Н у к л е о зи д ы
Зидовудин
Диданозин
Зальцитабин
Ставудин
Б. Н е н у к л е о з и д н ы е с о е д и н е н и я
Невирапин
Делавирдин
Эфавиренз
2. И нгибиторы В И Ч -п р о теаз
И ндинавир
Ритонавир
Саквинавир %
Нельфинавир
Одним из противоретровирусных соединений явл яется производное нуклео-

зидов азидотимидин (З -ази д о -З -д езо кси ти м и ди н ), получивш ий н азвани е зи
д о в у д и н (а зи д о т и м и д и н , р е т р о в и р ). П ри н ц и п д е й с т в и я зи до вуд и н а
зак л ю ч а е т с я в сл ед ую щ ем . В к л е т к а х он ф о сф о р и л и р уется к и н а за м и и
п р евр ащ аетс я в зи д о в уд и н триф осф ат. П о сл ед н и й и н ги б и р ует обратную
транскриптазу 1 вирусов в большей степени, чем аналогичны й ф ермент (ДНК-
полимеразу) клеток «хозяина». Это обеспечивает определенную избирательность
д е й с т в и я п р е п ар ат а. Н а р у ш а е т с я о б р азо в ан и е Д Н К и з в и р ус н о й РНК;
п одавляется синтез иРН К и вирусны х белков. Все это наруш ает репликацию
вирусов и лежит в основе лечебного эффекта зидовудина. Аналогичным образом
д ей ствую т и д р уги е и н ги б и то р ы о б р атн о й т р а н с к р и п т а з ы , х о тя м еста их
связы в ан и я с ф ерментом м огут р азл и ч аться. П репарат хорош о всасы вается.
Биодоступность значительн ая. Л егко п рони кает через гематоэнцеф алический
барьер. Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкуронид
азидотимидина). Часть зидовудина вы деляется в неизмененном виде почками
(табл. 30.2).
Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Его терапевти
ческий эффект проявляется в основном в первые 6 —8 мес от начала заболевания.
Зидовудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Сле
дует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса.
Из побочных эффектов на первое место выступаю т гематологические наруше
ния: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная
боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.
В отношении ВИЧ эффективен такж е с т а в у д и н (зерит). Он яв л яется синтети
ческим аналогом тимидина. В организме превращ ается в трифосфат, который и
подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транскрип
тазы и угнетения синтеза ДН К, иРНК и вирусных белков.
1 Является вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразой, которая может копировать как ДНК,

так и РНК.
Г л а в а 3 0 ❖ П ротивовирусны е ср ед ств а ❖ 631
Таблица 3 0 .2 . Сравнительная характеристика некоторых ингибиторов обратной транскриптазы
Выведение неизме
Время «полужизни»
препарата в макси
ненного препарата
Время накопления
мальных концент
Противовирусная
рациях в плазме
эффективность
крови i(T mJ , ч
в
почками, %
Препарат
печени, %
крови, %
(t,/2), Ч
Нуклеозиды
Зидовудин ++ 6 0 -7 0 0 ,5 - 1 0 , 8 - 1 ,9 2 0 -3 8 6 0 -8 0 15
Диданозин ++ 40 0 ,5 - 0 ,7 5 1,0 <5 50 2 0 -5 0
Зальцитабин + -9 0 0,8 1 -2 < 5 20 6 0 -7 0
Ставудин ++ 8 0 -9 0 0 ,5 - 0 ,7 5 1,4 <5 80 40
Ламивудин ++ 80 0 ,5 - 1 ,5 5 -7 < 35 2 0 -3 0 5 0 -8 5
Абакавир +++ > 70 0 ,5 - 0 ,6 3 0 , 8 - 1 ,5 ~ 50 > 80 <5
%
Ненуклеозидные
соединения
Невирапин +++ 90 2 -4 2 5 -3 0 60 > 97 <3
Делавирдин +++ 85 0 ,5 ' 2-11 4 0 -5 0 > 97 < 3
Эфавиренз +++ ■ 50 3 ,5 ^ 5 4 0 -5 0 99 > 97 < 1
Хорошо и быстро всасы вается при энтеральном введении; биодоступность вы

сокая. Быстро накапливается в плазме крови. С белками плазмы крови связы вает
ся в незначительной степени. Основная часть препарата и его метаболитов вы деля
ется почками.
Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжитель
ного использования зидовудина. Вводится энтерально.
Из побочных эффектов отмечаются периферическая нейропатия, головная боль,
лихорадка, диспепсические наруш ения, анорекси я, бессонница, аллергические
реакции.
Длялечения ВИЧ-инфекций, в том числе СП И Д а, предложены такж е д и д а н о -
зин (видекс) и з а л ь ц и т а б и н (хивид). Оба препарата ингибируют обратную транс-
криптазу вирусов. Из побочных эффектов чаще всего наблю дается периферическая
нейропатия. Возможны обострение хронического панкреатита, ан ем ия, лейкоп е
ния, тромбоцитопения, диспепсические явлени я, наруш ения со стороны функции
печени (для д и д а н о зи н а ). П р и м ен яю т эти п р еп ар аты п о с л е д о в ат е л ь н о с
зидовудином или в случае неэффективности последнего. Вводят внутрь.
К этой же группе относятся л а м и в у д и н , а б а к а в и р (см. табл. 30.2).
К ненуклеозидным п р о ти во р етр о ви р усн ы м п р е п а р а т а м отн осятся н е в и р а п и н
(вирамун), д е л а в и р д и н (рескриптор), эфавиренз (сусти ва). Они оказы ваю т п ря
мое неконкурентное ингибирующее действие на обратную транскриптазу. С в я
зываются с этим ф ерментом н есколько иначе, чем н уклео зи дн ы е соединения
(имеются в виду м еста в стр уктур е ф ерм ен та, с которы м и взаи м одей ствую т
препараты). Активно метаболизируются в печени цитохромом Р-450. М етаболиты
выделяются почками. П рименяю тся только при инф ицировании ВИЧ-1.
Х им и чески е структуры некоторы х п р отивови русны х сред ств
HN" ^ X
Н ^ 'V
J
Н О С Н 2- С Н 2 -С Н2— О— с Н 2
Ацикловир
Зидовудин
ОН
СН,
t Y-------- l=f N — NH— IС — NH о • 2H2 0
II
s
Метисазон
О
II
-o— p— c; 3 Na
СГ
Арбидол Фоскарнет
Из побочных эффектов чаще всего возникает кожная сы пь, повыш ается уровень
трансаминаз печени.
Для лечения ВИ Ч-инф екции предложена н овая группа препаратов — ингиби
т о р ы п р о т е а з ВИ Ч . Эти ф ерменты, регулирую щ ие образование структурны х бел
ков и ферментов ВИЧ, необходимы для созревания и разм нож ения ретровирусов.
При недостаточном их количестве образую тся незрелые предш ественники виру
са, что задерж ивает развитие инф екции.
К этой группе относятся производные пептидов — с а к в и н а в и р (инвираза),
н ел ь ф и н ав и р (вирасепт), и н д и н а в и р , р и т о н а в и р и др. Имеющ иеся клини-
ческие данные свидетельствую т о выраженной противоретровирусной активности
синтезированных ингибиторов ВИЧ-протеаз.
Более широко исследован в клинике с а к в и н а в и р (инвираза). Он является вы
сокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмотря
на низкую биодоступность препарата (~ 4% )', удается достигать таких концентра
ций его в плазме крови, которые подавляю т размножение ретровирусов. Большая
часть вещества связы вается с белками плазмы крови. Вводится препарат внутрь. Из
побочных эффектов отмечаются диспепсические расстройства, повышение акти в
ности печеночных трансаминаз, наруш ения липидного обмена, гипергликемия.
Возможно развитие устойчивости вирусов к саквинавиру.
Фармакокинетика других препаратов представлена в табл. 30.3.
Таблица 3 0 .3 . Сравнительная ха р а кте р и сти ка некоторы х и н ги б и то р о в В И Ч -протеаз
Время «полужизни»
цереброспинальной
Выведение неизме
препарата в макси
ненного препарата
Время накопления
мальных концент
Противовирусная
рациях в плазме
эффективность
Содержание в
крови. (Ттах), ч
жидкости, %
Препарат
почками, %
печени, %
крови, %
% (t,/2>. 4
Саквинавир ++ < 4 - 1 2 2 -4 7—12 98 > 97 < 1 ~ 1

Нельфинавир +++ > 78 2 -4 . 3 ,5 - 5 > 98 > 78 < 1 1-2
Индинавир + ++ 6 0 - 6 5 0,8 1,8 6 0 -6 5 8 8 -9 0 ~ 12 5 -1 2
Ритонавир + ++ 6 6 - 7 5 2 -4 3 -5 9 8 -9 9 > 95 1 3 ,5 - 5
При лечении ВИЧ-инф екции наиболее эффективно сочетанное применение

ингибиторов протеаз ВИЧ с другими препаратами (например, саквинавир + зидо
вудин; саквинавир + зидовудин + зальцитабин).
При ВИЧ-инфекции используют такж е ингибиторы в заи м о д ей стви я р ет р о ви р уса
с мембраной к л е т к и и проникновения ви р уса в н у т р ь к л е т к и . К этой группе относятся
маравирок и эн ф у в и р т и д . М аравирок блокирует специфические рецепторы на
поверхности клеток, с которыми связы ваю тся вирусы, и подавляет их эндоцитоз.
Энфувиртид влияет на взаимодействие вируса с плазматической мембраной клетки,
задерживая его проникновение в клетку.
Применяют при В И Ч -и н ф екц и и в со ч етан и и с д р уги м и п р о ти во -
ретровирусными препаратами.
Кроме того, предлож ен и н ги б и то р ф е р м е н т а В И Ч -и н т е г р а з ы , н азван н ы й
ральтегравиром. Он наруш ает интеграцию ВИ Ч-генома. П рименяется обычно в
комбинации с другими препаратами.
Значительным достиж ением яв л я ется создание избирательно действую щ их
противогерпетических с р ед ств , являю щ ихся синтетическими производными нук-
леозидов. К числу высокоэф ф ективны х препаратов данной группы относится
ац и кл ови р (зо в и р а к с ). По х и м и ч еск о й с тр у к т у р е это ан ал о г п ур и н о вы х
нуклеозидов.
В инф ицированных к л е т к а х под в л и ян и е м в и р ус н ы х к и н а з ац и к л о ви р
превращается в трифосфат, который и обладает противовирусной активностью 2.
1 Создан препарат саквинавира ф о р то ваза с более высокой биодоступностью (~ 20%).
2 В неинфецированных клетках нет вирусной тимидинкинозы. Поэтому не образуется ацикловир
трифосфат, с которым связан противовирусный эффект.
Последняя связана с ингибированием вирусной Д Н К -полимеразы . Кроме того,
ацикловир трифосфат встраивается в цепочку ДН К и прекращ ает ее рост. Все это
подавляет репликацию генома вируса и обеспечивает противовирусный эффект.
Всасывание ацикловира из желудочно-кишечного тракта неполное. М аксималь
н ая ко н ц ен тр ац и я о п р ед ел яетс я ч ерез 1—2 ч. Б и о д о ступ н о сть около 20%.
С белками плазмы связы вается 12—15% вещ ества. Вполне удовлетворительно про
ходит через гематоэнцеф алический барьер.
Назначают препарат в основном при простом герпесе ( H erpes sim p lex ), при по
ражении глаз, гениталий и герпетических поражениях другой локализации, иног
да при опоясывающем лишае (V a ric e lla zoster ), а такж е при цитомегаловирусной
инфекции. Вводят ацикловир внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) и мест
но. При местном применении может отмечаться небольшой раздражающий эф
фект. При внутривенном введении ацикловира иногда возникают нарушение функ
ции почек, энцеф алопатия, флебит, ко ж н ая сы пь. При энтеральном введении
отмечаются тош нота, рвота, диарея, головная боль.
Новый противогерпетический препарат в а л а ц и к л о в и р (валтрекс) — L-вали-
ловый эфир ациклввира — отличается от ацикловира большей биодоступностью
при энтеральном приеме (для валацикловира биодоступность ~ 54%, т.е. суще
ственно выш е, чем у ацикловира). Это пролекарство; при первом его прохождении
через кишечник и печень высвобождается ацикловир, который и обеспечивает про-
тивогерпетическое действие.
К этой же группе относятся ф ам ц и к л о в и р и его активны й метаболит га н ц и к -
л о в и р , сходные по ф армакодинамике с ацикловиром.
Эффективным препаратом является такж е в и д а р а б и н (аденин арабинозид).
Проникнув в клетку, видарабин фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-поли
меразу. При этом подавляется репликация крупных Д Н К -содержащ их вирусов.
В организме частично превращ ается в менее активны й в отношении вирусов ги
поксантина арабинозид.
Видарабин с успехом п р и м ен яется при герпетическом энцеф алите (вводят
путем внутривенной инф узии), сн и ж ая летальн ость при этом заболевании на
30—75%. Иногда его используют при осложненном опоясываю щ ем лиш ае. Эффек
тивен при герпетическом кератоконъю нктивите (назначаю т местно в м азях). В пос
леднем случае он в меньшей степени вы зы вает раздражение и меньш е угнетает за
живление роговицы, чем идоксуридин (см. ниже). Легче проникает в более глубокие
слои ткан и (при лечении гер п ети ч еско го к ер ати та). В озм ож н о применение
видарабина при аллергических реакциях на идоксуридин и при неэффективности
последнего.
Из побочных эффектов возможны диспепсические явлени я (тош нота, рвота,
диарея), кож н ая сы пь, наруш ения со стороны ЦНС (галлю цинации, психозы,
тремор и др.), тромбофлебит на месте введения.
Местно используют трифлуридин и идоксуридин.
Т р и ф л у р и д и н я в л я е т с я ф тори рован н ы м п и р и м и ди н о вы м нуклеозидом .
Ингибирует синтез ДН К. П рименяется при первичном кератоконъю нктивите и
возвратном эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса (тип 1 и
2). Раствор трифлуридина наносят местно на слизистую оболочку глаза. Возмож
ны преходящее раздражающее действие, отек век.
И д о к с у р и д и н (керецид, идуридин, офтан-ID U ), являю щ ийся аналогом ти-
мидина, встраивается в м олекулу ДН К. В связи с этим он подавляет репликацию
отдельных ДНК-содержаш их вирусов. Применяют идоксуридин местно при герпе
тической инфекции глаз (кератите). М ожет вы зы вать раздражение, отек век. Для
резорбтивного действия малопригоден, так к ак токсичность у препарата значи
тельная (подавляет лейкопоэз).
При цитомегаловирусной инфекции и спользую т ган ц и к л о ви р , ф оскарнет,
витравен. Г ан ц и к л о в и р (цимевен) является синтетическим аналогом 2’-дезокси-
гуанозинового н укл ео зи д а. По м ех ан и зм у д ей ств и я сходен с ац и кл о ви р о м .
Ингибирует синтез вирусной ДН К. Препарат применяют при цитомегаловирусном
ретините. Вводят внутривенно и в полость конъю нктивы. Побочные эффекты
наблюдаются часто; многие из них приводят к тяж елы м наруш ениям функций
различных органов и си стем . Так, у 20—40% п ациентов отмечаю тся грануло-
цитопения, тр ом боц и топ ен и я. Н ередки н еб лаго п р и ятн ы е н евр о ло ги ч ески е
эффекты: головная боль, острый психоз, судороги и др. Возможны развитие анемии,
кожные аллергические реакции, гепатотоксическое действие. В экспериментах на
животных установлено его мутагенное и тератогенное влияние.
В связи с тем что ганцикловир плохо всасы вается при энтеральном введении,
былосоздано пролвкарство в а л г а н ц и к л о в и р (вальцит). Последний хорошо и бы
стро всасывается из пищ еварительного тракта. В киш ечнике и печени под влияни
ем эстераз превращается в ганцикловир, который и оказы вает противовирусное
действие. При приеме внутрь биодоступность ганцикловйра соответствует 5—9%, а
при использовании валганцикловира —60%.
Ф о с к а р н е т (ф оскарвир) —производное фосфономуравьиной кислоты. И нги
бирует ДНК-полимеразу вирусов. П рименяется при цитомегаловирусном ретини
те у больных СПИДом. И спользуется такж е в случае неэффективности ацикловира
при простом гер п есе и о п о ясы в аю щ ем л и ш ае. В во д и тся в н у т р и в е н н о ,
так как плохо всасы вается из пищ еварительного тракта. В виде мази применяется
также при герпесе, но м енее эф ф ективен, чем ац и клови р. В целом ф оскар
нет переносится хуж е, чем ганцикловир. О днако лей коп оэз угн етает в м ен ь
шей степени. Препарат нефротоксичен. М ожет вы звать гипокальциемию . При его
применении могут возникать лихорадка, тош нота, рвота, диарея, головная боль,
судороги.
Исходя из идеи создания так назы ваемы х «антисмы словы х олигонуклеотидов»
предложен первый препарат такого типа —в и т р а в е н , рекомендованный для лече
ния ретинита при цитомегаловирусной инфекции.
Ряд препаратов эффективен в качестве противогриппозных средств.
Противовирусные препараты, эффективные при гриппозной инфекции, могут
быть представлены следующими группами.
1. Ингибиторы вирусного б елка М 2
Ремантадин
Мидантан (амантадин)
2. Ингибиторы вирусного ф ер м ен та нейрам инидазы
Занамивир
Осельтамивир
3. Разные п р еп ар аты
Рибавирин
Арбидол
Оксолин
Первая группа относится к и н ги б и то р ам М 2 -б ел к а. М ембранный белок М2,
функционирующий в качестве ионного канала, обнаружен только у вируса гриппа
типа А. Ингибиторы этого белка нарушают процесс «раздевания» вируса и препят
ствуют высвобождению в клетке вирусного генома. В итоге подавляется реплика
ция вируса. '
К этой группе относится м и д а н т а н (адам ан тан ам и на гидрохлорид, аманта-
дин, симметрел). Хорошо всасы вается из желудочно-киш ечного тракта. Выделяет
ся в основном почками.
Иногда препарат применяется для профилактики гриппа типа А. В качестве
лечебного средства малоэффективен. Более широко мидантан используется как
противопаркинсоническое средство (см. главу 1 0 ) . Вводят его внутрь.
М идантан может оказы вать отрицательное влияние на ЦНС (возникаю т повы
шенная возбудимость, сонливость, тремор, атакси я). Возможны диспепсические
наруш ения, кожные поражения.
Аналогичными свойствами, показаниями к применению и побочными эффектами
обладает ремантадин (римантадина гидрохлорид), сходный по химической структуре
с мидантаном. У ремантадина I в 2 раза продолжительнее, чем у мидантана, и
соответствует 24—30 ч. В меньшей степени, чем мидантан, препарат влияет на ЦНС.
В связи с этим применяется значительно чаще, чем последний.
К обоим препаратам довольно быстро развивается резистентность вирусов.
Вторая группа препаратов и н ги б и р ует вирусны й ф ер м ен т н ей р ам и н и дазу. На
заключительном этапе цикла развития вирус гриппа достаточно прочно связывается
с п оверхн остн ой м ем бран ой к л е то к (ч ер ез к о м п л ек с си ал о вы е ки сло ты —
гл и к о п р о теи н ы ). Д л я п р ео д о л е н и я это й с в я з и ви р ус к о д и р у е т ф ермент
нейраминидазу, которая отщепляет сиаловые мостики и создает условия для выхода
вируса из клетки . Е стественно, что ингибиторы нейраминидазы препятствую т
выходу вируса и инфицированию здоровых клеток.
Одним из ингибиторов этого фермента явл яется з а н а м и в и р (реленца). Его
применяют интраназально или ингаляционно (в порош ке). При ингаляции пре
парата биодоступность соответствует примерно 15%; t 1/2 ~ 2 ч. Выделяется препа
рат почками. При местном применении побочных эффектов не отмечено. В ред
ких случаях на фоне имею щ ейся патологии ды хательн ы х путей наблю дается
бронхоспазм.
Второй препарат —о с е л ь т а м и в и р (тамифлу) —используется в виде этилового
эфира. Он хорошо всасы вается из пищ еварительного тракта, быстро гидролизуется
(в киш ечнике, печени, крови). Биодоступность активного метаболита около 80%.
М аксимальная концентрация в плазме крови определяется через 3—4 ч; X ~ 6 -
10 ч. Выделяется почками.
Переносится препарат относительно хорошо. Однако около 15% больных отме
чают тошноту, реже возникает рвота. Д ля уменьш ения диспепсических явлений
рекомендуется принимать препарат во время еды.
Созданы разные синтетические препараты с относительно широким спектром
д е й с т в и я . О дним из них я в л я е т с я р и б а в и р и н . М ех ан и зм его д ей ств и я
окончательно не выяснен. Препарат в основном используется при лечении тяжелой
респираторной синцитиальной вирусной инфекции (вводят ингаляционно), а также
в сочетании с интерфероном при хроническом гепатите С. Из побочных эффектов
отмечаются кожная сыпь, конъюнктивит. В эксперименте показано, что рибави
рин обладает мутагенны м , тератогенным и канцерогенны м эффектами.
К числу р азн ы х п р е п ар ат о в относится такж е а р б и д о л . Он является производ
ным индола. П рименяется для профилактики и лечения гриппа, вызванного виру
сами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных вирусных инфекциях.
По им ею щ им ся д ан н ы м , ар б и до л, п ом и м о ум ер е н н о го п роти во ви р усн о го
действия, обладает интерфероногенной активностью. Кроме того, он стимулирует
Г л а в а 3 0 ❖ П ротивовирусны е с р ед ст в а О- 637
клеточный и гуморальный иммунитет. Вводится препарат внутрь. П ереносит
ся хорошо.
К этой группе можно отнести и препарат о к с о л и н , оказывающ ий вирулицид-
ное действие. Он характеризуется умеренной эффективностью в профилактике
гриппа, при ринитах вирусной этиологии, аденовирусном 1 кератоконъюнктивите,
герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи (при пузы рько
вом простом лиш ае, опоясываю щ ем лиш ае). Применяют его местно. Оксолин мо
жет вызывать ощущение ж ж ения.
Важнейшей проблемой является изыскание средств против пикорнавирусов, в
частности риновирусов (о тн о сятся к Р Н К -содерж ащ им ви р усам ). Эти вирусы
являются причиной острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), известных
как «простудные» заболевания. Встречается эта патология очень часто. Вакцинация
в данном случае бесполезна, так к ак имеется более 1 0 0 серотипов риновирусов.
Поэтому необходимы лекарственные препараты, которые губительно действуют на
любые штаммы риновирусов. Определенные успехи в этом достигнуты за последнее
время. Поиски эффективных соединений проводились в следующих направлениях.
1. Создание^веществ, препятствующих связыванию вируса с рецепторами по
верхности клетки-«миш ени».
2. Поиск ингибиторов протеаз, участвую щих в синтезе белка, необходимого
для репликации вирусов.
3. Создание ингибиторов функции белковой оболочки вируса-капси да, пре
пятствующих фиксации вируса на рецепторах клетки -«м и ш ени », проникновению
в клетку и процессу его депротеинизации с высвобождением вирусной РНК.
В каждом из эти х н ап р авл ен и й бы ли п олуч ен ы эф ф екти вн ы е в ещ ества
(например, плеконарил), которые, однако, по совокупности свойств оказались
недостаточно соверш енными для клинического применения.
Выраженной противовирусной активностью обладает м е т и с а з о н (марборан).
Он эффективен в отношении вируса оспы. М еханизм действия, по-видимому, с в я
зан с тем, что м ети сазон наруш ает процесс сборки ви р усо в, угн е т ая си нтез
структурного белка.
Применяли п реп арат д ля п роф илактики н атур альн о й осп ы , а так ж е для
уменьшения о сл о ж н ен и й при п р о ти в о о сп ен н о й в а к ц и н а ц и и . П р еп ар ат
представляет в основном исторический интерес, так к ак натуральная оспа была
ликвидирована с помощью противооспенной вакцинации2.
К числу важ н ы х проблем о тн о си тся л ечение ви р у с н ы х г е п а т и т о в В и С.
Универсальным терапевтическим средством явл яется интерферон альфа. При
хроническом геп ати те В и сп о л ь зую тся т а к ж е с и н т е т и ч е с к и е п р еп ар аты
[Л а м и в у д и н , э н т е к а в и р , т е л б и в у д и н и другие, подавляющие репликацию
вируса гепатита В.
Значительные успехи достигнуты в лечении вирусного гепатита С. До последнего
времени при лечении этого распространенного заболевания применяли альфа-
интерферон с р и б ави р и н о м . О дн ако эф ф екти вн о сть это й к о м б и н ац и и
недостаточна, а многие побочные вл и ян и я (ан ем и я, л ей к о п ен и я, сердечная
недостаточность, депрессия и др.) ограничивают их использование.
За последние годы были синтезированы п р е п а р а т ы прямого противовирусного
действия для приема вн утрь, которы е принципиально изменили результаты
лечения гепатита С. При их п р и м ен ен и и и злеч и ваю тся до 100% больн ы х.
Переносятся они относительно хорошо.
' Аденовирусы относятся к ДНК-содержащим вирусам.
2 Последний случай натуральной оспы был отмечен в Сомали в 1977 г.
Новые препараты оказываю т прямое ингибирующее действие на неструктурные
(N S) белки вируса гепатита С, которые обладают ф ерментативной активностью.
Это подавляет репликацию вируса и препятствует развитию заболевания.
К таким препаратам относятся:
д а к л а т а с в и р (даклинза; ингибитор ком плекса репликации NS5A);
л е д и п а с в и р (ингибитор комплекса репликации NS5A);
с о ф о с б у в и р (совальди; ингибитор РН К-полимеразы N S5B);
а с у н а п р е в и р (сунвепра; ингибитор протеазы NS3/4A);
с и м е п р е в и р (совриад; ингибитор протеазы NS3/4A) и другие.
Помимо подавления репликации вируса гепатита С, эти препараты (например,
даклатасвир) могут такж е блокировать выход вируса из пораженной клетки в кровь,
предупреждая инфицирование здоровых клеток.
В настоящее время лечение вирусного гепатита С проводится в основном препаратами
прямого противовирусного дей ствия без использования альф а-интерф ерона и
рибавирина. Одновременно принимают два-три и более препаратов с разным механизмом
дей стви я. Н апример: соф осбувир+ л еди п асви р ; д акл атасви р + асунапреви р;
даклатасвир+ ледипас|ир; симепревир+ ледипасвир+ даклатасвир и другие сочетания.
П риведенные препараты в основном отн осятся к си н тети чески м соедине
ниям. Вместе с тем для противовирусной терапии применяют и биогенные в е щ е с т в а ,
особенно интерфероны.
Интерфероны используют для профилактики вирусных инфекций. Это группа
соединений, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, вырабатывается
клетками организма при воздействий на них вирусов, а такж е ряда биологически
активных веществ эндо- и экзогенного происхождения. Образуются интерфероны в
самом начале инфекции. Они повышают устойчивость клеток к поражению вирусами.
Прямого действия на вирусы не оказываю т. Х арактеризую тся ш ироким проти
вовирусным спектром. Специфичностью действия в отношении отдельных вирусов
не обладают, однако имеют выраженную видовую специфичность в отношении клеток
макроорганизма. Резистентности к интерферонам у вирусов не возникает. Через
несколько недель после выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются.
Интерфероны связы ваю тся со специфическими рецепторами на поверхности
клеток. М еханизм их противовирусного действия, по-видимому, обусловлен тем,
что они активируют образование противовирусных белков, вклю чая протеинкина-
зу R, которая подавляет синтез белков и процесс трансляции в инфицированной
вирусом к л етке «х о зяи н а». Это приводит к угн етени ю реп ли кац и и вирусов.
Благодаря воздействию интерферонов клетки приобретают устойчивость к вирусам.
Все это препятствует распространению инфекции.
Для интерферонов человека t при внутривенном введении составляет 2—4 ч.
Через гематоэнцеф алический барьер интерфероны практически не проходят.
Известны три основных типа интерферонов: а (лейкоцитарный; IF N -a), (3 (фиб-
робластный; IFN-(3) и у (иммунный интерферон, продуцируемый в основном Т-лим-
фоцитами; IFN -y). В настоящ ее время методом генной инженерии получены все
три разновидности интерферонов человека. В качестве противовирусных средств
в основном используются препараты a -интерферонов ( а - 2 а и a - 2 b), к а к естествен
ных, так и рекомбинантных (и н т р о н -А , р о ф е р о н -А , ал ф ер о н и др.). Место
интерферонов в лечении вирусных инфекций требует уточнения. Отмечена более
или менее выраженная эффективность интерферонов при герпетическом кератите,
герпетических поражениях кожи и половых органов, ОРВИ, опоясываю щем лишае,
ви р усн о м геп ати те В и С , С П И Д е. П р и м ен яю т и н тер ф ер о н ы м естн о и
парентерально (внутривенно, внутримыш ечно, подкожно).
Г л а в а 3 0 ❖ П ротивовирусны е ср ед ств а •> 6 3 9
Из побочных эффектов возможны повышение температуры тела, развитие эри
темы и болезненность в месте введения препарата, отмечается прогрессирующая
утомляемость. В больших дозах интерфероны могут угнетать кроветворение (раз
виваются гранулоцитопения и тром боцитопения). О писаны отдельные случаи
аллергических реакций.
Предложен препарат п е г а с и с , представляющий собой конъю гат интерферона
а-2а с бис-монометоксиполиэтиленгликолем. Вводят подкожно один раз в неделю.
Рекомендован для лечения больных хроническим гепатитом С без цирроза или с
компенсированным циррозом у взрослых.
Помимо противовирусного действия, интерфероны обладают антиклеточной,
противоопухолевой и иммуномодулирую щ ей активностью . П оказано, что они
подавляют рост нормальных и опухолевых клеток. Очевидно, это связано с угн ете
нием деления клеток. И ммунный интерферон (у-интерф ерон, Т-интерф ерон),
продуцируемый в о сн о вн о м Т -л и м ф о ц и та м и , х а р а к т е р и з у е т с я ан ти -
пролиферативной акти вн остью , а такж е повы ш ает акти вн о сть макроф агов и
цитотоксичность естественных клеток-киллеров.
Принципиально новым направлением является использование интерферона-(3
для лечения рассеянного склероза, который относится к группе хронических деми-
елинизирующих заболеваний нервной системы. Встречается эта патология доволь
но часто, особенно в молодом возрасте, и быстро приводит к инвалидизации.
Недавно для практического применения при рассеянном склерозе был предложен
интерферон (3- lb, полученный методом генной инженерии. Соответствующий пре
парат получил название б е т а ф е р о н . Предпосылкой для его испытания явились
; данные о том, что вирусы играют определенную роль (возможно, в качестве триггерного
фактора) в развитии рассеянного склероза. Основой современного лечения этого
I заболевания является иммунотерапия. Однако среди комплекса применяемых средств
только бетаферон о казал ся дей стви тельн о эф ф ективны м преп аратом . Он не
излечивает больных, но заметно уменьшает частоту и тяжесть обострений и замедляет
[ прогрессирование заболевания. Соответственно понижается частота госпитализации
I больных. Бетаферон —первое лекарственное средство для лечения ремитгирующего
и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.
Вводят препарат подкожно. Дозируют в международных единицах.
Переносится он обычно хорошо, однако часто отмечаю тся реакции в месте его
введения (покраснение кож и, боли). П оэтому следует м ен ять м еста инъекций.
Нередко возникают лихорадка, общая слабость, мыш ечные боли (гриппоподобное
состояние). И ногда р азв и в аю тся л и м ф о п ен и я, а н е м и я , н ей троф и л оп ен и я,
■ тромбоцитопения. Возможны наруш ения менструального цикла.
Для окончательного суждения об эффективности и безопасности бетаферона
понадобятся более длительные и масш табные исследования.
Способностью вызы вать образование интерферонов обладают не только виру
сы, но и многие бактерии, ри ккетси и , экстр акты грибов и п лесеней, а такж е
различные химические соединения.
В связи с этим были выделены препараты, которые вызываю т высвобождение
I эндогенного интерферона из различны х ткан ей . Эти лекар ствен н ы е средства
•получили название «индукторы интерферона», или «интерф ероногены»1.
I 1 Оценка клинической эффективности интерфероногенов неоднозначна. В США, Канаде,

странах Западной Европы они не зарегистрированы и, соответственно, не применяются.
По химическому строению они относятся к нескольким группам.
I. С и н т е т и ч е с к и е соединения
Флуореноны А миксин
Акриданоны Циклоферон
Н уклеиновые Полудан
полимеры
II. Природные соединения
Полифенолы — К агоцел
(производные
госсипола)
Н уклеиновые — Р и до сти н
полимеры
Отмечено, что свойством интерфероногенов обладают и некоторые препараты
из различны х ф ар м ако ло ги ч ески х груп п . О дним из них я в л я е т с я д и б а з о л
(бендазол), который^относится к гипотензивным средствам.
Для введения внутрь создан индуктор эндогенного интерферона а м и к с и н —
низкомолекулярное синтетическое соединение из группы флуоренонов. Он повы
шает продукцию интерферона Т -клеткам и. Я вляется такж е иммуностимулятором
и оказы вает прямое противовирусное действие.
Применяется при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях,
при гепатите А и В, нейровирусных инф екциях, герпесе, цитомегаловирусных
инфекциях.
При 1 -2 -к р а т н о м п р и м ен ен и и п обочн ы е эф ф екты не во зн и каю т. При
многократном введении он кумулирует. Широта химиотерапевтического действия
н ев е л и к а (ко эф ф и ц и ен т б езо п ас н о с ти 2 —4 ). В о зм о ж н а и н д и ви д уал ьн ая
непереносимость. Противопоказан при беременности.
В ы р аж ен н о й и н тер ф ер о н о ген н о й ак т и в н о с т ь ю о б л ад ае т п роизводное
акриданона — ц и к л о ф е р о н (меглю мина акридонацетат), вызываю щ ий быструю
продукцию интерферона. О казы вает такж е прямое противовирусное действие.
Проникает через гематоэнцеф алический барьер.
Применяется при гриппе, ОРЗ, герпетической инфекции, хроническом гепатите
В и С, нейроинфекции (вклю чая вирусны й клещ евой энцеф алит), при острой
кишечной инфекции, ВИЧ-инф екции. Вводится внутрь. Из побочных эффектов
возможны аллергические реакции.
При вирусных инфекциях глаз иногда применяют п о л у д а н . Представляет собой
к о м п л ек с п о л и р и б о ад ен и л о во й и п о л и р и б о ур и д и л о во й ки сл о т. Препарат
закапываю т в конъю нктивальный меш ок, а такж е вводят субконъюнктивально.
Возможны аллергические реакции.
К группе полифенолов относится производное госсипола 1 — к а г о ц е л . Если
амиксин и циклоферон эффективны только в начале заболевания (до 2 суток), то
для кагоцела положительный эффект отм ечается и в более поздние сроки (до
4 дней). Препарат применяется при респираторно-вирусных инф екциях, герпесе.
Вводится внутрь. Из побочных эффектов отмечены аллергические реакции.
Для лечения гриппа, ОРВИ и герпеса рекомендован такж е р и д о с т и н (натрия
рибонуклеат). Является смесью натриевых солей двуспиральной и одноцепочечной
рибонуклеиновых кислот. К ак и другие интерфероногены, стимулирует продукцию
1 Госсипол — пигмент растения хлопчатник. Является природным полифенолом.

Г л а в а 3 1 ❖ П ротивопротозойны е ср едства 641
эндогенного интерферона. Обладает противовирусным действием. Препарат вводят
подкожно и в н ут р и м ы ш е ч н о . Из н еб л а го п р и я т н ы х в л и ян и й о тм еч ен ы
аллергические реакции.
Индукторы интерферона представляю т определенны й интерес. О днако эта
группа веществ требует более длительного и масш табного исследования, особенно
в отношении оц ен ки их эф ф ективности при разли чн ы х ви р усн ы х и други х
заболеваниях.
Препараты
Мидантан — M id an tan u m В нутрь 0,1 г Т аблетки , п о к р ы ты е оболоч
ко й , по 0,1 г
Ремантадин — R em an tad in um В нутрь 0 ,0 5 —0,1 г Т аблетки по 0,05 г
Оксолин — O xolinum В полость кон ъ ю н кти вы П орош ок; 0,2 5% ; 0 ,5 % ; 1%; 2%

1—2 кап л и 0 , 1—0 , 2 % р ас тв о и 3% м азь
%
ра, 0,25% м азь; д л я с м а з ы
в ан и я сл и зи сто й оболочки
н о са 0 ,2 5 —0,5% м аз ь ;
Н аружно 1—3% м азь
Арбидол - A rbidolum В нутрь 0 ,1 —0 ,2 г Т аблетки по 0 ,0 2 5 ; 0,05 и 0,1 г
Амиксин — A m ixinum В нутрь 0 ,1 2 5 -0 ,2 5 г Т аблетки по 0,125 г
Ацикловир —A cyclo vir В нутрь 0,2 г; вн утр и вен н о Т аблетки по 0 ,2 г ; 5% м азь в
5—10 м г/ кг; н ак о ж н о 5% туб ах по 5 г ; 3% гл а зн а я м азь в
м азь . туб ах по 4 ,5 или 5 г ; во ф л ако
н ах по 0 ,2 5 г
Валацикловир — V alacyclo vir В нутрь 0 ,5 —1 г Т аблетки по 0,5 г
Ганцикловир — G an cyclovir В н утр и вен н ы е инф узии Л иоф или зи р о ван н ы й п оро
0 ,0 0 5 -0 ,0 0 6 г/кг ш о к во ф лаконах по 0 ,5 46 г
ган ц и к л о ви р а н атр и я (со о т
в е тс тв уе т 0,5 г ган ц и кл о ви р а
о сн о ван и я)
Идоксуридин — Id o x u rid in e В полость ко н ъ ю н кти вы 0 , 1% раствор
2 кап л и 0 , 1% раство р а
Зидовудин —Zidovudine В нутрь 0 ,1 —0 ,2 г К ап сул ы по 0,1 г
Саквинавир — S aq uin avir В нутрь 0 ,6 г К ап сул ы по 0 ,2 г
Глава 31
ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ СРЕДСТВА
Для лечения заболеваний, вызываемых патогенными простейшими, предложено

значительное число противопротозойных препаратов. Основные представители этой
группы химиотерапевтических средств названы в приводимой классификации.
1. С р ед ства, п р и м е н я е м ы е д л я п р о ф и л а к т и к и и л е ч е н и я м а л я р и и
Хингамин Примахин
Хлоридин Хинин
642 ❖ Ф АРМАКОЛОГИ Я ❖ Ч а с т н а я ф а р м а к о л о г и я
Сульфаниламиды и сульфоны Мефлохин
2. С р е д с т в а , п р и м е н я е м ы е при л е ч е н и и а м е б и а з а
М етронидазол Хингамин
Эметина гидрохлорид Тетрациклины
Хиниофон
3. С р е д с т в а , п р и м е н я е м ы е при л е ч е н и и л я м б л и о з а
Метронидазол Фуразолидон Акрихин
4. С р е д с т в а , п р и м е н я е м ы е при л е ч е н и и т р и х о м о н о з а
М етронидазол Тинидазол Трихомонацид Фуразолидон
5. С р е д с т в а , п р и м е н я е м ы е при л е ч е н и и т о к с о п л а з м о з а
Хлоридин Сульфадимезин
6 . С р е д с т в а , п р и м е н я е м ы е при л е ч е н и и б а л а н т и д и а з а
Тетрациклины М ономицин Хиниофон
7. С р е д с т в а , п р и м е н я е м ы е п ри л е ч е н и и л е й ш м а н и о з о в
Солюсурьмин Натрия стибоглю конат М етронидазол
к
3 1 . 1 . СРЕДСТВА, П Р И М Е Н Я Е М Ы Е
ДЛЯ П Р О Ф И Л А К Т И К И И Л ЕЧЕН И Я М А Л Я Р И И
Во многих странах с ж арким климатом м алярия до сих пор остается одним из

наиболее частых заболеваний. В нашей стране малярия встречается редко.
Возбудителями малярии являю тся плазмодии. Трехдневную малярию вызы
ваю т P lasm o d iu m v iv a x и P. o v a le , троп ическую — P. f a lc ip a r u m , четы рехдн ев
ную — P. m a la r ia e . Наиболее часты м и возбудителями м алярии являю тся P. vivax
и P. fa lc ip a ru m . М алярийный плазмодий имеет д ва цикла развития. Бесполый
цикл (ш и зогон ия) проходит в о рган и зм е ч ел о века, половой (сп орогон и я) -
в теле комара.
При укусе комара в организм человека попадают спорозоиты, быстро внедряю
щиеся в клетки печени. Там они проходят цикл развития (это так называемые
преэритроцитарные формы плазмодия) и затем д елятся, превращ аясь в тканевые
мерозоиты. М ерозоиты, попадая в кровь, проникаю т в эритроциты, где осуществ
ляется развитие эритроцитарных форм. При созревании в них ш изонта наступает
его множественное деление (м еруляция). Образующиеся при этом эритроцитар-
ные мерозоиты (м орулы ) вы ходят в кровь и вновь внедряю тся в эритроциты,
повторяя цикл шизогонии. М омент разруш ения эритроцитов и выхода мерозои-
тов в кровь проявляется приступом лихорадки.
Из части эритроцитарных мерозоитов образую тся м уж ские и ж енские половые
клетки —гамонты. Их оплодотворение происходит только в теле комара. Половой
цикл заверш ается образованием спорозоитов, которые при укусе со слюной комара
попадаю т в кровь человека и даю т начало н овом у бесполом у ц и клу развития
малярийного плазмодия.
При трех- и, возможно, четырехдневной малярии после окончания преэритро-
цитарного цикла часть тканевых мерозоитов вновь внедряется в клетки печени, где
в течение длительного времени они повторяют циклы развития, не вы зы вая каких-
либо кл и н и ч ески х п р о явл ен и й . Эти ф ормы п л азм о д и я п олучили название
параэритроцитарных. Они обусловливают возобновление эритроцитарного цикла
развития плазмодия и н аступление отдаленны х рецидивов. При тропической
малярии параэритроцитарные формы отсутствуют.
Г л а в а 3 1 ❖ П ротивопротозойны е ср ед ств а ❖ 643
ЗАРАЖЕНИЕ
ЧЕЛОВЕКА
ЗАРАЖЕНИЕ
КОМАРА
Рис. 3 1 .1 . Спектры д ей стви я противомалярийных ср ед с т в.
Первоначально для химиотерапии малярии использовали хинин, выделенный

из коры хинного дерева. Затем было создано значительное число синтетических
По химическому строению противомалярийные средства подразделяют на сле
А. П р о и з в о д н ы е х и н о л и н а
4-замещенные хинолины
Хингамин (хлорохин) Хинин Мефлохин
8-аминохинолины
Примахин
Б. П р о и зво д н ы е п и р и м и д и н а '
Хлоридин (пириметамин)
Противомалярийные средства отличаются друг от друга тропностью в отнош е
нии определенных форм развития плазмодия в организме человека (рис. 31.1).
В связи с этим различают:
1 ) гематошизотропные средства (влияю т на эритроцитарные ш изонты);
2 ) гистошизотропные средства (влияю т на ткан евы е ш изонты);
а) влияющие на преэритроцитарные (первичные ткан евы е) формы;
б) влияющие на параэритроцитарные (вторичные ткан евы е) формы;
3) гамонтотропные средства (влияю т на половые формы).
1 К этой же груп п е о т н о с и т с я п р е п ар а т т р и м е т о п р и м , у гн е та ю щ и й д и г и д р о ф о л а т р е д у к т а з у
малярийного п л а з м о д и я .
Знание направленности действия противомалярийных средств имеет большое
значение для их эф фективного применения при лечении и проф илактике ма
лярии.
31.1.1. ГЕМАТОШИЗОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
Особенно широко применяется х и н г а м и н (хлорохин, делагил, резохин). Он

является производным 4-аминохинолина. Главное в его противомалярийном эф
фекте - гематошизотропное действие, направленное на эритроцитарные формы
плазмодиев. В этом отношении он превосходит все другие противомалярийные
препараты. В небольшой степени влияет на половые клетки P. vivax. Устойчивость
плазмодиев к хингамину развивается сравнительно медленно1.
Хингамин оказы вает такж е амебицидное действие. Кроме того, у него имеются
иммунодепрессивные и противоаритмические свойства.
Из желудочно-кишечного тракта хингамин всасывается быстро и почти полнос
тью. При этом пути введения препарат накапливается в плазме крови в максимальных
концентрациях через 1—2 ч. Около половины вещества вступает в связь с белками
п лазм ы . В больш их к о н ц ен тр ац и ях хи н гам и н о б н ар уж и вается и в
тканях. Выделяется из организма медленно. Для снижения его концентрации в плаз
ме на 50% требуется около 3 дней. Основной путь выведения хингамина и его метабо
литов —через почки. Около 70% препарата выделяется в неизмененном виде. Скорость
элиминации возрастает в кислой среде и снижается при щелочной реакции мочи.
Применяют хингамин при всех видах малярии, а такж е при внекиш ечном аме-
биазе. Кроме того, он эффективен (очевидно, вследствие иммунодепрессивных
свойств) при коллагенозах (например, при ревматизме и ревматоидном артрите).
Назначают его такж е профилактически при наруш ениях ритма сердца и при ами-
лоидозе. Вводят хингамин обычно внутрь, иногда —парентерально.
При лечении малярии хингамин переносится хорошо. Побочные эффекты воз
никают главным образом при длительном его применении в больших дозах (при
лечении коллагенозов). Они проявляю тся в виде дерм атита, диспепсических явле
ний, головокружений. Тяжелым осложнением являю тся наруш ения зрения (вклю
чая ретинопатию). Редко отмечаются лейкопения, угнетение функции печени. При
длительном применении хингам ина требуется контроль за состоянием зрения,
функцией печени и кроветворением.
Аналогичными препаратами по ф армакологическим свойствам и показаниям к
применению являю тся га л о х и н (циклохин), г и д р о к с и х л о р о х и н (плаквенил),
а м о д и а х и н (камохин).
К гематошизотропным средствам принадлежит такж е х л о р и д и н (пиримет-
амин). Он, являясь ингибитором дигидроф олатредуктазы, относится к веществам,
нарушающим обмен дигидрофолиевой кислоты2. Х арактеризуется выраженным де
понированием в ткан ях (но меньш им, чем у хингамина) и продолжительным эф
фектом. В связи с медленно развиваю щ имся действием хлоридин применяют в
основном с целью личной профилактики малярии. Устойчивость малярийных плаз
модиев к дан ном у препарату р азви вается довольно быстро. При тропической
малярии, устойчивой к хингамину, комбинируют хлоридин с сульфаниламидами.
1 В ряд е стран Ю го -В о сто ч н о й А зи и , Ю жной и Ц ен тр аль н о й А м е р и к и , А ф р и к и обнаружены

ш тамм ы P. falciparum , усто й ч и вы е к хи н гам и н у.
2 Э ти м м ех ан и зм о м де й ств и я о б л ад ае т и б и гу м а ль (п р о гу а н и л), и н огда п р и м ен яем ы й при рези
с тен тн о с ти п л а з м о д и е в к хи н гам и н у.
Г л а в а 3 1 ❖ П ротивопротозойны е ср ед ств а ❖ 645
Химические структуры некоторых противомалярийных средств
<fH3 /С2Н5
NH — С Н — С Н 2— С Н 2— С Н 2— • 2Н3Р 0 4
V 2H5
Хингамин
Хинина гидрохлорид
, 2Н3Р 0 4
NH—СН—сн 2—сн 2—с н 2— nh 2

сн 3
Примахин
с 2н 5
Хлоридин
Применяют хлоридин в сочетании с сульф аниламидами не только при малярии,

но и при лечении токсоплазмоза.
щ Губительное действие на эритроцитарные ш изонты оказы вает алкалоид коры
хинного дерева х и н и н . Он обладает сравнительно низкой противомалярийной
активностью. Большим преимуществом хинина является быстрое развитие эффек
та. Хинин характеризуется значительной токсичностью. При его применении часто
наблюдаются разнообразные побочные эффекты (головокружение, нарушение слуха
и зрения, угнетение ф ункции п очек, тош нота, рвота, д и ар ея, аллерги чески е
реакции).
i Наибольший интерес хинин представляет для купирования и лечения тропи
ческой малярии, устойчивой к хингамину, а такж е при м нож ественной устой
чивости1.
В качестве лекарственных препаратов используют хинина сульфат, гидрохлорид
и дигидрохлорид.
1 Устойчивость ко многим противомалярийны м средствам из разных химических групп.

