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ACTUALIZACIN

Infeccin por Helicobacter pylori. Conceptos generales


J.I. Elizalde Frez
Servicio de Gastroenterologa. Institut Clnic de Malalties Digestives. Barcelona.

PUNTOS CLAVE Epidemiologa. La prevalencia de la infeccin por H. pylori es elevada y vara en funcin del nivel socioeconmico. El principal reservorio de la infeccin es el hombre. La transmisin se produce fundamentalmente a travs de las vas fecal-oral y oral-oral. Patogenia. La actividad ureasa permite a H. pylori colonizar el medio cido y contribuye al dao tisular a travs de mecanismos directos e indirectos. La protena VacA aumenta la permeabilidad del epitelio gstrico a la urea. CagA induce alteraciones en el control del ciclo celular, adems de estimular la respuesta inflamatoria. La respuesta inflamatoria desencadenada por H. pylori desempea un papel fundamental en la patogenia de las lesiones asociadas a la infeccin. La infeccin por H. pylori promueve un infiltrado linfocitario predominantemente de tipo Th-1. H. pylori induce alteraciones en el control de la secrecin gstrica.

Introduccin
Uno de los descubrimientos ms relevantes en Gastroenterologa ha sido el reconocimiento de Helicobacter pylori como agente etiolgico de la lcera gastroduodenal. La enfermedad ulcerosa pptica es un trastorno inflamatorio crnico del estmago y el duodeno que afecta a una elevada proporcin de la poblacin en algn momento de su existencia. Esta elevada prevalencia condiciona unos costes humanos y econmicos muy altos, a pesar de que la mortalidad que comporta es en la actualidad muy escasa. En su patogenia se han implicado a lo largo de la historia de la medicina moderna factores como el estrs y la dieta; como reminiscencia de esas hiptesis es todava frecuente la prescripcin de restricciones dietticas a pacientes ulcerosos, basadas ms en la costumbre que en la evidencia experimental o clnica. Ms tarde surgi el concepto de que la enfermedad ulcerosa estaba producida por los efectos nocivos de las secreciones digestivas, y as los anticidos constituyeron durante aos la base del tratamiento de esta entidad. El aforismo sin cido no hay lcera se vio reforzado a partir de la dcada de los setenta a raz del desarrollo de frmacos antagonistas de los receptores H2 de la histamina y, ms recientemente, con la introduccin de los potentes inhibidores de la bomba de protones. Estos avances teraputicos comportaron un cambio fundamental en el manejo de los pacientes ulcerosos, puesto que con ellos se consigue la desaparicin de la sintomatologa y la cicatrizacin de las lesiones en la prctica totalidad de los individuos tratados. Sin embargo, la naturaleza crnicarecidivante de la enfermedad obligaba, en la mayora de los casos, a prescribir tratamientos crnicos o peridicos para mantener a los pacientes asintomticos.
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En este contexto, en 1983 Marshall y Warren efectuaron las primeras descripciones de una bacteria que colonizaba la mucosa gstrica de pacientes con gastritis crnica1. Estos estudios iniciales se vieron seguidos de un nmero cada vez mayor de publicaciones acerca del papel de H. pylori en diversas entidades patolgicas del tracto gastrointestinal superior. As, una vez superadas las reticencias iniciales, debidas en gran parte a la ausencia de datos suficientemente contrastados, en la actualidad est bien establecido que H. pylori est implicado en la etiologa de la gastritis crnica y la enfermedad ulcerosa no asociada al consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el linfoma gstrico de tipo MALT y el adenocarcinoma gstrico. A continuacin se resumen los conocimientos actuales relativos a la epidemiologa y la patogenia de la infeccin, mientras que otros aspectos como el diagnstico y el tratamiento se recogen en otros captulos de esta Unidad Temtica.
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)

aos con multitud de estudios microbiolgicos, incluyendo la reciente secuenciacin completa de su material gentico.

TABLA 1

Especies del gnero Helicobacter


Helicobacter gstricos H. pylori H. bizzozzeronii (H. heilmanii)

Epidemiologa

H. mustelae H. nemestrinae

Fig. 1. pylori.

