2) Antiplaquetrio Ac aracdnico PGH2 plaquetas (possui TX sintase) TXA2 { agregao plaquetria e constrio bronquial}

Cont. antiplaquetrio Agonista do receptor IP (receptor do PGI2)

PGI2 t

1/2

= 4 min metablito

P/ evitar doenas tromblicas, existe mecanismo Cadeia : enol-ter

compensatrio (natural).A PGI2 ocasiona desagreagao e neutraliza a ao do TXA2. inativo

labilidade quimica

Hidrlise

(lcool allico)

Antagonistas do receptor TP (receptor de TXA2) Devem ter esses requisitos: - Ter CO2H terminal cadeia : interao inica c/ receptor - Ter OH na cadeia w: lig de H c/ receptor - Ter biciclo p/ fazer lig hidrofbica c/ receptor Inibidor COX (AAS) AAS inibidor irreversvel de Cox. Usar c/ baixas dosagens. Na plaqueta: ao inibir COX uma vez, inibe por toda vida a produo de TXA2 (120 dias) No endotlio: sintetiza a PGI2 (desagregao plaquetria). Inibio da TX sintase (Ozagrel) TX sintase- possui Fe complexados c/ N sp2 Requisito do ozagrel: -Ter N bsico (Nsp2 anel imidazlico), distante 810A de um carboxilato terminal. Complexa c/ Fe lig inica. -Ter carboxilato terminal lig inica c/receptor -Ter unidade hidrofbica

Iloprost -Tirou o enol-ter e mudou a cadeia w. Protegeu o OH allico com a metila (ef estrico). Aumentou estabilidade (maior tempo de meia vida) -Mudou hibridizao do C vizinho ao ltimo C da cadeia de hidrocarboneto ( -C CCH3).Aumentou o tempo de meia-vida. C C: perdeu liberdade conformacional e diminui o reconhecimento pela enzima que metaboliza a cadeia w.

Mecanismo ineficaz, pois ao inibir o TX sintase, acumula PGH2.Ela agonista parcial do receptor TP e qdo ativado o receptor, leva a efeito de agregao plaquetria. No mto usado. Antagonista do receptor TP e do TX sintase (Frmaco Dual) Ramatroban Requisito: -Ter N bsico (N sp2) q complexa c/ F e carboxilato terminal p/ fazer lig inica c/ TX sintase. -Carboxilato reconhecido pelo aa carregado + do receptor TP. -Cadeia com anel reconhecida por lig hidrofbica, pelo receptor TP. -Sulfonamida: o NH dela faz lig de H(doa H) c/ receptor.

Clopidogrel (pr-frmaco)-antag recept ADP

Receptor de ADP(adenosina) = presente plaquetas Antagonista de receptor de adenosina = desagrega

O anel tieno reconhecido e oxidado pela CYP3A4, gerando um metablito com sulfidrila A sulfidrila realiza lig dissulfeto c/ o receptor de adenosina, antagonizando-o.

Antagonista do receptor GpIIb/IIIa Sibrafibano

Requisito: ter seqncia RGD (mimetiza arginina.glicina, aspartato).Arginina e aspartato devem estar separados por 14 a 17 tomos.

Arginina = aa bsico-protonado-lig inica Glicina= neutra - lig hidrofbica Aspartato= cidoionizado in vivo lig inica

AINES
COX 1 (constitutiva: plaq,estmago e rins) - Possui Tyr 385, Ser 530, Arg 120 e Isoleucina 523. Isoleucina mais volumosa (maior dificuldade de acesso) - Bolso hidrofbico ausente: ocupado pelo CH2 da isoleucina - Sensvel a alteraes de tamanho do ligante devido a isoleucina. COX 2 (induzida por sagresso e injria: cncer,endotlio vascular, rins, crebro) - Possui Possui Tyr 385, Ser 530, Arg 120 e Valina 530. Valina homlogo inferior d aisoleucina. - Bolso hidrofbico presente - Ligante grande, maior afinidade por COX2.

Indometacina

- Maior Ef. Txicos(Ef SNC):

devido a semelhana do metabolito ativo c/ a serotonina

Ibuprofeno
#

- mto seguro, no mto potente - Ennantimero:apenas o S (eutmero) # perda do segundo anel e adio da cadeia aliftica p/ compensar na potncia.

