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MECANISMOS MOLECULARES NA INTERAO DA LEPTINA E INSULINA COM A OBESIDADE

CAROLYNE ASSIS EIGENHEER PINKE

LAVRAS MINAS GERAIS BRASIL 2008

CAROLYNE ASSIS EIGENHEER PINKE

MECANISMOS MOLECULARES NA INTERAO DA LEPTINA E INSULINA COM A OBESIDADE

Monografia apresentada ao Departamento de Zootecnia da Universidade Federal de Lavras, como parte das exigncias do curso de Ps Graduao Latu Sensu em Nutrio e Alimentao de Ces e Gatos, para a obteno do ttulo de especializao. Orientador Prof. Dr. Lus David Solis Murgas

LAVRAS MINAS GERAIS BRASIL 2008

CAROLYNE ASSIS EIGENHEER PINKE

MECANISMOS MOLECULARES NA INTERAO DA LEPTINA E INSULINA COM A OBESIDADE

Monografia apresentada ao Departamento de Zootecnia da Universidade Federal de Lavras, como parte das exigncias do curso de Ps Graduao Latu Sensu em Nutrio e Alimentao de Ces e Gatos, para a obteno do ttulo de especializao. APROVADA em 05 de agosto de 2008. Msc. Adriana Augusto Aquino Msc. Janine Frana Prof. Dr. Lus David Solis Murgas UFLA (Orientador e Presidente da Banca)

LAVRAS MINAS GERAIS BRASIL 2008

Dedico
Aos meus familiares, amigos e professores pela importncia que cada um representa em minha caminhada.

Ofereo
meus pais, Cssia e Ernesto Henrique, por todo amor, carinho, amizade, formao acadmica e moral. Aos meus irmos, Ernesto Henrique Filho e Rachel, pela amizade, amor, companheirismo e risadas. Aos meus avs, Jos Augusto, Neusa e Romilda, por todo o carinho e amor. s minhas tias, Maria das Dores e Margarida, pela pacincia e carinho. minha prima Ana Paula pela amizade e pelas risadas. Ao meu companheiro Marcos pelo apoio, pacincia, compreenso e amor.

AGRADECIMENTOS
DEUS pela vida recheada de alegrias e realizaes. Aos meus pais pela confiana, pacincia e compreenso. Universidade Federal de Lavras pela oportunidade. Ao professor Lus David Solis Murgas pela orientao, apoio, liberdade e confiana durante o perodo de realizao deste trabalho. minha tia Maria das Dores Falquer de Assis pelo apoio, pacincia e correo gramatical. todos aqueles que, de uma forma ou de outra, contriburam para a realizao deste trabalho.

SUMRIO LISTA DE FIGURAS............................................................................................i RESUMO..............................................................................................................ii ABSTRACT.........................................................................................................iii 1 INTRODUO.................................................................................................1 2 REVISO DE LITERATURA..........................................................................4 2.1 Obesidade em Ces e Gatos............................................................................4 2. O Controle Neuroendcrino no Consumo Alimentar e Regulao do Peso Corporal..........................................................................................................7 2.3 O Tecido Adiposo......................................................................................... 11 2.3.1 O Tecido Adiposo Branco..........................................................................13 2. Fatores Adipocitrios: Leptina e Insulina.....................................................15 2.4.1 A Leptina....................................................................................................16 2.4.2 A Insulina...................................................................................................20

2. A Ao da Leptina e da Insulina na Regulao da Ingesto.........................24


2. A Resistncia Leptina e Obesidade............................................................31 2. A Resistncia Insulina e Obesidade...........................................................34 3 CONSIDERAES FINAIS...........................................................................38 4 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS.............................................................39

LISTA DE FIGURAS FIGURA 1 FIGURA 2 FIGURA 3 FIGURA 4 FIGURA 5 Mecanismos de Controle da Regulao da Ingesto Modelo que Descreve a Regulao do Apetite e o Balano Energtico................................................ Controle Neuroendcrino da Ingesto Alimentar e do Peso Corporal.................................................... Esquema do Processo de Diferenciao do Adipcito......................................................................... Diagrama Representando o Tecido Adiposo, a Ao da Leptina no Hipotlamo e seus Efeitos na Regulao de Energia e Atividade Neuroendcrina......................................................................... Esquema de Ao da Leptina e da Insulina na Regulao da Ingesto................................................ Esquema da Sinalizao Intracelular da Leptina No Hipotlamo....................................................... As Vias de Sinalizao da Insulina ....................... 7 9 10 12

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FIGURA 6 FIGURA 7 FIGURA 8 -

RESUMO Ces e gatos vm acompanhando o ser humano a milhares de anos e seu modo de vida, hoje, assemelha se muito ao modo de vida do homem. A ociosidade em que vivem nos centros urbanos, a grande gama de produtos destinados a eles, o manejo alimentar inadequado realizado por seus proprietrios, o prolongamento da expectativa de vida desses animais, entre outros fatores, esto proporcionando o aparecimento de uma populao canina e felina obesa e, desta forma, a obesidade vem tornando se um dos problemas mais comuns observados na clnica de pequenos animais. Deste modo, o conhecimento dos mecanismos de regulao da ingesto alimentar e do peso corporal e, conseqentemente, o entendimento do mecanismo de surgimento e da manuteno da obesidade vm sendo necessrios para o tratamento desta enfermidade. Entre os mecanismos de regulao da ingesto, encontra se o controle feito por dois hormnios que possuem ao hipotalmica, correlacionam se com o tecido adiposo e entre si: a leptina e a insulina. A leptina um hormnio recentemente descoberto, sintetizado principalmente pelo tecido adiposo, com um importante papel no controle do balano energtico e na regulao da ingesto, informando sobre o estado nutricional do organismo a outros sistemas fisiolgicos e ao hipotlamo sobre a quantidade de gordura corporal. A insulina um hormnio sintetizado pelas clulas do pncreas, secretado em resposta hiperglicemia, regulando a homeostase glicmica em vrios nveis, aumentando a captao da glicose nos tecidos perifricos e a lipognese nos adipcitos, correlacionando se, assim, com os ndices de adiposidade e regulando a ao da leptina. Ambos contribuem para a reduo da ingesto alimentar e do peso corporal, no entanto, em indivduos obesos, estes dois hormnios apresentam se com nveis plasmticos elevados. Esta situao observada em quadros de resistncia leptina e insulina devido a falhas nas suas sinalizaes hipotalmicas que podem ocorrer em conseqncia de dietas com altas concentraes de carboidratos e lipdeos que proporcionam um constante balano energtico positivo, elevando a sntese e liberao de insulina e leptina, assim aumentando suas concentraes plasmticas, mas no o nmero de seus receptores e a eficincia de seus transportadores, acarretando em uma diminuio na sinalizao hipotalmica destes hormnios e, conseqentemente, reduzindo os seus efeitos anorexignicos. Palavras chave: Controle Neuroendcrino, Tecido Adiposo, Hormnios Adipocitrios, Balano Energtico, Regulao da Ingesto Alimentar, Controle do Peso Corporal.

ii

ABSTRACT Dogs and cats come together humans for thousand years and their way of life, today, look like too much a way mans life. The idleness they living in cities, a vast range of products for them, the inadequate foods management carried out by its owners, prolonging it life expectancy, among other factors, are providing the appearance canine and feline population obese and, this manner, obesity have been the most common problems seen at the clinic for small animals. Thus, the knowledge of mechanisms to regulate food intake and body weight and consequently the understanding of mechanism about creation and maintenance of obesity has been necessary to treat the disease. Among the mechanisms to regulate the intake, have done control by two hormones that have a hypothalamic action, relationship with the adipose tissue and each other: leptin and insulin. Leptin is a hormone that was discovered recently, synthesized primarily by adipose tissue, have been an important role in controlling the energy balance and intake regulation, reporting to other physiological systems about body nutritional status and about the amount of body fat to hypothalamus. Insulin is a hormone synthesized by - cells of the pancreas, secreted in response hyperglycemia, regulating the glucose homeostasis in various levels, increasing the uptake of glucose in peripheral tissues and lipogenese in adipocytes correlating with the adiposity indexes and regulating the action of leptin. Both contribute to the reduction in food intake and body weight, however, in individuals obeses, these two hormones presents higher plasma levels. This situation is observed in resistence to leptin and insulin cases because problems their hypothalamic signaling, that may occur by result diets with high concentrations of carbohydrates and lipids that provide a constant positive energy balance, bringing the synthesis and release of insulin and leptin, thus increasing their plasma concentrations, but not the number their receptors and their efficiency carriers, but results because a decrease on signaling these hypothalamic hormones and reduces their anorectic effects. Key words: Neuroendocrine Control, Adipose Tissue, Adipocity Hormones, Energy Balance, Regulation of Food Intake, Body Weight Control.

