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Limpeza e Sanitizao
Recomendadas expressamente pelas resolues normativas que regem a indstria farmacutica, os programas de limpeza e sanitizao em reas limpas so fundamentais para garantir a qualidade e a confiabilidade da produo. A validao ainda o ponto fraco desses programas Carlos Sbarai

cumprimento das Boas Prticas de Fabricao (BPFs) requer, alm da validao dos processos de produo, a validao de todas as atividades de suporte, tais como as operaes de limpeza e sanitizao. As exigncias cada vez mais rgidas da sociedade,

refletidas por meio de normas e resolues dos rgos de controle, levaram a uma preocupao constante com os programas de limpeza e validao. E no poderia ser de outra forma. O objetivo final da BPF reduzir os riscos inerentes produo farmacutica, ou seja, a

contaminao por microrganismos ou por partculas e a contaminao cruzada. E um dos requisitos bsicos para evitar a contaminao o desenvolvimento e implementao de programas de limpeza e sanitizao eficientes. Quando nos referimos a reas limpas, a exigncia

evidentemente maior, pelas caractersticas deste ambiente onde h uma exposio do produto como tambm nas reas de manipulao e envase, ou ainda na manipulao de produtos estreis, diz Vanessa Yuri Hakumata, gerente de Garantia e Controle de Qualidade da Farmalab. Para ela, para um eficiente programa ou procedimento de limpeza para reas limpas e equipamentos localizados nesses ambientes trs pontos devem ser avaliados: escolha do mtodo, escolha do detergente, determinao de critrios para a avaliao da eficincia do procedimento de limpeza (veja detalhes no box Programa de limpeza). Todos os pontos tm sua importncia, e o conjunto resultante deve ser claro, descrevendo detalhadamente o passo-a-passo das atividades a serem executadas, como, por exemplo, o tempo de contato com o saneante, observa Vanessa. Apenas aps o procedimento de limpeza estar validado e os resultados de monitoramento microbiolgico ambiental estar sobre controle, de acordo com os limites estabelecidos pela empresa ou por normas governamentais, pode-se concluir que o programa de limpeza e sanitizao est sendo eficiente, exigindo-se posteriormente o monitoramente constante. As exigncias da anvisa expressadas por meio das regulamentaes tcnicas RDC 210 Fabricao de Medicamentos, RDC 33 Manipulao de Medicamentos, RDC 249 Prticas de produo interna de produtos farmacuticos, entre outras, indicam sempre a necessidade da implantao e manuteno de programas de limpeza e sanitizao, exigindo procedimentos e condutas preestabelecidas e alinhadas s BPF. Aliadas s determinaes legais, a prpria indstria necessita dessa ferramenta se quiser produzir com a qualidade e segurana desejada. H uma evoluo contnua na

elaborao, emisso, aprovao e validao de todos os procedimentos de limpeza dos equipamentos, utenslios ou superfcies, como cho, paredes, teto e bancadas, reas que so crticas dentro do processo farmacutico em reas limpas, avalia Alessandra S. de Paula Benitez, supervisora de Controle de Qualidade Microbiolgico da Eurofarma.

A validao de limpeza e sanitizao deve ser direcionada para situaes ou etapas do processo em que a contaminao ou a exposio de materiais colocam em risco a qualidade do produto fabricado
Alessandra Benitez, Supervisora de Controle de Qualidade Microbiolgica da Eurofarma

Cleaning validation
Segundo a supervisora da Eurofarma, a validao de limpeza e sanitizao ou cleaning validation em reas limpas a evidncia documentada, a um alto grau de confiana, de que o equipamento, utenslio e superfcie sero submetidos a um procedimento definido, padronizado e aprovado que produzir consistentemente um produto de acordo com requisitos preedeterminados que confirmem a existncia de um procedimento de limpeza confivel. A validao de limpeza e sanitizao deve ser direcionada para situaes ou etapas do processo em que a contaminao e ou a exposio de materiais colocam em risco a qualidade do produto fabricado, comenta Alessandra. Para ela, a seleo do insumo farmacutico ou produto, definido como pior caso, deve ser baseada na solubilidade, na dificuldade da limpeza e no clculo dos limites do resduo baseado na potncia, na toxicidade e na estabilidade. O protocolo de validao tem itens obrigatrios que garantem a eficcia do sistema, comenta (veja box Protocolo de Validao) Na viso de Alessandra, a validao microbiolgica do processo de limpeza e sanitizao deve abranger a reduo da contaminao microbiana ou endotoxinas, de acordo com os limites estabelecidos nos processos em que tal contaminao pode afetar a especificao do produto.

