ANTIMICOTICOS ANTIMICOTICOS TOPICOS Las micosis superficiales son dermatosis muy frecuentes producidas por agentes saprfitos y patgenos.

Pueden afectar piel lampia o anexos como uas y pelos. Las que afectan piel lampia son tratables en su mayora en forma local o tpica. (Excepto pitiriasis versicolor). Las que afectan uas y pelos deben ser tratadas con antimicticos sistmicos. Las candidiasis, tambin son tratadas con antimicticos azoles por va oral y tpicamente con azoles y alilamidas. En estas micosis es importante corregir las patologas de fondo para que puedan ser resueltas (ejem. Diabetes, obesidad, neoplasias, SIDA). Otra causa de candidiasis puede ser corticoterapia o antibioticoterapia prolongada. Los agentes antimicticos tpicos se presentan como monodrogas o asociados a bajas concentraciones de corticosteroides para aliviar la inflamacin y el prurito. CLASIFICACION Imidazlicos: Clotrimazol Miconazol Ketoconazol Bifonazol Econazol Isoconazol Oxiconazol Son principalmente fungistticos y son generalmente bien tolerados. En casos de dermatofitosis inflamatorias, puede utilizarse una combinacin de clotrimazol y corticoide (betametasona), por un corto perodo inicial. Muchos autores recomiendan que la combinacin con corticoides debe utilizarse con precaucin, por no ms de algunos das, y con un plan de seguimiento a corto plazo.

Alilamidas: Amorolfina Terbinafina Ciclopiroxolamina

Son eficaces, con tasas de curacin para dermatomicosis mayores del 75%. Tienen perodos largos de actividad farmacolgica en piel y por lo tanto se administran una sola vez por da. Adems, terbinafina ha demostrado efectividad en las micosis superficiales y esquemas mucho ms cortos que los usualmente requeridos por imidazoles. Espectro reducido Griseofulvina (Griseocrem) Tolnaftato La griseofulvina es efectiva en infecciones extensas o intratables por dermatofitos, pero ha sido superada por nuevos antimicticos. Usualmente es bien tolerada y puede utilizarse en nios. Espectro selectivo Nistatina ANTIMICOTICOS SISTEMICOS La terapia sistmica est indicada en la tinea cpitis y barbae, las onicomicosis y en pacientes inmunosuprimidos. Son indicaciones relativas: cuando hay un compromiso muy extenso, en formas crnicas y recurrentes, cuando ha fallado la terapia tpica. ANTIMICTICOS SISTMICOS MS USADOS EN DERMATOLOGA Griseofulvina: Es un antibitico para uso oral, derivado del Penicillium griseofulvum, con espectro limitado, solo para dermatofitos. Es poco soluble en agua y se absorbe mal en el tracto gastrointestinal. Para aumentar su absorcin se debe ingerir con grasas o leche entera. Con este fin, tambin se ha usado la micronizacin (reduccin del tamao de las partculas).

