Validao de limpeza de equipamentos de formas farmacuticas slidas: estudo de caso do mebendazol comprimidos

Cleaning validation of equipments in solid pharmaceutical forms: mebendazole tablets study case
Joo Rui Barbosa de Alencar, Leduar Guedes de Lima, Selma Vernica Vieira Ramos, Amanda Tatiane C. Oliveira, Fanny Nascimento Moura & Odair Jos Terrani

Artigo Original

RESUMO Neste trabalho apresenta-se uma metodologia para validao de limpeza de formas farmacuticas slidas. O produto escolhido para avaliao da estratgia foi o mebendazol, um medicamento antiparasitrio apresentado na forma de comprimidos de 100mg e produzidos pelo LAFEPE (Recife PE, Brasil). Como mtodo analtico para quantificao dos resduos, utilizou-se um mtodo farmacopico por espectrofotometria cujo limite de quantificao de mebendazol foi de 1,156g/mL. A validao de limpeza foi avaliada atravs da tcnica de swab e as concentraes residuais de mebendazol encontradas foram inferiores aos limites de 9,11g/mL em cada amostra analisada, 9,11g/cm2 por unidade de rea superficial dos equipamentos e 10ppm (g/g) no produto subseqente adotados como critrios de aceitao da validao de limpeza. PALAVRAS-CHAVE Validao de limpeza, medicamentos, mebendazol, comprimidos .

SUMMARY This work presents a methodology for cleaning validation of solid pharmaceutical forms. The product chosen for evaluation of the strategy was mebendazole tablets, an antiparasites medicine presented in the tablet form of 100mg and produced by LAFEPE (Recife - PE, Brazil). The analytical method used for residues quantification, was by spectrofotometry with quantification limit of mebendazole of 1.156 g/mL. The cleaning validation was evaluated through the swab technique and the residual concentrations of mebendazol had been less to the 9.11 limits of g/mL in each analyzed sample, 9.11g/ cm2 for unit of superficial area of the equipments and 10ppm ( g/g) in the subsequent product, which had been adopted as criteria of acceptance of the cleaning validation. KEYWORDS Cleaning validation, medicines, mebendazole, tablets.

INTRODUO

validao de limpeza de equipamentos numa indstria farmacutica requisito imprescindvel dentro das boas prticas de fabricao de medicamentos (Brasil, 2003a). Trata-se de um processo que visa assegurar que os resduos do produto recm fabricado nos equipamentos utilizados, ainda porventura existentes aps a limpeza dos mesmos, no contaminem o produto seguinte. Uma das caractersticas principais da validao de limpeza que ela envolve tanto o produto finalizado quanto prximo produto a ser fabricado no equipamento j limpo. Trata-se de um processo complexo, moroso, que envolve investimentos e resultados a longo prazo. Numa planta farmacutica onde so fabricados n produtos, natural que se pretenda validar a limpeza de todos os processos. Porm a dificuldade se avulta medida que n cresce, uma vez que, crescem as possibilidades de novas seqncias de fabricao e com elas inmeras situaes distintas ao se considerar o produto fabricado e o produto subseqente. Uma alternativa para a validao de limpeza de n processos produtivos de produo de medicamentos so

as estratgias de agrupamento, onde se escolhe um produto pior caso para representar a limpeza de todos os equipamentos da unidade; neste caso, assumese que a aprovao da limpeza para o pior caso, ensejar a aprovao dos demais produtos fabricados na unidade. Trata de uma simplificao da validao dos processos de limpeza, atualmente aceitos dentro dos requisitos de boas prticas de fabricao. Alencar et al., 2005b apresentam uma estratgia para escolha do produto pior caso baseado no clculo de um ndice WCI que leva em considerao simultaneamente, fatores de solubilidade, toxicidade, dificuldade e ocupao da unidade de produo. Vrias metodologias de validao de limpeza de equipamentos tem sido testadas (Mazonakis et al, 2002; Westman & Karisson, 2000; Mirza et al, 1999; Segretario et al, 1998; Hwang, R-C. et al, 1998; Shea et al, 1996; Alencar et al, 2004; Alencar et al, 2005), porm cada indstria tem desenvolvido seus prprios critrios e metodologias (Agalloco, 1992). O objetivo deste trabalho apresentar uma estratgia utilizada para validao de limpeza dos equipamentos do processo de produo de mebendazol comprimidos de 100 mg, fabricado pelo LAFEPE Laboratrio Farmacutico do

