Marta Rial1 Miguel ngel Checa2 Jordi Genovs1 Ramn Carreras2

Correspondencia: Marta Rial Crestelo Passeig Maritim, 25-29 08013 Barcelona E-mail: martarialcreste@hotmail.com

Servicio de Ginecologa y Obstetricia del Hospital del Mar Servicio de Ginecologa y Obstetricia del Hospital del Mar. UAB

Malaria y embarazo: fisiopatologa y manejo

Resumen El paludismo o malaria es una enfermedad de creciente importancia en los pases desarrollados. Su manejo e implicaciones a la hora de enfocarla en pacientes gestantes sigue siendo un terreno desconocido. En este artculo, pretendemos revisar y entender cmo afecta esta enfermedad a la mujer embarazada y cul es su correcto enfoque clnico y teraputico. Palabras clave: Malaria. Gestacin. Plasmodium falciparum. Artemisina. Summary Paludism is a disease whose importance is greatly increasing in developed countries. Its management and consequences when aplicated to pregnant women, remain still an unknown area. The following discussion tries to review and understand how this disease affects pregnant women and which one is the most adequate clinical and therapeutical approach. Key words: Malaria. Pregnancy. Plasmodium falciparum. Artemesin.

Introduccin
Qu es la malaria?
El paludismo o malaria, es la enfermedad infecciosa tropical ms frecuente del mundo. Produce 2.700.000 muertes anuales, de las cuales, ms de un milln se dan en nios menores de 5 aos1. Aproximadamente cincuenta millones de mujeres que viven en reas endmicas se quedan embarazadas cada ao2. De stas, se calcula que la mitad de gestaciones se producen en frica. Como consecuencia, 10.000 mujeres y 200.000 nios mueren por la

adquisicin de malaria durante el embarazo. En Espaa, el paludismo est erradicado desde el ao 1964, aunque actualmente, la prevalencia de la enfermedad es de aproximadamente un caso al da, de los cuales un 60% afecta a viajeros, y un 40% a inmigrantes. La malaria en el ser humano, es producida por un protozoo del gnero Plasmodium, que a su vez puede ser de cuatro tipos2:
Plasmodium Falcparum: es el ms frecuente y agresivo. Periodo de incubacin de 12 das.

Plasmodium vivax: incubacin 14 das. Pueden presentar formas quiescentes. Plasmodium ovale: incubacin 14 das tambin. Tambin tienen fase quiescente. Plasmodium malariae: periodo de incubacin de 30 das. Es el menos agresivo, porque infecta slo a hemates viejos2.

El Plasmodium vive como parsito en las glndulas salivares de la hembra del mosquito Anopheles4. Sin el mosquito, que acta como vector del parsito, la transmisin al ser humano

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no sera posible. Las mujeres embarazadas, atraen el doble de mosquitos que aqullas que no lo estn5.

Ciclo reproductivo del plasmodium

En el ser humano
El ciclo se inicia con la picadura de la hembra Anopheles al hombre, con objeto de alimentarse de su sangre. Al mismo tiempo que succiona la sangre, el insecto inocula a travs de su saliva el parsito en fase de esporozoto en el torrente sanguneo. ste circula por la sangre materna hasta alcanzar las clulas hepticas, donde se amplifica mediante un proceso denominado esquizogonia/merogonia, dando lugar a una nueva forma de parsito, el merozoto, que es el nico capaz de daar a los hemates. Una pequea parte de merozotos se quedan en fase quiescente dentro de los hepatocitos, durante semanas o meses, y pueden dar lugar a las recidivas propias de la infeccin por Pl vivax y ovale4. Los merozotos, son liberados a la sangre e invaden a los eritrocitos, transformndose una vez dentro de ellos, en trofozotos. Los hemates infectados, presentan alteraciones en su membrana, y tienden a adherirse a otros hemates sanos, iniciando as la formacin de rosetas, tpicas de la infeccin paldica. Cada 48-72 horas, stos se multiplican entre seis y veinte veces, y cuando su nmero alcanza 50 parsitos por microlitro de sangre, aparecen los sntomas. Es la llamada crisis paldica (Figura 1). Al cabo de esas 48 horas, el trofozoto ha consumido toda la hemoglobina del hemate, y se hace tan grande que lo ocupa por completo. Esta nueva fase se llama esquizonte y desemboca en la rotura del eritrocito con la consecuente

liberacin de mltiples merozotos hijos al torrente sanguneo4. Todos estos ciclos de reproduccin son asexuados, pero una parte de parsitos realizan ciclos sexuados y generan gametocitos, tanto masculinos como femeninos. Estos gametocitos son succionados por el Anopheles cuando se alimenta, cerrando as el ciclo en el ser humano.

