INMUNOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGIA DE LA INFECCION POR EL VIH

ASPECTOS CLNICOS Y EVOLUTIVOS DE LOS INFECTADOS POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1 En junio de 1981 (inicio de la epidemia) el centro de control y prevencin de las enfermedades (centres for disease control and prevention, CDC) de Atlanta en Estados Unidos, alertaba que en los ltimos ocho meses se haban diagnosticado en Los ngeles cinco casos de una neumona extraa producida por Pneumocistis carini. sta afectaba a varones jvenes homosexuales previamente sanos, de los cuales dos fallecieron poco tiempo despus. Dicha comunicacin sealara el inicio del diagnstico de la epidemia provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), microorganismo responsable del sndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA). La identificacin y el aislamiento del VIH fue realizada en 1983 por la Dra. Francois BarrSinoussi, del grupo francs dirigido por Luc Montagnier en el Instituto Pasteur en Francia. Nuestro pas ingresaba a la pandemia el 29 de julio de 1983 da en que se notific el primer caso de SIDA; esta fecha es considerada como da nacional de lucha contra el SIDA.Estos datos seran solo la punta del iceberg que irrumpira en la dcada del ochenta, pero que tendra como soporte de su antigua naturaleza el hallazgo en El Zaire (frica), de muestras sanguneas preservadas desde 1959 en las que se detectaran anticuerpos especficos contra el VIH. Existen evidencias de una transmisin del simio al hombre (transmisin zoontica) aproximadamente en el ao 1930. Definicin y concepto El SIDA es consecuencia de la infeccin por el VIH, un retrovirus humano de la familia de los lentivirus, cuyo blanco o diana natural son clulas que expresan en su membrana la molcula CD4, quedando incluido los linfocitos T CD4+ (LTCD4+) cooperadores o helper, y las clulas de la lnea monolito macrfago. Los infectados por el VIH se transforman en portadores de la infeccin en forma crnica, pudiendo o no presentar sntomas. El paciente VIH positivo solo se considerar que est en etapa SIDA, cuando en la evolucin de la infeccin llega a un estado de inmunodeficiencia severa y/o desarrollada una de las enfermedades marcadoras especficas de dicho estadio. El ingreso a la etapa SIDA corresponde a la fase final de la infeccin caracterizada por una rpida evolucin hacia una inmunodepresin severa, con padecimiento de infecciones oportunistas, desarrollo de neoplasias malignas, deterioro neurolgico y repercusin general severa. Clasificacin de la enfermedad La clasificacin usada para adolescentes y adultos es la propuesta por el CDC en 1993, en la cual se establece diferentes grupos combinado la clnica y el recuento de LTCD4+. La categora clnica A corresponde a la infeccin primaria e incluye a pacientes asintomticos con o sin linfadenopatas generalizadas. La categora clnica B corresponde a

pacientes que no hayan presentado enfermedades de la inmunidad celular, por ejemplo: candidiasis bucofarngea, leucoplasia oral vellosa, prpura trombicitopnico, neuropata perifrica, angiomatosis bacilar, entre otras. La categora clnica C corresponde a pacientes con una de las siguientes complicaciones: candidiasis bronquial, traqueal, pulmonar o esofgica; coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar; criptococosis extrapulmonar; criptosporidiosis intestinal crnica; infeccin diseminada o extrapulmonar causada por el complejo mycobacterium avium o kansaii u otras especies de mycobacterium tuberculosis pulmonar o extrapulmonar; neumona por Pneumocystis carinii; neumona a repeticin ( ms de dos en un ao); septicemia recidivante por Salmonella; toxoplasmosis cerebral; leucoencefalopata multifocal progresiva; enfermedad por citomegalovirus no heptica, esplnica ni ganglionar; herpes simples esofgico, bronquial, pulmonar o lceras crnicas; encefalopata por VIH; sndrome de emaciacin (desgaste o wasting) por VIH; cncer de cerviz uterino invasor; sarcoma de Kaposi; linfoma de Burkitt ( o trmino equivalente); linfoma cerebral primitivo. En base a estas enfermedades u en combinacin con el recuento de LTCD4+ se define una tabla de clasificacin. (Ver cuadro1). Cuadro1. Clasificacin del estadio de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana N de LTCD4+ (*) Ms de 500/ ul (ms de 29%) 200-499/ul (14 a 28%) Menos de 199/ul (menos14%) Categora clnica Categora clnica Categora clnica A B C A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3

(*) El nmero de LTCD4+ considerado normal puede variar dependiendo de mltiples situaciones. Las cifras considerada normales estn comprendidas entre 550 y 1190 LTCD4+/UL O UN PORCENTAJE DE 32 A 54% del total de linfocitos.

