SEMINARIO III FARMACOLOGÍA ESPECIAL 15/11/2007

SEMINARIO 3: Farmacología de la coagulación:

1. INTRODUCCiÓN

La HEMOSTASIA es el mecanismo fundamental por el cual el organismo evita

las perdidas de sangre. Es un proceso complejo, que depende de la acción de
múltiples factores que actúan íntimamente relacionados. El resultado fisiológico
de esta estrecha colaboración, es la formación del Tapón hemostático y del
coagulo sanguíneo, constituidos por un conglomerado de Plaquetas y Fibrina.

La FIBRINA es una proteína insoluble procedente del FIBRINÓGENO, que

gracias a la acción proteolítica de la TROMBINA, pasa a su forma activa. Este
proceso se conoce como Fibrinogénesis, y engloba todos los procesos
necesarios para la formación del trombo. Del mismo modo, el organismo
dispone de mecanismos inhibitorios por los cuales se detiene la Fibrinogénesis
o se degrada un trombo ya formado; es lo que se conoce como Fibrinolísis.

La perdida de todos estos mecanismos hemostáticos, supone la aparición de

patología, como la Trombosis o la Hemorragia, dependiendo del mecanismo
regulador que se afecte en mayor medida.
Dentro de estas alteraciones de la Hemostasia, cabe destacar la
(TROMBOSIS) ya que constituye uno de los causantes mas frecuentes de la
patología cardiovascular y cerebrovascular. Es por ello que el desarrollo de
fármacos que controlen la agregación plaquetaria y la formación del trombo es
importantísima para el tratamiento de estas
patologías.
Según Virchow, la Trombosis puede aparecer por la
interacción de varios factores, como son la
HIPERCOAGULABILIDAD,el DAÑO ENDOTELIAL y
el ÉSTASIS CIRCULATORIO, que van a producir una
activación de los fenómenos coagulatorios proclives a
la formación del trombo. Este conjunto de factores es conocido como la
TRIADA DE VICHOW.

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Para el tratamiento de las alteraciones de la Hemostasia disponemos de 4

grupos de fármacos, que se diferenciarán en sus características
farmacológicas, así como en su mecanismo de acción, lo que va a proporcionar
un amplio abanico de posibilidades terapéuticas a la hora de prescribir un
fármaco. Es por ello que deberemos ajustar el tratamiento de forma
individualizada, atendiendo a las características personales de cada paciente.

Tal y como se recoge en la Figura 1, cada grupo de tratamiento en las

alteraciones de la hemostasia va a actuar en un punto concreto del proceso de
la coagulación, impidiéndola o favoreciéndola. Así, podemos distinguir varios
mecanismos:

- ANTIAGREGANTES: Se trata de fármacos también conocidos como

Antiplaquetarios, ya que impiden la agregación plaquetaria y por tanto la
formación del trombo.

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- ANTICOAGULANTES: Son fármacos encargados de modificar la cascada de

la Coagulación, activando aquellos factores que impiden la formación de
coágulos.
- FIBRINOLÍTICOS: son quimioterápicos encargados de la destrucción del
trombo de fibrina una vez se ha formado. Actúan activando la conversión del
Plasminógeno en Plasmina, un factor fundamental para la degradación de la
fibrina.
- ANTIFIBRINOLlTICO: Son fármacos antagonistas de los anteriores, ya que
impiden la conversión del Plasminógeno en Plasmina, evitando la degradación
de los coágulos. Su principal indicación será en todos aquellos procesos en los
que se quiera favorecer la coagulación, como es en el caso de hemorragias
que no cesan.

2. ANTIAGREGANTES

La adhesión y activación de las plaquetas es el primer mecanismo para evitar

la pérdida de sangre tras la lesión de un vaso. A su vez también intervienen en
la formación de trombos responsables del las enfermedades tromboembólicas
mas frecuentes, como el Infarto agudo de Miocardio, el Ictus, etc.

Es por ello que el desarrollo de este grupo de fármacos ha supuesto un antes y

un después en la patología coronaria y cerebrovascular, ya que reducen
drásticamente las recurrencias de la enfermedad, así como previenen de su
aparición.

