Inmunodeficiencias secundarias.

Enfoque bsico
Dr. Toms V. Herrero
Jefe de la seccin de Alergia e Inmunologa clnica. Hospital Juan A. Fernndez Docente de Inmunologa (U.C.A). Integrante del Comit de Educacin del IUIS (International Union of Immunological Societies).

Causas de Inmunodeficiencias (ID) en el adulto. Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas tienen una amplia gama de variacin clnica segn su origen. Existen cuadros transitorios, de menor gravedad, debidos a una anergia inmunolgica secundaria a algunas enfermedades infecciosas intensas, especialmente de origen viral. Son cuadros que en general revierten espontneamente debido a la gran capacidad de respuesta del sistema inmune. Tambin pueden presentarse casos de inmunodeficiencia secundaria a trastornos nutricionales severos, por dficits proticos o de oligoelementos. Otros casos, de mayor gravedad e inmunocompromiso, es la inmunodeficiencia que acompaa al cncer, su intensidad aumenta an ms como consecuencia de los tratamientos citotxicos a los que son sometidos estos pacientes. Una cuarta categora de inmunodeficiencias secundarias corresponden a una serie de condiciones iatrognicas derivadas del tratamiento con agentes inmunosupresores. Los individuos afectados son principalmente pacientes receptores de transplantes de rganos y aquellos que padecen alergias o enfermedades autoinmunitarias. Las infecciones recurrentes en un mismo sitio pueden sugerir una anormalidad anatmica, como es el caso de alteraciones estructurales de la uretra en pacientes con infecciones urinarias recurrentes. Algunos de los agentes inmunosupresores ms utilizados son la azatioprina, los glucocorticoides, la globulina antilinfoctica y como se ha dicho, las drogas y la irradiacin utilizadas en el tratamiento del cncer. Estos agentes producen distintos efectos sobre el sistema inmune los que se manifiestan finalmente como una deficiencia en la respuesta humoral y/o celular, aumentando la susceptibilidad del paciente a padecer enfermedades infecciosas. Los corticoides producen linfocitopenia (los linfocitos T estn ms afectados que los B) y monocitopenia, as como disminucin menor de eosinfilos y basfilos circulantes (fig.1); la neutrofilia inicial tambin es caracterstica. Por otro lado, los corticoides inhiben la sntesis de varias citoquinas con lo que inhiben la activacin de las clulas T CD4: tanto Th1 como Th2. Fig.1 Efecto de una dosis inyectable de 40 mg de prednisona a partir de hora 0 en poblaciones leucocitarias por mm3.

Otras drogas como: la ciclofosfamida que acta por alquilacin covalente y es citotxica; la azatioprina que es activa slo en las clulas en fase de mitosis y es citosttica; y el micofenolato, inhibidor de sntesis de las purinas que bloquea la proliferacin de linfocitos, afectan, en mayor o menor medida, tanto las funciones de los linfocitos T como linfocitos B. El metrotexato, que bloquea la sntesis del ADN dependiente del cido flico, afecta fundamentalmente la sntesis de inmunoglobulinas; a diferencia de la ciclosporina, el tacrolimus, y la rapamicina, que ejercen acciones sobre la transmisin de seales a las clulas T (inhibicin de calcineurina) afectando especialmente al linfocito T en su respuesta frente a IL-2. Los agentes inmunomoduladores generan diferentes alteraciones inmunes, ejemplo: el Rituximab (afecta linfocitos B); e Infliximab, etanercept, adalimumab, anakinra, (afectan inmunidad celular). Los inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral (ej.:infliximab, etanercept), pueden generar defectos en la funcin de citoquinas y autoanticuerpos neutralizantes de interfern gamma que predisponen a infecciones por patgenos intracelulares como micobacterias y salmonellas. Algunas drogas, como los antiepilpticos: difenilhidantona, carbamazepina, valproato, pueden ser inductoras de hipogammaglobulinemia. Muchas deficiencias nutricionales pueden estar causadas por enfermedades sistmicas como enfermedad renal crnica o enfermedad heptica severa, diabetes, infecciones crnicas, etc. La prdida de protenas (especialmente si se presenta con disminucin de IgG pero IgA e IgM normal) puede responder tambin a: Sndrome nefrtico; Enteropata perdedora de protenas; Quemaduras severas. Sin embargo, las deficiencias nutricionales por dficit de ingesta se relacionan con alteraciones en la respuesta inmunitaria y es la causa ms frecuente de inmunodeficiencia en todo el mundo. Tambin la ingesta excesiva y la obesidad se asocian a una menor respuesta inmunitaria. Uno de los principales signos en la malnutricin es la atrofia linfoide, adems la marcada disminucin del timo en nios pequeos desnutridos se ha denominado timectoma nutricional. La malnutricin calrico-proteica afecta a la inmunidad mediada por clulas (menor cociente CD4/ CD8) y a la fagocitosis (dficit de opsonizacin, y de produccin de algunas citoquinas). Las deficiencias de zinc, hierro, vitamina B6, y otros micronutrientes (como selenio y cobre) causan varios efectos sobre la inmunidad especialmente celular, ya que estos forman parte de numerosas enzimas implicadas en los procesos inmunitarios. Se destaca, por ejemplo:

disminucin de la actividad de hormonas tmicas, disminucin de la capacidad bactericida y antimictica de neutrfilos, y disminucin de la actividad de clulas NK. Por otro lado, en el polo opuesto, la obesidad mrbida y trastornos metablicos profundos a travs de las modificaciones en los niveles de ciertos micronutrientes, lpidos y hormonas, muestran alteraciones en varias respuestas inmunitarias, includas: la citotoxicidad; la actividad NK y la capacidad de fagocitosis. La enfermedad alrgica, se asocia frecuentemente a determinado perfil de inmunodeficiencia. Datos experimentales apoyan la hiptesis de una deficiencia de Tbet, factor de transcripcin nuclear necesario para la activacin de LT helper1 y el dficit de IFN- con incremento de las citoquinas Th2 que se puede presentar en alergia. Adems de las alteraciones en la subpoblacin CD4+ CD25+ LT reguladoras, las clulas dendrticas de individuos con enfermedad atpica, en comparacin con sujetos sanos, presentan sntesis reducida de IL-12 en respuesta al ligando CD40. Por otro lado, el sistema inmune innato presenta biofilms cutneos con lactoferrina y tambin pptidos antimicrobianos que intervienen en las defensas del husped como catelicidinas y defensinas. En condiciones inflamatorias crnicas de la piel como el eccema atpico, la disminucin en las concentraciones cutneas de estos pptidos predispone a la infeccin por estafilococo aureus. Sin embargo, la inmunodeficiencia adquirida que causa mayor preocupacin en la actualidad es el SIDA o sndrome de inmunodeficiencia adquirida, de carcter epidmico y curso clnico potencialmente fatal controlndose mejor con los nuevos antiretrovirales. Esta enfermedad surgi alrededor de 1980, aumentando en forma alarmante la morbimortalidad de la misma (ms de 45 millones de personas infectadas). El VIH es un retrovirus que se transmite por va sexual, por sangre o hemoderivados y por va perinatal. Existen dos variantes fundamentales, y el VIH-1 es ms patognico a nivel mundial. Este retrovirus encapsulado que contiene dos copias de una cadena nica de ARN, por la glucoprotena gp 120 de la cubierta vrica se une al CD4 del linfocito T y a una quemoquina que actua como co-receptor (generalmente CCR5); al penetrar en la clula transcribe el genoma de forma inversa en la cadena de ADN complementaria que se integra en el genoma de la clula husped (provirus). La disfuncin inmunitaria se debe a los efectos directos del VIH y a la alteracin de las clulas T CD4. La respuesta mediada por anticuerpos neutralizantes en general no es eficaz para controlar la infeccin por el VIH. La respuesta inmunitaria mediada por clulas desempea un papel importante en el control de la virema especialemente por las clulas T CD8 especficas, pero los LT CD8 citotxicos especficos presentan una alteracin de su funcin en la infeccin progresiva crnica por el VIH-1. En resumen, las alteraciones de los diversos componentes de la respuesta inmune en la infeccin por el VIH incluyen principalmente: 1) en monocitos y macrfagos se produce una disminucin en la respuesta a factores quimiotacticos, una menor capacidad paraciticida y una disminucin en la expresin de molculas codificadas por el MHC. 2) Los linfocitos TCD4 efectores presentan disminucin en su respuesta a antgenos solubles, una menor produccin de citoquinas, una incapacidad de respuesta en cultivo mixto de linfocitos y de expansin clonal, y alteracin de las funciones reguladoras de las subpoblaciones Th1 y Th2. 3) Los linfocitos TCD8 citotxicos presentan una disminucin en su funcin y en su capacidad proliferativa. 4) Las clulas NK tienen una menor actividad antitumoral y antiviral. 5) Los linfocitos B presentan una menor