Laboratrio Farmacutico do Estado de Pernambuco S/A LAFEPE, Recife PE, Brasil Largo de Dois Irmos, 1117 CEP 52171.011 Recife PE, BRASIL .

Recebido em 24/9/2005

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Estado de Per nambuco S/A (Recife - PE, Brasil) um medicamento amplamente utilizado para tratamento de infeces humanas por helmintos, principalmente nematdeos no trato gastrintestinal (Lafepe, 2004). A escolha do mebedazol se constitui o produto eleito como pior caso para validao de limpeza na unidade de formas farmacuticas slidas da indstria estudada e foi identificado aps a aplicao da metodologia desenvolvida por Alencar et al., (2005b). Dentre os muitos fabricados na mesma unidade fabril, o mebendazol rene propriedades de baixa solubilidade, alta toxicidade, e moderadas taxas de ocupao e dificuldade de limpeza dos equipamentos reconhecida pelos operadores. METODOLOGIA A estratgia adotada neste trabalho, pressupe a existncia de procedimentos operacionais escritos para a limpeza de cada equipamento envolvido no processo, bem como operadores treinados para a adequada execuo dos mesmos. Com esta premissa este trabalho envolveu as seguintes etapas:
Validao da Metodologia Analtica

tas no regulamento sanitrio em vigor (Brasil, 2003c) para esta finalidade. A especificidade do mtodo foi avaliada mediante a leitura da absorbncia de solues preparadas a partir de comprimidos placebos preparados com os excipientes do medicamento, seguindo o mesmo procedimento analtico.
O processo de fabricao do mebendazol comprimidos

A metodologia analtica utilizada neste trabalho para realizar a quantificao do mebendazol foi o mtodo espectrofotomtrico constante da Farmacopia Brasileira (Brasil, 2003b). Utilizou-se um espectrofotmetro da marca Shimadzu UV-2401 PC equipado com detector ultravioleta e cubetas de quartzo de seo transversal de 1 cm 2. Apesar de ser uma metodologia farmacopica, a metodologia utilizada foi validada para os parmetros de linearidade e especificidade conforme a legislao em vigor (Brasil, 2003b) utilizando como substncia qumica de referncia, o mebendazol USP, lote 37550. O procedimento utilizado consistiu das seguintes fases: Pesou-se uma quantidade equivalente a 50mg de mebendazol, a qual foi transferida para um balo volumtrico de 100mL. Adicionou-se 10mL de cido frmico e completouse o volume com isopropanol; agitou-se por 15 minutos e filtrou-se. Transferiu-se 1mL do filtrado para balo volumtrico de 100mL adicionou-se 5mL de cido clordrico 0,1N e completou-se novamente o volume com isopropanol; a soluo resultante possui aproximadamente 0,005mg/mL (5g/mL). Homogeneizou-se e procedeu-se leitura no espectrofotmetro a 290nm usando uma mistura 1:10 de cido clordrico 0,1N e isopropanol como branco. Diluies sucessivas ou tomadas de amostras distintas da anterior possibilitaram a construo de trs curvas de linearidade do mtodo. Foram utilizadas concentraes de 2,5, 5, 7,5, 10 e 12g/mL. A curva de linearidade obtida ao final da validao da metodologia analtica, obtida pela mdia das trs curvas, foi utilizada para fornecer os nveis de concentrao residuais das superfcies dos equipamentos aps a limpeza, alm de possibilitar a obteno dos limites de deteco e quantificao do mtodo. Tais limites foram calculados a partir da curva da linearidade resultante e com base na equaes previs36