O objetivo final da BPF reduzir os riscos inerentes produo farmacutica. E um dos requisitos bsicos para evitar a contaminao o desenvolvimento e implementao de programas de limpeza e sanitizao eficientes
Vanessa Hakumata, Gerente de Garantia da Qualidade da Farmalab

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Programa de Limpeza
Vanessa Yuri Hakumata, da Farmalab, comenta os trs pontos principais para se desenvolver um programa de limpeza eficiente: Para se determinar o tipo de saneante a ser empregado possvel avaliar atravs dos resultados do monitoramento microbiolgico ambiental da rea ou equipamento qual o melhor saneante para evitar a contaminao microbiolgica. Em empresas onde esta flora no conhecida importante que sejam escolhidos saneantes de amplo espectro com ao microbiolgica potente, esclarece a Vanessa Yuri Hakumata. LAS = LPP x tamanho do lote do produto subseqente em kg ou L dividido pela rea superficial em comum do produto que est sendo limpo e o subseqente em cm2 Onde: LAS = limite por rea superficial LAA = LAS x rea amostrada em cm2 dividido pelo volume de solvente de imerso em ml Onde: LAA = limite na amostra analisada rea amostrada = 25 cm2, quando se emprega a tcnica de swab para amostragem Volume de imerso = 3 ml, podendo variar de acordo com a validao do fator de recuperao do swab O valor de LAA o critrio de aceitao utilizado para se determinar o quanto de resduos do produto que est sendo limpo permitido no produto subseqente na amostra a ser analisada com segurana, evitando qualquer problema sade dos indivduos que estaro consumindo esse medicamento. Estes clculos so empregados para validao do procedimento de limpeza, alm da avaliao da toxicidade, dificuldade de limpeza, solubilidade e classe teraputica do princpio ativo para escolha do pior caso. Na validao tambm importante que o nvel de detergente permitido seja avaliado, que pode ser calculado atravs do clculo de NOEL (nvel de efeito no observado) e do clculo de DDI (dose diria aceitvel) e o nvel microbiolgico aceitvel, comenta Vanessa.

Escolha do mtodo
O mtodo de limpeza deve ser claro, descrevendo detalhadamente e passo a passo as atividades a serem executadas, como por exemplo: tempo de enxge, tipo de gua utilizada para limpeza e tipo de materiais a serem utilizados. Os sistemas informatizados de limpeza de equipamentos, chamados clean-in-place (CIP) ou washingin-place (WIP), com os quais os passos do mtodo de limpeza podem ser programados tm a vantagem de diminuir a interferncia do operador, garantindo maior reprodutibilidade na execuo do procedimento, porm apresentam custo elevado, podendo no ser viveis em algumas empresas. Para os mtodos manuais de limpeza, o treinamento dos operadores se torna essencial para garantir esta reprodutibilidade.

Determinao de critrios para ava liao da eficincia do procedimento de limpeza


O primeiro critrio para se avaliar a eficincia do procedimento de limpeza o visualmente limpo, ou seja, aps a execuo do procedimento de limpeza o equipamento ou rea deve estar livre de qualquer sujidade. Em segundo lugar, deve-se avaliar o nvel de resduos aceitvel do produto anterior no produto subseqente. Esse nvel pode ser avaliado empregando-se clculos matemticos extremamente difundidos na indstria farmacutica baseados nos trabalhos de Morgan & Freeman da empresa Eli Lilly, conforme descrito nas seguintes frmulas: LPP = 0,001 x dose mnima diria da substncia ativa do produto que est sendo limpo em mg divido por uma dose mxima diria do produto subseqente em g ou ml. Onde: LPP (em mg/g ou mg/ml) = limite no prximo produto 0,001 = fator de segurana Esse resultado deve ser comparado ao valor de 10 ppm. Se for maior deve-se usar para esse limite o valor de 10 ppm.