iii

1. INTRODUO Ces e gatos vm acompanhando o ser humano ao longo de milhares de anos. Estima se que, no mundo, haja cerca de 370 milhes de ces e 430 milhes de gatos e que, no Brasil, tenha, aproximadamente, 27,9 milhes de ces e 12 milhes de gatos. O gato domstico (Felis catus) e o co domstico (Canis familiaris), apesar de ambos pertencerem mesma Ordem Carnvora, apresentam enormes diferenas, sendo classificados em famlias diferentes. Essas divergncias no so s anatmicas, como tambm metablicas e comportamentais. A domesticao dos ces iniciou se, aproximadamente, h 12 e 14 mil anos atrs, outras fontes chegam a datar um perodo de 22 mil anos ou at 35 mil anos atrs. J os gatos tiveram seu processo de domesticao iniciado bem mais tarde, por volta de trs a cinco mil anos atrs. No entanto, essa domesticao levou a mudanas no comportamento e na alimentao destes animais. Durante esse longo processo, eles foram se adaptando ao modo de vida humano e com todos os avanos tecnolgicos ocorridos. Esses avanos e a atual necessidade do ser humano em conviver afetivamente com ces e gatos geraram uma grande populao desses animais nos centros urbanos, vivendo em espaos reduzidos como apartamentos, uma grande variedade de produtos destinados a eles e uma enorme preocupao quanto sade, longevidade e bem estar dos animais de companhia. A grande gama de produtos e a administrao indiscriminada de alimentos e petiscos provocaram uma superalimentao dos ces e gatos. Como esses alimentos so mais palatveis e muitos proprietrios associam raes comerciais, comida caseira e petiscos s suas refeies, o consumo aumenta consideravelmente. A ociosidade em que vivem nos centros urbanos acarretou uma diminuio do gasto energtico. O longo tempo em que ficam esperando o

retorno de seus proprietrios e a falta de atividades fazem com que desenvolvam um quadro de ansiedade e aumento no consumo de alimentos. Esse aumento no consumo e a diminuio do gasto energtico levaram a um aumento no peso corporal desses animais. Esta situao foi bem definida por Bouchard (2000), citado por Halpern et al (2004) que descreveu o peso corporal sendo uma funo do balano de energia e de nutrientes ao longo de um perodo de tempo e esse balano energtico tendo sido determinado pela ingesto de macronutrientes, pelo gasto energtico e pela termognese dos alimentos. Portanto, o balano energtico positivo por meses resultar em ganho de peso corporal na forma de gordura e esse aumento da massa gorda levar ao surgimento da obesidade e por isso que, atualmente, na clnica de pequenos, a obesidade o problema nutricional mais importante e o mais comum entre os animais de companhia. Por causa desta situao atual, tanto em humanos quanto em ces e gatos, o entendimento do mecanismo de surgimento e manuteno da obesidade e do mecanismo da regulao da ingesto de alimentos tornou se necessrio para a realizao de tratamentos para esta patologia. Sabe se que a ingesto de alimentos coordenada por fatores neuronais, endcrinos, adipocitrios e gastrintestinais que atuam e interagem para realizar a sua regulao e manter a homeostase energtica. Para esta reviso, ser dado o enfoque aos fatores adipocitrios envolvidos nessa regulao que so os hormnios leptina e insulina. Estudos mostram que, normalmente, animais obesos apresentam altos nveis plasmticos desses dois hormnios, porm a sinalizao para a regulao da ingesto no eficiente, causando uma resposta contrria quela esperada, explicando melhor, ao invs da diminuio da ingesto, que uma resposta esperada quando h taxas mais altas de insulina e leptina circulantes, ocorre uma hiperfagia devido a falhas na sinalizao desses dois hormnios.

Portanto, o objetivo deste trabalho mostrar que a alta ingesto de alimentos com balano energtico positivo durante um perodo prolongado de tempo acarreta no s o surgimento da obesidade, mas tambm o surgimento de quadros de leptino e insulino resistncia.

2. REVISO DE LITERATURA 2.1. A Obesidade em Ces e Gatos A obesidade ainda um problema de pouca preocupao por parte dos proprietrios de ces e gatos, j que muitos deles ainda partem da viso de que animais gordinhos so mais bonitos e demonstram sade. Esse tipo de pensamento que precisa ser trabalhado pelos profissionais que atendem animais que esto acima de seu peso normal. Alm disso, segundo Gatti (2002), citado por Saad (2004), a maioria dos proprietrios no tem conscincia da obesidade de seus animais e, quando alertados, usam justificativas como o animal s come uma vez ao dia ou o animal s come o indicado pelos rtulos do alimento comercial. Em animais de estimao, podem se considerar obesos aqueles que apresentam excesso de peso superior a 20% do peso ideal e sobrepeso entre 10 e 20%. Pesquisas mostram que 40% dos ces e 25% dos gatos apresentam sobrepeso e 25 a 30% dos ces e 25% dos gatos so obesos e essa porcentagem pode chegar a 75% com o aumento da idade (SAAD, 2004; VEIGA, 2005). E, segundo Saad (2004), h uma forte tendncia ao aumento progressivo da enfermidade relacionado ao aumento da populao de animais de estimao em todo o mundo. A obesidade pode ser definida como um excessivo acmulo de gordura no corpo do indivduo em quantidade suficiente para deteriorar as funes orgnicas, prejudicando a sade e o bem estar do ser vivo. (LAZZAROTTO, 1999; SAAD, 2004; BATISTELA & DOMINGUES, 2005; VEIGA, 2005). Ela ocorre em animais que possuem uma alta ingesto calrica e baixo gasto energtico, ou seja, ocorre em animais com balano energtico positivo que, normalmente, so animais sedentrios, castrados, com alta disponibilidade de alimentos e que sofrem com o manejo inadequado de seus proprietrios.

A senilidade tambm um fator que aumenta as chances do animal se tornar obeso, j que ocorrem mudanas metablicas e diminuio das atividades do indivduo, assim como a castrao que eleva, em duas vezes, a probabilidade de desenvolver a obesidade devido s alteraes hormonais que ocorrem aps a retirada das gnadas sexuais (LAZZAROTTO, 1999). A facilitao social em ces e os problemas comportamentais, como ansiedade, depresso, problemas de desenvolvimento, entre outros, podem levar a um aumento da ingesto alimentar (BATISTELA & DOMINGUES, 2005). Outros fatores que tambm influenciam no aparecimento e agravamento da obesidade so: proprietrios submissos que cedem aos apelos do animal e fornecem alimentos a cada pedido, fornecimento excessivo de petiscos e prmios, uso de dietas caseiras sem controle de consumo, uso de alimentos para animais em crescimento em animais adultos, troca de tipos de alimentos e/ou marcas constantemente, animais atletas em inatividade prolongada, alta palatabilidade do alimento fornecido, leses hipotalmicas, predisposio gentica (algumas raas possuem maior incidncia de obesidade que outras), sexo (fmeas tem maior predisposio obesidade que machos). Portanto, segundo Gatti (2002), citado por Saad (2004), citada por Batistela & Domingues (2005), as causas da obesidade podem ser separadas em duas classes: as de origem orgnica ou metablica, de pouca incidncia, e as alteraes de comportamento alimentar, de maior incidncia. E, segundo Case et al (1997) citados por Batistella & Domingues (2005), existem dois tipos de obesidade: a hipertrfica, caracterizada pelo aumento no tamanho dos adipcitos e a hiperplsica, cuja caracterstica o aumento no nmero e no tamanho dos adipcitos (BATISTELA & DOMINGUES, 2005). A obesidade hipertrfica aquela que desenvolvida por indivduos adultos, o que torna o controle mais fcil. J a hiperplsica, desenvolvida em

animais mais jovens (a obesidade juvenil), mais grave e de difcil controle, j que, segundo Batistela & Domingues (2005), o organismo capaz de aumentar o nmero de adipcitos, mas no capaz de diminuir o seu nmero, assim permanecendo por toda a vida. Os animais obesos podem desenvolver uma srie de enfermidades relacionadas como doenas degenerativas, traumticas e ortopdicas (exemplo: osteoartrite), doenas cardiovasculares, dispnia e hipertenso, diabetes mellitus, problemas de reproduo (exemplo: distocias) e dermatolgicos (exemplo: seborria e dificuldade para cicatrizao), enfermidades hepticas (lipidose heptica), predisposio para a Sndrome Urolgica Felina SUF, dificuldade respiratria e intolerncia ao exerccio, maior estresse calrico, constipao, maior susceptibilidade a infeces e maior risco anestsico cirrgico.