O produto mebendazol comprimidos de 100mg produzidos pelo LAFEPE possui em sua composio alm do princpio ativo mebendazol os excipientes amido de milho, talco magnesita, estearato de magnsio, polivinilpirrolidona, lcool etlico e gua. A Tabela I apresenta a funo de cada componente na formulao. Os comprimidos de mebendazol so preparados atravs de um processo de granulao mida que consiste inicialmente na mistura do mebendazol e do amido de milho em misturador tipo V por 30 minutos. Em recipiente adequado parte munido de agitao mecnica, prepara-se a soluo alcolica de polivinilpirrolidona. Em seguida transfere-se para uma amassadeira a mistura prvia com o princpio ativo e a soluo de alcolica de polivinilpirrolidona. A mistura obtida transferida para um granulador equipado com tamiz de malha n 2, recolhendo o tamizado em bandejas de ao inox que so , em seguida, colocadas em estufas a 60 C por + 48 horas. _ Aps a secagem , o granulado pesado e calibrado novamente em tamiz de malha n 1,5. O granulado assim obtido colocado num misturador tipo V adicionando-se o estearato de magnsio e o talco magnesita, permanecendo sob agitao por 10 minutos. Aps avaliao pelo controle de qualidade o granulado final comprimido com punes de 7,0mm planos, visando obteno de um peso mdio de 150mg 7,5% e Dureza:Minima de 3,5Kgf/cm2
Procedimentos de limpeza dos equipamentos

Os procedimentos de limpeza dos equipamentos consistem basicamente de desmontagem de todas as peas mveis dos mesmos e lavagem com gua potvel seguida de aplicao de detergente neutro sob frico e novamente lavagem com gua purificada.
Critrios de aceitao da validao de limpeza

Um aspecto essencial na validao de limpeza determinar quanto de limpeza suficiente. Apesar de, oficialmente, no endossar critrios adotados por indstrias far macuticas, o FDA (Food Drug Administration) dos Estados Unidos da Amrica, faz referncia a critrios adotados pela empresa Eli Lilly que estabelece os seguintes critrios (LeBlanc, 1999):
TABELA I Composio do produto mebendazol e funo dos componentes na formulao
Matria-prima Funo do componente na formulao

Mebendazol Amido de Milho Estearato de Magnsio Talco Magnesita Polivinilpirrolidona lcool Etlico gua Purificada

Princpio ativo Diluente e desintegrante Lubrificante Lubrificante Agregante Veculo para molhagem Veculo para molhagem

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- O equipamento deve estar visualmente limpo; - Qualquer agente ativo do produto aps a limpeza deve estar presente em nveis mximos de 10 ppm ou 10 g/g do produto aps a limpeza em relao ao produto subseqente. Ou - Qualquer agente ativo do produto aps a limpeza deve estar presente em nveis mximos de 1/1000 da dose mnima diria da substncia ativa em relao dose mxima diria do produto subseqente, calculado de acordo com a equao 1, tomando o que for menor (1) Onde: L 1= Limite no produto subseqente em g/mL (ppm) Z = Dose Mnima Diria do Produto a Ser Limpo W = Dose Mxima Diria do Produto Subseqente Foram considerados dois produtos como subseqentes: o analgsico cido aceitlsaliclico (AAS) e o tuberculosttico isoniazida. Considerando a dose diria mnima do produto a ser limpo (mebendazol) como 200mg (2 x 100mg) e a dose mxima dos produtos subseqentes AAS e isoniazida, respectivamente, como 6000mg e 400mg, o limite L1 , para ambos os casos foram, 0,000033mg/mg ou 33 g/g para o AAS e 0,0005mg/mg 500g/g para a isoniazida. As duas situaes apresentaram limites no produto subseqente maiores que a referncia de 10ppm sugerida pelo FDA o qual ser utilizado como referncia de limite do produto subseqente neste trabalho. No processo de validao de limpeza, outros limites to importantes quanto o limite L 1 e dependentes um do outro, e que so fundamentais para a anlise de cada ponto de amostragem pesquisado neste trabalho. So os limites por rea superficial (L2) e limites na amostra analisada (L 3) definidos segundo as equaes 2 e 3 (LeBlanc, 1999):