En conclusin quedan comprendidos dentro de la definicin de SIDA los pacientes VIH + que presenten menos de 200 LTCD4+/ul y los que hayan presentado una de las enfermedades sealadas en la categora clnica C. Una vez que el paciente ingresa a una categora definida por la clnica o por el nmero de LTCD4+, no podrn volver a la categora previa. CICLO REPLICATIVO. CELULARES MECANISMO DE INFECCIN Y BLANCOS

Adherencia, fusin y penetracin viral en las clulas infectadas El primer evento en el ciclo replicativo del VIH comienza con la unin de alta afinidad de la protena de superficie gp 120 con la molcula CD4+ de la clula blanco. Esta ltima se encuentra predominantemente en los linfocitos cooperadores o auxiliares (helper), monolitos macrfagos, clulas dendrticas/Langerhans y subpoblaciones tmicas de

precursores linfocitarios. Para lograr una fusin efectiva de la membrana viral con la membrana celular, es necesaria la unin adicional o simultnea de la gp 120 a un correceptor que fisiolgicamente integran la familia de receptores de citoquinas quimitcticas o quimioquinas. Existen tres receptores principales capaces de unir el VIH: CCR5 CCR3 Y CXC4. El tipo de correceptor usado es un determinante mayor del tropismo celular del VIH y tiene implicancias inmunopatognicas importantes. Luego se produce un cambio conformacional que expone la gp41, que tiene actividad fusognica capaz de provocar la liberacin del contenido viral en el citoplasma de la clula blanco. Transcripcin inversa e integracin del ADNc viral en el genoma celular Una vez que el contenido de la nucleocpside ha ganado el interior celular, comienza la transcripcin del ARN viral a una copia complementaria de ADNc, por accin de la transcriptasa inversa de origen viral. En consecuencia se forman mltiples copias de ADNc, las cuales son hbiles u se degradan rpidamente en clulas quiescentes o no activadas. Para que el ADN proviral se integre al genoma de la clula blanco, es necesario algn grado de activacin celular. En estas condiciones esencial para desarrollar una infeccin estable mediante la accin de una integrasa. Esta infeccin puede ser latente (integracin al genoma celular en ausencia de replicacin viral) o productiva (la replicacin viral es inducida por diferentes estmulos como en la infeccin de LTCD4+ y la activacin antignica). En otros casos como en la infeccin de monocitos y macrfagos, la infeccin es productiva y tiene una produccin basal crnica, cuya intensidad depende del tipo celular y de la presencia o no de inductores de la replicacin viral. Clulas humanas susceptibles a la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana Aunque los principales blancos celulares del VIH son los LTCD4+ y las clulas monolitomacrfago, toda clula que exprese la molcula CD4 en su superficie asociado a los respectivos correceptores es un blanco potencial de infeccin. Esto incluye muchas clulas las de origen epitelial, como las clulas epiteliales tmicas y las gastrointestinales. Si bien otros tipos celulares han sido postulados como infectables por el VIH in vitro, su validez in vivo an es cuestionable. Inductores de la replicacin viral Tanto en los LTCD4+ en reposo (etapaGo) con infeccin latente, como en las clulas de la lnea macrofgica, existen algunos factores capaces de inducir una estimulacin potente de la replicacin viral. Segn su origen podemos destacar: las protenas virales; los activadores linfocitarios y mediadores inmunes humorales como mitgenos, antgenos, interleuquinas y derivados bacterianos (lipopolisacrido bacteriano, superantgeno); factores fsicos y qumicos (estrs oxidativo, oxidantes, radiacin) y coinfeccin con otros agentes virales como el citomegalovirus, el herpes simple, virus de la leucemia linfoma T humana (HTLV1) y el virus Epstein Barr (EBV). Todos estos estimuladores de la replicacin viral tienen un denominador comn, la induccin y/o la activacin de factores de transcripcin capaces de reconocer secuencias reguladores especficas a nivel de los extremos 3 y 5 terminal del genoma viral denominado LTRs.

EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA EN LOS FLUIDOS CORPORALES Y LAS VAS DE TRANSMISIN Reservorios y santuarios del virus de la inmunodeficiencia humana En los pacientes en tratamiento antiretroviral, en los cuales la presencia de partculas virales libres en el plasma (carga viral) llega a ser indetectable, la replicacin viral contina en diferentes compartimentos celulares. Dichos sitios son considerados reservorios de la replicacin del VIH y las principales clulas son los macrfagos, las clulas dendrticas y los linfocitos T memoria. Conceptualmente existen dos tipos de reservorios para el VIH, uno anatmico y otro celular descrito precedentemente. Los reservorios anatmicos incluyen aquella estructuras o sitios inmunolgicamente aislados (el sistema inmunitario no puede acceder y por lo tanto no puede cumplir eficazmente su funcin), los cuales estn separados de la sangre perifrica y de la circulacin linftica por barreras. stos son el sistema nervioso central, los testculos y quizs el feto en desarrollo. Existen adems otros sitios de replicacin viral en los cuales no puede ser cumplida correctamente la vigilancia inmunolgica y de la misma manera no pueden penetrar en forma adecuada los frmacos antivirales. stos son la mucosa de las vas respiratorias, del aparato gastrointestinal y del aparato reproductor femenino. Todos estos sitios adems de reservorios anatmicos, tambin se comportan como potenciales santuarios de replicacin viral persistente. La eliminacin farmacolgica de dichos reservorios, establecida por clculos matemticos, determina que sera necesario de 12 a 60 aos para eliminar completamente el VIH del organismo. Vas de transmisin La transmisin del virus de un sujeto a otro, depende de dos factores principales: la cantidad relativa de partculas virales infectantes en un fluido o de clulas infectadas y, del tiempo e intensidad de los contactos. Aunque inicialmente por su incidencia fue considerada una enfermedad de hombres homosexuales y bisexuales, hoy se sabe que la misma afecta indiferentemente infectados u los que estn en una etapa avanzada de la enfermedad (estados de mayor viremia). Despus de 20 aos de epidemia no se han registrado casos de contaminacin por contacto casual (no ntimo), ni tampoco por insectos hematfagos como el mosquito. Transmisin sexual Es la forma predominante de contagio en el mundo y se realiza por transmisin venrea bidireccional. Los fluidos genitales son una fuente importante de transmisin a travs de clulas infectadas y partculas virales libres presentes en los fluidos vaginales, seminales y eyaculatorios. Se plantea que el virus sea transportado por linfocitos o macrfagos presentes en el semen, los cuales ingresan al husped por zonas de mucosa lesionada (principalmente rectal). El semen es la secrecin genital con mayor capacidad de infectar y el coito anal el de mayor riesgo. La probabilidad de contaminacin crece en el aumento del nmero de contactos y con la presencia de enfermedades infecciosas concomitantes, que por los fenmenos inflamatorios aumenta la concentracin de clulas sanguneas contaminadas a nivel genital. La transmisin desde la mujer hacia el varn es menos eficaz que la inversa, dado que las secreciones vaginales y las clulas del cuello uterino son menos infectantes. El sexo oral tambin es una va menos eficiente de contagio, aunque existen algunos casos reportados en la literatura.