Es lipoflica y se une fuertemente a las protenas plasmticas, tiene metabolismo heptico por enzimas microsomales y es eliminada por las heces y orina como metabolitos no activos. La droga es detectada en el estrato crneo 48 a 72 horas despus de iniciado el tratamiento, por difusin, sudoracin y prdida transepidrmica de fluidos, alcanzando concentraciones que exceden a las del suero. Sin embargo, sus niveles rpidamente descienden tanto en la sangre como en la piel, una vez suspendida la terapia. Los principales efectos secundarios son a nivel del tracto gastrointestinal (nuseas, vmito, epigastralgia, diarrea, hepatitis, etc.) y el sistema nervioso (cefalea al menos en el 15% de los pacientes, visin borrosa, vrtigo, insomnio, etc.). Neutropenia y leucopenia ocurren ocasionalmente. Es fotosensibilizante (puede desencadenar un sndrome ldico o una porfiria). En 5 a 7% de los casos se presentan reacciones alrgicas, incluyendo brotes cutneos. Las reacciones cruzadas con la penicilina y cefalosporinas son raras pero hay que usarla con cuidado en alrgicos a la penicilina. Es teratognica, puede producir un efecto antabuse con el licor y disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales. Es til para dermatofitos de los gneros Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. La dosis recomendada en adultos es de 500mg a un gramo diario. En los nios es de 15 a 20 mg/kg/da de la forma micronizada y 10 mg/kg/da de la ultramicronizada. La duracin de la terapia en la tineas crporis y cruris es de 2 a 4 semanas, en la tinea pedis y manuum es de 4 a 8 semanas y en la tinea cpitis de 6 a 8 semanas o ms (hasta quince das despus de desaparecidas las lesiones clnicas y micolgicas). En las onicomicosis de las manos debe prolongarse el tratamiento por 4 a 9 meses y en las de los pies, por un ao o ms, con bajas tasas de curacin y altas recurrencias, por lo cual, no es la terapia de eleccin. En cambio, la griseofulvina sigue siendo droga de primera eleccin en la tinea cpitis producida por Microsporum canis y en la tinea barbae.

Ketoconazol Es el primer imidazol de amplio espectro por va oral. Requiere del pH cido del estomago para su absorcion, por lo tanto esta se reduce cuando hay aclorhidria o con el uso de antiacidos y se aumenta cuando se toma con bebidas carbonatadas y con la comida. Se une a las protenas plasmticas, principalmente a la albmina. Se distribuye en la orina, saliva, lquido articular, piel y tejidos blandos, pero penetra poco en el lquido cefalorraqudeo. Alcanza rpidamente la capa crnea por las glndulas sudorparas ecrinas. Ms lentamente, tambin alcanza la piel por el sebo y desde la capa basal epidrmica. Es metabolizado en el hgado y se excreta en las heces a travs de la bilis, entre 20 y 65% sin cambio y en la orina slo 2 a 4% como droga activa, por lo cual, generalmente no requiere ajustar la dosis en pacientes con falla renal. La vida media es dependiente de la dosis y sta permite una sola dosis al da. Los efectos secundarios son ms frecuentes en el tracto gastrointestinal (nauseas, vmito, diarrea, dolor abdominal). Se han descrito fotofobia, depresin, prurito, reacciones de hipersensibilidad cutnea hasta anafilaxia, trombocitopenia, leucopenia y anemia hemoltica. Por inhibir el citocromo P450 interfiere con el sistema enzimtico de la glndula suprarrenal, los testculos, el ovario, rin e hgado y puede producir ginecomastia e impotencia. Atraviesa la placenta y es teratognico. Es excretado en la leche materna y puede causar kerncterus al recin nacido. Una elevacin asintomtica de las enzimas hepticas ocurre del 2 a 10% de los pacientes. En la mayora de ellos se resuelve espontneamente despus de descontinuar la terapia. La incidencia de hepatotoxicidad es de 1:10.000 a 1:15.000 casos. El dao heptico se presenta con mayor frecuencia en mujeres entre los 40 a 50 aos, con dosis diarias de 200mg. Esta parece ser una reaccin idiosincrsica y los sntomas generalmente aparecen alrededor de los 2 meses de comenzar la terapia. Deben pedirse fosfatasas alcalinas, enzimas hepaticas incluida la