En el mosquito
Los gametocitos pasan al tracto gastrointestinal del mosquito, y a nivel del intestino medio, se unen dando lugar al cigoto. El cigoto se incluye en la capa media del intestino, como ovoquiste, y ah se multiplican asexuadamente hasta que esta capa se rompe, y libera los parsitos en forma de esporozotos, que viajan a travs de la hemolinfa hasta alcanzar la glndula salival del mosquitos, desde donde sern inoculados de nuevo al hombre a travs de su picadura.

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Epidemiologa
Dependiendo del subtipo del Plasmodium, encontraremos diferente distribucin geogrfica del mismo4:
- Pl falciparum: frica, Nueva Guinea, Hait. - Pl Vivax: Amrica Central e India. - Pl Malariae: frica subsahariana y sudeste asitico. - Pl Ovale: raro en frica (Figura 2).

Segn el ndice de parasitemia, podemos clasificar la geografa mundial en:

reas Hipoendmicas: en ellas, menos de un 10% de la poblacin se ve afectada. - reas Mesoendmicas: entre un 11 y un 50% de afectacin.

Figura 1. Ciclo reproductivo del Plasmodium http://www.emro.who.int/rbm/AboutMalaria-QuickOverview.htm

Figura 2. Distribucin geogrfica de la malaria http://sararico.blogspot.com/

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- reas Hiperendmicas: las cifras alcanzan entre un 51 y un 75%. - reas Holoendmicas: ms de un 75%. En ellas, un ser humano puede ser picado por un mosquito ms de una vez al da1. Es tpica la presencia de parsitos en sangre perifrica sin sntomas, y se asocia a anemia crnica y secuestro placentario.

durante los primeros aos de vida. esta inmunidad desaparece al migrar de zonas holodmicas varios meses o aos. La drepanocitosis, df de gluc-6fosfatasa: protege frente al paludismo. La talasemia alfa se asocia a mayor riesgo de paludismo.

En las reas hiper y holoendmicas, la mortalidad infantil y en jvenes es muy alta, pero los adultos suelen ser asintomticos. Estas personas estn siendo infectadas continuamente, por eso estas zonas son consideradas de transmisin estable. Se genera entonces, inmunidad especfica. En las reas de hipo o mesoendemia, no se llega a adquirir inmunidad. Por ello, la mortalidad en jvenes es baja, pero las infecciones son siempre sintomticas, incluso en adultos. Son las llamadas reas de transmisin inestable2.

Crisis paldicas cclicas

Las crisis paldicas son cclicas: la fiebre se alterna con periodos afebriles cada 48 horas. Existe un periodo fro que dura entre 15 y 60 minutos, caracterizado por temblores y escalofros, que se sigue del periodo febril (2-6 horas de duracin). El periodo de lisis dura entre dos y cuatro horas, y se acompaa de debilidad y somnolencia. El volumen de lquido amnitico, disminuye durante la fiebre y se normaliza posteriormente2. Paludismo grave Los grupos de riesgo son los nios menores de cinco aos, las embarazadas y los viajeros5. Ocurre cuando ms de un 3% de eritrocitos se infectan.
Paludismo cerebral: es tpico de la infeccin por Pl falcparum. Produce un 20% de mortalidad en adultos, y un 50% en nios, a pesar del tratamiento8. Es una encefalopata

Clnica
Alteraciones que producen en los eritrocitos
El parsito, para crecer, consume y degrada la hemoglobina. El grupo Hemo (que es txico), se polimeriza a hemozona, que es el pigmento paldico biolgicamente inerte4. Adems, alteran la membrana del hemate:
Alteran el transporte a travs de la membrana Generan Antgenos de superficie esenciales Insertan protenas del propio parsito en la membrana del eritrocito.

As, el hemate, en las primeras veinticuatro horas, se vuelve rgido y deforme, y al segundo da, se crean protuberancias en su superficie, que exponen una protena adhesiva que se fija al endotelio de vnulas y capilares o a otros eritrocitos. El principal mtodo lesivo del parsito en el ser humano es ste, su capacidad de citoadherencia7. Las partculas que actan como receptores, son principalmente tres2:
Molcula 1 de adhesin intercelular (en el cerebro) Sulfato de condroitina B (en la placenta) CD36 (en el resto de rganos).