Transmisin sangunea La sangre contaminada es uno de los principales vehculos de transmisin de la infeccin debido a la presencia de partculas virales y de clulas infectadas que son la principal fuente de virus. La transmisin sangunea comprende: la transfusin de sangre o hemoderivados como factores de la coagulacin (en hemoflicos); las agujas y las jeringas contaminadas; la va de intramuscular o la subcutnea con material inyectable u objeto contaminado (enfermera, cirujanos, odontlogos); y el contacto directo a travs de mucosas o piel lesionada con sangre y otros materiales que contengan sangre o por salpicaduras, incluyendo lquido cefalorraqudeo (LCR). El contagio accidental por salpicadura de sangre, LCR u otros humores, por pinchazos u otras heridas constituye una excepcin. Los tres grupos poblacionales ms afectados son los adictos a drogas (el ms numeroso), los hemoflicos y los receptores de transfusiones ocasionales. Se incluye en este ltimo grupo a los transplantes contaminantes. Exceptuando la transmisin en consumidores habituales de drogas intravenosa, la transmisin sangunea se ha reducido significativamente debido a los mtodos actuales de rastreo de donantes seropositivos. Transmisin materno fetal En condiciones naturales del 20% al 30% de los hijos de madres seropositivas adquieren la infeccin. De estos un 20% la adquiere in tero (prenatal), un 15% durante la lactancia (postnatal) y un 75% durante el parto (perinatal). El curso de la infeccin intrauterina es fulminante, siendo la forma perinatal menos grave. Otros fluidos corporales En menos del 10% de los individuos seropositivos se encuentran partculas virales en la saliva, adems generalmente estn a bajas concentraciones las cuales son inefectivas para inducir una contaminacin cierta. Dicha situacin podra reflejar la presencia de sustancias con alto poder antimicrobiano en la saliva, lo que explicara su baja capacidad de contaminacin. Hasta hoy no se han descrito casos documentados de transmisin por esta va. El resto de los fluidos externos como el sudor, las lgrimas, la orina, las secreciones de la mucosa digestiva y respiratoria, no son consideradas fuente contaminante de importancia en la transmisin. La nula capacidad de contaminacin de estos fluidos se explica porque solo se encuentran partculas virales en una pequea cantidad de pacientes (menos del 5%), adems dicha cantidad es insuficiente para actuar como vector de transmisin. ALTERACIN DE LOS DIFERENTES EFECTORES INMUNITARIOS EN EL CURSO DE LA INFECCIN POR EL VIH TIPO1 Las diferentes anormalidades inmunitarias pueden observarse desde las primeras etapas de la enfermedad, en ausencia de sntomas y antes que se demuestre una disminucin significativa de LTCD4+ circulantes. Todos los efectores del sistema inmune estn comprometidos, an en ausencia de infeccin viral demostrable. Aunque en las etapas finales de la enfermedad la disfuncin inmunitaria generalizada puede explicarse por una prdida significativa de LTCD4+, en las etapas iniciales (con cifras normales de LTCD4+) dicha disfuncin tambin es demostrable y no parece depender de la prdida de LTCD4+.