К группе производных 4-хинолинметанола относится синтетический препарат
м е ф л о х и н . А налогично хинину ой о к азы вает гем атош изотропное действие.
Характеризуется большой продолжительностью эффекта. t 1/2 > 6 дней (для хинина
t 1/2 ~ 10 ч). Вводится только внутрь. Обладает раздражающ им действием. Менее
токсичен, чем хинин. Возможны диспепсические явлени я, кож н ая сы пь, головная
боль, головокружение. При использовании препарата в больших дозах могут воз
никать неврологические наруш ения, судороги.
Гематошизотропной активностью обладают такж е с у л ь ф а н и л а м и д ы и су л ь -
ф оны . Их эффективность связан а со способностью наруш ать утилизацию маля
рийным плазмодием парааминобензойной кислоты.
Из сульфаниламидов применяю т с у л ь ф а з и н , с у л ь ф а п и р и д а з и н , сул ьф а-
д и м е т о к с и н , с у л ь ф а л е н , с у л ь ф а д о к с и н . Из группы сульфонов, известных в
качестве противолепрозных средств, при лечении и проф илактике малярии ис
пользуют в основном д и а ф е н и л с у л ь ф о н (дапсон).
Гематошизотропная активность сульф аниламидов и сульфонов относительно
невелика. Действие их развивается медленно. Отдельно эти препараты, к а к прави
ло, не используют. Pfcc назначаю т обычно в сочетании с другими противомалярий
ными средствами, например с хинином, ингибиторами дигидрофолатредуктазы
(хлоридином, триметопримом и др.).
Нередко используют комбинированные препараты, например ф ан е ид ар (хло
ридин + сульф адоксин).
При устойчивости к хингамину иногда применяют антибиотик тетрациклино-
вого ряда д о к с и ц и к л и н .
31.1.2. ГИСТОШИЗОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

К препаратам, подавляющим п р еэр и тр о ц и тар н ы е формы п лазм о ди ев, относится
уже рассмотренный х л о р и д и н (см. рис. 31.1).
На п а р а э р и т р о ц и т а р н ы е формы п л азм о д и ев о казы вает губительное влияние
производное 8 -аминохинолина п р и м а х и н . Он действует такж е на половые фор
мы плазмодиев (гамонтоцидное действие). Из желудочно-киш ечного тракта вса
сы вается хорошо. М аксимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч.
В организме препарат быстро подвергается химическим превращ ениям. Выделя
ется почками, преимущ ественно в виде метаболитов (в течение 1 -х суток).
Основным показанием к применению являю тся предупреждение отдаленных
рецидивов трехдневной малярии, а такж е распространения м алярии через пере
носчика (вследствие гамонтотропного действия).
Из побочных эффектов возможны диспепсические явл ен и я, метгемоглобин-
урия, лейкопения, иногда агранулоцитоз. У лиц с определенным видом генетиче
ской энзимопатии (с недостаточностью глю козо- 6 -фосфатдегидрогеназы эритро
цитов) наступают острый гемолиз и гемоглобинурия.
Примахин можно сочетать с другими препаратами (одновременно и последова
тельно).
31.1.3. ГАМОНТОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Препараты, влияющие на половые клетки , могут оказы вать к ак гамонтоцидное
(п р и м а х и н ), так и гамонтостатическое (х л о р и д и н ) действие. При воздействии
гамонтоцидных средств половые клетки плазмодиев гибнут в организме человека.
Гамонтостатические средства лиш ь повреждают половые клетки , в результате чего
наруш ается процесс спорогонии (на разных стадиях).
Г л а в а 31 ❖ П ротивопротозойные ср едства ❖ 647
31.1.4. ПРИНЦИПЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫХ СРЕДСТВ
Противомалярийные средства применяю т с целью профилактики и лечения

малярии.
Л и ч н а я х и м и о п р о ф и л а к т и к а имеет в виду предупреж дение развития
малярии у зд о р о в о го ч е л о в е к а при его п р е б ы в а н и и в о п ас н о м по
заболеваем ости м а л я р и е й р ай о н е . И д еал ь н о е с р е д с т в о д о л ж н о бы ло бы
оказывать спорозоитоцидное дей ствие. О днако таки х препаратов нет, поэтому
используют вещ ества, влияю щ ие на преэритроцитарны е (первичны е ткан евы е)
формы. Из таки х препаратов был отмечен хлоридин. Чаще всего с целью личной
химиопроф илактики и сп о льзую т гем ато ш и зо тр о п н ы е с р е д с т в а х и н гам и н ,
мефлохин, а т а к ж е д о к с и ц и к л и н 1, к о то р ы е п р ед уп р еж д а ю т н а с т у п л е н и е
приступов лихорадки.
Л ечение м а л я р и и обычно проводят с помощью вводимы х внутрь гем ато-
шизотропных вещ еств, влияющих на эритроцитарные формы плазмодиев (хинга
мин и др.).
При лечении малярии, устойчивой к хингамину и аналогичным препаратам, во
многих случаях хороший эффект дает применение хинина, хлоридина, сульф ани
ламидов и сульфонов.
Нередко назначают комбинации противомалярийных средств с разным м еха
низмом действия.
При быстро развиваю щ ейся малярии, особенно при малярийной коме (ослож
нение тропической м алярии), гематош изотропные вещ ества (например, хинин,
хингамин) обычно вводят парентерально в больших дозах.
Радикального излечения только гематошизотропные средства при трех- и четы
рехдневной малярии не дают, поскольку в связи с развитием параэритроцитарных
форм возможны рецидивы заболевания. П оэтому с ц елью п р о ф и л а к т и к и о т д а
ленных р ец и д и во в (м еж сезонная, или предэпидемическая, химиопроф илакти
ка) необходимо дополнительно назначать препараты, имеющие тропность к пара-
эритроцитарным ф ормам (п р и м ах и н ). И склю чени ем я в л я е т с я тр о п и ч еск ая
малярия, плазмодии которой, к ак уж е отмечалось, не имеют в цикле своего разви
тия параэритроцитарных форм. Исходя из этого, тропическую малярию можно
радикально вылечить одним хлоридином.
Основная задача о б щ е с т в е н н о й х и м и о п р о ф и л а к т и к и (коллективная эп и
демическая химиопрофилактика) — предупреждение передачи малярии от боль
ного человека. С этой целью назначаю т гамонтотропные средства (примахин, хло
ридин). В этом случае в теле комара не образую тся спорозоиты.
Таким образом, спектр противомалярийного действия препаратов в значитель
ной степени определяет показания к их применению.
31.2. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АМЕБИАЗА

Возбудителем амебиаза, имеющего очень широкое распространение в странах с
жарким климатом, является E ntam oeba h isto lytica. Амебиаз чаше всего поражает
толстую кишку (амебная дизентерия). При этом амебы находятся к а к в просвете
кишечника, так и в его стенке. Однако возможен и системный амебиаз с внекиш еч-
ными очагами поражения. Распространяясь из киш ечника по системе воротной
вены, амебы могут вы зы вать геп ати т и абсцессы печени. И ногда отм ечаю тся
абсцессы легких и других органов.
1 Применяют также м а л а р о н (атоваквон + прогуанил).

В зависимости от локализации возбудителя амебиаза требуются те или иные
противоамебные средства. Они могут'быть представлены следующими основными
группами1.
Амебициды, эф ф екти вн ы е при любой ло кали зац и и п ато л о ги ч еско го процесса
Метронидазол
Амебициды прямого д е й с т в и я , эф ф екти вн ы е п р еи м ущ ествен н о при локализации
ам еб в п р о св ете киш ечника
Хиниофон
Амебициды непрямого д е й с т в и я , эф ф екти вн ы е при ло кали зац и и ам е б в п р о с в е те и
в с т е н к е киш ечника
Тетрациклины
Тканевы е ам ебициды , дей ствую щ и е на а м е б в с т е н к е ки ш ечн и ка и в печени
Эметина гидрохлорид
Т кан евы е ам еб и ц и ды , эф ф ек ти вн ы е п р еи м ущ ествен н о при л о кал и зац и и ам е б в
печени
Хингамин
См. химические огруктуры.
К ак отмечено в классиф икации, универсальны м средством, эффективным при
кишечном и внекиш ечном амебиазе, является м е т р о н и д а з о л (см. подробно раз
дел 4 данной главы). Наименее эффективен он в отношении амеб, находящ ихся в
просвете киш ечника. П оэтому при амебной дизентерий его обычно сочетают с
хиниофоном или йодохинолом. На цисты метронидазол не действует.
Большое значение для радикального излечения ам ебиаза, предупреждения ре
цидивов и реинфекции имеют амебициды, активно влияющие на амеб, находя
щихся в просвете киш ечника. Такой направленностью действия обладает произ
водное 8 -оксихинолина хиниофон (табл. 31.1).
Т а б л и ц а 3 1 .1 . Основная направленность действия пр отивоам ебны х средств
Средства, применяемые при кишечном амебиазе
амебициды, средства, Амебициды,
амебициды,
Препарат действующие подавляющие применяемые
действующие
в толще слизи бактериальную при внекишеч
в просвете
стой оболочки флору ном амебиазе
кишечника
киш ечника киш ечника
М етронидазол + + +
Э м ети н а гидрохлорид + +
Хиниофон +
Х ингам ин +
Т етр ац и кл и н ы +
Х иниоф он (ятрен) всасы вается из желудочно-киш ечного тракта лишь на 10-

15%, поэтому в киш ечнике создаются высокие концентрации вещ ества, необходи
мые для амебицидного действия.
Препарат малотоксичен. Из побочных эффектов типична диарея. Возможен
неврит зрительного нерва.
Аналогичным хиниофону по структуре и направленности действия препаратом
является й о д о х и н о л .
1 За основу взята классификация, рекомендованная ВОЗ.

Глава 31 ❖ Противопротозойные средства ❖ 6 4 9
Довольно широкое распространение при лечении амебиаза получил алкалоид корня
ипекакуаны ( Cephaelis ipecacuanha) эметин. В качестве лекарственного препарата
используют эметина гидрохлорид. Вводят его внутримышечно, так как при приеме
внутрь он вызывает сильное раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного
тракта (при этом нередко возникает рвота рефлекторного происхождения).
Действует эметин на амеб, локализованны х как внекиш ечно (например, в
печени, где вещество накапливается в высоких концентрациях), так и в стенке
кишечника. На амеб, находящихся в просвете киш ечника, препарат не влияет.
Выделяется эметин почками в течение длительного времени (более 1 мес).
В связи с этим он кумулирует, что является основной причиной передозировки и
развития токсических эффектов.
Побочные эффекты касаются сердечно-сосудистой системы (тахикардия, сердеч
ные аритмии, боли в области сердца, гипотония), желудочно-кишечного тракта
(тошнота, диарея, рвота), нервно-мышечной системы (мышечная слабость, тремор,
невралгия). Возможны нарушения со стороны почек и печени, поэтому во время
лечения эметином обязателен периодический контроль функций сердца, почек и
печени. При органических заболеваниях сердца и почек препарат противопоказан.
С целью воздействия на амебы, локализованные в печени, с успехом использу-
ютхингамин (см. раздел 1 данной главы), который накапливается вткани печени
в высоких концентрациях.
Все перечисленные препараты относятся к амебицидам, оказывающим прямое
влияние на возбудителя амебиаза. Вместе с тем при лечении кишечного амебиаза
можно воспользоваться т е т р а ц и к л и н а м и , практически не оказы ваю щ им и
прямого действия на амеб. Как известно, Entamoeba histolytica является анаэробом.
Необходимые условия ее существованйя в кишечнике обеспечивают бактерии, по
глощающие кислород. При использовании тетрациклинов кишечная флора подав
ляется, и это опосредованно неблагоприятно сказывается на росте и размножении
амеб, находящихся в просвете и стенке кишечника. Такие препараты могут быть обо
значены как противоамебные средства непрямого действия. По эффективности при
амебиазе тетрациклины уступают амебицидам прямого действия.
При лечении острого амебиаза киш ечника иногда применяют м о н о м и ц и н
(вводят внутрь).
Во многих случаях при лечении амебиаза можно ограничиться применением мет-
ронидазола. Вместе с тем нередко используют комбинации веществ. Так, при амебной
дизентерии целесообразно сочетать препараты, действующие в просвете кишечника,
в его стенке, а также предохраняющие печень от попадания в нее амеб (например,
метронидазол + хиниофон; эметина гидрохлорид + тетрациклин + хиниофон).
31.3. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ Л Я М Б Л И О З А
Возбудителем лямблиоза является Giardia (lamblia) intestinalis. При наличии

лямблий в кишечнике наблюдается его дисфункция (дуоденит, энтерит). Для
лечения лямблиоза применяют м е т р о н и д а зо л , а м и н о х и н о л и ф у р а з о л и д о н
(рис. 31.2; табл. 31.2). О метронидазоле см. в этой главе раздел 4, о фуразолидо-
не - главу 29.3.
Аминохинол является производным хинолина. Он эффективен при лямблиозе,
токсоплазмозе, кожном лейшманиозе, а также при некоторых коллагенозах. В
большинстве случаев препарат переносится хорошо. Может вызывать диспепси
ческие нарушения, головную боль, шум в ушах, аллергические реакции.
650 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м акол огия
Рис. 3 1 .2 . Основные показания к прим енению ряда п р оти во про тозой н ы х средств.
О динаковыми стрелкам и отм ечена эф ф ективность препаратов при оп редел енны х прото-
зойны х инф екциях.
Таблица 3 1 .2 . Ф а р м а ко те ра пи я ряда заб олеваний, вы зы ваем ы х пр о сте й ш и м и

Возбудитель Заболевание Препараты
Plasmodium vivax, P. ovale, М алярия Х ингам ин

P. falciparum, P. malariae Х лориди н
Х ин и н
М еф л охи н
П рим ахин
Ф ан си дар
Д о к си ц и к л и н
К линдам ицин
Entamoeba histolytica А м еби аз М етронидазол

Т инидазол
О рн идазол (тиберал)
Х и н и оф он
Й одохи н ол
Х ин гам ин
Э м етина гидрохлорид
Д ок си ц и к л и н
Д и л о к са н и д -ф у р о а т
П аром ом и цин
Giardia (lamblia) intestinalis Лямблиоз М етр онидазол

Т инидазол
А м инохинол
Ф уразоли дон
А крихин
Глава 31 ❖ Противопротозойные средства ■> 651
Trichomonas vaginalis Т рихом оноз М етронидазол

Т инидазол
Нитазол
О рнидазол (тиберал)
Т рихом онацид
Ф уразолидон
Х лор иди н +сул ьф азин
Toxoplasma gondii Т ок соп л азм оз Х лоридин
С ул ь ф ази н
П ентам идин
К линдам ицин
С пирам ицин
Balantidium coli Балантидиаз Тетрациклины
Х и н и оф он
Й одохинол
М о н ом и ц и н
М етронидазол
Leishmania donovani, Л ейш м ан иоз С олю сурьм ин
L. tropica и др. Натрия стибоглю конат
М еглумин антим ониат
М етронидазол
К етоконазол
А м ф отер ицин В
П ен там иди н
М оном иц ин
Tripanosoma gambiense, С онная бол езн ь (ю ж н о а ф М еларсопрол
• T. rhodesiense риканский тр и п а н о со м о з) П ентам идин
С урам ин
Э ф лорнитин
I Tripanosoma cruzi Б олезнь Чагаса (ю ж н о а м е Н иф уртим окс
риканский т р и п ан осом оз) Б ензни дазол
П рим ахин
П уром и цин
| П р и м е ч а н и е . Для сведения приведены многие препараты, применяемые при лечении (для

рпрофилактики) заболеваний, вызванных простейшими. Некоторые препараты в тексте не упоми
наются. В этом случае необходимо пользоваться дополнительной литературой и справочниками.
31.4. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТР И Х О М О Н О З А
При трихомонозе, вызываемом Trichomonas vaginalis (проявляется кольпитом и

вульвовагинитом у женщин, уретритом у мужчин), препаратом выбора является
метронидазол.
[ М етронидазол (флагил, клион, трихопол, вагимид) — производное нитро-
имидазола (см. структуру). Он оказывает губительное влияние не только на трихо-
монад, но также на амеб и лямблий. Кроме того, метронидазол эффективен в отно
шении неспорообразующих анаэробов1.
К 1 К неспорообразующим (облигатны м) анаэробам отн осятся B acteroides fra g ilis, Bacteroides
melaninogenicus.
Х и м и чески е структуры не ко то р ы х пр о ти в о п р о то зо й н ы х ср е д ств
+ N aH C 03
N"
с н 2—С Н 2— ОН
Метронидазол Хиниофон
сн3
• 2HCI • 7Н20
с 2н 5
Эметина гидрохлорид
• з н 3р о 4
Трихомонацид
о
Н О С Н 2— ( С Н О Н ) 2— с — О О — С — ( С Н О Н ) 2— С Н 2ОН
Sb
\ -с —о но— с- /
< / ONa
Н Н
Солюсурьмин
Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. В организме в значитель

ной степени подвергается химическим превращениям. Выводятся метронидазол,
его метаболиты и конъюгаты в основном почками. Небольшие количества препарата
выделяются слюнными железами, кишечником, а в период лактации - молочными
железами.
Назначают метронидазол внутрь, местно (интравагинально ) 1 и внутривенно2.
Переносится препарат обычно хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отмеча-
1 Выпускается также сочетание метронидазола с противогрибковым препаратом миконазола
нитратом (к л и о н D) в виде вагинальных таблеток.
2 Для внутривенного введения выпускаются препараты метронидазола под названием «клион»
(раствор для инфузии) и « м е т р о н и д а зо л а г е м и с у к ц и н а т » . И спользуют их при инфекциях не
спорообразую щими анаэробами, при амебных асбцессах разной локали зац и и, при тяжелом те
чении лям блиоза.
Глава 31 ❖ Противопротозойные средства ❖ 653
ются диспепсические явления (нарушение аппетита, металлический привкус во
рту, тошнота, диарея). Описаны нарушения со стороны ЦНС (тремор, нарушение
координации), при появлении которых препарат отменяют. Возможны поражения
кожи, слизистых оболочек.
К группе нитроимидазолов, помимо метронидазола, относится также тинидазол
(фасижин). Он обладает высокой эффективностью при трихомонозе, амебиазе и
лямблиозе. Кроме того, оказывает бактерицидное действие в отношении ряда
облигатных анаэробов. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При
применении тинидазола в плазме крови создаются более высокие концентрации, чем
при применении метронидазола. Действует тинидазол продолжительнее последнего.
К препаратам, применяемым при трихомонозе, относится и тр и х о м о н а ц и д .
Является производным аминохинолина. Применяют его внутрь и местно. Оказы
вает раздражающее действие на слизистые оболочки.
При трихомонозе эффективны также н и та зо л и ф у р а зо л и д о н .
31.5. СРЕДСТВА* ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ Т О К С О П Л А З М О З А
Возбудителем токсоплазмоза является Toxoplasma gondii. Имеются разные ф ор

мы заболевания, которые сопровождаются поражением лимфатических узлов, ки
шечника, легких и других внутренних органов, глаз, ЦНС. Заражение токсоплаз-
мами может быть причиной преждевременных родов, самопроизвольных абортов,
уродств. Основными препаратами, которые применяю т при этом заболевании,
являются х л о р и д и н (подробнее см. раздел 1) и с у л ь ф а н и л а м и д ы (см. гла
ву 29.2).
Следует учитывать, что хлоридин, угнетающ ий переход дигидрофолиевой
кислоты в тетрагидроф олиевую , не следует назн ачать в первой п олови н е
беременности (оказывает отрицательное влияние на плод). В этой ситуации с
целью предупреждения инфицирования плода используют сульфаниламиды.
При токсоплазмозе применяют также п е н т а м и д и н .
31.6. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БАЛАНТИ ДИ АЗА
Возбудителем балантидиаза является инфузория Balantidium coli, поражающая

толстую кишку.
Лечение балантидиаза осуществляется в основном с помощью м о н о м и ц и н а
(см. главу 29.1), т е т р а ц и к л и н о в (см. главу 29.1), х и н и о ф о н а (см. главу 31.1).
31.7. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ Л ЕЙ Ш М А Н И О ЗО В
Различают кожный лейшманиоз (один из возбудителей — Leishmania tropica) и

висцеральный лейшманиоз (возбудитель — Leishmania donovani).
При лечении висцерального лейшманиоза (кала-азар) в нашей стране наиболее
широко применяют препарат пятивалентной сурьмы с о л ю с у р ь м и н .
Вводят препарат парентерально. Большинство больных переносят его хорошо.
Из побочных эффектов возможны тошнота, головная боль, кожные высыпания,
редко агранулоцитоз. При передозировке солюсурьмина в качестве его антидота
может быть использован унитиол.
6 54 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м ак ол оги я
Из препаратов пятивалентной сурьмы при лейш маниозе применяю т также
н атри я сти б о гл ю к о н а т . Вводят его внутримышечно и внутривенно. Из отрица
тельных эффектов могут возникать рвота, нарушение аппетита, брадикардия, ги
потензия, загрудинные боли.
Следует учитывать развитие устойчивости лейшманий к препаратам сурьмы.
Оба препарата сурьмы эффективны и при кожнОм лейшманиозе.
Местное лечение при кожном лейшманиозе заключается в пропитывании ин
фильтратов раствором а к р и х и н а .
Для резорбтивного действия используют антибиотик группы ам иногликози
дов м о н о м и ц и н , обладаю щ ий вы сокой п р о ти в о л ей ш м ан и о зн о й а к ти в
ностью. Наряду с эффективностью при кожном лейш маниозе он характеризу
ется довольно ш ироким спектром антибактериального действия. Оказывает
отрицательное влияние на почки, иногда вызывает неврит слухового нерва. Менее
токсичен, чем неом ицин. П ри этой ф орме лей ш м ан и оза прим еняю т также
м етрон и дазол.
31.8. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТР И П АН О С О М О ЗА

Возбудителями трипаносомоза являются Tripanosoma gambiense и Tripanosoma
rhodesiense, вызывающие сонную болезнь, а также Tripanosoma cruzi, с которой
связана болезнь Чагаса.
Из органических препаратов мышьяка при сонной болезни (распространена в
Южной Африке) применяют м е л а р с о п р о л , который хорошо проникает через ге
матоэнцефалический барьер и является препаратом выбора при лечении этого за
болевания. Кроме того, используют ароматический диамидин п е н т а м и д и н и
полианионное соединение су р а м и н . Однако последние два препарата не проникают в
мозг, и поэтому их применяют на ранних стадиях болезни, когда в процесс еще не во
влечена ЦНС. Препараты довольно токсичны и вызывают много побочных эффектов.
При болезни Чагаса (Южная Америка) применяют п р и м а х и н (см. противо
малярийные средства), антибиотик п у р о м и ц и н и ряд других препаратов.
П ре па р а ты
Х ингамин — Chingaminum Внутрь, внутрим ы ш ечно и вну П орош ок; таблетки по 0,25 г;
тривенн о 0 ,5 г ампулы п о 5 мл 5% раствора
Х лоридин — Chloridinum Внутрь 0,01 г П ор ош ок; таблетки по 0,005
и 0,01 г
Х инина гидрохлорид — Внутрь 0,25—0,5 г; подкож но 1 г; П орош ок; таблетки по 0,25 и
Chinini hydrochloridum внутривенно 0 ,5 г 0,05 г; ампулы п о 1 мл 50% ра
створа
Примахин — Primachinum Внутрь 0 ,0 0 9 г Таблетки п о 0,003 и 0,009 г
М етронидазол — Metroni- Внутрь 0 ,2 5 —0,5 г; интраваги- Таблетки п о 0 ,2 5 и 0 ,5 г; суп
dazolum нально 0,5 г п о зи т о р и и и т абл етк и ваги
нальны е по 0 ,5 г
Х иниоф он — Chiniofonum Внутрь 0,5 г П орош ок; таблетки по 0,25 г
Э метина гидрохлорид — П одк ож н о и внутрим ы ш ечно П орош ок; ампулы п о 1 мл 1%
Emetini hydrochloridum 0,015 г раствора
Трихомонацид — Tricho- Внутрь 0 ,1 —0,15 г; Таблетки и суп п ози тор и и
monacidum интравагинально 0 ,0 5 г вагинальны е по 0 ,0 5 г
Глава 32 ❖ Противогрибковые средства ❖ 6 5 5
М ономицин — M onomy- Внутрь и внутримышечно 0,25 г; Таблетки п о 0,25 г; флаконы

cinum м естно в виде 2 —3% мази по 0,25 и 0 ,5 г (растворяют
п ер ед уп отр ебл ен и ем )
Солюсурьмин — Solusur- Внутривенно 0 ,0 5 —0,075 г Ампулы по 10 мл 20% раствора
minum
Аминохинол — Aminochi- Внутрь 0,15 г П орош ок; таблетки по 0,025
nolum и 0,05 г
Глава 3 2
П Р О Т И В О Г Р И Б К О В Ы Е С Р ЕД С ТВ А
Патогенные и условно-патогенные грибы вызывают заболевания (микозы 1),

имеющие широкое распространение. В зависимости от возбудителя назначают
препараты с соответствующим противогрибковым спектром действия. Кроме того,
большое значение при выборе препаратов имеют особенности их ф арм акоки
нетики и токсичность.
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными
грибами
1. При си стем н ы х и ли гл у б о ки х м и к о за х (кокцидиоидомикоз, паракокци
диомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз)
Антибиотики —амфотерицин В, микогептин
Производные триазола —итраконазол, флуконазол
Производные имидазола —кетоконазол
Клетка гриба
Клеточная стенка
Микротубулярный Цитоплазматическая
аппарат мембрана
Средства, нарушающие Ингибиторы

Ингибиторы структуру и функцию синтеза Ингибиторы
митоза цитоплазматической клеточной синтеза Д Н К
мембраны стенки
Гризеофульвин Аллиламины Эхинокандины Флуцитозин
Триазолы
Имидазолы
Полиеновые макролиды
Рис. 32 .1. Основные механизмы д е й с тв и я ря да противогри бковы х с р е д с тв .
I 1 От греч. mykes - гриб.

65 6 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м акол огия
2. П ри э п и д е р м о м и к о за х (д е р м а т о м и к о за х )
Антибиотики —гризеофульвин '
Производные аллиламина — тербинаф ин (лам изил, тербизил), экзодерил
(нафтифин)
Производные триазола —итраконазол, флуконазол
Производные имидазола —кетоконазол, клотримазол, миконазол
Производные нитрофенола —нитрофунгин
Препараты йода —раствор йода спиртовой, калия йодид
И . Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-пато-
генными грибами (например, при кандидамикозе)
Антибиотики — нистатин, леворин, амфотерицин В
Производные триазола —флуконазол, итраконазол
Производные имидазола —миконазол, клотримазол, кетоконазол
Бис-четвертичные аммониевые соли —декамин
Т а б л и ц а 3 2 .1 . П рименение ряда п р оти во м и козн ы х средств

Препараты
В
Гризеофульвин
Каспофунгин
К лотримазол
И траконазол
Кетоконазол
Тербинафин
Ф луцитозин
Ф луконазол
М иконазол
Э кзодерил
Амфотерицин
Нистатин
Микозы (возбудители, локализация)
I. Системные (глубокие) микозы

Бластомикоз ( Blastomyces dermatides и др.; пора
жение кожи, легких и других внутренних органов)
Кокцидиоидомикоз ( Coccidoides immitis',
поражение легких и других органов и тканей)
Криптококкоз [Cryptococcus neoformans', поражение ЦНС
(менингит и др.), легких, кожи, слизистых оболочек]
Гистоплазмоз ( Histoplasma capsulatum; поражение
легких и других органов)
Мукормикоз (син. зикомикоз, фикомикоз) (Мисо-
raceae: Rhizopus oryzae и др.; поражение придаточ
ных пазух носа, головы, ЦНС и ряда систем органов)
Споротрихоз (диссеминированный) (Sporotrix
shenekii; поражение кожи, подкожной клетчатки,
костей, суставов, легких)
Кандидоз (системный) ( Candida albicans',
поражение внутренних органов)
Аспергиллез [Aspergillus fumigatus\ поражение легких
(пневмония), слизистых носа и его пазух, миндалин]
II. Поверхностные микозы
Дерматомикозы ( Trychophyton spp.; Microsporum spp.,
Epidermophyton floccosum', поражение кожи, ногтей и
волос)
Кандидозы ( Candida albicans', поражение кожи
и слизистых оболочек)
Глава 32 ❖ Противогрибковые средства ❖ 657
По механизму действия противогрибковые средства могут быть представлены
следующими группами (рис. 32.1).
1. Средства, нарушающие структуру и функцию цитоплазматической мембраны
клеток грибов
А. И н ги б и т о р ы с и н т е з а э р г о с т е р и н а (э р г о с т е р о л а )
Триазолы —итраконазол, флуконазол
Имидазолы —кетоконазол, миконазол, клотримазол
Аллиламины —тербинафин, экзодерил
Б. В ещ еств а, с в я з ы в а ю щ и е с я с э р г о с т е р и н о м и о б р а зу ю щ и е п оры в
ц и то п л азм ати ч еск о й м е м б р а н е
Антибиотики (полиеновыемакролиды) —амфотерицин В, нистатин
2. Ингибиторы синтеза клеточной стенки грибов (блок синтеза Д-глюканов)
Эхинокандины —каспофунгин
3. Ингибиторы митоза грибов
4. Ингибиторы (интеза Д Н К грибов
Флуцитозин
При системных м икозах (ги стоп л азм озе, к р и п то к о к к о зе, б ластом и козе,
кокцидиоидомикозе; табл. 32.1) один из основны х лечебны х препаратов —
амфотерицин В (амфостатин, фунгизон). Он является полиеновым макролидом,
продуцируемым Streptomyces nodosum. На бактерии, риккетсии и вирусы не влияет.
Обладает преимущ ественно ф унгистатическим эф ф ектом , который связан с
нарушением проницаемости плазматической мембраны грибов и ее транспортных
функций. И збирательность п ротивогрибкового д ей стви я ам ф отери ц и н а В
обусловлена тем, что он связы вается с основны м стеролом плазматической
мембраны грибов эргостерином (в клетках человека и бактерий основным стеролом
является холестерин). Устойчивость к амфотерицину В развивается медленно.
Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо, поэтому его
назначают внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер амфотерицин В не
Схема 3 2 .1 . Л окализация дей стви я ряда проти во гр иб ковы х средств.
Ацетил-коэнзим А
i
ГМГ-КоА
I
Мевалонат
_
(+ ) Сквален
1
— — ч
(+ ) Ланостерин
--------------- >1
Эргостерин
I
Синтез
ГМГ-КоА — р-гидрокси-р-метилглутарил-коэнзим А цитоплазматической
0 - ингибирование; © — активация мембраны
6 5 8 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м акол огия
Х им и че ски е стр уктур ы не ко то р ы х п р о ти в о гр и б ко в ы х ср е д ств
Амфотерицин В
• 2 СП
(СН2)10
Декамин
проникает, в связи с чем при необходимости его инъецируют под оболочки мозга.
Кроме того, его вводят в полости тела, ингаляционно и используют местно. Из
Глава 32 ❖ Противогрибковые средства ❖ 6 5 9
организма выделяется почками. Выведение препарата происходит очень медленно
(за неделю 20—40%).
Амфотерицин В обладает высокой токсичностью. Последнее усугубляется тем,
что он кумулирует. Побочные эффекты наблюдаются часто, многие из них доволь
но серьезны. При применении амфотерииина В могут возникать диспепсические
явления, лихорадка, снижение артериального давления, нефротоксические эффек
ты, анемия, гипокалиемия, нейротоксические нарушения, тромбофлебит, разно
образные аллергические реакции.
Лечение амф отерицином В следует проводить в стационаре при регуляр
ном контроле функции печени, почек, состава крови и содержания ионов калия в
крови. При заболевании печени и почек амфотерицин В противопоказан.
Близким к амфотерицину В по химической структуре и противогрибковому
спектру является антибиотик м и к о г е п т и н . Продуцируется он актиномицетом
Streptoverticillium mycoheptinicum. Назначают препарат внутрь и наружно.
Синтетические соединения — производные имидазола и триазола, применяе
мые для лечения системных микозов, подавляют синтез эргостерина (син. эрго-
стерол) цитоплазматической мембраны грибов (схема 32.1). Это нарушает функцию
цитоплазматической мембраны и угнетает репликацию грибов.
Производные триазола отличаются от соединений имидазола в лучшую сторону
по ряду свойств. Они медленнее матаболизируются, в меньшей степени угнетают
синтез стероидов (глюкокортикоидов и других) и менее токсичны. Из этой группы
для лечения системных микозов используют флуконазол, итраконазол.
Флуконазол (дифлукан, максосист) хорошо всасывается при энтеральном вве
дении. В достаточных количествах проходит через гем атоэн ц еф али чески й
барьер. t |/2 ~ 30 ч. Выводится почками в неизмененном виде. Применяют при ме
нингите, вызванном грибами (например, при криптококкозе), при кокцидиоидо-
■микозе, кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические явления, угнетение
функций печени, кожные высыпания и др.
К этой же химической группе относится и т р а к о н а з о л . Вводят его энтераль
но. Всасывается вполне удовлетворительно. Через гематоэнцефалический барь-
[ ер не проходит. М етаболизируется препарат в печени. t,/2 ~ 36 ч. Выделяется
I почками. Применяется при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомико-
I зе, кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, голов
ная боль, головокружение, угнетение функции печени, кожные высыпания.
К производным имидазола для системного действия относится кетоконазол.
« Ранее для системного действия применяли миконазол и клотримазол. Однако они
вызывают многие побочные эффекты. Поэтому сейчас их применяют местно (при
дерматомикозах, кандидозах).
Кетоконазол принимают внутрь. Он хорошо всасывается из пищеварительного
■тракта и распределяется в большинстве тканей. Однако в ЦНС проходит плохо.
Около 90% его связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется кетокона-
|зол в печени. Выделяется почками и с желчью. t 1/2 ~ 8 ч. Применяют препарат при
бластомикозе, гистоплазмозе, паракокцидиомикозе, онихомикозе, при пораже-
*■нии ряда слизистых оболочек грибом Candida. Характеризуется значительной ток
сичностью. Обладает гепатотоксичностью. Могут возникать тошнота, рвота.
[ Отдельная группа синтетических препаратов для системного действия от
носится к избирательным ингибиторам синтеза Д Н К грибов. К ним относится
флуцитозин. Один из его м етаболитов ингибирует тим идилатсинтазу. Это
подавляет образование дезокситимидилата, который необходим для последующего
биосинтеза ДНК.
6 60 ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м ак ол оги я
П рименяю т ф луцитозин (часто в ком би нации с ам ф отерицином В) при
криптококкозе, кандидозе и хромобластомикозе.
Вводят препарат внутрь. Биодоступность при этом превышает 80%. Хорошо
проникает через ГЭБ. Из побочных эфф ектов отмечена лейкопения, тромбо-
цитопения, диспепсические нарушения, кардио- и гепатотоксичность.
Одна из групп препаратов для лечения системны х м икозов представлена
ингибиторами синтеза клеточной стенки грибов, названных эхинокандинами. К ним
относится к а с п о ф у н г и н . Это полусинтетическое липопептидное соединение,
полученное путем химической модификации естественного метаболита гриба
Glarea lozoyensis.
Механизм действия каспофунгина связан с ингибированием Р-( 1,3)-0-глкж ан
синтазы, что нарушает синтез Р-глкжанов — важнейшего структурного компонен
та стенки грибов. Это приводит к нарушению формирования клеточной стенки и
проявляется ф ун ги ц и д н ы м 1 или ф ун ги стати ч ески м и эф ф ектам и . Высокая
избирательность противогрибкового действия каспофунгина обусловлена тем, что
в клетках млекопитающих р-гликанов нет.
Препарат применяю т при кандидозе, аспергиллезе. Вводят внутривенно.
Биодоступность при энтеральном введении очень низкая (меньше 1%), поэтому
этот путь введения непригоден.
Из побочных эффектов возможны лихорадка, головная боль, боли в области
живота, иногда — аллергические реакции.
Выделяют препараты для лечения поверхностных микозов (дерматомикозов,
кандидозов).
Препараты, применяемые для лечения дерматомикозов2, включают антибиотик
гризеофульвин и группу синтетических препаратов.
Г р и з е о ф у л ь в и н (гр и ц и н , гр и ф у л ь в и н ) п р о д у ц и р у ется Penicillium
griseofulvinum. По химическому строению отличается от других противогрибко
вых антибиотиков. Ф унгистатическое действие гризеоф ульвина связано с
повреж даю щ им вли ян и ем на м и кр о ту б у л яр н ы й ап п ар ат к л е то к гриба и
подавлением митоза (рис. 32.1). На Candida, актиномицеты и другие грибы, вы
зывающие системные микозы, бактерии, риккетсии и вирусы он не влияет. При
лечении дерматомикозов гризеофульвином устойчивости к нему не развивается.
Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается хорошо. Через 4—5 ч в
крови обнаруживаются максимальные концентрации вещества. Гризеофульвин
накапливается в значительных количествах в клетках, формирующих кератин,
поэтому образующийся роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устойчи
вость по отношению к грибам-дерматомицетам. Выделяется гризеофульвин из
организма медленно. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% проис
1 От лат. fungus — гриб.
2 Д ерм атом и козы вызы вает больш ая гр уп п а п атоген н ы х гр и бов ( T ric h o p h y to n violaceu m ,
M icrosporum lanosum , Achorion schon lein , разные виды E piderm oph yton и д р .). О ни пораж аю т кожу,
волосы и ногти. В англоязы чной литературе эту патологию обозн ачаю т терм инам и ringworm
(дерматомикоз) и tinea (дерматофития).
Грибковые инфекции ногтей — онихомикозы — имеют особен но большое распространение. Они
вызываются дерматофитами (часто Trichophyton rubrum ), а также дрожжеподобными грибами ( Candida
spp.) и «недерматофитными» плесенями (S copu lariopsis brevicau lis, A spergillus spp. и др.). Считается,
что наиболее эф фективны для лечения о н и хом и к озов систем ны е противогрибковы е средства
т е р б и н а ф и н (л а м и з и л , т е р б и з и л ) , и т р а к о н а з о л ( о р у н г а л ) , к е т о к о н а з о л ( н и з о р а л ) ,
г р и з е о ф у л ь в и н . Кроме того, используется и м естное лечение онихом ик озов. Для этих целей
рекомендованы тербинафин, микоспор, циклопирокс (батрафен), аморолфин (лоцерил), тиоконазол
(тросил) и другие препараты (см . текст). При необходи м ости прибегаю т к ком бинированному
лечению противогрибковыми препаратами для системного и местного применения.
Глава 32 ❖ Противогрибковые средства ❖ 661
ходит примерно через 20 ч. В организме большая часть препарата метаболизирует
ся (в печени). Образовавшиеся при этом соединения и неизмененный гризеофуль-
вин выводятся почками и кишечником.
Назначают препарат внутрь для резорбтивного действия при дерматомикозах.
Местно используют в мази в сочетании с диметилсульфоксидом (ДМСО). Рацио
нально комбинировать лечение гризеофульвином с местным применением других
противогрибковых средств (см. ниже).
Эффективным синтетическим препаратом группы аллилам инов является
тербинаф ин (лам изил, терб и зи л ). Он ингибирует в эн д оп лазм ати ч еском
ретикулуме клетки гриба синтез эргостерина, необходимого для формирования
цитоплазматической мембраны грибов (схема 32.1). Оказывает фунгицидное
действие. Вводится внутрь. Накапливается в коже, подкожной жировой ткани,
ногтевых пластинках. Метаболизируется в печени. Метаболиты выделяются почками.
Применяется в основном при онихомикозе (при поражении ногтей). Эффективен
также при других дерматомикозах (трихофитии, микроспории), при поражении кожи
и грибом Candida, отрубевидном лишае. Из побочных эффектов при энтеральном
введении препарат! отмечаются тошнота, головная боль, кожная сыпь, иногда
мышечные и суставные боли, редко неблагоприятное влияние на функцию печени.
I Применяют тербинафин и наружно в виде крема.
Каллиламинам относится также э к з о д е р и л (нафтифин). Применяется он
I наружно при грибковом поражении кожи и ногтей. Эффективен в отношении
I дерматофитов, плесеней, дрожжевых грибов. В зависимости от возбудителя обладает
фунгицидным или фунгистатическим действием. Аналогично тербинафину он
[ подавляет синтез эргостерина — важнейшего компонента цитоплазматической
I мембраны клетки гриба (рис. 32.1). Кроме того, у экзодерила имеется противо
микробная и противовоспалительная активность. Хорошо проникает в кожу. Из
I побочных эффектов возможны раздражение кожи и ее сухость.
Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют и ряд других
■ лекарственных средств: м и к о н а з о л , к л о т р и м а з о л , п реп араты
К ундециленовой кислоты и ее солей (например, мази «Ц и н к у н д а н», «У н д е ц и н»,
м и к о с е п т и н ), н и т р о ф у н г и н , препараты йода и др.
Длялечения кандидамикозов1 часто применяют антибиотик нистатин (фунгистатин,
I микостатин). Продуцентом его является Streptomyces noursei. Как и амфотерицин В,
I относится к антибиотикам — полиеновы м макролидам. Ф унгистатическое и
фунгицидное действие нистатина связано с наруш ением проницаем ости
I цитоплазматической мембраны грибами типа Candida. Резистентность к нистатину
при лечении кандидамикозов обычно не развивается. На бактерии препарат действу
ет только в очень высоких концентрациях, что не имеет практического значения.
При поражении кандидам икозом ж елудочно-киш ечного тракта нистатин
назначают энтерально. Из киш ечника он всасы вается плохо. П рим еняю т его
также местно. При септической форме нистатин эффективен при приеме внутрь
лишь в очень высоких дозах, позволяю щ их создать в крови ф унгистатические
концентрации. В случае недостаточной эф ф ективности нистатина при гене
рализованном кандидамикозе его заменяю т ам ф отерицином В.
Переносится нистатин хорошо. Токсичность у него низкая. Из побочных эф
фектов иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота, диарея).
В ' Возбудителем кандидамикозов обы чно является Candida albicans. Чаще всего он поражает
слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов, половых органов, а также кожи. М икоз
может быть локальным или диссеминированны м.
662 ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ «• Ч астная ф ар м ак ол оги я
При лечении кандидамикозов используют также леворин или его натриевую соль.
Леворин относится к антибиотикам (полиеновым макролидам). Продуцируется
Streptomyces levoris. Более токсичен, чем нистатин. Чаще вызывает побочные эффекты.
В некоторых случаях оказывает лечебное действие при неэффективности нистатина.
К этой же группе противогрибковых препаратов относятся к л о т р и м а з о л и
м и к о н а з о л , являющиеся производными имидазола. Применяются в основном
местно при кандидамикозе, устойчивом к полиеновым антибиотикам. Токсичность
препаратов высокая, поэтому вводить их другими путями не следует.
При лечении кандидамикозов иногда назначают местно бис-четвертичное со
единение д е к а м и н . Он обладает антибактериальным и фунгистатическим эффек
тами. Переносится хорошо.
П р е п а р а ты
А мф отерицин В — В нутривенно капельно 250 Е Д /к г П ор ош ок во ф лаконах по
Amphotericinum В (черА день); наружно мазь, содерж а 50 000 ЕД для внутривенного
щая в 1 г 30 ООО ЕД; ингал яц ионно введения (прилагается флакон
5 —10 мл раствора, содерж ащ его с растворителем ) и для ингаля
в 1 мл 5000 ЕД ции (без-растворителя); мазь в
тубах ц о 15 и 30 г, содерж ащ ая в
1 г 30 000 ЕД
К етоконазол — Внутрь 0 ,2 —0 ,4 г Таблетки по 0 ,2 г
Ketoconazole
Ф луконазол — Внутрь и внутривенно 0 ,0 5 —0 ,4 г Капсулы по 0,05; 0,1; 0,15 и 0,2 г;
Fluconazole 0,5% сир оп; 0,2% раствор для
вн утривенного введения
Гризеофульвин — Внутрь 0,125 г Таблетки по 0,125 г
Griseofulvinum
Т ербинаф ин — Внутрь 0 ,1 2 5 —0,25 г; н акож н о Таблетки по 0,125 и 0 ,2 5 г;
Terbinafme 1% мазь 1% мазь
Н итроф унгин — Для наруж ного пр им ен ения Ф лаконы по 25 мл
Nitrofungine
Нистатин — Внутрь, ректально и интравагиналь- Таблетки, покры ты е оболочкой,
Nystatinum но 250 0 0 0 —500 000 ЕД; наруж но по 250 000 и 500 000 ЕД; суппо
мазь, содерж ащ ая в 1 г 100 000 ЕД зи тор и и ректальны е и вагиналь
ные по 250 000 и 500 000 ЕД;
мазь в тубах п о 15 и 30 г, содер
жащая в 1 г 100 000 ЕД
Леворин - Внутрь и за щеку 500 000 ЕД; наруж Таблетки по 500 000 ЕД; защеч
L evorinum но мазь, содержащая в 1 г 500 000 ЕД; ные таблетки по 500 000 ЕД;
интравагинально 250 000—500 000 ЕД; таблетки вагинальные по
для полосканий 0,2% взвесь 250 000 ЕД; п ор ош ок для при
готовления взвеси, п р им ен яе
мой наружно; мазь в тубах по
30 и 50 г, содержащая в 1 г
500 000 ЕД
Декамин — Под язык и за щеку 0,00015—0,0003 г; Карамель с содерж анием
D ecam inum наружно 0 ,5 —1% мазь 0,00015 г препарата; 0,5%
и 1% мазь в тубах по 30 и 60 г
Глава 3 3 ❖ Противоглистные (антигельминтные) средства ❖ 6 6 3
Глава 3 3
ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ ( А Н Т И Г Е Л Ь М И Н Т Н Ы Е ) С РЕДСТВА
Частота заражения людей паразитическими червями — глистами (гельминта