2.1. FUNCIÓN PLAQUETARIA:

Las plaquetas cumplen diversas funciones biológicas, entre las que destaca su
capacidad para iniciar la. reparación de las lesiones vasculares internas y para
iniciar y participar en el proceso de la coagulación. Para ello, las plaquetas
desarrollan, en mayor o menor grado, según los casos, adhesión a una
superficie; agregación entre sí; liberación de productos endógenos, e inician y
participan en la activación de la trombina. La lesión de un vaso o de su
superficie endotelial provoca el reclutamiento de plaquetas en la sangre

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circulante que forman el tapón hemostático. Esto se debe a una serie de

interacciones entre las plaquetas y la matriz subendotelial, adhesión
plaquetaria, y de las plaquetas entre sí, la agregación plaquetaria. El proceso
inicial, la adhesión, y en contraste con la agregación, no requiere actividad
metabólica por parte de la plaqueta, pero es el paso inicial para desencadenar
la activación de las plaquetas, las cuales sintetizarán tromboxano A2 (TXA2) y
segregarán el contenido de sus gránulos.
Ambos fenómenos amplificarán la activación de la plaqueta y reclutarán más
plaquetas, provocando de este modo el crecimiento del tapón.
El TXA2 procede del metabolismo del Ácido Araquidónico, por acción de la
Ciclooxigenasa .(COX). Como se ha dicho anteriormente es un factor decisivo
en la progresión de la formación del trombo. Es por ello que la COX será otra
enzima clave en el desarrollo de fármacos que la antagonicen, ya que así se
detendrán los fenómenos de agregación.
La adhesión plaquetaria provoca la activación de la plaqueta, pero la activación
también puede ser generada por diversos compuestos: adrenalina, 5-HT,
vasopresina, angiotensina, ADP, trombina, etc.

La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo receptor

glucoproteínaIIB/IIIA(GPIIB/IIIA), una vez activado cambia su morfología lo que
le permite unirse a las moléculas de Fibrina y formar una red tridimensional que
constituirá el coágulo. Es por ellos que el desarrollo de fármacos que inactiven
o antagonicen dicho receptor supondrán la incapacidad de formar un trombo
por parte de las
plaquetas tal y
como se muestra
en la Figura 2.

Los iones Ca2+

desempeñan un
papel primordial en
la facilitación de los
procesos de activación, agregación y secreción plaquetárias. Los estímulos

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plaquetarios facilitan la penetración de Ca2+ desde el exterior y activan

procesos como las fosfolipasas C y A2 que, a su vez y a través de los
correspondientes productos intermediarios, facilitan más todavía la movilización
de Ca2+. Tanto el sistema Ca2+ - calmodulina como la proteíncinasa C
activada por el diacilglicerol provocan fosforilaciones de proteínas contráctiles
responsables de los cambios de forma y de la movilización de los gránulos
plaquetarios. El TXA2 intraplaquetario posee una gran capacidad de amplificar
la movilización intracelular de Ca2+ y, una vez liberado, activar plaquetas
adyacentes, pero debe insistirse en que hay otras vías independientes de la
síntesis de prostaglandinas que también lo consiguen.
Todo este proceso de regulación y activación es muy complejo y se realiza a
merced de diferentes compuestos tal y como se explica en la Figura 3.

2.2. FÁRMACOS DISPONIBLES

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Vistos los complejos mecanismos que intervienen en la agregación plaquetaria

y en la formación inicial de fibrina, parece posible interferir en ellos en varios
sitios, tal y como se indica en la siguiente Figura 4, y en la clasificación de
estos fármacos:

• Interferencia en la vía del ácido araquidónico

o Por inhibición de la ciclooxigenasa (COX I): Ácido acetilsalicílico y
triflusal.
o Por inhibición de la tromboxano-sintasa.
• Interferencia con la función de complejo IIB/IIIA
o Por inhibición de mecanismos ADP dependientes: Ticlopidina y
Clopidogrel.
o Antagonistas del complejo:
 Anticuerpos monoclonales de naturaleza quimérica:
Abciximab.
• Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y el CMPC:
o Por inhibición de fosfodiesterasas: Dipiridamol.

La
eficacia real y la experiencia clínica difieren mucho de unos productos a otros.
Algunos de ellos no han resultado ser útiles en la práctica y otros se

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encuentran todavía en fase de estudio, es por ello que los pertenecientes a

estos últimos grupos no han sido incorporados en la clasificación, limitándose
únicamente a los utilizados en clínica.

2.2.1 ASPIRINA

La aspirina o ácido Acetilsalicílico (AAS) es un analgésico y antiinflamatorio no

esteroideo que produce una inhibición irreversible de las ciclooxigenasas
(COX), por acetilación de ambas isoformas, tanto de la COX-1 como de la
COX-2, por lo cual la acción específica del AAS es producir una inactivación de
dicha enzima hasta que la plaqueta sea destruida, impidiendo así el
metabolismo del Ácido Araquidonico, y por tanto de la producción de TXA2
potente inductor de la agregación plaquetaria.