Mecanismos de disfuncin de linfocitos T CD4+ En las primeras etapas de la infeccin, disminuyen las respuestas proliferativas de los linfocitos T ante diferentes estmulos antignicos como los mitgenos y los antgenos de recuerdo (respuestas memoria a inmunizaciones previas por vacunacin o por infeccin natural). Un ejemplo de esto es la prdida de la inmunidad contra el toxoide tetnico en sujetos previamente vacunados. Posteriormente, la capacidad de mediar respuestas efectoras celulares como el rechazo de los tejidos (respuesta alognicas) y la hipersensibilidad retardada, comienza a disminuir y las pruebas cutneas para evaluar dichas respuestas desaparecen o son escasas. Un ejemplo tpico es la prdida de las pruebas cutneas positivas en la evaluacin del estado de inmunizacin contra el bacilo tuberculoso. La prdida progresiva de las respuestas funcionales linfocitarias est asociada a disminucin de: la secrecin de interleucina -2 (IL-2), la expresin de su receptor y la produccin de interfern. Dichas respuestas linfocitarias deficientes son denominadas respuestas anrgicas. Los LTCD4+ tienen disminuida se capacidad de cooperar con los linfocitos B, lo cual estara relacionado a una dbil expresin del ligando de CD40; por lo tanto las respuestas de anticuerpos T dependientes estn francamente disminuidas. Con respecto a los LTCD4+ se han demostrado una reduccin progresiva de las subpoblaciones que expresan el marcados CD28 (principal seal de coestimulacin en las respuestas inmunes) a medida que la enfermedad avanza. Es til recordar que las subpoblaciones linfocitarias T que no expresan CD28 actan como linfocitos supresores, agravando an el dficit inmunitario. Mecanismos de destruccin de los linfocitos T CD4+ Existen dos tipos de mecanismos de destruccin linfocitaria: el directo por efecto citoptico de la infeccin viral y los indirectos que no se vinculan directamente a la infeccin de la clula blanco. El primer mecanismo es inducido por la infeccin viral. Como en toda infeccin viral, la infeccin de la clula husped determina condiciones de muerte para la misma mediante un mecanismo citoptico directo. Los efectos citoptico son consecuencia de: acumulacin citoplasmtica de altas cantidades de ADNc proveniente del ARN viral transcrito; interferencia con el procedimiento del ARN y la sntesis proteica de la clula husped paralizado la biosntesis celular; alteracin de la membrana celular provocada por la evaginacin de miles de partculas virales que afecta su integridad y permeabilidad selectiva; y formacin de sincicios (fusin de muchas clulas) debido a la expresin de gp120 en la membranas por los linfocitos infectados, los cuales reclutan clulas no necesariamente infectadas a travs de la interaccin CD4-gpl20. Actualmente se aceptan que los efectos citopticos directos no son los nicos que operan in vivo y se ha demostrado que muchos LTCD4+ no infectados son eliminados diariamente. Con respecto a los mecanismos indirectos de destruccin de los LTCD4+, ste se produce por mecanismos citotxicos antivirales mediados por LTCD8+ y clulas natural killer (NK). Se ha observado que los LTCD4+, infectados o no, son capaces de fijar o expresar la gp120 circulante o inmunocomplejos gp120-anticuerpos u otros antgenos virales. En estas condiciones, dichas clulas son ledas por el sistema inmunitario como infectadas, induciendo respuestas efectoras contra sus propios LTCD4+ a travs de citotoxicidad directa o citotoxicidad dirigida por anticuerpos (ADCC). En esta ltima los efectores estn en el compartimiento de LTCD8+ y clulas NK.

En el mecanismo autoinmunitario, se considera que la gp120-160 comparte cierta homologa estructural con las molculas de histocompatibilidad (HLA) de clase II, las cuales son los ligandos naturales de la molcula CD4+. Dada la similitud estructural entre gp120/160 y HLAII, los anticuerpos dirigidos contra dichas protenas virales tienen reaccin cruzada con las molculas HLA-II propias. As el sistema inmune es capaz de identificar dicha interaccin (anti-gp120 HLA-II) como HLA modificada y desencadena una respuesta de rechazo alognico. La muerte celular programada (apoptosis) es uno de los mecanismos ms importantes de la desaparicin progresiva de los LTCD4+ cooperadores. Este tipo de muerte, a diferencia de la necrosis, requiere la participacin celular