ми)1 очень велика. Возникающие при этом заболевания (гельминтозы) в зависи
мости от биологических особенностей и локализации возбудителя в одних случаях
протекают без выраженной симптоматики, в других являются причиной анемии,
поражения печени, легких, глаз, кровеносных сосудов.
По основной локализации гельминтов в организме человека различают кишеч
ные и внекишечные гельминтозы, возбудителями которых могут быть круглые черви
(нематоды), а также плоские черви —ленточные (цестоды) и сосальщики (трематоды).
Лечение гельминтозов заключается в освобождении организма от гельминтов
(так называемая дегельминтизация). Поскольку каждое из противоглистных средств
активно в отношении определенных гельминтов, лечению гельминтоза должно
предшествовать точное установление возбудителя заболевания.
33.1. СРЕДСТВА, П Р И М Е Н Я Е М Ы Е ПРИ Л Е Ч Е Н И И

КИШЕЧНЫХ Г Е Л Ь М И Н Т О З О В
При нематодозе кишечника —аскаридозе —основными препаратами являются

мебендазол (вермокс), пирантела памоат, левамизол (декарис).
Производное имидазола м е б е н д а зо л оказывает угнетающее действие в отно
шении большинства круглых гельминтов (особенно активен при трихоцефалезе,
аскаридозе и энтеробиозе). Подавляет утилизацию гельминтами глюкозы и пара
лизует их. Оказывает губительное действие на яйца власоглава, аскарид и анкило
стом. Всасывается из кишечника плохо (10%). Тем не менее в больших дозах может
быть использован для лечения внекишечных гельминтозов —трихинеллеза и эхи-
нококкоза. Быстро метаболизируется в печени. Метаболиты выделяются в основ
ном почками в течение 24—48 ч. Переносится препарат хорошо. Побочные эфф ек
ты редки (иногда возникают диспепсические явления, головная боль, кожные
аллергические реакции, боли в области живота и др.).
I Значительный интерес представляет бензимидазольное производное ал ьб ен д а-
зол (зентал). Препарат обладает широким спектром антигельминтного действия. Он
эффективен при лечении кишечных нематодозов, а также при эхинококкозе и
цистицеркозе. Блокирует захват гельминтами глюкозы, что приводит к их параличу.
Оказывает губительное действие и на яйца аскарид, анкилостом и власоглава. Хорошо
ибыстро всасывается в кишечнике. t = 8—9 ч. Метаболизируется в печени (образуются
его сульфоксид и другие метаболиты). Выделяются метаболиты в основном почками.
При кратковременном применении (1—3 дня) побочные эффекты выражены в
небольшой степени и наблюдаются относительно редко. Могут отмечаться головная
боль, диарея, головокружение, бессонница и т.д. При длительном приеме (при лечении
эхинококкоза курс длится 3 мес) возможны более выраженные и серьезные осложнения
(лейкопения, абдоминальные боли, алопеция, рвота, кожные высыпания).
1. При инвазии круглыми гельминтами с успехом используется п и р а н т е л а п а
моат. Он нарушает нервно-мышечную передачу, ингибирует холинэстеразу и
вызывает у гельминтов спастический паралич. Влияет на многих круглых гельмин
тов (табл. 33.1). Плохо всасывается из пищеварительного тракта (до 50%). Наибо
лее часто применяется при аскаридозе, энтеробиозе и анкилостомидозе. Перено-
1 От греч. helmins - червь.
Т а б л и ц а 3 3 .1 . Основные препараты, применяемы е при некоторых кишечных гельминтозах
Препарат
Гельминтозы
(в скобках даны названия яX
соответствующих гельминтов) s •&
г)
Я
га
X
X Z
го.а D
и. 5
г-
ю ю
-а I S
<L>
S
ч X я
Нематодозы
Аскаридоз (аскариды - + + + + + +
Ascaris lumbricoides)
Энтеробиоз (острицы — + + + + +
Enterobius vermicularis)
Трихоцефалез (власоглав — + +
Trichocephalus trichiurus)
Анкилостомидоз • + + + + +
(анкилостомы —Ancylostoma
duodenale, Necator americanus)
Стронгилоидоз ± + + /+ +
(кишечные угрицы — •
Strongvloides stercoralis)
Трихостронгилоидоз + + ■+ ' + . +
(трихостронгилиды —
сем. Trichostrongylide)
Ц естодозы
Дифиллоботриоз + + +
(широкий лентец —
DiphyUobothrium latum)
Тениоз (вооруженный +
цепень — Taenia solium)
Тениаринхоз (невооружен + + +
ный цепень —Taenia saginata)
Гименолепидоз (карликовый + + +
цепень —Hymenolepis папа)
Трематодозы
Метагонимоз (метагонимы
Metagonimus yokogawai)
сится препарат хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко и выражены в не
большой степени (снижение аппетита, головная боль, тошнота, диарея).
Высокой эфф ективностью при аскаридозе обладает левам изол (декарис).
Дегельминтизация обусловлена тем, что препарат парализует гельминтов. Связа
но это с деполяризацией их мышц. Кроме того, левамизол ингибирует фумаратре-
дуктазу и таким путем нарушает метаболизм гельминтов. Однократное введение
левамизола обеспечивает дегельминтизацию у 90—100% пациентов независимо от
степени инфицирования. В применяемых дозах левамизол практически не вызы
вает побочных эффектов.
Менее эффективен левамизол при анкилостомидозе и стронгилоидозе. Анки
лостомы выделяются в частично переваренном виде. Положительное лечебное
действие описано и в отношении таких внекишечных гельминтозов, как филяриа-
Глава 3 3 ❖ Противоглистные (антигельминтные) средства ❖ 665
тоз (вызванный Wuchereria bancrofti и Brugia malayi), однако в этом случае левами
зол заметно уступает дитразину.
При аскаридозе и энтеробиозе достаточно широко применяют пиперазин и его
соли (адипинат, гексагидрат). Чаще всего используют п и п е р а з и н а а д и п и н ат .
На нематод пиперазин оказывает парализующее действие. Последнее препятству
ет их активному продвижению по кишечнику, а также проникновению в желчные
ходы. Кроме того, при этом создаются благоприятные условия для выведения гель
минтов из кишечника. Выделяются они в живом состоянии. Всасывается пипера
зин из кишечника хорошо. Препарат и продукты его превращения выделяются
преимущественно почками.
Х им и че ски е стр уктур ы не ко то р ы х п р о тиво гл истны х ср е д ств
О
О
с-
Мебендазол
Празиквантель
О
н 2с- У
\)Н
сн,
HN I
СНп
НоС-
У ,о
чон
Пиперазина адипинат Фенасал
+/ СНг
О— С Н 2— С Н 2 - N— С Н ;
о ^сн-
Нафтамон
н 2с -с ;Г
\э н ОС— о
О I \
/ С 2Н 5 /О НС О-^ Sb • 21 н 20
II
H3C - N N— С - 'J н о с —с
х с 2н5 он НС— о
I
Н 2С - Уо ОС— О— No
Дитразина цитрат N он Антимонила-натрия тартрат
с,\ / С1
I—Г,— ('
CI—с \)— с —CI
CI
Хлоксил
666 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м акол огия
Основное показание к применению —аскаридоз. Эффективность его при этой
разновидности нематодозов очень высока: дегельминтизация достигает 90—100%
(в этом плане препарат незначительно уступает левамизолу). Кроме того, пипера-
зин с успехом применяют при лечении энтеробиоза (инвазия острицами).
Пиперазин является малотоксичным препаратом. Он хорошо переносится боль
ными. Побочные эффекты (диспепсические явления, головная боль) относитель
но редки и скоропреходящи.
Активным препаратом этой группы является также моно-четвертичное аммо
ниевое соединение н а ф т а м о н (бефения гидроксинафтоат, алкопар). У гельмин
тов он вызывает контрактуру мышц, которая сменяется параличом. Из желудочно-
кишечного тракта нафтамон всасывается плохо. Применяют его в основном при
лечении анкилостомидоза и аскаридоза. При аскаридозе он менее эффективен, чем
левамизол и пиперазин. П репарат обладает легким послабляю щ им эффектом.
При лечении стронгилоидоза (инвазия кишечными угрицами) и энтеробиоза с
успехом применяют моно-четвертичное аммониевое соединение п и р в и н и я па-
м оат (ванкин, ванквин).
При кишечных цестодозах нашли применение празиквантель, фенасал, ами-
ноакрихин (см. табл. 33.1).
Ш ироким спектром антигельминтного действия обладает п р а зи к в а н т е л ь
(билтрицид). Он высокоэффективен при кишечных цестодозах, а также при вне-
кишечных трематодозах и цистицеркозе (табл: 33.2). По химическому строению
может быть отнесен к производным пиразиноизохинолина. Нарушает обмен
кальция у гельминтов, что приводит к нарушению ф ункции мышц и параличу.
Хорошо всасывается при энтеральном введении. Быстро метаболизируется в
печени. t 1/2 = 60—90 мин. Метаболиты выделяются в основном почками.
Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты выражены в небольшой
степени (диспепсические явления, головная боль, головокружение и др.).
Ф ен асал (никлозамид) угнетает окислительное фосфорилирование у цестод и
парализует их. Кроме того, он снижает устойчивость ленточных гельминтов к про-
теолитическим ферментам пищеварительного тракта, которые разрушают цесто-
ды. В связи с этим препарат не рекомендуется применять при тениозе, возбудите
лем которого является вооруженный (свиной) цепень, так как при этом может
возникнуть цистицеркоз1.
Из желудочно-кишечного тракта всасывается лишь незначительная часть вве
денного препарата.
Применяют фенасал при кишечных цестодозах, вызываемых широким ленте-
цом, невооруженным (бычьим) цепнем, карликовым цепнем. При последующем
приеме солевых слабительных эффективность фенасала снижается. Переносится
фенасал хорошо. Серьезных побочных эффектов не вызывает. Иногда отмечаются
диспепсические явления.
При лечении цестодозов в качестве резервного препарата иногда используют
а м и н о а к р и х и н . Он менее токсичен, чем близкий по химическому строению ак
рихин. По эффективности уступает фенасалу. Обладает раздражающим эффектом.
У части пациентов вызывает тошноту, рвоту. При тениозе может провоцировать
развитие цистицеркоза. Поэтому при заражении вооруженным цепнем аминоак
рихин не рекомендуется.
В отдельных случаях цистицеркоза может быть эффективен м е б е н д а зо л .
1 При переваривании члеников свиного цепня из них выходят зародыши (онкосферы). Они
проникают через стенку кишечника и с током крови разносятся по разным тканям и органам, где из
них развиваются цистицерки. Последние являются одной из личиночных стадий свиного цепня.
Глава 3 3 ❖ Противоглистные (антигельминтные) средства ❖ 667
При лечении кишечных цестодозов нередко используют комбинации указан
Для терапии киш ечного тр ем а то до за (метагонимоза) используют п р а з и к -
вантель. Кроме того, применяют ч е т ы р е х х л о р и с т ы й э т и л е н (перхлорэтилен).
Последний эффективен и при анкилостомидозе. Из кишечника он всасывается в
небольшой степени. В период подготовки и проведения дегельминтизации и 1—2 дня
спустя дают пищу, богатую углеводами (без жиров; противопоказаны алкогольные на
питки). После приема препарата через 15—30 мин принимают солевое слабительное.
33.2. С Р Е Д С Т В А , П Р И М Е Н Я Е М Ы Е
ПРИ Л Е Ч Е Н И И В Н Е К И Ш Е Ч Н Ы Х Г Е Л Ь М И Н Т О З О В
Из внекишечных н ем атодозов (см. табл. 33.2) наиболее распространенными

являются разные филяриатозы (включая онхоцеркоз, при котором поражаются гла
за, часто вплоть до слепоты).
Таблица 3 3 .2 . О сновное препараты , прим еняем ы е при внекиш ечных гельм интозах
Препарат
«4 & С
S
*
Гельминтозы о. о.
5 ев
(в скобках даны названия соответствующих X *- f=l
гельминтов и их локализация) sCL 2 s
х«S х§о X
S о.
н Н Q.
Xн «в 2S Sч
св X
Нематодозы
Филяриатоз ( Wuchereria bancrofti, Brugia т а- + +
layi - лимфатическая систем а; Loa loa —
подкожная клетчатка; Onchocerca volvulus —
подкожная клетчатка, ткани глаза)
Трихинеллез ( Trichinella spiralis — +
мышцы, кишечник)
Трематодозы
Шистосомоз (бильгарциоз; Schistosoma mansoni, + +
S. haematobium, S. japonicum — кровеносны е
сосуды)
Фасциолез (Fasciota hepatica — печень, + +
желчный пузырь)
Описторхоз (Opisthorchis felineus — печень, + + +
поджелудочная железа)
Ююнорхоз (Clonorchis sinensis — печень, + + + +
поджелудочная железа)
Парагонимоз ( Paragonimus westermani — легк ие, + + + +
мозг, лимфатические узлы и др.)
Цестодозы
Цистицеркоз (Cysticercus cellulosae — цистицер- ± + +
коидная стадия Tenia solium — мышцы, мозг,
ткани глаза и др.)
Эхинококкоз (Echinococcus granulosis, Е. m ulti- + +
locularis - печень, легкие, м озг и другие ткани)
6 68 ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м акол огия
К препаратам, губительно действующим на микрофилярии, относится ди тра-
зи н а ц и тр ат (диэтилкарбамазина Цитрат, лоскуран). Он хорошо всасывается из
желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация его в плазме крови
накапливается через 3 ч. Выделяется почками в виде метаболитов и частично в
неизмененном виде в течение первых 2 сут.
Применяют внутрь при ряде филяриатозов разной локализации. Побочные
эффекты (головная боль, слабость, тошнота, рвота) довольно часты, но быстро
проходят. Возможно, часть из них связана с разрушением филярий и действием
продуктов их распада.
Препарат и в е р м е к т и н также используется при данной патологии. Он являет
ся полусинтетическим макроциклическим лактоновым соединением. Продуциру
ется актиномицетами Streptomyces avermitilis. Парализует круглые гельминты, от
крывая хлорные каналы, регулируемые глутаматом. Подавляет жизнедеятельность
филярий и стронгилоид. Наиболее эффективен при терапии онхоцеркоза, особен
но при поражении глаз. Побочные влияния (лихорадка, сонливость, слабость, го
ловокружение, головная боль, гипотензия, бронхоспастические и другие проявле
ния) связаны как с неблагоприятным действием самого препарата, так и с массовой
гибелью микрофилярий.
В отношении возбудителя трихинеллеза, поражающего мышцы и кишечник,
некоторый эффект дают производные бензимидазола (м е б ен д а зо л ).
Внекишечные трематодозы вызывают многие гельминты. Наиболее часто встреча
ются шистосомозы (бильгарциозы), при которых поражаются кровеносные сосуды и
нарушаются функция и структура различных органов: печени, селезенки, кишечника,
мочеполового тракта и др. Основным средством лечения шистосомозов является
празиквантель (билтрицид). Он эфф ективен и при ряде других внекишечных
трематодозов (см. табл. 33.2). При шистосомозах применяют также препарат сурьмы
антимонила натрия тартрат (винносурьмянонатриевая соль). Вводят его внутривенно
(медленно). Препарат токсичен и часто вызывает побочные эффекты. Наиболее
серьезны нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, стойкая рвота,
артриты, анафилактическая реакция. Антимонила натрия тартрат противопоказан
при заболеваниях печени, недостаточности сердца, беременности. При отравлении
препаратом в качестве его антидота используют унитиол.
Кроме того, при лечении шистосомозов применяют ниридазол, вводимый внутрь.
П ри трематодозах печени эффективен и хл о к с и л . Его назначают внутрь (после
еды) при фасциолезе, описторхозе и клонорхозе, вызываемых разными видами
двуусток. За 1—2 дня до лечения и в период применения хлоксила (2 дня) ограни
чивают прием жиров и исключают алкогольные напитки. Переносится хлоксил,
как правило, хорошо. Могут возникать головокружение, ощущение легкого опь
янения, сонливость, боли в области печени (последнее устраняется применением
спазмолитических и желчегонных средств). Аллергические реакции, по-видимо
му, связаны с действием продуктов распада гельминтов. Противопоказан хлоксил
при заболеваниях печени, декомпенсации сердца, беременности.
При лечении фасциолеза наибольшей эффективностью обладают б и т и о н о л и
э м е т и н а ги д р о х л о р и д (вводят подкожно).
При парагонимозе препаратом выбора является б и ти о н о л (принимают внутрь).
Из побочных эффектов иногда наблюдается диарея.
В отношении фармакотерапии цестодозов, имеющих внекишечную локализа
цию, ситуация изменилась, так как появились первые эффективные препараты.
Так, при эхинококкозе положительный результат дает применение указанных выше
имидазольных производных а л ь б е н д а зо л а и м е б е н д а зо л а .
Глава 3 4 ❖ Противоопухолевые (противобластомные) средства ❖ 6 6 9
Препараты
Мебендазол — Mebendazolum Внутрь 0,01 г Таблетки по 0,1 г

Пиперазина адипинат — Внутрь 1,5—2 г Таблетки по 0 ,2 и 0 ,5 г
Piperazini ad ip in as
Нафтамон — Naphthammonum Внутрь 5 г (10 таблеток) Таблетки, покрытые обол очкой
(таблетки наф там она «К »), по
0,5 г; таблетки, растворим ы е в
киш ечнике, по 0,5 г
Фенасал — Phenasalum Внутрь 2 г Таблетки по 0,25 г
Аминоакрихин — Aminoacri- Внутрь 0 ,3 —0 ,4 г П орош ок; таблетки (драж е) по
chinum 0,1 г
Дитразина цитрат — Ditrazi- Внутрь 0,002 г/кг П орош ок; таблетки по 0,05 и
ni cilras 0,1 г
Празиквантель — Praziquantel Внутрь 0 ,0 2 5 —0 ,0 4 г/к г Таблетки по 0 ,6 г
Антимонила натрия тартрат — В нутривенно 0 ,0 0 1 — П орош ок
Stibii et Natrii tartras 0 ,0012 г/кг
(в виде 1% раствора)
Хлоксил — Chloxylum Внутрь по 0 ,0 6 г/кг П орош ок
,
СРЕДСТВА П РИ М ЕНЯ ЕМ Ы Е
ПРИ ЗЛО КАЧЕСТВЕНН Ы Х Н О В О О Б Р А З О В А Н И Я Х
Глава 3 4
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (П Р О Т И В О Б Л А С Т О М Н Ы Е ) СРЕДСТВА1
Лекарственные средства занимаю т важное место в лечении злокачествен

ных новообразований. В медицинскую практику вошли многие препараты, кото
рые эффективны не только при заболеваниях крови (гем областозах), но и
при истинных опухолях. К сожалению, имеющиеся противоопухолевые сред
ства недостаточно соверш енны. Как правило, они обеспечиваю т только ре
миссию и лишь при некоторых опухолевых заболеваниях (например, при хо-
рионэпителиоме матки, остром лим ф олейкозе у детей, лимф огранулематозе
(болезнь Ходжкина), злокачественных опухолях яичка, раке кожи без метаста
зов) путем применения ряда препаратов можно добиться полного излечения
(табл. 34.1).
Одним из лимитирующих моментов в лекарственном лечении злокачествен
ных новообразований является привыкание опухолевых клеток к препаратам.
Процесс привыкания можно до известной степени замедлить путем комбиниро
ванного применения препаратов с разной структурой и неодинаковым механиз
мом действия.
Существенным недостатком большинства современных препаратов является
также малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток. Обычно
1 Нередко используют термины «химиотерапия рака», «химиотерапевтические средства для ле

чения опухолей», хотя по существу такое обозначение противоопухолевых средств необоснованно,
так как лечебное применение любого фармакологического средства является химиотерапией.
6 7 0 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м акол огия
Т а б л и ц а 3 4 .1 . Ч увствительность солидны х злокачественны х опухолей и гем областозов к
современны м методам лекарствен н ого лечения
Химиотерапия дает
высокую частоту Достигается регрессия
Возможно регрессии и продление Малочувствительны
опухоли у 20—50%
излечение с помощью жизни; излечение больных, редко — к химиотерапии
химиотерапии наступает менее чем продление жизни
у 10% больных
Х орионэпителиом а Острые лейкозы Рак ж ел удк а Н ем елкоклеточны й
матки и толстой киш ки рак легкого
Опухоль Беркитта М иелом ная бол езнь Хронические; лейкозы Рак пищ евода
Острый лим ф област Эритрем ия Нейробластома у детей Рак печен и
ный л ейкоз у детей Саркома Ю инга М ел аном а Рак подж елудочной
ж елезы
Злокачественны е Рак предстательной Рак молочной ж елезы 1 Рак щ итовидной
опухоли яичка железы железы
Л имф огранулематоз Р а к яичников П лоскоклеточны й рак Рак почки
Рак легкого головы и ш еи Рак ш ейки матки
Х ронический
(м елкоклеточны й) Рак гортани Рак влагалища
м иелолейкоз
Рак тела матки Рак м очевого пузыря
О пухоль Вильмса С арком а мягких
Э м бриональная тканей
рабдом иосарком а О стеоген н ая са р к о м а1
у детей Глиобластома
Л им ф осар ком ы К ортикостером а
Р етинобластом а
1 Излечение в случае применения адъювантной (после хирургического и лучевого лечения) и

неадъювантной (до хирургического и лучевого лечения) химиотерапии при локализованных (опе
рабельных) формах.
п р и м ен ен и е ц и т о т о к с и ч е с к и х с р ед ств с о п р о в о ж д а е т с я серьезн ы м и
побочными и токсическими эффектами. При этом особенно сильно страдают ак
тивно пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистая оболочка кишечника).
О тр и ц ател ьн о вл и яю т м н о ги е п р е п а р ат ы и н а п о л о вы е ж ел езы (могут
вызывать стерильность). Ряд антибиотиков с противоопухолевой активностью об
ладают кардиотоксическим эффектом. У препаратов платины выражено неф-
ротоксическое действие. Цитотоксические препараты часто вызывают тошноту и
рвоту. Однако при использовании препаратов в терапевтических дозах побочные
эффекты обычно обратимы.
Противобластомные цитотоксические средства обладают также иммунодепрес-
сивным, мутагенным и тератогенным эффектами.
В ряде случаев для уменьшения токсического действия и повышения эффектив
ности препаратов их вводят внутриартериально непосредственно к опухоли. При
этом целесообразно уменьш ить венозны й отток от пораж енны х тканей, что
повышает длительность контакта веществ с опухолевыми клетками и снижает
выраженность неблагоприятных влияний, связанных с резорбтивным действием
веществ. Из этих же соображений иногда прибегают к перфузии растворами про-
тивобластомных препаратов той области, где локализована опухоль.
Противопоказаниями к применению большинства противоопухолевых средств
являются угнетение кроветворения, острые инфекции, выраженное нарушение
функции печени и почек.
Глава 3 4 ■> Противоопухолевые (противобластомные) средства ■> 671
Х им и чески е структуры некоторы х а л ки л и р ую щ и х ср ед ств
ОН
C H 2- C H 2C l С Н 2—СН2С1
/
СНо -N н с1
\СН2- С Н 2С1
н 3 СН2- С Н 2С1
Эмбихин Допан
С Н 2—СН2С1
о nh2 СН2—СН2С1 Н90

II I \ / Чр СН2- С Н 2С1
н о - с — СН— с н 2— vl • HCI
Сарколизин
СН2- С Н 2С1 А
Циклофосфан
C H 2- C H 2C l
но—
II
с —с н 2—
*
с н 2— СН2— Р
/
si
/ к/ УI
N—P = S
\СН2-~СН2С1
Хлорбутин
Тиофосфамид
с н 2— с н 2— о — s o 2— CHg c ic h 2- c h 2- n - c - n h - c h 2- c h 2ci H3N\ + + /c r
с н 2— с н 2— о — s o 2—с н 3 N=0 H3Nf 4 Cl

Миелосан Кармустин Цисплатин
В последние годы были получены более избирательно действующие антиблас-

томные препараты (антигормоны, блокирующие специфические рецепторы); мо
ноклональные антитела и синтетические ингибиторы тирозинкиназ. Кроме того,
вкачестве компонентов комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний
стали включать иммуностимулирующие средства (интерфероны и др.), интерлей
кины и прочие вспомогательные средства. В ряде случаев это дает благоприятный
эффект.
Современная химиотерапия опухолевых заболеваний основана на комбиниро
ванном применении (одновременном или последовательном) противоопухолевых
средств из разных групп. Часто химиотерапию сочетают с хирургическим удалением
опухоли и лучевой терапией.
Вещества, применяемые в качестве противобластомных средств, могут быть
представлены следующими группами.
I. Алкилирующие с о е д и н е н и я и п р е п а р а т ы , а н а л о ги ч н ы е им по д е й
ствию
1. Хлорэтиламины — эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан,
ифосфамид, проспидин
: 2. Этиленимины —тиофосфамид
3. Производное метансульфоновой кислоты —миелосан
4. Производные нитрозомочевины — нитрозометилмочевина, ломустин, кармус
тин, нимустин
[ 5. Триазины и метилгидразины —дакарбазин, прокарбазин, темозоламид
[ 6. Соединения платины — цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин
II. А н ти м етаб о л и ты
1. Антагонисты фолиевой кислоты —метотрексат, пеметрексид
2. Антагонисты пурина —меркаптопурин, кладрибин, флударабин
3. Антагонисты пиримидина — фторурацил, фторафур, цитарабин, капецита-
бин, гемдитабин
III. А н т и б и о ти к и
1. Актиномицины —дактиномицин
2. Антрациклины —рубомидин, доксорубицин, эпирубицин
3. Флеомицины — блеомицин, блеомицетин
4. Разного химического строения —брунеомицин, митомицин
IV. П р е п а р а ты р а с т и т е л ь н о г о п р о и с х о ж д е н и я
1. Алкалоиды барвинка розового — винбластин, винкристин, винорельбин
2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) —паклитаксел (таксол), таксотер
3. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного, — этопозид,
тенипозид
4. Ингибиторы топоизомеразы I —иринотекан
5. Алкалоиды безвременника великолепного —колхамин
V. Ф е р м е н т н ы й п р е п а р а т —L-аспарагиназа
VI. Гормоны и их а н т а го н и с т ы
1. Андрогены —тестостерона пропионат, медротестрона пропионат, тетрастерон
2. Эстрогены —диэтилстильбэстрол, фосфэстрод, этинилэстрадиол
3. Гестагены —оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат
4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) —тамоксифен, торемифен, фульве-
странт
5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены) —фЛутамид, андрокур
6. Агонисты гипоталамического гормона, стимулирующего высвобождение гона
дотропных гормонов, —госерелин, лейпрорелин
7. Ингибиторы ароматазы — аминоглютетимид, летрозол
8. Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон
VII. Ц и т о к и н ы
1. Интерфероны —a -и (3-интерфероны
2. Интерлейкины —альдеслейкин
VIII. М о н о к л о н а л ь н ы е а н т и т е л а — трастузумаб (герцептин), ритуксимаб
(мабтера), бевацизумаб (авастин)
IX. И н ги б и т о р ы п р о т е и н к и н а з — иматиниб (гливек), гифетиниб (иресса),
эрлотиниб (тарцева), темсиролимус (торизел).
Таким образом, количество препаратов с противоопухолевой активностью очень
велико. Задача клинициста состоит в том, чтобы выбрать для каждого конкретного
пациента наиболее целесообразны е препараты и определить необходимый
лечебный курс.
Большинство противобластомных средств вызывает ряд побочных эффектов,
лимитирующих их применение. Чтобы в какой-то степени нивелировать эти ос
ложнения или предупредить их, используется целый комплекс вспомогательных
средств, применяемых при химиотерапии опухолевых заболеваний. К ним отно
сятся следующие группы.
I. Средства, стимулирую щ ие кроветворение, — колониестимулирую щ ие
факторы
1. Стимуляторы лейкопоэза —молграмостим, филграстим
2. Стимуляторы эритропоэза —эритропоэтин
II. Противорвотные средства —ондансетрон, трописетрон, метоклопрамид
III. Средства, повышающие иммунную защиту организма, — интерфероны,
интерлейкины, препараты тимуса, левамизол
IV. Средства, подавляющие проявления карциноидного синдрома, при злока
чественных нейроэндокринных опухолях —октреотид
V. Средства, препятствующие остеопорозу при метастазах опухолей в кости, —
бисфосфонаты (памидронат, клодронат, золедронат 1 и др.)
Кроме того, применяются кардиопротектОрные, цитопротекторные средства,
вещества, защищающие мочевыводящие пути от повреждения отдельными проти
воопухолевыми препаратами (их метаболитами) и др.
34.1. А Л К И Л И Р У Ю Щ И Е С Р Е Д С Т В А И А Н А Л О Г И Ч Н Ы Е И М ПРЕПАРАТЫ
К алкилирующим средствам относятся препараты разных групп химических

соединений (см. классификацию и структуры).
Относительно механизмов взаимодействия алкилирующих средств с клеточ
ными структурами существует следующая точка зрения. На примере хлорэтил-
аминов (а) показано, что в растворах и биологических жидкостях они отщепляют
ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который
переходит в этиленимоний (в).
Последний также образует функционально активный карбониевый ион (г),
взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными
структурами2 ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группами
и др.). Таким образом, происходит алкилирование субстрата (отсюда и термин
«алкилирующие средства»). По аналогичному принципу, очевидно, действуют и
другие представители этой группы противобластомных средств.
СНоСН,С1 с н 2сн2 сн, СН 2

I
-й 1 4
RN RN + СГ RN- -С Н 2 RN — СН 2
I
CH2CH2CI c h 2c h 2c i c h 2c h 2c i СН2СН2С1
а б в г
Взаимодействие алкилирующих веществ с Д Н К, в том числе поперечное связы

вание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии целост
ность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их
способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие сред
ства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое
влияние в отношении быстропролиферирующих клеток.
Поводом к синтезу хлорэт иламинов послужили данные о способности иприта
(0) вызывать выраженную лейкопению. Для медицинской практики были получе
ны менее токсичные производные азотистого иприта (е), которые представляют
К 1 Синоним: зомета.
I 2Нуклеофильные (электронодонорны е) группировки отдаю т электрон ы электроф ильном у
(электроноакцепторному) атому углерода, образуя с ним ковалентную связь.
собой б и с -( 2 -хлорэтил)ам ины , назы ваем ы е сокращ ен но хлорэтиламинам и.
Различаются хлорэтиламины значением R (е).
СНтг— С Н 2С1 с н ~ — С Н 2С1

I I .
S RN
I ' ■
сн— С Н 2С1 с н — С Н 2 С1
д е .
Первым таким препаратом был э м б и х и н (мустин; мустарген; R = С Н 3). Затем

были синтезированы препараты, в которых хлорэтиламинные группировки связа
ны с биогенными веществами. Так, д о п ан в качестве R содержит 4-метилурацил,
сарколизин —остаток аминокислоты фенилаланина. Биогенные вещества в данном
случае рассматриваю тся в качестве носителей токсичны х хлорэтиламинных
группировок. Предполагается, что таким путем можно повысить противоопухоле
вую избирательность действия алкилирующих средств.
Большая часть £иорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах
(хронической лейкемии, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), лимфо- и ре-
тикулосаркомах; табл. 34.2). С а р к о л и з и н , активный при миеломной болезни,
лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей (семиноме,
костной опухоли Юинга). При семиноме яичка саркоДизин дает положительный
результат даже при наличии метастазов.
Эффективным препаратом является ц и к л о ф о с ф а н . Это часто применяемый
препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфан не оказывает цитотокси-
ческого действия. В результате химических превращений в печени из него образу
ются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обеспечивают
противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее длительные
ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множествен
ной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молочной железы,
мелкоклеточном раке легкого. Допан и хлорбутин вводят внутрь, циклофосфан и
сарколизин —парентерально и энтерально.
В эту группу может быть отнесен п р о с п и д и н , активный при раке гортани. Пре
парат вызывает диспепсические и неврологические нарушения, но относительно
мало угнетает кроветворение.
Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид,
дипин, бензотэф, имифос и др.). Синтез этих препаратов был основан на приве
денных выше данных о превращении хлорэтиламинов в этиленимоний. Из этиле -
ниминов в медицинской практике наиболее часто используется ти о ф о сф ам и д
(тиотэп). Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной желе
зы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосарко-
матоз и ретикулосаркоматоз).
Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойства
ми. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непере
носимости. Вводят их парентерально —внутривенно, внутримышечно.
Производное метансульфоновой кислоты м и е л о с а н применяется при обо
стрениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичным по приме
нению препаратом является м и е л о б р о м о л (митобронитол, дибромманнит). По
химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при ус
тойчивости к миелосану.
Таблица 3 4 .2 . О сновные показания к пр и м ене ни ю ряда си н те ти че ски х ц и тотокси чески х
средств '
Группа Препарат Основное применение
I. Алкилирующие средства
и аналогичные им препараты
1. Хлорэтиламины Ц и к л оф осф ан Л ейк ем ии (О ЛЛ, О М Л , Х Л Л ), л и м
ф ом ы , б ол езн ь Х одж к и н а, рак м о
л очн ой ж елезы , я ичник ов, бронхов
2. Этиленимины Т и оф осф ам и д Рак м очевого пузы ря
3. Производные К арм устин О пухоли м озга, м нож ественная
нитрозомочевины м иелом а, лим ф ом ы
Л ом устин Л им ф ом ы , опухоли мозга
4. Производные М иел осан Л ейкем ия (Х М Л )
метансульфоновой кислоты
5. Соединения платины Ц и сп л ати н Рак яичка, м очевого пузы ря, я и ч н и
ков, опухоли в области головы и ш еи
К арбоплатин Рак яичка
6. Производные триазинов Д акар базин М еланом а, бол езн ь Х одж кина
II. Антиметаболиты
1. Антагонисты М етотрексат Л ейк ем ии (О ЛЛ, О М Л ), л им ф ом ы ,
фолиевой кислоты опухоли головы и ш еи , рак
м ол очной ж елезы , бронхов
2. Антагонисты пурина М еркаптопурин Л ейк ем ии (О ЛЛ, ОМ Л, ХМ Л)
Ф лударабин ХЛЛ, волосатоклеточны й л ей к о з
3. Антагонисты пирим идина Ф торурацил Рак толстой киш ки, м ол очной
ж ел езы , ж елудка; оп ухол и
головы и ш еи
К апеци табин Рак м о л о ч н о й ж ел езы , рак толстой
киш ки
Гемицитабин Рак м ол оч н ой ж елезы , м очевого п у
зы ря, п о д ж ел у д о ч н о й ж елезы ; п р о
статы, немелкоклеточны й рак легких
Ц итарабин Острый л ей к о з, л им ф осар ком а
П римечание. ОЛЛ —острая лимфобластическая лейкемия; ОМЛ —острая миелогенная лейкемия;

ХЛЛ- хроническая лимфоцитарная лейкемия; ХМЛ —хроническая миелогенная лейкемия.
К производным нитрозомочевины относятся к а р м у с т и н и л о м у с т и н . Они

эффективны при опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из по
бочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются
тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выраже
но при длительном приеме препаратов.
К производным нитрозомочевины относится также ф о т е м у с т и н (мюсто-
форан). Применяется при лечении злокачественной меланомы и первичных
опухолей головного мозга.
Известны также цитотоксические средства из группы триазенов и гидрази
нов - дакарб ази н , п р о к а р б а з и н (натулан) и др. Дакарбазин особенно эф ф ек
тивен при меланоме.
Химические структуры ряда метаболитов и их антиметаболитов,
обладающих противоопухолевой активностью
-N H — С Н — С
I Ч ОН
СН2
Н2Н " 'N ' 'N ' \ *°
М етотрексат— R 1 = NH 2 , R2 = СН3
Фолиевая кислота — R 1 = ОН, R2 = Н
Меркаптопурин — R 1 = SH, R2 = Н
Пурин — R 1 = Н, R2 = Н
NH
Аденин — R1 = NH2, R2 = Н
Гуанин — R1 = ОН, Rz = NH2
Фторурацил — R= F
Урацил — R= Н
Тим ин— R = СН3
К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из

таких препаратов является ц и с п л а т и н (платинол). Он активен только в цис-кон-
фигурации.
Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объяс
няют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДН К, образуя
поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внут
ривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с
белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает
плохо. Частично выделяется почками.
Применяю т его в основном в сочетании с другими противобластомными
препаратами при злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке лег
ких, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке
эндометрия, а также при лимфомах.
Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может
снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения
со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические
реакции.
К этой группе относятся также менее токсичные к а р б о п л а т и н и ряд других
препаратов платины, в том числе ю к с а л и п л а т и н , используемый в комбиниро
ванной терапии колоректального рака.
Применение алкилирующих средств лимитирует вызываемое ими угнетение
кроветворения. Возникают лейкопения, тромбоцитопения, а также анемия. В за
висимости от степени этих изменений приходится уменьшать дозу препаратов или
прекращать их введение. В последние годы для стимуляции кроветворения приме
няют цитокины —гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колоние-
Глава 3 4 ❖ Противоопухолевые (противобластомные) средства ❖ 677
стимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейки
нов и эритропоэтин (см. главу 18). Для предупреждения возможных инфекций,
связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики. Такую тактику
применяют при аналогичных осложнениях, связанных с использованием и других
противобластомных средств.
При внутривенном введении препаратов иногда может возникать тромбофле
бит, связанный с их раздражающим действием.
Применение многих противобластомных средств часто сопровождается тошно
той, иногда —рвотой. Реже наблюдаетсядиарея. В качестве противорвотных средств
в данном случае используют антагонисты серотониновы х 5 -Н Т 3-рецепторов
(ондасетрон, трописетрон), а также блокаторы дофаминовы х 0 2-рецепторов
(метоклопрамид, этаперазин и др.).
Возможны развитие аменореи, снижение половой потенции. У ряда больных
отмечается выпадение волос.
34.2. А Н Т И М Е Т А Б О Л И Т Ы
%
Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов.
При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие веще
ства (см. структуры).
Антагонисты фолиевой кислоты
Метотрексат (аметоптерин)
Пеметрексид (алимта)
Антагонисты пурина
Меркаптопурин (леупурин, пуринетол)
Флударабина фосфат (флудара) '
Антагонисты пиримидина
Фторурацил (флуороурацил)
Фторафур (тегафур)
Цитарабин (цитозар)
Капецитабин (кселода)
Гемцитабин (гемзар)
По химическому строению антиметаболиты лишь похожи на естественные ме
таболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза
нуклеиновых кислот1. Это отрицательно сказывается на процессе деления опухо
левых клеток и приводит их к гибели.
Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Так,
механизм противобластомного эффекта м е т о т р е к с а т а , очевидно, заключается в
угнетении дигидрофолатредуктазы, а также тимидилсинтетазы. Это нарушает
образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. М ер-
Основной состав нуклеиновых кислот:

РНК ДНК
Пуриновые А денин А денин
основания Гуанин Гуанин
Пиримидиновые Цитозин Цитозин
основания Урацил Тимин
Фосфорная кислота 5-М етилцитозин
D -рибоза Фосфорная кислота
D -дезоксирибоза
6 78 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м акол огия
к а п т о п у р и н , по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеоти
ды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их
включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли ф то р у р ац и л
превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфат, который является инги
битором фермента тимидилсинтетазы.
Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопу-
рин назначают главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эффективен
при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин —также у взрослых.
Кроме того, меркаптопурин и особенно метотрексат с успехом применяют при
хорионэпителиоме матки. М етотрексат используют также в комбинированной
химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, например рака молочной
железы (табл. 34.2).
При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологиче
ской картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчисляет
ся несколькими месяцами.
Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для
парентерального введения.
Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде.
Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы).
Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям, и в моче обна
руживаются его метаболиты.
Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими
кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функции
печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта,
вызывает конъюнктивит.
Антагонист пурина ф л у д а р а б и н а ф о с ф а т (флудара) в основном используют
при хроническом лимфоцитарном В-клеточном лейкозе и неходжкинских лимфо-
мах низкой степени злокачественности.
Антагонист пиримидина ф т о р у р а ц и л существенно отличается по спектру ан-
тибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эф
фективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фтор
урацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка,
поджелудочной железы и толстой кишки, раке молочной железы. У части пациен
тов фторурацил обеспечивает временную регрессию опухолей.
Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он вса
сывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превращениям.
Образующиеся метаболиты выделяются почками.
Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наиболее
серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта
(стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возникают тошнота, рвота,
диарея. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит.
В связи с тем что фторурацил вводится только внутривенно, для энтерального
применения был предложен к а п е ц и т а б й н (кселода). Это пролекарство, из кото
рого в ткани опухоли под влиянием тимидинфосфорилазы высвобождается 5-фтор-
урацил. При этом системное действие последнего выражено в небольшой степени.
Капецитабин применяют при раке молочной железы, раке толстой кишки.
Г ем и ц и таб и н используют при немелкоклеточном раке легких, при раке моче
вого пузыря.
Аналогичными фторурацилу свойствами обладает фторафур, являющийся фто

ристым производным пиримидина. Он несколько менее'токсичен, чем фторурацил.
Применяют его при раке молочной железы, раке прямой и толстой кишок, раке желудка.
К антиметаболитам относится также ц и т а р а б и н (цитозин-арабинозид), кото
рый применяют при острых миелоидной и лимфоидной лейкемиях.
34.3. А Н Т И Б И О Т И К И
Ряд антибиотиков наряду с противомикробной активностью обладает выражен

ными цитотоксическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функ
ции нуклеиновых кислот. К их числу относится д а к т и н о м и ц и н (актиномицин
D), продуцируемый некоторыми видами Streptomyces. Применяют дактиномицин
при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмсау детей, при лимфогранулематозе
(табл. 34.3). Вводят препарат внутривенно, а также в полости тела (при наличии в
них экссудата).
Антибиотики группы антрациклинов —д о к с о р у б и ц и н а ги д р о х л о р и д (обра
зуется Streptomyces foucetieus varcaesius), к а р м и н о м и ц и н (продуцент Actinoma-
dura carminata sp. nov.), э п и р у б и ц и н и др. —привлекают внимание в связи с эф
фективностью при саркомах мезенхимального происхождения. Так, доксорубицин
(адриамицин) используют при остеогенных саркомах, саркомах мягких тканей, а
также при раке молочной железы и других опухолевых заболеваниях.
Активный в отношении ряда опухолей антибиотик р у б о м и ц и н продуциру
ется Actinomyces coeruleorubidus. Применяется он в виде гидрохлорида. По хи
мической структуре и свойствам близок к доксорубицину. Р у б о м и ц и н а г и д
рохлорид (даунорубицин, дауномицйн, рубидомицин) вызывает ремиссии при
хорионэпителиоме матки, остром лейкозе, ретикулосаркоме. Вводят препарат
При применении указанных антибиотиков наблюдаются нарушение аппетита,
стоматит, тошнота, рвота, диарея. Возможно поражение слизистых оболочек
дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение. Иногда отмечается карди-
отоксическое действие. Нередко происходит выпадение волос. Имеются у этих
препаратов и раздражающие свойства. Следует учитывать также их выраженное
иммунодепрессивное действие.
Антибиотик б л е о м и ц и н (бленоксан), продуцируемый Streptomyces verticillus,
оказался активным при раке слизистой оболочки ротовой полости, миндалин,
гортани, лимфогранулематозе, при комбинированной химиотерапии злокачествен
ных опухолей яичка и ряде других опухолевых заболеваний. Применение блеоми-
цина ограничивают его токсическое действие на легкие, кожные поражения, дис
пепсические явления. На кроветворение блеом ицин влияет в относительно
небольшой степени.
К антибиотикам с противоопухолевой активностью относятся также б р у н е о -
мицин (руфокромомицин, стрептонигрин), м и то м и ц и н .
34.4. СРЕДСТВА Р А С Т И Т Е Л Ь Н О ГО П Р О И С Х О Ж Д Е Н И Я
Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин — алкалоид

безвременника великолепного ( Colchicum speciosum Stev.) и безвременника осен
него ( Colchicum autumnale L.).
6 80 ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф арм акология
Т а б л и ц а 3 4 .3 . Основные показания к прим енению ряда препаратов растительного пр о
исхождения и антибиотиков при опухолевых заболеваниях1

Антибиотики Актиномицины
Дактиномицин Хориокарцинома, саркома Юинга, опухоль
Вильмса, рабдомиосаркома у детей, сарко
мы мягких тканей, опухоли яичка, мелано
ма, лимфосаркомы, нейробластома
Антрациклины
Даунорубицин Острый лейкоз, HXJ1, хорионкарцинома,
ЛГМ, нейробластома
Доксорубицин Рак молочной железы, легкого, пищевода,
желудка, поджелудочной железы; мезотели-
ома, первичный рак печени, инсулинома;
рак головы и шеи, щитовидной железы, яич
ников, яичка, предстательной железы, моче
вого пузыря, эндометрия, шейки матки; сар
кома матки, саркома Юинга, рабдомиосарко
ма, нейробластома, опухоль Вильмса, остео
генная саркома, саркомы мягких тканей, сар
кома Калоши; острые лейкозы, ЛГМ, НХЛ,
множественная миелома
Флеомицины
Блеомицин Рак головы и шеи, кожи, пищевода, шейки
. матки, вульвы, полового члена; ЛГМ, НХЛ
Средства Алкалоиды Vinca
растительного Винбластин ЛГМ, лимфосаркомы, нейробластома
происхождения
Винкристин Острый лейкоз, ЛГМ, лимфосаркомы, сар
комы мягких тканей, миеломная болезнь,
нейробластома, опухоль Вильмса, опухоль
Юинга
Винорельбин Рак легкого, молочной железы
Таксаны
Паклитаксел Рак яичников, молочной железы
Подофиллотоксины
Тенипозид Опухоли головного мозга; НХЛ; рак моче
вого пузыря, яичников
Этопозид Рак легкого; НХЛ, острый миелолейкоз; опу
холи яичка; рак яичника, желудка, кишеч
ника
Камптотецины
Иринотекан Колоректальный рак, рак шейки матки
' Показания к применению в комбинации с другими противобластомными средствами не

приводятся. HXJ1 —неходжкинские лимфомы. Л Г М —лимфогранулематоз.
К о л х ам и н (демеколцин, омаин) иногда применяют местно в мазях при раке

кожи (без метастазов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормальные
Х им и че ски е структуры не ко то ры х а н тиб ио ти ко в,
о б л а д а ю щ и х п р о ти в о о п у х о л е в о й а к т и в н о с т ь ю
Дактиномицин
• H CI
NH oO H Н
I J I
о —с н —с н ,— с —с — с — с н 3
I I
н н
Рубомицина гидрохлорид
клетки эпителия практически не повреждаются. Однако во время лечения может

возникать раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль), что заставляет делать
перерывы в лечении. После отторжения некротических масс заживление раны про
исходит с хорошим косметическим эффектом.
При резорбтивном действии колхамин довольно сильно угнетает кроветворе
ние, вызывает диарею, выпадение волос.
Противоопухолевая активность обнаружена также у алкалоидов растения бар
винок розовый ( Vinca rosea L .) винбластина, винкристина и полусинтетического
алкалоида винорельбина. Они оказывают антимитотическое действие и, подобно
колхамину, блокируют митоз в стадии метафазы.
Винбластин (розевин) рекомендуют при генерализованных формах лимф о
гранулематоза и при хорионэпителиоме. Кроме того, он, как и винкристин, ш иро
ко используется в комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний. Вводят
препарат внутривенно.
Токсическое влияние винбластина характеризуется угнетением кроветворения,
диспепсическими явлениями, болями в животе. Препарат обладает выраженным
раздражающим эффектом и может быть причиной флебитов.
Другой алкалоид барвинка розового —в и н к р и с т и н —применяется в качестве
одного из компонентов комплексной терапии острого лейкоза, а также других
гемобластозов и истинных опухолей. Вводят препарат внутривенно.
682 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная ф ар м акол огия
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы н е к о т о р ы х в е щ е с т в р а с т и т е л ь н о го п р о и с х о ж д е н и я , о б л а
да ю щ и х п р отивоо пухоле во й акти вностью
Винбластин: R — СН
Винкристин: R = С
Н
Токсическое действие винкристина проявляется по-разному. Практически мало

угнетая кроветворение, он может приводить к неврологическим нарушениям (атак
сии, нарушению нервно-мышечной передачи, невралгии, парестезии), поражению
почек (полиурии,дизурии)и др.
В и н о р ел ьб и н используют при раке молочной железы и немелко клеточном
раке легких.
К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин
(смесь веществ из корней подофилла щитовидного — Podophyllum peltatum L.). Он
является одним из средств, применяемых местно при папилломатозе гортани и
мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производ
ные подофиллина — эпиподофиллотоксины. К ним относятся т е н и п о з и д (ву-
мон) и э т о п о зи д (вепезид). Этопозид оказался эффективным при мелкоклеточ
ном раке легкого, опухоли Ю инга, а тенипозид —при гемобластозах.
К препаратам растительного происхож дения относятся такж е алкалоиды
тисового дерева ( Taxus brevifolia, Taxus baccata) таксаны (п а к л и т а к с е л (так-
с о л ) и др.), обладающие антимитотической активностью. Применяют их при раке
молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легкого и эпителиальных
опухолях головы и шеи.
Таблица 3 4 .4 . Основные показания к прим енению ряда горм онов, антигорм онов и ф ер
ментов при опухолевых заболеваниях1 >

Гормоны Андрогены
Тестостерона пропионат Рак молочной железы
Эстрогены
Фосфэстрол Рак предстательной железы
( Этинилэстрадиол Рак предстательной железы
Гестагены
Медроксипрогестерон Рак эндометрия, рак молочной железы
Антагонисты Антиэстрогены
гормонов Тамоксифен Рак молочной железы, рак эндометрия,
рак почки, саркомы мягких тканей
Фульвестрант Рак молочной железы
Антиандрогены
Флутамид Рак предстательной железы
Ципрогерон Рак предстательной железы
Агонисты Гозерелин Рак предстательной железы,
гормона, высво рак молочной железы
бождающего
гонадотропные
гормоны
Ингибиторы Летрозол Рак молочной железы
ароматазы
Ферменты Аспарагиназа Острый лимфобластный лейкоз, лим
фобластные неходжкинские лимфомы
' Показания к применению в комбинации с другими противобластомными средствами не
приводятся.
34.5. Г О Р М О Н А Л Ь Н Ы Е П РЕП А РА ТЫ И А Н Т А Г О Н И С Т Ы Г О Р М О Н О В
Из гормональных препаратов 1 для лечения опухолей используют в основном

следующие группы веществ:
• андрогены —тестостерона пропионат, тестэнат и др.;
• эстрогены —диэтилстильбестрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.;
• кортикостероиды —преднизолон, дексаметазон, триамцинолон.
По механизму действия на гормонозависимые опухоли гормональные препара
ты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препаратов.
Так, имеются данные, что под влиянием половых гормонов опухолевые клетки не
погибают. По-видимому, основной принцип их действия заключается в том, что
они тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Очевидно, в
определенной степени происходит восстановление наруш енной гуморальной
регуляции функции клеток.
Андрогены применяли при раке молочной железы. Их назначали женщинам с
сохраненным менструальным циклом и в случае, когда менопауза не превышает
5 лет. Положительная роль андрогенов при раке молочной железы заключается в
подавлении продукции эстрогенов.
1 Подробно о гормональных препаратах см. главу 20.

