SEMINARIO VII FARMACOLOGÍA ESPECIAL 11/12/2007

SEMINARIO VII: Fármacos Inmunosupresores, Tolerógenos e

Inmunoestimulantes:

Bueno, hoy hemos hablado sobre fármacos inmunosupresores básicamente,

porque tolerógenos (fármacos que induzcan tolerancia a un injerto) pues, como
que no se usan porque no se han logrado buenos resultados y de los otros
pues no ha dicho nada, serían las vacunas así como algunas sustancias
vegetales ¿la alcachofa? Puag… asi que aquí os pongo lo que ha explicado en
clase.

Los efectores principales de la inmunidad innata son el complemento,

granulocitos, monocitos y macrófagos, linfocitos citolitícos naturales, células
cebadas y basófilos. Los efectores principales de la inmunidad adaptativa son
los linfocitos B y T.

Los glucocorticoides como inmunosupresores en 1960, tuvieron una

participación decisiva en los trasplantes de órganos, la Prednisona y la
Prednisolona se utilizan sólos y en combinación con otros inmunosupresores
para tratar:
- Rechazo de injerto o transplante
- Enfermedades autoinmunitarias

Los inhibidores de caIcineurina y los glucocorticoides son nefrotóxicos y

diabetógenos, efectos que limitan su utulidad en diversas situciones clínicas.

Están aprobados para utilizar en trasplantes:

• Glucocorticoides
• Azatioprina
• Ciclosporina
• Tacrolimus
• Mofetilo de Micofenolato
• Sirolimús

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• Anticuerpos monoclonales y Policlonales

Adrecorticosteroides

Se introdujeron como inmunosupresores en 1960 y son la Prednisona y la

Prednisolona, se utilizan solos o en combinación con otros Inmunosupresores,
para tratar el rechazo del trasplante y contra trastornos autoinmunitarios.

Los glucocorticoides causan lisis (algunas especies) e inducen la redistribución

de los linfocitos, lo que hace que disminuyan de manera rápida y transitoria en
sangre periférica. Para que sus acciones a largo plazo tengan lugar, deben
penetrar al interior de la célula, allí se ligan a receptores del interior de la célula,
y estos últimos o las proteínas inducidas por los glucocorticoides se unen a
otras proteinas. Muy cerca de los elementos “reactivos" que regulan la
transcripción de otros muchos genes.

Como aspecto adicional, los complejos

glucocorticoides-receptor incrementan la
expresión de IkB y así frenan la activación
del factor nuclear kB NFkB, con lo cual
aumenta la apoptosis de células activadas.

Posee importancia capital en la regulación

descendente de citokinas Proinflamatorias
principales, como las interleukinas 1 y 6. Las células T se inhiben a partir de la
síntesis de interleukina 2 y la proliferación de linfocitos T citotóxicos. Los
neutrófilos y los monocitos presentan quimiotaxia lenta y deficiente y una
menor liberación de enzimas lisosómicas.

Por todo lo comentado, los glucocorticoides poseen efectos antiinflamatorios

amplios en la inmunidad de tipo celular pero su acción es escasa en la
inmunidad humoral.

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Los glucocorticoides tienen numerosas indicaciones, suelen combinarse con

otros inmunosupresores, a fin de prevenir y tratar el rechazo de trasplantes, se
utilizan en dosis altas I.V. (Metilprednisolona) para revertir el rechazo agudo de
trasplantes y exacerbaciones agudas de trastornos inmunitarios.

También son eficaces para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra el

hospedador en el trasplante de medula ósea. Se utilizan en trastornos
autoinmunitarios: Artritis Reumatoide y otras artritis LED, Dermatomiositis
generalizada, Psoriasis, Enfermedad inflamatoria del intestino, Alergias y asma,
Esclerosis Múltiple, Enfermedades inflamatorias oftálmicas, Trastornos
hematológicos auto inmunes, Etc…

Limitan las reacciones alérgicas que ocurren con otros Inmunosupresores y se

utilizan en receptores de trasplantes a fin de bloquear la tempestad de citokinas

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de la primera dosis por MuromonadCD3 (OKT3) y en menor grado la

Timoglobulina.