mediante la activacin de un programa. Este mecanismo de apoptosis se caracteriza por cumplir un rol fisiolgico en procesos como: embriognesis, hiperplasia e hipoplasia glandular, seleccin tmica y respuesta inmunes normales. Asimismo, una inhibicin anormal de este proceso es la base de algunos aspectos de la transformacin neoplsica. Los cambios morfolgicos que se producen en la clula son diferentes a los de la necrosis y se caracterizan por alteraciones citoplasmticas, cambios nucleares y cambios en la membrana plasmtica sin prdida de la estructura. Dentro de las primeres se incluyen la retraccin citoplasmtica por prdida de volumen y la lesin de los mecanismos capaces de mantener el equilibrio de oxidacin reduccin con mayor tendencia al estrs oxidativo. De los cambios nucleares se destaca la activacin de endonucleasas que fragmentan el ADN intacto a nivel internucleosomal, dando un patrn caracterstico de fragmentacin del material nuclear. Con respecto al tercer tipo de cambios se menciona la alteracin de la permeabilidad selectiva de iones y sustratos de la membrana y la prdida de la distribucin asimtrica normal de los fosfolpidos . Es importante mencionar que estos procesos se producen sin prdida de la integridad de la membrana nuclear. En la evolucin la clula se retrae, la cromatina se fragmenta y se condensa y luego se fragmenta la clula en los denominados cuerpos apoptticos (fragmentos celulares recubierto de membrana con o sin fragmentos nucleares en su interior). Estos ltimos son fagocitados por los macrfagos titulares en pocos minutos, por lo tanto su identificacin in vivo es dificultosa. En la infeccin por el VIH, las causas de la apoptosis no estn totalmente aclaradas. Parece ser que solo una pequea fraccin de linfocitos que mueren por apoptosis estn infectados por el VIH. En los linfocitos no infectados, la apoptosis puede estar desencadenada por protenas virales como pg120, tat y nef. Otra hiptesis sugiere que el predominio de citoquinas de tipo Th2 sera una condicin permisiva para la apoptosis, durante la infeccin por el VIH. Deficiencia de la reposicin del pool linfocitario El mantenimiento de la integridad del sistema inmunitario en su globalidad es dependiente de una fraccin o proporcin balanceada de la poblacin de LTCD4+ funcionalmente competentes. El mantenimiento de este pool es un proceso dinmico entre activacin, expansin (proliferacin), destruccin y renovacin celular. En un sistema inmune no afectado, frente a las agresiones microbianas o antignicas, existe un equilibrio entre la prdida celular y la reposicin. En el curso de la infeccin por el VIH, se produce una importante destruccin de LTCD4+. Estos eventos causan un drenaje persistente y progresivo de linfocitos maduros, los cuales deben reponerse a partir de los tejidos linfoides del organismo. Dicha renovacin requiere de dos procesos fundamentales: reposicin y maduracin. En la infeccin por el VIH, la linfopoyesis est comprometida en diferentes niveles: mdula sea, timo y tejidos linfoides secundarios. Esta linfopoyesis disminuida es

consecuencia de dos mecanismos principales: alteracin del microambiente en los tejidos linfoides secundarios debido a una destruccin de las clulas dendrticas que impide la maduracin linfocitaria correcta; y disminucin del nmero de clulas precursoras hematopoyticas en la mdula sea y de la capacidad de formar colonias (diferenciacin hematopoytica) que afecta la linfopoyesis. Alteraciones funcionales de linfocitos T CD8+ En las etapas tempranas de la infeccin por VIH, existen un nmero normal o aumentado de LTCD8+ (citotxicos) con capacidad funcional mantenida. Es claramente demostrable que existe una potente respuesta antiviral que logra contener parcialmente la replicacin viral y en consecuencia la evolucin de la enfermedad. En las etapas avanzadas de la enfermedad, existe una disminucin progresiva de los LTCD8+, con prdida progresiva de las respuestas anti VIH. Se asume que dicho deterioro es dependiente de la alteracin de los LTCD4+ y de la disminucin de la respuesta a la IL-2 por baja expresin de su receptor. Estas dos fases estn representadas por la presencia de dos subpoblaciones diferentes de LTCD8+. En las etapas tempranas tienen el fenotipo HLA-DR+/CD38 asociadas a una lenta progresin; mientras que en las etapas finales de la