Helicobacter

Aspectos microbiolgicos

H. pylori, inicialmente conocido como Campylobacter pyloridis o C. pylori, es un bacilo gramnegativo de morfologa curvada o espirilar que posee la habilidad de colonizar la mucosa gstrica humana con un elevado grado de adaptacin a ese medio (fig. 1). Esta capacidad viene determinada por una serie de factores entre los que destaca su gran movilidad, derivada de su morfologa y de la presencia de flagelos en uno de sus polos, que le permite penetrar con relativa facilidad a travs de la ca-pa de moco superficial; adems, cuenta con la produccin de una elevada cantidad de la enzima ureasa (en la que se basan algunos mtodos de diagnstico de la infeccin) que le permite transformar la urea en amonio, neutralizando as la acidez gstrica a su alrededor. Pertenecientes al mismo gnero que H. pylori se han descrito varios microorganismos (tabla 1), la mayora de los cules actan como patgenos en diversas especies animales, en las que ocasionan cuadros de gastritis, enteritis, hepatitis, o cncer. Todos ellos comparten una serie de caractersticas comunes, entre las que destaca su carcter microaeroflico (son sensibles a altas concentraciones de oxgeno) y la necesidad de tiempos prolongados de cultivo (3-6 das) para su aislamiento, lo que en parte explica por qu no se haba identificado este microorganismo con anterioridad. Esta aparente indiferencia mostrada por la humanidad durante dcadas hacia uno de sus ms fieles patgenos se Fig. 2. Prevalencia de la infeccin por H. pylori en diversas zonas geogrficas. ha visto compensada en los ltimos
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H. rappini H. pylori es uno de los grmenes H. muridarum ms prevalentes en la humanidad H. salomonis en su conjunto, afectando a una H. felis poblacin similar o superior a la H. acinonyx que tiene caries dental. Este Helicobacter no gstricos hecho traduce, por un lado, su H. hepaticus elevada capacidad de colonizacin H. rappini y, por otro, su extraordinaria H. canis adaptacin a un husped en el que H. fenalliae ocasiona, en la mayora de los H. cinaedi casos, un cuadro inflamatorio H. muridarum crnico que no pone en peligro su H. bilis supervivencia. Sin embargo, la H. rodentium prevalencia de la infeccin no es H. cholecystus uniforme, sino que existen H. westmeadii grandes variaciones en funcin de H. parmetensis las reas geogrficas analizadas H. pullorum (fig. 2). Adems, tambin se ha H. trogontum documentado la existencia de diferencias significativas en cuanto a la prevalencia de la infeccin entre zonas geogrficamente muy prximas, probablemente debido a diferencias en el nivel socioeconmico o las condiciones generales de vida2. La existencia de esas diferencias geograficas hacen que, en nuestro pas, las cifras de prevalencia de infeccion por H. pylori oscilen entre el 20% y

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ms del 80% (tabla 2) En general, en los pases subdesarrollados, la colonizacin de los individuos se produce de forma precoz, en la infancia, y afecta a un porcentaje Palma de Mallorca 21% de poblacin muy elevado, en Valencia 37% torno al 80%-90%. En las zonas Sabadell 39% que disfrutan de mejores Asturias 49% condiciones de vida, la Madrid 53% Guipzcoa 54% prevalencia de la infeccin en la Barcelona ciudad 60% infancia es muy baja, mientras Guadalajara 84% que entre los adultos se barajan cifras del orden del 50%3 (fig. 3). Estas ltimas cifras de prevalencia en los adultos ms que reflejar una progresiva adquisicin de H. pylori a lo largo de la vida, probablemente traducen las peores condiciones higinicas en las que transcurri su infancia (efecto cohorte). Aunque un reciente estudio epidemiolgico francs ha descrito una menor tasa de infeccin en mujeres que en varones4, en general no se ha apreciado que existan diferencias en la prevalencia de la infeccin en funcin del sexo. A pesar de las dificultades derivadas del impacto de prcticas culturales y condiciones econmicas diferentes, tambin se han obtenido algunas evidencias que sugieren que la prevalencia de la infeccin por H. pylori podra depender de factores raciales o tnicos5, presumiblemente debido a posibles factores genticos condicionantes de una mayor susceptibilidad. Tambin se ha sospechado la existencia de una asociacin entre la infeccin por H. pylori y determinadas ocupaciones laborales (personal de enfermera, endoscopistas, matarifes), aunque la mayora de los estudios no han logrado corroborar esta hiptesis. El principal reservorio de H. pylori es el hombre, aunque
Prevalencia de infeccin por Helicobacter pylori en diversas reas de Espaa

TABLA 2

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 Edad (aos) Pases en desarrollo Pases desarrollados 50 60 70 80

Fig. 3. Prevalencia de la infeccin por H. pylori segn la edad en pases desarrollados y en vas de desarrollo.