A dosis mayores de 300mg/día es capaz también de inhibir la producción de

Prostaciclinas (que tienen un efecto antiagregante), por lo que las dosis
optimas de administración se encuentran en un rango entre 50- 300mg/día, A
pesar de que la semivida del AAS es corta y su nivel en plasma dura muy poco,
su capacidad inhibidora de la COX-1 es grande y prolongada, por lo que basta
administrar una sola dosis al día.

Entre sus usos terapéuticos más importantes encontramos el tratamiento y

profilaxis del IAM; así como el del ictus y el AIT

Está contraindicada en pacientes con déficit de vitamina K, hemofilia,

hipoprotrobinemia, o se encuentren embarazadas ya que aumenta de manera
significativa el riesgo de hemorragia.
Dentro de las complicaciones mas importantes que presenta cabe destacar las
Alteraciones gastrointestinales, por lo que hay que recomendar que se tome
junto con un protector de estómago para evitar estos efectos.

2.2.2 TICLOPIDINA

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La Ticlopidina es un derivado tienopiridínico que actúa como profármaco y tras

metabolizarse en el hígado; produce un metabolito de corta duración, pero que
posee una actividad antiagregante de amplio espectro.
Antagoniza de forma poderosa, selectiva y no competitiva, la agregación
plaquetaria provocada por ADP; de hecho, todas las acciones que directa o
indirectamente utilicen el ADP para provocar la agregación de las plaquetas
serán inhibidas por la ticlopidina, Esta acción es concentración-dependiente y
aumenta conforme el tiempo de acción se prolonga.

Con frecuencia se utiliza en combinación con aspirina ya que posee una acción
sinérgica para el tratamiento profiláctico tras angioplastia y en la cirugía de
implantación de stents. En algunos casos se utiliza de forma aislada en la
prevención secundaria del ictus y de la angina inestable ya que posee un
efecto similar al AAS.

Las reacciones más graves son hematológicas: puede producir neutropenia,

especialmente ente las primeras 12 semanas de tratamiento, pero la
neutropenia grave (<450 neutrófilos/mm3) aparece en 0,8 %, es rara la
trombocitopenia y aún más la pancitopenia. La depresión de precursores
míeloides es reversible al suspender el producto.

2.2.3 CLOPIDOGREL

El CLOPIDOGREL es otro derivado tienopiridínico, unas 40 veces más activo

que la ticlopidina para inhibir la agregación plaquetaria causada por ADP en
plaquetas humanas. Tiene menor incidencia de neutropenia y de
trombocitopenia que su predecesor la Ticlopidina, pero en algunos casos se
han descrito púrpuras trombocitopénicas trombóticas.

Puede ser utilizado en combinación con AAS.

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2.2.4 DIPIRIDAMOL
El dipiridamol es un compuesto piridopirimidínico que, por su actividad
vasodilatadora, inicialmente se utilizó como antianginoso, pero que sin
embargo carece de eficacia antianginosa.
Tiene un efecto inhibidor moderado sobre la agregación plaquetaria provocada
por ADP y reduce la fase de liberación. Se considera que este efecto es
consecuencia de la acción inhibidora que el fármaco ejerce sobre la
fosfodiesterasa, con el consiguiente aumento del AMPc intraplaquetario.
En conjunto, su efecto es muy modesto aunque puede potenciar la acción
antiagregante de otros productos; de ahí que su utilización clínica haya
disminuido considerablemente. No modifica el tiempo de hemorragia y prolonga
el tiempo de supervivencia de la plaqueta cuando está previamente acortado.
Uno de los pocos usos terapéuticos que conserva es para el tratamiento
preventivo del tromboembolismo en pacientes con prótesis mitral., en la que
para potenciar su acción se administra en asociación con el acenocumarol
(Sintron).

2.2.5 TRIFLUSAL
El TRIFLUSAL es un derivado del AAS que posee menor actividad
antiinflamatoria y analgésica. Como el AAS, tiene actividad antiagregante;
inhibe la COX plaquetaria, pero no parece que afecte la prostaglandín-sintetasa
de la pared vascular. Tiene cierta capacidad para inhibir la fosfodiesterasa
plaquetaria, lo que también contribuiría a su acción antiagregante. Apenas
modifica el tiempo de sangría aunque puede producir molestias gástricas.

