60

Наука среди нас 3 (3) 2017 nauka-sn.ru

УДК 571.27
КАББАНИ МОХАММАД СОХИБ
Аспирант, Институт медико-биологических исследований,
Северный (Арктический) Федеральный Университет имени М.В. Ломоносова г.Архангельск
ХАРАКТЕРИСТИКИ, ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ И ФУНКЦИИ
ВРОЖДЕННЫХ ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК (ОБЗОР)
Аннотация: Врожденные лимфоидные клетки (ILCs) представляют собой недавно
определенный тип клеток врожденного иммунитета, которые относятся к одному
предшественнику и имеют морфологию лимфоидных клеток, но не экспрессируют
специфические антигены B-клеток или рецепторы Т-клеток. ILCs регулируют иммунные
функции до формирования адаптивного иммунитета и выполняют эффекторные функции
посредством выделения цитокинов. ILCs классифицируют по разным группам в зависимости от
их сходства с подгруппами Т-клеток с точки зрения их экспрессии ключевых факторов
транскрипции и производства цитокинов. Недавно было открыто, что ILCs играют решающую
роль в нескольких нарушениях, таких как аллергия и аутоиммунитет. В этой статье мы
рассмотрим самые последние данные о ILC, их дифференцировке, локализации и функции.
Ключевые слова: Врожденные лимфоидные клетки, предшественник, факторы транскрипции,
цитокины.
KABBANI MOHAMMAD SOHIB
Postgraduate student, Institute of Biomedical Research, Northern (Arctic) Federal University named
after. Lomonosov, Arkhangelsk
CHARACTERISTICS, DIFFERENTIATION AND FUNCTIONS OF INNATE
LYMPHOID CELLS (REVIEW)
Abstract: Innate lymphoid cells (ILCs) lately have been defined as a specific type of innate immunity
cells, which have lymphoid lineage and morphology, but they haven't T cell receptors or antigen-specific
B cells on their surface. ILCs play an important role in the regulation of immune functions before the
formation of adaptive immunity and perform effector functions by releasing cytokines. ILCs are
classified into different groups, depending on their similarity to T-cell subgroups in terms of their
expression of transcription factors and the production of cytokines. Recently it has been discovered that
ILCs play a crucial role in several disorders, such as allergies and autoimmunity. In this article we will
review the most recent data on ILC, their differentiation, localization and function.
Keywords: Innate lymphoid cells, Lineage, transcription factors, cytokines.

Врожденные лимфоидные клетки (ILCs), как впервые было описано, играют

важную роль в развитии лимфоидных тканей,а в последнее время в инициировании
воспаления на барьерных поверхностях в ответ на инфекцию или повреждение
тканей. В настоящее время стало очевидно, что ILCs играют более сложные роли в
течение всего периода иммунных реакций, участвуют в переходе от врожденного
к адаптивному иммунитету и способствуют хроническому воспалению.
Локализация ILCs в близости к эпителиальным поверхностям и в других тканях по
всему телу гарантирует, что, несмотря на свою редкость, ILCs могут эффективно
регулировать иммунный гомеостаз. Возникнование новой роли ILCs в
поддержании метаболического гомеостаза свидетельствует об их важности в
 61
Наука среди нас 3 (3) 2017 nauka-sn.ru

фундаментальных физиологических процессах, независимо от инфекции и

иммунитета [7].
Давно были обнаружены клетки естественных киллеров (NK) и клетки
индуцирующие лимфоидной ткани (LTi), которые являются первыми членами
семейства ILCs [3]. В последнее время были идентифицированы другие члены
семейства ILCs, которые классифицировали по трем основным группам,
называемым ILCs группы 1, 2 и 3, в соответствии с выражением поверхностных
маркеров, факторов транскрипции (TF), эффекторных цитокинов и
функциональных характеристик, 1-я группа ILC (клетки ILC1s и NK); 2-я группа
ILCs (ILC2s) и 3-я группа ILCs (гамма-сиротский рецептор, родственный
рецепторам ретиноидов (RORγt)-зависимые ILCs, включая LTi, ILC17s и ILC22s)
[1,10]. Эти классифицированные клетки играют более широкую роль в
лимфоидном органогенезе, развитии лимфоидной ткани, иммунитете на
поверхностях слизистой оболочки, ремоделировании тканей и поддержке
тканевого мезенхимального гомеостаза. Кроме того, недавно было доказано, что их
расстройства вызывают некоторые заболевания, такие как аллергия и
аутоиммунитет [10].
Однако они не экспрессируют родословные маркеры лимфоидной
дифференцировки (LIN-) и рецепторы антигенов, отличающие их от Т-клеток и В-
клеток, но у человека они характеризуются выражением CD161 [3,10].
Все лимфоидные клетки образуются из общего лимфоидного
предшественника (CLP), которые делятся на В-,Т- лимфоциты и общий
врожденный лимфоидный предшественник (CILP). В свою очередь (CILP) делятся
на киллеры ILCs и хелперы, сходные с ILCs. Киллеры представляют собой
естественные киллеры клетки, и хелперы, сходные с ILCs состоят из 3 групп,
продуцирующих цитокин (ILC1s, ILC2s, ILC3s). В то время как хелперы, сходные
с ILCs, экспрессируют CD127 (IL-7Rα) и требуют Фактор транскрипции GATA-3
для дифференцировки, киллеры не экспрессируют CD127. Все хелперы, сходные с
ILCs дифференцируют от общего предшественника хелперов, сходных с ILCs
(CHILP) при наличии Фактора транскрипции Id2+, а иногда PLZF+ (Рисунок 1)[1].
 62
Наука среди нас 3 (3) 2017 nauka-sn.ru