2.2. Controle Neuroendcrino da Ingesto Alimentar O consumo alimentar e a regulao do peso corporal possuem dois sistemas de controle, um, de curto prazo, determinando o incio e o fim de uma refeio e um, de longo prazo, que responsvel pelo estoque de gordura corporal (RODRIGUES et al, 2003). Esses sistemas de controle dependem de uma srie de sinais perifricos que atuam diretamente sobre o Sistema Nervoso Central (SNC). Essa srie de sinais so hormnios provenientes do trato gastrintestinal e do tecido adiposo que se interagem, de forma complexa, com neuropeptdeos do Ncleo Arqueado do Hipotlamo (ARC), do Hipotlamo Lateral (LH) e do Ncleo Paraventricular (PVN) (SAHU, 2004; HALPERN et al, 2004; GELONEZE NETO & PAREJA, 2006).

FIGURA 1. Mecanismos de Controle da Regulao da Ingesto.


(FONTE: SCHWARTZ et al, 2000)

No sistema gastroenteropancretico, os hormnios Colecistoquinina (CCK), Grelina, Peptdeo YY (PYY), Polipeptdeo Pancretico (PP), Oxintomodulina, Insulina, Glucagon, entre outros, esto envolvidos com a

regulao da ingesto; j no tecido adiposo, a Leptina, o Fator de Necrose Tumoral (F ), o Fator Transformador de Crescimento (TGF - ), a Interleucina 1 (IL 1), a Interleucina 6 (IL 6), a Adiponectina, a Resistina, a Visfatina, entre outros, so os hormnios que atuam no SNC regulando a fome e a saciedade. O hipotlamo possui circuitos neuropeptinrgicos mltiplos que esto envolvidos com a regulao da ingesto e com o balano energtico. Esses circuitos esto divididos em duas categorias: o circuito anablico e o catablico. No circuito anablico esto presentes os neuropeptdeos orexgenos, com ao estimulante, aumentando a ingesto alimentar, so o Neuropeptdeo Y (NPY) e a Protena Relacionada ao Gene Agouti (AgRP), j no circuito catablico esto os neuropeptdeos anorexgenos, com ao inibitria, reduzindo a ingesto, que so a Proopiomelanocortina (POMC) e o Transcrito Relacionado Cocana e Anfetamina (CART) (SAHU, 2004; HALPERN et al, 2004; WOODS et al, 2004; GELONEZE NETO & PAREJA, 2006; RICHARDS & PROSZKOWIEC WEGLARZ, 2007). O AgRP um antagonista endgeno do hormnio alfa - melancito estimulador (MSH) e dos receptores melanocortina 3 (MC3) e 4 (MC4), enquanto o POMC regula a liberao do segundo e possui uma alta afinidade com os dois ltimos. (SAHU, 2004; GELONEZE NETO & PAREJA, 2006). O -MSH um neurotransmissor, integrante do sistema melanocortina central, que, quando liberado, resulta em uma resposta catablica, reduzindo a ingesto alimentar, aumentando o consumo energtico e a perda de peso (WOODS et al, 2004). O MC3 e o MC4, tambm integrantes do sistema melanocortina central, so receptores localizados no hipotlamo tambm ligados com o controle da ingesto alimentar. Estudos mostram que defeitos ou mutaes no receptor MC4 causa hiperfagia e obesidade em ratos e humanos (SAHU, 2004; GELONEZE NETO & PAREJA, 2006).

FIGURA 2. Modelo que Descreve a Regulao do Apetite e o Balano Energtico


(FONTE: RICHARDS & PROSZKOWIEC WEGLARZ, 2007)

Estudos recentes vm valorizando e reforando a importncia do tronco cerebral no controle do apetite devido ao fato de este ser um importante local de recebimento de estmulos no nervo vago, da mesma forma que recebe aes de substncias da corrente sangnea via rea pstrema (GELONEZE NETO & PAREJA, 2006). Segundo Halpern et al (2004), a absoro ou mesmo a presena de alimento no trato gastrintestinal contribuem para a modulao do apetite e para a regulao de energia. Assim, aps a ingesto, ocorrer a distenso do estmago e a digesto dos alimentos que iro estimular o nervo vago e os nervos espinhais a promover a liberao de CCK e PYY. Estes dois hormnios vo chegar no tronco cerebral e no hipotlamo, inibindo os neurnios NPY/ AgRP, via anablica, determinando o fim da ingesto. Com a absoro dos nutrientes, em

balano energtico positivo, haver um aumento na taxa de glicemia que sinaliza para o pncreas a necessidade de liberao da insulina. Esta, por sua vez, ir captar glicose e estimular a lipognese, provocando um aumento da gordura corporal. A lipognese estimula a liberao de leptina que, conjuntamente com os altos nveis de insulina, estimula os neurnios POMC/ CART, via catablica, inibindo, tambm NPY/ AgRP no ARC do hipotlamo. O POMC estimula a liberao de - MSH que ir agir sobre os receptores MC3 e MC4, inibindo a ingesto. Quando o organismo entrar em balano energtico negativo, a grelina ser liberada e estimular os neurnios NPY/ AgRP, inibindo POMC/ CART. AgRP, antagonista do - MSH, age sobre MC3 e MC4 e bloqueia a sinalizao pelo sistema melanocortina, estimulando a ingesto (SCHWARTZ et al, 2000; RODRIGUES et al, 2003; BENOIT et al, 2004; HALPERN et al, 2004; SAHU, 2004; WOODS et al, 2004; FONSECA ALANIZ et al, 2006; GELONEZE NETO & PAREJA, 2006).

FIGURA 3. Controle Neuroendcrino da Ingesto Alimentar e do Peso Corporal.


(FONTE: RODRIGUES et al, 2003).

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2.3. O Tecido Adiposo O tecido adiposo foi um mecanismo de adaptao de mamferos para garantir a sua sobrevivncia em condies de escassez de alimentos, assim sendo capazes de estocar o excesso de calorias ingeridas para necessidades metablicas imediatas. Portanto o tecido adiposo o principal reservatrio energtico do organismo (FONSECA ALANIZ et al, 2006). A formao do tecido adiposo inicia se na metade da gestao e as clulas do tecido adiposo so chamadas de adipcitos, que so formados atravs da diferenciao de pr adipcitos. Estes so linhagens celulares derivadas de clulas tronco embrionrias, de origem mesodrmica, com capacidade de se diferenciar em diversos tipos celulares (FONSECA ALANIZ et al, 2006; MELO et al, 2008). Logo aps o nascimento ocorre uma rpida expanso do tecido com aumento do tamanho e do nmero celular. Esse potencial em gerar novas clulas persiste mesmo na fase adulta, mas com menor intensidade e sob dietas ricas em carboidratos ou lipdios. Os adipcitos so as nicas clulas do organismo especializadas no armazenamento de lipdios na forma de triacilglicerol (TG). Nessas clulas so encontradas enzimas e protenas reguladoras importantes tanto para a lipognese que, assim, podem estocar TG em momentos de abundante oferta de energia, quanto para a liplise com a mobilizao de TG em momentos de dficit de energia (FONSECA ALANIZ et al, 2006). A regulao desses processos realizada atravs da quantidade de nutrientes circulantes, necessidade energtica do indivduo e dos sinais aferentes dos sistemas neurais e hormonais. Desta forma, os Sistemas Nervoso Autnomo (SNA) Simptico e Parassimptico possuem controle direto sobre o tecido adiposo. O SNA Simptico est envolvido principalmente com as atividades catablicas, como a liplise, e o SNA Parassimptico com as atividades

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anablicas, como a captao e depsito, em forma de TG, de glicose e cidos graxos, estimulados pela insulina. Existem dois tipos de tecido adiposo: o branco (TAB) e o marrom (TAM). O TAB responsvel pelo armazenamento de TG e, recentemente, foi descoberto que ele possui tambm uma funo endcrina. J o TAM responsvel pela produo de calor (termognese) e, portanto, participa na regulao da temperatura corporal (FONSECA ALANIZ et al, 2006). Para o presente trabalho destacaremos o Tecido Adiposo Branco (TAB).