capacidad de respuesta ante nuevos antgenos y presentan activacin y diferenciacin policlonal espontnea con generacin de anticuerpos. Luego de la infeccin primaria y el sndrome agudo por VIH-1 se produce una etapa de latencia clnica y finalmente la aparicin de sntomas constitucionales, infecciones oportunistas y neoplasias (ej.:sarcoma de Kaposi y linfomas), que reflejan la presencia de SIDA, este se define cuando el recuento de CD4 es <200 l. Los tres sistemas orgnicos que se afectan fundamentalmente son: el tracto gastrointestinal, el sistema respiratorio, y el sistema nervioso. En esta etapa son frecuentes la candidiasis, infecciones recurrentes por herpes, ej.:virus del herpes humano tipo 8, citomegalovirus, hongos patgenos, protozoos, pneumocystis y micobacterias. Actualmente la terapia con tratamiento antiretroviral de gran actividad (TARGA) controla la infeccin por el VIH. A partir de la Zidovudina (AZT) como el primer anlogo de los nuclesidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) se han producido notables avances con el desarrollo de: otros NRTI; Inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos (NNRTI); Inhibidores de la Proteasa; Inhibidores de la entrada. La infeccin por el VIH se ha convertido en una enfermedad crnica controlable por la introduccin del tratamiento combinado. La preparacin de una vacuna eficaz sigue siendo un objetivo difcil de lograr, ya que hay consenso de que el mejor control se realiza combinando la accin de anticuerpos neutralizantes con induccin de respuesta celular eficaz tanto CD8 como CD4. Cuando se sospecha y cmo se presenta una ID en el adulto Actualmente, existen nuevos enfoques con respecto a las inmunodeficiencias transitorias o permanentes del adulto, muchos de estos cuadros son en realidad inmunodeficiencias primarias, genticas, con aparicin en la adultez que requieren un enfoque y pesquisa adecuado. Las inmunodeficiencias primarias tienen una prevalencia estimada de 1:10.000 en la poblacin general. Esto probablemente sea mucho menor si consideramos que la deficiencia selectiva de IgA tiene una prevalencia de 1:300 a 1:700, y que un tercio de los pacientes tienen infecciones recurrentes. Esta deficiencia junto con la inmunodeficiencia comn variable del adulto, son las inmunodeficiencias primarias ms frecuentemente detectadas en la vida adulta. Un sistema inmune subptimo no est capacitado para contener efectivamente microorganismos patgenos, resultando en infecciones frecuentes. Sin embargo, esto no es solo el marcador tpico de una inmunodeficiencia, tambin un sistema inmune que no funciona adecuadamente puede no reconocer antgenos propios y resultar en incremento de enfermedades autoinmunes. Los diferentes microorganismos son reconocidos por mecanismos inmunes especficos. Las bacterias gram-negativas son reconocidas por neutrfilos y macrfagos. Los neutrfilos reconocen muchas molculas, tales como manosa, presentes en la pared celular bacteriana y proceden a su fagocitosis. Las bacterias encapsuladas tienen una cpsula polisacrida y su pared celular est escondida. El sistema inmune responde a estos microorganismos por generacin de anticuerpos contra la cpsula bacteriana. Los complejos antgeno-anticuerpo activan complemento, los fragmentos C3b y complejos antgeno-anticuerpo opsonizan y permiten a macrfagos eliminar las bacterias por fagocitosis. Los virus y micobacterias, organismos intracelulares, requieren de linfocitos T y Natural Killer (NK) para su eliminacin. Estas clulas funcionan activando a los macrfagos (para las micobacterias) o

directamente destruyendo clulas infectadas (por virus). Cuando se evalua un paciente con infecciones fecuentes, el tipo de microorganismo responsable de estas infecciones proporciona una clave para interpretar que aspecto del sistema inmune puede no estar funcionando correctamente. Tabla 1. Azar AE; Ballas ZK. Evaluation of the Adult with suspected Immunodeficiency. The American Journal of Medicine (2007). Patgenos ms comnmente asociados a desordenes de inmunodeficiencia en adultos:
Defensas del husped afectadas Linfocitos B Ejemplos Clnicos Inmunodeficiencia comn variable Patgenos comunes Organismos encapsulados: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Giardia, Campilobacter Hongos: Candida, Criptococcus, Pneumocystis. Virus: Citomegalovirus, Herpes simplex, Varicella zoster Micobacterias Staphylococcus aureus, Aspergillus, Nocardia, Bacterias Gram-negativas: Escherichia coli, Serratia marcescens, Burkholderia, Pseudomonas Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrea. Organismos encapsulados igual que en dficit de LB Herpes virus, virus de papiloma humano.