Хелперы, сходные с ILCs, редко встречаются в периферической крови,

естественные киллеры (NK) составляют около 15% лимфоцитов периферической
крови. NK-клетки включают в себя две подгруппы, CD56brightCD16- клетки и
CD56dimCD16+ клетки, которые различаются по фенотипу, эффекторной функции
и ткани локализации.

Рисунок 1 - карта дифференцировки врожденных лимфоидных клеток (ILCs)

Клетки CD56dim составляют около 90% клеток NK периферической крови.

CD56dim NK-клетки экспрессируют маркер CD16, через который они могут
оказывать антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность
(ADCC), после того как они взаймодействуют с Fcγ (кристаллизующийся фрагмент
иммуноглобулина) [8].
Более того, NK-клетки опосредуют «естественную цитотоксичность»
посредством набора активирующих рецепторов, которые распознают их лиганды
на опухолевых клетках и инфицированных вирусом клетках. Рецепторы
естественной цитотоксичности (NCR, в состав которых входят NKp46(CD335),
 63
Наука среди нас 3 (3) 2017 nauka-sn.ru

NKp44(CD336) и NKp30(CD337)), NKG2D(CD314) и DNAM-1(CD226), являются

основными активирующими NK-рецепторами [6,4,9]. NK-клетки также
экспрессируют специфические ингибирующие рецепторы HLA-класса I, которые
играют важную роль в распознавании своих антигенов от чужих, киллер-
иммуноглобулиновые рецепторы (KIRs) и CD94/NKG2A. CD56dim NK-клетки
экспрессируют высокие уровни перфорина и гранзима, которые опосредуют
высокую цитотоксическую активность. Кроме того, клетки CD56dim продуцируют
цитокины в ответ на включение активирующих рецепторов. С другой стороны
клетки CD56bright(CD16-KIR-NKG2A/CD94+ perforinelow) слабо цитотоксичны и
составляют значительное количество NK-клеток во вторичных лимфоидных
органах и нормальных тканях. ILC1s отличаются от NK-клеток тем, что они не
экспрессируют фактор транскрипции (Eomes) и не оказывают перфоринзависимой
цитолитической активности [8].
Врожденные лимфоидные клетки типа 2 (ILC2s) продуцируют IL-5 и IL-13 в
ответ на IL-25 и IL-33, а также секретируют IL-9 и малое количество IL-4, и
экспрессируют MHC-класс IIhigh и CD11dull. ILC2s включают nuocytes, естественные
хелперы клетки (NHC) и врожденные хелперы-2 клетки (Ih2s). ILC2s необходимы
не только для эффективного выталкивания гельминтовых паразитов, но также
участвуют в воспалительных процессах, возникающих во время астмы и аллергии.
В случае антигельминтовых иммунных реакций ILC2s считаются ранним
источником IL-13, который играет важную роль в стимулировании
физиологических процессов, таких как секреция слизи бокаловидных клеток и
сокращение гладкой мускулатуры кишечника, которые требуются для
выталкивания червей [2,5,10].
ILC3s идентифицируют как клетки Lin-CD127+ RORγt+. ILC3s участвуют в
процессах развития и регенерации во время эмбриогенеза, а также в постнатальной
жизни, то есть фетальных клеток, индуцирующих лимфоидную ткань (LTi) и
послеродовой ILC3s. Эти RORγt-зависимые клетки наиболее распространены в
слизистой оболочке кишечник во время воспалительных процессов, бактериальных
инфекций и лимфоидного органогенеза. Фетальные LTi-клетки строго необходимы
 64
Наука среди нас 3 (3) 2017 nauka-sn.ru

для пренатального развития лимфатических узлов (LNs) и Пейеровых бляшек (PP).

Постнатально развивающиеся ILC3 играют роль в защите от внеклеточных
патогенов, сдерживании комменсалов, гомеостазе эпителиальных тканей и
регуляции воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание
кишечника и псориаз. Хотя ILC3 у взрослых в основном существуют в миндалинах
и слизистой оболочке кишечника, также присутствуют в селезенке, эндометрии и
децидуа, коже и легких [3].