FIGURA 4. Esquema do Processo de Diferenciao do Adipcito.


(FONTE: FONSECA ALANIZ et al, 2006)

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2.3.1.

O Tecido Adiposo Branco O tecido adiposo branco (TAB) formado por adipcitos brancos e pr

adipcitos. Os adipcitos brancos maduros so clulas grandes, maiores que muitas outras clulas do organismo, e podem alterar consideravelmente seu tamanho, em volume e dimetro, conforme a quantidade de triacilglicerol (TG) acumulado (FONSECA ALANIZ et al, 2006). Eles armazenam os TGs em uma nica grande gota lipdica ocupando de 85% a 90% do seu citoplasma e a proporo de lipdios no TAB pode ocupar at 85% da massa total do tecido, sendo o restante da massa gua e protenas. Apresentam uma ampla distribuio pelo organismo, sendo encontrados em diversas localidades, se envolvendo ou se infiltrando em rgos e estruturas internas. Possui as mais variadas funes: 1. Proteo mecnica contra choques e traumatismos externos; 2. Excelente isolante trmico e importante papel na manuteno da temperatura corporal; 3. Armazenamento de energia com pouca necessidade de gua, fornecendo mais calorias por grama em comparao ao carboidrato, obtendo o status de importante tamponante para o balano energtico (FONSECA ALANIZ et al, 2006); e 4. Secreo de substncias com importantes efeitos biolgicos (funo endcrina). Por isso, como j foi mencionado anteriormente, o TAB no est envolvido somente no armazenamento de triacilglicerol e liberao de cidos graxos e glicerol, mas estudos recentes detectaram que ele tambm possui uma funo endcrina e, com isso, este tecido no somente um fornecedor de energia, mas tambm um rgo dinmico envolvido em diversos processos metablicos e fisiolgicos. Como o TAB possui uma intensa atividade metablica e contribui consideravelmente com o controle da homeostase

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energtica do metabolismo, podemos dizer que o tecido adiposo passou a ser considerado um rgo central do controle metablico (FONSECA ALANIZ et al, 2006). As principais atividades metablicas do TAB podem ser divididas em atividades lipognicas e atividades lipolticas. As lipognicas esto envolvidas com a biossntese, incorporao e armazenamento de TG e as lipolticas com a hidrlise de TG armazenado e liberao de cidos graxos livres e glicerol. O seu papel endcrino ainda no est de todo detectado, j que vrios estudos na rea vm sendo realizados e novas substncias vm sendo descobertas constantemente. As estruturas proticas e a funo fisiolgica das adipocinas identificadas so muito variadas e esto relacionadas ao sistema imune, na regulao da presso sangunea, na homeostase vascular, na homesotase glicmica e na angiognese (FONSECA ALANIZ et al, 2006). Entre as substncias conhecidas secretadas pelo TAB esto a Leptina, o Fator de Necrose Tumoral (F ), o Fator Transformador de Crescimento (TGF ), a Interleucina 1 (IL 1), a Interleucina 6 (IL 6), a Adiponectina, a Resistina, a Visfatina, entre outros (MELO et al, 2008). Com essa grande diversidade de protenas secretadas pelo TAB e seus efeitos, cada vez mais tm se associado diretamente o TAB com patologias relacionadas com obesidade, especialmente a resistncia insulina e a sndrome metablica.

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2.4. Fatores Adipocitrios: Leptina e Insulina Os fatores adipocitrios envolvidos na regulao da ingesto e no peso corporal so os hormnios leptina e insulina. Recentes estudos vm demonstrando que, normalmente, animais obesos apresentam altos nveis plasmticos desses dois hormnios, porm a sinalizao para a regulao da ingesto no eficiente, causando uma resposta contrria quela esperada, explicando melhor, ao invs da diminuio da ingesto, que uma resposta esperada quando h taxas mais altas de insulina e leptina circulantes, ocorre uma hiperfagia devido a falhas na sinalizao desses dois hormnios. Para melhor explicar esse efeito, a apresentao destes dois hormnios, seus mecanismos de ao e seus receptores, assim como a explicao do surgimento da leptino e insulino resistncia, estaro detalhados a seguir:

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2.4.1.

A Leptina Segundo Negro & Licinio (2000), a descoberta da leptina veio no

contexto das investigaes feitas com modelos experimentais da obesidade no final do ano de 1994. Os primeiros trabalhos sobre a leptina versavam sobre seus efeitos biolgicos na ingesto alimentar e na diminuio do peso. Posteriormente, foram descobertas as suas aes em sistemas fisiolgicos independentes do controle de energia. O nome leptina derivado do grego leptos, que significa magro. A leptina um hormnio peptdico formado por 167 aminocidos, transcrito a partir do gene ob, que foi originalmente clonado de camundongos (MOTA & ZANESCO, 2007). Sua estrutura semelhante das citocinas, sua sntese diretamente proporcional quantidade de tecido adiposo e produzida principalmente pelo Tecido Adiposo Branco (TAB) e em menor quantidade, o trato gastrintestinal, a placenta, a glndula mamria, msculo esqueltico e o tecido adiposo marrom tambm a produzem (NEGRO & LICINIO, 2000; ELLACOTT et al, 2002; SAHU, 2004; FONSECA ALANIZ et al, 2006; CLEGG et al, 2006; MOTA & ZANESCO, 2007; BENOIT et al, 2008). Entre os adipcitos, a sua produo difere, ou seja, no tecido adiposo subcutneo h maior produo de leptina do que no tecido adiposo visceral (FONSECA ALANIZ et al, 2006). Possui um importante papel no balano energtico e na ingesto alimentar, atuando na regulao do peso corporal, informando sobre o estado nutricional do organismo a outros sistemas fisiolgicos e informa ao hipotlamo a quantidade de gordura corporal. Ela tambm possui efeitos no metabolismo lipdico no msculo esqueltico e no fgado, na reproduo, na angiognese, na resposta imune, no controle da presso sangnea e osteognese. A leptina tambm interfere diretamente no metabolismo da glicose, aumentando a utilizao desta pelo tecido muscular (NEGRO & LICINIO, 2000).

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Os efeitos da leptina sobre a reduo do peso, preferencialmente, se do sobre o tecido adiposo, pois acredita se que ela promova uma oxidao dos cidos graxos e triglicerdeos atravs de um efeito inibitrio sobre a atividade da acetil CoA carboxilase (NEGRO & LICINIO, 2000). De acordo com os estudos de Clegg et al (2006), em fmeas no castradas, machos castrados e machos com administrao de estradiol, a leptina reduz a ingesto alimentar e o peso corporal, j em machos no castrados ela tem pouco efeito sobre esses dois fatores.