2.2.6 ABCIXIMAB
El ABCIXIMAB es una molécula híbrida producida por recombinación genética,
en la que hay regiones variables correspondientes a la molécula original del
anticuerpo monoclonal murino del GP IIb/llla, junto con una región constante
derivada de la inmunoglobulina humana IgG.
Se usan con éxito por vía parenteral en situaciones de máximo riesgo:
pacientes con angina inestable resistente a terapéutica con vasodilatadores,
heparina y AAS, con alto riesgo de oclusión coronaria.

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2.2.6 EBTIFIBATIDO Y TIROFIBAN:

Se trata de inhibidores no peptídicos de la gp IIb/lIla. Es un profármaco de un
análogo sintético de la secuencia tetrapeptídica que presenta la GP IIb/IIIa,
mostrando gran especificidad por este complejo frente a otras integrinas.
Se utilizan junto con angioplastia percutánea en tratamiento de trombosis
coronarias, y es eficaz en la prevención de estenosis, infarto recurrente y
muerte, cuando se dan en combinación con aspirina y heparina.

3. ANTICOAGULANTES:
Los anticoagulantes, son un grupo de
fármacos muy importantes para la
clínica médica, ya que se usan de
forma constante en los hospitales y
también en ocasiones como
tratamiento ambulatorio. Como su
propio nombre indica, se encargan de
impedir la coagulación de la sangre.
3.1. FISIOLOGÍA DE LA
COAGULACIÓN:

La coagulación de la sangre es un
proceso caracterizado por una
cascada de reacciones proteolíticas

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que terminan por convertir el fibrinógeno, proteína soluble del plasma, en fibrina
insoluble, como se recoge en la Figura 5.

Para ello es preciso que actúe la enzima crítica: la trombina o Factor II. La
iniciación del proceso exige un factor desencadenante, que puede ser variado.
La rotura de la continuidad de la superficie endotelial estimula, por una parte, la
actividad plaquetaria descrita anteriormente y las mismas plaquetas liberan
factores de coagulación.
Por otra parte, el contacto del plasma con el colágeno de la pared vascular o
con otra superficie no natural provoca la activación de un conjunto de factores
relacionados entre sí, como la calicreína, el factor XII o factor Hageman, el
cininógeno y el factor XI. El resultado final de este proceso inicial ligado al
contacto con una superficie es la formación del factor XI activado, que ya está
directamente implicado con el proceso de la coagulación en su VíA
INTRíNSECA o propiamente vascular.
Pero, además, la coagulación puede tener un inicio extravascular mediante la
activación de factores tisulares que, con el concurso de algunos factores de
contacto, terminan por activar el factor VII: es la VÍA EXTRÍNSECA. Para el
estudio de la Vía Intrínseca de la coagulación disponemos del TTPa o Tiempo
de Tromboplastina parcial activada mientras que para el estudio de la vía
extrínseca, se utiliza el TP o Tiempo de Protrombina. Es importante conocer
que para el control de la anticoagulación hecha por medios farmacológicos, se
mide la Vía Extrínseca, o sea, el TP. Cada laboratorio dispone de una trombina
específica con la que se determina el valor, es por ello que para normalizar los
valores de anticoagulación, se calcula el INR que se obtiene dividiendo la TP
del paciente por la TP estándar de la trombina usada en nuestro laboratorio,
obteniendo así, un índice Normalizado de la Anticoagulación.

3.2. ANTICOAGULANTES PARENTERALES:

Dentro de los anticoagulantes parenterales mas conocidos encontramos a la
Heparina, que es el máximo representante de este grupo, y podemos
encontrarlo de varias formas, tanto en su forma no fraccionada, como en la
forma de Bajo Peso Molecular.

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3.3. CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS DE LAS HEPARINAS:

La molécula de heparina pertenece a la familia de los glucosaminoglucanos, es
decir, las cadenas polisacáridas de los proteoglucanos, los cuales conforman
un conjunto de voluminosas moléculas glucoproteicas.
La secuencia básica de la heparina consiste en la alternancia de un ácido
urónico y la a-D-glucosamina, unidos por enlace glucosídico 1-4 constituyendo
una molécula cargada negativamente. (FIGURA 6).