Таблица 1 - Фенотип ILC, их локализация, функции и секретированные цитокины

Группы ILC ILC 1 ILC 2 ILC 3
Родословная ILC NK ILC 1 ILC 2 LTi ILC 3
CD127 (IL-7) low/- +/- + + +
CD117 low/- - - + +
CD25 (IL-2) +/- +/- + - +/-
IL-23 +/- low low + +
IL-33 - Н + Н -
IL-1 +/- low/- low + +
Маркеры

CD161 - - - + +
CD56 +/low +/- - +/- +/-
CD94 + +/- - - -
CD16 +/- +/- - - -
NKp30(CD337) - + - +/- +
NKp44(CD336) +/- + - - +
NKp46(CD335) + + - - +
KIR + - - - -
Perforin + +/- - - -
Id2 +/- + + + +
транскрипц
Факторы

T-bet - + - - +
ии

Eomes + +/- - - -
GATA-3 - Low + Low Low
RORγt - - - + +
Секретированные IFN γ, IFN γ, IL-5, IL- Лимфотокс IL-17, IL-22,
цитокины TNFa, TNFa, IL- 9, IL-13, ин α и β, IFN γlow
Перфорин, 13low IL-4low IL-17, IL-
гранзимы 22
Локализация
Миндалины,Кожа, Легкие
Легкие, печень селезенка,

Миндалины,Кожа, матка

Миндалины,Кожа, матка

Легкие, селезенка, матка

матка, Периф.кровь
Кишка(возрослых),

Кишка(возрослых),

Кишка(возрослых),

Кишка(возрослых),
Кишка(возрослых),
Миндалины,Кожа,

Миндалины,Кожа,
 65
Наука среди нас 3 (3) 2017 nauka-sn.ru

функции

Защита от внеклеточных
внеклеточных бактерий
патогенов, наблюдение

Защита от гельминтов,

Развитие лимфоидных

кишечника, Защита от
защита от вирусов и

тканей, гомеостаз
внутриклеточных

внутриклеточных

бактерий, колита.
заживление ран

эпителиальных
патогенов,

Гомеостаз
защита от
опухоли
+ указывает на высокое выражение, - не указывает выражение, +/- указывает бимодальное
выражение, low указывает на низкое выражение, H ещё неизвестно

Таким образом, стало очевидно, что группы врожденных лимфоидных клеток

играют разные физиологические роли, такие как иммунная защита и развитие
лимфоидной ткани во время заживления ран и гомеостаза в организме. Факторы
транскрипции, поверхностные рецепторы и цитокины, которые играют важную
роль в процессе дифференцировки, и участвуют в процессах иммунных реакций и
регуляций, подтвержают важность ILCs и их физиологические роли.

Список литературы / References

1. Diefenbach A. Development, Differentiation, and Diversity of Innate
Lymphoid Cells / A. Diefenbach, M. Colonna, S. Koyasu // Immunity. – 2014. – Vol 41.
– Iss 3. – P. 354-365.
2. Doherty T.A. At the bench: understanding group 2 innate lymphoid cells in
disease / T.A. Doherty // J. Leukoc. Biol. –2015. – Vol 97. – P. 455-467.
3. Juelke K. Differentiation of human innate lymphoid cells (ILCs) / K. Juelke,
C. Romagnani // Current Opinion in Immunology. – 2016. – Vol 38. – P. 75-85.
4. Kruse PH. Natural cytotoxicity receptors and their ligands / PH. Kruse, J.
Matta, S. Ugolini, E. Vivier // Immunology and Cell Biology. –2014. – Vol 92. – P. 221–
229.
5. Lund S. Type 2 Innate Lymphoid Cells in Allergic Disease / S. Lund, H.H.
Walford, T.A. Doherty // Curr Immunol. –2013. – Rev. 9(4). – P. 214–221.
6. Martinez-Lostao L. Encyclopedia of Signaling Molecules,Apo2L/TRAIL
[Electronic resource] / L. Martinez-Lostao, A. Anel, J. Naval. – New York, NY
 66
Наука среди нас 3 (3) 2017 nauka-sn.ru

: Springer. – 2012. – P. 129-134. – URL:

https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2F978-1-4419-0461-4_609.pdf
(accessed: 19.11.2017).
7. McKenzie A.N.J. Innate Lymphoid Cells in Inflammation and Immunity /
A.N.J. McKenzie, H. Spits, G. Eberl // Immunity. – 2014. – Vol 41. – Iss 3. –P. 366-374.
8. Montaldo E. Human innate lymphoid cells / E. Montaldo, P. Vacca, C.
Vitale, et al. // Immunology Letters. – 2016. – Vol 179. – P. 2-8.
9. Tahara-Hanaoka S. Functional characterization of DNAM-1 (CD226)
interaction with its ligands PVR (CD155) and nectin-2 (PRR-2/CD112) / S. Tahara-
Hanaoka, K. Shibuya, et al. // Int Immunol. – 2004. – Vol 16(4). – P. 533-538.
10. Walker J.A. Development and function of group 2 innate lymphoid cells /
J.A. Walker, A.N.J. McKenzie // Current Opinion in Immunology. – 2013. – Vol 25. –
Iss 2. – P. 148-155.
11. Yazdani R. Characteristics of innate lymphoid cells (ILCs) and their role in
immunological disorders (an update) / R. Yazdani, M. Sharifi, A.S. Shirvan, G. Azizi, M.
Ganjalikhani-Hakemi // Cellular Immunology. – 2015. – Vol 298. – Iss 1–2. – P. 66-76.