FIGURA 5. Diagrama Representando o Tecido Adiposo, a Ao da Leptina no Hipotlamo e seus Efeitos na Regulao de Energia e Atividade Neuroendcrina.
(FONTE: NEGRO & LICINIO, 2000)

Os receptores de leptina pertencem classe das citoquininas I que inclui os receptores para asa interleucinas 2 a 7, LIF, GM CSF, GRH, prolactina e eritropoetina (SAHU, 2004;FONSECA ALANIZ et al, 2006; BENOIT et al, 2008). Existem seis variaes de receptores de leptina, mas o Ob Rb o mediador que sinaliza a leptina em diversos tecidos, incluindo o hipotlamo (ELLACOTT, 2002; SAHU, 2004). Seus receptores aparecem em diversas reas

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do crebro, inclusive no Ncleo Arqueado do Hipotlamo (ARC) e no restante do corpo (BENOIT et al, 2008). A leptina interage com diversos hormnios e peptdeos (NPY, AgRP, CART, POMC, Peptdeo Relacionado Prolactina PrRP, Hormnio Relacionado Corticotropina - CRH, Hormnio Concentrado de Melanina MCH, Galanina GAL, Peptdeo Semelhante Galanina GALP, Orexina, Neurotensina NT) modulando a ingesto alimentar e a expresso de seu mRNA (ELLACOTT, 2002; SAHU, 2004). Estudos sugerem que a leptina decresce a expresso gentica de MCH, GAL e Orexina; e aumenta a expresso de GALP, NT e CRH (SAHU, 2004). De acordo com Sahu (2004), ainda h vrias evidncias de que a leptina inibe a ao de MCH, GAL e NPY e age atenuando os efeitos da ao da grelina (um hormnio gastrintestinal que estimula a ingesto) sobre o NPY, inibindo a ingesto. Ainda, segundo Sahu (2004), muitos estudos sugerem que o GALP possui um papel importante como mediador da leptina e a NT age sinergicamente com esta, reduzindo o consumo, j o PrRP expressa os receptores da leptina e interage com esta tambm reduzindo a ingesto e sabe se tambm que o PrRP um local alvo de sinalizao da leptina. A sua secreo realizada em pulsos ao longo do dia e o pico de secreo, em humanos, se d durante a noite (NEGRO & LICINIO, 2000). E, segundo Negro & Licinio (2000), diversos mecanismos fisiolgicos influenciam a sntese aguda da leptina e, conseqentemente, levam a oscilaes nas quantidades de leptina e dentre estes mecanismos esto a quantidade de alimentos ingeridos, a composio da dieta e os fatores hormonais. Assim, um jejum prolongado leva diminuio de seus nveis e uma alta ingesto de alimentos a um aumento; alguns macro nutrientes e micro nutrientes, como o zinco, podem elevar ou diminuir seus nveis; a insulina, algumas citocinas e

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glicocorticides aumentam os nveis de leptina, j o isoproterenol e agonistas de adrenorreceptores 3 reduzem seus nveis. A concentrao plasmtica deste hormnio ainda possui como principal fator o tamanho da massa total de tecido adiposo do organismo, como demonstrou Stenvinkel e cols. (1997) citado por Oliveira et al (2005), que [...] a concentrao de leptina tanto maior quanto maior a de insulina, e que a sua concentrao muito maior em relao gordura corporal, sem aumento adicional da insulina e, conseqentemente, quando em altas concentraes, a leptina poderia ter um papel na reduo da secreo da insulina estimulada pela glicose e na intolerncia pela mesma. Em altas concentraes a leptina no consegue sinalizar o hipotlamo de maneira adequada, limitando seu efeito anorexignico e parece que esta situao tambm est relacionada com o desenvolvimento de hipertenso associada obesidade (NEGRO & LICINIO, 2000; SCHWARTZ et al, 2000; RODRIGUES et al, 2003; HALPERN et al, 2004; SAHU, 2004; DUNCAN et al, 2005; MOTA & ZANESCO, 2007).

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2.4.2.

A Insulina A insulina um hormnio protico organizado em duas cadeias

polipeptdicas ligadas por pontes dissulfetos, descoberto em 1921. A sua sntese ocorre no retculo endoplasmtico rugoso das clulas das ilhotas de Langerhans do pncreas, sendo secretada em resposta hiperglicemia e, portanto, a sua principal funo, conjuntamente com o glucagon1, o controle da glicemia (HABER et al, 2001; CARVALHEIRA et al, 2002; SILVA JNIOR, 2004; VEIGA, 2006). Segundo Veiga (2006), o principal estmulo secreo da insulina em ces a glicose e em gatos, a arginina, mas outras substncias tambm estimulam a sua secreo, como: aminocidos, corpos cetnicos, cidos graxos, hormnios gastrintestinais, catecolaminas, potssio, corticotrofina, glucagon, glicocorticides, hormnios sexuais, hormnios tireoidianos, entre outros. A insulina tambm secretada em proporo ao tecido adiposo visceral (WOODS et al, 2004; CLEGG et al, 2006). Ela age regulando a homeostase da glicemia em vrios nveis, aumentando a captao da glicose nos tecidos perifricos (tecidos muscular e adiposo, principalmente) e reduzindo a produo heptica de glicose (diminuio da gliconeognese e glicogenlise); tambm age inibindo a protelise e estimulando a sntese de protenas, assim como estimula a lipognese nos adipcitos e no fgado e reduz a liplise (CARVALHEIRA et al, 2002). Em nveis basais, possui uma boa correlao com os ndices de adiposidade e regula a ao da leptina (HALPERN et al, 2004; GELONEZE NETO & PAREJA, 2006). Quando h um excesso de carboidratos na dieta, a insulina estimula a sntese de cidos graxos que, segundo Pppi & Gonzlez (2005), postula se que os AGLs reduzem a captao da glicose nos msculos e a secreo de insulina enquanto aumentam a produo heptica de glicose.
1

O glucagon um hormnio secretado pelas clulas

do pncreas, antagonista insulina. [N.A.]

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Tambm esto associados menor fosforilao de mensageiros intracelulares, resultando em diminuio da resposta insulina. Isso pode ser explicado pelo ciclo glicose AGL, proposto por Randle, onde o aumento plasmtico de AGL induz uma - oxidao com aumento da produo de acetil Coa, inibindo a piruvato desidrogenase e a oxidao do piruvato, ao mesmo tempo que o aumento de citrato e ATP inibe a fosfofrutoquinase e a gliclise, acumulando glicose-6-fosfato que, por sua vez, inibe a atividade da hexoquinase, reduzindo a captao e fosforilao da glicose (HABER et al, 2001). O receptor da insulina uma glicoprotena heterotetramrica constituda por duas sub unidades e duas sub unidades , unidas por ligaes dissulfeto que est presente praticamente em todos os tecidos dos mamferos, variando somente as suas concentraes (HABER et al, 2001; MURRAY et al, 2002; MARREIRO et al, 2004; PAULI et al, 2007). A sub unidade totalmente extracelular e possui o stio de ligao da insulina e a sub unidade uma protena transmembrana com atividade tirosina quinase que se autofosforila e catalisa a fosforilao de protenas intracelulares como as protenas IRS, Shc e Cbl, sendo que, aps a fosforilao, essas protenas se ligam a outras molculas de sinalizao atravs de seus domnios SH2, resultando na ativao de vias de sinalizao intracelular como a via da PI 3-quinase, a cascata da MAPK e a ativao do TC10 via CAP/Cbl e essas vias regulam o transporte de glicose, a sntese de glicognio, lipdeos e protenas, coordenando e integrando o metabolismo intermedirio (HABER et al, 2001; MURRAY et al, 2002; CARVALHEIRA et al, 2002). A quantidade de receptores celulares possui um processo de regulao que depende da concentrao de hormnio circulante, portanto o nmero de receptores diminui com nveis altos de hormnio devido ligao hormnio receptor (MURRAY et al, 2002).