Com o objetivo de calcular o limite aceitvel na soluo que continha os swabs, o limite por rea superficial foi calculado considerando o somatrio de todas as reas dos equipamentos.

Para determinar o limite dos resduos na amostra analisada L 3 (solvente contendo o swab imerso) foi utilizada a equao 3, utilizando a quantidade de solvente em mL.

Dessa forma, os critrios de aceitao da validao de limpeza que foram adotados neste trabalho so equipamentos visualmente limpos; 10g de mebendazol para cada grama do produto subseqente; limite por rea superficial de 9,11g/cm2 , limite na amostra analisada de 9,11g/mL, limite microbiolgico de at 100UFC/mL de bactrias heterotrficas e ausncia de coliformes totais.
Amostragem e procedimentos analticos

(2) Onde L1 o limite no produto subseqente calculado pela equao 1 (ou 10ppm, o que for menor), TLPP o tamanho do lote do prximo produto fabricado e ASE a rea superficial do equipamento.

O mtodo utilizado para a coleta das amostras foi o swab, devido insolubilidade do princpio ativo em gua e complexidade dos equipamentos envolvidos na produo de slidos (compressora rotativa e envelopadeira). Esta escolha tambm justificada pela facilidade de se realizar um mapeamento da contaminao residual em cada equipamento. Foram realizadas duas amostragens em cada equipamento, isto , aps o enceramento da produo de dois lotes do medicamento e execuo dos procedimentos de limpeza. Foram utilizados swabs com haste de plstico esterelizados por radiao gama da marca Rayswab, tubos de ensaio autoclavados, frascos mbar e moldes de ao inox demarcando 10cm2 de rea. O procedimento consistiu, inicialmente, da passagem de um dos lados do swab por toda rea demarcada, 10cm2, e em seguida a outra face foi utilizada para cobrir a mesma rea, porm, fazendo a coleta num giro de 90 em relao primeira. Logo aps, os swabs foram imersos em 10mL de uma soluo de isopropanol e cido clordrico 0,1N a 10%, que estavam em frascos mbar, para a determinao analtica.
TABELA II Limite por rea superficial dos equipamentos do processo
Equipamentos TLPP (Kg) rea Superficial (cm2) Limite (L2) p/rea Superficial ( g /cm2)

Misturador em V 1000L

292,250 292,250 292,250 292,250 292,250 292,250 292,250 245,400

63.500 21.100 2.200 138.750 2.200 41.100 21.700 30.100 320.650

46,02 138,50 1328,40 21,06 1328,40 71,10 134,68 81,53

(3) Onde AA a rea amostrada (10cm ) e VA o volume de solvente onde a amostra imersa (10mL) O limite por rea superficial de cada equipamento esto apresentados na Tabela II tendo sido calculados utilizando a equao 2 e considerando o L 1 como 10ppm.
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Amassadeira Granulador Oscilante Estufa Calibrador Misturador em V 500 L Compressora Rotativa Envelopadeira Total