6 84 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м ак ол оги я
Х и м и ч е с к и е с т р у к т у р ы р я д а а н т а го н и с т о в
го р м о н о в и и н ги б и т о р о в ф е р м е н т о в
Антиэстроген
,С Н 3
(СН2)2
'С Н 3
Антиандроген Ингибитор ароматазы

О
Летрозол
При применении больших доз андрогенов могут возникать вирилизация (огру

бение голоса, чрезмерный рост волос на лице и теле), головокружение, тошнота и
другие нежелательные эффекты.
Эстрогены нашли ш ирокое прим енение при раке предстательной железы.
В данном случае необходимо подавить продукцию естественных андрогенных
гормонов.
Одним из препаратов, используемых при раке предстательной железы, являет
ся ф о сф эс тр о л (хонван) —натриевая соль дифосфорного эфира диэтил стильбэст-
рола.
Высказывается предположение, что под влиянием кислой фосфатазы опухоле
вых клеток в них из ф осф эстрола вы свобождается активны й эстроген — ди-
этилстильбэстрол.
Фосфэстрол отличается более быстрым эффектом и меньшей токсичностью, чем
диэтилстильбэстрол. Вводят препарат внутривенно и внутрь. Он может вызывать
тошноту, рвоту, кожный зуд, геморрагические явления, феминизацию.
Применение фосфэстрола и других эстрогенов при раке предстательной железы
приводит к улучшению состояния у большинства больных. Однако через 1—2 года
после начала лечения опухолевые клетки теряют чувствительность к вводимым
При раке матки (эндометрия) применяют гестагены (м е д р о к с и п р о г е с т е р о -
на ац етат и др.), которые могут приводить к регрессии опухоли у значительного
числа больных.
Обычно терапию половыми гормонами сочетают с хирургическим и лучевым
методами лечения.
Противоопухолевой активностью обладают синтетические агонисты гормона,
высвобождающего гонадотропные гормоны. К ним относятся л е й п р о р е л и н (лейп-
ролид), г о зе р е л и н и др. При систематическом введении (или в виде «депо»-
препаратов) они уменьшают секрецию гонадотропных гормонов передней доли

гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). Приме
няются при раке предстательной железы.
Что касается глюкокортикоидов и препаратов АКТГ, то их в основном использу
ют в комплексной терапии острых лейкозов у детей, а также при лимфогранулема
тозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме.
Важным направлением является создание антагонистов гормонов. К ним отно
сятся антиэстрогенные средства. Они специфически связываются с эстрогенными
рецепторами опухолей молочной железы и устраняют стимулирующее влияние на
их рост эндогенных эстрогенов. Чем больше в опухоли эстрогенных рецепторов,
тем благоприятнее результат.
Антиэстрогеном является антагонист-агонист т а м о к с и ф е н а ци трат. Относит
ся он к синтетическим препаратам нестероидной структуры. Тамоксифен эфф ек
тивен при энтеральном применении. В организме интенсивно метаболизируется.
Один из установленных метаболитов по антиэстрогенной активности превосходит
тамоксифен. Выделяются продукты превращения тамоксифена главным образом
кишечником. Применяют препарат при эстрогензависимых опухолях молочной
железы, особенно у женщин в менопаузе.
Тамоксифен в терап евти чески х дозах п ер ен о си тся отн оси тел ьн о х о р о
шо. Может вызывать различны е побочные эф ф екты . Наиболее типичны ва
гинальные кровотечения, покраснение кожи с ощ ущ ением ж ара, тош нота,
рвота. Описаны отдельные случаи дерматитов, тром боцитопении, л ей к о п е
нии и др.
Одна из возможностей уменьшения стимулирующего эффекта эстрогенов на рост
ряда опухолей заключается в подавлений биосинтеза этих горм онов с п ом о
щью ингибиторов ароматазы. В постменопаузальном периоде эстрогены образу
ются из андрогенов, синтезируемых в коре надпочечников и в других тканях.
Регулируется этот процесс преимущественно ферментом ароматазой. П оказа
но, что ее ингибирование уменьшает образование эстрогенов и задерживает
развитие эстрогензависимых опухолей. К числу препаратов, действующих по
такому принципу, относится л е т р о з о л (фемара). Он является нестероидным
соединением (производное триазола). И збирательно ингибирует ароматазу.
На синтез глюкокортикоидов не влияет. Хорошо всасывается из пищ еваритель
ного тракта. Применяют препарат при раке молочной железы в постменопау
зальном периоде.
Из побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, диспепси
ческие явления, кожная сыпь, повышение массы тела, вагинальные кровянистые
выделения, общая слабость и др.
Имеется и ряд других препаратов этого типа, например а м и н о г л у т е т и м и д
(неизбирательный ингибитор ароматазы; наруш ает также синтез м инерало-
и глюкокортикоидов), а н а с т р о з о л (нестероидный избирательный ингибитор
Iароматазы).
Созданы и антиандрогенные средства. Одним из блокаторов андрогенных ре
цепторов является ф лутам и д (флуцином). По структуре он относится к произ
водным фенилпропанамида, т.е. является нестероидным соединением. Механизм
его действия связан с торможением транспорта и(или) связывания дигидротестос
терона с рецепторами в ядрах клеток органа-«мишени» (предстательной железы).
Это задерживает рост опухоли предстательной железы.
6 86 -о- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Ч астная ф ар м ак ол оги я
Препарат вводят внутрь. Он хорошо и быстро всасывается из желудочно-ки
шечного тракта. Активно метаболизируется в печени. t |/2 ~ 5—6 ч. Флутамид и его
метаболиты выводятся почками. Основное применение — рак предстательной
железы. Препарат обладает высокой эффективностью и у большинства больных
дает длительную ремиссию. Переносится хорошо. При длительном его примене
нии возможны гинекомастия, боли в области грудных желез. Либидо и половая
потенция обычно не страдают. С осторожностью следует назначать препарат па
циентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (могут развиться оте
ки). Иногда отмечается гиперчувствительность к флутамиду, что ограничивает
его применение.
К этой же группе веществ относится стероидное соединение ц и п р о т е р о н а а ц е
тат (андрокур) (см. главу 2 0 .6 . 1).
3 4 .6 . ФЕРМЕНТЫ
Было установлено, что ряд опухолевых клеток не синтезирует L-аспарагин,

который необходим для синтеза Д Н К и РНК. В связи с этим возникла возмож
ность искусственно ограничить поступление в опухоли указанной аминокислоты.
Последнее достигается введением фермента L -а с п а р а г и н а зы , которую применя
ют при лечении острой лим ф областной лейкем ии. Рем иссия продолжается
несколько месяцев. Из побочных эффектов отмечены нарушения со стороны функ
ции печени, угнетение синтеза фибриногена, аллергические реакции.
3 4 .7 . Ц И Т О К И Н Ы
Ряд цитокинов используется при лечении опухолевых заболеваний. Одной из

эффективных групп цитокинов являются интерфероны, обладающие иммуности
мулирующим, антипролиферативным и противовирусным эффектами. В медицин
ской практике в комплексной терапии некоторых опухолей применяется р е к о м
бинантны й человеческий и н тер ф ер о н -а. Он активирует макрофаги,Т-лимфоциты
и клетки-киллеры. Оказывает благоприятное действие при ряде опухолевых
заболеваний (при хронической миелоидной лейкемии, саркоме Капоши и др.).
Вводят препарат парентерально. Из побочных эффектов отмечаются лихорадка,
головная боль, м и ал ги я, артралгия;, д и с п еп с и ч е ск и е я в л е н и я , угнетение
кроветворения, нарушение функций ЦНС, дисфункция щитовидной железы, не
фрит и др.
Противоопухолевая активность отмечена также у и н т е р л е й к и н а -2 (пролей-
кин). Он стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-хелперов и Т-цито-
токсических клеток, а также активирует макрофаги, усиливает пролиферацию
В-лимфоцитов и повышает активность клеток-киллеров. Получают препарат ме
тодом генной инженерии. Вводят парентерально. Интерлейкин-2 может вызывать
ряд тяжелых побочных эффектов (выраженную гипотензию, отек легких, угнетение
кроветворения, нефротоксическое действие, неблагоприятное влияние на ЦНС,
аллергические реакции и др.).
Как уже отмечалось, колониестимулирующие факторы (см. главу 18), являющи
еся цитокинами, применяются при угнетении кроветворения, вызванного проти-
вобластомными средствами.
34.8. М ОН ОКЛО НАЛЬН Ы Е АНТИТЕЛА

К препаратам моноклональных антител относится тр а с ту зу м а б (герцептин).
Его антигенами являются HER 2-рецепторы раковых клеток молочной железы.
Гиперэкспрессия этих рецепторов, определяемая у 20-30% больных, приводит к
пролиферации и опухолевой трансформации клеток. Противоопухолевая актив
ность трастузумаба связана с блокадой HER 2-рецепторов, что приводит к цито-
токсическому эффекту.
Применяют трастузумаб при раке молочной жеЛезы с метастазами при гипер
экспрессии HER 2-рецепторов.
Действие препарата моноклональных антител р и т у к с и м а б а (мабтера) направ
лено на другую «мишень». Он взаимодействует с СД20 антигеном, локализован
ным на мембранах В-клеток неходжкинских лимфом, что и определяет показания
к его применению.
Разрешен к применению и ряд других противобластомных препаратов из груп
пы моноклональных антител ( п а н о р е к с , м и л о т а р г, к а м п а т и прочие).
Моноклональны^ антитела получают методом генной инженерии. Вводят эти
препараты путем внутривенной инфузии. Целесообразно комбинировать их с дру
гими противобластомными средствами.
Побочные эффекты наблюдаются у большинства пациентов. Характер их весьма
разнообразен. Возможны лихорадка, тошнота, рвота, кожная сыпь, головная боль,
отеки, гипотензия, бронхоспазм , каш ель, л и м ф о п ен и я, л ей к о п ен и я и др.
Трастузумаб может вызывать кардиомиопатию.
Особое место занимает бевацизумаб (авастин) — препарат моноклональны х
антител, ингибирующий ф актор роста эндотелия сосудов, что нарушает его
взаимодействие с рецепторами. В результате этого происходит подавление роста
новых сосудов (ангиогенеза) в опухоли, что нарушает ее оксигенацию и поступ
ление к ней питательных веществ. В итоге — рост опухоли замедляется. П репа
рат рекомендован для ком плексной терапии колоректального рака в ком бина
ции с другими противоопухолевыми средствами (с фторурацилом и пр.). Вводят
бевацизумаб внутривенно. Он может вызвать многие побочные эффекты (нару
шение целостности стенки толстой киш ки, кровотечения, замедление заж ив
ления ран, поражение почек, гипертензию , тромбофлебиты и др.).
34.9. ИНГИБИТОРЫ П Р О Т Е И Н К И Н А З
За последние годы были предложены новые подходы к лечению ряда злокаче

ственных опухолей. В качестве препаратов были предложены специфические ин
гибиторы протеинкиназ. Они подавляют рост опухолевых клеток, не влияя на
функцию здоровых клеток. Протеинкиназы регулируют в клетках синтез белка и
активируют другие метаболические пути. Они играют важную роль в регуляции
клеточного цикла, роста и дифференцировки клеток, апоптоза, ангиогенеза и ряда
других процессов.
Нарушение функций протеинкиназ приводит к развитию патологии и в том
числе к возникновению ряда опухолей.
Для подавления избыточной активации протеинкиназ были предложены их
ингибиторы, которые, как показали клинические испытания, обладают противо
опухолевой активностью.
В этом разделе будут представлены ингибиторы двух типов протеинкиназ.
1. Тирозинкиназ.
2. Серин/треонинкиназ.
А. Ингибиторы тирозиновых протеинкиназ.
Тирозинкиназы являются важнейшим функциональным элементом мембранных
рецепторов факторов роста1. Кроме того, имеются тирозинкиназы цитоплаз
матической и ядерной локализации.
Первым синтетическим препаратом этой группы является и м а т и н и б м ези л ат
(гливек). Он ингибирует тирозинкиназу рецепторов тромбоцитарного фактора роста
и фактора стволовых клеток, а также цитоплазматическую тирозинкиназу (BCR/ABL).
П рименяется при хроническом миелолейкозе и г-астроинтестинальных стро-
мальных опухолях. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Из побоч
ных эффектов отмечаются тошнота, рвота, отеки, нейтропения, кожные сыпи и др.
Появились и многие другие синтетические ингибиторы тирозинкиназ: геф и -
ти н и б (ингибирует тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста; при
м ен яется при н е м ел к о к л ето ч н о м раке л егки х, п ри раке головы и ш еи),
э р л о т и н и б (ингибирует ряд рецепторны х ти рози н ки н аз; прим еняется при
немелкоклеточном раке легких), с у н и т и н а б а м а л е а т (ингибитор ряда тиро
зинкиназ рецепторов факторов роста; обладает противоопухолевой и антиангио-
генной активностью;Применяется при гастроинтестинальных стромальных опухо
лях и при светлоклеточном раке почки), а также препараты с о р а ф е н и б (некса-
вар), л а п а т и н и б и др.
Б. Ингибиторы серин/треониновых протеинкиназ.
В ряду протеинкиназ важную роль играют серин/треоНинкиназы, регулирующие
разнообразные клеточные процессы. Локализируются они преимущественно в
цитоплазме. За последнее время появились ингибиторы этого типа протеинкиназ.
Первый препарат этой группы — р а п а м и ц и н (сиролимус) первоначально был
рекомендован в качестве иммунодепрессанта (использовался при трансплантации
органов). В дальнейшем этот препарат и ряд других [т е м с и р о л и м у с (торизел),
э в е р о л и м у с (аф и н и то р )] стали и сп ы ты вать п ри л е ч е н и и п а ц и е н то в с
м етастатическим почечноклеточны м раком . О казалось, что они вызываю т
благоприятный терапевтический эффект. Однако, несмотря на определенный
положительный результат (в частности, при использовании темсиролимуса)
оценить перспективы этих препаратов пока затруднительно. Необходимо более
точно определить спектр их возможного применения, рациональные дозировки,
частоту различных побочных эффектов, целесообразность сочетания с другими
противоопухолевыми средствами и другие вопросы. Тем не менее, создание таких
препаратов — это еще один важный шаг на пути целенаправленной терапии
(targeted 2 therapy) опухолевых заболеваний.
Препараты
Э м бихин — Embichinum В нутривенно, в сер озн ы е Ампулы по 0,01 г (растворяю т ех
полости 0 ,4 м г/кг tempore)
1 Рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), рецептор эпидермального фактора роста

(EG FR ), рецептор фактора стволовых клеток (SC FR ), рецептор фактора роста сосудистого
эндотелия (VEGFR), рецептор фактора роста нервов (NGFR) и др.
2 В англоязычной литературе эта группа препаратов часто обозначается как ингибиторы mTOR
(mammalian target of rapamycin), имеются в виду ингибиторы серин/треонин протеинкиназ. Target
(англ.) — мишень.
Сарколизин —Sarcoly- Внутрь и внутривенно 0,04— Таблетки по 0,01 г; флаконы, со

sinum 0,05 г (1 раз в неделю); в поло держащие по 0,02 и 0,04 г пре
сти 0,04—0,1 г (1 раз в неделю) парата (растворяют перед упот
реблением)
Циклофосфан — Внутрь, внутривенно и внут Таблетки, покрытые оболочкой,
Cyclophosphanum римышечно 0,2—0,4 г по 0,05 г; ампулы по 0,1 и 0,2 г
препарата (растворяют перед
употреблением)
Хлорбутин —Chlorbutinum Внутрь 0,002—0,01 г Таблетки по 0,002 и 0,005 г
Тиофосфамид — Внутривенно, внутримышеч Флаконы, содержащие 0,01 и
Thiophosphamidum но, внутриартериально 0,015 г 0,02 г препарата в виде порошка
через день; в полость 0 ,02 — или таблеток (растворяют перед
0,04 г 1—2 раза в неделю употреблением)
Миелосан —Myelosanum Внутрь 0,002 г Таблетки по 0,002 г
Цисплатин - Cisplatine Внутривенно 0,02—0,03 г Ампулы сухого вещества, содер
» на 1м2 поверхности тела жащие 0,01 г
Ломустин - Lomustin Внутрь 0,1—0,13 г на 1 м2 Таблетки и капсулы по 0,04 г
поверхности тела
Метотрексат — Внутрь, внутримышечно и Таблетки, покрытые оболочкой,
Methotrexate внутривенно 0,03 г 2 раза в по 0,0025 г; ампулы, содержа
неделю, 0,05 г 1 раз в 5.дней щие по 0,005; 0,05 и 0,1 г препа
рата (растворяют перед употреб
лением)
Меркаптопурин — Внутрь 0,001—0,00125 г/кг Таблетки по 0,05 г
Mercaptopurinum
Фторурацил — Внутривенно (медленно) Ампулы по 5 мл 5% раствора
Phthoruracilum 0,01-0,015 г/кг
Фторафур —Phthorafurum Внутривенно, внутрь по 0,04 г Ампулы по 0,4 г в 10 мл; жела
тиновые капсулы по 0,4 г
Дактиномицин — Внутривенно Раствор в реополиглюкине для
Dactinomycinum 0,000005-0,00001 г/кг инъекций по 1 мл, содержащий
0,0005 г препарата
Тамоксифен — Внутрь 0,02—0,04 г Таблетки по 0,01; 0,02 и 0,04 г
Tamoxifenum
Флутамид - Flutamide Внутрь 0,25 г Таблетки по 0,25 г
Автор очень признателен профессору Н.И. Переводчиковой за советы по содержанию

данной главы.
П Ш 0 1 Ш Ш
IY. О Щ М М Ц Ш У М '
А . ВВЕДЕНИЕ В О Б Щ У Ю РЕЦЕПТУРУ
ЛЕКАРСТВЕННЫ Е Ф О Р М Ы , ВЕЩЕСТВА,
СРЕДСТВА, ПРЕПАРАТЫ
О б щ ая р е ц е п т у р а — это раздел лекарствоведения о

правилах выписывания в рецептах лекарственных форм.
П о д л ек ар ствен н ы м и ф о р м ам и подразумевают удоб
ные для практического применения формы, придаваемые
лекарственным средствам для получения необходимого
лечебного или профилактического эффекта. Лекарствен
ные формы в зависимости от консистенции делят на жид
кие (растворы, настои, отвары, настойки, экстракты, сли
зи, эмульсии, суспензии, микстуры, линименты), мягкие
(мази, пасты, суппозитории, пластыри) и твердые (таблет
ки, драже, порошки). Одно и то же лекарственное сред
ство может быть назначено в различных лекарственных
формах (например, в растворе, мази, таблетках и т.п.).
Л е к а р с т в е н н о е с р е д с тв о (лекарство) включает одно
или несколько лекарственных веществ, применяемых для
лечения или профилактики различных заболеваний и па
тологических состояний. Л е к а р с т в е н н ы м вещ еством
называют индивидуальное химическое соединение, ис
пользуемое в качестве лекарственного средства. Лекарствен
ное средство, приготовленное в виде определенной лекар
ств ен н о й ф орм ы , назы ваю т лекарственны м
препаратом .
П рим ер:
Раунатин —лекарственное средство (порошок, содер
жащий сумму алкалоидов растения рау-
вольфия);
Резерпин —лекарственное вещество (алкалоид расте
ния раувольфия);
Таблетки раунатина —лекарственный препарат.
1 Раздел составлен на основе уч ебного п особия Д.А. Харкевича,

В.В. М айского и В.К. Муратова «Общая рецептура» (1982 г., 3-е изд.).
-о- Введение в обшую рецептуру ❖ 691
Приведенная терминология довольно условна. В частности, если лекарствен
ное средство состоит из одного лекарственного вещества, эти понятия совпадают.
Так, если указанный алкалоид резерпин применяют в виде индивидуального со
единения, он может быть назван и лекарственным веществом, и лекарственным
средством.
Лекарственные вещества получают химическим синтезом, из лекарственного
сырья путем его специальной обработки, а также биотехнологическими методами,
включая генную и клеточную инженерию.
В качестве л е к а р с т в е н н о г о сы р ья используют части растений, органы живот
ных, а также продукты минерального, бактериального и грибкового происхожде
ния.
Первоначально применяли препараты, приготовленные из лекарственного сы
рья (обычно из растений) посредством его простой обработки —обычно путем вы
сушивания и измельчения (их называли п р о с ты м и препаратами). В последую
щем стали производить более сложную обработку растительного сырья для
извлечения биологически активных компонентов и частичного освобождения их
от примесей (балластнь*х веществ). Препараты, полученные таким образом, назы
вают сложными, или г а л е н о в ы м и 1. К ним относятся настойки, экстракты. Одна
ко имеющиеся в галеновых препаратах примеси (красящие вещества, белки, слизь)
могут ослабить действие лекарственных веществ и препятствовать их парентераль
ному применению. Поэтому наряду с галеновыми препаратами химико-фармацев-
тическая промышленность выпускает еще более очищенные препараты, практи
чески не содержащие балластных вещ еств и в связи с этим пригодны е для
парентерального введения. Такие препараты в отличие от галеновых называют н о -
вогаленовыми (например, лантозид и др.). Они содержат комплекс химических
веществ, от которых зависит биологическая активность сырья и изготовленных из
него препаратов.
В результате развития химии удалось выделить биологически активные инди
видуальные химические соединения, входящие в состав многих растений, и впос
ледствии осуществить их синтез. Путем преобразования химической структуры
природных веществ были получены новые эффективные лекарственные средства.
Кроме того, синтезированы соединения, отличающиеся по химическому строе
нию от тех, которые содержатся в растениях, но обладающие аналогичными фар
макологическими свойствами. Примером синтетических заменителей одного из
алкалоидов опия —морфина —могут служить болеутоляющие средства промедол,
фентанил и др.
ГОСУДАРСТВЕННАЯ Ф А Р М А К О П Е Я .
НОМЕНКЛАТУРА ЛЕКА РС ТВЕН Н Ы Х СРЕДСТВ
Для унификации изготовления лекарственных препаратов и установления еди

ных обязательных методов определения их качества (активности) уже издавна ста
ли составлять особые издания, которые называю тся ф арм акопеями (от греч.
pharmacon - лекарство, poieo —делаю). Впервые такие книги появились у арабов в
IXв. В 869 г. Шапур Ибн Сахл написал первую в истории лекарствоведения фарма
копею «Китаб ал акрабадин ул-кабир» («Большая фармакопея»), В следующем сто-
Названы так по имени древнеримского врача Клавдия Галена (II в. н .э.).

692 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ О бш ая р е ц е п т у р а
летии появилась вторая книга, также являющаяся прообразом современных фар-
макопей. Она получила название «Книга основ об истинных свойствах лекарств»
(«Китаб ал-абнийа ан-хакайик ал-адвийа»). Этот труд был создан Абу Мансур Му-
ваффак бинни Али ал-Хирави в период 967—976 гг. В медицинской литературе эта
книга известна как «Фармакопея Абу Мансура».
В Европе первая фармакопея была издана в XV в. в Италии.
Первоначально фармакопеи называли диспенсаториями (от лат. dispense — от
вешивать, разделять). Термин «фармакопея» стали использовать с середины XVI в.
(начиная с Франции). В России первая Государственная гражданская фармакопея
(Pharmacopoea Rossica) на латинском языке была издана в 1866 г. Наряду с Государ
ственной фармакопеей существовали ведомственные фармакопеи. Первая советс
кая фармакопея (VII) вышла в свет в 1925 г. Последним в нашей стране было X
издание Государственной фармакопеи СССР (1968).
Ниже приводится перечень ряда первых фармакопей, а также отечественных
фармакопей и даты их издания.
П ер в ы е ф а р м а к о п еи
Фармакопея Шапур ибн Сахла (869; Багдад).
Nuovo Receptario Composito (1498, Florence).
Dispensatorium pharmacopolarum (V. Cordus; 1546, Nuremberg).
Pharmacopeia Londinensis(1618, London).
Codex medicamentarius seu pharmacopeia Parisiensis (1639, Paris).
Pharmacopoea Rossica (1778, Petropoli).
United States Pharmacopeia (1820, New York).
О теч ествен н ы е ф а р м ак оп еи на л а ти н ск ом язы к е
Общегосударственные фармакопеи. Pharmacopoea Rossica (Petropoli): 1-е изда
ние — 1778 г. (переиздана в 1782 г.); 2-е издание — 1798 г. (переиздана в 1799 г.; в
1802 г. переведена на русский язык).
Ведомственные фармакопеи
В о ен н ая. Pharmacopoea Castrensis Rossica (Petropoli): 1-е издание — 1765 г.;
М о р ская. Pharmacopoea navalis Rossica (Petropoli, 1783 г.).
Б о л ь н и ч н а я . Pharmacopoea Sive index medicamentorum atque formularum me-
dicarum in usum institutorum piorum , quorum res gerit m agistratus curis publicis
providens petropolitanus (Фармакопея для общественных медицинских учреждений)
(Petropoli, 1808 г.).
Ф а р м а к о п е я д л я б е д н ы х . P harm acopoea in usum nosocom u pauperum
petropolitani iussu augustissimae imperatricus matris Mariae Feodorownae conscripta
Petropoli (Фармакопея для употребления в Петербургской больнице для бедных,
1807 г.).
П р и д в о р н а я . Dispensatorium Aulicum (Спб.): 1-е издание — 1825 г. Codex
medicamentarius in usum, pharmacopolu Aulae imperialis. Petropoli; 2-е издание -
1842 г.
О теч еств ен н ы е ф а р м а к о п еи на р у сск о м язы к е
Общегосударственные фармакопеи
Р о с с и й с к а я ф а р м а к о п е я (СПб.): 1-е издание — 1866 г.; 2-е издание — 1871 г.;
3-е издание — 1880 г.; 4-е издание — 1891 г.; 5-е издание — 1902 г. (переиздана в
1906 г.); 6 -е издание — 1910 г.
❖ Введение в общую рецептуру ❖ 6 9 3
PHARMACOPOEA
Р0СС1ЙСШ
ROS8ICA
ФАРМАКОПЕЯ,
ПО ВЫ СО ЧА Й Ш ЕМ У ПОВЕЛ^ШЮ
МЕДИЦИНСКИМЪ совътомъ
МИНИСТЕРСТВА ВН УТРЕН НИХЪ ДЪЛЪ.
Ч А С Т Ь I.
САПКТПЕТЕРБУРГЬ.
п пгатмп н н п ти сю ! шипи « т .
(*» О. I — . ДТП.)
18«.
PETK OPOLI. МТ> С СJ.XХУШ .
Титульный лист первой р усско й гр аж д ан е - Титульный л ист первой р усско й гр а ж д а н с

кой фармакопеи на латинском язы ке (1778). кой ф арм акопеи на русском язы ке (1866).
Государственная ф а р м а к о п е я С С С Р (М.): 7-е издание — 1925 г. (переизда

ния и дополнительные тиражи в 1929, 1930, 1934, 1937, 1942 гг.); 8 -е издание —
1936 г.; 9-е издание — 1961 г.; 10-е издание — 1968 г.
Ведомственные фармакопеи
Военная. Русская военная фармакопея (СПб.): 1-е издание — 1866 г.; 2-е изда
ние - 1896 г.; 3-е издание — 1913 г.
М орская. Морская фармакопея (СПб.) — 1869 г.
Б ольничная. Фармакопея Московской городской больницы (М.) — 1885 г.
Ф арм акопея для б ед н ы х . Фармакопея для руководства врачам бедных, со
стоящим в ведомстве М едико-филантропического комитета Императорского че
ловеколюбивого общества (СПб.): 1-е издание — 1829 г.; 2-е издание — 1845 г.; 3-е
издание - 1860 г.
П ридворная. Придворная фармакопея (СПб.): 3-е издание — 1874 г.
Фармакопея представляет собой свод стандартов и норм, определяющих каче
ство лекарственных средств. На основе нормативов, приведенных в национальных
фармакопеях, осуществляется контроль за производством и применением препа
ратов в данной стране. В фармакопее перечислены физические и химические свой
ства лекарственных веществ и препаратов, указаны физико-химические, химичес
кие, фармакологические и биологические способы определения их тождества и
доброкачественности, приведены таблицы высших разовых и суточных доз ядови
тых и сильнодействующих лекарственных средств для взрослых и детей. Кроме того,
указаны методы количественного определения лекарственных веществ, приведены
сведения о применяемых реактивах и индикаторах, таблицы относительной атом
ной массы (атомного веса), алкоголеметрические таблицы, таблицы капель и др., а
6 94 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ О бщ ая р е ц е п т у р а
также условия и сроки хранения и отпуска веществ, способы изготовления лекар
ственных форм, биологическая стандар-^изация.
Фармакопеи периодически переиздаются, так как меняется номенклатура ле
карственных средств. Повышаются требования, предъявляемые к качеству лекар
ственных средств, совершенствуются методы химического и биологического конт
роля за активностью препаратов. В процессе развития лекарствоведения и медицины
в целом существенно изменилось содержание фармакопеи. Если раньше в фарма-
копеях преобладали лекарственные средства, получаемые из растительного сырья,
то в настоящее время доминирующую роль играют синтетические средства. Изме
нение содержания фармакопеи связано с прогрессом в развитии фармакологии,
химии, фармации, химико-фармацевтической промышленности и практической
медицины.
В нашей стране Государственная фармакопея издается под руководством Фар
макопейного комитета Министерства здравоохранения РФ.
Государственная фармакопея имеет законодательный характер. Требования
Фармакопеи являются обязательными для всех предприятий и учреждений стра
ны, изготовляющих и^и применяющих лекарственные средства. В последнем,
X издании Государственной ф арм акопеи 1 (1968) нашли отражение достижения
современной фармакологии, фармации и химико-фармацевтической промышлен
ности. Повышены требования, предъявляемые к качеству готовых лекарственных
форм и лекарственных препаратов. Включены новые методы для качественного и
PHARMACOPOEA РУССКАЯ
CASTRENSIS
C O N T IN E N S
ВОЕННАЯ
TITV LO S Е Т D E S C R IP T IO N E S М Е -
D IC A M E N T O R V M
IN
ФАРМАКОПЕЯ,
CISTIS CHIRVRGORVM ИЗДАННАЯ
Q V I ТN E X E R C IT V
по ВЫСОЧАЙШЕМУ поила.»
IM P E R IA L I R O SSIC O
ВОЕННО-МЕДИИИНСКЮГЬ УЧЕНЪПГЬ M H 1IW H .
S T IP E N D IA F A C IV N T
A SSEK V A N D O RV M
Aurtorhate Coilegii Imperialis Medici.
P e t r o p o l i «765.
T rtis Acadtmiae S cim tia ru n .
Титульны й л и ст п е рв ой р у с с к о й в о е н н о й Титульный л ист первой военной ф армако

фармакопеи на латинском язы ке (1765). пей на русском язы ке (1866).
' В дальнейшем Государственная фармакопея X издания будет сокращенно обозначаться ГФХ,

а IX издания - ГФ1Х.
❖ Введение в общую рецептуру ❖ 6 9 5
количественного испытания различных пре
СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК
паратов. Более широко использованы ф изи
ко-химические методы анализа. Требования
к лекарственным препаратам составлялись
на основании последних достижений науки
с учетом рекомендаций Всемирной органи
ГОСУДАРСТВЕННАЯ зации здравоохранения (ВОЗ), сформулиро
ФАРМАКОПЕЯ ван н ы х в М еж д у н ар о д н о й ф ар м а к о п е е
(Pharm acopoea Internatio-nalis)1. Междуна
ИЗДАНА
родная фармакопея не имеет законодатель
НАРОДНЫМ
КОМИССАРИАТОМ ных функций. Она должна способствовать
ЗДРА В О О Х РА Н ЕН И Я
РСФОР ПО СОГЛАШЕНИЮ
С НАРКОМЗДРАВАМИ
унификации и рационализации ном енкла
СОЮЗНЫХ РЕС
ПУБЛИК туры, методов анализа и необходимых тре
бований к качеству лекарственных препара
тов.
СЕДЬМОЕ
ИЗДАНИЕ Существенные изменения касаются оп
ределения биологической активности э н
д окри н н ы х препаратов. П редусм отрены
обязательное сопоставление активности ис
ИЗДАТЕЛЬСТВО НАРКОМЗДРАВА. МОСКВА, 1925 год пы туем ого и с тан д ар тн о го п реп аратов
и статистическая обработка полученных дан
Титульный л и с т п е р в о й с о в е т с к о й ных.
фармакопеи (1925). Качество лекарственных препаратов, вы
пускаемых промышленностью, но не вклю-
ченныхв ГФХ, следует проверять по соответствующим статьям ГФ1Х или врем ен
ным фармакопейным статьям (ВФС).
В ГФХ использована международная химическая номенклатура лекарственных
веществ. В качестве основного названия в ГФХ приводится латинское химическое
название согласно рекомендациям ВОЗ. По этой номенклатуре первым, в роди
тельном падеже, указывается наименование катиона, вторым, в именительном па
деже, —наименование аниона, являющееся существительным. Например: Magnesii
sulfas - магния сульфат, Argenti nitras — серебра нитрат, Atropini sulfas — атропина
сульфат, Ephedrini hydrochloridum —эфедрина гидрохлорид.
Латинские названия анионов в солях кислородсодержащих кислот образуют с
суффиксами «is» (Natrii nitris) и «as» (Natrii sulfas), а в бескислородных соединени
ях - с суффиксом «idum» ( Calcii chloridum).
Для солей органических оснований галогеноводородных кислот в ГФХ даны
международные наименования — hydrochloridum, hydrobromidum, hydroiodidum,
совпадающие с русскими обозначениями — гидрохлорид, гидробромид, гидро
йодид. Для окислов используются международные латинские наименования:
oxidum —окись, peroxydum — перекись, hydroxydum — гидроокись. Для закисей
оставлено старое наименование —oxydulatum. Латинские и русские названия ки с
лых солей, как это принято в современной химической номенклатуре, образуют с
рациональной приставкой hydro (гидро) вместо bi (би). В солях и соединениях
число анионов обозначают приставкой —числительным di (ди) вместо bi (би).
"Первое издание М еждународной ф армакопеи было опубликовано в 1951 —1959 гг. (1951 г. —
первый том, 1955 г. — второй том, 1959 г. — д о п о л н ен и е). Второе издан и е датируется 1967 г.
(перевод на русский в 1969 г.), а дополнение — 1971 г. (перевод на русский в 1973 г.).
696 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ О бщ ая р е ц е п т у р а
Латинские названия, бывшие основными в ГФ1Х, включены в ГФХ в качестве
синонимов.
Ботанические названия видов, родов и семейств растений даны, за очень ред
ким исключением, по систематике, приведенной в книге «Флора СССР». Наиме
нование рода в полном ботаническом термине пишется с прописной буквы, наи
менование вида —со строчной.
В статьях о витаминах в качестве основного дается международное услов
но-химическое название витамина; буквенное обозначение его приводится как си
ноним.
Для ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ установлены мак
симальные высшие разовые и суточные дозы (приемы), которые приведены в Фар
макопее в виде таблицы. Эти дозы рассчитаны на взрослых людей, достигших 25-
летнего возраста. При пересчете доз для людей старше 60 лет учитывается возрастная
чувствительность к разным группам лекарственных средств. Дозы препаратов, уг
нетающих ЦНС (снотворные, антипсихотические средства, препараты группы мор
фина), а также сердечных гликозидов, мочегонных средств уменьшаются на 50%.
Дозы других ядовитых к сильнодействующих лекарственных средств снижаются до
2/3 от дозы взрослого. Дозы антибиотиков, сульфаниламидов и витаминов обычно
одинаковы для всех возрастных групп начиная с 25 лет. В ГФХ приведена таблица
высших доз и для детей разного возраста.
Начато издание ГФХГ Первый том (выпуск 1 —Общие'методы анализа, 1987)
содержит описание физических, ф изико-хим ических и хим ических методов
анализа лекарственных веществ. Приводятся также методы анализа лекарствен
ного растительного сырья и определения примесей химических элементов в
радиофармацевтических препаратах. Второй том (выпуск 2 — Общие методы
анализа; лекарственное растительное сырье, 1990) содержит следующие разделы:
общие методы анализа; общие статьи по лекарственным формам; биологические
методы контроля качества лекарственных средств; методы микробиологического
контроля лекарственных средств; частные статьи по лекарственному раститель
ному сырью). Третий том подготовлен к печати; он включает перечень статей по
конкретным фармакологическим веществам и их лекарственным формам.
РЕЦЕПТ. П Р А В И Л А В Ы П И С Ы В А Н И Я
И О Т П У С К А Л ЕКАРСТВЕН НЫ Х СРЕДСТВ
Р ец еп т —это письменное обращение врача в аптеку об отпуске больному ле

карственного средства в определенной лекарственной форме и дозировке с указа
нием способа его употребления. Правила выписывания рецептов для амбулатор
ных больных и отпуска по ним лекарств установлены соответствующим приказом
Министерства здравоохранения.
Рецепт пишут по специальной форме на латинском языке, предписание же боль
ному —на русском или на национальном и русском языках. Писать рецепт приня
то четким, ясным почерком, чернилами или шариковой ручкой, на форменном
бланке. Исправления в рецепте не допускаются.
В рецепте указываются дата (число, месяц, год), фамилия, имя, отчество и воз
раст больного, фамилия, имя и отчество врача. Затем следует обращение к фарма
цевту — Recipe:, что значит «Возьми:». На рецептурном бланке оно сокращенно
-v- Введение в обшую рецептуру ❖ 697
обозначается Rp. Затем перечисляют входящие в данный рецепт названия веществ
в родительном падеже 1 с указанием их количеств.
Существуют с о к р а щ е н н ы е и р а з в е р н у т ы е п р о п и с и . При выписывании ле
карственных средств сокращенно в рецепте сначала указывают лекарственную форму
(Solutionis... Раствора...; Suspensions... Суспензии...; Unguenti... Мази... т.д.), за
тем - название лекарственного средства, концентрацию (если это необходимо),
количество. В развернутой форме перечисляют все входящие в лекарственный пре
парат ингредиенты и их количества. Если в пропись входит несколько компонен
тов, сначала выписывают основное лекарственное вещество —Basis, затем следуют
вспомогательные вещества —Adjuvans. Иногда выписывают вещества, улучшающие
вкус, запах лекарственного препарата, которые называю т исправляю щ ими —
Corrigens. Лекарственная форма определяется в ряде случаев самим лекарствен
ным средством. Однако может возникнуть необходимость в Constituens — веще
стве, придающем лекарству определенную консистенцию. В этом случае Constituens
приводится в рецепте после основных и вспомогательных веществ. Далее с помощью
принятых обозначений отмечают ту лекарственную форму, которая должна быть
изготовлена, например M.f. unguentum (Misce ut fiat unguentum —Смешай, чтобы
образовалась мазь).
В настоящее время врачи чаще используют готовые лекарственные средства про
мышленного производства (например, драже, таблетки, мази, лекарственные сред
ства в ампулах, флаконах и др.), которые выписывают только в сокращенной фор
ме.
Дозы лекарственных веществ указывают в десятичной системе измерения. Еди
ницей массы является 1 г (1,0). При дозировании лекарств пользуются и величина
ми менее 1,0 (0,1 —один дециграмм, 0,01 —один сантиграмм, 0 ,0 0 1 —один милли
грамм и т.д.). Количество жидких веществ указывают в миллилитрах (ml), граммах
или каплях.
Количество капель обозначают римской цифрой, перед которой пишут gtts (со
кращенное обозначение слова guttas —капель —в винительном падеже множествен
ного числа), например gtts V (капель пять).
При выписывании лекарственных средств, дозируемых в единицах действия
(ЕД), в рецепте вместо весовых или объемных количеств указывают число ЕД.
Иногда врач не приводит количество Constituens (например, в суппозиториях),
предоставляя фармацевту право взять его, сколько нужно; в этом случае пишут q.s.
(quantum satis), т.е. сколько потребуется, но это относится только к индифферент
ным веществам.
Если несколько лекарственных веществ выписывают в одной и той же дозе, то ее
цифровую величину обозначают только один раз после названия последнего веще
ства. Для обозначения того, что отмеченное количество относится и ко всем пере
численным выше наименованиям, ставят знак аа, что значит ana —поровну.
Количества веществ, входящих в пропись, указывают на правой стороне рецеп
турного бланка рядом с наименованием вещества (или на одну строку ниже).
В случаях, когда максимальную дозу ядовитых или сильнодействующих веществ
превышают, необходим о у казать их к о л и ч ество п роп и сью с д о б а в л е н и
ем восклицательного знака и подписи в подтверждение того, что большая доза
выписана не случайно. Если правильность выписанной дозы не подтверждена, фар
мацевт снижает дозу вещества (до 50% от высшей разовой дозы, указанной в Ф ар
макопее).
1 Иногда в винительном падеже.