Toxicidad:
• Retraso en el crecimiento en niños
• Necrosis avascular de huesos
• Osteopenia
• Mayor peligro de infección
• Lentitud en la cicatrización de heridas
• Cataratas
• Hiperglucémia
• Hipenensión

Los glucocorticoides son inmunosupresores fundamentalmente porque al igual

que Ciclosporina, restringen la proliferación clonal de células Th, reduciendo la
transcripción del gen de IL 2. También reducen la transcripción de otros muchos
genes de Citokinas, TNFalfa, IFN, gamma IL-1 y muchas otras interleucinas.

Tanto en las fases de inducción como efectora de respuesta inmunitaria. Estos

efectos sobre la transcripción están mediados por la Inhibición de la acción de
factores de transcripción, como AP-1 y NF-kB. Si se dan en dosis altas hay que
acompañarlos de protección gástrica para prevenir la hemorragia y han de ser
retirados lentamente ya que hemos inhibido el eje hormonal y hay que darle
tiempo a recuperarse.

Inhibidores de Calcioneurina

• Ciclosporina
• Tacrolimus

Son los inmunosupresores más eficaces de uso clínico corriente. Su acción se

orienta a las vías de señales intracelulares inducidas como consecuencia de la

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activación de receptores T, se unen a una Ciclofilina o FKBP o FKBP-12 en el

Tacrimalús , que lleva a la Interacción con Calcineurina, para bloquear su
actividad de Fosfatasa. Se necesita la defosforilación catalizada por
Calcineurina para que penetre al núcleo un componente del factor nuclear de
los linfocitos T activados (nuclear factor of activated T Lymphocytes NFAT) y
este se necesita para la inducción de genes de Citokinas (IL-2. Que es un
factor prototípico de proliferación y Diferenciación de linfocitos T)

Ciclosporina también aumenta la expresión de factor de transformación de

crecimiento TGFbeta, un inhibidor potente de la proliferación de células T
estimuladas por IL-2 y la generación de linfocitos T Citotóxicos CTL.

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Se administra por via oral o IV, T l/2 es de 5-18 horas, Biodisponibilidad variable
según pacientes, por ejemplo los diabéticos Presentan absorción tardía.

La eliminación es variable según

trasplante, corazón más tardía, niños
más rápida., los alimentos retrasan la
absorción y más si son grasos.
Metabolismo CYP 3A, pero también
por tracto digestivo y riñones.

Excreción es por bilis, sólo un 6%

orina, leche materna.

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Tacrolimús FK506

Mecanismo de acción: anula la activación de Linfocitos T al inhibir la

Calcineurina, se liga a la proteína 12 de unión FK506 (FK506-binding protein-
12, FKBP-12) que es similar a ciclofilina.
Se forma un complejo tacrolimús- FKBO-12, calcio, calmodulina y calcineurina.,
que inhibe la actividad de la fosfatasa de la calcineurina y consecuentemente la
actividad de NFAT, inhibiendo la activación de los linfocitos T.

Administración: oral e iv
Variabilidad farmacocinética: Necesitan los pacientes ajustar sus dosis, los
alimentos disminuyen su absorción. Unión a proteínas plasmáticas:75-99%, T
½: 12 horas Metabolitos activos, metabolizado por CYP3A. Excreción sin
modificar.

Se utiliza para impedir el rechazo de un Órgano sólido (aloinjerto).

Toxicidad:
• Nefrotoxicidad
• Temblores
• Cefalea
• Alteraciones motoras

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• C onvulsi
ones
•

Molestias GI (GastroIntestinales)
• Hipertensión
• Hiperpotasemia
• Hiperglucemia y diabetes
• Cánceres
• Infecciones oportunistas

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Bueno, pos Ahí va el Seminario VII de las narices, uff, que rollaco.

Pedro De La Rosa Jiménez

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