3.3.1. HEPARINAS NO FRACCIONADAS (HNF)

La heparina corriente o NO FRACCIONADA es una mezcla de polímeros cuyos
pesos moleculares oscilan entre 5 y 30 kD. Dependiendo de la fuente y del
método de extracción puede haber en un preparado de heparina no
fraccionada de 10 a 30 especies moleculares distintas. La heparina natural se
encuentra en las células cebadas y abunda en particular en el hígado, el
pulmón y en el intestino. En la actualidad, la heparina comercial no fraccionada
se obtiene y purifica del intestino de cerdo y de buey, presentando ambas
similar actividad. No se absorbe por vía oral, por lo que se administra
intravenosa a modo de bolo, infusión o subcutánea, dependiendo de cantidad y
la forma en la que se encuentre. Se une a proteínas plasmáticas y se fija al
endotelio vascular. Tiene un tiempo de semivida que varia con la dosis y el
tiempo de administración, ya que posee una cinética de eliminación mixta. Esta
depuración se inicia en el propio endotelio y una pequeña proporción se elimina
por orina. La acción fundamental de la heparina como anticoagulante consiste
en unirse a la antitrombina III (AT III) Y provocar en ella un cambio
conformacional, por el cual acelera unas 1.000 veces la velocidad con que la
AT III inactiva varias enzimas de la coagulación, principalmente: la trombina y
los factores Xa y IXa y en menor grado los factores XIa, XIIa y la calicreína. La
actividad anticoagulante de ambos tipos de heparina, la fraccionada y la no
fraccionada, reside en una particular secuencia pentasacárida que se
encuentra irregularmente distribuida a lo largo de las cadenas de heparina.

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La principal diferencia entre la heparina estándar y la de bajo peso molecular

consiste en su comportamiento frente al factor Xa y la trombina. Cualquier
heparina que contenga la secuencia de pentasacárido inactiva el factor Xa
mediante simple asociación con la AT III, provocando así la aceleración de la
interacción entre ésta y el factor Xa. En cambio, para que la heparina inactive la
trombina es preciso que la heparina se asocie no sólo a la AT III sino también a
la propia trombina, formándose un complejo ternario (FIGURA 7).

Para que se pueda formar

este complejo, las cadenas de
heparina han de tener una
longitud al menos de 18
unidades de sacárido
(incluyendo lógicamente el
pentasacárido esencial para
su unión a la AT III).

De los Efectos Adversos, el

más frecuente e importante es
la hemorragia. El riesgo de
que aparezca depende de
varios factores: el riesgo es mucho mayor cuando se administra en grandes
dosis terapéuticas que en pequeñas dosis profilácticas. La heparina produce
trombopenia. Puede aparecer una forma temprana, leve y reversible, cuyo
mecanismo es incierto, o una forma grave, debida a un mecanismo
inmunológico, que generalmente aparece tras 5-15 días de tratamiento y que
presenta un riesgo elevado de aparición de complicaciones trombóticas. La
forma grave es poco frecuente, pero se recomienda la vigilancia del recuento
de plaquetas cada 3-6 días y la suspensión del tratamiento de forma inmediata.
Dentro de los principales usos terapéuticos de la Heparina podemos encontrar
los siguientes:
• Trombosis venosa y en el embolismo pulmonar: debido a su inicio de
acción rápido. Después se prefiere un mantenimiento con
anticoagulantes orales.

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• Durante y después de angioplastia coronaria o colocación de un estent.

• Pacientes seleccionados con coagulación intravascular diseminada
(CID)
• Diálisis IV: para prevenir formación de trombosis en las bombas.
• Fármaco de elección para anticoagulación durante el embarazo, ya que
no atraviesa la placenta por lo que no se asociará con malformaciones
fetales.
Las hemorragias graves producidas por Heparina, pueden ser revertidas por el
SULFATO DE PROTAMINA debiéndose administrar 1 mg de sulfato de
protamina cada 100 U de heparina en una infusión iv lenta de 50 mg durante 10
minutos. El sulfato de Protamina interacciona con las plaquetas, el fibrinógeno,
y otros factores de coagulación teniendo un efecto anticoagulante si se
administra a dosis altas.

3.3.2.HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM):

Mediante modernas técnicas de fraccionamiento de heparina, purificación y
síntesis, se consiguen preparados mucho más homogéneos de polímeros de
bajo peso molecular, entre 3 y 9 kD (4'5 kD de media) que se denominan
heparinas fraccionadas o de bajo peso molecular. Todas ellas contienen la
estructura básica para fijarse a la antitrombina III sin necesidad de fijarse a la
trombina.
Según la técnica de preparación varían sus pesos moleculares, sus actividades
biológicas y sus propiedades cinéticas (FIGURA 8).