infeccin existe una expansin preferencial de linfocitos T con fenotipo HLA-DR+/CD38, que se asocia a un deterioro severo y progresivo. Alteraciones funcionales de linfocitos B El compartimento de linfocitos B y las respuestas humorales de anticuerpos tambin estn muy afectadas desde las primeras etapas de la enfermedad. Aunque se puede evidenciar una respuesta policlonal contra el VIH, se ha demostrado que la misma es ineficiente para el control o prevencin de la enfermedad. Existe una activacin persistente de linfocitos B con una produccin aumentada de citoquinas proinflamatorias como la IL-+ y el factor de necrosis tisular-alfa (TNF-ALFA), adems de un aumento policlonal de anticuerpos de especifidad polirreactiva. Esta alteracin de los linfocitos B est asociada a una activacin policlonal intensa causada por la infeccin viral y a un defecto de la capacidad cooperadora de los LTCD4+. DISBALANCE DEL PERFIL DE CITOQUINAS EN LA PATOGENIA DE LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Los individuos infectados por el VIH presentan un disbalance en el perfil de secrecin y niveles de citoquinas circulantes. Los mismos muestran predominio progresivo de los perfiles tipo Th2 a expensas de una disminucin en las citoquinas de tipo Th1. Dicho predominio de citoquinas Th2 favorece la replicacin viral y la progresin de la enfermedad; adems la deficiencia de respuestas Th1 dificulta la creacin de respuestas celulares antivirales. Esto explica que los leucocitos de sujetos seropositivos expresen aumento de la secrecin de IL-4 e IL-10 y disminucin de la produccin de IL-2 IFN-gama e IL-12 despus de su activacin in vitro. Parece evidente que el propio virus es capaz de inducir una desviacin de las respuestas inmunes con predominio de las de tipo Th2 en detrimento de las de tipo TH1. Desde dos perspectivas, esto genera una situacin beneficiosa para la persistencia del virus en el organismo. La primera (microbiolgica), en la cual el virus se asegura de la expansin de clones Th2 que son los mas propicios para la infeccin y la replicacin del mismo. Y la segunda desde lo inmunolgico. El VIH se

beneficia desviando las respuestas efectoras inmunes hacia la va humoral, en contraposicin a las vas efectoras celulares ms efectivas en la respuesta antiviral. RESPUESTAS INMUNES CONTRA EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA La evolucin natural de la enfermedad se caracteriza por un pico de viremia inicial durante la primoinfeccin, seguido de un perodo variable de meses a 10 aos (o ms) en el cual la evolucin al SIDA se contiene gracias a una adecuada respuesta inmune. Las causas que llevan a la prdida del control inmunitario son complejas y multifactoriales e involucran la inmunodeficiencia y factores microbiolgicos que dependen de la biologa del virus. En la etapa inicial suele demostrarse una respuesta antiviral vigorosa que logra contener la viremia y llevarla a valores bajos en forma mantenida. Por el contrario en las etapas finales existe una incapacidad progresiva del sistema inmune de oponerse a una replicacin viral progresiva a pesar de una respuesta humoral y celular anti-VIH Respuestas humorales anti-VIH Aunque se evidencia una respuesta policlonal anti-VIH potente desde las etapas tempranas de la enfermedad (usada para el diagnstico positivo por mtodos inmunoenzimaticos), sta es inefectiva para controlar la infeccin. La inmunizacin activa (vacunacin) y pasiva para lograr respuestas policlonales de anticuerpos contra el VIH, tambin son inefectivas para proteger contra la infeccin. La principal causa de esto radica en la alta frecuencia de mutacin de las protenas de superficie viral que determina un escape inmunolgicos. Respuestas celulares anti-VIH Las respuestas citotxicas de los LTCD8+, han sido implicadas en el control de la replicacin del VIH. En las etapas iniciales de la enfermedad, dichas respuestas son las responsables de la contencin de la viremia y la persistencia de ellas se asocia a lenta evolucin. Los linfocitos citotxicos actan por dos mecanismos fundamentales: elimina por lisis celular las clulas infectadas y secretan quimioquinas solubles capaces de inhibir la parcial y con el tiempo las respuestas celulares se vuelven inefectivas, determinando la evolucin al SIDA. CO- RECEPTORES VIRALES, VARIANTES VIRALES Y SU RELACIN