En sangre perifrica, slo se observan las formas en anillo (que son las formas ms jvenes de parsitos), por eso, los niveles de parasitemia en sangre perifrica no reflejan fielmente el nmero real de parsitos en el organismo. ste es el mecanismo de accin del Pl falciparum, pero el resto de formas de Plasmodium, slo son capaces de infectar eritrocitos muy viejos y carecen de capacidad de aglutinacin (con hemates sanos), de ah que la infeccin sea mucho menos grave4. Respuesta del ser humano:
Aumenta la funcin del filtracin del bazo Aumenta la eliminacin de eritrocitos infectados y no infectados La liberacin del parsito a la sangre estimula la activacin de macrfagos, que a su vez liberan citoquinas proinflamatorias y median la aparicin de fiebre. A partir de los 40 de temperatura, los parsitos maduros se mueren. Finalmente, se produce una respuesta inmunitaria especfica (tras haber sido expuesto a un nmero suficiente de cepas), que no protege frente a futuras infecciones pero s frente a parasitemia intensa y enfermedad grave. Es el estado de parasitemia asintomtica, tpica de zonas holoendmicas6. Esta inmunidad es especfica de especie y cepa. Las madres infectadas, transfieren de forma pasiva IgG a travs de la placenta, que protege al hijo de un paludismo grave

simtrica difusa, que tiene como

signos principales: mirada divergente, reflejo fruncido de labios, alteraciones del tono muscular, alteraciones retinianas y finalmente COMA. Los que sobreviven suelen tener secuelas neurolgicas de por vida. Hipoglucemias: se deben a insuficiencia de gluconeognesis heptica y al aumento de consumo de glucosa. Es una hipoglucemia hiperinsulinmica, que tiene especial repercusin en mujeres embarazadas, y ms si siguen tratamiento con quinina. Acidosis lctica: tiene un especial mal pronstico. Se debe al fenmeno de glucolisis anaerobia en tejidos muy parasitados.

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 EAP no cardiognico: se desconoce el mecanismo de produccin. Se asocia a una mortalidad mayor del 80%. IR: por necrosis tubular aguda. Anemia: es la complicacin ms importante. Se produce por hemlisis, destruccin de hemates infectados, secuestro de los mismos en bazo, respuesta inmune, disminucin de eritropoyesis e hiperesplenismo9. DISFUNCIN HEPTICA: ictericia hemoltica leve

gestacin2,5. Esta susceptibilidad se debe a una combinacin entre los cambios inmunolgicos y hormonales que suceden durante el mismo, sumado a la afinidad que presentan los eritrocitos por la placenta.

Mecanismo de accin
El Pl falciparum infecta a eritrocitos, que poseen una gran afinidad por la placenta 2 . Este secuestro placentario no ocurre con el Pl vivax. El eritrocito infectado se sita en el espacio intervelloso (no adherido a la pared vascular, a diferencia de otros tejidos) y all se une a un receptor: condroitin sulfato A, que se encuentra en el sincitiotrofoblasto y que funciona como inmovilizador irreversible de hormonas, citokinas y otras molculas. Los eritrocitos infectados que se unen a estos receptores CSA, no tienen la caracterstica del resto de eritrocitos infectados del organismo: no se aglutinan en la placenta (recordemos que la formacin de rosetas se relaciona con mayor severidad de la enfermedad). Ms concretamente, el hemate se fija al CSA a travs de un Antgeno variante de membrana (VSA) que se expresa en la membrana de eritrocitos infectados por el parsito. Para identificar ese VSA se usaron variantes antignicos que participan en otros fenmenos de adhesin. El ms usado fue el PfEMP19, y una variante de l, el VSA2CSA2, codificado por un gen de conservacin interclonal, lo que explica que sea idntico en zonas geogrficas diferentes. Adems, es contra este mismo Ag contra el que se producen IgG que median una inmunidad propia de la gestacin. ste vsa slo se produce en los eritrocitos infectados que estn en la placenta, de forma que se genera inmunidad especfica del embarazo, y parece lgico pensar que las caractersticas de la malaria son diferentes en las gestantes que en las no gestantes (Figura 3). Esto explica que en mujeres que viven en zonas de alta endemia, (y por tanto pueden tener inmunidad), al quedarse embarazas por primera vez, su susceptibilidad frente a la malaria reaparezca. Por eso la gravedad de la enfermedad es mayor en estas primparas (a quienes la inmunidad normal no protege y que carecen todava de inmunidad propia de la gestacin)2.