Las heparinas
de bajo peso
molecular
pueden
aventajar a las
estándar en
algunos
aspectos: Continúan inactivando al factor Xa aunque éste permanezca unido a

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las plaquetas y resisten la inactivación del factor 4 plaquetario liberado durante

la coagulación y causan menos complicaciones hemorrágicas, quizás a causa
de una actividad menor sobre la función plaquetaria y la permeabilidad
vascular. Adicionalmente, sus propiedades farmacocinéticas añaden nuevas
ventajas. A diferencia de las no fraccionadas, poseen un alto índice de
biodisponibilidad cuando se administran por vía subcutánea, alcanzando sus
máximos niveles plasmáticos entre 2 y 4 horas después. Se fijan mucho menos
a las proteínas plasmáticas y al endotelio vascular y, en cambio, pasan a los
tejidos cuyas a proteínas se fijan, aumentando así su volumen de distribución.
La cinética de eliminación no es saturable, dependiendo principalmente de la
excreción renal. Las semividas varían según el preparado utilizado, pero en su
conjunto son superiores a las de la heparina estándar (FIGURA 8).
Las complicaciones hemorrágicas que presentan son similares o menores que
con la heparina no fraccionada, pero tienen el inconveniente de que no se
conoce con certeza la capacidad del sulfato de protamina para neutralizar cada
una de estas heparinas. Es menor la incidencia de trombopenia reversible y
mucho menor la de la forma grave.
Se usan principalmente para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica,
por vía subcutánea y en una sola dosis diaria. En el tratamiento de la trombosis
venosa profunda tras cirugía ortopédica, se pautan las dosis en relación con el
peso del paciente. No se precisan controles de laboratorio, por lo que puede
ser administrada sin monitorización de forma ambulatoria.

3.3.3. OTROS ANTICOAGULANTES PARENTERALES

- DANAPAROIDE, Es un heparinoide de bajo peso molecular formado por la
mezcla de glucosaminoglucanos sulfatados: 83 % de heparánsulfato, 12 % de
dermatán-sulfato y 5% de condroitín-sulfato.
Posee una relación alta antifactor Xa/ Antitrombina, inhibiendo así la producción
de trombina. La actividad anti-Xa está mediada por la AT III y la baja actividad
antitrombina está mediada por el cofactor II de la heparina y la AT III. No afecta
a las plaquetas. Su semivida en términos de antitrombina es de 1,8 horas,
mientras que como antifactor Xa es de 17 horas. Su biodisponibilidad por vía
subcutánea es completa.
Se usa en el tratamiento profiláctico de la trombosis venosa profunda.

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Hay que tener en cuenta que debido a su similitud estructural con la Heparina,
puede producir reacciones cruzadas del tipo de la trombopenia inducida por
heparina.

- LEPIRUDINA: Se trata de un polipéptido recombinante derivado de la

Hirudina. Es un polipéptido de 65 aminoácidos en cadena única que se
fija directamente y con gran fuerza a la trombina cerca de su centro
activo y la inactiva, pero además se fija a otros dominios de la trombina,
formando un complejo no covalente altamente estable. Muestra, por lo
tanto, una potente acción anticoagulante y antitrombótica, normalmente
medidas mediante el TTPa. Tiene un tiempo de vida medía corto, y no
produce reacciones cruzadas con la heparina, por lo que es de elección
en pacientes con trombopenia inducida por Heparina. Se administra en
forma de bolo iv en el ámbito hospitalario, aunque también se puede
administrar de forma subcutánea en pacientes ambulatorios. Es
importante conocer que no tiene antídoto.
- FONDAPARINUX e IDRAPARINUX: Se trata de fármacos
anticoagulantes parenterales que únicamente se administran una vez
por semana. Estructuralmente no se consideran análogos de las
Heparinas de bajo peso molecular. Son usados de forma excepcional
para la profilaxis primaria y secundaria del tromboemblismo.

3.4.ANTICOAGULANTES ORALES (4-HIDROXICUMARINAS)

La acción anticoagulante de las 4-Hidroxicumarinas sólo se produce in vivo,

requiriendo un período de latencia que oscila entre 12 y 24 horas por lo que no
se pueden administrar en situaciones de urgencia. Su mecanismo fundamental
es alterar la acción de la vitamina K, elemento esencial para terminar de
sintetizar en el hígado cuatro proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y
X. FIGURA 9.
Estas cuatro proteínas contienen ácido γ-carboxiglutámico, un aminoácido
formado por la acción de una γ-glutamilcarboxilasa dependiente de vitamina K
sobre determinados residuos glutamilo. Los residuos de γ-carboxiglutámico se
encuentran cerca de la porción aminoterminal de la protrombina, el factor VII,

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factor IX y X. Estos residuos dotan a las proteínas dependientes de vitamina K

de la propiedad de fijarse a las superficies de fosfolípido si existen iones calcio.