CON LA EVOLUCIN DE LA ENFERMEDAD Durante el perodo asintomtico de la enfermedad se observa replicacin viral principalmente en los tejidos linfoides. Distintas estimaciones concluyen que durante la evolucin de la enfermedad, se generan diariamente billones de partculas virales nuevas, las cuales en los perodos iniciales de la enfermedad son removidas por el tejido linfoide. Debido a los errores en la replicacin del genoma viral generados por la transcriptasa inversa (frecuente en la mayora de los retrovirus), diariamente se producen aproximadamente 180 nuevas generaciones de variantes virales que se diferencian genticamente de las partculas virales progenitoras. Este fenmeno explica que en un momento dado en un sujeto seropositivo, existan cientos de miles de variantes virales en sus tejidos linfoides, las cuales han sido denominadas por algunos autores como

quasiespecies virales. La aparicin de este polimorfismo poblacional es la consecuencia de la infidelidad de lectura de la transcriptasa inversa viral en la sntesis del ADNc, lo cual est relacionado con la ausencia, en la transcriptasa inversa viral, de los sistemas de correcin de errores de lectura de las polimerasas de las clulas eucariotas. Durante la emergencia de estas variantes virales el sistema inmune del husped y el uso de frmacos, determina una presin selectiva de variantes cada vez ms virulentas a medida que la enfermedad avanza. La produccin diaria de cientos de variantes virales, sumado a la presin selectiva del husped, explica la emergencia de variantes con tropismo celular, poder citoptico y resistencia a frmacos fuertemente modificados. Concepto de carga viral, sus compartimentos y diferencias La carga viral (CV) corresponde a la cantidad de virus replicativo o latente que est presente en un individuo infectado. El total de partculas virales se distribuye en diferentes compartimentos, pudiendo ser dosificada en los fluidos (sangre, semen, lquido cefalorraqudeo, saliva) y en los tejidos (ganglios linfticos, cerebro). El total de la CV en la infeccin por el VIH, se encuentra principalmente en dos compartimentos: el tisular celular y el plasmtico. En el primero los principales sistemas afectados son el linftico a nivel ganglionar y el nervioso, estimndose que la CV a nivel linftico es al menos 10 veces superior a la CV en la sangre. El compartimento plasmtico en cambio est directamente correlacionado con la actividad replicativa viral. En ste, el ARN del VIH puede encontrarse en el suero y plasma como partculas virales libres o en el interior de las clulas mononucleares de la sangre perifrica en dos formas: estado latente (ADN proviral) o estado replicativo (ARNm) La CV plasmtica corresponde a la cantidad de partculas virales libres circulantes que hay en el plasma y representa un valor estimativo de la CV total. Usaremos indistintamente el trmino ARN plasmtico viral y CV plasmtica. sta se expresa como el nmero de copias de ARN por mililitro de plasma o su equivalente en logaritmo de base 10. Se considera CV baja cuando el valor no supera las 10 mil copias/ml (4,0 log ), CV intermedia entre 10 mil y 50mil y CV alta cuando los valores superan las 50 mil copias/ml (4,7 log). La determinacin del ARN plasmtico es la forma de calcular la CV que ha sido de mayor utilidad, dado que ha permitido formular pautas teraputicas y realizar pronsticos evolutivos. El nivel de CV plasmtica es variable entre medidas tomadas con horas o das de diferenciacin en un mismo paciente. Dicha diferencia es atribuible a la variabilidad inherente al estudio biolgico. El rango de variacin aceptable es de hasta 0.5log entre una y otra medida, diferencias mayores no son explicables por la variabilidad del ensayo y se deben probablemente a cambios en la actividad replicativa del VIH. La cantidad de ARN viral definida como CV plasmtica indetectable depender de la sensibilidad del mtodo usado. Los que se usan frecuentemente logran detectar como mnimo 200 copias/ml, existiendo tambin los mtodos ultrasensitivos capaces de detectar un mnimo de 50 copias/ml. Cuando se establece una CV como indetectable, hay que decir que para ese mtodo con esa sensibilidad es imposible detectar la presencia de ARN viral, lo cual no significa que no exista ARN viral en el plasma. CV indetectable no quiere decir cero copia/ml