gamaglutamiltranferasa y bilirrubinas, al inicio, cada 2 semanas por los 2 primeros meses y luego cada uno o 2 meses. La dosis diaria en los adultos oscila entre 200 a 400 mg y en los nios es de 3 a 5 mg/kg/da con una duracin de 2 a 8 semanas para tineas de la piel glabra. No es muy til en tinea cpitis microspricas y en las onicomicosis y puesto que requieren perodos de tratamiento tan prolongados, deben sopesarse los riesgos. En pacientes con candidiasis oral 200 mg/da por 1 a 2 semanas generalmente son suficientes, aunque en personas con SIDA, se requieren dosis mayores por ms tiempo. En la pitiriasis versicolor existen varios esquemas de tratamiento: 200mg/da por 5 das, 400mg nica dosis o repetida a la semana siguiente o como profilaxis, 400mg cada mes o 200mg/da por 3 das cada mes. El ejercicio con el aumento de la sudoracin incrementa la llegada de la droga a la piel. Tambin se ha usado en el tratamiento de blastomicosis no complicada, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis. Es fungisttica por lo cual su uso se ve limitado en pacientes

inmunosuprimidos; sin embargo se ha utilizado con xito en pacientes con candidiasis mucocutnea crnica. Por su efecto antiandrognico es til a altas dosis en el cncer de prstata y en la pubertad precoz. A estas dosis es un efectivo inhibidor de la produccin de cortisol y ha sido usado teraputicamente en la enfermedad de Cushing con los efectos asociados a dosis altas. Por el poder antiinflamatorio sumado a su actividad antifngica, se recomienda en la dermatitis seborrica y psoriasis del cuero cabelludo. Itraconazol Es un triazlico de amplio espectro. La formulacin lquida de itraconazol tiene mejor absorcin gastrointestinal en pacientes aclorhdricos y se debe dar al menos una hora despus de comidas. Sin embargo uno de sus componentes, la ciclodextrina, produce diarrea en nios cuando se usa por ms de una semana. Adems, es mutagnico en ratas de laboratorio.

El itraconazol es altamente lipoflico, las cpsulas requieren de un medio cido en el estmago para su absorcin la cual se incrementa en presencia de alimentos y con bebidas cidas como las colas. El 99.8% se liga a las protenas plasmticas o a las clulas sanguneas. Alcanza altos niveles en tejidos queratinizados como la piel y las uas, de 3 a 10 veces ms que en el plasma, y estos niveles permanecen 3 a 4 semanas en la piel y 3 a 4 meses en las uas, despus de haber suspendido la droga. La persistencia en dichos tejidos depende de la dosis de itraconazol dada. El estudio de la farmacocintica del itraconazol en las uas ha permitido conocer que la droga penetra a la ua por 2 vas: una es a travs del lecho ungueal, tempranamente, alrededor de la cuarta semana y otra, a travs de la matriz, un poco ms tarde, al cuarto mes. Con dosis de 200 mg diarios por perodos de 3 meses se logran niveles 10 veces superiores que con dosis de 100mg. Persisten en las uas niveles fungistticos, 6 meses despus de suspendida la terapia. Esto ha permitido terapias cortas de 12 semanas para onicomicosis de los pies y 6 semanas para las uas de las manos, con respuestas micologicas hasta del 80%. Ms recientemente se han usado con xito pulsos de itraconazol de 200mg cada 12 horas por una semana cada mes, por 2 ciclos para el compromiso de las uas de las manos y 3 meses para las de los pies, con respuestas semejantes: alrededor del 60% de curacin clnica y micolgica en tinea ungueum de los pies y cercana al 90% en las manos. Otros tejidos en los que la droga alcanza altos niveles son el tejido adiposo, omento, endometrio, moco vaginal y crvix. Se han encontrado bajos niveles de itraconazol en la orina, LCR y saliva. Es metabolizada en el hgado, el 35% es excretada como metabolitos no activos en la orina y 54% en las heces. Por lo tanto, debe controlarse el funcionamiento heptico en los pacientes que toman la droga; en insuficiencia renal no hay mucho problema con los niveles de la droga. En infecciones menngeas y urinarias el itraconazol no alcanza niveles suficientes.