Piroxicam

Fenilbutazona T1/2 = 50-65h Txico - agranulocitose, distrbios GI. Baixo Ind Teraputico

Bioisosterismo

Meloxicam - tem CH3 q interage bolso hidrofbico(COX2)

AAS mefenmico

Diclofenaco

Aines 2a Gerao
Modelo 3 D Preditivo (Padro COX2 seletivo) Grupos
-Inibidor Universal Pq acetila resduo de serina da cox1 e cox 2

A C
orto

A e B: anel aromtico (em cis) C: anel central- heteroarila, heteroaromtico, arila,carbociclo (espaador) Grupo farmacofrico em A ou B: COOH; RSO2NH2; RSO2CH3

Naproxeno

- Naproxeno, AAS e diclofenaco possuem grupo carboxilato presente no anel aromtico, fundamental para o reconhecimento pelo receptor(COX). So bioissteros no clssicos.

Celecoxib

- pouco seletivo COX 2 , atua

COX1 - SO2NH2 cido, faz lig de H e inica. Ser cido requisito p/ COX1 e lig H COX2. -CH3: aumenta hidrofobia (requisito p/ Cox 2 devido bolso)

Naproxeno maior reconhecimento por Cox1 aumenta ef irritante.

Rofecoxib
- SO2CH3 no tem
carter cido. Faz lig de H. Mais seletivo Cox2.

Antitrombticos Processo de trombose = leso do vaso exposio de colgeno adeso de plaquetas ativao de plaquetas sinaliza mediadores p/ agregar plaqueta (TH primrio) cascata de ativao reveste TH prim c/ fibrina pra sangramento (TH secundrio). Trombose arterial tratar c/ antiplaquetrio Trombose venoso tratar c/ anticoagulante - Apresenta um metileno a mais que o diclofenaco; o q aumenta seletividade p/ COX 2, pois a metila aproveita a cavidade adicional da COX2. - Diclofenaco tem Cl e lumiracoxib tem F troca de Cl p/ F: diminui o ef orto, melhorando o cis. Fibrinolticos Atuam estimulando a trasformao do plasminognio em plasmina. Essa transformaop vai fazer c/ que haja degradao de fibrina. TH secundrio se desfaz. Ex: biofrmacos(Uroquinase, estreptoquinase) 1)Anticoagulantes

Lumiracoxib

Heparina formada por vrios resduos

Etoricoxib
- SO2CH3 no tem carter cido. Faz lig de H. Mais seletivo Cox2. - Cl aumenta a hidrofobicidade, ento aumenta interao com cox2. - Anel terfenlico.Faz lig hidrofbica c/ stios da Cox2.

OBS: Acidez essencial para interao com COX1 e lig de H essencial p/ interao c/ COX2. Importante um subunidade aromtica p/ interao com a COX 2 (lig hidrofbica).

de acar sulfatados (polissacardeos sulfatados) que na biofase estar na forma ionizada. Ela ativa a ptn antitrombina III (enzima q reconhece e inativa a trombina).Ao se ligar a AT, gera modificaes conformacionais na AT.Essas modificaes, fazem com q a AT passe a ter 1000vezes mais afinidade pela trombina.At mto ativada, inibe trombina, fatores da coag. Como altera a cascata em mtos pontos: aumenta o risco de hemorragia. - Heparina de baixo PM pentassacardeo, unidade mnima necessria p/ reconhecimento c/ a antitrombina. O fragmento menor, ativa a AT de modo diferente.S inibe a trombina.(menos risco de hemorragia) Varfarina Farmacforo = anela cumarnico antagonista da vit K; inibe os fatores de coag dependentes de vit K, especificamente a epxido redutase(envolvida na sntese de vit K). Inibidores de trombina

Argatrobano (inibidor

peptdico) Possui uma ligao peptdica e um falso peptdeo (sulfonamida). Reconhecimento molecular: unidade bsica a amidina (farmacforo). Ela na biofase fica com carga positiva e faz lig inica c/ Asp 189 e Gly 219 do alvo molecular. Inibidor no peptdico Farmacforo unidade bsica.