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Tambm foi realizado o mesmo procedimento em pontos equivalentes para a verificao microbiolgica, porm, os swabs, para esta finalidade, foram imersos em tubos de ensaio que continham 10mL de gua estril. Antes da realizao de qualquer coleta, foi efetuada a padronizao dos swabs com a finalidade eliminar possveis interferentes advindos das fibras de rayon ou da prpria haste de polietilieno em contato com o solvente de extrao. Cinco swabs foram imersos em 10mL de uma soluo 1:10 de cido clordrico 0,1N e isopropanol durante 60 minutos. A absorbncia mdia foi determinada pela mdia da absorbncia de cinco swabs aps leitura no comprimento de onda = 290nm; o valor resultante foi diminudo de todas as absorbncias encontradas nas amostragens dos equipamentos. Ainda, com relao ao procedimento de amostragem, foi determinado o fator de recuperao do swab distribuindo 1mg da substncia em estudo, mebendazol, em uma rea de 10cm2. A amostragem dessa rea foi realizada e a concentrao de princpio ativo quantificada no espectrofotmetro. A porcentagem recuperada foi posteriormente utilizada nos clculos de concentrao residual.
Determinao dos resduos de limpeza

para um modelo linear de R2 = 0,9994 e equao caracterstica y = 0,0462.X-0,0094 onde y representa as leituras das absorbncias e X a concentrao residual de mebendazol nas solues das amostras analisadas expressas em g/mL. Os resultados que permitiram a construo da curva de calibrao esto agrupados na Tabela III e a respectiva cur va mdia est representada na Figura 1 . Os limites de quantificao (LQ) e deteco (LD) foram calculados com base na equao da reta obtida e apresentada acima e equaes previstas no regulamento especfico (Brasil, 2003c), a saber: (3)

(4) onde desvio-padro mdio dos trs nveis de concentrao mais baixos da curva de linearidade e S o coeficiente angular da equao caracterstica. Os valores dos limites de quantificao e deteco, obtidos desta forma foram respectivamente, 1,156 e 0,381g/mL. Os limites obtidos demonstram que a metodologia bastante sensvel ao princpio ativo e pode servir como um excelente critrio de aceitao para a validao de limpeza dos equipamentos do processo de fabricao. Com relao a especificidade do mtodo, esta foi avaliada mediante a leitura da absorbncia de solues preparadas a partir de comprimidos placebos preparados com os excipientes do medicamento, seguindo o mesmo procedimento analtico. Para amostras em triplicata, todas as leituras obtidas apresentaram valor zero de absorbncia, indicado especificidade do mtodo.
TABELA III Resultados da linearidade do mtodo analtico para o mebendazol
Concentrao g/mL Curva I Curva II Curva III Mdia DP CV

RESULTADOS
Validao da metodologia analtica

Os dados para construo da curva de linearidade do mtodo analtico esto mostrados na T abela I . Os valores da varivel y esto expressos na forma da mdia desvio-padro. Para a faixa de concentrao estudada de 2,5 a 12,5g/mL, as variveis apresentaram respostas lineares com um coeficiente de correlao
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FIG. 1 - Curva de Calibrao da Metodologia Utilizada

absorbncia

Dois tipos de anlises foram efetuadas: determinao de resduos do ativo mebendazol aps a limpeza dos equipamentos e anlises microbiolgicas. Na determinao dos resduos de mebendazol, aps um intervalo de tempo de aproximadamente 1 hora, foi retirada uma alquota dos frascos mbar contendo a soluo 1:10 de isopropanol e cido clordrico 0,1N, em que os swabs estavam imersos, sendo as leituras espectrofotomtricas realizadas em comprimento de onda de 290nm, utilizando a mesma soluo de 1:10 de isopropanol e cido clordrico 0,1N como branco. Em seguida a absorbncia encontrada em cada ponto de amostragem, foi substituda na equao da reta obtida no teste de linearidade da validao do mtodo analtico para o mebendazol, para assim, obter o valor da concentrao residual de cada ponto analisado em g/mL. Para as anlises microbiolgicas, os tubos de ensaio foram foram incubados a 35 2C por 24hs. Aps esse tempo, foi adicionado 1mL da gua em que os swabs estavam imersos em quatro placas de Petri devidamente identificadas. Em seguida foram acrescentados 10mL de meio Cromocult, meio de cultura que favorece crescimento de coliformes totais, nas duas primeiras placas e nas outras duas, 10mL de um meio que favorece o crescimento de bactrias heterotrficas, Trypsoy Agar e Extrato de Leveduras. As placas foram incubadas a 36 37C por 48 horas e a contagem foi realizada observando o crescimento de coliformes totais, bactrias heterotrficas e de leveduras.