Linfocitos T

SIDA, Candidiasis mucocutnea crnica

Neutrfilos

Neutropenia, enfermedad granulomatosa crnica

Complemento

Deficiencia de complemento (factores terminales C5-C9). Deficiencia de complemento (factores tempranos C2,C4,C3) Deficiencia de clulas NK

Clulas NK

Determinadas claves para sospechar una inmunodeficiencia en el adulto pueden ser como infecciones o no. En el primer caso, una infeccin de frecuencia, severidad, y duracin inusuales, o que genera complicaciones, o por microorganismos poco comunes, puede ser un indicador. Sin embargo, esto depender de las condiciones de salud del sujeto. Una infeccin de va respiratoria alta que progresa a una neumona, o este mismo cuadro documentado cada 5 aos en un adulto joven en general sano, no fumador, puede considerarse que es de severidad inusual para una infeccin comn, o de incremento en la frecuencia de la misma. Ciertas presentaciones clnicas no infecciosas pueden sugerir tambin, inmunodeficiencias subyacentes. La prdida prematura de la denticin o una gingivitis recurrente, pueden ocurrir en individuos con deficiencias de anticuerpos o fallo en la funcin fagoctica. La alteracin o retardo de cicatrizacin de heridas puede indicar deficiencia de anticuerpos; y la recurrencia de verrugas cutneas o genitales extensas, sugieren dficit de inmunidad celular. Bronquiectasias no explicadas, diarrea crnica o malabsorcin; as como alteraciones o fallos en el crecimiento, pueden reflejar inmunodeficiencias secundarias.

Los desordenes de inmunodeficiencia estn frecuentemente asociados a enfermedades autoinmunes como: tiroiditis, anemia hemoltica autoinmune, trombocitopenia, neutropenia, anemia perniciosa, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celaca, vitiligo, alopecia, y enfermedades del tejido conectivo. Evaluacin de un paciente con sospecha de ID. La evaluacin inicial consiste en el registro detallado de los datos de una buena anamnesis y la confeccin de la historia clnica. Los hallazgos que pueden sugerir ID son la naturaleza, el sitio, la frecuencia y las complicaciones de cuadros infecciosos, documentados por cultivos o imgenes diagnsticas, y la necesidad de tratamientos con mltiples cursos de antibiticos, como tambin el uso intravenoso de los mismos. Muchas veces pueden aparecer signosintomatologia manifiesta como bronquiectasias o diarrea crnica, sin embargo una historia de aftas orales recurrentes puede ser la nica manifestacin de neutropenia. Segn lo descripto anteriormente, la medicacin actual y reciente debe ser revisada como posible causa de ID. La historia familiar es importante especialmente en muchas inmunodeficiencias primarias; sin embargo a pesar de que la Inmunodeficiencia Comn Variable (ICV) y la deficiencia selectiva de IgA en el adulto no tienen un patrn definitivo de herencia, se tienden a agrupar y presentar en familias. No es infrecuente tener un paciente con ICV cuyo hermano puede tener deficiencia de IgA, artritis reumatoide, LES, anemia perniciosa, u otra enfermedad autoinmune. Una pequea subpoblacin de pacientes con ICV tienen una mutacin recesiva autosmica. El exmen fsico permite obtener datos del proceso subyacente. El exmen ORL, incluye la posible deteccin de sinusitis crnica u otitis media; el exmen de la mucosa oral permite detectar lceras y aftas; la auscultacin pulmonar puede indicar bronquitis crnica o bronquiectasias; una hepatoesplenomegalia y ms frecuentemente linfadenopata, pueden encontrarse en pacientes con ICV. Tambin es importante el exmen de piel (por verrugas, fornculos, abscesos, vitiligo); y el de las articulaciones. En la evaluacin diagnstica inicial, es importante recordar que un paciente con una deficiencia de anticuerpos puede presentar resultados falsos negativos en tests de ELISA que miden respuesta de anticuerpos. Por ejemplo, para hepatitis C o infeccin por VIH es necesario medir la carga viral. Si el nivel de inmunoglobulinas es normal en un paciente con sospecha firme de inmunodeficiencia, es necesario evaluar la funcionalidad de LB. Algunos pacientes pueden tener nivel de Igs normales (producidas por LB de memoria adquiridos antes de la inmunodeficiencia) pero son incapaces de montar una respuesta especfica ante un desafo antignico. El mtodo para evaluar la funcin B consiste en medir la respuesta de anticuerpos despus de una inmunizacin; tanto la respuesta frente a los antgenos polisacridos como el neumococo (se utiliza la vacuna antineumocccica polivalente), como los proteicos: ttanos, difteria. Los ttulos de anticuerpos deben ser medidos antes de la aplicacin de la vacuna, y cuatro semanas despus; se acepta, en general, que una respuesta adecuada de anticuerpos implica un incremento de 3 a 4 veces el ttulo de los mismos. La interpretacin puede ser ms dificultosa si el paciente tiene ttulos previos protectores antes de la inmunizacin ya que puede no responder a la vacuna. La utilidad de la medicin de las subclases de IgG es cuestionable, ya que aunque los niveles de subclases de IgG puedan ser selectivamente bajos, hay sujetos, por ejemplo