se han descrito posibles reservorios animales como los gatos domsticos, cuya participacin en la propagacin de la infeccin parece ser menor o nula6, o las ovejas7, que en cualquier caso tendran un papel secundario en la epidemiologa de la infeccin. De modo similar, a pesar de que en condiciones de laboratorio las moscas pueden mantener formas viables de H. pylori en su intestino, no se ha documentado su aislamiento en insectos capturados en la naturaleza ni se ha descrito ningn caso de transmisin al hombre a travs de esta va8. La elevada prevalencia de la infeccin y su distribucin universal ha promovido la bsqueda y evaluacin de fuentes ambientales de contaminacin. As, estudios experimentales han puesto de manifiesto la capacidad de H. pylori de sobrevivir en el agua; aunque su viabilidad en ese medio es escasa, mediante tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) se ha logrado detectar su presencia en fuentes acuticas destinadas al consumo humano9. Sin embargo, otras evidencias epidemiolgicas descartan que el agua acte como un vehculo importante en la transmisin de la infeccin en las reas desarrolladas, aunque podra suponer un mecanismo significativo en reas con menores recursos. Tampoco parece probable que alimentos como la leche de vaca o la carne, en los que se ha descrito la deteccin de H. pylori, participen de forma relevante en la transmisin de la infeccin. Por tanto, sta se produce casi exclusivamente a partir de otros seres humanos infectados. Existen argumentos a favor y en contra de las vas de transmisin oral-oral, gstrica-oral y fecal-oral, y lo ms probable es que todas ellas coexistan en diferentes grados. As, H. pylori se ha aislado a partir de la saliva o la placa dental en muchos estudios, aunque se ha descrito una escasa correlacin entre este hecho y la presencia de colonizacin gstrica10. Por otro lado, algunos laboratorios han logrado cultivar formas viables de H. pylori a partir de muestras fecales, aunque probablemente eso slo sera posible en situaciones de trnsito rpido (diarreas, desnutricin, consumo de laxantes) debido a los efectos antibacterianos de las sales biliares y a la competicin por otras bacterias de la flora intestinal11. Adems, H. pylori slo ha conseguido aislarse a partir de muestras fecales frescas, comprometindose rpidamente su viabilidad con la desecacin de las mismas. Tambin se ha postulado la existencia de una va de transmisin interpersonal a travs del vmito, sobre todo en nios y de forma epidmica, durante episodios de infeccin aguda por esta bacteria12. As, en la actualidad no existen suficientes evidencias cientficas que permitan establecer el modo exacto de transmisin de la infeccin por H. pylori, aunque hay datos que apoyan cada una de las vas descritas. Sin que se pueda descartar completamente la existencia de reservorios externos, probablemente la transmisin ocurra a travs de las diversas vas persona-persona mencionadas. De ese modo, la va fecal-oral sera probablemente el mecanismo de transmisin ms frecuente en las reas pobremente desarrolladas que cuentan con malas condiciones higinicas, mientras que en los pases ms avanzados predominara la transmisin oral-oral. La transmisin a travs del vmito
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en uno de sus polos, es un factor esencial en la colonizacin de la mucosa gstrica, de forma que las variantes no flageladas resultan incapaces de colonizar la mucosa de cerdos gnotobiticos. Se han descrito variaciones allicas en los genes que codifican las subunidades de la flagelina (flaA y Patogenia flaB) que podran comportar diferencias en la movilidad de las cepas de H. pylori10, aunque no ha podido demostrase que La amplia disponibilidad de tcnicas de biologa molecular y su extensa aplicacin al estudio de H. pylori ha permitido la esta variabilidad posea relevancia clnica. Sin embargo, se caracterizacin de diversas protenas y factores de han descrito hasta 40 protenas relacionadas con la patogenicidad y virulencia, as como el establecimiento de regulacin, la secrecin y el ensamblaje de la estructura sus bases genticas. Puesto que la colonizacin de la mucosa flagelar codificadas por los genes flbA, flgE, flgK, flgD, motA, gstrica por H. pylori afecta a un porcentaje muy elevado de motB, o fliS16. la poblacin, pero slo una minora de ellos desarrollan La ureasa, localizada en el citosol y la membrana lcera, adenocarcinoma o linfoma gstrico MALT13, bacteriana, permite a H. pylori generar amonio a partir de la urea, con lo que el entorno inmediato de la bacteria se numerosos estudios han intentado establecer la relacin convierte en un medio relativamente alcalino. Su presencia entre alguno de estos factores y la aparicin de dichas parece fundamental para permitir la colonizacin gstrica y, lesiones. Sin embargo, cada vez se dispone de ms datos que aunque se han descrito diversas variantes de los genes que la indican que H. pylori es un germen con una elevada codifican17, no se han observado cambios en la virulencia del variabilidad gentica14, lo que dificulta que el anlisis de un nico gen o factor de patogenicidad pueda poseer un valor germen relacionados con este factor. La presencia de una pronstico muy elevado. Por otro lado, diversas evidencias elevada actividad catalasa en todas las cepas de H. pylori indican que la aparicin de enfermedad ulcerosa no depende confiere al germen la capacidad de protegerse frente a la slo de las caractersticas del germen, sino que en ella accin de radicales libres de oxgeno, especialmente perxido desempean un papel muy importante determinados de hidrgeno, generados por los neutrfilos en la mucosa marcadores de predisposicin gentica del husped como el gstrica. El papel de otras enzimas bacterianas como grupo sanguneo ABO, el estatus secretor o no secretor, o neuraminidasa, fucosidasa o superxido-dismutasa ha sido determinados genes del sistema mayor de menos explorado y no se conoce con precisin