2,5 5,0 7,5 10,0 12,5

0,110 0,225 0,338 0,453 0,585

0,106 0,220 0,330 0,438 0,570

0,108 0,225 0,338 0,450 0,568

0,108 0,223 0,335 0,447 0,574

0,0020 0,0029 0,0046 0,0079 0,0093

1,85 1,29 1,38 1,78 1,62

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Determinao dos resduos de limpeza

Para verificao do grau de limpeza dos equipamentos do processo, a equao acima foi escrita da forma X = 21,645.y + 0,2035, para determinao das concentraes associadas a cada uma das leituras das absorbncias das solues com os resduos de mebenTABELA IV Padronizao dos swabs
Amostras Absorbncia

01 02 03 04 05 Mdia

0,0170 0,0130 0,0110 0,0140 0,0160 0,0142

TABELA V Resultados das leituras e concentrao (em g/mL) dos pontos analisados
Equipamentos/ pontos de amostragem Lote 268 lote 269 Mdia Concentrao mdia por ponto Concentrao mdia geral do equipamento

Misturador em V 500L vrtice inferior vr tice superior tampa-borracha Amassadeira par te inter na hlice juno hlice-parede tamiz n 05 Granulador Oscilante par te inter na hlice juno hlice-parede tamiz n 05 Estufa Bandeja Calibrador par te inter na hlice juno hlice-parede tamiz n 01, 05 Misturador em V 1000L vrtice inferior vr tice superior tampa-borracha Compressora Rotativa funil alimentador plat orifcio de comp. esteira peneirador Envelopadeira par te interna funil A par te interna funil B vibrador A vibrador B guia passador 0,233 0,298 0,321 0,319 0,476 0,346 0,211 0,222 0,333 0,345 0,431 0,387 0,222 0,260 0,327 0,332 0,454 0,367 5,009 5,831 7,281 7,390 10,020 8,136 7,728 0,26 0,144 0,611 0,347 0,429 0,197 0,245 0,621 0,246 0,396 0,229 0,195 0,616 0,297 0,413 5,149 4,413 13,537 6,621 9,132 7,771 0,246 0,109 0,199 0,184 0,198 0,245 0,215 0,154 0,222 4,857 3,526 5,009 4,464 0,277 0,271 0,212 0,255 0,161 0,240 0,266 0,216 0,226 5,961 4,879 5,095 5,312 0,289 0,229 0,259 5,810 5,810 0,227 0,297 0,283 0,121 0,222 0,197 0,174 0,260 0,240 3,970 5,820 5,398 5,063 0,171 0,109 0,124 0,158 0,145 0,187 0,165 0,127 0,156 3,764 2,952 3,569 3,429 0,171 0,109 0,194 0,158 0,145 0,297 0,165 0,127 0,246 3,764 2,952 5,517 4,078