Cambios placentarios asociados a la malaria: malaria placentaria

Los eritrocitos infectados se acumulan en el espacio intervelloso 11, donde la densidad es mayor que en sangre perifrica. La fase parasitaria que encontramos en la placenta es trofozoto y esquizonte, que NO se encuentran en ningn otro lugar del organismo en sangre perifrica. En el espacio intervelloso se localizan gran nmero de monocitos. Dado que el parsito consume la Hemoglobina de los hemates que ha infectado, se libera a ese espacio el pigmento de la malaria por excelencia: la HEMOZONA. Adems se producen depsitos de fibrina en el mismo lugar. El grado de afectacin placentaria se puede clasificar en los siguientes grupos:
- No infectada: cuando no existen parsitos ni hemozona. - Aguda: cuando se observan parsitos pero no pigmento. - Crnica: Es una fase activa, al igual que la aguda. En ella encontramos parsitos y pigmento. - Pasada: hay pigmento pero no parsitos.

Diagnstico REVISIN 160

Se basa en la demostracin de formas asexuadas en sangre perifrica. La tincin ms usada es la de Wright/Field, que puede ser de dos tipos 4:
Gota fina: secar, teir y fijar. Se mide el nmero de eritrocitos parasitados por 1.000 hemates o por 200 leucocitos. Se puede estar asintomtico hasta 10.000 parsitos por microlitro de sangre. Es especfica de especie y rpida. Da informacin pronstica. - Gota gruesa: secar y teir, sin fijar. La ventaja es que concentra los parsitos, y por ello su sensibilidad es mayor. Su desventaja es que subestima el nmero de parsitos.

Existe un posible diagnstico serolgico que implica a anticuerpos contra dos antgenos de Pl falciparum: MSP-1 y MSP-210.

Caractersticas analticas: anemia normoctica normocrmica, leucocitos en nmero normal, aumento de VSG, PCR, TP TTPA, disminucin de , plaquetas y antitrombina III. Acidosis metablica, hipergammaglobulinemia.

Existe una relacin entro los hallazgos histolgicos en la placenta y el peso al nacer: produce menor peso al nacer, mayor tasa de anemia y menores niveles de hb una infeccin crnica que una aguda , pero la infeccin aguda, produce mayor riesgo de parto pretrmino2. En casos de infecciones submicroscpicas (que con gota gruesa no detectan nada, pero con PCR detectan una leve parasitemia), no hay mayor riesgo de bajo peso ni de disminucin de Hb2.

Malaria y embarazo
Patognesis e inmunidad
Las mujeres embarazadas son ms susceptibles a padecer malaria, y ms durante la primera y segunda

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Estos anticuerpos se asocian a mayor peso al nacer12. Este hecho se observ por primera vez cuando se vio que la IgG del suero de multparas inhiba la adhesin del eritrocito infectado al CSA. Sin embargo, el suero de primparas y de hombres, no lo haca. Adems el suero de gestantes de un lugar geogrfico era tambin protector en mujeres de otro lugar completamente distinto, de ah que se considere que es un antgeno conservado. Los niveles de estas IgG empiezan a detectarse a partir de la semana 20 en primparas, y mucho antes y ms rpido en multparas. Por esta misma razn, las mujeres jvenes tienen mayor riesgo, porque han tenido menos tiempo para desarrollar inmunidad, no slo para la malaria, sino para cualquier otro antgeno. La edad se considera un factor de riesgo independiente.

Anticuerpos protectores de malaria en el embarazo

Las crisis de malaria son menos frecuentes y menos graves en los primeros seis meses de vida por el paso de IgG por la placenta3. La inmunidad generada durante la gestacin es muy potente. A mayor tasa de IgG contra el VSA, menor tasa de parto pretrmino, mayor peso al nacer y menor grado de anemia2. Sin embargo, las IgG producidas a partir de los antgenos de membrana de eritrocitos que no se localizan en la placenta, no disminuyen el riesgo de bajo peso ni de parto pretrmino.