su influencia histocompatibilidad15. A pesar de estas limitaciones, durante en el poder patgeno de H. pylori. La capacidad de adhesin de H. pylori al epitelio gstrico los ltimos aos se ha evidenciado la relevancia clnica debera ser considerado ms como un factor de derivada de los avances en el conocimiento de la biologa patogenicidad que de virulencia. De hecho, nicamente una fundamental de H. pylori y de los mecanismos implicados en pequea proporcin de Helicobacter se adhiere a la superficie el dao ocasionado por su presencia en la superficie epitelial epitelial, mientras que la mayora permanece en la capa de gstrica. En la gnesis del dao epitelial se han involucrado moco. Las molculas bacterianas implicadas en la adhesin factores enzimticos y toxinas generadas por la bacteria que son diversas y no todas bien conocidas, aunque actuaran de manera directa, aunque cada vez existen ms recientemente se ha caracterizado la adhesina que datos que conceden a la respuesta inflamatoria interaccionara con el antgeno Lewisb. Sin embargo, la desencadenada por el germen un papel preponderante en la induccin de las lesiones gastroduodenales. Tambin se contribucin de este antgeno expresado en el epitelio conocen cada vez con ms detalle las alteraciones en la gstrico en la adhesin de H. pylori sigue siendo un tema fisiologa de la secrecin cida gstrica asociadas a la controvertido. Su participacin podra contribuir a explicar colonizacin de la mucosa por H. pylori y su contribucin al la mayor prevalencia de lcera pptica en pacientes del desarrollo de lesiones ulcerosas o grupo sanguneo 0 y no-secretores, aunque neoplsicas. datos recientes sugieren que el papel de TABLA 3 esta molcula como receptor de la adhesion Factores de patogenicidad bacteriana es limitado18. Sin embargo, y virulencia de algunas cepas de H. pylori poseen la Helicobacter pylori Factores de patogenicidad y capacidad de secretar antgenos similares a virulencia Movilidad (flagelinas) Lewisb (Lewisx, Lewisy), que pode H. pylori Ureasa dran estar implicados en la patogenia de la Catalasa infeccin al Adhesinas Entre los factores determinantes de la desencadenar fenmenos autoinmunes. Lipasas capacidad de la bacteria para colonizar la Entre las observaciones que ponen de Proteasas mucosa gstrica y adaptarse al medio cido manifiesto la importancia patogentica de Alcohol deshidrogenasa (factores de virulencia) destacan su movilidad, la adhesividad de Helicobacter destaca el Lipopolisacrido las actividades ureasa y catalasa, y su hecho de que la intensidad de los Protena CagA capacidad de adhesin a las clulas fenmenos de adhesin de H. pylori al Citotoxina vacuolizante VacA epiteliales gstricas (tabla 3) epitelio gstrico est relacionada con la Islote de patogenicidad cag La movilidad de H. pylori, conferida por gravedad de las lesiones histolgicas. La Protena activadora de su forma espirilar y la presencia de flagelos neutrfilos (HP-NAP) unin de la bacteria al epitelio comporta (va gastrica-oral) posiblemente slo tenga relevancia entre la poblacin peditrica.
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modificaciones del citoesqueleto de la clula epitelial que conducen a la formacin de pedestales y fosforilacin de tirosinas en protenas celulares adyacentes, de forma similar a lo que ocurre en la infeccin por Escherichia coli enteropatgeno. Asimismo, induce la secrecin por la clula epitelial de interleucina-8 (IL-8), citocina con un papel prominente en la repuesta inflamatoria asociada a la colonizacin por H. pylori. Adems de la capacidad de adhesin al epitelio gstrico, en la patogenia de la lesin epitelial inducida por H. pylori tambin se han involucrado diversas enzimas (como la ureasa, lipasas y proteasas), el lipopolisacrido (LPS) bacteriano, o diversas toxinas (CagA, VacA), que constituyen los factores de patogenicidad mejor caracterizados de esta bacteria. La ureasa, adems de permitir la colonizacin bacteriana, contribuye de manera significativa al dao tisular asociado a la infeccin a travs de mecanismos directos e indirectos. Por una parte, la reaccin del amonio con agua produce hidrxidos de amonio que ejercen un efecto vacuolizante directo sobre las clulas epiteliales gstricas. Sin embargo diversas evidencias experimentales sugieren que los efectos nocivos ms prominentes derivados de la ureasa se producen a travs de su capacidad de estimular la respuesta inmune. La ureasa constituye el componente proteico ms abundante de H. pylori y posee una elevada capacidad inmungena; adems, podra actuar como quimiotctico para leucocitos, y activar monocitos y neutrfilos promoviendo la formacin y liberacin de radicales libres de oxgeno que ayudaran a amplificar y perpetuar la respuesta inflamatoria local19. La reaccin entre el amonio y el cido hipocloroso producido por los leucocitos activados da lugar a la formacin de metabolitos como hidroxilamina o monocloramina que podran asimismo contribuir al desarrollo de la lesin celular producida por la infeccin. La principal accin de las fosfolipasas A2 y C existentes en todas las cepas de H. pylori consiste en la degradacin de los fosfolpidos que componen la barrera mucosa gstrica, disminuyendo la hidrofobicidad y aumentando la susceptibilidad al dao celular. Sin embargo, tambin actuan sobre los fosfolpidos de la membrana de las culas epiteliales gstricas liberando cido araquidnico, que puede ser biotransformado en leucotrienos, factor activador plaquetario (PAF), o lisolecitina. Estos productos poseen una capacidad ulcerognica directa y pueden contribuir al dao epitelial actuando como mediadores de la respuesta inflamatoria. La alcohol deshidrogenasa de H. pylori es capaz de producir cantidades significativas de acetaldehdo, que a su vez puede formar aductos con protenas de la mucosa gastroduodenal, interfiriendo con los mecanismos de defensa y contribuyendo as al dao inducido por el germen. Adems, la oxidacin de acetaldehido a acetato comporta la formacin de radicales libres de oxgeno que podran estar implicados en los fenmenos de peroxidacin lipdica descritos en la mucosa gstrica de pacientes colonizados por Helicobacter20. En cuanto a la transcendencia de la actividad proteoltica detectada en H. pylori y a la que inicialmente se concedi un importante papel patogentico, en la actualidad