Por su mecanismo de accin a nivel del citocromo P450, especficamente la isoforma humana CYP3A4, puede tener interferencia con otras drogas que actan a este nivel y aunque con mucha mayor afinidad por la clula fngica, podra interferir con los esteroles de membrana de las clulas humanas. Se han descrito efectos secundarios entre el 7 y el 12.5%. Estos se presentan principalmente a nivel del tracto gastrointestinal con diarrea, dolor abdominal, vmito, etc. En la piel se pueden presentar desde brotes morbiliformes hasta eritema multiforme, pustulosis exantemtica generalizada, reacciones fotoalrgicas y urticaria. Puede producir edema, hipertensin, hipertrigliceridemia, hipokalemia y raramente, neutropenia. Est contraindicado en pacientes con falla cardaca congestiva. Se han descrito alteraciones de las enzimas hepticas entre el 0.5 a 3%, generalmente leves o moderadas y casi siempre reversibles al suspender la terapia. Generalmente no produce alteraciones hematolgicas, ni endocrinas pero es teratognico. El itraconazol es de amplio espectro, permitiendo su uso no slo para dermatofitos sino tambin para Cndida (con respuestas del 90%) y algunos mohos como el Aspergillus. Es activo contra la Cndida albicans pero menos efectivo contra otros gneros principalmente Cndida glabrata y tropicalis. Es til contra dermatofitos, Malassezia furfur, Aspergillus, hongos dimorfos como Sporotrix schenkii, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitides, Paracoccidioides brasiliensis, los hongos dematiceos responsables de la cromoblastomicosis y de las feohifomicosis, excepto en las formas cerebrales. En las tineas cpitis el M. canis parece menos sensible y no sirve para mohos como el Sytalidium hialinum y dimidiatum (este ltimo antes llamado Natrassia mangiferae y Hendersonula toruloidea).

La dosis usada para adultos con lesiones en piel delgada y glabra es de 100mg/da por 2 semanas o 200mg/da por una semana con respuestas del 80 a 90%. En zonas de piel gruesa, altamente queratinizadas como palmas y plantas, con la misma dosis se debe doblar el tiempo de tratamiento. Sin embargo, se han estudiado dosis ms altas por perodos ms cortos (pulsos de 400 mg/da por una semana), con resultados semejantes. En tinea cpitis se ha usado a dosis de 100 mg/da por 4 a 6 semanas (3 a 5 mg/kg/da), con respuesta variable, dependiendo del agente etiolgico. En la pitiriasis versicolor 200 mg/da por una semana (la dosis total no debe ser inferior a un gramo). En candidiasis oral se recomiendan 100 a 200mg/da por 2 semanas, teniendo en cuenta que en inmunosuprimidos el tiempo de tratamiento debe ser prolongado. En candidiasis vaginal 200 mg/da por 3 das o 200mg cada 12 horas un solo da, generalmente son suficientes. Fluconazol El fluconazol es otro triazlico usado por va oral e intravenosa. A diferencia del itraconazol es altamente hidrosoluble por lo cual es fcilmente absorbido, independiente del pH gstrico y de la comida. Esto constituye una ventaja en los pacientes con SIDA que son aclorhdricos. Slo el 11% est ligado a las protenas del plasma, no se metaboliza en el hgado y el 80% es eliminado sin cambio en la orina. Por lo tanto, alcanza altos niveles en la orina (10 veces ms que en el plasma), LCR (50 a 90% de las concentraciones del plasma), esputo, lquido peritoneal, vagina, piel, uas y sudor. El mecanismo de accin es semejante al de todos los azoles pero su afinidad por los esteroles de la membrana de la clula fngica es 10.000 veces superior. Los efectos secundarios en pacientes con SIDA alcanzan hasta el 16%. Estos incluyen cefalea, insomnio, alopecia generalmente transitoria, alteraciones a nivel de tracto gastrointestinal, brotes cutneos de distinta severidad hasta la necrolisis epidrmica txica, trombocitopenia severa.