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Os estudos de Clegg et al (2006) verificaram que em machos no castrados a insulina reduz a ingesto alimentar e o peso corporal mas no possui efeitos em fmeas no castradas, em machos castrados e em machos com administrao de estradiol. A quantidade de insulina circulante no sangue denominada de insulinemia e seu nvel plasmtico est correlacionado diretamente com a adiposidade e peso corporal (SILVA JNIOR, 2004; BENOIT et al, 2008). A relao insulina/glucagon a responsvel pela modulao das enzimas do metabolismo de carboidratos e lipdeos, deste modo, uma alta relao insulina/glucagon leva o organismo a ativar a sntese de glicognio e lipdeos e uma baixa relao a ativar a liplise e a gliconeognese, assim, o animal que conseguir manter a relao insulina/glucagon predominantemente baixa, dificilmente ter problemas como obesidade, diabetes, doenas cardacas e respiratrias. (SILVA JNIOR, 2004). Isso acontece porque, segundo a Teoria Glicosttica da Teoria dos Nutrientes Circulantes no Sangue para o Controle Fisiolgico do Consumo Voluntrio, alimentos com rpida liberao de glicose provocam um alto pico insulinmico e a insulina promove uma rpida entrada da glicose nas clulas, levando a uma queda abrupta de glicose sangnea, cessando rapidamente a sensao de saciedade, ou seja, essa rpida liberao de glicose faz aumentar a secreo da insulina, aumentado a captao da glicose e, conseqentemente, acarretando em queda da glicemia, estimulando o apetite (SILVA JNIOR, 2004; HALPERN et al, 2004). Ainda, segundo Haber et al (2001), a secreo e ao da insulina podem ser afetadas por estados fisiolgicos e por outros hormnios circulantes, como o perodo de gestao, envelhecimento, a secreo ou administrao, em excesso, de glicocorticides, glucagon, catecolaminas, hormnio do crescimento, induzindo o aparecimento da resistncia insulina.

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Em estudos recentes observou se que existe uma via de sinalizao hipotalmica comum (cross talk) para a leptina e para a insulina e a segunda pode agir de forma sincronizada com a primeira, atuando, desta forma, na regulao do consumo alimentar (GELONEZE NETO & PAREJA, 2006). Concluindo, a insulina, assim como a leptina, possui um papel importante na regulao da ingesto, atuando no sistema nervoso central incitando a fome e a saciedade.

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2.4.3.

A Ao da Leptina e da Insulina na Regulao da Ingesto Ambos hormnios, leptina e insulina, ativam alguns caminhos

semelhantes de sinalizao intracelular, por exemplo a via do PI3K e ambos estimulam receptores especficos no ARC e as suas aes catablicas so mediadas pelo Sistema Central de Melanocortina, que consiste em uma coleo de neurnios que expressam os neuropeptdeos NPY, AgRP e POMC (CLEGG et al, 2006; RICHARDS & PROSZKOWIEC WEGLARZ, 2007). A leptina e a insulina so secretadas na circulao sangnea e passam do sangue para o fludo intersticial do crebro, possuindo receptores localizados em neurnios situados no hipotlamo e em outras partes do crebro, com o aumento de seus nveis plasmticos, h uma estimulao do POMC e inibio de NPY/ AgRP, diminuindo o consumo alimentar e o ganho de peso (SCHWARTZ et al, 2000; WOODS et al, 2004). Cada uma delas interage com seu respectivo receptor, iniciando eventos intracelulares, mediadores das suas aes. Ambas estimulam o sistema neuronal de canais de Potssio Adenosina Trifosfato (K ATP) e possuem uma correlao com os ndices de adiposidade corporal, entretanto, a leptina correlaciona se com a adiposidade subcutnea e a insulina com a visceral (HALPERN et al, 2004; WOODS et al, 2004; FONSECA ALANIZ et al, 2006; GELONEZE NETO & PAREJA, 2006). Apesar de suas aes refletirem uma mesma resposta para a regulao da ingesto, elas apresentam mecanismos diferentes de ao e sinalizao, contudo, em estudos recentes, foi observado que existe uma via de sinalizao hipotalmica comum (cross talk) para a leptina e para a insulina (GELONEZE NETO & PAREJA, 2006). A ao da leptina mediada por vrios neuropeptdeos orexignicos (Neuropeptdeo Y NPY e Protena Relacionada ao Gene Agouti AgRP) e anorexignicos (Proopiomelanocorticotropina POMC e Transcrito

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Relacionada Cocana e Anfetamina CART) do eixo ARC PVN PF/LH (Ncleo Arqueado do Hipotlamo Ncleo Paraventricular Hipotlamo Perifrico/ Hipotlamo Lateral) modificando a ao destes neuropeptdeos aps sua secreo e no modificando a expresso de seus genes (SAHU, 2004). Sua ao no POMC est relacionada com a diminuio da liberao de cido aminobutrico e AgRP pelos neurnios NPY e AgRP, e na expresso e ativao dos canais K ATP, assim como com a responsividade da glicose (SAHU, 2004).

FIGURA 6. Esquema de Ao da Leptina e da Insulina na Regulao da Ingesto.


(FONTE: SCHWARTZ et al, 2000)

Segundo Fonseca Alaniz et al (2006), a leptina age em neurnios do Ncleo Arqueado Hipotalmico (ARC) estimulando neuropeptdeos ligados ao mecanismo de inibio da ingesto alimentar e ao aumento do gasto energtico total, POMC e CART e em neurnios do mesmo ncleo inibindo a expresso do NPY e AgRP que esto ligados ao aumento da ingesto alimentar e reduo do gasto energtico. Tambm age em neurnios do Hipotlamo Lateral e do Ncleo

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Paraventricular que, da mesma forma que o ARC, esto envolvidos na sinalizao neural da homeostasia energtica. No hipotlamo, a leptina pode seguir dois caminhos de sinalizao aps sua captao pelo seu receptor, o caminho Janus Kinase 2 Sinal de Transduo e Ativador da Transcrio 3 (JAK2 STAT3) e o caminho Fosfatidilinositol-3 Kinase Fosfodiesterase 3B Adenosina Monofosfato Cclico (PI3K PDE3B cAMP) (SAHU, 2004). O caminho JAK2 STAT3 parece ser o mais importante de sinalizao da leptina no hipotlamo, onde os neurnios NPY, POMC, galanina e orexina ficam sensveis leptina e expressam o STAT3, aumentando a sua fosforilao e a ativao do DNA STAT3 no hipotlamo, particularmente no ARC, LH, Ncleo Ventromedial VMN e Ncleo Dorsomedial DMN (SAHU, 2004). Mais detalhadamente, a leptina sujeita seu receptor Ob Rb a induzir a ativao do JAK2, um receptor de dimerizao e este mediador faz a fosforilao da parte intracelular do receptor que responde com a fosforilao e ativao de STAT3 e essa protena provoca a translocao dos ncleos e ativa os genes alvo, incluindo o Supressor de Sinalizao de Citoquinina 3 - SOCS3, o NPY e o POMC (SAHU, 2004). De acordo com Sahu (2004), o caminho PI3K PDE3B cAMP parece ser uma sinalizao semelhante da insulina, envolvendo a ativao de PI3K e PDE3B e a reduo de cAMP. Esta regulao dos nveis hipotalmicos de cAMP parece ser um importante mecanismo de regulao da homeostase energtica. Os nveis intracelulares do cAMP so regulados pela adenil ciclase e pelas fosfodiesterases, por isso o aumento da PDE3B reduz os nveis de cAMP no hipotlamo e inibe a cilostamina, que um inibidor especfico da PDE3, revertendo a ativao do STAT3 e o efeito da leptina na ingesto alimentar e peso corporal (SAHU, 2004).

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Por este motivo que Sahu (2004) sugere que este caminho interage com o JAK2 STAT3 constituindo um componente importante da sinalizao da leptina no hipotlamo que pode ser uma das causas da leptino resistncia . No entanto, este caminho ainda necessita de mais estudos para melhor esclarec lo.

FIGURA 7. Esquema da sinalizao intracelular da leptina no hipotlamo.


(FONTE: SAHU, 2004)

J a ao da insulina inicia se em sua ligao com a sub unidade de seu receptor, no meio extracelular e, ento, seu receptor fosforilado em tirosina, a sub unidade , transmite o sinal para o meio intracelular, induzindo a autofosforilao do receptor, aumentando a capacidade de fosforilar um ou mais substratos proticos intracelulares, desencadeando uma cascata de reaes de fosforilao e desfosforilao (HABER et al, 2001; CARVALHEIRA & SAAD, 2002; PAULI et al, 2007).