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se sabe que es menor o nula. El lipopolisacrido (LPS) de H. pylori se caracteriza por poseer un escaso efecto inmungeno, lo que podra contribuir a la perpetuacin de la infeccin. Adems, participa en la unin de la bacteria a la laminina y se ha involucrado en la elevacin de los niveles de pepsingeno I presente en la mayora de los pacientes con lcera duodenal. La similitud de su estructura qumica con los antgenos Lewis ofrece otro posible mecanismo a travs del cual el LPS puede participar en la patogenia de la infeccin. Uno de los factores de patogenicidad de H. pylori mejor caracterizados es la citotoxina vacuolizante VacA. A pesar de que no todas las cepas de H. pylori expresan actividad de esta toxina in vitro, el gen vacA est presente en todas ellas. Estudios experimentales efectuados en animales de laboratorio indican que VacA desempea un papel prominente en la induccin del dao epitelial causado por la infeccin. Con posterioridad se han descrito variantes allicas del gen vacA que afectan al pptido seal (s1a, s1b y s2) y a la regin central de la protena (m1 y m2), que se correlacionan con la capacidad de producir citotoxina y enfermedad ulcerosa. Ms recientemente, en un estudio efectuado en biopsias gstricas humanas se ha demostrado que los fenmenos inflamatorios iran ligados a la regin s del gen, mientras que la intensidad de la lesin epitelial dependera de la regin m21. Este y otros estudios sugieren un mayor riesgo de desarrollo de enfermedad ulcerosa pptica en caso de infeccin por cepas s1a de H. pylori. La secuenciacin completa del genoma de H. pylori ha puesto de manifiesto la existencia de otro gen vac14, aunque no se han efectuado estudios que permitan establecer su papel en la patogenia de la enfermedad ulcerosa. Adems de su efecto vacuolizante, VacA es capaz de inducir fenmenos de apoptosis en lneas celulares en cultivo a travs de sus efectos sobre la mitocondria y la liberacin de citocromo c, y se ha postulado un efecto directo sobre los mastocitos en los que inducira la liberacin de diversas citocinas proinflamatorias22. Sin embargo, uno de los papeles recientemente descritos para VacA implica a esta protena en la adaptacin de H. pylori a su microambiente. Asi, VacA aumenta la permeabilidad de las clulas del husped a la urea creando en ellas canales transmembrana que permiten la disfusin pasiva de la urea. De esa forma, la presencia de la toxina aumenta la disponibilidad de urea, lo que probablemente contribuye a justificar la mayor capacidad que presentan las cepas VacA positivas para colonizar a sus huspedes23. Junto a VacA, otro de los supuestos factores de patogenicidad ms prominentes de H. pylori es, sin duda, la protena CagA. Los estudios iniciales revelaron que sta se hallaba presente en prcticamente la totalidad de las cepas aisladas en pacientes afectos de enfermedad ulcerosa, mientras que este porcentaje era muy inferior en individuos con gastritis crnica. Este hallazgo, asociado al hecho de que la expresin de CagA coincida en la mayora de los casos con la existencia de actividad vacuolizante (VacA), promovi la clasificacin de las cepas de H. pylori en dos tipos, I y II, en funcin de la presencia o ausencia de ambos factores de patogenicidad. Adems, la expresin de la citotoxina CagA se
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ha asociado con niveles elevados de IL-8, citocina con un papel fundamental en los fenmenos inflamatorios asociados a la infeccin por H. pylori. Sin embargo, estudios efectuados con posterioridad han puesto en entredicho el papel de CagA como factor de patogenicidad; as, la produccin de IL-8 inducida por cepas cagA, obtenidas por mutacin, es similar a la desencadenada por colonias no mutadas cagA+; por otro lado, algunos estudios clnicos no han observado diferencias en la prevalencia de infeccin por cepas de H. pylori CagA+ entre pacientes afectos de gastritis crnica o lcera pptica. Algunas de estas divergencias se han intentado explicar estudiando la expresin de otros genes, como picA/picB ligados a cagA. En la actualidad se sabe que el gen cagA forma parte de un islote de patogenicidad que contiene otros muchos genes (entre los que se incluyen picA/picB), muchos de los cuales presentan homologa con translocasas, permeasas o protenas flagelares de otros microorganismos. La produccin de IL-8 no depende de cagA, aunque s de varios segmentos codificantes de protena del islote de patogenicidad cag, en el que, adems, existen secuencias que probablemente estn involucradas en procesos de transposicin que justifican la elevada variabilidad en el genoma de H. pylori. Ello hace que, a pesar de que la expresin de CagA pueda considerarse un marcador de patogenicidad al revelar la existencia del islote de patogenicidad cag, los efectos biolgicos con los que se ha correlacionado puedan depender de otros genes no siempre coincidentes. Recientemente se han caracterizado los efectos de CagA sobre fosfatasas implicadas en la regulacin del ciclo celular. La protena CagA presenta una elevada variabilidad en su secuencia de aminocidos e incluye diversas secuencias susceptibles de fosforilacin. En funcin del estado de fosforilacin de CagA, esta es, a su vez, capaz de inducir fosforilacin de diversas proteinas del husped. In vitro, tras la fosforilacin de tirosinas de CagA por miembros de la familia de las Src-cinasas, la toxina actua negativamente sobre la actividad de la fosfatasa SHP-2 e induce alteraciones en la proliferacin celular que podran hallarse implicadas en la carcinognesis gstrica24.