Cambios inmunolgicos en la placenta se asocian a un mal resultado gestacional

Se ha observado que a mayor nivel de TNFalfa, menor peso al nacer, tanto por restriccin del crecimiento fetal como por parto pretrmino2. Acerca del IFNgamma no ha podido demostrarse nada. La IL-10 s se asocia, porque tiene un papel inmunosupresor. La infeccin crnica hace aumentar los niveles de IL10, de forma que disminuyen los niveles de hierro disponible en plasma, por lo que el nmero de progenitores eritroides cae y esto desemboca en parto pretrmino. Hasta ahora, nadie ha realizado un estudio del tejido placentario con el fin de investigar porqu eritrocitos infectados, pigmentos de hemozona o antgenos de malaria pueden afectar a la produccin hormonal y de citoquinas en clulas maternas y fetales.
Figura 3. Malaria placentaria

Una placenta infectada por malaria, presenta eritrocitos infectados adheridos a las vellosidades, degradacin del tejido sincitial, aumento de brotes de tejido sincitial en forma de ndulos, fenmenos de neovascularizacin y ms raramente destruccin de villi13. La malaria placentaria en zonas de transmisin estable, tiene una prevalencia media del 26% (aunque mediante PCR las cifras son mucho mayores). Un 46% de mujeres con malaria placentaria presentan a su vez parasitemia2. La malaria asociada al embarazo, compromete la circulacin placentaria, de forma que se altera la implantacin del trofoblasto y se produce remodelacin de las arterias uterinas, en un proceso similar al que ocurre durante la preeclampsia2. Adems, la acumulacin de eritrocitos infectados y los depsitos de fibrina, disminuyen el flujo placentario de forma mecnica. Todo esto altera el transporte de nutrientes a travs de la placenta (Figura 4).

Figura 4. Tomado de Malaria in pregnancy: pathogenesis and immunity. Lancet Infect Dis 2007;7(2):105-17.

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Los nios menores de cinco aos que reciben frmacos antipaldicos regularmente, tienen menor probabilidad de contraer paludismo o anemia severa14. La susceptibilidad materna persiste durante todo el puerperio, a pesar de que los niveles de parasitemia disminuyen drsticamente a los dos das del parto. Se desconoce la relacin existente entre los parsitos que causan malaria durante el embarazo y durante el puerperio. Ningn estudio ha demostrado relacin entre malaria placentaria y malnutricin fetal15.

La infeccin se debe sobretodo a la especie Pl. Falciparum16. El Pl vivax, tambin es ms frecuente en primparas, y produce anemia moderada y bajo peso para edad gestacional2. - Las mujeres jvenes se ven ms afectadas17. - En zonas de baja endemia, TODAS las mujeres, independientemente de su paridad, son igual de susceptibles a la infeccin, porque tienen bajos niveles de inmunidad, mientras que en zonas de alta endemia, la susceptibilidad es claramente mayor en primparas2. Esto se debe al mayor estado de inmunodepresin durante la primera gestacin18. - El pico de parasitemia se produce durante el segundo trimestre2.

infiltrado inflamatorio: la infeccin de la placenta lleva a un engrosamiento por depsitos de fibrina, que hacen disminuir el transporte de oxgeno y nutrientes, con la consecuente disminucin del flujo tero-placentario9. - MORTALIDAD PERINATAL: la mortalidad perinatal y fetal es mayor en reas endmicas. - HEMORRAGIA POSTPARTO: aumenta hasta un 50%9. - INFECCIN CONGNITA: Todo tipo de malaria puede ser transmitido de forma congnita, pero ms en los casos de infeccin por Vivax o Falciparum. Para ello tiene que existir malaria placentaria (criterio necesario pero no suficiente). Es ms frecuente la infeccin placentaria que la del cordn. En mujeres no inmunes, las tasa de infeccin congnita pueden alcanzar hasta un 10%. En estos casos, los sntomas suelen aparecer a las 2-8 semanas, y es difcil saber si la infeccin ha sido adquirida durante el embarazo o en el puerperio. - MORTALIDAD MATERNA: la mayora de las muertes se producen en adolescentes primparas, y casi siempre se deben a anemia severa (es frecuente tambin la afectacin heptica).

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Malaria placentaria y complicaciones en el nio

La infeccin del cordn es frecuente, pero es raro que aparezca clnica en el neonato, ya que la IgG anti VSA de la madre, atraviesa la placenta y protege al feto. La infeccin fetal puede ser adquirida de forma antenatal por microtransfusin a travs de la placenta, lo que estimula a las clulas B y T para producir una respuesta frente a la malaria2. Adems, la malaria, induce produccin de clulas T reguladoras, CD4+ y CD25+ en el cordn, y esto aumenta los niveles de IL-10 y disminuyen el IFN gamma. Si la madre est inmunosuprimida, la malaria podra presentarse de forma congnita13, como una enfermedad severa, entre 2 y 6 semanas tras el parto. Actualmente, la incidencia de malaria congnita es de un 8-33%16. La hemoglobina fetal hace que el neonato sea menos susceptible a la enfermedad3. Existe una fuerte asociacin entre malaria congnita, placentaria, y parasitemia materna13. La malaria placentaria aumenta de forma sustancial la mortalidad perinatal, pero se desconocen por completo los mecanismos.
- La prevalencia es mayor en prim-