Produce alteraciones de las enzimas hepticas, generalmente transitorias y reversibles al suspender la terapia y es teratognico. Es especialmente til para levaduras como Cndida principalmente albicans. Menos sensibles al fluconazol son las Cndidas krusei, glabrata y tropicalis. Sirve tambin para el Cryptococo neoformans. La duracin de la terapia es variable y la dosis flucta de 100 a 400 mg diarios para adultos dependiendo de la enfermedad, teniendo en cuenta que la mayora de los pacientes son inmunosuprimidos. Aunque la sensibilidad de los dermatofitos al fluconazol es menor, su metabolismo permite altos niveles en los tejidos queratinizados, que persisten por perodos prolongados, pudiendo usarse en dosis nica semanal. Para tineas crporis y cruris se han usado 150 mg semanales por 2 a 4 semanas con respuestas globales del 78 a 92%. En infecciones fngicas de palmas y plantas, el tratamiento no debe ser inferior a 4 semanas, con resultados favorables en el 74 a 77%. Terbinafina Pertenece al grupo qumico de las alilaminas y se usa tpico y por va oral. Su estructura qumica lo hace altamente lipoflico por lo cual se absorbe 80 a 90% por va oral y su absorcin no depende de la presencia de alimentos. Se liga fuertemente a las protenas plasmticas y clulas sanguneas, alcanzando altos niveles en la grasa, glndulas sebceas, leche y en la queratina de la piel, el pelo y de las uas, donde permanece despus de suspender la droga. Despus de descontinuarla persisten niveles teraputicos en la piel por 2 a 3 semanas y en las uas de los pies hasta por 9 meses. Tiene metabolismo heptico y el 80% de la droga se excreta por el rin, por lo cual requiere ajustar la dosis en enfermedad heptica y renal. Es fungicida in vitro. Se han reportado efectos adversos en 10.4 a 11% de los casos, los ms comunes son a nivel gastrointestinal, cefalea, trastornos del gusto, alteraciones hepticas reversibles. Se han descrito brotes cutneos que van desde prurito, urticaria, eritema multiforme, necrolisis epidrmica txica,

pustulosis exantemtica generalizada y un brote como eritema anular centrfugo severo. Estos generalmente ocurren dentro de las primeras 4 semanas de iniciado el tratamiento. Raramente puede desencadenar o exacerbar lupus cutneo o sistmico. No se han registrado efectos endocrinos, ni metablicos, ni est comprobada su teratogenicidad. Ocasionalmente produce alteraciones hematolgicas y hay una descripcin de agranulocitosis. Tambin puede producir exacerbacin o induccin de una psoriasis de novo. La inhibicin de la isoenzima heptica CYP2D6 puede llevar a niveles txicos de drogas que son metabolizadas por esta va como inhibidores de la recaptacin de la serotonina, bloqueadores beta adrenrgicos, antidepresivos tricclicos, inhibidores de la MAO y antiarrtmicos. La terbinafina se ha usado con xito en el tratamiento de las dermatofitosis. Los hongos dimrficos incluido el Sporotix schenkii y dematiceos (mohos negros) han tenido respuesta a la terbinafina, igual que algunas bacterias. En general las distintas especies de Cndida responden mal a la droga y definitivamente la terbinafina por va oral no es til para la Cndida albicans y Malassezia furfur. Cuando se usa oral, la dosis recomendada para los adultos es de 250 mg diarios, por 2 a 4 semanas cuando la enfermedad compromete la piel delgada y hasta por 6 semanas si hay compromiso de palmas y plantas, con respuestas que oscilan entre el 80 y 90%.

BIBLIOGRAFIA 1. Harrison: medicina interna. 16. ed: McGraw-Hill, 2006 2. http://www.med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volume n3/cap37_dermato.pdf 3. http://bvs.sld.cu/revistas/mgi/vol17_6_01/mgi09601.pdf 4. http://www.medigraphic.com/pdfs/cutanea/mc-2004/mc046b.pdf