Fig. 4. Linfocitos infiltrando la lmina propia en la infeccin por H. pylori.

Respuesta inflamatoria frente a H. pylori


A pesar de que diversas sustancias liberadas por H. pylori, como la ureasa o la citotoxina vacuolizante, poseen la capacidad de lesionar de forma directa la mucosa gstrica, existen mltiples evidencias que otorgan a la respuesta inflamatoria desencadenada por el germen un papel preponderante en la induccin del dao epitelial asociado a la infeccin. La respuesta inicial a la infeccin por H. pylori en el hombre, aunque ha sido escasamente documentada, se asocia a un marcado componente inflamatorio neutroflico. Probablemente en su gnesis intervienen tanto factores directamente producidos por el germen, como la protena soluble de H. pylori activadora de neutrfilos (HP-NAP) como IL-8 y otras citocinas producidas en respuesta a la presencia de la bacteria. Se ha sugerido que sera la capacidad de las cepas de H. pylori para estimular dicha respuesta la que
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condicionara la gravedad de las lesiones asociadas a la infeccin. En la actualidad se cree que la adhesin de H. pylori a las clulas epiteliales gstricas supondra uno de los estmulos iniciales ms potentes para desencadenar la respuesta inflamatoria. La activacin subsiguiente de la clula epitelial comporta la liberacin de diversos factores, entre los que destacan factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa), interfern, IL-1, IL-6 e IL-8, que actan promoviendo el reclutamiento y activacin de leucocitos polimorfonucleares, linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos al lugar de la infeccin (fig. 4). La infiltracin tisular por clulas inflamatorias es un proceso finamente regulado y supone la culminacin de una serie de interacciones que se establecen entre la superficie endotelial venular y los leucocitos. Durante los ltimos aos, el desarrollo de tcnicas basadas en la administracin de anticuerpos monoclonales contra las molculas implicadas en el reclutamiento de clulas inflamatorias (molculas de adhesin), junto con la aplicacin de tcnicas de microscopa intravital han permitido un gran progreso en el conocimiento de las bases moleculares de la respuesta inflamatoria. Los procesos de infiltracin tisular por elementos inflamatorios se inician con un movimiento de rodamiento (rolling) de los leucocitos a lo largo del endotelio venular, al que sigue una activacin leucocitaria, su adhesin firme al endotelio y, finalmente, su migracin al espacio intersticial. Los determinantes moleculares de estas interacciones han sido estudiados en diversos modelos de inflamacin gstrica. As, se conoce el papel fundamental que la integrina leucocitaria CD11/CD18 y la molcula de adhesin endotelial ICAM-1 desempean en el dao gstrico secundario a fenmenos de isquemia/reperfusin. De forma similar, la respuesta inflamatoria tambin ha sido involucrada en la patogenia del dao gstrico inducido por AINE y ha podido evidenciarse que el tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD18, ICAM-1, o P-selectina atena la adhesin leucocitaria y el dao microvascular inducidos por indometacina. Recientemente tambin se ha imputado a los neutrfilos un papel directo en el dao gstrico inducido por etanol que actuara promoviendo las interacciones leucocito-endotelio a travs de la molcula de adhesin CD18. H. pylori produce muchos factores que pueden activar neutrfilos e inducir su adhesin a las clulas endoteliales25. Extractos de H. pylori inducen la expresin de CD11b/CD18 en los neutrfilos, facilitando as la adhesin y posterior
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INFECCIN POR HELICOBACTER PYLORI. CONCEPTOS GENERALES