698 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ О бш ая р е ц е п т у р а
В конце рецепта после обозначения S. (Signa. Signetur — Обозначь. Пусть будет
обозначено) дают предписание больному или медицинскому персоналу о способе
употребления лекарственного средства. В этой части рецепта, называемой сигна
турой (Signatura), коротко и исчерпывающе указывают: 1) дозировку (по 1 порош
ку, по 1 таблетке, по 1 столовой ложке, по 20 капель и т.д.); 2 ) время и частоту
приема лекарственного средства (сколько раз в день, до еды или после еды, на ночь
и т.д.); 3) способ применения препарата (внутривенно, подкожно, вводить мед
ленно и т.д.). Выдавая больному рецепт, врач должен подписать его и поставить
личную печать.
На одном рецептурном бланке выписывается только одно лекарственное сред
ство, содержащее ядовитое или наркотическое вещество, в остальных случаях - не
более 2 прописей.
Рецепты на лекарственные средства, вызывающие лекарственную зависимость
(наркоманию), включенные в специальный список (морфин, промедол, кокаин и
др.), и приравненные к ним вещества независимо от вида лекарственной формы
выписывают на специальных бланках установленного образца с приложением штам
па, круглой печати лаиебного учреждения и личной печати врача. Кроме того, дол
жна быть подпись главного врача или заведующего отделением лечебного учрежде
ния.
Если состояние больного требует немедленного отпуска лекарственного сред
ства из аптеки, то на рецепте слева вверху пишут: Cito (Скоро) или Statim (Тотчас).
В этом случае лекарственное средство должно быть изготовлено и отпущено вне
очереди.
Когда врач выписывает лекарство для себя, на рецепте пишут: Pro auctore —Для
автора или Pro me —Для меня.
Иногда пользуются такими обозначениями, как официнальные и магистраль
ные прописи (препараты, лекарственные формы). Под о ф и ц и н а л ь н ы м и 1 п р о
п и с я м и имеют в виду утвержденные М3 РФ прописи готовых лекарственных
средств, рекомендованные для медицинского применения. Изготавливаются та
кие препараты в основном фармацевтической промышленностью. Отдельные офи
цинальные препараты в небольших количествах готовят заранее в аптеках и на ап
течных предприятиях. Большинство таких препаратов включено в Государственный
реестр лекарственных средств.
М а ги с т р а л ь н ы е 2 прописи составляются по усмотрению врача. Соответствую
щие препараты готовят в аптеке непосредственно после поступления рецепта.
Лекарственные формы могут быть д о з и р о в а н н ы м и (разделенными) и недо-
зи р о в а н н ы м и (неразделенными). В первом случае приводят дозу лекарственного
средства (и, если нужно, Constituens) на один прием и затем обычно следует: «Вы
дай таких доз числом» —«Da tales doses numero» (D .t.d.N .). По таким рецептам в
аптеке готовят или отпускают лекарства, разделенные на отдельные приемы. При
недозированных прописях лекарстве иное средство выписывают общим количеством
на все приемы. Его отпускают из аптеки неразделенным, и больной должен сам
разделить его на число приемов, о чем в сигнатуре следует дать соответствующее
разъяснение.
В рецептах допустимы сокращения, но только такие, которые не могут вызывать
какие-либо недоразумения. Сокращать слова следует на согласной букве. Напри
мер, Aqua destillata сокращается Aq. destill.
1 От лат. officina — аптека.

2 От лат. magister — учитель, наставник.
❖ Введение
Кроме того, допускается ряд других сокращ ений:
аа —ana поровну
Ас. - Acidum кислота
amp. - ampulla ампула
Aq. - Aqua вода
But. - Butyrum масло (твердое)
comp. - compositus (a, um) сложный (ая, ое)
D. - Da (Detur) Выдай (Пусть будет выдано)
D.t.d. - Da (Dentur) tales doses Выдай (Пусть будут выданы) такие дозы
D.S. - Da. Signa. (Dentur. Signetur.) Выдай. Обозначь (Пусть будет выдано,
обозначено)
Dec. - Decoctum отвар
dil. - dilutus разведенный
Emuls. —Emulsum эмульсия
Empl. —Emplastnftn пластырь
Extr. - Extractum экстракт
f. - fiat образуется (образуются)
fol. - folium лист
gtts. - guttas капель (винительный падеж множествен
ного числа)
in amp. - in ampullis в ампулах
in caps. gel. —in capsulis gelatinosis ; в капсулах желатиновых
in caps. gel. el. —in capsulis gelatinosis в капсулах желатиновых эластичных
elasticis
in ch. cer. —in charta cerata в бумаге вощеной
in ch. paraff. —in charta paraffmata в бумаге парафинированной
in tab. - in tabulettis в таблетках
Inf. - Infusum настой
Lin. - Linimentum линимент
Liq. - Liquor жидкость
M. - Misce Смешай
M.D.S. - Misce. Da. Signa. Смешай. Выдай. Обозначь. (Пусть будет
(Misceatur. Dentur. Signetur) смешано, выдано, обозначено)
M.f. - Misce ut fiat Смешай, чтобы образовалось
M.pil. - massa pilularum масса пилюльная
ml миллилитр
Mucil. —Mucilago слизь
N. - numero числом
01. - Oleum масло (жидкое)
pil. - pilula пилюля
Pulv. - Pulvis порошок
pulver. - pulveratus (a, um) порошковидный (ая, ое)
q.s. - quantum satis сколько потребуется
rad. - radix корень
700 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Обшая р ец еп тур а
Rp. —Recipe Возьми
Rep. —Repete (Repetatur) Повтори (Пусть будет повторено)
rhiz. —rhizoma корневище
S. - Signa. (Signetur.) Обозначь (Пусть будет обозначено)
sem. —semen семя
sicc. —siccus (a, um) сухой (ая, ое)
simpl. —simplex простой
Sir. —Sirupus сироп
Sol. —Solutio раствор
Steril.! - Sterilisa! (Sterilisetur!) Простерилизуй! (Пусть будет
простерилизовано!)
supp. —suppositorium суппозиторий
Tab. —tabuletta таблетка
T-ra, Tinct. —Tinctura наютойка
Ung. —Unguentum k мазь
ut. f. pil. —ut fiant pilulae чтобы образовались пилюли
ut. f. supp. rect. —ut fiat чтобы образовался суппозиторий
suppositorium rectale ректальный
КРА ТКИЕ Г Р А М М А Т И Ч Е С К И Е З А М Е Ч А Н И Я ,
К А С А Ю Щ И Е С Я РЕЦЕПТУРЫ
В латинском языке 5 склонений (табл. I). Большинство названий лекарствен

ных веществ относятся к I и II склонению. Значительно реже употребляется III
склонение и совсем редко —IV и V.
K I с к л о н е н и ю относятся существительные женского рода, оканчивающиеся
в именительном падеже единственного числа на «а», в родительном падеже един
ственного числа —на «ае» (Tinctura, Pilula, Belladonna, M entha, Cera, Ipecacuanha,
Aqua).
Ко II с к л о н е н и ю относятся существительные мужского рода, оканчивающие
ся на «us» (Hyoscyamus, Numerus), реже —на «ег», и существительные среднего рода
на «иш» (Oleum, Acidum, Linimentum, Infusum, Opium); в родительном падеже един
ственного числа они оканчиваются на «i». Исключением является слово bolus (жен.
рода) —глина.
К 111 с к л о н е н и ю относятся существительные, которые в именительном паде
же единственного числа имеют различные окончания, а в родительном падеже един
ственного числа —«is». Например, оканчивающиеся на:
«о» —Carbo, onis (m); Mucilago, inis (f); Sapo, onis (m); Solutio, onis (f);
«os» —Flos, oris (m);
«or» —Liquor, oris (m);
«ег» —Aether, eris (m); Papaver, eris (n); Piper, eris (n);
«is» —Dosis, is (0; Pulvis, eris (m); Adonis, idis (m);
«s» —Adeps, ipis (m);
«х» - Filix, icis (0; Radix, icis (f); Nux, nucis (f); Pix, picis (f); Cortex, icis (m);
«е» —Secale, is (n);
❖ Правила выписывания лекарственных форм ❖ 701
Таблица I. Сводная таблица падежных о ко н ча н и й л атинских склонений
С клон ен ие
Падеж
I II III IV V
NUMERUS SINGULARIS
f. т .п . m.f.m т .п . f.
N. -а -us, -er, -um Разные окончания -US, -и -es
G. -ае -i -is -us -ei
D. -ае -0 -i -ui, -u -ei
Асс. -am -um - е т (im) - м. и ж. р.
ср.р. = Nom -um , -u -em
АЫ. -а -о е (i) -u, -u -e
NUMERUS PLURALIS
N. -ae -i, -a -es, -a (ia) -us, -ua -es
G. -arum |Orum -um (ium) -uum -erum
D. -is -is -ibus -ibus -ebus
0СЛ
Acc. -as -es, -a (ia) -us, -ua -es

1
i
Abl. -is -is -ibus -ibus -ebus
«1» —Sal, is (n);

«п» - Alumen, inis (n); Semen, inis (n);
«иг» - Sulfur, is (n).
Примечание, m —genus masculinum; f —genus femininum; n —genus neutrum.
К IV с к л о н е н и ю относятся существительные мужского рода на «us» (Spiritus,
Fructus) и среднего рода на «и», которые в родительном падеже единственного чис
ла оканчиваются на «us», а также существительное женского рода Quercus.
KV с к л о н ен и ю относятся существительные женского рода, оканчивающиеся
в именительном падеже единственного числа на «es» (Species и др.), а в родитель
ном падеже —на «ei».
Некоторые слова не склоняются, например Gummi, Cacao, Salep и др. Прилага
тельные всегда согласуются с именем существительным, к которому относятся, и
ставятся после него (Aqua destillata).
В рецептах употребляют некоторые степени сравнения прилагательных, а также
союзы и предлоги: purissimus —чистейший; subtilissimus —мельчайший; ut —что
бы; ad —к, до (с винительным падежом); е, ех —из; cum —с; pro —для (с творитель
ным падежом).
Б. ПРАВИЛА ВЫ ПИСЫ ВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫ Х Ф О Р М
1. ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ Ф О Р М Ы
К жидким лекарственным формам относятся растворы, слизи, эмульсии, сус

пензии, настои и отвары, настойки, жидкие экстракты, микстуры, линименты.
Растворы — S o lu tio n e s
(Раствор - им.п. ед. ч. Solutio,
род. п. ед. ч. Solutionis)
702 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Обшая р ец еп тур а
Р а с т в о р о м называют жидкую лекарственную форму, получаемую путем раство
рения твердого лекарственного вещества или жидкости в растворителе. В качестве
растворителя чаще всего используют дистиллированную воду (Aqua destillata),
реже - спирт этиловый 70%, 90%, 95% (Spiritus aethylicus 70%, 90%, 95%), глице
рин (Glycerinum) и жидкие масла: вазелиновое, оливковое, персиковое (Oleum
Vaselini, Oleum Olivarum, Oleum Persicorum). Соответственно выделяют водные,
спиртовые, глицериновые и масляные растворы.
Истинные растворы' всегда прозрачны, они не должны содержать взвешенных
частиц и осадка. Используют растворы для наружного и внутреннего применения,
а также для инъекций2.
Растворы для н а р у ж н о го пр им ене н ия

К растворам для наружного применения относятся растворы, которые исполь
зуют в качестве глазных и ушных капель и капель для закапывания в нос, а также
для примочек, промываний, спринцеваний и т.п. Капли выписывают в количестве
5—10 мл, растворы для других целей —50-100 мл.
Растворы выписывают в сокращенной и развернутой формах.
Сокращенную форму прописи растворов используют при выписывании водных
растворов, а также масляных и спиртовых растворов в случаях, когда выбор раство
рителя (жидкое масло или спирт определенной концентрации) определяется за
водской технологией или предоставляется работнику аптеки.
При выписывании вод н ы х р а с т в о р о в после обозначения Rp.: (Возьми:) ука
зывают в родительном падеже название лекарственной формы — Solutionis... (Ра
створа...), название лекарственного вещества, концентрацию раствора и (через
тире) его количество в миллилитрах или граммах (характер раствора — водный -
нигде не указывается). Далее следуют D.S. (Выдай. Обозначь) и сигнатура.
Концентрацию раствора обозначают одним из трех способов: чаще всего —в
процентах, реже (при больших разведениях) — в отношениях (например, 1 : 1000 ,
1:5000 и т.п.) и совсем редко —в массо-объемных соотношениях (например, 0,1-
200 ml, 0,5—180 ml и т.п.).
Примеры рецептов
Выписать 500 мл 0,02% водного раствора фурациллина (Furacilinum). Назна
чить для промывания раны.
Концентрация раствора в процентах
Rp.: Solutionis Furacilini 0,02% —500 ml
D.S. Для промывания раны.
Концентрация раствора в отношениях
Rp.: Solutionis Furacilini 1:5000 —500 ml
Концентрация раствора в массо-объемном соотношении
Rp.: Solutionis Furacilini 0,1 —500 ml
При выписывании м асл ян ы х или с п и р то в ы х р а с т в о р о в после указания ле
карственной формы (Solutionis) и названия лекарственного вещества в родитель
1 Кроме истинных растворов, выделяют коллоидные растворы (например, растворы протарго

ла, колларгола) и растворы высокомолекулярных соединений (например, слизи).
2 См. о лекарственных формах для инъекций.
❖ Правила выписывания лекарственных форм 703
ном падеже следуют обозначение -г oleosae (масляного) или spirituosae (спиртово
го), а далее —концентрация и количество раствора, D.S. и сигнатура.
1. Выписать 100 мл 10% масляного раствора камфоры (Camphora). Назначить
для растирания области сустава.
Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 10% — 100 ml
D.S. Для растирания области сустава.
2. Выписать 50 мл 1% спиртового раствора бриллиантового зеленого (Viride
nitens). Назначить для смазывания пораженных участков кожи.
Rp.: Solutionis Viridis nitentis spirituosae 1% —50 ml
D.S. Для смазывания пораженных участков кожи.
Вслучаях, когда раствор должен быть приготовлен с использованием в качестве
растворителя какого-либо определенного жидкого масла или спирта определен
ной концентрации, возможна лишь развернут ая форма прописи. При этом от
дельно указывакл*растворимое вещество и его количество, а затем —растворитель
и его количество. Далее следуют M.D.S. (Misce. Da. Signa. —Смешай. Выдай. Обо
значь) и сигнатура.
Пример рецепта
Выписать 50 мл 10% раствора анестезина (Anaesthesinum) в масле вазелиновом
(Oleum Vaselini). Назначать для нанесения на раневую поверхность.
Rp.: Anaesthesini 5,0
Olei Vaselini ad 50 ml
M.D.S. Наносить на раневую поверхность.
Частица «ad» означает «до». Употребляется она в развернутой прописи и обо
значает, что растворитель следует добавить к растворяемому веществу до общего
количества раствора.
В качестве гл азн ы х к а п е л ь (Guttae ophthalmicae) могут быть использованы
водные или масляные растворы лекарственных веществ. Выписывают эти растворы
по тем же правилам, что и другие растворы для наружного применения. Назначают
для закапывания в конъюнктивальный мешок по 1—2 капли.
О фицинальные р а с тв о р ы выписывают обычно без обозначения концентра
ции (указывают лишь название раствора и его количество).
Выписать 100 мл официнального раствора перекиси водорода (Solutio Hydro
genii peroxydi diluta). Назначить для полоскания (1 столовую ложку раствора на
стакан воды).
Rp.: Solutionis Hydrogenii peroxydi dilutae 100 ml
D.S. Развести 1 столовую ложку
в стакане воды. Для полоскания.
Растворы для внутреннего применения

Внутрь растворы назначают обычно в количестве 5—15 мл (отмеряют градуиро
ванными стаканчиками или чайными, десертными, столовыми ложками), а также
в каплях; перед употреблением их разводят небольшим количеством воды или мо
лока (масляные растворы).
, 1 чайная ложка содержит водного раствора 5 мл, 1 десертная ложка — 7,5 мл,
1столовая ложка —15 мл. В 1 мл водного раствора содержится 20 капель.
704 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Обшая р ец еп тура
При выписывании растворов для приема внутрь их концентрацию вычисляют
таким образом, чтобы в объеме раствбра, выбранном для разового применения,
содержалась разовая лечебная доза лекарственного вещества.
Для выписывания рецепта необходимо определить: 1) концентрацию раствора,
2 ) общее количество раствора.
Выписать раствор кальция хлорида (Calcii chloridum) на 5 дней с таким расче
том, чтобы, применяя его внутрь по 1 столовой ложке, больной получал на прием
по 1,5 г кальция хлорида. Назначить по 1 столовой ложке 4 раза в день.
Расчет концентрации раствора в процентах. 1 столовая ложка — 15 мл —содер
жит 1,5 г вещества, т.е. раствор 10%.
Расчет количества раствора. Больной будет принимать раствор по 1 столовой
ложке 4 раза в день в течение 5 дней, всего — 20 столовых ложек. В 1 столовой
ложке — 15 мл. Следовательно, общее количество раствора —300 мл.
Rp.: Solutionis Calcii chloridi
10% * 300 ml
D.S. По 1 столовой ложке
4 раза в день.
В случаях, когда объем раствора определен, вычисляют только концентрацию.
1. Выписать 180 мл раствора натрйя бромида (Natrii bromidum) с таким расче
том, чтобы, принимая внутрь по 1 столовой ложке, больной получал на прием по
0,15 г натрия бромида. Назначить по 1 столовой ложке 3 раза в день.
Расчет концентрации раствора в процентах. 1 столовая ложка — 15 мл —содер
жит 0,15 г натрия бромида, т.е. раствор 1%.
Rp.: Solutionis Natrii bromidi
1% - 180 ml
2. Выписать 10 мл раствора атропина сульфата (Atropini sulfas) в такой концен
трации, чтобы при назначении по 10 капель на прием больной получал 0,0005 г
атропина сульфата. Назначить по 10 капель 3 раза в день.
Расчет концентрации раствора в процентах: 10 капель —0,5 мл —содержат 0,0005 г
атропина сульфата, т.е. раствор 0 , 1 %.
Rp.: Solutionis Atropini sulfatis
0 , 1% - 10 ml
D.S. По 10 капель 3 раза в день.
Слизи — M u cilagin es
(Слизь —им. п. ед. ч. Mucilago
род. п. ед. ч. Mucilaginis)
Слизи относятся к растворам высокомолекулярных соединений и представля
ют собой вязкие, клейкие жидкости.
Слизи получают путем растворения слизистых веществ растительного проис
хождения (например, камедей1) или путем извлечения слизистых веществ из рас
1 Камедь — засохший на воздухе сок, выступающий из трещин стволов и ветвей некоторых

растений — абрикоса обыкновенного, отдельных видов акаций и др.
❖ Правила выписывания лекарственных форм «■ 705
тительного сырья методом настаивания (слизь семян льна, слизь из корня алтея).
Слизь получают также из крахмала при обработке его горячей водой.
Чаще всего применяют слизь камеди абрикосовой (Mucilago Gummi Armenia-
сае), камеди аравийской (Mucilago Gummi arabici), слизь из корня алтея (Mucilago
radicis Althaeae) и слизь из крахмала (Mucilago Amyli).
Все слизи официнальны, поэтому концентрация каждой определена и в рецеп
тах не приводится; указывают лишь название слизи и ее количество.
Выписать микстуру, состоящую из 1,5 г хлоралгидрата (Chloralum hydratum) и
50 мл слизи из крахмала (Mucilago Amyli) с водой поровну. Назначить для одной
клизмы.
Rp.: Chlorali hydrati 1,5
Mucilaginis Amyli
Aquae destillatae aa 25 ml
M.D.S. Для одной клизмы.
Применяют сМ\зи обычно в качестве обволакивающих средств вместе с лекар
ственными средствами, которые оказывают раздражающее действие.
Слизи нередко вводят в состав микстур, которые содержат нерастворимые ве
щества. Благодаря густой (вязкой) консистенции слизи удерживают нераствори
мые вещества во взвешенном состоянии длительное время.
Со слизями одновременно нельзя назначать спиртовые препараты, кислоты и
щелочи, так как они Изменяют консистенцию слизей.
Суспензии — Suspensiones
(Суспензия —им. п. ед. ч. Suspensio,
род. п. ед. ч. Suspensionis)
С усп ен зи и 1 (взвеси) —жидкие лекарственные формы, в которых твердые мел
кораздробленные нерастворимые лекарственные вещества находятся во взвешен
ном состоянии в какой-либо жидкости.
Суспензии представляют собой дисперсные системы, состоящие из дисперсион
ной среды (вода, растительное масло, глицерин и т.п.) и дисперсной фазы (частицы
твердых лекарственных веществ, практически нерастворимые в данной жидкости).
От коллоидных растворов суспензии отличаются большими размерами взве
шенных частиц (более 0,1 мкм). В зависимости от величины частиц различают
тонкие (0 , 1—1 мкм) и грубые (более 1 мкм) суспензии.
Назначают суспензии для наружного и внутреннего употребления. Некоторые
суспензии применяют парентерально. При этом надо иметь в виду, что суспензии
следует вводить внутримышечно или в полости тела.
Выписывают суспензии в двух формах прописи: сокращенной и развернутой.
Сокращенная форма прописи возможна в случае, если дисперсионной средой сус
пензии является вода. Сокращенная форма прописи начинается с названия лекар
ственной формы — Suspensionis...(Суспензии...), далее указываются лекарственное
вещество, концентрация суспензии и ее количество. Затем следуют D.S2. и сигнату
ра. В сигнатуре указывают количество суспензии для разового применения, способ
и частоту применения, а также отмечают: «Перед употреблением взбалтывать».
1От лат. suspensio — подвешивание.

2 Если суспензия выпускается в ампулах (например, суспензия гидрокортизона ацетата), соот
ветственно пишется: D.t.d. N. in ampullis.
706 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ о- Обшая р ец еп тура
Аптека отпускает готовые суспензии в упаковках с этикетками аналогичного содер
жания.
Выписать 10 мл водной суспензии, содержащей 0,5% гидрокортизона ацетата
(Hydrocortisoni acetas). Назначить для закапывания в глаз по 2 капли 4 раза в день.
Перед употреблением взбалтывать.
Rp.: Suspensionis Hydrocortisoni acetatis 0,5% —10 ml .
D.S. По 2 капли в глаз 4 раза в день.
Некоторые суспензии для наружного и внутреннего применения выпускаются
фармацевтической промышленностью в готовом виде, т.е. они официнальны. Та
кие суспензии выписывают только в сокращенной форме. При этом концентра
цию суспензии можно не указывать, за исключением тех случаев, когда суспензия
выпускается в разных концентрациях.
ВыписатьЮО мл суспензии гризеофульвина (Griseofulvinum). Назначить по
1 десертной ложке 3 раза в день. Перед употреблением взбалтывать.
Rp.: Suspensionis Griseofulvini 100 ml
D.S. По 1 десертной ложке 3 раза в день.
Магистральные суспензии, которые готовят не на дистиллированной воде, а на
других формообразующих веществах (глицерин, масло вазелиновое и пр.), выпи
сывают только в развернутой форме. При этом отдельно указывают все ингредиенты
суспензии и их количества, после чего следуют M.f. suspensio (M isce ut fiat
suspensio. —Смешай, чтобы образовалась суспензия) и D.S.
Выписать 50 мл стерильной суспензии на вазелиновом масле (Oleum Vaselini),
содержащей 0,5% трихомонацида (Trichomonacidum). Назначить для введения в
мочевой пузырь по 10 мл. Перед употреблением взбалтывать.
Rp.: Trichomonacidi 0,25
Olei Vaselini ad 50 ml
M.f. suspensio
Sterilisetur!
D.S. Вводить в мочевой пузырь по 10 мл.
Суспензии, состоящие более чем из 2 ингредиентов, можно рассматривать как
разновидность микстур (Mixturae agitandae).
Эмульсии для внут реннего применения1

Emulsa ad usum internum
(Эмульсия —им. п. ед. ч. Emulsum,
род. п. ед. ч. Emulsi)
Э м ульси я —это жидкая лекарственная форма, в которой нерастворимые в воде
жидкости (жирные масла, бальзамы) находятся в водной среде во взвешенном состо
янии в виде мельчайших капель. Внешне эмульсии имеют сходство с молоком.
1 Выделяют и эмульсии для наружного прим енения (см. Линименты).

По способу приготовления эмудьсии подразделяют на масляные (Emulsa oleosa)
и семенные (Emulsa seminalia).
М асл ян ы е эм у л ь с и и готовят из жидких масел: касторового (Oleum Ricini),
миндального (Oleum Amygdalarum), рыбьего жира (Oleum jecoris) и др.
Чтобы из масла и воды образовалась эмульсия, необходимо эмульгировать мас
ло, т.е. разделить его на мельчайшие капли. С этой целью масло смешивают со
специальными веществами —эмульгаторами, В качестве эмульгаторов используют
камеди, например камедь абрикосовую (Gumrrii Armeniacae), а также желатозу
(Gelatosa)1.
Для оптимального эмульгирования берут 2 части масла, 1 часть эмульгатора и
17 частей воды. Если количество масла в рецепте не обозначено, то из 10 частей
масла приготавливают 100 частей эмульсии. Так, если нужно 200 мл эмульсии, то
берут 20 мл масла, 10,0 желатозы и 170 мл воды.
Выписывают масляные эмульсии в двух формах: сокращенной и развернутой.
В сокращенной форме прописи после н азван и я л ек ар ствен н о й ф орм ы —
Emulsi...(Эмульсии...) следуют название масла, его количество и (через тире) об
щее количество эмульсии.
Вразвернутой форме прописи отдельно указывают масло, эмульгатор и воду, обо
значая их количества. После этого следует M.f. emulsum (Misce ut fiat emul-sum. —
Смешай, чтобы образовалась эмульсия), что указывает на специальный процесс
образования эмульсии. Заканчивается латинская часть рецепта обозначением D.S.
Выписать 200 мл эмульсии из 30 мл рыбьего жира (Oleum jecoris). Назначить на
2 приема.
Сокращенная пропись
Rp.: Emulsi olei jecoris
30 ml - 200 ml
D.S. Ha 2 приема.
Развернутая пропись
Rp.: Olei jecoris 30 ml
Gelatosae 15,0
Aquae destillatae ad 200 ml
M.f. emulsum
D.S. Ha 2 приема.
Если соотношения ингредиентов эмульсии стандартны (2:1:17), то ее концент
рацию можно не указывать (указывают только количество эмульсии).
В эмульсию могут быть включены различные лекарственные вещества. В таких
случаях в полусокращенном 2 варианте прописи дополнительное вещество приня
то писать после эмульсии, а в развернутой прописи его пишут после тех ингреди
ентов, которые образуют эмульсию3.
Выписать 200 мл эмульсии из масла миндального (Oleum Amygdalarum) с при
бавлением 0,2 г кодеина фосфата (Codeini phosphas).
Назначить по 1 столовой ложке 3 раза в день.
1 Желатоза - продукт неполного гидролиза желатины.

1 Полусокращенной называют пропись, в которой один из ингредиентов (в данном случае
эмульсия) приведен в сокращенной форме.
3 Такие лекарственные формы по существу являются микстурами.
708 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Обшая рецептура
Полусокращенная пропись
Rp.: Emulsi olei Amygdalarum 200 ml
Codeini phosphatis 0,2
M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
Rp.: Olei Amygdalarum 20 ml
Gummi Armeniacae 10,0
Aquae destillatae ad 200 ml -
M.f. emulsum
D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
С е м е н н ы е э м у л ь с и и получают путем растирания с водой семян сладкого м ин
даля, земляного ореха, ты квы и др. В таких семенах содерж атся масла и слизисты е
вещества белковой природы , которы е обладают эмульгирую щ ими свойствами. В
связи с этим при приготовлении семенных.эмульсий специальны е эмульгаторы не
добавляют. К онц ен трац и я сем енны х эм ульсий (отнош ение количества сем ян к
общему количеству эмульсии) 1:10. И спользую т сем енны е эмульсии редко.
Н аст ои и от вары — Infusa e t D ecocta

(Настой — им. п. ед. ч. Infusum,
род. п. ед. ч. Infusi,
Отвар — им. п. ед. ч. Decoctum,
род. п. ед. ч. Decocti)
Н а с т о я м и и о т в а р а м и назы ваю т ж идкие лекарствен н ы е ф орм ы , представля
ющие собой водные извлечения из растительного сырья.
Настои чаще всего готовят из частей растений (табл. II), биологически актив
ные ком поненты которы х легко извлекаю тся (из листьев, цветков, травы ). Реже
настои приготовляю т из плотны х частей растений.
Отвары обычно готовят из коры, корней и корневищ , иногда также и из листьев
(например, листьев толокн ян ки ).
Настои и отвары приготовляю т в аптеках непосредственно перед выдачей боль
ному. Они быстро разлагаю тся, поэтому их выписы ваю т на 3—4 дня и рекомендуют
хранить в прохладном месте.
Настои и отвары предназначены для внутреннего и, реже, для наруж ного при
менения (полоскания и т.п.). Если их назначаю т внутрь, то дозирую т столовы ми,
десертными, чайны м и лож ками и градуированны ми стаканчикам и.
Выписывают настои и отвары только в сокращ енной ф орме с указанием количе
ства лекарственного сырья и общ его количества настоя или отвара. После названия
лекарственной формы — Infusi...(Н асто я ...), D e co cti...(О твара...) — обязательно
указывают части растения (листья, кора, корневищ е с корн ям и и др.), название
Таблица II. Части растений, из которы х готовят настои и отвары

Название части растения Им. п. ед. ч. Род. п. ед. ч.
Кора cortex corticis
Корень radix radicis
Корневище rhizoma rhizomatis
Лист folium folii
Трава herba herbae
Цветок flos fioris
растения, количество лекарственного сы рья в граммах и (через тире) общее кол и
чество настоя или отвара. Далее следуют D.S. (Выдай. О бозначь) и сигнатура.
Выписать 180 мл настоя из 0,6 г травы терм опсиса (herba Therm opsidis). Н азн а
чить по 1 столовой лож ке 3 раза в день.
Rp.: Infusi herbae Thermopsidis
0,6 — 180 ml
В ГФХ приняты е кон ц ен трац ии ряда настоев и отваров указаны в отнош ениях
(например, 1:30 для настоев травы горицвета, корневищ а с корням и валерианы и
др.). В этих случаях для вы писы вания настоев или отваров необходим пересчет
концентрации на массо-объемную .
Выписать на З^шя настой травы горицвета (herba Adonidis vernalis) в к он ц ен тра
ции 1:30. Н азначить по 1 столовой лож ке 4 раза в день.
Расчет для прописи. Прежде всего надо определить общ ее количество настоя.
По 1 столовой лож ке 4 раза в день н а 3 д ня - 1 2 столовы х лож ек, т.е. 180 мл. Затем
следует вычислить количество лекарственного сы рья (травы горицвета). К он ц ен т
рация настоя 1:30. Это значит, что из 1,0 г травы горицвета приготовят 30 мл н а
стоя; для приготовления 180 мл настоя требуется 6 ,0 г лекарственного сырья.
Rp.: Infusi herbae Adonidis
vernalis 6,0 — 180 ml ;
Из растительного сы рья с невы сокой активностью настои и отвары готовят в
концентрации 1: 10 , т.е. на 10 частей отвара или настоя берут 1 часть растительного
сырья. В этом случае количество растительного сырья в рецептах может быть не указано.
Выписать 200 мл отвара из коры дуба (cortex Q uercus). Н азначить для п оло
скания.
Rp.: Decocti corticis Quercus 200 ml
D.S. Для полоскания.
В аптеке для приготовления 200 мл этого отвара возьмут 20,0 г коры дуба.
Сборы л е к а р с т в е н н ы е 1 — S p e c ie s
(Сборы - им. п. ед. ч. Species,
род. п. ед. ч. Specierum)
С боры л е к а р с т в е н н ы е представляю т собой см еси нескольких видов и зм ель
ченного, реже цельного растительного лекарственного сырья. И ногда к раститель
ному сырью добавляю т соли, эф ирны е масла и пр. С тепень изм ельчения расти
тельного сырья зависит от н азначения сбора.
Сборы могут быть предназначены для внутреннего употребления (из них гото
вят настои, отвары), для сж игания и вды хания образовавш егося ды м а (куритель-
1 Сборы лекарственные относят к твердым лекарственным формам, однако их целесообразно

изучать вместе с настоями и отварами.
710 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Обшая рец еп тура
ные сборы), для наружного прим енения (для п олоскан и я, прим очек, ванн и др.).
При отпуске сбора из аптеки дают подробное указание о способе его и спользова
ния (для сборов промы ш ленного производства такие указан ия приводятся н а упа
ковке).
Различаю т сборы дозированны е и недозированны е. Д озированны е сборы вы
писываю т в случаях, когда в их состав входит лекарственное растительное сырье,
содержащее сильнодействую щ ие вещества. В рецепте указываю т каждый ингреди
ент сбора и его количество. Затем следую т M .f. species (M isce ut fiat species),
D .t.d.N ... и сигнатура.
Выписать 10 доз сбора, содерж ащ их по 2,0 г травы горицвета (herba Adonidis
vernalis) и 1,5 г корневищ а с корням и валерианы (rhizom a cum radicibus Valerianae).
Дозу сбора заварить стаканом ки п ятка и настаивать в течение 30 м ин; принимать
по 1 столовой лож ке 3 раза в день.
Rp.: Herbae Adonidis vernalis 2,0
Rhizomatis cum radicibus
Valerianae 1,5
M.f. species
D.t.d. N 10
S. Дозу сбора заваривать стаканом
кипятка и настаивать
в течение 30 мин.
Принимать по 1 столовой ложке
В ГФХ п р и в ед ен о ф и ц и н а л ь н ы й сб о р п р о т и в о а с т м а т и ч е с к и й — Species
antiasthmaticae. Кроме того, фармацевтической промы ш ленностью выпускается ряд
других сборов. Выписываю т такие сборы с указанием их н азн ачен ия и количества.
Выписать 100,0 г сбора противоастм атического (species antiasthm aticae). Н азн а
чить по 1/2 чайной лож ки для сж игания и вдыхания дыма.
Rp.: Specierum antiasthmaticarum 100,0
D.S. По 1/2 чайной ложки сжигать
и вдыхать дым.
Н аст ойки — T in ctu rae

(Настойка — им. п. ед. ч. Tinctura,
род. п. ед. ч. Tincturae)
Н а с т о й к и представляю т собой ж идкие прозрачны е, в разн ой степени окра
ш енны е' спиртовые извлечения из растительного сы рья, получаемые без нагрева
ния и удаления экстрагента.
Настойки приготовляю т путем настаивания растительного м атериала (чаше на
70% спирте этиловом) или путем растворени я экстрактов.
Все настойки оф ицинальны (их готовят на ф арм ацевтических заводах). В отли
чие от настоев и отваров настойки являю тся стойкой лекарствен н ой ф орм ой. При
обычной температуре, в хорош о закупоренны х склянках, в защ ищ енном от света
месте настойки могут сохраняться долгое время.
1 Название tinctura произош ло от лат. tinctio — окраш ивание.

Так как настойки оф ицинальны и приготовление их определено заводской тех
нологией, при вы писы вании настоек в рецептах не указываю т ни части растений,
ни концентрации настоек. П ропись начинаю т с названия лекарственной формы —
Tincturae...(Н астой ки ...), затем следует название растения и указывается коли че
ство настойки. Д озирую т настойки каплями: от 5 до 30 капель на прием —в зави си
мости от активности настойки. С оответственно этому общ ее количество вы п и сы
ваемой настойки составляет 5—30 мл.
Выписать 25 мл настой ки валерианы (Valeriana). Н азначить по 25 капель на
прием 3 - 4 раза в день.
Rp.: Tincturae Valerianae 25 ml
D.S. По 25 капель на прием
3—4 раза в день.
Когда назначаю т сочетание нескольких н астоек (Сложные настой ки ), их берут
поровну, если терапевтическая доза их одинакова.
Выписать 20 мл настойки ланды ш а (Convallaria) и настойки валерианы (Valeri
ana) поровну. Н азначить по 20 капель 3 раза в день.
Rp.: Tincturae Convallariae
Tincturae Valerianae aa 10 ml
M.D.S. По 20 капель на прием 3 раза в день.
Если дозы смеш иваемы х настоек различны , то одну настойку берут во столько
раз меньше другой, во сколько раз ее однократная доза меньш е однократной дозы
другой настойки.
Настойки можно вы писы вать вместе с другими лекарственны м и вещ ествами в
виде микстур.
Экст ракт ы — E x tr a c ta
(Экстракт — им. п. ед. ч. Extractum,
род. п. ед. ч. Extracti)
Э кстракты представляю т собой концентрированны е вы тяж ки, полученные из
лекарственного растительного сырья.
В зависимости от кон систенции различаю т экстракты ж идкие, густые и сухие.
Жидкие экстракты (им. п. ед. ч. — Extractum fluidum , род. п. ед. ч. — Extracti fluidi)
представляют собой окраш ен н ы е ж и д кости , густые экстракты (им . п. ед. ч. —
Extractum spissum, род. п. ед. ч. — Extracti spissi) — вязкие массы с содерж анием
влаги не более 25%, сухие экстракты (им. п. ед. ч. — Extractum siccum , род. п. ед. ч.
- Extractui sicci) —сыпучие массы с содерж анием влаги не более 5%.
В качестве экстрагента при получении ж идких экстрактов использую т спирт
этиловый (обычно 70%), при получении густых экстрактов —воду (обы чно с добав
лением хлороформа, раствора ам м иака), спирт этиловы й, эф ир. Сухие экстракты
приготовляют путем вы суш ивания густых экстрактов.
Концентрация жидких экстрактов обы чно 1:1. Густые и сухие экстракты имеют
более высокую концентрацию .
Все экстракты оф ицинальны и изготовляю тся заводским способом. П оэтому
при выписывании экстрактов ни характер растительного сы рья, ни концентрации
экстрактов в рецепте не указывают.
712 -Ф-ФАРМАКОЛОГИЯ Обшая рец еп тура
После названия лекарственной формы — E xtracti...(Э кстракта...) следуют н а
звание растения и обязательное указание о характере экстракта —fluidi (ж идкого),
spissi (густого), sicci (сухого). Затем указываю т количество экстракта. Д алее следу
ют D.S. и сигнатура. Ж идкие экстракты дозирую т в каплях.
Выписать 20 мл экстракта круш ины (Frangula) ж идкого. Н азначить по 20 капель
Rp.: Extracti Frangulae fluidi 20 ml
D.S. По 20 капель на прием
Густые и сухие экстракты вы писы ваю т в капсулах, порош ках, таблетках, суппо
зиториях, пилю лях (см. соответствующ ие разделы).
Н о в о га л е н о в ы п р е п а р а т ы
Н о в о г а л е н о в ы п р е п а р а т ы получают в результате специальной обработки ра
стительного лекарственного сырья. О ни представляю т собой водно-спиртовы е,
спирто-хлороф орм ны ! и другие извлечения из лекарствен н ого растительного сы
рья. Новогаленовы препараты отличаются от галеновых (настойки, экстракты ) вы
сокой степенью очистки от балластны х вещ еств и содерж ат в осн овном сумму дей
ствующих веществ растения. В связи с этим их назначаю т не только для приема
внутрь, но и парентерально.
Новогаленовы препараты готовят ф абри чн о-заводским путем. К ажды й н овога
ленов препарат имеет специальное название.
Выпускают новогаленовы препараты для и нъ екц и й в ампулах, для внутреннего
прим енения —во флаконах. П ри вы писы вании таких препаратов в рецептуре ука
зывают только их название и количество, так как он и оф и ци н альны .
М и к с т у р ы — M ix tu r a e
М и к с т у р а м и назы ваю т ж идкие лекарствен н ы е ф орм ы , которы е получаю т
при растворении или см еш ивании в различны х ж идких основах (в воде, сп и р
те, глицерине, растительны х маслах и др.) нескольких твердых вещ еств или при
смеш ивании нескольких ж идкостей (растворы, настои, отвары, настойки, экстрак
ты и т .п .). М и к сту р ы со д ер ж ат 3 и б о л е е и н г р е д и е н т о в . М и к с ту р ы м огут
быть прозрачны ми, мутными и даже с осадком. П оследние перед употреблением
следует взбалтывать. Такие микстуры носят название M ixturae agitandae (М иксту
ры, требую щ ие в зб ал ты в ан и я). Н азн ачаю т м и кстуры чащ е всего вн утрь, р е
же —наружно.
Микстуры обычно выписывают в развернутом варианте, т.е. в рецепте перечисля
ют все входящие в микстуру ингредиенты и их количества, а также выписываю т в так
называемой полусокращ енной прописи. В таких случаях часть ингредиентов приво
дится в сокращ енной форме. Это могут быть растворы, настои, отвары, эмульсии,
слизи и т.п. Остальные ингредиенты перечисляю т так же, как и в развернутом вари
анте. При вы писы вании микстур для внутреннего употребления следует исходить
из доз лекарственны х веществ на 1 прием и количества приемов.
1. Выписать 180 мл микстуры с содержанием по 0,015 г кодеина ф осф ата (Codeini
phosphas) и 0,5 г калия бромида (Kalii brom idum ) н а прием.
Назначить по 1 столовой лож ке 3 раза в день.
Rp.: Codeini phosphatis 0,18
Kalii bromidi 6,0
Aquae destillatae ad 180 ml
M.D.S. По 1 столовой ложке
Полусокращенная пропись
Rp.: Codeini phosphatis 0,18
Solutionis Kalii bromidi 6,0 — 1-80 ml
2. Выписать на 12 приемов микстуру, состоящую из настоя травы горицвета (herba
Adonidis vernalis) 1:30 с прибавлением натрия бромида (N atrii brom idum ) по 0,5 г и
кодеина ф о с ф а т а (C o d e in i p h o s p h a s ) п о 0,01 г н а п р и е м . Н а з н а ч и т ь по
1 столовой лож ке 3 раза в день.
Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis 6,0 — 180 ml
Natrii bromftli 6,0
Линим ент ы — L in im e n ta
(Линимент — им. п. ед. ч. Linimentum,
род. п. ед. ч. Linimenti)
Линименты 1 —это лекарственная форма для наружного прим енения. Больш ин
ство линиментов представляю т собой однородны е смеси в виде густых ж идкостей.
Это могут быть эмульсии (линим ент алоэ, лин и м ен т ам м иачны й, лин и м ен т «На-
фтальгин»), суспензии (линим ент бальзам ический по А.В. В иш невскому), эмуль-
сии-суспензии (ли ни м енты си н то м и ц и н а, стреп тоц и да), м икстуры (ли н и м ен т
метилсалицилата слож н ы й, л и н и м ен т ск и п и дарн ы й слож н ы й , л и н и м ен т «С а-
нитас» и др.).
Кроме того, линим енты могут быть в виде студнеобразны х масс, плавящ ихся
при температуре тела (оподельдоки2, или мы льны е линим енты ). Такие линим енты
относятся к мягким лекарственны м формам.
В настоящее время ряд линим ентов выпускается в готовом виде п ром ы ш лен но
стью. Эти линименты выписы ваю т в сокращ енной форме.
Выписать 25 мл о ф и ц и н ал ь н о го л и н и м ен та си н то м и ц и н а 5% (L in im en tu m
Synthomycini 5%). Д ля н ан есени я н а пораж енны е участки кожи.
Rp.: Linimenti Synthomycini 5% —25 ml
D.S. Наносить на пораженные участки кожи.
Линименты-эмульсии и л и н и м ен ты -сусп ен зи и перед употреблением следу
ет взбалтывать, о чем в сигнатуре рецепта делается соответствующ ее указание. Эти
линименты отпускаются аптекой с этикеткой: «Перед употреблением взбалтывать».
1 Linimentum от лат. linere — втирать, намазывать.