con delecin cromosmica de IgG2, que compensan con otra subclase de IgG, no tienen enfermedad clnica, y no se toman decisiones terapeticas. Los pacientes con deficiencias de componentes tempranos del Complemento (C2, C4) pueden presentarse con enfermedades vasculares del colgeno e infecciones similares al dficit de LB. Para la deteccin de angioedema hereditario se requiere tambin el dosaje de C1INH y C1. La deficiencia de C3 es la mayora de las veces indistinguible de la deficiencia de anticuerpos, y los pacientes con dficit de componentes terminales de complemento (C5,C6, C7, C8, C9) pueden presentar infecciones recurrentes por Neisseria. El test de screening ms til para deficiencias del complemento es el dosaje de Complemento hemoltico total (CH50), que refleja la actividad de todos los componentes de la va clsica del complemento (C1 a C9) y los componentes terminales de la va alterna. Con otro test: AH50 (que usa eritrocitos de conejo) se miden componentes tempranos de la va alterna como la Properdina. La evaluacin de los elementos celulares de la respuesta inmune se realiza por citometra de flujo, evalundose: CD19 o CD20 para linfocitos B; CD3 para linfocitos T; CD4 para LT colaboradores; CD8 para LT citotxicos; CD16 o CD56 para clulas NK. Si bien un cociente anormal CD4:CD8 es importante en la infeccin por VIH, puede haber linfopenia CD4 idioptica ante la ausencia de VIH. La medicin de hipersensibilidad retardada mediante tests cutneos con medicin a las 48hs., es un screening importante para evaluar la disfuncin de LT. Esta se realiza utilizando antgenos ante los cuales el paciente ha estado expuesto, como: candidina, tricofitina, PPD, ttano, estreptoquinasa, etc. Se requiere una batera de antgenos, ya que no hay un solo antgeno ante el cual responda el 100% de la poblacin, y una adecuada standarizacin e interpretacin del mtodo para concluir sobre una posible anergia de LT en un paciente. Finalmente, para evaluar los dficits de clulas fagocticas, ms alla de que la presencia de neutropenia es un dato frecuente e importante, puede ser necesario evaluar la generacin de superxido (medicin de estallido respiratorio por citometra de flujo) especialmente en presencia de conteo de neutrfilos normales. La derivacin a un alergista/ inmunlogo, posteriormente al screening y presuncin diagnstica inicial, permitir confirmar el diagnstico y considerar la necesidad de tratamiento, por ej.: en la ICV del adulto la terapia de reemplazo con gammaglobulina endovenosa.

Lecturas Recomendadas. 1. Basic and Clinical Immunology; Chinen J, Shearer W. J Allergy Clin. Immunol. 11.N3: 813-18. 2003 2. SIDA e Inmunodeficiencia Secundaria. Male, Brostoff, y cols. Pags.311-324. Cap.17 Inmunologa. 7.edicin 2007 3. Evaluation of the Adult with Suspected Immunodeficiency. Azar A; Ballas Z; The American Journal of Medicine 120: 764-768. 2007 4. Evaluation of the patient with suspected immunodeficiency. Mandell GL; Bennet JE; Dolin R; eds.Principles and Practice of Infectious Diseases. 6ta.ed. Elsevier 149-160. 2005

5. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Bonilla F; Bernstein I; Khan D. Ann Allergy Asthma Immunol. 94: S1-S63. 2005 6. Human Immunodeficiencies that predispose to intracellular bacterial infections. Doffinger R, Patel S; Kumararatne D. 17:440-446. Current Opinin in Rheumatology 2005.