Escolha do detergente adequado


O tipo de detergente deve ser escolhido com base em informaes tcnicas do detergente que devem ser fornecidas pelo fabricante sobre a compatibilidade qumica do detergente contra os produtos que sero manipulados em determinada rea ou equipamento, alm das informaes sobre toxicidade e segurana. Testes de performance do detergente contra os produtos crticos para limpeza, escolhidos pela empresa, podem ser feitos pelo fabricante para indicar o tipo que os remove mais facilmente das superfcies.

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Protocolo de Validao
O protocolo de validao da limpeza e sanitizao deve contemplar:
Os equipamentos e utenslios a serem limpos; Procedimentos, materiais e agentes utilizados para limpeza; Critrios de escolha e limite residual aceitvel dos agentes de limpeza, quando aplicvel; Critrios de aceitao; Parmetros monitorados e controlados; Validao de mtodos de amostragem utilizados; Procedimentos de amostragem, incluindo os tipos de amostras a serem obtidas e como devem ser coletadas e identificadas; Dados de estudos de recuperao do mtodo de amostragem empregado; Nmero mnimo de trs ciclos de limpeza a serem realizadas consecutivamente; Critrios microbiolgicos; Definio do intervalo entre o final da produo e o incio do procedimento de limpeza; Definio da validade da limpeza.

A existncia de condies favorveis reproduo de microrganismos e o tempo de armazenamento devem ser considerados, esclarece. Ela destaca ainda ser necessrio que os mtodos que iro dar suporte s determinaes de resduos no processo estejam validados. Deve-se calcular o fator de recuperao de cada mtodo empregado e este fator deve ser aplicado em todos os resultados do monitoramento encontrados. Existem dois tipos de amostragem aceitveis que podem ser adotados no desenvolvimento do cleaning validation. O primeiro diz respeito amostragem direta nas superfcies de contato direto ou indireto do equipamento, utenslios ou superfcies com o produto. Neste mtodo utiliza-se swabs (material utilizado para o esfregao) e deve ser utilizada uma soluo para umedecer o swabs para facilitar a remoo de possveis contaminantes presentes nas super-

Para os fabricantes de equipamentos tambm h um longo caminho a percorrer, pois boa parte desse segmento ainda est na fase de aceitar ou no a implantao da tecnologia na etapa de projeto e desenho dos equipamentos
SBCC maro / abril 2007

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fcies amostradas. A segunda maneira pela gua de rinsagem da superfcie amostrada. As desvantagens desse mtodo so os resduos ou contaminantes no solveis em gua. Geralmente esse mtodo aplicado em superfcies de difcil acesso onde no possvel alcanar com o swab. Segundo Alessandra, no deve ser permitida a formao de gua estagnada dentro do equipamento, aps terem sido realizadas as operaes de limpeza e sanitizao. Os processos de limpeza devem ser monitorados em intervalos apropriados depois da validao para assegurar sua efetividade e a limpeza do equipamento deve ser monitorada por testes. Para a indstria farmacutica brasileira e tambm a multinacional no Brasil, o processo de validao de limpeza e sanitizao em reas limpas est muito longe de uma prtica disseminada. Principalmente

no aspecto microbiolgico ainda no h normas ou guias que tratam do tema de forma especfica e slida com mtodos e especificaes estabelecidas, comenta Alessandra Benitez. Para os fabricantes de equipamentos tambm h um longo e maior caminho a percorrer, pois uma boa parte desse segmento ainda est na

fase de aceitar ou no a implantao definitiva dessa tecnologia, j na etapa de projeto e desenho dos equipamentos. Isso porque os equipamentos para os processos farmacuticos devem ser projetados, construdos, adaptados, instalados, localizados e mantidos de forma a permitir a limpeza e sanitizao adequadas de maneira a evitar a contaminao fsica, qumica ou microbiolgica e acmulo de poeira e sujeira, tendo as superfcies de contato com o produto de fcil limpeza e sanitizao. O sucesso de uma validao de limpeza e sanitizao em reas limpas para equipamentos, utenslios ou superfcies ter a certeza de que os procedimentos elaborados e aplicados para limpeza, desinfeco e sanitizao esto validados e que confiavelmente os riscos de contaminaes fsicas, qumicas e microbiolgicas estaro ausentes dos produtos fabricados. u