dazol. Para aplicao da equao acima, no valor de y foram diminudas o valor da absorbncia resultante da padronizao dos swabs. O valor resultante foi, em seguida, dividido pelo fator de recuperao de 0,7 determinado conforme descrito no item Amostragem e procedimentos analticos (pg. 37) deste trabalho. A padronizao dos swabs foi realizada com 5 amostras e a mdia das absorbncias foi calculada e est apresentada na Tabela IV. Como j relatado, o valor da absorbncia mdia de 0,0142, foi subtrado de todas as absorbncias encontradas nas amostragens dos equipamentos. Todos os equipamentos envolvidos no processo fo ram aprovados no critrio de visualmente limpo , isto , no se observou a olho nu, a presena de quaisquer resduos do medicamento em todas as corridas. A Tabela V apresenta as leituras das absorbncias e respectivas concentraes residuais em cada ponto de amostragem e a mdia geral em cada equipamento do processo, j considerando a subtrao do fator de correo da padronizao dos swabs bem como, o fator de recuperao dos mesmos. Analisando os dados da Tabela V observa-se que, no geral, tanto os pontos analisados isoladamente como a mdia de cada equipamento apresentam valores de concentrao inferiores ao limite de 9,11g/mL para a mostra analisada. Em alguns pontos isolados da compressora rotativa como da envelopadeira apresentaram valores acima do limite de 9,11g/mL mas que no comprometem a concentrao mdia geral do equipamento que se manteve abaixo deste limite. A partir da concentrao mdia residual de cada equipamento obtido na Tabela V e considerando o volume da amostra analisada de 10mL e a rea amostrada de 10cm 2 obteve-se as concentraes residuais de mebendazol por rea superficial as quais esto mostradas na Tabela VI. Analisando os valores desta tabela, podemos observar que as concentraes residuais por rea superficial de cada equipamento so inferiores ao limite L2 por rea superficial o que mais uma vez mostra que a limpeza atende aos critrios de aceitao fixados. Ainda na Tabela VI , de posse da rea superficial de cada equipamento, calcula-se o total do resduo de mebendazol em cada equipamento assim como o somatrio do resduo em todos os equipamentos. O somatrio dos resduos de mebendazol em todos os equipamentos da linha de produo atingiu 1.739.992,4g ou 1.739,99mg. Este valor permite estimar a quantidade, do frmaco a ser transferida para o prximo produto (Romanach, 1999), dividindo o resduo total encontrado acima (em mg) pelo menor tamanho de lote produzido de outro produto (em Kg). Considerando que vrios produtos so produzidos nos mesmos equipamentos e que o menor tamanho de lote produzido na unidade 200kg, tem-se, portanto: 1739,99mg/200kg = 8,70mg/kg, mostrando que, aproximadamente, 8,70mg de mebendazol ser transferido para cada 1kg do prximo produto produzido. Este nmero inferior ao limite de 10ppm (g/g) no produto subseqente. Considerando o produto subseqente como sendo o cido acetilsaliclico (AAS) cujo tamanho de lote padro como sendo 292,25kg e peso mdio dos comprimidos de 148mg, foi quantificada a contaminao residual em um comprimido de AAS por mebendazol, da seguinte forma:
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TABELA VI Concentrao residual total em g por equipamento

Equipamentos Limite (L2 ) Concentrao Mdia da concentrao residual por residual por equipamento equipamento 2 g/mL g/cm2 g/cm rea superficial (cm 2 ) Total g/Equipamento

8,70mg de Mebendazol ......1Kg de AAS x1 .........292,25Kg de AAS x1 = 2542,58mg de Mebendazol 2542,58mg de mebendazol ......292.250g de AAS x2 ............0,148g de AAS x2 = 0,0013mg de mebendazol O valor obtido indica que aproximadamente 0,0013mg (1,30g) de mebendazol pode estar presente em um comprimido de AAS. Em relao atividade farmacolgica que este resduo poderia proporcionar em um homem de 70Kg, cuja volemia de aproximadamente 5,5L, foi calculada a concentrao plasmtica do mebendazol, considerando, que este resduo seria totalmente absorvido e chegue inalterado na corrente sangnea, sem levar em conta os outros lquidos corporais. 1,30g de mebendazol ........5500mL de sangue x3 ...........1mL de sangue x3 = 0,000236 g/mL Como a dose diria de AAS varia entre 4 a 6 comprimidos, a concentrao plasmtica de mebendazol residual, considerando a dose mxima, seria 0,00142g/ mL (6 x 0,000236g/mL) , o que no atinge a concentrao mnima capaz de desenvolver qualquer atividade teraputica, que de 50g/mL (Goodman & Gilman, 1996).
Determinao dos resduos de limpeza avaliao microbiolgica