Esta fijación
es esencial para activar fisiológicamente los factores en los que la rotura de un
enlace peptídico específico convierte a un precursor de la coagulación en una
serín-proteasa. Para que la vitamina K pueda actuar como cofactor de la γ-
glutamilcarboxilasa, necesita estar en forma reducida como hidroquinona (que
es su forma activa), lo que se consigue mediante una serie de quinona-
reductasas. Los fármacos cumarínicos tienen la capacidad de inhibir las
quinona-reductasas y la vitamina K-epóxido-reductasa. Por lo tanto, en su
presencia se va consumiendo la cantidad existente de hidroxiquinona hasta
que se agota y las proteínas dependientes de vitamina K van saliendo al
plasma en forma sólo parcialmente carboxilada, es decir, inactivas. En España
se utilizan el acenocumarol (Sintron) y la Warfarina. Otros anticoagulantes
orales son Fenprocumón y el grupo de las Indanodionas. Todos se absorben
bien por vía oral, su velocidad variable según el preparado y según el paciente;
el acenocumarol presenta un Tmáx de 1-3 horas, y la warfarina de 3-9 horas.
Se unen intensamente a proteínas (> 95 %), atraviesan la barrera placentaria y

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están presentes en la leche materna. Se eliminan principalmente por

metabolización hepática, en algunos casos por oxidación del citocromo
CYP2C9 y en ocasiones por glucuronoconjugación. Existen múltiples
interacciones que pueden modificar tanto la farmacocinética, como la
farmacodinámica de estos compuestos, pero de forma general, se considera
que son potencialmente peligrosos aquellas sustancias que alteren:
- El metabolismo de los anticoagulantes o de la vitamina K
- La síntesis, función o aclaramiento de cualquier factor o célula implicada
en hemostasia o fibrinolísis
- La integridad de cualquier superficie epitelial
Las interacciones de carácter Farmacodinámico se refieren a modificaciones en
el estado de la vitamina K y de los factores endógenos dependientes de ella, a
modificaciones provocadas: por fármacos sobre las funciones cardiaca,
hepática y renal, con la consiguiente repercusión sobre la síntesis de estos
elementos, o a modificaciones provocadas sobre otros parámetros de la
hemostasia y la coagulación.
Las interacciones de carácter farmacocinético tienen que ver con cambios
inducidos sobre la absorción, la unión a proteínas y la excreción del

anticoagulante, con especial importancia en los cambios del metabolismo

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(inducción o inhibición). En la FIGURA 10 se describen las interacciones más

importantes y su mecanismo.

La terapéutica anticoagulante oral precisa un cuidadoso control analítico ya que

hay una gran variabilidad individual en la respuesta, no predecible por peso,
edad, etc., y porque es muy estrecho el margen entre dosis ineficaz, adecuada
y excesiva (bajo índice terapéutico).
El test más comúnmente empleado es el tiempo de protrombina. Hay una gran
variabilidad entre las que existen en el mercado, en función de su tejido de
origen y del método de preparación, por lo que los resultados en un mismo
paciente obtenidos con diferentes tromboplastinas no siempre son comparables
y pueden originar confusión.
El INR es la forma correcta de expresar los resultados del tiempo de
protrombina en pacientes sometidos a terapéutica anticoagulante de forma
estable, manteniéndolo entre 2 y 3. La intensidad del tratamiento
anticoagulante oral varía en función del INR objetivo planteado en cada
patología. Los principales rangos terapéuticos quedan recogidos en la FIGURA
11:

Es importante conocer que la administración conjunta de Anticoagulantes

orales de este grupo, con analgésicos produce un aumento significativo del
riesgo de hemorragia. En caso de tener que administrar analgésicos a un
paciente en tratamiento con anticoagulantes se deben de elegir fármacos como

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el Metamizol o el paracetamol que producen menos riesgo de sangrado y se

desecharan otros como el ibuprofeno, el Ketorolaco y sobre todo el AAS, que
es el que mas riesgo produce. El Antídoto de los anticoagulantes orales es la
vitamina K por vía SC (Subcutánea) o IV. Su efecto comienza a las 3-4 horas y
el tiempo de protrombina se normaliza aproximadamente a las 8 horas. La
suspensión de los anticoagulantes orales no produce una reducción inmediata
de sus efectos sino que tarda un espacio de tiempo bastante largo, debido
tanto a sus características cinéticas como al tiempo necesario, para que
vuelvan a sintetizarse los factores dependientes de la vitamina K.