2 Оподельдоки — от итал. оро del doctore — произведение опытного человека. Основу оподель-
доков составляют алкоголи натриевого мыла, которые имею т студневидную к он си стен ц и ю . В
состав оподельдоков могут входить эфирные масла, камфора, раствор аммиака и др.
М агистральные линим енты выписы ваю т в развернутой форме. После указания
ингредиентов лин и м ен та и их количества пиш ут: M.f. linim entum (M isce ut fiat
linim entum . — С меш ай, чтобы образовался лин и м ен т) и D.S.
Выписать линим ент, состоящ и й из 20 мл хлороф орм а (C hloroform ium ) и 40 мл
м асла б ел ен н о го (O leum H yoscyam i). Д ля р а с т и р а н и я о б л асти п о р аж е н н о го
сустава.
Rp.: Chloroformii 20 ml
Olei Hyoscyami 40 ml
M.f. linimentum
D.S. Для растирания области
пораженного сустава.
П р о ч и е ж и д к и е л е к а р с т в е н н ы е ф орм ы
К жидким лекарственны м формам относятся также м едицинские масла, соки
свежих растений, жидкие органопрепараты , лекарственны е сиропы.
М е д и ц и н с к и е м а с л а —это м асляны е экстракты лекарственны х растений, н а
прим ер беленное масло (O leum H yoscyam i), м асло зверобоя (O leum H yperici),
масло ш и п овн и ка (Oleum Rosae), масло облепихи (O leum H ippopheae).
С о к и св еж и х р а с т е н и й в к а ч е с т в е л е к а р с т в е н н ы х п р е п а р а т о в п о л у ч а
ют путем см еш ивания 85 частей сока свеж его растен ия с 15 частям и сп и рта эти
лового 95% (для ден атури ровани я ф ерм ен тов сока) и 0,3% хлорэтон а (в каче
стве ко н серванта). П осле н агреван и я такой см еси вы падает осадок , которы й
отфильтровываю т. Из лекарствен н ы х п реп аратов мож но указать сок п одорож н и
ка (Succus Plantaginis), сок каланхоэ (Succus Ка1апс1юё8), сок алоэ (Succus Aloes)
и др.
Ж и д к и е о р г а н о п р е п а р а т ы представляю т собой оф и ци н альны е ж идкие вы
тяжки из тканей убойного скота. К таким препаратам относятся: паратиреоидин
(Parathyreoidinum ) — вытяжка из паращ итовидны х желез убойного скота, питуит
рин (Pituitrinum ) —вытяжка из задних долей гипоф изов убойного скота и др. Тако
го рода препараты подвергаю т биологической стандартизации и дозирую т в еди
ницах действия.
Л е к а р с т в е н н ы е с и р о п ы — это см еси экстрактов л екарствен н ы х растений
с сахарным сиропом. Н априм ер, алтейны й сироп (Sirupus A lthaeae) состоит из
2 частей сухого экстракта алтейного корня и 98 частей сахарного сиропа.
2. МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ Ф О Р М Ы
К мягким лекарственны м ф ормам относятся м ази, кремы , пасты, суппозитории

и пластыри.
М а зи — U n gu en ta
(М азь — им. п. ед. ч. Unguentum,
род. п. ед. ч. Unguenti)
М ази — мягкие лекарственны е ф орм ы , имею щ ие вязкую кон си стенц и ю и на
значаемые для наружного прим енения.
■> Правила выписывания лекарственных форм ❖ 715
М ази получаю т путем см еш и в ан и я разли чн ы х л екар ств ен н ы х вещ еств (basis)
с ф орм ообразую щ им и вещ ествам и (c o n stitu en s), назы ваем ы м и м азевы м и о с н о
вами.
В качестве мазевых основ обы чно использую т вещ ества или см еси вещ еств, об
ладающие высокой мажущей способностью , хорошо см еш иваю щ иеся, но не реаги
рующие с лекарственны м и вещ ествами и не изм еняю щ ие своих свойств под влия
нием света и воздуха. У казанным требованиям в разной степени соответствуют
некоторые продукты переработки нефти (вазелин, вазелиновое масло), животны е
жиры (жир свиной очищ енны й), жироподобны е вещества, воски (ланолин, пчели
ный воск, спермацет) и синтетические вещества.
Мази, как правило, являю тся н едозированны м и лекарствен н ы м и ф орм ам и,
поэтому в рецептах их выписываю т общ им количеством. Л иш ь при н азначении в
мазях веществ для резорбтивного действия мази следует вы писы вать дозированно,
т.е. разделенными на отдельные (разовы е) дозы.
Различают п р о с т ы е и с л о ж н ы е м а з и . П росты ми считаю тся м ази, состоящ ие
только из 2 ингредиентов: одного действую щ его и одного ф орм ообразую щ его
вещества. М ази, вклю чающ ие в свой состав более 2 ингредиентов, назы ваю т слож
ными.
В настоящее время больш инство простых и сложны х мазей выпускается ф арм а
цевтической промы ш ленностью в готовом виде. Такие мази являю тся оф и ци н аль-
ными и выписываются только в сокращ енной форме без указания их состава и ко н
ц ен трац ии 1 л екар ств ен н ы х вещ еств. П ри этом п р о п и сь н ач и н аю т с у к азан и я
лекарственной ф ормы , т.е, со слова U nguenti (род. п. ед. ч.).
Выписать 20,0 г оф ицинальной ц ин ковой мази (U nguentum Zinci). Для н ан есе
ния на пораженные участки кожи.
Rp.: Unguenti Zinci 20,0
Аналогичным образом вы писы ваю т м ази, имею щ ие ком м ерческие назван ия
(например, U nguentum «Efcam onum »).
При прописы вании в рецептах магистральны х мазей руководствую тся следую
щими правилами.
Если необходимо выписать простую мазь, приготавливаемую на вазелине, обы ч
но пользуются сокращ енной, реже — развернутой формой прописи. При этом в
сокращенной форме прописи концентрацию действую щ его вещ ества обы чно у ка
зывают в процентах.
Выписать 50,0 г м ази на в азел и н е, со д ер ж ащ ей 1% н е о м и ц и н а сул ьф ата
(Neomycini sulfas). Для см азы вания пораж енны х участков кожи.
Сокращенная пропись
Rp.: Unguenti Neomycini sulfatis 1% — 50,0
D.S. Смазывать пораженные участки кожи.
1 Если официнальную мазь выпускают в разных концентрациях (например, ихтиоловая мазь —

Unguentum Ichthyoli 10%, 20%), в рецепте указывают ее концентрацию.
716 -о-ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Общая рецептура
Rp.: Neomycini sulfatis 0,5
Vaselini ad 50,0
M.f. unguentum
D.S. Смазывать пораженные участки кожи.
Если в рецепте мазевая основа не указана и мазь н еоф и ци н альна, то ее готовят
на вазелине. Для глазных мазей в таких случаях прим еняю т основу, состоящ ую из
10 частей безводного ланолин а и 90 частей вазелина сорта «для глазных мазей»1.
Все сложные и простые неоф ицинальны е мази, которые готовят не на вазелине,
а на других мазевых основах, выписываю т только в развернутой форме. Кроме того,
развернуто принято выписы вать просты е м ази, содерж ащ ие в качестве basis вещ е
ств а, а к т и в н о с т ь к о т о р ы х в ы р а ж а е т с я н е в е д и н и ц а х м а с с ы (в е с о в ы х ),
а в единицах действия.
В развернутой форме прописи перечисляют все ингредиенты мази —действующее
вещество, мазевую основу и указывают их количества; рецепт заканчивают предписанием
M.f. unguentum (Misce ut fiat unguentum. —Смешай, чтобы образовалась мазь).
1. Выписать 5,0 г мази на ланолине и вазелине (1:9), содерж ащ ей 20% сульфа-
цил-натрия (Sulfacylum -natrium ). Под веко 3 раза в день.
Rp.: Sulfacylum-natrii 1,0
Lanolini 0,4
Vaselini ad 5,0
M.f. unguentum
D.S. Под веко
2. Выписать 50,0 г мази, содержащей по 15 000 ЕД м икогептина ( M ycoheptinum )
в 1,0 г. Для нанесения на пораж енны е участки кожи.
Rp.: Mycoheptini 750 000 ED
Vaselini ad 50,0
M.f. unguentum
D.S. Наносить на пораженные
участки кожи.
Общее количество мазей для лечен ия пораж ений кож и и слизисты х оболочек
обычно достигает 20,0—100,0 г и более. Глазные мази прин ято вы писы вать в коли
честве не более 5,0—10,0 г.
М ази отпускаю т из аптеки обы чно в банках или тубах. В рецептах каких-либо
указаний относительно упаковки мазей не делают.
Применяю т мази в больш инстве случаев для лечения пораж ений кожи и слизи
стых оболочек в расчете на местное действие. Вместе с тем входящ ие в состав мазей
действующие вещества могут в ряде случаев оказы вать резорбтивное или реф лек
торное действие.
П аст ы — P a sta e
(Паста — им. п. ед. ч. Pasta
род. п. ед. ч. Pastae)
1 По ГФХ это вазелин, очищенный от восстанавливающих прим есей, подвергнутый горячему

фильтрованию и стерилизации.
П а с т ы 1 — это разновидности мазей с содержанием порош кообразны х веществ
не менее 25% (близкие по консистенции к тесту). Количество порош кообразны х
веществ в пастах обы чно не превыш ает 60—65%. При температуре тела пасты раз
мягчаются.
Пасты длительнее мазей удерживаю тся на месте прилож ения. Благодаря боль
шему содержанию порош кообразны х веществ пасты в отличие от мазей обладают
выраженными адсорбирую щ ими и подсуш иваю щ ими свойствами.
Пасты относятся к числу недозированны х лекарственны х форм, поэтому их вы
писывают общ им количеством. М агистральные пасты вы писы ваю т только в р аз
вернутой форме с указанием всех ингредиентов и их количеств. Рецепт закан чи ва
ют предписанием: M.f. pasta (M isce ut fiat pasta. — С м еш ай , чтобы об разовалась
паста).
Если количество порош кообразны х веществ в пасте менее 25%, добавляю т один
или несколько индиф ф ерентны х порош ков,.таких, как крахмал (Am ylum ), цинка
окись (Zinci oxydum ), глина белая (Bolus alba) и др.
Пример рецепт^
Выписать 50,0 г пасты на вазелине (Vaselinum), содерж ащ ей 20% йодоф орм а
(Iodoformium). Для нанесения на пораж енны е участки кожи.
Rp.: Iodoformii 10,0
Amyli
Zinci oxydi aa 5,0
Vaselini ad 50,0
M.f. pasta
Некоторые пасты готовит ф арм ацевтическая пром ы ш ленность. Эти пасты вы
писывают в сокращ енной форме.
Выписать 25,0 г о ф и ц и н ал ь н о й ц и н к о в о -с а л и ц и л о в о й пасты (P asta Z in ci-
salicylata). Назначить для н анесения на пораж енны е участки кож и.
Rp.: Pastae Zinci-salicylatae 25,0
Суппозит ории — S u p p o sito ria

(Суппозиторий — им. п. ед. ч. Suppositorium
вин. п. ед. ч. Suppositorium
вин. п. мн. ч. Suppositoria)
С у п п о зи т о р и и —дозированны е лекарственны е ф орм ы , твердые при ком н ат

ной температуре и расплавляю щ иеся или растворяю щ иеся при температуре тела.
Различают суппозитории ректальны е (свечи) — suppositoria rectalia, вагиналь
ные - suppositoria vaginalia и палочки —bacilli (ГФХ).
В качестве constituens для приготовления супп озитори ев использую т вещ ества
плотной консистенции, которы е плавятся при тем пературе тела (не выш е 37 °С),
не обладают раздраж аю щ ими свойствам и, плохо всасы ваю тся через слизисты е
оболочки, не вступают в хим ическое взаим одействие с л екарствен н ы м и вещ е
ствами.
1 От лат. pasta — тесто.

718 ❖ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Обшая рец еп тура
Наиболее подходящ ими основами для суппозиториев являю тся масло какао и
жир коричника японского. Кроме того, ш ирокое прим енение в производстве све
чей получили основы ж елатиноглицериновы е (смесь желатины , глицерина и воды)
и м ы льно-глицериновы е (сплав медицинского мы ла и глицерина).
Лекарственные вещества в суппозиториях прим еняю т для местного, а в ректаль
ных суппозиториях — и для резорбтивного действия. В связи с этим при назначе
нии в ректальных суппозиториях ядовитых и сильнодействую щ их веществ необхо
димо соблюдать такие же правила о высших дозах,-как для лекарственны х форм,
применяемых внутрь.
Ректальные суппозитории обы чно имеют форму конуса или цилиндра с заост
ренным концом. М асса их колеблется от 1,1 до 4,0 г1. М аксимально допустимый
диаметр 1,5 см. Если в рецепте масса ректальны х суппозиториев не указана, то их
изготавливают массой 3,0 г.
Вагинальные суппозитории по ф орме могут быть сф ерически м и (ш арики -
globuli), яйцевидным и (овули — ovula) или в виде плоского тела с закругленным
концом (пессарии — pessaria).
М асса вагинальных суппозиториев от 1,5 до 6,0 г. Если в рецепте масса ваги
нальных суппозиториев не указана, то их обы чно изготовляю т массой 4,0 г.
В настоящее время больш инство суппозиториев выпускают в готовом виде пред
приятия ф арм ацевтической промы ш ленности.
С уппозитории, выпускаемые ф арм ацевтической пром ы ш ленностью , как и все
прочие оф ицинальны е лекарственны е ф ормы , выписы ваю т, пользуясь сокращ ен
ной ф ормой прописи. П ри этом п ропи сь н ачинается с указания лекарственной
формы — Suppositorium ... (С уп пози тори й..; — вин. п. ед. ч.). Далее после предлога
cum (с) следуют название лекарственного вещ ества (в тв. п. ед. ч.) и его доза. Про
пись заканчивается предписанием D .t.d.N . и сигнатурой.
Выписать 10 оф ицинальны х ректальны х суппозиториев, содерж ащ их по 0,2 г
ихтиола (Ichthyolum ). Н азначить по 1 суппозиторию утром и на ночь.
Rp.: Suppositorium cum Ichthyolo 0,2
D.t.d.N. 10
S. По 1 суппозиторию утром и на ночь.
В некоторых случаях оф ицинальны м суппозиториям слож ного состава дается
коммерческое название, наприм ер суппозитории «Анузол», «Бетиол» и др.
При выписывании таких суппозиториев пропись ограничивается указанием ле
карственной формы в вин. п. мн. ч. (Suppositoria), названия в именительном падеже и
числа суппозиториев. Дозы лекарственных веществ в таком рецепте не приводят.
Выписать 10 суппозиториев «Бетиол» («Bethiolum »). Н азначить по 1 суппози
торию 2 раза в день.
Rp.: Suppositoria «Bethiolum» N. 10
D.S. По 1 суппозиторию 2 раза в день.
Относительно редко ректальные и вагинальные суппозитории готовят в аптеках
по магистральным прописям. Такие суппозитории выписываю т в рецептах в развер
нутой форме с перечислением всех ингредиентов и их доз. Дозы вещ еств (basis,
constituens), входящих в состав суппозиториев, в рецепте мож но указать из расчета
1Ректальные суппозитории, используемые в педиатрической практике, должны иметь массу

0,5 -1 ,5 г.
❖ Правила выписывания лекарственных форм -0-719
как на один, так и на все суппозитории. Наиболее распространенной является ф ор
ма прописи с указанием дозировки ингредиентов из расчета на один суппозито
рий.
В рецепте количество основы мож но не указывать. В таком случае вместо коли
чества формообразую щ его вещ ества следует писать q.s. (quantum satis — сколько
потребуется).
Примеры рецептов -
Выписать 6 р ек тал ьн ы х су п п о зи то р и ев , сод ерж ащ и х по 0,02 г п ром ед ол а
(Promedolum). Н азначить по 1 суппозиторию при болях.
Rp.: Promedoli 0,02
Olei Cacao 3,0
M.f. suppositorium rectale
D.t.d.N. 6
S. По 1 суппозиторию при болях. Прописи
на один
Rp.: Promedoli 0, 0 } суппозиторий
Olei Cacao q.s.
ut f. suppositorium rectale
D.t.d.N. 6
S. По 1 суппозиторию при болях.
Rp.: Promedoli 0,12

Olei Cacao 18,0
M.f. suppositoria rectalia N. 6
D.S. По 1 суппозиторию при болях. Прописи
на все
Rp.: Promedoli 0,12 суппозитории
Olei Cacao q.s.
ut f. suppositoria rectalia N. 6
D.S. По 1 суппозиторию при болях.
П алочки (bacilli) как одна из разновидностей суппозиториев предназначаю т
ся для введения в мочеиспускательны й канал, ш ейку матки, свищ евы е ходы и т.п. В
настоящее время эта лекарственная ф орм а прим еняется редко. П алочки обычно
изготавливают в форме цилиндров с заостренны м концом в аптеке по м агистраль
ным прописям. Выписывают палочки в развернутой ф орм е, указы вая не только
перечень ингредиентов и доз, но и разм еры палочек.
Выписать 6 палочек длиной 5 см и толщ иной 0,5 см, содерж ащ их по 0,0005 г
атропина сульфата (Atropini sulfas) в каждой. Н азначить для введения в м очеиспус
кательный канал по одной палочке 1 раз в день.
Rp.: Atropini sulfatis 0,0005
Olei Cacao q.s.
ut fiat bacillus longitudine 5 cm -
et crassitudine 0,5 cm
D.t.d.N. 6
S. Вводить в мочеиспускательный канал
по 1 палочке 1 раз в день.
Пластыри — E m p la s tr a
(Пластырь —им. п. ед. ч. Emplastrum,
род. п. ед. ч. Emplastri)
720 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Общая р ец еп тура
П л а с т ы р и —лекарственная ф орма в виде пластичной массы , обладаю щ ей сп о
собностью размягчаться при температуре тела и прилипать к коже, или в виде той же
массы на плоском носителе. Использую т пласты ри для наружного прим енения.
По агрегантному состоянию различаю т твердые и ж идкие пласты ри.
Твердые пластыри при ком натной температуре имею т плотную консистенцию
и размягчаю тся при температуре тела.
Ж идкие пластыри (кож ные клеи) представляю т собой летучие ж идкости, остав
ляю щ ие на коже после испарения растворителя пленку.
Больш инство используемых в соврем енной м едицинской практике пластырей
изготовляю тся ф арм ацевтической промы ш ленностью .
Твердые пластыри выпускаю т нам азанны м и на ткань либо в виде конических и
цилиндрических блоков. В зависим ости от этого среди твердых пласты рей следует
различать нам азанны е и ненамазанны е.
Ж идкие пластыри выпускаю т в бутылях и флаконах. В последние годы некото
рые ж идкие пласты ри выпускаю т в аэрозольны х баллонах.
При выписы вании пластырей пользуются сокращ енной прописью . В прописях
намазанных пластырей делают указание об их размерах. Н енамазанны е и жидкие
пластыри выписывают общим количеством (не разделенным на отдельные дозы).
Пример прописи пластыря куском
Выписать 50,0 г простого свинцового пласты ря (Em plastrum Plumbi simplex).
Слегка подогреть, нанести на материал и прилож ить к пораж енном у участку кожи.
Rp.: Emplastri Plumbi simplicis 50,0
D.S. Слегка подогреть, нанести на
материал и приложить к пораженному
участку кожи.
Условно к этой разновидности лекарственны х форм мож но отнести и так назы
ваемые трансдермальны е системы. О днако это более слож ная соврем енная лекар
ственная форма, в которой действую щ ее вещ ество связано с определенной матри
цей. Этот ко м п л ек с о б есп еч и вает п р ак ти ч еск и р а в н о м ер н о е вы свобож ден и е
активного вещ ества и поддерж ание в крови его стабильной кон ц ен трац ии в тече
ние довольно длительного времени. Н ередко в трансдерм альны е системы добавля
ют вещества, облегчаю щие прохождение препарата (особенно если он недостаточ
но липоф илен) через кожную поверхность.
3. ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ Ф О Р М Ы
К твердым лекарственны м ф ормам относятся таблетки, драже, порош ки, грану
лы, пилюли.
Таблет ки — T a b u le tta e
(Таблет ка — им. п. ед. ч. Tabuletla,
вин. п. ед. ч. Tabulettam ,
вин. п. мн. ч. Tabulettas,
те. п. мн. ч. in ta b u le ttis )'
Т а б л е т к и представляю т собой твердые дозированны е лекарственны е формы,
получаемые прессованием лекарственных веществ или смесей лекарственных и вспо
могательных веществ. Таблетки предназначаю тся преимущ ественно для внутрен
него прим енения. Н екоторы е виды таблеток использую т для наруж ного прим ене
•О- Правила выписывания лекарственных форм ❖ 721
ния (после предварительного растворения). Таблетки являю тся удобной лекарствен
ной формой: они сохраняю тся длительное врем я, м аскирую т н еп риятны й вкус
препаратов, портативны.
Таблетки и зго то вл яю т ф ар м ац ев ти ч ес к о й п р о м ы ш л ен н о с тью с п ом ощ ью
специальных маш ин. В качестве вспомогательных веществ прим еняю т сахар, крах
мал, натрия гидрокарбонат, н атри я хлорид, какао, раствор ж елатины , воду, спирт
и др.
При длительном хранении таблеток перед употреблением их проверяю т н а рас-
падаемость.
Выписывают таблетки без указания constituens независим о от дозы лекарствен
ного средства. Это объясняется тем, что изготавливаю т их заводским способом по
стандартным прописям с прим енением тех или ины х наполнителей.
При вы писы вании лекарственны х вещ еств в таблетках мож но пользоваться дву
мя формами прописи. Н аиболее распространенной является пропись, в которой
указывают название лекарственного вещества и его разовую дозу, далее следует пред
писание о количестве назначаем ы х таблеток —D .t.d .N .... in tabulettis (Выдай такие
дозы числом... в таЛхетках).
Второй вариант прописи таблеток начинается с указания лекарствен н ой ф о р
мы, т.е. со слова Tabulettam (вин. п. ед. ч.), затем указываю т название лекарствен
ного вещества и его разовую дозу. П ропись заканчиваю т обозначением числа таб
леток — D .t.d.N .... (Выдай такие дозы числом ...) и сигнатурой.
Магистральных прописей таблеток не существует.
Выписать 12 таблеток, содерж ащ их по 0,00025 г д игокси на (D igoxinum ). Н азн а
чить по 1 таблетке 2 раза в день.
1-й вариант
Rp.: Digoxini 0,00025
D.t.d.N. 12 in tabulettis
S. По 1 таблетке 2 раза в день.
2-й вариант
Rp.: Tabulettam Digoxini 0,00025
D.t.d.N. 12
S. По 1 таблетке 2 раза в день.
Таблетки, имеющие в своем составе 2 и более лекарственны х вещ еств, вы п и сы
вают в рецептах, пользуясь приведенны м и выш е вариантам и прописи.
Выписать 6 таблеток, содержащих по 0,3 г парацетамола (Paracetam olum ), 0,03 г
кофеина (Coffeinum) и 0,08 г кодеина (C odeinum ). Н азначить по 1 таблетке при
головной боли.
1-й вариант
Rp.: Paracetamoli 0,3
Coffeini 0,03
Codeini 0,08
D.t.d.N. 6 in tabulettis
S. По 1 таблетке при головной боли.
722 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Общая рецептура
2-й вариант
Rp.: Tabulettam Paracetamoli 0,3
et Coffeini 0,03
cum Codeino 0,08
D.t.d.N. 6
S. По 1 таблетке при головной боли.
Некоторые таблетки, в состав которых входит несколько лекарственных веществ,
известны под специальным коммерческим названием, например таблетки «Аэрон»,
таблетки «Пенталгин» (Tabulettae «Aeronum», Tabulettae «Pentalginum»). При вы пи
сы вании таких таблеток п ропи сь начинаю т с н азван ия лекарствен н ой формы.
Tabulettas (таблетки —вин. п. мн. ч.). Затем указываю т название таблеток в им ени
тельном падеже и их количество.
Выписать 20 таблеток «Н иковерин» (Nicoverinum »). Н азначить по 1 таблетке 2
раза в день.
Rp.: Tabulettas «Nicoverinum» N. 20
D.S. По 1 таблетке 2 раза в день.
Д раж е — D ragee
(Драж е — вин. п. ед. ч. Dragee)
Д р аж е —твердая дозированная лекарственная ф орм а для внутреннего прим е
нения, получаемая путем многократного наслаивания (драж ирования) лекарствен
ных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы. Д раже изготавливаю т завод
ским способом. ■
В качестве вспомогательных вещ еств п рим еняю т сахар, крахмал, пшеничную
муку, какао, шоколад, пищ евые лаки , красители и др. М асса драже не долж на пре
вышать 1,0 г.
ГФХ предусматривает испы тания драже на распадаемость, а также количествен
ное определение входящих в них веществ.
Выпускают драже в упаковке, предохраняю щ ей их от внеш них воздействий и
удобной для отпуска.
Существует только одна ф орм а п ропи си драже. П ропись н ачинается с указания
лекарственной формы (D ragee — вин. п. ед. ч .), затем следуют н азван ие лекар
ственного вещ ества, его разовая доза, обозначение количества драже (D .t.d.N .) и
сигнатура.
Выписать 20 драже, содержащ их по 0,05 г диазолин а (D iazolinum ). Назначить
по 1 драже 2 раза в день.
Rp.: Dragee Diazolini 0,05
D.t.d.N. 20
S. По 1 драже 2 раза в день.
В ряде случаев для пролонгирования действия отдельных лекарственных веществ
их изготовляю т в виде микродраж е, которы е представляю т собой небольш ие по
размерам и покрытые тонкой защ итной пленкой гранулы, получаемые методом
драж ирования. В качестве сам остоятельной л екарствен н ой форм ы микродраже
обычно не применяют. Их использую т главны м образом при производстве табле
ток, спансул (см.) и некоторы х других лекарственны х форм.
П о р о ш к и — P u lv e r e s
(Порошок — им. п. ед. ч. Pulvis,
род. п. ед. ч. Pulveris)
П о р о ш к и — это твердая лекарственная ф орм а для внутреннего и наружного
применения, обладаю щ ая свойством сыпучести. В форме порош ка могут быть вы
писаны различны е синтетические препараты , продукты ж изнедеятельности н еко
торых микроорганизмов (антибиотики), вещ ества растительного и ж ивотного про
исхождения.
В порош ках не выписы ваю т гигроскопические Вещества (кальция хлорид, н а
трия бромид, калия ацетат и др.), вещ ества, которы е при взаим ном см еш ивании
образуют влажные массы и ж идкости, легко разлагаю тся (серебра нитрат в см еси с
органическими вещ ествами) или дают взрывчатые смеси.
Различают: 1) порош ки просты е (состоящ ие из одного вещ ества) — pulveres
simplices; 2 ) порош ки сложны е (состоящ ие из 2 и более ингредиентов) — pulveres
compositi; 3) порош ки, разделенны е на отдельные дозы , —pulveres divisi; 4) п орош
ки неразделенные*— pulveres indivisi.
Порошки для наружного применения вы писы ваю т не разделенны м и на дозы. И с
пользуют их в виде мельчайш их п орош ков (pulveres subtilissim i) для н ан есен и я на
раневые поверхности и слизисты е оболочки. С тепень и зм ельчен и я им еет о п р е
деленное значение. Так, м ельчайш ие п орош ки при м естном п ри м ен ен и и не в ы
зывают механического раздраж ения, обладаю т больш ой адсорбирую щ ей п оверх
ностью.
Выписывают такие порош ки в количестве от 5,0 до 100,0 г и более. В рецепте
при этом указываю т название лекарственного препарата, его общ ее количество и
степень измельчения.
Пропись простого неразделенного порошка
1. Выписать 20,0 г мельчайш его п орош ка стрептоцида (Streptocidum ). Н азн а
чить для нанесения на рану.
Rp.: Streptocidi subtilissimi 20,0
D.S. Для нанесения на рану.
Пропись сложного неразделенного порошка
2. Выписать мельчайш ий порош ок, содерж ащ ий 125 000 ЕД б ен зи л п ен и ц и л
лина натриевой соли (B enzylpenicillinum -natrium ) и 5,0 г этазола (A ethazolum ).
Назначить для вдувания в нос.
Rp.: Benzylpenicillinum-natrii 125 000 ED
Aethazoli 5,0
M.f. pulvis subtilissimus
D.S. Для вдувания в нос.
В случае, если лекарственное средство является лиш ь частью сложного порош ка
для п р и сы п ки (Aspersio), а остальное количество порош ка составляю т и н д и ф ф е
рентные вещества, возмож на сокращ енная п ропи сь п рисы пки. П ром ы ш ленность
выпускает 2% и 5% присы пку амиказола.
Выписать 10,0 г 2% присы пки ам иказола (Am ycazolum ). Д ля н ан есени я на п о
раженные участки кожи.
Rp.: Aspersionis Amycazoli 2% — 100,0
Порош ки для внутреннего прим енения могут быть неразделенны ми и разделен
ными. В виде неразделенных порош ков назначаю т вещества, точность дозировки
которых не имеет больш ого зн ачен ия (наприм ер, натрия сульфат, м агния окись).
Выписать 30,0 г магния окиси (Magnesii oxydum). Назначить по 1/4 чайной ложки
Rp.: Magnesii oxydi 30,0
D.S. По 1/4 чайной ложки
П орош ки для внутреннего п рим ен ен ия обы чно вы писы ваю т разделенн ы м и на
отдельные дозы. В рецепте при этом указы ваю т лекарствен н ое вещ ество с обо
значением разовой дозы. Затем дается указан ие ф арм ацевту о количестве п орош
ков: D .t.d .N .... (D en tu r tales doses num ero. — Пусть будут вы даны такие дозы ч и с
л о м ...). *
В случае выписы вания сложных порош ков в рецепте указывают M.f. pulvis (Misce
ut fiat pulvis. — С меш ай, чтобы образовался порош ок).
С редняя масса разделенного порош ка может колебаться от 0,3 до 0,5 г. М асса
порош ка должна быть не менее 0,1 г и не более 1,0 г.
При вы писы вании лекарственны х вещ еств, доза которы х меньш е 0,1 г, для уве
личения массы порош ка добавляю т и н д и ф ф ерен тн ы е вещ ества, чащ е всего сахар
(Saccharus), обы чно в количестве 0,3 г —для получения средней массы порош ка.
К порош кам растительного происхож дения (из листьев, корн ей и других частей
растений) индиф ф ерентны е вещества добавляют, если масса порош ка менее 0,05 г.
П ропись порош ков растительного происхож дения начинаю т со слова Pulveris (по
рош ка), затем указываю т часть растения, его н азван ие (наприм ер, Pulveris radicis
Rhei) и дозу.
Пропись простого разделенного порошка
1. Выписать 24 п орош ка п ан креатин а (P ancreatinum ) по 0,6 г. Н азначить по
1 порошку 3 раза в день перед едой.
Rp.: Pancreatini 0,6
D.t.d.N. 24
S. По 1 порошку 3 раза в день
перед едой.
Пропись сложного разделенного порошка
2. Выписать 10 порош ков, содерж ащ их по 0,02 г п ап ав ер и н а гидрохлорида
(Papaverini hydrochloridum ) и 0,01 г ф енобарбитала (P henobarbitalum ). Назначить
по 1 порош ку 3 раза в день.
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,02
Phenobarbitali 0,01
Sacchari 0,3
M.f. pulvis
D.t.d.N. 10
S. По 1 порошку 3 раза в день.
Летучие и гигроскопичны е пброш ки отпускаю т в упаковке из пергамента, во
щ еной (C harta cerata) или параф и н ированн ой (C harta paraffm ata) бумаги, о чем
указывают в рецепте (D .t.d. N ..in charta cerata).
Г р а н ул ы — G ra n u la
(Гранула — им. п. ед. ч. Granulum,
род. п. ед. ч. Granuli, .
род. п. мн. ч. GranuJorum)
Г ранулы —твердая лекарственная форма в виде однородных частиц (крупинки,
зерныш ки) округлой, цилиндрической или неправильной формы ; предназначены
для внутреннего прим енения. С огласно требованиям ГФХ, размер гранул должен
быть 0,2—3 мм.
Гранулы —лекарственная ф орма, изготовляемая на предприятиях ф арм ацевти
ческой промы ш ленности. В качестве вспомогательных вещ еств при производстве
гранул использую т сахар, виннокам енную кислоту, натрия гидрокарбонат, крах
мал, глюкозу, тайьк, сахарный сироп, пищ евы е красители и некоторы е другие ве
щества.
В гранулах выпускаю т обы чно лекарственны е вещ ества, обладаю щ ие н еп ри ят
ным запахом, вкусом, оказы ваю щ ие местнораздраж аю щ ее действие и т.п., но от
личающиеся, как правило, низкой токсичностью .
В рецептах гранулы, как и прочие лекарственны е ф ормы , вы пускаем ы е ф арм а
цевтической промы ш ленностью , выписывают, пользуясь сокращ енны м вариантом
прописи, т.е. приводя название лекарственной ф ормы , лекарственного вещ ества и
его количество. ■
Гранулы —н едозированная лекарственная ф орма, поэтому в рецепте указы вает
ся общее количество гранул (на все приемы ).
Дозируют гранулы чаще чайны ми лож ками. Н екоторы е виды гранул перед упот
реблением растворяют в воде и приним аю т как жидкие лекарственны е формы (чай
ными или столовы ми лож ками).
Выписать 100,0 г гранул н атри я п ар а-ам и н о сал и ц и л ата (N atrii p ara-a m in o -
salicylas). Н азначить по 1 чайной лож ке 3 раза в день через 1 ч после еды.
Rp.: Granulorum Natrii para-aminosalicylatis 100,0
D.S. По 1 чайной ложке 3 раза в день
через 1 ч после еды.
Пилюли — P ilu la e
(Пилюли — им. п. ед. ч. Pilula,
род. п. ед. ч. Pilulae)
П и л ю ли — твердая дозированная лекарственная ф орм а для внутреннего п ри
менения в виде ш ариков массой 0,1—0,5 г, приготовленны х из однородной плас
тичной массы.
В настоящее время пилю ли вы писы ваю т крайне редко. О ни вы теснены таблет
ками и драже как значительно более удобными формами.
Пилюли состоят из лекарственных веществ и пилю льной массы (Massa pilularum),
которая является constituens. В качестве вспомогательны х вещ еств для получения
пилюльной массы использую т экстракт и п орош ок солодового корн я, крахмал, са
хар, камеди, белую глину, воду, спирт, глицерин и др.
726 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ -о- Обшая рец еп тура
Выписываю т обычно 25, 30 пилю ль или кратны е им количества, так как п и
люльные ножи, с помощ ью которых готовят пйлю ли, рассчитаны им енно на это
число. В прописях пилюль указываю т количество лекарственного препарата сразу
на все пилюли.
При вы писы вании пилю ль разреш ается пользоваться просты м вариантом п ро
писи без точного указания количества пилю льной массы. В рецепте обы чно п и
шут: Massae pilularum q.s. ut f. pilulae N. ...(M assae pilularum quantum satis ut fiant
pilulae num ero... М ассы пилю льной сколько потребуется, чтобы образовались п и
люли числом ...).
Выписать 50 пилюль, содержащих по 0,001 г стрихнина нитрата (Strychnini nitras).
Н азначить по 1 пилю ле 2 раза в день.
Rp.: Strychnini nitratis 0,05
Massae pilularum q.s.
ut f. pilulae N. 50
D.S. По 1 пилюле 2 раза в день.
П рочи е т вер д ы е л е к а р с т в е н н ы е ф орм ы

Кроме таблеток, драже, порош ков, гранул и пилю ль, в соврем енной м едицинс
кой практике использую т некоторы е другие разновидности твердых лекарствен
ных форм, к числу которы х относятся, наприм ер, карам ели и пастилки.
К а р а м е л и (C aram el) —твердые лекарственны е ф орм ы , приготавливаемы е пу
тем смеш ения лекарственны х вещ еств с сахаром и п атокой 1. Д ля придания караме
лям необходимого цвета и органолептйческих свойств в см есь вводят красящ ие,
вкусовые и ароматические добавки.
Карамели использую т главны м образом для лечен ия заболеваний слизистых
оболочек полости рта и глотки. Д ля этого карамели держат во рту до полного расса
сывания. Так, фарм ацевтической пром ы ш ленностью в виде карамели выпускают
противогрибковы й и антибактериальны й препарат декам ин.
П а с т и л к и , или т р о ш е (Trochiscius — им. п. ед. ч.; Trochisci - род. п. ед. ч.), -
твердые лекарственны е формы в виде плотны х масс плоской ф орм ы , получаемые
путем см еш ивания лекарственны х вещ еств с сахаром и слизям и.
В форме пастилок назначаю т преим ущ ественно лекарственны е вещ ества, при
меняемые для лечения заболеваний слизистых оболочек ротовой полости. Д ля этого
пастилки держат во рту до полного рассасы вания. В ряде случаев пасти лки назна
чают внутрь при лечении некоторых заболеваний пищ еварительного тракта.
4. КАП С УЛ Ы
К а п сул ы — C a p su la e
(Капсула — им. п. ед. ч. Capsula,
род. п. ед. ч. Capsulis)
К а п с у л ы представляют собой оболочки для дозированны х порошкообразных,
пастообразных, гранулированны х или ж идких лекарственны х вещ еств, прим еняе
мых внутрь.
1 Патока — продукт неполного гидролиза крахмала.

В капсулах выпускают лекарственные препараты, обладающие неприятны м вку
сом, запахом или оказы ваю щ ие раздраж аю щ ее Действие.
Используют капсулы желатиновы е или из полимеров.
К а п с у л ы ж е л а т и н о в ы е — Capsulae gelatinosae — различают: а) м ягкие, или
эластичные, —Capsulae gelatinosae molles s. elasticae; б) твердые —Capsulae gelatinosae
durae; в) с кры ш ечками — Capsulae gelatinosae operculatae.
М ягкие и твердые желатиновые капсулы имеют шарообразную, яйцевидную или
продолговатую форму и вмещ аю т 0,1—0,5 г лекарственны х веществ.
Капсулы с кры ш ечками представляют собой открытые с одной стороны и округ
лые с закрытого конца цилиндры , свободно входящие один в другой, не образуя
зазоров.
Для получения ж елатиновы х капсул, устойчивых к действию ж елудочного сока
и распадающихся в киш ечнике, их обрабаты ваю т парам и раствора формальдегида
или его спиртовым раствором. Такие капсулы назы ваю тся глю тоидными (Capsulae
glutoidales).
При выписывании ^ к а р с т в е н н ы х веществ в капсулах в рецепте необходимо ука
зать: отпустить в желатиновы х капсулах (in capsulis gelatinosis).
1. Выписать 20 порош ков, содержащ их по 0,1 г бромкамф оры (B rom cam phora) и
0,05 г хинидина сульфата (C hinidini sulfas) в ж елатиновы х капсулах. Н азначить по
1 капсуле 2 раза в день.
Rp.: Bromcamphorae 0,1
Chinidini sulfatis 0,05
M.f. pulvis
D.t.d.N. 20 in capsulis gelatinosis
S. По 1 капсуле 2 раза в день.
2. Выписать 15 ж елатиновы х эластичны х капсул, содерж ащ их по 1,0 г м асла к а
сторового (Oleum R icini). Н азначить все капсулы в течение 30 мин.
Rp.: Olei Ricini 1,0
D.t.d.N. 15 in capsulis gelatinosis elasticis
S. Принять все капсулы в течение 30 мин
Современная фарм ацевтическая пром ы ш ленность выпускает ряд л екарствен
ных веществ в виде микрокапсул.
М и к р о к а п с у л ы представляю т собой м икрочастицы твердых, ж идких или га
зообразных лекарственных вещ еств, покры ты е тонкой оболочкой из плен кообра
зующих материалов (ж елатин, жировые вещ ества, полимеры ).
М икрокапсулированные формы препаратов предназначены для различны х ц е
лей (например, для предохранения малостойких лекарственны х вещ еств от воз
действия факторов внеш ней среды, для маскировки неприятного вкуса или запаха
веществ, устранения местнораздражаю щ его действия, п ролон ги рован ия эф ф екта
лекарств и т.д.).
Для практического прим енения м икрокапсулы отдельных вещ еств изготавли
вают не только в виде самостоятельны х лекарственны х форм. В ряде случаев м и к
рокапсулированные лекарственны е вещ ества выпускаю т в виде таблеток, сп ансул 1
и других лекарственных форм.
1 Спансулы (spansulae) — твердые желатиновые капсулы, содержащие определенное количе

ство гранул, микродраже или микрокапсул лекарственного вещества.
5. Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Е Ф О Р М Ы Д Л Я И Н Ъ Е К Ц И Й
Путем инъекций осуществляют парентеральное введение лекарственных средств:

подкожное, внутримышечное, внутривенное, внугриартериальное, субарахноидаль-
ное.
Д ля и нъ екц и й использую т разли чн ы е л екарствен н ы е форм ы : для подкож ного
введения —чащ е водны е растворы ; для внутрим ы ш ечного — водны е и м асляны е
растворы , а такж е суспензии; для внутри вен н ого —водны е растворы .
Н ередко р астворы и ли су сп ен зи и для и н ъ ек ц и й готовят н еп о ср ед ств ен н о
перед прим енением . В этих случаях лекарствен н ы е вещ ества для и н ъ екц и й вы
писываю т и отпускаю т в ампулах или ф лаконах в сухом виде (в виде порош ка,
л и оф или зи рованн ой массы ) и растворяю т или разводят перед употреблением .
В качестве растворителей для инъекц и онн ы х растворов чащ е использую т воду
для инъекций, некоторы е растительны е масла, и ногда разведенны й спирт этило
вый (до 33%).
Лекарственные формы для инъекц и й (pro injectionibus ) 1 долж ны быть стериль
ными, стойким и, апйрогенны ми (не вы зы вать п овы ш ения температуры тела); ра
створы долж ны быть свободны ми от м еханических прим есей и в ряде случаев изо-
тоничны м и.
Стерильность лекарственны х ф орм для инъекций достигается их стерилизаци
ей либо изготовлением в асептических условиях.
В м едицинской практике из лекарственны х форм для и нъекций использую т в
основном формы пром ы ш ленного производства: ампулы, ф лакон ы 2.
Реже лекарственны е формы для инъекций готовят в аптеке. О бы чно в аптеках
готовят растворы для инъекций, которы е отпускаю т в герметически закупоренных
флаконах (склянках) вместимостью 5—1000 мл. На ф лаконы наклеиваю т этикетки
«Стерильно».
Л екарственные формы в ампулах вы писы ваю т следую щ им образом. П ри вы пи
сы ван и и в ам пулах сухого вещ ества (п о р о ш к и , л и о ф и л и зи р о в а н н ы е массы )
указываю т название вещ ества и его количество в одной ампуле. Затем следуют
D .t.d.N . ... in am pullis (Выдай таких доз ч и слом ...в ам пулах), S. и сигнатура. В
сигнатуре указываю т порядок растворения (разведения) вещ ества, путь введения
раствора (суспензии), время инъекций. Н и каки х указаний о стерилизации веще
ства не дают.
Выписать 6 ампул вин кри сти н а (V incristinum ), содерж ащ их по 0,005 г препара
та. Назначить для внутривенного введения по 0,005 г 1 раз в неделю , предваритель
но растворив содерж имое ампулы в 5 мл изотонического стерильного раствора на
трия хлорида.
1 О пределение «pro injectionibus», добавляемое в ГФХ к латин ским н азваниям лекарствен

ных форм для инъекций (наприм ер, Solutio Proserini 0,05% pro injectionibus), означает специ
альные требования, которые ГФХ предъявляет к т&ким лекарственны м формам. При выписыва
нии подобных препаратов об их прим енении в виде инъекций свидетельствуют форма выпуска
(ампулы, ф лаконы ), а также сигнатура. «Pro injectionibus» писать в рецепте не следует, так как
это само собой разумеется.
2 Из других форм для инъекций следует указать шприц-тю бики (им. п. ед. ч. spritz-tubula, тв. п.
ед. ч. spritz-tubulis). Они представляют собой полиэтиленовы е ш прицы , соединенны е с иглами
(игла закрыта герметическим колпачком). Ш приц-тю бики предназначены для одноразового ис
пользования при оказании неотложной помощ и, в полевых условиях и т.п.
❖ Правила выписывания лекарственных форм < -72 9
Rp.: Vincristini 0,005
D.t.d.N. 6 in ampullis
S. Содержимое ампулы растворить
в 5 мл изотонического стерильного раствора
натрия хлорида. Вводить внутривенно 1 раз в неделю.
При вы писы вании в ампулах растворов, суспензий вначале указываю т лекар
ственную форму: Solutionis ... (Р аствора...), Suspensionis... (С усп ен зи и...), затем —
название лекарственного вещ ества, характер раствора (если это необходимо), ко н
центрацию раствора или суспензии в процентах (другие обозначения кон ц ен тра
ции в данном случае не приняты ) и количество. П осле этого следуют D .t.d .N .... in
ampullis (Выдай таких доз числом ... в ампулах), S. и сигнатура.
1. Выписать 10 ампул, содерж ащ их по 50 мл 40% раствора глю козы (G lucosum ).
Назначить для внутривенного введения по 50 мл.
Rp.: Solutionis Glucosi 40% —50 ml
D.t.d.N. П) in ampullis
S. Для внутривенного введения по 50 мл.
2. Выписать 6 ампул, содерж ащ их по 1 мл 2,5% суспензии д езоксикортикосте-
рона триметилацетата (Desoxycorticosteronitrim ethylacetas). Н азначить по 1 мл внут
римышечно 1 раз в 2 нед.
Rp.: Suspensionis Desoxycorticosteroni
trimethylacetatis 2,5% — 1 ml
S. Вводить по 1 мл внутримышечно 1 раз в 2 нед.
Кроме указанны х лекарственны х ф орм , в ампулах вы писы ваю т новогаленовы
препараты (см. ниж е, прим ер 1), ж идкие органопрепараты (см. прим ер 2 ), раство
ры лекарственных веществ, выпускаемые пром ы ш ленностью и имею щ ие опреде
ленное название (см. прим ер 3).
Во всех случаях после Rp.: указываю т только название препарата и его коли че
ство. Далее следуют D .t.d.N . ... in am pullis, S. и сигнатура.
1. Выписать 10 ампул, содерж ащ их по 1 мл дигален-нео новогаленового п реп а
рата (Digalen-neo). Н азначить для подкож ного введения по 1 мл 1 раз в день.
Rp.: Digalen-neo 1 ml
S. Вводить подкожно по 1 мл 1 раз в день.
2. Выписать 12 ампул, содерж ащ их по 1 мл (5 ЕД) ж идкого органопрепарата
питуитрина (Pituitrinum ). Н азначить под кожу по 1 мл 1 раз в день.
Rp.: Pituitrini 1 ml (5 ED)
S. Вводить под кожу по 1 мл 1 раз в день.
3. Выписать 10 ампул, содерж ащ их по 1 мл кордиам ина (C ordiam inum — 25%
раствор диэтиламида никотиновой кислоты ). Н азначить по 1 мл под кож у 2 раза в
день.
Rp.: Cordiamini 1 ml
S. Вводить под кожу по 1 мл 2 раза в день.
730 ❖ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Обшая рец еп тура
М н огие л ек ар ств ен н ы е средства для и н ъ е к ц и й (п о р о ш к и , р аство р ы , су с
п ен зии и др.) вы пускаю т во ф лаконах. Ф л акон ы удобны тем , что в них мож но
ex tem pore, т.е. н еп о ср ед ств ен н о п еред п р и м е н е н и е м , ас еп ти ч ес к и готови ть
(растворять, разводить) лекарственны е средства. К роме того, содерж им ое ф л ак о
н а м о ж н о в во д и ть в н е с к о л ь к о п р и е м о в , с о х р а н я я п р и э т о м с т е р и л ь н о с т ь
препарата.
При выписы вании лекарств во флаконах в рецептах соблю даю тся в общ ем те же
правила, что и при вы писы вании их в ампулах. Различие заклю чается в том, что
после D .t.d.N . ... н икаки х обозначений не делаю т (слово «флакон» нигде не уп о
минается).
1. Выписать 12 ф лаконов, содерж ащ их по 500 ООО ЕД б ен зилп ен и ци ллин а н а
триевой соли (B enzylpenicillinum -natrium ). Н азначить для внутрим ы ш ечного вве
дения по 500 000 ЕД 4 раза в сутки. П редварительно содерж им ое ф лакона развести
в 2 мл 0,5% раствора новокаина.
Rp.: Benzylpenicillftium-natrii 500 000 ED
D.t.d.N. 12
S. Содержимое флакона развести в 2 мл
0,5% раствора новокаина. Вводить
внутримышечно по 500 000 ЕД 4 раза в сутки.
2. Выписать 6 ф лаконов, содерж ащ их по 5 мл 2,5% суспензии гидрокортизона
ацетата (H ydrocortisoni acetas). Н азначить для введения в полость пораж енного
сустава по 1,5 мл 1 раз в неделю.
Rp.: Suspensionis Hydrocortisoni
acetatis 2,5% —5 ml
D.t.d.N. 6
S. Вводить no 1,5 мл в полость пораженного сустава
1 раз в неделю.
3. Выписать 6 флаконов, содержащих по 5 мл (40 ЕД в 1 мл) инсулина (Insulinum).