Misturador em V 500L Amassadeira Granulador Oscilante Estufa Calibrador Misturador em V 1000L Compressora Rotativa Envelopadeira Total

4,078 3,429 5,063 5,810 5,312 4,464 7,771 7,728

46,02 138,50 1328,40 21,06 1328,40 71,10 134,68 81,53

4,078 3,429 5,063 5,810 5,312 4,464 7,771 7,728

41.100 21.100 2.200 138.750 2.200 63.500 21.700 30.100

167.603,95 72.343,57 11.138,17 806.075,76 11.685,78 283.461,3 168.621,85 219.062,01 1.739.992,4

TABELA VII Avaliao microbiolgica dos equipamentos aps a limpeza em UFC/mL

Equipamento/ pontos de amostragem Coliformes totais Lote 268 Lote 269 Escherichia coli Lote 268 Lote 269 Bactrias heterotrficas Lote 268 Lote 269

Misturador em V 500L vr tice inferior vrtice superior tampa-borracha Amassadeira rea lateral rea da dobra inferior parafuso da hlice hlice anterior Granulador Oscilante par te interna hlice juno hlice-parede tamiz n05 Estufa Bandeja Calibrador par te interna hlice juno hlice-parede tamiz n1,5 Misturador V 1000L vr tice inferior vrtice superior tampa-borracha Compressora Rotativa funil alimentador plat orificio de comp. estera Penetrador Envelopadeira par te interna funil A par te interna funil B vibrador A vibrador B guia passador ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia 10 14 ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia 47 17 7 20 44 ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia 53 86 95 76 ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia ausncia

Apesar das farmacopias e agncias reguladoras no exigirem a conduo de testes para comprovao de ausncia de microorganismos em formas farmacuticas slidas (Martinez, 2002), o isolamento e a identificao de bactrias em trs grupos: coliformes totais, Escherichia coli e bactrias heterotrficas em geral e que foram considerados neste trabalho como forma de se avaliar a eficcia da limpeza dos equipamentos em relao a capacidade de proliferao de microorganismos nestes ambientes. A T abela VII apresenta o resultado da identificao dos trs grupos em todos os pontos de amostragem. Analisando estes dados percebe-se que no houve crescimento algum praticamente em todos os pontos de todos os equipamentos. Em alguns pontos isolados percebe-se que houve a formao de colnias de bactrias heterotrficas e coliformes porm dentro dos limites aceitveis de 100UFC/mL. CONCLUSES O presente trabalho possibilitou o estabelecimento de uma metodologia para a validao de limpeza de equipamentos utilizados na fabricao de formas farmacuticas slidas. Atravs de mtodo analtico por espectrofotometria, pde-se quantificar os nveis residuais do medicamento mebendazol aps a limpeza dos equipamentos do processo, obtendo-se valores no superiores a 9,11g/mL na amostras analisadas, 9,11 g/
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cm2 de resduo de mebendazol por unidade de rea dos equipamentos, e 10g/g (ppm) de mebendazol do produto subseqente alm de atenderem ao critrio de equipamentos visualmente limpos. Pde-se verificar tambm que os nveis residuais de mebendazol, ainda presentes nos equipamentos ou transferidos para o produto subseqente, estiveram em concentraes inferiores a menor concentrao do frmaco capaz de provocar qualquer ao teraputica. A metodologia utilizada para validao da limpeza, mostrou-se simples, rpida e eficaz podendo ser aplicada para outras formas farmacuticas. REFERNCIAS
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8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

15. 16.

17.

18. 19.

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Endereo para correspondncia Joo Rui Barbosa de Alencar Fone: 55-81-3267.1161, FAX: 55-81-34413375, e-mail: ruialencar@yahoo.com.br

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