Fig. 5. Agregados plaquetarios en la microcirculacin gstrica.

migracin leucocitaria por interaccin de esta molcula con ICAM-125. Adems, a diferencia de lo que ocurre con otras bacterias, la activacin leucocitaria inducida por extractos acuosos de H. pylori no induce la liberacin de L-selectina de la superficie leucocitaria, lo que crea las condiciones favorables para que los neutrfilos mantengan de forma ms prolongada las interacciones de rodamiento con la superficie endotelial. Los fenmenos de rolling leucocitario en la microcirculacin gstrica inducidos por la infeccin por H. pylori han sido caracterizados en un modelo animal, y se ha demostrado que estas interacciones iniciales dependen de las molculas L y P-selectina26. Estas mismas molculas participan en uno de los eventos microvasculares ms caractersticos de la infeccin por H. pylori como es la formacin de agregados plaquetarios (fig. 5), cuyo significado es todava desconocido26. En la infeccin por H. pylori en animales de experimentacin, la formacin de agregados plaquetarios se asocia a un incremento en la expresin plaquetaria de la molcula de adhesin P-selectina. Esta activacin plaquetaria (aumento de la expresin de Pselectina) ha sido corroborada en muestras de sangre de pacientes infectados por H. pylori, y se ha comprobado su desaparicin tras la erradicacin de la infeccin. Por el momento se desconocen los mecanismos a travs de los cuales se produce esta activacin y su significado fisiopatolgico, aunque podra desempear un papel en la fisiopatologa de las alteraciones vasculares extraintestinales que se han asociado a la infeccin por H. pylori. Tras los fenmenos de rodamiento, la adhesin firme de los leucocitos al endotelio vascular se asocia a fenmenos de degranulacin mastocitaria y a un incremento en la permeabilidad vascular, fenmenos caractersticos de la respuesta inflamatoria y que pueden contribuir al dao ocasionado por la infeccin. Algunos de los datos sobre expresin de molculas de adhesin endoteliales obtenidos en modelos experimentales de infeccin por H. pylori han sido confirmados en un reciente estudio efectuado en especmenes humanos, al demostrar un incremento en la expresin de ICAM-1 y VCAM-1 sin variaciones en la expresin de E o P-selectina endotelial en pacientes con gastritis crnica27. La infiltracin tisular por neutrfilos activados comporta la generacin de productos metablicos con marcada actividad txica tisular, entre los que destacan la mieloperoxidasa y radicales libres de oxgeno, cuyos efectos deletreos sobre la integridad de la mucosa gstrica se ven potenciados por la presencia de amonio. Adems, los
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neutrfilos activados generan eicosanoides como leucotrieno C4 que potencian y amplifican la respuesta inflamatoria. En todos los casos de infeccin por H. pylori aparece un infiltrado inflamatorio crnico en el que se demuestra un marcado predominio de linfocitos T. En funcin del perfil de secrecin de citocinas, los linfocitos T helper pueden clasificarse en dos tipos: Th-1 y Th-2. Los primeros producen IL-2 e interfern gamma, favoreciendo la respuesta inmunitaria celular, mientras que los linfocitos Th-2 secretan IL-4, IL-5 e IL-10, citocinas esenciales para promover la respuesta humoral. A pesar de que los efectos de estas citocinas sobre las diversas subpoblaciones linfocitarias son complejos, las evidencias disponibles en la actualidad indican que la infeccin por H. pylori promueve una respuesta predominantemente Th-128, y que este hecho probablemente contribuye a la persistencia de la infeccin a pesar de producirse una respuesta inflamatoria tan intensa. La produccin de xido ntrico (NO) por parte de las clulas inflamatorias tambin se ha involucrado en el dao tisular producido por la infeccin por H. pylori, tras haberse comprobado un incremento en la actividad NO sintasa inducible en la mucosa gstrica de pacientes con gastritis crnica y lcera duodenal29. Mientras estudios in vitro han demostrado que extractos de H. pylori inducen la expresin de NO sintasa en lneas celulares macrofgicas, utilizando tcnicas de inmunohistoqumica se ha observado que el origen de esta actividad en biopsias antrales de pacientes con gastritis crnica radica en las clulas mononucleares y neutrfilos. Adems de su participacin en los fenmenos inflamatorios, su asociacin temporal y espacial con la formacin de nitrotirosinas y fenmenos de apoptosis sugieren un posible papel en la patogenia del adenocarcinoma gstrico.