Los USOS CLÍNICOS principales de los Anticoagulantes orales son:

- Tratamiento de la trombosis venosa profunda y del embolismo pulmonar
y para evitar su recurrencia.
- Prevención del tromboembolismo en pacientes sometidos a cirugía
ortopédica o ginecológica.
- Prevención del embolismo sistémico en pacientes con infarto de
miocardio, válvulas protésicas mecánicas cardíacas y fibrilación auricular
crónica.

3.5. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA:

Aunque ya se ha hablado un poco de ellos con anterioridad, al referimos a la

Lepirudina, es importante volver a mencionarlos en este apartado ya que se
han conseguido sintetizar péptidos recombinates que se pueden administrar
por vía oral, como es el caso del
XIMELAGATRAN. Dado el papel primordial
de la trombina en la patogenia de ciertas
trombosis, especialmente la trombosis
coronaria aguda, se ha desarrollado el
estudio de fármacos que sean capaces de
inhibir la trombosis de forma más directa
que la heparina y con menos riesgo de
producir hemorragias. Se considera que en
un futuro no muy lejano podrían sustituir a los Anticoagulantes orales de origen

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cumarínico, ya que no presentan interacciones de interés, aunque producen un

aumento de las transaminasas.

4. FIBRINOLíTICOS

El sistema enzimático fibrinolítico es complementario del sistema de la

coagulación y funciona como mecanismo que equilibra la formación y
deposición de fíbrina en los sistemas vascular y extravascular.
La fibrinólisis se produce por el ataque enzimático de otra serín-proteasa, la
plasmina, sobre la fibrina recién formada, pero la plasmina se encuentra
normalmente en forma de precursor inactivo: el Plasminógeno. El
plasminógeno existe en dos fases: libre en el plasma o asociado a la fibrina. Es
precisamente el asociado a la fibrina el que resulta más selectivamente
activado por la acción del activador tisular del plasminógeno (tPA), una proteína
específica liberada por las células endoteliales.

4.1.ESTREPTOQUINASA:

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La estreptocinasa es una proteína de 47 kD de peso molecular, que presenta

gran afinidad por el plasminógeno, con el que se une en proporción
estequiométrica 1:1, conformándose el complejo estreptocinasa-plasminógeno
que adquiere un carácter activador proteolítico del propio plasminógeno.

En clínica se utiliza por que disuelve el trombo después de infarto de miocardio,

y para el tratamiento de trombosis venosa profunda, y del embolismo pulmonar
masivo. Entre sus efectos adversos destacan la hemorragia, reacciones
alérgicas, hipotensión, y fiebre.

4.2. ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINOGENO (t-PA):

Es sintetizado por las células endoteliales como un polipéptido de cadena

única. El t-PA es actualmente sintetizado por técnicas de ADN recombinante,
bien en forma de una cadena o en forma de dos cadenas. El t-PA activa el
plasminógeno mediante su sitio activo de tipo serina que se encuentra en la
cadena ligera.
Presenta similares usos que la estreptoquinasa, con la diferencia que es más
cara.

4.3. UROCINASA:

La urocinasa es una proteína que posee propiedades proteolíticas, por lo que

se comporta como activadora directa del plasminógeno.

5. INHIBIDORES DE LA FIBRINOLlSIS:

Son sustancias que poseen especial afinidad por la molécula del

Plasminógeno, a la que se fijan e inactivan. Las más importantes son las
denominadas inhibidores aminocarboxílicos, derivados de aminoácidos: el
Ácido Tranexámico, el Ácido ε-Aminocaproico y el Ácido P-Aminometilbenzoico.

Existe además un inhibidor natural de carácter polipéptido, la aprotinina, con

afinidad por varías enzimas proteolíticas.

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Sus principales usos en la clínica son en metrorragias, cirugía dental y cirugía

de vías urinarias.

Bueno, eso es
todo, Aquí tenéis
unos jeroglíficos
muestra de lo
interesantísimo
que nos resultó el
seminario de
ATBs ;)
Para hacer la comisión he usado la del año pasado, completando con lo que se
ha dicho en clase (que básicamente fue lo mismo o menos) además de corregir
los errores que he visto que llevaba. Un besazo para mi Elisa y un abrazo muy
gordo a todos los míos, En Especial a Fernando, Tío, ya sabes que puedes
contar conmigo para lo que sea 
Pedro De La Rosa Jiménez

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