Назначить для подкож ного введения по 0,5 мл (20 ЕД) 2 раза в день.
Rp.: Insulini 5 ml (а 40 ED — 1 ml)
D.t.d.N. 6
S. Вводить под кожу по 0,5 мл 2 раза в день.
П ри вы п и сы вани и л екарствен н ы х ф орм для и н ъ ек ц и й , которы е изготавлива
ют в аптеках (обы чно растворы ), обязательн о указан ие в рецепте о стерилизации
лекарства. В рецепте после об означени я л екарства отмечаю т: Sterilisetur! (Пусть
будет п ростерилизовано!). Если лекарство содерж ит н еск о л ько ингредиентов,
после их п еречи слен ия пиш ут: М. Sterilisetur! Затем следуют D .S. и сигнатура.
1. Выписать 500 мл 0,9% стерильного и зотонического раствора натрия хлорида
(S olutio N a trii ch lo rid i iso to n ica 0,9% ). Н а зн а ч и ть д л я п о д к о ж н о го к а п е л ь н о
го введения.
Rp.: Solutionis Natrii chloridi
isotonicae 0,9% —500 ml
Sterilisetur!
D.S. Для подкожного капельного введения.
2. В ы писать 200 мл 0,25% стери л ьн ого раствора н о в о к а и н а (N ovocainum )
в 0,6% растворе н атр и я хлорида (N a trii c h lo rid u m ). Д ля и н ф и л ь тр ац и о н н о й
анестезии.
Rp.: Novocaini 0,5
Solutionis Natrii chloridi 0,6% —200 ml
M. Sterilisetur!
D.S. Для инфильтрационной анестезии.
Если в состав лекарственной форм ы для парентерального введения входят ве
щества, легко разлагаю щ иеся при нагревании, наприм ер раствор адреналина, то их
добавляют асептически после стерилизации основного раствора. П ри этом в ре
цепте пишут: Adde aseptice (Добавь асептично).
Выписать 500 мл 0,25% раствора лидокаина (Lidocainum ) на изотоническом 0,9%
растворе натрия хлорида (N atrii chloridum ) с добавлением 30 капель 0,1% раствора
адреналина гидрохлорида (A drenalini hydrochloridum ). Д ля и н ф и л ьтрац и он н ой
анестезии.
Rp.: Lidocaini 1,25
Solutionis Natrii chloridi
isotonicae 0,9% ad 500 ml
M. Sterilisetur!
Adde aseptice
Solutionis Adrenalini
hydrochloridi 0,1% gtts XXX-
M.D.S. Для инфильтрационной анестезии.
6. РАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ Ф О Р М Ы
Лекарственные ф ормы , приведенны е в этой главе, —п ленки глазные и аэрозоли

- представляют собой относительно новы е лекарственны е ф орм ы , которы е тем не
менее уже достаточно ш ироко использую тся в соврем енной м едицинской п ракти
ке.
Пленки гл а зн ы е — M e m b r a n u la e o p h th a lm ic a e ,
(Пленки глазные — им. п. ед. ч. M embranulae ophthalmicae, s. Lam ellae;
вин. п. ед. ч. M embranulas ophthalmicas, s. Lam ellas)
П л е н к и г л а з н ы е — это с т е р и л ь н ы е п о л и м е р н ы е п л е н к и р а з м е р о м
9x4,5x0,35 мм, содержащ ие лекарственны е вещ ества в определенны х дозах и р а
створимые в слезной жидкости. В герметически закры ты х ф лаконах такие пленки
сохраняют стабильность до 1 года.
Пленка, п ом ещ ен н ая н а к о н ъ ю н кти в у глаза, бы стро см ачи вается сл езн о й
жидкостью, и начинается постепенное растворение полимера. Раздраж ения кон ъ
юнктивы при этом не п роисходит. З р е н и е такж е не н ар у ш ается , п о ск о л ь к у
коэффициенты р еф р а к ц и и п о л и м е р н о го р ас тв о р а и сл езн о й ж и д к о сти о д и
наковы.
Терапевтическая ко н ц ен тр ац и я л екар ств ен н ы х вещ еств в к о н ъ ю н к ти в ал ь
ном мешке при прим енении п лен ок глазны х может сохраняться в течение 24 ч
и более.
732 ❖ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Общая рец еп тура
По сравнению с глазными каплям и пленки глазные имеют следую щие преим у
щества: позволяю т более точно дозир’о вать лекарственны е средства и длительно
поддерживать терапевтическую концентрацию препарата, легче сохранять стериль
ность, большую стабильность.
В н асто ящ ее врем я в м е д и ц и н ск о й п р ак ти к е и сп ол ьзую т п л е н к и гл азн ы е
(M e m b ran u lae o p h th a lm ic a e ), с о д е р ж а щ и е п и л о к а р п и н а ги д р о х л о р и д (cu m
Pilocarpini chydrochlorido), атропина сульфат (cum A tropini sulfate), флореналь (cum
Florenalo), су льф ап и ридази н -н атри й (cum S ulfapyridazinum -natrio), н еом и ц ин а
сульфат (cum N eom icini sulfate), ди каи н (cum D icaino) и др.
Выписываю т пленки глазные в сокращ енн ой форме.
Выписать 30 пленок глазных, содерж ащ их п илокарпи н а гидрохлорид (M em bra
nulae ophthalm icae cum Pilocarpini hydrochlorido). П ом ещ ать по 1 пленке за край
ниж него века 1 раз в сутки еж едневно.
Rp.: Membranulas ophthalmicas
cum Pilocarpi ni^hydrochlorido N. 30
D.S. Помещать по 1 пленке за край нижнего века ежедневно.
А э р о зо л и — A e r o s o la
(Аэрозоль — им. п. ед. ч. Aerosolum,
вин. п. ед. ч. Aerosolum)
А э р о з о л и 1 —это аэродисперсн ы е систем ы , в которы х д и сп ер си о н н о й средой
являю тся воздух, газ или см есь газов, а д и сп ер си о н н о й ф азой —части ц ы твердых
или ж идких вещ еств вели чи ной от 1 м км до н ескольки х д есятков м икром етров.
В м еди ц и н ско й п р акти ке исп ользую т аэр о зо л и , п ред ставл яю щ и е соб ой п а
ры летучих ж и дких или тверды х л ек ар ств ен н ы х вещ еств. П р и м ер о м могут слу
ж ить см еси летучих л ек арствен н ы х средств, в ы п ускаем ы е в кар м ан н ы х и н га л я
торах для инди ви дуального п о л ь зо в ан и я, н ап р и м ер «И н гакам ф » (п ри м ен яется
при рините).
В лечебных учреждениях с помощ ью специальны х стационарны х ингаляторов
аэрозоли лекарственны х вещ еств (наприм ер, антибиотиков) получают путем их
диспергирования паром или сж атым воздухом.
В последние годы все больш ее прим енение получают аэрозольны е упаковки,
которые представляю т собой небольш ие специальны е баллоны с клап ан н ы м уст
ройством и распы лительной головкой. Внутри баллона находятся лекарственны й
препарат (раствор, эмульсия, суспензия и др.) и пропеллент, т.е. эвакуирую щ ий
(выталкиваю щ ий) газ. У казанная смесь находится в баллоне под давлением (обыч
но 2—3 атм) и выделяется в виде аэрозоля при наж атии клапана. Преимущ ество
аэрозольных упаковок состоит в удобстве прим ен ен ия, портативности, защ ите ле
карственного препарата от высыхания и загрязнени я. К роме того, нередко подоб
ные упаковки снабж ены специальны м устройством, позволяю щ им дозировать ле
к а р ст в ен н о е ср ед ство . В м е д и ц и н с к о й п р а к т и к е а э р о з о л и и с п о л ь зу ю т для
ингаляции либо для наружного прим енения.
Д ля и н галяц и й п ри м ен яю т аэр о зо л и с разм ером аэрозол ьн ы х ч асти ц 0 ,5 -
10 мкм. В первую очередь это лекарственны е аэрозоли для л ечен ия заболеваний
1 Аег (греч.) — воздух, solutio (лат.) — раствор.

■о- Правила выписывания лекарственных форм ❖ 733
легких и верхних д ы хательны х путей (б р о н х и ал ьн ая астм а, бронхи ты и д р.).
К таким препаратам относятся «Эфатин», «Камфомен» и др.
Выписывают аэрозоли в сокращ енной форме.
Выписать одну упаковку аэрозоля «Эфатин» (Aerosolum «Ephatinum »). П рово
дить 3 ингаляции в сутки.
Rp.: Aerosolum «Ephatinum» N. 1
D.S. По 3 ингаляции в сутки.
Для наружного прим енения использую т аэрозольны е препараты в форме ра
створов, линим ентов, пены , пластической пленки и др. Такие препараты п рим е
няют в дерматологии, хирургии, гинекологии.
*
УКАЗАТЕЛЬ ПРЕПАРАТОВ
А А злоциллин 575, 578, Альдомет 341

579, 580, 594, 602 Альдостерон 344, 346,
Абакавир 631 Азота закись 17, 128, 168, 348, 354, 355, 396,
Абциксимаб 326, 420, 169, 170, 172, 174, 398, 404, 462, 463, 467
175, 177, 178, 210, А льфакальцидол 497,
421, 423
326 498, 520, 521
Авелокс 612
Альфузозин 151
Аграстат 423 Азтреонам 570, 587,
А лю м иния
Адалат 321 594, 603
гидроокись 376, 377,
А дамантанамина А ймалин 296, 302, 313
379, 394
гидрохлорид 636 А карбоза 453, 460
Амантадин 226, 627,
Адвантан 465 Акомплиа 517 628, 629, 635
Адеметионин 386, 387 Акрихин 46, 642, 650, Амбен 433
Аденин арабинозид 634 654 Амбеноний 112
Аденозин 96, 97, 164, А ксерофтол 483, 493 Амбробене 266
Актилизе 43.1 Амброксол 266
256, 267, 272, 296,
А ктиномицин D 679 Аметоптерин 677
298, 312, 314, 325,
Алендронат 520, 522, А мизил 245, 246, 250
419
523 А микацин 594, 595,
Адиурекрин 44, 438, 445
Алискирен 339, 345 599, 603
Адонизид 282 Амиксин 640, 641
А линидин 315
Адреналин 28, 69, 70, А милорид 398, 401
Алкопар 666
73, 87, 88 , 89, 96, 120, Аминазин 16, 17, 48, 70,
Аллапинин 305
134-136, 137, 139, 113, 229-234, 236, 276,
Аллопуринол
140-144, 146, 148, 326, 368, 385
6 8 , 526, 528
151, 154, 158, 171, А миналон 257, 258,
Алмагель 67, 68
173, 232, 252, 255, 329, 330, 331
Алпразолам 246, 247,
267, 269, 309, 310, 335, А м иноакрихин 664,
529
343, 348, 355, 447, 6 6 6 , 669
Алтеплаза 431
Аминоглю тетимид 672
460, 547, 554, 580 Алтея корня препараты А м иноф иллин 272
Адриамицин 679 266 А м инохинол
Азалептин 235 Алупент 269 649, 650, 655
Азаметоний 125 А лфентанил 203 Амиодарон 41, 59, 60,
Азатиоприн 549 Алферон 638 289, 295, 296, 2 9 9 -
Азафен 240, 243 А лфимепраза 433 301, 306-308, 313,
Азидотимидин 16, 18, Альбендазол 663, 664, 315, 316, 322
627, 630 667 А митриптилин 104, 210,
Азитромицин 569, 587, Альвеофакт 277 237, 240, 243, 333,
589, 605, 616 А льдактон 354, 404 368
❖ Указатель препаратов ❖ 735
Амлодипин 305, 319 Апресбин 339, 351, 130, 143, 161, 164,
Аммония хлорид 68 352, 354 168, 227, 295, 311,
Амодиахин 644 Апулеин 466 335, 353
Амоксициллин 379, Арахиден 512 А цетилцистеин 209,
573, 57 8 -5 8 0 , 593, Арбидол 627, 629, 635, 266, 277
594 636, 641 А цикловир 16, 18, 61,
Аморолфин 660 Ардуан 128 627, 628, 6 3 3 -6 3 5 ,
Ампиокс 578 Аредиа 523 641
Ампициллин 31, 573, Аритмал 302 Ациклогуанозин
5 7 7 -5 8 1 , 593, 602 Арифон 401 627
Амринон 290 Арлеф 538 А цитретин 496
Амфетамин 252 Армии 104, 109, 111 АЦЦ -100 266
Артан 227 АЦЦ -200 266
Амфостатин 657
Арфонад 105, 123, 125, А Ц Ц -лонг 266
Амфотерицин В £51,
6 5 5 -6 6 2 342
Анальгин 536, 540, 541 А спирин 208, 420, 536
Асунапревир 629, 638
Анаприлин 104, 136,
Атенолол 136, 140, 153, ,
Б
139, 140, 151, 152,
159, 301, -323, 333,
159, 2 9 5 -2 9 7 , 300, Бакам пициллин 31
338, 342
309, 315, 323, 333, Баклоф ен 163, 210
Ативан 186
338, 342, 344, 374 Бактрим 609, 610
Атракурий 126, 128,
Анафранил 240 Барвинкан 261
130
Ангиотензин Батилол 415
А триопептин 396
344, 345, 348 Батрафен 660
Атровент 271
Ангиотензин II 57, 335, Безаф ибрат 505, 512,
Атропин 33, 48, 67, 90,
337, 339, 3 4 4 -3 4 6 , 513
104, 105, 112, 113,
348, 349, 353, Беклометазон 267, 273,
115-119, 144, 157,
355, 356 463, 466, 468
171, 173, 177, 181,
Ангиотензинамид 355, Белая глина 67
203, 204, 267, 269,
356 Белладонна 118, 132
271, 289, 311, 368,
Андрокур 672, 686 370, 379, 390, 406, Бемегрид 190, 259, 260,
Анестезин 85, 8 6 , 414 261, 262
87, 91 Аугментин 579 Бенадрил 554
Антабус 32, 181 Аурикулин 396 Беназеприл 347
Антелепсин 218 Аурорикс 242 Бенакорт 466
Антеовин 475 Афинитор 688 Б енактизин 250
Антепсин 378 Ацеклидин 104, 113, Б ен зац и лли н 576
Антимонила натрия 126, 132, 390 Бензбромарон 525,
тартрат 667—669 А цетаминофен 208 526, 528
Антуран 420, 424, Ацетилхолин 28, 32, Б ен зи л п е н и ц и л л и н
525, 528 48, 57, 60, 69, 95, 525, 574, 578, 580,
Апоморфин 182, 230, 97, 98, 1 0 0 -1 0 2 , 587, 593, 594,
232, 381, 382, 384, 104-107, 109, 112, 598, 616
394 1 15. 117. 120. 128.
736 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖
Б ен зи л п ен и ц и л л и н а Б леом ицин 672, 679, Вазопрессин 199, 390,
калиевая соль 573, 680 3 9 6 -3 9 8 , 407, 436,
574, 602 Бонефос 523 438, 439, 443, 444,
Б ен зи лп ен и ц и лли н а Бретилий 157, 297, 300, 445
натриевая соль 573, 301 В алацикловир 629, 634,
574, 601 Бриканил 146 641
Б ен зи лп ен и ц и лли н а Бриллиантовы й Валганцикловир 629,
новокаиновая соль зеленый. 559, 562 635
573, 575, 602 Бринальдикс 401 Валерианы препараты
Бензнидазол 651 Бромгексин 266, 278 229, 251, 252
Бензогексоний 105, 122, Бромиды 22, 229, 251, Валидол 94, 314, 315,
252 325, 327
123, 124, 276, 341,
Бромокриптин 161, 222, Валиум 246
390
2 2 5 -2 2 7 , 234, 441 Валсартан 349
Бензоклидин 250
Бронхокод 266 Валтрекс 634
Бензотэф 674 ь
Бронхолизин 266 В альцит 635
Бензтропин 227
Бруламицин 598 Ванквин 666
Бенсеразид 224
Брунеомицин 672 Ванкин 666
Бепаск 617
Бруфен 539 В анкомицин 569, 593,
Берлиприл 347
Будесонид 273, 466 600, 601
Беродуал Н 271 Варфарин 328, 424,
Бупивакаин 88
Беротек 146 426, 428-430, 434
Б упивакаина
Беротек Н 267 Векуроний 128, 130
гидрохлорид 88
Бессмертника В ентолин 267
Бупренекс 205
песчаного цветы 388 Вепезид 682
Бупренорфин 195, 202,
Бетаметазон 466 Верапамил 41, 42, 59,
2 0 4 -2 0 6 , 212
Бетанехол 390 72, 295-297, 300, 301,
Бускопан 381
Бетаферон 556, 639 305, 306, 313, 314,
Буспирон 161, 246, 249,
Бефения 250 315, 319, 327, 352
гидроксинафтоат 666 Бутадион 16, 49, 67, 68 , Вератридин 59
Бийохинол 616 525, 527, 528, 539, Вератрума препараты
Бикукуллин 162 540, 541 382
Билтрицид 6 6 6 , 668 Бутазолидин 540 Вермокс 663
Биогастрон 380 Бутамид 32, 60, 447, Верош пирон 404
Биопарокс 601 457, 458 Весаноид 495
Бисептол 609 Бутамират 264, 265 В ибрам ицин 590
Бисмоверол 616 Бутоксамин 136 Видарабин 627, 629,
Бисопролол 153 Буторфанол 195, 202, 634
Битионол 667, 668 204, 205, 211 Видекс 631
Бициллин-1 573, 576, БЦЖ 556 Викасол 433, 499,
602 501
Бициллин-5 573, 576, В инбластин 672, 680,
602 В 681
Бленоксан 679 В инкристин 33, 672,
Вагимид 651 680, 681
Блеомицетин 672
❖ Указатель препаратов о- 737
Винносурьмянонатриевая
соль 668
Г Гигроний 28, 105, 122,
125, 132, 178, 276,
Винорельбин 672, 680, 337, 342
Габапептин 210, 217
680-682 Гигротон 401
Галазолин 140, 146
Винпоцетин 328, 329, Гидралазин 351
Галантамин 104, 109,
331, 335 Гидрокортизон 29, 267,
111, 112, 130, 132
Биомицин 625 273, 444, 462, 463,
Галоперидол 16, 70, 229,
Вирамун 631 465, 466, 468, 580
231, '235, 236, 384,
Вирасепт 632 Г идрокортизона
385
Висмута нитрат основной гемисукцинат 465
Галотан 171
90, 92 Гидроксипрогестерона
Галофен 235
Висмута трикалия капронат 474
Галохин 644
дицитрат 378, 379 Гидроксихлорохин 644
Гаммалон 258
Витамин А 483, 493, Гидрохлортиазид 399
Ганеврин 258
494, 495 Гипертензии 355
Ганцикловир 627, 629,
Витамин В, 17, 482* Гипотиазид 353, 399
635, 641
483 Гирудин 426
Гарамицин 598
Витамин В, 482, 484 Гистамин 48, 50, 94,
Гастрин 1 8 0 ,3 6 9 ,3 7 1 , 117, 125, 130, 164,
Витамин В. 482
376
Витамин В6 225, 258, 180, 192, 200, 267,
Гастроцепин 375
482, 487, 620 269, 272, 273, 335,
Гатифлоксацин 613 368, 369, 370, 373,
Витамин В12 16, 40, 174,
Гашиш 65 529, 534, 544, 547,
414, 483, 489
Витамин Вс 414, 483 Гедонал 23 5 5 0 -5 5 5 , 580, 614
Витамин С 483, 491 Гексаметоний 16 Гистрелин 443
Витамин D 2 483, 496 Гексамидин 215, 216, 220 Гитоксин 282
Витамин D 3 451, 481, Гесенал 128, 169, 175, 176 Гифотоцин 407
483, 496, 498, 520, Гексобарбитал-натрий Глаувент 265
521 176 Глауцин 264, 265, 277
Витамин Е 483, 498, Гексоний 104, 122, 123 Глибенкламид 59, 447,
499 Гемитон 339 452, 457, 458, 460,
Витамин К 426, 481, Гемицитабин 675, 678 462
499, 500 Гемифлоксацин 612, Глибомет 460
Витамин К, 426, 428, 613 Гливек 672, 688
430, 433, 483, 499, Гемихолиний 103, 104 Гликлазид 458
500, 538 Гемфиброзил 505, 509, Глипизид 457, 458,
Витамин К 2 483, 499 512, 513, 515 462
Витамин К 3 433 Гентамицин 569, 593, Глицерин 143, 316,
Витамин Р 483, 492 594, 595, 598, 599, 502, 567
Витамин РР 482, 484, 625 Глюкагон 290, 307,
485 Гепарин 70, 326, 328, 435, 440, 447, 452,
Витамин U 380, 492 419, 421, 422, 424, 460, 461, 462
Витравен 18, 629, 635 425, 426, 428, 430, 434 Гозерелин 683, 684
Вольтарен 536, 539 Героин 65 Гоматропин 118, 119
Вумон 682 Герцептин 672, 684 Гонадорелин 438, 442,
Гефитиниб 672 478
738 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ о-
Гонадотропин Д ауномицин 679 229, 234, 246, 247,
менопаузный 438, Даунорубицин 679 251, 375
442, 445 ДДТ 16, 17 Д иазоксид 60, 339,
Гонадотропин Де-нол 379 350, 352, 354
хорионический 438, Деготь березовый 559, Д иазолин 370, 554,
442, 445 560, 566 555, 557
Гоптен 348 Д езаминоокситоцин Д иакарб 220
Горечи 22, 93, 348 406, 444- Диамбутол 622
Горицвета препараты Д езипрам ин 50, 241 Дианабол 480
265, 282, 2 8 6 -2 8 8 , Д езоксикортикостерона Д иане-35 475
292 ацетат 463, 467, 468 Д иаф енилсульф он
Гормофорт 474 Д езоксикортикостерона 646
Горчичная бумага триметилацетат 463, Дибазол 25, 339,
(горчичник) 54, 92, 351, 352
467, 468
93 Д ибром м аннит 674
Дезоксикортона ацетат
Горчичное эфирное * Дивигель 472
467
масло 54, 93 Д ивина 472
Дезоксирибонуклеаза
Госсипол 476 Д ивитрен 472
266
Гранисетрон 386 Д игален-нео 282, 729
Д ека-дураболин 480
Гризеофульвин 16, 67,
Декаметоний 16 Дигестал 390
6 8 , 74, 656, 657,
Д екамин 656, 662, Д игидергот 333
6 6 0 -6 6 2 , 706
726 Д игидергот назальный
Грифульвин 660
Д екарис 556, 663 спрей 333
Грицин 660
Д ексазон 465 Д игидроэрготам ин 148,
Гуанетидин 155
Д ексам етазон 16, 267, 333
Гуанидин 155
273, 386, 463, 465, Д игидроэрготоксин
Гуанфацин 337, 341,
466, 468, 672, 683 140, 148, 158
354
Д елавирдин 629, 630, Д игиланид С 282
Губка гемостатическая
631 Д игитоксин 33, 281,
433
Делагил 644 282, 2 8 6 -2 8 8
Д емеклоцикдин 590, Д игокси н 33, 34, 67,
591, 592 281, 282, 2 8 6 -2 8 8 ,
Д Д ем еколцин 680 291
Д емокситоцин 407, 445 Д иданозин 629, 630,
Дабигатран 426, 427 Д епакин 218 631
Дазоксибен 419, 420 Д епренил 226 Д изопирам ид 295, 296,
Дакарбазин 671, 675 Д есмопрессин 445 301, 302
Даклатасвир 629, 638 Десфлуран 171, 172, Д изоцилпин 16, 163,
Д аклинза 638 177 330
Д актиномицин 549, Десхлорбиом ицин 589 Д ийодтирозин 447, 449
672, 679, 680, 689 Диабарил 457 Д икаин 85—87, 91
Далман 186 Диабетон 457 Д иклоксациллин 577,
Даназол 442 Д иазепам 16, 70, 72, 579
Данол 442 87, 113, 118, 183, Диклофенак-натрий 16,
Дапсон 72 185, 186, 215, 218, 528, 531, 534,
❖ Указатель препаратов ■> 739
536, 539, 541, 542,
543
Дитофал 52
Д итразин 665, 667,
Ж
Д илантин 214 669
Ж анин 475
Д илатренд 153, 343 Д ифенгидрам ин 554
Ж елатин 433
Д илоксанид-ф уроат Дифенилгидантоин
Ж елеза закисного
650 214, 303
сульфат 412, 413
Д илтиазем 41, 59, 295, Д иф енилтропин 227
Желудочный сок
296, 300, 301, 305, Д иф ени н 16, 52, 59, искусственный 370
306, 319, 321, 339, 6 8 , 210, 214, 216,
Желудочный сок
352 220, 289, 96, 297, натуральный 370
Димедрол 164, 183, 300, 301, 302, 303, Женьшеня препараты
210, 370, 382, 385, 313 357
5 5 3 -5 5 5 , 557, 580
Дифлукан 659
Диметилсульфоксид
Дихлотиазид 16, 339,
661
352, 353, 354,
Диметистерон 473 3
3 9 8 -4 0 2 , 405
Динатриевая соль ЭДТА
Дихлофос 112
289 Задитен 273
Д иэтилкарбам азин 668
Динатриевая соль
ДМ СО 661 Зальцитабин 629—631,
этилендиам интетра-
Добутамин 136, 140, 633
уксусной кислоты 70,
290 Занамивир 628, 629,
289
Д оксазозин 151, 344 635, 636
Динатрия хромогликат
Д оксициклин 590, 591, Зантак 374
273
646, 650 Зафирлукаст 18, 267,
Динатрия эдетат 289
Доксорубицин 33, 672, 275, 278, 529, 532
Динопрост
679, 680 Зентал 663
406, 408, 411
Домперидон 225, 381, Зерит 630
Д инопростон 406, 408,
385 Зивокс 615
411
Д оналгин 538 Зидовудин 16, 18,
Диован 349
Допан 16, 412, 671, 674 6 2 8 -6 3 1 , 633, 641
Дионин 265
зАтеутон 18, 267, 274,
Дипивефрин 31 Допегит 341
275, 278, 532
Дипин 674 Д опмин 290
Зинацеф 581
Дипиридамол 312, 314, Д ормикум 178, 246
Зиннат 581
315, 324, 325, 420, Д офамин 31, 32, 97,
Зовиракс 633
424 134, 139, 160, 164,
Зокор 508
Дипироксим 112 2 2 1 -2 2 3 , 225, 226,
Золедронат 673
Дипразин 164, 276, 230, 231, 244, 253,
Золота препараты 543
370, 383, 385, 547, 290, 356, 357, 442,
Золпидем 183, 185, 187,
553, 554, 555 516, 517
188, 191
Диротон 347 Дофетилид 308
Зомета 673
Дисульфирам 181 Дроперидол 178, 203,
Зопиклон 183, 185,
Дитилин 48, 69, 72, 235
187, 188
126, 12 8 -1 3 2 , 178 Дуба коры отвар 89, 92
Дитирин 449 Дураболин 4§0
Дурацеф 581
И Индерал 151, 309 Йодосодерж ащ ие
И ндивина 472 препараты 449
Ибупрофен 333, 531, И ндийская конопля 65 Йод радиоактивны й
534, 539, 54 1 -5 43 И н динавир 629, 630, 441, 449, 450
Ивадал 188 632, 633 Йода препараты 661
Ивермектин 667, 668 Индометацин 16, 6 8 , Йодохинол 648, 650, 651
И доксуридин 627, 333, 344, 346, Й охимбин 136
629, 634, 635, 641 409, 527, 528, 534,.
Идуридин 634 538, 539, 5 4 1 -5 4 3
Изадрин 16, 104, Инновар 203
136, 139, 140, 146, И н ози толн и коти н ат
К
158, 267, 269, 278, 514
296, 310, 356, 409 И нстенон 331 К авинтон 328, 329
Изафенин 391, 392, 395 Инсулин 16—18, 33, 40, К алий м арганцовокис
Изоланид 281 55, 60, 144, 311, лый 564
Изониазид 16, 50, 72, Калипсол 176
436, 440, 441, 447,
487, 6 1 7 -6 2 3 , 626
4 5 2 -4 6 0 Калия аспарагинат 289
Изонитрозин 112
Интал 273 Калия бромид 251
Изоницид 619
И нтерлейкин-2 546, К алия йодид 266, 447,
Изопреналин 146, 269
549, 556, 6 8 6 562, 616, 656
И зоптин 297, 305,
И нтерлок 556 К алия нитрат 564
321
И нтермедии 443 К алия перманганат
Изосорбида динитрат 319
И зосорбида мононитрат Интерфероны 26, 545, 78, 87, 559, 564,
315, 319 556, 627, 638, 639, 567
И зотретиноин 495, 496 6 7 1 -6 7 3 , 686 Калия перхлорат 449
Изофлуран 169, 171, И нтрон-А 556, 638 К алия хлорид 289,
172, 177 Ипекакуаны препараты 297, 311, 313, 353,
Изупрел 146 266, 381, 649 537
Иматиниб мезилат 688 И празид 50, 104 К альципотриол 497,
Имигран 333, 334 И пратропий 105, 119, 498
Имизин 48—50, 139, 267, 269,- 271 К альцитонин 21 1,435,
160, 210, 229, И рбесартан 349 447, 450, 451, 462,
2 3 7 -2 4 1 , 243 И срадипин 305 520, 521
Имипенем 586, 593, Истода корня К альцитрин 447, 451,
603, 612 препараты 266 452, 521
Имипрамин 16, 17, 32, Итраконазол 41, 509, К альцитриол 451,
238 6 5 5 -6 5 7 , 659 496-498, 521
Имифос 674 К альциф едиол 496—498
Имован 188 Кальция гомопантоте-
нат 258
Имунофан 557
Имуран 549
И К альция карбонат 376,
378, 379
Инвираза 632, 633
Йод 447, 449, 458, 559, К альция карбонат
Ингибин 476
562, 566 осажденный 377, 378,
Индакринон 402
393
Индапамид 401
Кальция пангамат 491, Кармустин 675 Кислота пантотеновая
500 К арф ециллин 574, 578, 258, 482, 486, 487
Кальция пантотенат 579, 580 Кислота парааминобен-
482, 487, 500, 596 Касторовое масло 391, зойная 28, 70,
Кальция хлорид 353, 392, 394 8 7 -8 9 , 489, 605,
580, 596 Катапресан 339 609, 646
Камохин 644 Квамател 374 Кислота птероилглута-
Камфора 24, 259, 260, Квасцы 90, 92, 564 миновая 483, 489
261, 564 К верцетин 483, 492 Кислота ретиноевая
Канамицин 70, 594, К елф изин 607 493, 495
595, 599, 6 1 7 -6 1 9 , Керецид 634 Кислота салициловая
6 2 4 -6 2 6 Кеталар 176 195, 536, 542
Капецитабин 675, 677, Кетамин 163, 168, Кислота транексамовая
678 169, 175-177, 179, 210 433
Капотен 345 * Кетоконазол 478, 651, К ислота ундециленовая
Капреомицин 625 6 5 5 -6 5 7 , 659, 662 661
Каптоприл 339, 345— Кетотифен 267, 273, Кислота флуфенамовая
347, 354 278, 547, 557 534, 538
Карбамазепин 16, 59, Кислота ам ин окапро Кислота фолиевая 60,
210, 214, 216, 217, новая 433, 434 6 8 , 412, 414, 483,
220, 245, 297, Кислота аскорбиновая 488, 489, 491, 500,
333 413, 483, 491, 672, 675, 678
Карбамид 404 492, 498, 500, 514 Кислота хлористоводо
Карбахолин 102, 104, Кислота ацетилсалици родная разведенная
106, 126, 368 ловая 38, 48, 67, 370
Карбациклин 421 70, 208, 209, 3 2 6 - Кислота этакриновая
Карбенициллин 328, 333, 419, 420, 276, 352, 354, 398,
578-580, 594, 602 423, 424, 434, 533, 4 0 0 -4 0 2 , 405, 524
Карбенициллин 536, 541, 542 Китрил 386
инданил натрий 574, Кислота борная 559, Клавулановая кислота
579 567, 579
Карбеноксолон 378, Кислота клавулановая К ларитин 554
379, 380 577, 579 К ларитром ицин 379,
Карбидопа 224 Кислота липоевая 387 587, 589
Карбимазол 449 Кислота мефенамовая Клацид 589
Карбоген 262 534, 538, 541 Клемастин 554
Карбоплатин 671, Кислота налидиксовая Климара 472
675, 676 72, 610, 615 К лимодиен 472
Карбофос 112 Кислота никотиновая Климонорм 472
Карбоцистеин 266 258, 329, 330, 414, К линдам ицин 569,
Карведилол 153, 154, 482, 484, 486, 500, 594, 600, 612, 650,
343 505, 507, 509, 513, 651
Кардил 305 514, 515 Клион 651, 652
Кардионатрин 396 Кислота нифлумовая Клодронат 523, 673
Кардура 151, 344 538 К лозапин 165, 225,
Карминомицин 679 Кислота пангамовая 491 231, 235, 553
742 о ФАРМАКОЛОГИЯ ❖
Кломипрамин 240 Корвитол 153 Л азикс 354, 401
Кломифена цитрат Коргликон 282, 288, Л актин 437, 443, 445
470, 473 292 Лактулоза 393
Клоназепам 215, 217, Корданум 153 Ламивудин 629, 631
218, 220, 333 К ордарон 306, 322 Л амизил 656, 660, 661
Клонидин 339 К ордиам ин 181, 259, Ламиктал 218
Клопамид 398, 401, 2 6 0 -2 6 2 , 357 Ламотриджин 210,
405 К о р д и ги т.282 2 1 7 -2 1 8 , 220, 330
Клопидогрел 420, 421, Коринфар 321 Ланатозид С 281
423 Кортизон 16 Ландыша препараты
Клостильбегит 473 К ортикотропин 435, 282, 2 8 6 -2 8 8
Клотримазол 4 3 7 -4 4 0 , 444, 445 Ланреотид 441
656, 657, 659, 661 К отарнин 406, 411 Л ансопразол 372,
Клофелин 136, 160, К отиамин 484 379
210, 337, 339, 340, К отрим оксазол 609 Л антозид 282
341, 344, 352, 3 54, Кофеин 22, 164, 181, Ларгактил 231
368 252, 2 5 4 -2 5 6 , 259, Л ацидипин 350
Коамид 412, 414, 417 . 260, 262, 312, 330, Левамизол 556, 557,
Когентин 227 357, 403 , 663, 664, 6 6 6 , 673
Кодеин 33, 48, 50, 65, К оф еин-бензоат натрия Левартеренол 144
196, 201, 264, 265, 257 Левобунолол 153
277 Красавка 116, 118, 132 Л еводопа 16, 222—227,
Кодеина фосфат 265 К ризанол -543 443
К озинтропин 437, 440 К ром олин -н атри й 267, Л евомицетин 16, 48, 49,
Кокаин 17, 65, 85—88, 273, 278, 547, 557 7 0 -7 2 , 5 6 9 -5 7 2 ,
104, 139 Крушины коры 5 9 2 -5 9 5 , 603
К окарбоксилаза 484. препараты 392 Л евом ицетина сукцинат
Колестипол 505, 512 Ксантинола никотинат растворимый
Колларгол 564 329, 330, 514 595
Колхамин 672, 679, Кселода 677, 678 Левоноргестрел 472,
680, 681 Ксеникал 518 475, 476
Колхицин 41, 52, 527, Ксенон 175 Л еворин 656, 662
528 Ксефокам 539 Л евофлоксацин 612,
Кольфосцерил К си каи н 8 8 , 297, 302 613
пальмитат 277 К силокаин 8 8 , 302 Легалон 386
Компактин 506 К силометазолин 146 Л едипасвир 629, 638
Компламин 330 Кукурузные рыльца 388 Л ейкоген 415
Комтан 224 Купорос медный 564 Л ейкомакс 416
Конваллятоксин 282, Курантил 324, 424 Л ей п рорелин 672, 684
286, 287 Лексапро 241
Конкор 153 Л ексир 205
Контебен 626 Л епонекс 235
Континуин 475 Л Лептин 518
Контрикал 433 Лескол 508
Коразол 181, 190, 259 Лабеталол 104, 140, 153, Летрозол 672, 683,
Корамин 260 154, 159, 338, 342 685
Леупролид 438, 442 Л о с е к ’ 370 М асло облепиховое 495
Леупролида ацетат 442 Лоскуран 668 М асло терпентинное
Леупрорелин 478 Л отензин 347 очищ енное 92
Леупурин 677 Л оцерил 660 М ебгидролин 554
Либексин 264, 265, 277 ЛСД-25 65, 229 М ебендазол 663,
Лидаприм 610 Лука морского 664, 666—669
Лидокаин 16, 59, 85, препараты 282 М евакор 506
86 , 8 8 , 89, 289, 2 9 5 - Люминал 188 М евастатин 504, 506
297, 3 0 0 -3 0 2 , 326 Л япис 564 М егимид 260
Лизергиновой кислоты Меглумин антимониат
диэтиламид 65 651
Лизерил 333
Лизиноприл 347 м Меди сульфат 90, 381,
559, 564, 566
Лимонника препараты Медный купорос 564
357 • Мабтера 672, 687 М едроксипрогестерон
Линезолид 615 Магния аспарагинат 4 7 2 -4 7 4 , 476, 672,
Линетол 512 289 683
Линимент бальзамиче Магния окись 376, Мезапам 247, 251
ский по А.В. Виш нев 377 Мезатон 104, 136, 140,
скому 560 Магния сульфат 42, 144, 145, 158, 171,
Лиотиронин 448 339, 352, 353, 354, 311, 326, 355
Лиотон 1000 425 389, 391, 394, М езим форте 390
Липанор 513 406, 409 М езлоциллин 578, 579
Липостат 508 М агния трисиликат 376 М ексилетин 301-303
Липрессин 438 М агния хлорид 353 Мел осажденный 378
Лития карбонат 245, 368 М адопар 224 М елаксен 446
Лития соли 229 М адрибон 606 М еларсопрол 651, 654
Лобелин 54, 105, 119, М адроксин 606 М елатонин 183
121 Мазь Вилькинсона 561 М елипрамин 238
Ловастатин 33, 505, Мазь Виш невского 560 М елоксикам 539
506-508, 510, 515 Мазь «Локакортен-Н» М енахинон 483, 499
Логест 475 466 М енотропины 438, 442
Лозартан 18, 339, 348, М азь «Синалар-Н » 466 М ентол 92, 94, 95
349, 354 Мазь Ундецин 661 М еридиа 517
Ломефлоксацин 611 Мазь Цинкундан 661 М еридил 252, 253,
Ломустин 671, М аксипим 581 256
675, 689 М анинил 457 М ерказолил 447, 449,
Лоперамид 390 М аннит 398, 404, 405 452
Лоразепам 183, 186, М аннитол 404 М еркаптопурин 16, 412,
246, 247, 251 М апротилин 237, 241, 549, 672, 675, 677,
Лоракарбеф 581 243 678, 689
Лоратадин 553, 554, М арборан 637 М еронем 586
557 Марихуана 65 М еропенем 586
Лорелко 512 Масло вазелиновое 68 М ескалин 229
Лорноксикам 534, 539, Масло касторовое 391, М естинон 112
542 392 М естранол 470
744 <- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖
Метазид 621 М етотрексат 60, 387, М одитен-депо 233
М етандростенолон 480 549, 672, 675, 677, М оклобемид 237, 242,
М етанефрин 139, 144 678, 689 243
М етапирин 540 М етронидазол 16, 380, М оксалактам 581
М етациклин 590, 603 642, 6 4 8 -6 5 3 , 654 М оксиф локсацин 612
Метацин 105, 119, 132, М етформин 453 М оксонидин 18, 337,
267, 269, 271 М ефлохин 642, 643, 341, 354
М етилдинопрост 408 646, 647,-650 М олграмостим 412,
Метилдопа 341 М иакальцик 451, 521 416, 417, 673, 677
Метилдофа 16, 337, Миамбутол 622 М оном ицин 595, 599,
341, 344, 352, 354 М ибефрадил 322 642, 649, 651, 655
М етиленовый синий М идазолам 178, 246, М оноприл 347
559, 562, 566 247 М оночинкве 319
М етилморфин 265 М идантан 163, 222, М онтелукаст 267
М етилпреднизолон 226, 227, 627, 628, М орадол 205
465 629, 635, 636, 641 М орфин 33, 48,
М етилпреднизолона Мидокалм 126 50, 64, 67, 73, 90,
ацепонат 465 М иелобромол 674 196, 197, 199-201,
М етилсалицилат 537, Миелосан 412, 671, 2 0 3 -2 0 5 , 210, 21 1,
543 674, 675, 689 276, 314, 326, 381
М етилтестостерон 470, М изопростол 370 М отенс 350
477, 481 М икардис 349 М отилиум 381
М етилтионий 562 М икогептин 655, М очевина 17, 40, 404
М етилтиоурацил 447 659 М укодин 266
Метилурацил 25, 380, М иконазол, 656, 659, М укосольвин 266
415, 674 661 Мускарин 113
М етилфенидат 253 М икосептин 661 М устарген 674
М етилэргометрин 410 М икоспор 660 М устин 674
М етимазол 449 М икостатин 661 М юстофоран 675
Метиндол 536, 538 М икрогинон 475
М етипред 465 М икролю т 475
М етирапон 467, 468
М етирон 356
М икрофоллин 470
М илринон 290
н
Метисазон 627, 629, М илурит 526 Н аком 224
637 М инеральные воды Налбуфин 195, 202,
Метисергид 333, 334 углекислые 370 204, 205
М етициллин 583, 601 М инизистон 475 Н алоксон 164, 202,
М етоклопрамид 16, М иноксидил 60, 339, 204, 206, 207, 21 1
333, 381, 384, 385, 351, 352, 354 Налтрексон 182, 202,
394, 442, 673, 677 М и ноциклин 590 207
Нандролона деканоат
М етоксифлуран 168 М ирена 476
480
Метопролол 136, 140, М итомицин 672, 679
Н андролона ф енилпро-
153, 159, 300, 301, М итотан 467
пионат 480
309, 315, 323, 333, М ифепристон 467, 470, Надропарин кальций
338, 342 474 425
М етотирин 449 М одитен 233
Н аперстянка 33 Натрия стибоглю конат Н икотин 53, 72,
Напроксен 333, 534, 642, 651, 654 119, 120, 121
539, 5 41-543 Натрия сульфат 391, Н икотинам ид 482,
Напросин 539 394 4 8 4 -4 8 6 , 500, 623
Наркан 206 Натрия тиосульфат 564 Н икош пан 330
Наркотин 201
Натрия фторид 520 Н имодипин 305, 328,
Настой корневищ а
Натрия хлорид - 87 331, 334
с корнями валерианы
Натулан 675 Н иридазол 668
252
Нафазолин 145 Нистатин 16, 656, 657,
Настой листьев сенны
391, 395 Н афарелин 438 661, 662
Настой травы горицвета Н афтамон 664, 6 6 6 , 669 Нитазол 651, 653
265, 282, 288 Н афтизин 140, 145, 158 Н итразепам 48, 183,
Настой травы термопсиса Н афциллин 573, 578, 185-1 8 7 , 191, 218
277 579, 580 Н итроглицерин 42, 44,
Настойка валерианы Н аш атырный спирт 73, 3 1 4 -3 1 8 , 327
252 94, 565 Н и трозом етилм оче-
Настойка полыни 367 Небиволол 153 вина 671
Настойка пустырника Небилет 153 Нитроксолин 613
252 Невиграмон 610 Н итронг 315
Натеглинид 452 Неграм 610 Н итропентон 319
Натрия бензоат 266
Недокромил 273 Н итросорбид 315, 319,
Натрия бромид 251,
Нейпоген 416 327
252, 265
Н ельфинавир 629, 630, Н итроф унгин 656, 661,
Натрия вальпроат 162,
632, 633 662
210, 214, 217, 218,
220, 245 Нембутал 188 Нитрофуразон 560
Натрия гидрокарбонат Неодикумарин 6 8 , 424, Н итрофурал 560
6 8 , 112, 181, 245, 427, 428, 434 Н итрофурантоин 613
265, 266, 376, Н ео м и ц и н 70, Н иф едипин 305
393, 537 5 9 5 -5 9 8 , 599, Нифуртимокс 651
Натрия гидроцитрат 6 2 5 , 654 Н ицерголин 329, 335
425 Неостигмин 111 Н о-ш па 330, 381, 390
Натрия монофторфос- Неробол 480 Н овинет 475
фат 520, 523 Нероболил 480 Н овокаин 48, 59, 70,
Натрия нитропруссид Ниаламид 32, 139, 157, 8 5 -8 9 , 91
18, 27, 276, 339, 237, 242, 243 Н овокаин ам и д 48, 59,
351, 354, 356 Н иамид 242 295, 296, 298,
Натрия нуклеинат Н иацин 482 3 0 0 -3 0 2 , 312
412, 415, 417 Нивалин 111 Нозепам 183, 246, 247,
Натрия оксибутират Н изатидин 372—374, 251
113, 169, 175, 176, 379, 553 Н оотропил 257
179, 183, 185, 330, Н изорал 660 Н орадреналин 28, 95,
331, 406, 409 Н икардипин 305 104, 133, 136, 137,
Натрия пара-аминоса- Н икетамид 260 144, 145, 155, 190,
лицилат 617, 618, Н иклозам ид 666 225, 253, 326, 335,
625, 626 Н иковерин 330 336, 355, 357
Н икодин 388 Норгестрел 473, 475
Нордиазепам 247 О леандоцин 588 П антопразол 370, 372
Нормодипин 319 Олестра 5Г8 П антоцид 562
Норплант 476 Олететрин 589 П анцитрат 390
Норфлоксацин 611, Омаин 680 Папаверин 33, 196, 201,
612, 615 Омапатрилат 349 330, 381
Норфлуоксетин 240 О мепразол 60, 370—372, П аратиреоидин 33
Норэпинефрин 144 379, 393 Парацетамол 48, 208,
Норэтиндрон 473 Омерил 554 209, 212, 333, 386
Н орэтинодрел 474 Омник 151 Паркемед 538
Норэтистерон 473 О мнопон 201 Парлодел 225
Нубаин 205 Ондансетрон 161, 385, Парнат 242
Нуредал 242 394, 673 П ароксетин 241
Опий 196 П аром ом ицин 650
Орадиан 457 Партусистен 146
Орнид 60, 139, 155, ПАСК 16, 617, 619,
О 157, 2 9 5 -2 9 7 , 300, 623, 625
301, 307, 308 П ахикарпин 122, 124
Обзидан 151 Орнидазол 650, 651 П евм ециллинам 579
Облепиховое масло 495 Ортофен 536, 539 Пегасис 639
Оксазепам 48, 186, 246 Орунгал 660 П ендиомид 125
Оксазил 112 Орципрен'алин 136, П ентагастрин 370
Оксандролон 480 П ентазоци н 16, 57,
269
195, 202, 204, 205
О ксафенамид 388, 394 Осалмид 388
П ентамидин 651, 653,
Оксациллин 569, 578, Осельтамивир 628
654
580, 593 О ссеин-гидроксиапатит
Пентамин 105, 122,
Окселадин 265 520
125, 132, 276, 337,
Оксилидин 250 Остеогенон 521
341
Оксипрогестерона Офлоксацин 611, 612,
П ентаэри три тил
капронат 409, 470, 615
тетранитрат 319
473, 474, 481, 672 О фтан-ID U 634
П ентобарбитал-
О кситетрациклин 590
натрий 188
Окситоцин 163, 405,
4 0 6 -4 0 8 , 438, 439,
4 4 3 -4 4 5
п П ентоксил 25, 412,
415
П ентоксиф иллин 329,
О ксиферрискорбон Павулон 128
330, 335
натрия 380 Паксил 241
П ентотал-натрий 176
Океодолин 398, 401 Памба 433
П ентрексил 580
Оксолин 635, 637, 641 П амидронат 520
П епсин 370, 380, 393
Окспренолол 140, 153, П анангин 289, 353
Пептикум 370
309 П анзинорм 390
Пергонал 442
Октадин 16, 139, 140, П анкреати н 33,- 390,
Перекись водорода 559,
155-158, 342, 344 394
564, 567, 703
Октреотид 438, 441, П анкреозим ин 369
П ерхлорэтилен 667
445, 673 П анкуроний 128-131
Пефлоксацин 611
О леандомицин 390, Пантогам 257
П изотиф ен 333
587, 588, 589, 603 П антопон 201
❖ Указатель препаратов < -747
Пикамилон 258, 269 Прозерин 32, 104, 108,
328 —331, 335 П леконарил 637 109, 111, 112, 130,
Пикротоксин 162 П лендил 349 131, 368, 390
Пилокарпин 33, 103, П одоф иллин 682 Прокаин 88
113 П олимиксин М 599 П рокаина бензилпени
Пилорид 374 П олиоксидоний 557 циллин 576
Пимадин 59, 104 П олкортолон 466 Прокаинамид 301
Пиопен 578 Полудан 556, 640 Прокарбазин 671, 675
Пипекуроний 128—130 П олыни настойка 367 Пролан 438
Пиперазина адипинат Поляризующая смесь П ролейкин 686
564, 665, 669 311 Промедол 16, 195, 201,
П иперациллин 578, Понстан 538 202, 204, 211, 326
579 Постинор 476 П рометазин 554
Пипольфен 554 Потесептил 610 Пронтозил 32
Пипофезинум 240 П равастатин 504, 506, Пропанидид 169, 175, 178
Пипрадол 253 508 П ропафенон 295, 296,
Пиразидол 242 Прадакса 426 301, 303, 304
Пиразинамид 617, 619, П разиквантель 664—669 П ропилтиоурацил 447,
623, 626 Празозин 16, 136, 140, 449
Пирацетам 257 . 150, 151, 158, 338, Пропофол 169, 175
Пирвиния памоат 664, 343, 344 Пропранолол 297, 301,
6 66 П регнин 470, 473, 309
Пирензепин 119, 370, 474, 481 П роспидин 671, 674
375, 376, 379, 393 П реднизолон 463, 465, Простагландин 335
Пиридилкарбинол 468, 672, 683 Простациклин 16, 18,
514 П редн и золон а 27, 335, 406, 418,
Пиридитол 257 гемисукцинат 465 419, 421, 531
Пиридоксальфосфат Предуктал 325, 326 Протамина сульфат 70,
482, 487 Предуктал МВ 326 426
Пиридоксин 482, 487, Престонал 128 Протаргол 564
620, 624 П рим аксин 586 П ротионамид 617, 623,
Пиридостигмин 112 Примахин 72, 641, 626
Пиридрол 253 643, 646, 647, 650, Протирелин 441
Пирилен 105, 122, 123, 651, 654 П роциллин 576
390 П римидон 215 Псоркутан 497
Пириметамин 643 Пробантин 381 ПТГ 1-34 451
Пиритинол 258 Пробенецид 6 8 , 525, Птерофен 402
Пироксикам 534, 539, 528, 575 Пульмозим 266
541, 542 Пробукол 505, 507, 512 Пурген 392
Пиромекаин 85, 87 Прогестерон 405, 462, Пуринетол 677
Питуитрин 406, 407, 469, 470, 473, 474, Пуромицин 651, 654
438, 445 481 Пустырника травы
Питуитрин М 407 П рогинова-21 472 препараты 251
Плаквенил 644 Проглумид 370
Платинол 676 Програф 549
Платифиллин 118, 119, П родигиозан 556
748 * ФАРМАКОЛОГИЯ ❖
Р Реком бинантны й
человеческий эритро-
Роникол 514
Ропинирол 226
поэтин 414 Роферон-А 638
Радедорм 186
Рекормон 414 Роцефин 581
Радотер 182
Рекофол 175 Ртути амидохлорид 563
Ранитидин 370, 373,
Реленца 636 Ртути дихлорид 559,
374, 379, 393, 553
Ремантадин 627, 628, 563, 566
Рапамицин 689
629, 636, 641 Ртути окись желтая
Раствор аммиака 92, 94,
95, 559, 565, 567, Р ем икирен 345 559, 563, 566
Ренитек 347 Ртуть осадочная белая
711, 713
Раствор йода спиртовой Реопро 421 563
559, 566, 656 Репаглинид 458, 459 Ртуть осадочная желтая
Раствор Люголя 562 Рескриптор 631 563
Раствор натрия Рестроил 186 Рубидомицин 679
фосфата, меченного ( Ретаболил 480, 481, Рубомицин 672
фосфором 412 Рудотель 247
520
Раствор перекиси Рулид 589
Ретинол 493, 494
водорода 559, 567, Рутин. 483, 500
Ретровир 630
703 Руфлоксацин 612
Рибавирин 627, 629,
Раствор токоферола Р уф окромом ицин 679
635, 636 .
ацетата в масле 499 Рыбий жир 483, 501
Рибофлавин 484, 485,
Раствор формальдегида 500
559, 565, 567, 727 Риванол 562
Растинон 457 Римактан 621
С
Реаферон 556 Римонабант 517
Ревеня корня препараты С аквинавир 627, 628,
Ритмилен 302
392 629, 630, 632, 641
Ритмонорм 304
Регитин 148 С алимид 400
Ритонавир 509
Реглан 384 Салметерол 268
Ритуксимаб 672
Сальбен 267
Регулон 475 Рифамицин 621
Сальбутамол 136, 140,
Резерпин 16, 33, 60, 69, Рифампин 41
104, 139, 140, 155, 146, 158, 267, 273,
Риф ампицин 42, 569,
156, 157, 159, 236, 406, 409
571, 594, 6 1 7 -6 1 9 ,
337, 342, 344, 352 Сальварсан 17
621, 622, 626
Резорцин 559, 560, 566 Сальгим 267
Риф атироин 438, 441
Резохин 644 Сальтос 267
Рифоцин 621
Реквип 226 Салюзид растворимый
Роаккутан 495
Р еком бинантны й 621
Розевин 681
человеческий грану- Сандиммун 547, 549
Розиглитазон 453
лоцитарно-м акроф а- С андом игран 333
Рокальтрол 496
гальный колониести С андопарт 406, 444
Роккал 559, 565
С андостатин 441
мулирующий фактор Р окси тром и ц и н
С андостатин ЛАР 441
416, 417 587, 589
С анорин 145
Рекомбинантны й Ромицил 588
С аралазйн 348
человеческий интер- Р ондом ицин 590
Сарграмостим 416
ф ерон-а 556
Сарколизин 16, 674, 689 С ин том и ц ин 603 Стазепин 216
Свечи глицериновые С инэстрол 470, 471, Станозол 480
393 481 Старликс 458
Свинца ацетат 90 С иоф ор 459 С таф илокиназа 432
Севофлуран 171, 172 Сирдалуд 126 Стелазин 233
Седуксен 186, 218, 246 С кипидар 24 Стрептаза 430
Секретин 368, 389 Скополамин 118, 119, С трептокиназа 430
Секуринин 261 383 С трептолиаза 430
Селегилин 222, 227 Слизь из крахмала 91 С трептом ицин 16, 70,
Сенны листьев Слизь из семян льна 569, 5 9 4-596,
препараты 392 91 6 1 7 -6 1 9 , 625
Сентонил 203 Совальди 638 С трептом ицин-хлор-
Септрин 609 Совриад 638 кальциевый комплекс
Серебра нитрат 90, 559, Сок желудочный 596
563, 564, 566, 695, искусственный 370 С трептонигрин 679
723 Сок желудочный Стрептоцид 606
Серебра протеинат 564 натуральный 370 Стрептоцид белый 606
Серебро коллоидальное Соли брома 251 Стрихнин 72, 259
564 С'оли лития 228, 229, С трофантин 33, 282,
Серевент . 268 243, 244, 245 2 8 6 -2 8 8 , 292, 326
Серетид мультидиск 269 С олкосерил 380 Стугерон 329
Сермион 329 С олодки корня Сукралфат 378
Сетралин 241 препараты 266 Суксилеп 218
Сибазон 118, 186, 215, Солюсурьмин 642, 651, Сулема 563
218, 246 653, 655 Сулотробан 529
Сибелиум 329 С оматостатин 380, 438, Сульбактам 579
Сибутрамин 516 440 Сульгин 609
Сиролимус 688 С оматотропин 437, Сульперазон 584
Сигмамицин 589 440, 445 Сульпирид 231, 233, 235
Сиднокарб 160, 252, Соматрем 437, 440 Сультиам 220
254, 256 Сомбревин 175 Сульфагуанидин 609
Сизомицин 595, 598 С ополкорт 465 Сульфадиазин 606
Силаболин 480 Сорбитол 391, 393, 461 Сульфадимезин 604,
Силибинин 386 Соталекс 308 606, 610, 642
Симвастатин 505, 506, Соталол 60 Сульфадиметоксин 46,
508, 510, 515 Софосбувир 629, 638 604, 606, 607, 610,
Симметрел 226, 636 С пирам ицин 651 646
Симепревир 629, 638 С пиронолактон 339, Сульфадоксин 646
Синактен-депо 440 354, 380, 398, 400, С ульф азин 604, 606,
Синафлан 463, 465, 404, 468, 478 646, 651
466, 468 Спирт этиловый 53, 65, Сульфазина серебряная
Сингулер 275 179-182, 276, 559, соль 604
Синекод 264, 265 565 Сульфакарбамид 606
Синемет 224 С поф адазин 606 Сульфален 604, 607,
Синкумар 328, 424, Ставудин 629-631 646
427, 434 Стадол 205
Сульфаметазин 606 Таблетки «Цитрамон» Террамицин 589
Сульфаметоксазол 609 256 Тестостерон 470, 477
С ульф аметоксипиразин Тавегил 553—555 Тестэнат 477, 481
607 Тагамет 374 Тетацин-кальций 564
С ульфаметоксипирида- Тазепам 186, 246 Тетракаин 87
зин 606 Тазобактам 579 Тетракозактид 440
Сульфаметрол 610 Тайленол 208 Тетракозактрин 440
Сульфамонометоксин Такролимус 547, 549 Тетран 589
610 Таксол 672 Тетраолеан 589
Сульфаниламид 32 Тактивин 556 Т етрациклин 33, 70,
Сульфапиридазин 72, Таламонал 203, 276, 326 379, 569, 5 8 9 -5 9 4 ,
604, 607, 608, 610, 646 Талинолол 140, 153, 603, 649
Сульфаргин 609 159, 309, 315, 323, Тетурам 16, 6 8 , 182
Сульфатон 610 338, 342 Тиамин 482, 483
Сульфацил-натрий # Талисульфазол 608 Тиаминпирофосфат
72, 606, 609 Тальк 91 484
Сульфаэтилтиадиазол Тамифлу 636 Тиберал 650, 651
606 ТаМоксифен 473, 672, Тибон 626
Сульфинпиразон 424 683, 685, 689 Тигазон 496
Сумамед 589 Тамсулозин 151 Тигециклин 592
Суматриптан 333, 334 Танальбин 90 Тиенам 586
Сунвепра 638 Танин 89, 90, 92, 118 Тизанидин 126
Сунитинаба малеат 688 Таривид 611 Тикарциллин 573,
Супрастин 553—555, Тархоцин 589 5 7 8 -5 8 0 , 594
557 Тебаин 201 Тиклид 423
Сурамин 651, 654 Тегафур 677 Тиклопидин 326—328,
Сустак 315, 318, 327 Тегретол 216 420, 421, 423
Сустива 631 Тейкопланин 601 Тималин 556
Суфентанил 195, 203 Телмисартан 349 Тимозин 546
Сцилларен 282 Темазепам 183, 186, 187 Тинидазол 642, 650,
Темсиролимус 672, 688 651, 653
Тенектеплаза 432 Тиоацетазон 619, 625,
т Тензилон 112
Тенипозид 672, 680,
626
Тиоконазол 660
Т-активин 556 682 Тиоктацид-600 387
Таблетки «Аспаркам» 289 Теофиллин 164, 256, Тиоктовая кислота 387
Таблетки «Аэрон» 118 267, 272, 312 Тионид 623
Таблетки «Кодтерпин» Теразозин 151 Т иопентал-натрий 128,
265 Тербинафин 656, 657, 167, 169, 175, 176, 178
Таблетки «Кофетамин» 6 6 0 -6 6 2 Тиотропий 271
256 Тербуталин 136, 140, Тиотэп 674
Таблетки «Лобесил» 122 146, 267 Тиофосфамид 412, 671,
Таблетки ревеня 391 Терипаратид 451 674, 675, 689
Таблетки «Табекс» 122 Термопсиса препараты Тирамин 104, 139, 140,
Таблетки «Холензим» 266 155
388, 394 Терпингидрат 266
о- Указатель препаратов ❖ 751
Тиреоидин 449 Тримекаин 85, 8 6 , 89, Унитиол 289, 564,
Тирокальцитонин 450 92' 653, 6 6 8
Тироксин 447—449, 451 Тримеперидин 201 Урегит 402
Тиротропин 435, 437, Триметадион 218 Уродан 526
441, 445 Триметазидин 325 Урокиназа 431
Тирофибан 420 Триметафан 125 Уросульфан 604, 606,
Тиэтилперазин 384, Триметин 217, 218,. 220 608, 610
385, 394 Триметоприм 609, 610 У рсодезоксихолевая
Тканевый активатор Тринитролонг 315, кислота 389
профибринолизина 327 Урсодиол 389
16, 431 Триоксазин 250 Урсофалк 389
ТМВ-4 112 Трипсин кристалличес
Тобрамицин 595 кий 266
Токоферол 483, 498,
499, 512
Триптизол 240
Трифлуоперазин 233
Ф
к
Толбутамид 457 Трифлуридин 627, 629, Ф аклофен 163
Торекан 384 634 Ф алипамил 315
Торемифен 473 Трифтазин 231, 232, Ф амотидин 370, 372,
Торизел 672, 688 233, 236, 384 373, 374, 379, 553
Тофранил 238 Трихомонацид 642, Ф ансидар 646, 650
Тразикор 153 653, 654 Ф арестон 473
Трамадол 211 Трихопол 651 Ф асиж ин 653
Трамал 211 Тровентол 119 Ф елипрессин 438
Трандат 153, 342 Тромбин 418 Ф елодипин 349
Трандолаприл 347 Тропафен 140, 148, 158, Фемара 685
Транилципромин 104, 338 Ф емоден 475
242 Тропацин 227 Ф еназепам 183, 185,
Трансамин 237, 242 Тропикамид 118 186, 246, 251
Трастузумаб 672, 687 Трописетрон 673, 677 Ф енамин 155, 252,
Тревентикс 623 Тросил 660 253, 516
Трекатор 623 Труксал 234 Фенасал 664, 6 6 6 , 669
Трентал 330 Тубазид 619 Ф енацетин 50, 208
Третиноин 495 Тубокурарин 104, 126, Ф енибут 258
Три-регол 475 128-131 Ф енигидин 59, 319,
Триамтерен 398, 400, 402 Тусупрекс 264 321, 339, 352
Триамцинолон 267, 273, Ф енилбутазон 540
463, 466, 468, 683 Ф енилин 70, 328, 424,
Тригексифенидил 227 У 425, 427, 428
Тридион 218 Ф енилэфрин 145
Тризистон 475 Уабаин 282 Ф енитоин 214, 303
Трийодтиронин 435, У глекислота 260, 262 Ф енкарол 553, 554,
447-449 Углекислые минераль 557
Трикалий дицитрато- ные воды 370 Ф енобарбитал 32, 49,
висмутат 379 Уголь активированный 6 8 , 162, 188-190,
Триквилар 475 91, 92 214-216
Трилон Б 70, 289 Уназин 579 Ф енобарбитон 188
Ф еноболин 480, 520 Флумазенил 178, 187,' Фторотан 16, 70, 169,
Ф еноксибензамин 57 188, 249 171, 172, 178
Ф еноксим етилпеницил- Ф луметазон 463, 465, Ф торурацил 672, 675,
лин 573, 593, 602 466, 468, 599 6 7 7 -6 7 9 , 689
Фенол 48, 560 Ф лунаризин 305, 328, Ф торфеназин 231, 233,
Фенолфталеин 392 329 236
Фенотерол 136, 140, Флуоксетин 161, 240, Ф торф еназина деканоат
146, 267, 406, 409 241, 517 233
Фенофибрат 505, 512, Ф луорокортизон 467 Ф узидиевая кислота
513 Флуороурацил 677 570
Фентанил 16, 178, 195, Флуотан 171 Ф унгизон 657
202, 203, 276, 211, Ф луоцинолон 463, 466 Фунгистатин 661
326, 390, 691 Флуразепам 183, 186, Фурагин 615
Фентоламин 69, 104, 187 Ф урадонин 72, 613
136, 139, 140, 148, Флутамид 470, 479, Фуразолидон 72,
150, 158, 276, 326, % 672, 683, 685, 6 8 6 , 613-615, 642, 6 4 9 -
338, 343 689 651, 653
Фепранон 160, 516 Ф лутиказон 268, 269, Ф урацилин 559, 560,
Ферамид 413 2-73, 466 565, 613
Ферковен 413 Ф луфеназин 233 Фуросемид 16, 339,
Ферроградумет 413 Флуфеназина деканоат 354, 398, 400, 401
Ферроплекс 413 233
Феррум Лек 413 Флуцином 685
Фестал 390 Ф озиноприл ‘347, 354 X
Фибриноген 433 Ф олликулин 470
Физостигмин 111, 112, 162 Форадил 268 Х енодезоксихолевая
Филграстим 412, 416, Ф ормалин 565 кислота 389
417 Ф ормотерол 268 Хенодиол 389
Филлохинон 483, 499 Ф орсколин 59 Хенофалк 389
Финастерид 16, 18, 479 Фортрал 205 Хибитан 562
Финлепсин 216 Фортум 581 Хивид 631
Финоптин 305 Ф оскарвир 635 Х имотрипсин кристал
Фитоменадион 428, Ф оскарнет 627—629, лический 266
483, 500 635 Хингамин 641—644,
Флагил 651 Фосфэстрол 672, 683, 6 4 6 -6 5 0 , 654
Флекаинид 295, 296, 684 Хинин 33, 641, 643,
300, 301, 303, 304 Фотемустин 675 645, 646
Ф ликсотид 268, 466 Ф раксипарин 424 Х иниофон 642, 648—
Ф лоримицин 619 Ф тазин 609 651, 654
Флоринеф 467 Ф талазол 604, 608 Х иноксидин 615
Флувастатин 505, 508, Фталилсульфатиазол Хифенадин 554
509, 515 608 Х лозепид 246
Флудара 677 Фтивазид 621 Хлоксил 667—669
Флударабин 672, 675 Фторафур 672, 677, Хлоралгидрат 17, 48,
Флуконазол 655—657, 679, 689 191
659, 662 Ф торгидрокортизон 467
Хлорамин Б 559, 562, Ц ефазолин 581 Ц иклопирокс 660
566 Цефаклор 581, 583, Циклопропан 128, 170,
Хлорамфеникол 592 584, 602 174
Хлорбутин 671, 674, Ц ефалексин 581, 583, Ц иклосерин 617, 618,
689 584, 602 622, 626
Хлоргексидин 559, 562, Ц ефалоридин 581 Ц иклоспорин 33
566 Цефалотин 581, 583 Ц иклофосфан 549, 671,
Хлордиазепоксид 246 Цефамандол 581 674, 675, 689
Хлориген 449 Ц ефапирин 581 Ц иклохин 644
Хлоридин 641, 644, Ц ефепим 581, 583 Ц иластатин 586
646, 647, 650, Ц ефетамет-пивоксил Цимевен 635
651, 653 581 Ц иметидин 16, 370,
Хлоропирамин 554 Цефиксим 581, 583, 373, 374, 379, 553
Хлороформ 17 584 Ц инамет '374
Хлорофос 112 Ц ефметазол 581 Цинка окись 90, 559,
Хлорохин 72, 643, 644 Ц еф окситин 581, 602 566, 717
Хлороцид С 595 Ц еф оницид 581 Ц инка сульфат 90, 559,
Хлорпромазин 231 Ц ефоперазон 594 564, 567
Хлорпропамид 60, 452, Цефоранид 581 Ц иннаризин 305, 328,
458 Цефотаксим 581—583, 329, 334
Хлорпротиксен 231, 602 Ципробай 611
236
Цефотетан 581 Ципролекс 241
Хлорталидон 401
Ц ефпиром 581 Ципротерона ацетат
Холекальциферол 483,
Ц ефподоксим проксе- 470, 479
496
тил 581, 584 Ц ипроф ибрат 512, 513
Холексамин 514
Ц ефпрозил 581 Ц исплатин 671, 675,
Холестирамин 67, 505,
Ц ефрадин 581 676, 689
507
Ц ефтазидим 581 Цитарабин 33, 672,
Холецистокинин 368,
Цефтибутен 581 675, 677, 679
389, 519
Ц еф тизоксим 581, 582 Цитизин 104, 119, 121,
Холин 101
Ц ефтриаксон 593 122
Холосас 388, 394
Ц ефтризоксим 581 Цититон 105, 122, 262
Хонван 684
Цефуроксим 581, 583, Цитозар 677
Хориогонин 442
584 Ц итозин-арабинозид
ц
Ц ефуроксим аксетил 679
581 Цитраты 289
Ц ианокобалам ин 412,
Целанид 281, 286-288 414, 417, 483, 500
Целекоксиб 534,
541-543
Ц ибакальцин 451
Ц изаприд 381
ч
Центедрин 253 Ц иквалон 388 Черногорка 282
Церигель 559, 565 Циклодол 104, 222, 227 Четыреххлористый
Церукал 384 Ц иклокапрон 433 этилен 667
Ц етилпиридиний 559 Ц иклом етиазид 398
Цефадроксил 584 Ц иклопентиазид 400
э Эпоген 414
Эпонтол 175
Э тидронат 520
Э тилм орф ин 264, 265
Э попростенол 419 Этиловый спирт 382
Эвипан-натрий 176 Эпоэтин альфа 412, 417 Э тилэстренол 480
Эгилок 153 Эпрекс 414 Этимизол 261, 262
Эднит 347 Э п си лон -ам и н окап ро- Этинилэстрадиол 470,
Эдрофоний 109, 311 новая кислота 433 474, 481, 672, 683
Эзетимиб 505, 510 Эптифибатид 326 Этионамид 617—619,
Экзосурф педиатричес Эргокальциферол 483, 623, 626
кий 277 497, 501 Э тирон 356
Эксенатид 459 Эргометрин 410 Этистерон 474
Экстракт валерианы Эрготал 406, 411 Этмозйн 16, 59, 295,
Эрготамин 333, 409, 410
252 296, 300, 301, 303,
Эрготоксин 409
Экстракт красавки сухой 304, 313
Э ринит 315, 327
132 * Этопозид 672, 680, 682
Эритран 587
Экстракт крушины Этосуксимид 217,
Э ритромицин 569, 587,
жидкий 391, 395 218, 2 2 0
602
Экстракт спорыньи Этретинат 496
Э ритроцин 587
густой 406 Эудемин 350
Эспераль 182
Элениум 246 Эссенциале 388 Эуноктин 186, 218
Эмбихин 671, 674, 688 Эстрадиол 469, 470, 472 Эуфиллин 267, 272,
Эметин 648, 649 Эстрон 462, 470, 481 278, 398, 403, 547
Эметрон 385 Эсциталопрам 241 Эфавиренз 630, 631
Этаден 415 Эфедрин 48, 65, 69,
Эминаза 431
Этазол 604, 606, 610 104, 139, 154, 155,
Эмодин 392
Этакридин 559, 562, 269, 357
Эналаприл 339, 347, 354
566 Эфир для наркоза 169,
Эналкирен 344
Этамбутол 617, 618, 171, 172, 178
Энзапрост F 408
622, 626 Эф лорнитин 651
Энзапрост Е 408
Этамид 525, 526, 528 Эффералган 208
Эноксапарин 424
Э там инал-натрий 183,
Эноксацин 612
188, 189, 191
Энтакапон 224
Этаперазин 384, 394,
Энфлуран 169, 171,
677
Я
172, 177
Этацизин 296, 300, 303, Ятрен 648
Энцефабол 258
Эпинефрин 140 304, 313, 305
Книги Издательской группы «ГЭОТАР-Медиа»
вы можете приобрести у следующих региональных представителей:
Архангельск. «АВФ-книга»: Ессентуки. «РОССЫ»:

ул. Ленина, 3; ул. Октябрьская, 424;
тел.: (8182) 65-38-79 тел.: (8793) 46-93-09
Архангельск. Иваново. «Новая мысль»:

пр-т Ленина, 5; тел.: (4932)41-64-16
Книготорговая фирма «Рамкона»:
ул. Шубина,.3, оф. 47А;
тел.: (8182)47-00-77; Ижевск. Магазин «Медицинская
www.ramcona.ru литература» (ИП Тюлькин А.В.):
ул. Лихвинцева, 46
Астрахань. «Медицинская книга»: (ТЦ «Виктория»);
ул. Бакинская, 121 / ул. Кирова, 51 тел.: (912 ) 850-71-72, (950) 165-32-15;
(около Медицинскогоуниверситета); e-mail: alextyulkin@yandex.ru
тел.: (8512) 60-87-06, (917) 170-25-22; www.doctorbooks.ru
факс: (8512) 25-87,06
Иркутск. Магазин «Медкнига»'
Барнаул. ИП Сидоренко П.А.: ул. К. Либкнехта, 157;
ул. Новоугольная, 24; тел.: (3952) 20-06-68, (914) 910-53-48;
тел.: (902) 999-22-22 мкр. Юбилейный, 100, МАПО;
тел.: (914) 901-91-17
Владивосток. «Медицинская книга»: •
Партизанский пр-т, 62А, Казань. Магазин «Медкнига»:
Дворец культуры железнодорожников; ул. Бутлерова, 31; тел.: (843) 238-8-239,
тел.: (914)792-11-26 - (950) 312-80-27
Владикавказ. «Книги»: ул. Маркуса, 26; Казань. Магазин «Академкнига»:

тел.: (8672) 45-16-08, 50-56-63 пр-т Победы, 226а;
тел.: (843) 253-77-33, 276-95-85
Волгоград. «Современник»:
пр-т Ленина, 2; Киров. ИП Комм В.З.: ул. Маклина, 39, оф. 2;
тел.: (8442) 38-33-94, 38-33-96 тел.: (8332) 54-88-51, (919) 515-87-89
Воронеж. ИП Собацкий Б.Н.,

«Медицинская книга»: Краснодар. ИП Белик Е.Н.:
ул. Кольцовская, 6; ул. Седина, 4 (киоск на территории КГМУ);
тел.: (4732) 40-59-56 (моб.) тел.: (918) 330-08-73
Екатеринбург. Магазин медицинской книги: Красноярск. «Академкнига»:

ул. Сурикова, 45;
ул. Волгоградская, 184;
тел.: (391) 227-03-90, 227-34-26;
тел./факс: (343) 338-77-25;
h ttp ://w w w .m m b o o k.ru /; e-mail: akademkniga@bk.ru
торговый представитель:
Махачкала. «АРБАТ-МЕДИА»:
г. Тюмень, ул. Одесская, 59.
ул. Толстого, 9; ул. А. Акушинского, 11М
Магазин «Милан»,
(напротив старой автостанции);
отдел «Медкнига»
тел.: (8722)78-06-38;
e-mail: arbat@td-arbat.ru
Екатеринбург. «Дом книги»:
ул. Антона Валека, 12; Москва. Дом книги «Молодая гвардия»:
тел.: (343)253-50-10 ул. Б. Полянка, 28, стр. 1;
тел.: (495) 780-33-70, 238-50-01
Ессентуки. Магазин «Твоя книга»:
Москва. Торговый дом «Библио-Глобус»:
ул. Кисловодская, 73 (3-й микрорайон,
ул. Мясницкая, 6 /3 , стр. 1;
бывший магазин «Час Пик»);
тел.: (495) 781-19-00; факс: (495) 628-87-58
тел.: (8793) 44-12-45
Книги И здательской группы «ГЭОТАР-Медиа»
вы можете приобрести у следую щ их региональны х представителей:
Набережные Челны. «Медкнига»: Рязань. Супермаркет «Книги»:

Набережночелнинский пр-т, 10А Московское ш., 5А,
(ост-ка «4-я поликлиника»); ТД «БАРС-1»; тел.: (49.12) 93-29-54
тел.: (908) 348-84-41
Нальчик. Магазин «Твоя книга»: Санкт-Петербург. «Санкт-Петербургский дом
ул. Кирова, 353; книги»: Невский пр-т, 28;
тел.: (928)704-93-87 тел.: (812)318,49-15, 312-01-84
Нижний Новгород. «Дом книги»: Санкт-Петербург. СЗПМУ им. И.И. Мечнико

ул. Советская, 14; тел.: (831) 246-22-92, ва: ул. Кирочная, 41
246-22-73, 277-52-07;
e-mail: kniga@kis.ru Санкт-Петербург. ИП Кузьменок И.В.
(медицинская и ветеринарная
Новокузнецк. Книжный магазин литература): ДК им. Крупской, 2-й этаж,
«Планета»: ул. Кирова, 94; место № 54, 80; тел.: (962) 708-77-64
тел.: (3843)70-38-83, (место № 54), (911) 24-22-54 (место № 80);
(3843) 70-35-83 http: / /krupaspb.ru/uchastniki/;
e-mail: personal/medkniga.htm
------------------------------------------------------ж —
Новосибирск. «Книги Сибири»:
ул. Часовая, 6/2; Санкт-Петербург. «Медицинская
тел.: (383) 335-61-63 литература на Боткинской, 3»:
ул. Боткинская, 3 (ТК «У метро»,
помещение209); тел.:, (921) 927-27-37,
Оренбург. Фирма «Фолиант»:
(905) 259-85-84
ул. Советская, 24;
тел.: (3532) 77-40-33,77-46-92,
Саратов. «Стержень»:
77-20-24
ул. Валовая, 92; тел.: (8452) 23-46-44;
факс: (8452) 23-56-99
Пермь. Книжный магазин
«Пермкнига»: ул. Лодыгина, 6; Смоленск. СГМУ, магазин «Пульс»:
тел.: (342) 278-33-23, ул. Крупской, 28; тел.: (4812) 31-09-25
242-84-90, 242-72-74
Ставрополь. «Мир Знаний»:
Пятигорск. Магазин «Твоя книга»: ул. Лермонтова, 191, корп. 43;
ул. Береговая, 14; тел.: (8793) 39-02-53 тел.: (8652) 24-28-77;
e-mail: mz@kavkazinterpress.ru
Республика Крым и г. Севастополь.
ИП Славгородский Л.Л.: Ставрополь. «Книжный остров»:
Симферополь, б-р Ленина, 2А ул. 50 лет ВЛКСМ, 18Б; тел.: (8652) 24-28-77
(здание Военторга, 1-й этаж);
тел.: (978) 769-88-67 (МТС РФ),
Уфа. Магазин «Медицинская книга»
(978)796-36-99 (МТС РФ),
(ИП Сахаутдинов Р.Г.):
(978) 941-40-05 (К-Телеком),
ул. Пушкина, 96/98, корп. 7
(987) 852-61-62 (МТС РФ);
(здание БГМУ, 1-й эт.); тел.: (905) 002-34-91
http://knigam ed.com /
Хабаровск. «Деловая книга»:

Ростов-на-Дону. «РОСТОВКНИГА»:
ул. Промышленная, 20Д, Д1;
ул. Таганрогская, 106;
тел.: (4212) 45-06-65, 46-95-31,
тел.: (863)295-89-36;
45-06-64
tovaroved@rostovkniga.com
Челябинск. ЧП Луговых А.Ю.,

Ростов-на-Дону. «Азбука+»: Южно-Уральский ГМУ (главный корпус, 1-й
ул. Социалистическая, 58; этаж): ул. Воровского, 64;
тел.: (863) 263-63-88, 299-90-66 тел.: (351) 775-77-47, (912) 895-26-36
ГД Е И К А К КУПИТЬ КНИГИ
Оптовые продажи
Тел./факс: (495) 921-39-07, 662-91-32 (доб. 290, 120, 152, 192, 112);
моб.: 8 (916) 876-90-59;
e-mail: opt@geotar.ru, sa@geotar.ru, iragor@geotar.ru
Розничные продажи
Тел./факс: (495) 228-09-74, (915) 313-30-23, (495) 921-39-07
Отдел продаж медицинским училищам и колледжам
Тел./факс: (495) 228-09-74, 921-39-07 (доб. 207); моб.; (926) 817-51-50;
e-mail: sales2@geotar.ru
Отдел розничных продаж, выставок и продаж интернет-магазинам
Тел./факс: (495) 228-09-74, 921-39-07 (доб. 138, 113); моб.: (985) 339-53-01;
e-mail: zhernova@geotar.ru, bookpost@geotar.ru,
sitnikova@geotar.ru
Интернет-магазин «Медкнигасервис»
Тел.: 8 (800) 555-99-92; www.medknigaservis.ru;
e-mail: bookpost@medknigaservis.ru
Фирменные магазины «МЕДБУК» (Москва)
М. «Фрунзенская», Комсомольский пр-т., д. 28 М. «Новокузнецкая»,
(Московский дворец молодежи, вход со стороны ул. Садовническая, д. 13, стр. 11.
Детского парка). Ежедневно с 9 до 20 ч. Будни с 10 до 19 ч. Тел.: (495) 228-09-74,
Тел.; (916) 877-06-84, (499) 685-12-47 (495) 921-39-07 (доб. 567, 568)
М. «Цветной бульвар», «Сухаревская», ул. Троицкая, д. 9, корп. 1

(в здании магазина «Магнолия). Ежедневно с 9 до 20 н. Тел.: (985) 387-14-57
Фирменный магазин «Медкнига» (Республика Татарстан)
г. Казань, ул. Бутлерова, 31. Тел.: +7 (843) 238-8-239, +7 (950) 312-80-27;
e-mail: gafurovan@mail.ru, kazanmedkniga@mail.ru
Время работы: ежедневно с 09.00 до 19.00.
г. Набережные Челны. «Медкнига»: Набережночелнинский пр-т, 10А
(ост-ка «4-я поликлиника»); тел.: (908) 348-84-41
РЕАЛИЗАЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ЛИТЕРАТУРЫ В СНГ

(ПРЕДСТАВИТЕЛЬСТВА ИЗДАТЕЛЬСТВА, ФИЛИАЛЫ,
ДИЛЕРЫ, МАГАЗИНЫ)
Представительство Издательской группы

«ГЭОТАР-КазМедиа»
ТОО «ГЭОТАР-КазМедиа»
Республика Казахстан,
01 Qp00, г. Астана, ул. Бейбитшилик, 54, кв. 3.
Тел.: (7172) 39-82-62.
E-mail: yuliya_borisenko@list.ru
Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» в Украине

Винница Киев. Интернет-магазин «Librabook»
ЧП Максименко Е.В., (доставка курьером по Киеву,
ул. Блока, 14. почтой по Украине).
Книга-почтой в Украине, а/я 4539. Тел.: +38 (044) 383-20-95,
326-605-10 +38 (093) 204-33-66, +38 (094) 927-90-95;
(3806) 883-473-89. www.librabook.com.ua;
E-mail: maxbooks@svitonline.com e-mail: info@librabook.com.ua;
ICQ: 570-251-870
Дилер Издательской группы «ГЭОТАР-Медиа»

в Республике Беларусь ЧПТУП «Дар-Ника»
Республика Беларусь, 247760, г. Мозырь,

ул. Ленинская, 9/10.
Тел.: (37529)662-46-51,
(37529) 730-13-66
Дилер Издательской группы «ГЭОТАР-Медиа»

в Республике Беларусь ООО «Лебенскрафт»
Республика Беларусь, 210024, г. Витебск,

пр-т Победы, 7/1, комн. 112.
Тел.: (37529) 718-41-51
Учебное издание
Харкевич Дмитрий Александрович
ФАРМАКОЛОГИЯ
12-е издание, исправленное и дополненное
Подписано в печать 09.12.2016. Формат 70x108 '/16.
Бумага офсетная. Печать офсетная.
Объем 61,3 уел. печ. л. Тираж 3000 экз. Заказ № 6053/17
Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа».

115035, Москва, ул. Садовническая, д. 9, стр. 4.
Тел.: 8 (495) 921-39-07.
E-mail: info@geotar.ru, http://www.geotar.ru
Отпечатано в соответствии с предоставленными материалами

в ООО “ИПК Парето-Принт”, 170546, Тверская область
Промышленная зона Боровлево-1, комплекс №ЗА
www.pareto-print.ru
ISBN 978-5-9704-3884-8
9 78 59 70 43 88 48 >

Фармакология 12 е издание Д А Харкевич, 2017 г

Загружено:

Сведения о документе

Оригинальное название

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Фармакология 12 е издание Д А Харкевич, 2017 г

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

:

Почетный президент Р оссийского научного общ ества фарм акологов,

Министерство образования и науки РФ

Рекомендовано ФГАУ «Федеральный институт развития образования»

Регистрационный номер рецензии 172 от 03.06.2016 года

1-е издание — 1980 г.

Права на данное издание принадлежат ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Воспроиз­

© Харкевич Д.А., 2016

I. В В Е Д Е Н И Е .................................................. ...................................................................... >4

П Р И Л О Ж Е Н И Е ......................... :....................................................................................... 690

Ф а р м а к о л о г и я 1—это наука о взаимодействии хим и­

1 От греч. pharmacon — лекарство, logos — учение (здесь и далее

1 Фармация объединяет комплекс дисциплин: фармацевтическую химию, фармакогнозию (на­

токсикология1, иммунофармакология^ фарм акогенетика, химиотерапия инф екций,

1 Наука о ядах (от греч. toxicon — я д).

Высокий темп исследований сохраняется и в последующие два десятиле­

2. КРАТКИЙ ОЧЕРК И СТО РИ И

ФАРМ АКО ГРАФ 1Я

1 В 1881 г. преобразована в Военно-медицинскую академию.

А Д Д К С А Н Д РО М Ъ ■О В С К Х М 'Ь . химико - фи эю ло ги чески хъ мачалахъ ,

В А. БЕЦА. П. И ПЕРЕМЕЖКО и Н А. ХРЖ ОНЩ ЕВСКАГО.

певт С.П . Боткин с сотрудниками проводил ш ирокое изучение кардиотроп-

' Всесоюзный институт экспериментальной медицины (в настоящее время Институт экспери­

3. О С О ЗД АН ИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Прогресс фармакологии характеризуется непреры вны м поиском и созданием

Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям.

н,с- -СО— о — СН2— СН2— N(CH3)3 ■

СО— О— с н 2— СН2— N(CH3)3 ■21

стительного (рис. 1.8) и ж и вотного п р ои схож д ен и я, а такж е си н тети ч ески е ве­

Рис. 1.8. (I—IV) Получение препаратов из растительного сырья и созд ание их си н те ти че с­

HgC— N— с н 2—с н 2— с н 2— с н 2— с н 2— с н 2— с н 2— с н 2—с н 2— С Н 2 — N - - с н з • 2Г

Н3С ----- N— С Н 2— С Н 2— О — С — (С Нп2'2

Избирательное расш ирение почечных сосудов наблю дается при использовании

1 От англ. to screen — просеивать.

(алкалоиды1, гликозиды 2). Так, из оп ия вы деляю т алкалоиды м орф и н , кодеин,

Таблица 1.2. Препараты пр и р о д н о го происхож дения

Препарат Основное медицинское применение Источник получения

Некоторые лекарственные вещ ества являю тся продуктами жизнедеятельности

1 Алкалоиды — азотистые органические соединения, содержащиеся главным образом в расте­

Биотехнология — это м ультидисциплина, в развитии которой больш ую роль

Подбор гомогенной популяции больных

ство сравнивалось с хорош о известны м и препаратами той же группы (наприм ер,

1 В гомогенной популяции больных производятся случайный подбор групп больных и случай

В общ ей ф арм акологии приводятся общ ие зак он ом ер­

1. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

П рим енение лекарственны х средств с лечебны м и или

1 От греч. pharmacon — лекарство, kineo — двигать.

1 От лат. absorbeo — всасываю.

Желудочный сок pH 1,4 Плазма крови pH 7,4

п — L/UU * И — U U U li ♦------- —.... . ■■' ■■ И — L»UvJH « К — UUU

R ОН FT ' " --------

R — СООН — слабая кислота — ►Основная направленность реакции

пространство мембрана пространство

3. Фильтрация через поры м ем бран. Д иам етр пор в м ем бране эп и тел и я к и ­

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ИНДУКТОРЫ ВЕЩЕСТВА-

Тонкий кишечник Винкристин

* Синоним: Multi-Drug Resistance Transporter 1 (MDR-1).

Схема 11.1. Некоторые хар а кте р и сти ки Р -гл и ко пр о те и н а

Основная функция этого транспортера (efflux' transporter) заклю чается в вы ве­

1Efflux (англ.) — истечение.

нобиотиков и их метаболитов из организм а с мочой, желчью , киш ечником . Так,

2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В О Р ГА Н И ЗМ Е .

После абсорбции вещества попадаю т в кровь, а затем в разны е органы и ткани.

Права на данное издание принадлежат ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Воспроиз

Ф а р м а к о л о г и я 1—это наука о взаимодействии хим и

1 Фармация объединяет комплекс дисциплин: фармацевтическую химию, фармакогнозию (на

Высокий темп исследований сохраняется и в последующие два десятиле

' Всесоюзный институт экспериментальной медицины (в настоящее время Институт экспери

стительного (рис. 1.8) и ж и вотного п р ои схож д ен и я, а такж е си н тети ч ески е ве

Рис. 1.8. (I—IV) Получение препаратов из растительного сырья и созд ание их си н те ти че с

1 Алкалоиды — азотистые органические соединения, содержащиеся главным образом в расте

В общ ей ф арм акологии приводятся общ ие зак он ом ер

3. Фильтрация через поры м ем бран. Д иам етр пор в м ем бране эп и тел и я к и

Основная функция этого транспортера (efflux' transporter) заклю чается в вы ве

Вещ ества могут н акап л и ваться в соеди н и тел ьн ой ткан и (н екоторы е п о л я р

Большинство веществ подвергается в о р

Ряд препаратов (тетрациклины, пеницйллины , диф енин, колхицин и др.) и осо

Почечный клиренс зави си т от процессов ф и льтраци и , секрец и и и р еабсорб

В зависимости Ът прочности связи «вещество—рецептор» различают о б р а т и

Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их хим и

При повторном прим енении лекарственны х средств действие их может и зм е

Рис. 11.12. Д о зы , ф а р м а ко т е р а п е в т и ч е с ки е и н е б л а го п р и я т н ы е эф ф екты л е к а р с т в е н

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возрас

Чувствительность к лекарственны м средствам может быть обусловлена генети

Эффект препаратов может зависеть от состояния организм а, в частности от п а

Суточные ри тм ы ’ имеют важное значение для ф изиологических функций. О б