Efectos de H. pylori sobre la secrecin gstrica


Las consecuencias de la infeccin por H. pylori sobre la secrecin gstrica difieren en funcin de la fase de la misma (aguda frente a crnica), la intensidad de la colonizacin y el patrn de distribucin de la bacteria (gastritis antral, pangastritis). En la tabla 4 se representan los efectos opuestos de la infeccin sobre la secrecin cida gstrica que se observan en dos situaciones clnicas distintas. Durante la fase aguda de la infeccin, difcil de

TABLA 4

Efectos de la infeccin por Helicobacter pylori sobre la secrecin cida


Gastritis antral Aumento de la masa celular parietal Hipergastrinemia Dficit de somatostatina Gastritis corporal/pangastritis Disminucin de la masa celular parietal Hipergastrinemia Mantenimiento de la somatostatina Disminucin de la secrecin cida Aumento de la secrecin cida

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)

documentar en adultos, se produce una disminucin de la secrecin cida. Esta hipoclorhidria probablemente se deba a la afectacin predominante, durante la gastritis aguda, de las clulas parietales u oxnticas frente a las clulas principales, ya que se asocia a hiperpepsinogenemia I. En esta fase tambin suele detectarse un discreto aumento de la gastrinemia, aunque esto puede ser consecuencia de los efectos derivados de la secrecin de IL-8 o de la disminucin de la secrecin acida. Los efectos de la infeccin aguda sobre la secrecin cida podran estar mediados por la inhibicin de AMP cclico a travs de una protena existente en extractos de H. pylori. Tambin se ha postulado que una produccin local intensa de leucotrienos en la fase aguda de la infeccin podra causar fenmenos de isquemia en la microcirculacin gstrica con aumento de la retrodifusin de hidrogeniones y lesin secundaria de las clulas epiteliales. Durante la infeccin crnica por H. pylori el fenmeno ms relevante en cuanto a sus efectos fisiopatolgicos sobre la secrecin cida gstrica es la disminucin en la sntesis de somatostatina antral, lo que origina una incapacidad para inhibir la gastrina en presencia de iones hidrgeno. Adems, tambin disminuye la secrecin de colecistocinina, por lo que se pierde su efecto competitivo sobre la gastrina. La disminucin de la sntesis de somatostatina se produce como consecuencia de los fenmenos inflamatorios antrales mediados por citocinas, por un efecto directo del amonio generado por la bacteria, y por el bloqueo de los receptores H3 de las celulas D por la N-metilhistamina liberada por H. pylori30. Estos efectos comportan que los individuos infectados por H. pylori presenten hipergastrinemia basal y estimulada por la comida, incluso en condiciones de acidificacin antral. Estos datos contrastan con la ausencia de un aumento en la secrecin cida basal en los individuos infectados, en los que s se observa un aumento significativo de la secrecin cida estimulada. As, la infeccin por H. pylori comporta una prdida del control fisiolgico de la secrecin cida puesto que se altera la inhibicin de la secrecin cida mediada por el propio cido a travs del aumento de la produccin de somatostatina antral y colecistocinina. Al fracasar los mecanismos de contrarregulacin, los individuos infectados presentan un aumento neto de la secrecin cida. La hipergastrinemia mantenida puede ejercer efectos trficos sobre las clulas parietales, lo cual contribuye a aumentar la hipersecrecin cida. Frente a esos efectos, apreciados sobre todo en pacientes con gastritis de predominio antral, cuando los fenmenos inflamatorios se centran en el cuerpo o se extienden a toda la superficie mucosa gstrica se observa una disminucin de la gastrinemia y una reduccin de la secrecin cida como consecuencia de la prdida de masa celular parietal. La infeccin por H. pylori tambin induce cambios en la secrecin de pepsingenos y moco gstrico. Cuando existe una gastritis superficial se estimula la produccin de pepsingeno I por parte de las clulas principales, aumentando la relacion pepsingeno I/pepsingeno II, ya que el ltimo es sintetizado por la totalidad de la mucosa gstrica y se mantiene ms estable; cuando hay gastritis atrfica o atrofia gstrica, la produccin de pepsingeno I
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disminuye. En cuanto al moco gstrico, los pacientes infectados por H. pylori presentan un capa de moco de menor grosor y con menor viscosidad, lo que ocasiona una capacidad ms reducida para frenar la retrodifusin de hidrogeniones. Estos efectos de la infeccin sobre el moco gstrico probablemente dependen de la secrecin de una mucoproteasa por parte de la bacteria. Adems, existe una evidente prdida de la hidrofobicidad de la capa de moco asociada a la infeccin como consecuencia de la secrecin de fosfolipasas por parte de H. pylori. Todos estos datos ponen de relieve que los mecanismos a travs de los cuales la infeccin por H. pylori produce lesiones tisulares no estn todava completamente aclarados. Sin embargo, los conocimientos actuales revelan que dicho microorganismo cuenta con un amplio potencial para producir lesiones en el epitelio a travs de mecanismos tales como la amplificacin de la respuesta inflamatoria, alteraciones en la secrecin gstrica, o produccin directa de productos txicos. La asociacin de estos mecanismos con factores ambientales (dieta, tabaco) y genticos del husped probablemente es la que condiciona que la presencia de este germen en la mucosa gstrica determine el desarrollo de una gastritis crnica, lcera, linfoma o cncer.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa


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