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As protenas Substratos 1 e 2 do Receptor da Insulina (IRS 1/ 2), importantes no processo de transmisso do sinal da insulina, fosforilam e interagem com diversas protenas adaptadoras ou com atividade enzimtica, como as protenas de domnio SH2 e SH3, caracterizando o efeito pleiotrpico da insulina (HABER et al, 2001; CARVALHEIRA & SAAD, 2002; PAULI et al, 2007). A fosforilao das protenas IRS e/ou Shc iro interagir com a protena Grb2 que est associada SOS, que uma protena que realizar a troca de GDP por GTP da Ras, ativando a (essa ativao requer a participao da SHP2) e, aps sua ativao, estimula a fosforilao em serina da cascata de MAPK, acarretando na proliferao e diferenciao celular (CARVALHEIRA & SAAD, 2002). A enzima PI3K contm os stios SH2 e SH3 e ativada pela IRS 1, estimulando a proliferao celular e a captao da glicose. A ativao da PI3K catalisa a fosforilao das enzimas fosfotidilinositol PI, fosfatidil-inositol-4fosfato PI-4P e fosfotidilinositol-4,5-difosfato PI-4,5P 2, estimulando o transporte da glicose (HABER et al, 2001; CARVALHEIRA & SAAD, 2002). Algumas protenas so ativadas pelo PI3K e possuem um importante papel na regulao da expresso de genes e crescimento celular, sendo que uma destas protenas a Protena Quinase B/ PKB (AKT)2 (HABER et al, 2001; CARVALHEIRA & SAAD, 2002). A ativao da PI3K aumenta a fosforilao em serina da AKT, estimulando o transporte de glicose para o msculo e tecido adiposo, a sntese de glicognio no fgado e no msculo e a lipognese no tecido adiposo (PAULI et al, 2007). A insulina tambm ativa uma segunda via de sinalizao, independente da PI3K, que a via CAP/ Cbl. Essa segunda via envolve a fosforilao do Protooncogene (Cbl) que, na maioria dos tecidos sensveis insulina, est associado Protena Adaptadora (CAP). Aps a fosforilao, o complexo Cbl
2

Recentemente, observou se que, no tecido adiposo, a AKT em resposta ao estmulo da insulina, encontra se ligada a vesculas contendo o transportador de glicose - GLUT4 (HABER et al, 2001).

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CAP vai para a membrana celular e interage com a protena CrkII associada protena C3G, uma protena translocadora de nucleotdeos, que catalisa a troca de GPD por GTP da protena TC10, ativando a (CARVALHEIRA & SAAD, 2002). Aps a sua ativao, a TC10 causa um segundo sinal, translocando a GLUT4, em paralelo ativao da via PI3K (CARVALHEIRA & SAAD, 2002; PAULI et al, 2007).

FIGURA 8. As vias de sinalizao da insulina.


(FONTE: CARVALHEIRA et al, 2002)

Segundo Pauli et al (2007), a via CAP/ Cbl pode participar do controle da adiposidade em modelos animais de resistncia insulina e as vias PI3K e CAP/ Cbl desempenham um importante papel na captao da glicose, sugerindo que, pelo menos em parte, ambas determinam a entrada da glicose no tecido adiposo e contribuem para o aumento da ingesto alimentar e do peso corporal. A ao insulnica pode ser afetada pelo estado fisiolgico ou pelos fatores circulantes, sendo que altas concentraes de glicose circulante podem levar a uma produo de AGL no fgado e aumento de AGL no plasma que, nas

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clulas pancreticas, so convertidos em Acetil Coa. Enquanto houver altos nveis de glicose, haver a formao de Acetil Coa e, desta maneira, ocorrer o aumento do poolcitosslico de Acetil - CoA, acarretando na inibio da piruvato desidrogenase e oxidao do piruvato, ao mesmo tempo que o aumento de citrato e ATP inibe a fosfofrutoquinase e a gliclise, resultando em acmulo de glicose-6-fosfato que, por sua vez, reduz a captao e a fosforilao da glicose (HABER et al, 2001).

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2.4.4.

Resistncia Leptina e Obesidade Os nveis sricos de leptina so proporcionais massa de tecido adiposo,

assim como a insulina e, normalmente, os indivduos obesos apresentam altas concentraes de leptina srica, o que sugere a existncia de uma resistncia a seus efeitos devido a uma reduo de sua ao no crebro (NEGRO & LICINIO, 2000; SCHWARTZ et al, 2000; RODRIGUES et al, 2003; SAHU, 2004; MOTA & ZANESCO, 2007). A resistncia leptina j foi bem documentada em camundongos db/db com deleo gentica do tecido adiposo marrom ou com falta de receptores MC4 ou, ainda, em camundongos agouti e em camundongos alimentados com dietas hipercalricas e altamente palatveis. Tambm j foi bem documentada em ratos fa/fa com mutaes nos receptores de leptina (SCHWATRZ et al, 2000). Em humanos, a leptino resistncia vem sendo muito estudada, j em ces e gatos ainda no h estudos que tratem de tal assunto. As provveis causas do aparecimento de resistncia leptina ainda no so totalmente conhecidas, mas existem trabalhos versando sobre o assunto e estes vm apontando possibilidades de alteraes que podem ocorrer no mecanismo de sinalizao da leptina ao hipotlamo, sendo que a principal causa seriam os defeitos no transporte da leptina at o hipotlamo. Neste caso, muitos estudos vm indicando que indivduos obesos possuem uma alta concentrao plasmtica deste hormnio, mas possuem baixos nveis de leptina em sua concentrao liqurica, sendo assim, o quadro de resistncia leptina aparece quando h uma insuficincia do sistema de transporte deste hormnio para dentro do crebro e seu efeito de saciedade e inibio do apetite no ocorre (NEGRO & LICINIO, 2000; SCHWARTZ et al, 2000; SAHU, 2004; MOTA & ZANESCO, 2007). Recentemente, h fortes evidncias de que as falhas no transporte da leptina e o conseqente quadro de resistncia leptina central contribuam para o

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desenvolvimento da obesidade (SAHU, 2004). Essa insuficincia no transporte ainda no est bem definida e estudos sugerem que a falha de transporte da leptina venha a ocorrer devido a uma saturao ou por um defeito intrnseco nos transportadores ou, ainda, poderia ser um defeito ps receptor aparecendo falhas na ativao dos mediadores neuroendcrinos (SCHWARTZ et al, 2000; RODRIGUES et al, 2003; SAHU, 2004). Acredita se que esses defeitos sejam uma reduo na transduo do sinal da leptina receptor e essa diminuio na transduo pode acontecer nos dois caminhos de sinalizao da leptina: JAK2 STAT3 e PI3K - PDE3B cAMP. No caminho JAK2 STAT3, a ativao do receptor da leptina estimula o aumento da expresso do gene e dos nveis da protena Supressor da Sinalizao da Citoquinina 3 (SOCS 3) acontecendo um feedback negativo em JAK2 e no receptor Ob Rb, inibindo a transduo do sinal da leptina (SCHWARTZ et al, 2000; SAHU, 2004). No caminho PI3K PDE3B cAMP, recentemente demonstrou se em ratos, que quando realizada uma infuso central de leptina, sem que haja defeitos no caminho JAK2 STAT3, ela ativa PI3K e PDE3B e reduz o nvel de cAMP no hipotlamo e este caminho acaba interagindo com o caminho JAK2 STAT3 que ir aumentar SOCS 3, inibindo a transduo do sinal da leptina (SAHU, 2004). Acredita se que essa interao entre os caminhos JAK2 STAT3 e PI3K PDE3B cAMP constitua um componente crtico para a sinalizao da leptina no hipotlamo e, para uma melhor compreenso sobre a ao deste mecanismo (PI3K PDE3B cAMP) na sinalizao da leptina, necessrio que haja mais estudos sobre este assunto (SAHU, 2004). Segundo Sahu (2004), os defeitos na transduo do sinal da leptina parecem estar ligados s altas concentraes deste hormnio em obesos.

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Diversos trabalhos tambm tm demonstrado que quadros de resistncia leptina induzida por dietas hiperlipdicas so revertidos, parcialmente, aps treinamento fsico, mas os dados existentes ainda so conflitantes (MOTA & ZANESCO, 2007).

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2.4.5.

Resistncia Insulina e Obesidade A resistncia insulina pode ser definida como uma incapacidade deste

hormnio em desencadear uma resposta fisiolgica em concentraes normais, ou como uma condio na qual a quantidade normal de insulina produz uma resposta fisiolgica subnormal na captao da glicose (SILVA JNIOR, 2004; CESARETTI & KOHLMANN JR., 2006; MELO et al, 2008). Ela manifestada pela reduo no transporte e metabolismo da glicose estimulados pela insulina no adipcito, msculo esqueltico e em outros tecidos, e pela liberao de glicose heptica, alterando as vias de transmisso do sinal da insulina (MARREIRO et al, 2004). A menor ao fisiolgica da insulina e a falha na regulao da glicemia refletem alteraes no metabolismo de carboidratos, lipdeos e protenas e a insulina passa a ter uma incapacidade em inibir a produo de glicose heptica, em estimular a captao de glicose para o msculo, em inibir a produo de lipoprotenas de baixa densidade (VLDL) e em suprimir a liplise no tecido adiposo (MOTA & ZANESCO, 2007; MELO et al, 2008). O seu desenvolvimento pode estar associado a fatores genticos, ambientais e gestacionais, portanto, idade, sedentarismo, dietas ricas em gordura (hiperlipidemia), estresse, alterao hormonal, aumento de citocinas pr inflamatrias, padro de distribuio dos tipos de fibra muscular, diminuio da densidade capilar dentro dos tecidos, entre outros fatores, induzem o aparecimento da resistncia insulina (MELO et al, 2008). Correlaciona se com muitos fatores de risco de doenas cardiovasculares, como a hiperinsulinemia e intolerncia glicose, obesidade, dislipidemia e, em estudos recentes, foi identificada a sua correlao tambm com a sensibilidade ao sdio e a hipertenso arterial (SILVA JNIOR, 2004). A resistncia caracterizada por uma diminuio da tolerncia glicose, hiperglicemia e altas concentraes de insulina plasmtica e, no surgimento da

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resistncia perifrica da insulina, ocorrem alteraes na quantidade ou na sensibilidade dos receptores ou, ainda, nas vias metablicas ps receptores da insulina (SILVA JNIOR, 2004; MELO et al, 2008). As alteraes nos receptores reduzem a sinalizao da insulina no Sistema Nervoso Central (SNC), causando a inibio do centro da saciedade e estimulando o centro da fome, assim, a reduo da captao da insulina pelo SNC traz, como conseqncia, ganho de peso (PPPI & GONZLEZ, 2005). A menor captao de glicose no msculo esqueltico atribuda reduo na translocao da protena transportadora de glicose (GLUT4) membrana plasmtica e, para alguns autores, o que diminuiria essa captao seria a alterao na fosforilao da tirosina, o que levaria a mudanas nos sinais dentro da clula (MARREIRO et al, 2004). Essa menor captao da glicose das clulas faz com que o pncreas seja estimulado a produzir e secretar uma maior quantidade de insulina para a manuteno dos nveis glicmicos normais, desta forma, aumentando os nveis circulantes deste hormnio, explicando, assim, a hiperinsulinemia apresentada em situaes de resistncia (CESARETTI & KOHLMANN JR., 2006). J a hiperglicemia um efeito direto da deficincia da insulina (PPPI & GONZLEZ, 2005). Segundo Marreiro et al (2004) e Carvalheira et al (2002), a chave para a manifestao da resistncia insulina talvez seja a reduo na atividade quinase do seu receptor, j que, segundo Carvalheira et al (2002), o receptor da insulina alm de ser fosforilado em tirosina tambm pode ser fosforilado em serina, o que atenuaria a transmisso do sinal devido a diminuio do receptor em se fosforilar em tirosina aps o estmulo da insulina e essas fosforilaes inibitrias causariam um feedback negativo na sinalizao insulnica, podendo levar a uma resistncia insulnica.

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De acordo com a idade do animal, a responsividade dos receptores diminui, a obesidade e a m nutrio levam a uma hipossensibilidade dos receptores ao hormnio e a m nutrio ainda pode diminuir a sua secreo. A obesidade provoca um aumento dos nveis de cidos graxos livres (AGL) circulantes que um fator responsvel pela resistncia insulina no msculo e no fgado, alm do tecido adiposo, assim como o Fator de Necrose Tumoral - (TNF - ) (MARREIRO et al, 2004; SILVA JNIOR, 2004; MELO et al, 2008). Ainda, segundo Pauli et al (2007), a sensibilidade insulina tambm est associada com a atividade fsica e a sua sensibilidade cresce com o aumento da expresso de elementos intracelulares da via de sinalizao da insulina se o indivduo se exercita constantemente, independente da reduo de peso e de mudanas na composio corporal. Entretanto, se ocorre a cessao do exerccio fsico, h um rpido acrscimo de massa adiposa, ganho de peso e aparecimento de resistncia insulina em humanos e animais. Quando no mais fisiologicamente possvel aumentar a massa adiposa, a gordura deposita-se no msculo esqueltico, no fgado e nas clulas do pncreas, atravs da proliferao e diferenciao de pr adipcitos quando h balano energtico positivo. Essa deposio visceral de gordura possui uma alta correlao com a resistncia insulina (DUNCAN et al, 2005). Dietas com maior aporte calrico, altamente palatvel e com sobrecarga de carboidratos e lipdeos, de acordo com Cesaretti & Kohlmann Jr. (2006), determina um incremento de, aproximadamente, 30% a 40% de peso corporal total ao final de 12 semanas de estudos, em modelos induzidos de resistncia insulina, aumentando, consideravelmente, a gordura visceral total, aparecendo quadros de hiperleptinemia e resistncia insulina. Alm disso, o consumo de dietas hipercalricas, durante um longo perodo, desenvolve no s a obesidade

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visceral, mas tambm ocorre a elevao da presso arterial (CESARETTI & KOHLMANN JR., 2006). Portanto, a obesidade e a resistncia insulina possuem uma correlao positiva, pois animais alimentados constantemente com dietas hipercalricas e com sobrecarga de lipdeos e carboidratos aumentam a gordura visceral, aumentando a liberao de insulina, acarretando uma fome rebote, pois o pico insulinmico alto e a queda da glicemia abrupta, estimulando o centro da fome no hipotlamo e, aps algum tempo neste crculo vicioso, haver uma hiperinsulinemia, uma diminuio do nmero de seus receptores, um aumento da quantidade de cidos graxos livres circulantes que diminuiro a sensibilidade insulina, reduzindo a ao desta e a sua sinalizao no SNC, assim como interfere na regulao de liberao do hormnio leptina.

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3. CONSIDERAES FINAIS A regulao da ingesto, o controle do peso corporal e a manuteno da homeostase energtica so os principais fatores envolvidos no desenvolvimento da obesidade e, entre todos os mecanismos de controle dessa regulao, esto a leptina e a insulina, dois hormnios envolvidos neste controle e que correlacionam se diretamente com a massa adiposa corporal. Em humanos e animais de laboratrio, j foi demonstrado que os nveis circulantes de leptina e insulina em obesos so elevados, como foi verificado em vrios estudos realizados. Diversos trabalhos correlacionam o aumento do tecido adiposo e dos nveis de leptina e insulina com falhas na sinalizao hipotalmica desses dois hormnios, alterando a regulao do consumo alimentar, contribuindo com o aumento de peso e essas falhas esto associadas como causas do desenvolvimento de quadros de resistncia leptina e insulina. No entanto, em ces e gatos ainda h poucos estudos relacionando obesidade e resistncia insulina e no foi encontrado nenhum trabalho que associe obesidade e resistncia leptina, necessitando, desta forma, que haja mais pesquisas nesta rea pois, com o aumento do nmero de animais obesos, com certeza haver um aumento de ces e gatos que apresentem resistncia insulina e leptina, dificultando a reduo de peso e acarretando o aparecimento de diversas doenas correlacionadas com a obesidade. Alm do mais, o desenvolvimento de frmacos e tratamentos mais eficientes, assim como, para que haja uma reduo no aparecimento de animais com doenas relacionadas obesidade torna se necessrio que haja mais estudos a respeito deste assunto.

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