Complicaciones
En zonas de malaria no endmica, la clnica tpica es la de fiebre, enfermedad materna severa, parto pretrmino y muerte fetal o materna. En zonas de alta endemia no se suele desarrollar fiebre y el riesgo de parto pretrmino disminuye, aunque el riesgo de anemia se mantiene. Se calcula que hasta 100.000 muertes infantiles al ao se deben al bajo peso al nacer por malaria adquirida durante el embarazo.
- PREMATURIDAD: Se debe a alteraciones mediadas por la produccin de citoquinas. Las mujeres infectadas generan altos niveles de TNFalfa en el espacio intervelloso (y existe una correlacin con la concentracin de eritrocitos infectados). Si adems la mujer es portadora del polimorfismo TNF-2 en la regin promotora del gen, el riesgo de prematuridad aumenta considerablemente. - MAYOR RIESGO DE ECLAMPSIA Y

Se pueden correlacionar los niveles de parasitemia en sangre perifrica y en la placenta: puede haber muchos eritrocitos infectados en placenta y ninguno en sangre perifrica15.

Tratamiento
Tratamiento preventivo intermitente (TPI)
Su objetivo es disminuir la exposicin a malaria durante el embarazo. La TPI reduce los casos de anemia prenatal grave, la parasitemia prenatal y las muertes perinatales19. Se realizan dos dosis de TPI al menos cuatro semanas, empezando la primera dosis una vez que la madre siente los movimientos fetales (18-20 semanas)9, de manera que la teratogenicidad se reduce al mnimo2. La TPI consiste

PREECLAMPSIA. - BAJO PESO AL NACER: Se debe

a restriccin del crecimiento fetal y prematuridad. Se da por igual en zonas de transmisin estable e inestable. Se correlaciona sobretodo con el grado de parasitosis de la placenta y el correspondiente

paras que en multparas o nulparas.

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en la administracin de 2-3 dosis de frmacos antipaldicos en todo el embarazo. La combinacin de eleccin es: Sulfadoxina-pirimetamina19. La deteccin de infecciones por malaria durante el embarazo, puede ser difcil en zonas endmicas, donde la mayora son asintomticas20.

La Halofantrina produce embriotoxicidad y anomalas esquelticas. La lumefan-

trina sola es embriotxica, pero combinada con artemter no.

QUININA Y QUINIDINA: Son alcaloides derivados de una planta latinoamericana (la cincona)4. Es esquizontocida y gametocida. Tiene importantes efectos cardiovasculares. Atraviesa la BHP Su principal reaccin adversa, adems de . la exacerbacin de hipoglucemias (sobre todo en mujeres gesatantes), es el quinismo (acfenos, cefalea, disminucin de la agudeza visual)22 - ANTIFOLATOS: - Atovaquona-proguanil: tenemos poca experiencia con estos frmacos. No es considerada txica para el embrin21. MALARONE22 (250mg atovaquona + 100mg de proguanil) se utiliza para profilaxis en viajeros. - Sulfadoxina-pirimetamina: los estudios realizados no demuestran aumento del riesgo de malformaciones. Se usa como TPI2. - Dapsona + clorproguanil: existen pocos estudios. Se cree que es seguro. LAPDAP21. ARTEMISINAS y derivados: DIHIDROARTEMISINA, ARTESUNATO, ARTEMTER: china). Estudios realizados en China hace aos, decan que era embriotxico y teratognico en animales. Posteriormente, la Conferencia Internacional de Standards de Harmonizacin confirm esta hiptesis: produca prdida fetal, defectos cardacos y esquelticos incluso a dosis no txicas para la madre21. La ventana crtica de exposicin era de los das 10 al 14 en ratas: la dehidroartemisina causa una reduccin en el nmero de clulas rojas circulantes (en saco vitelino), que es dosis dependiente y que lleva a una disminucin de la angiognesis. Estas clulas aparecen el da 10 en las ratas. Los estudios en monos no han confirmado nada de esto, y en humanos tampoco. Extrapolando los datos , el periodo sensible en seres humanos, comprendera de la semana 2 a la 6. Son frmacos extrados de la planta Artemisina Annual8 (medicina tradicional

Tipos de frmacos antimalricos

ANTIBITICOS: DOXICICLINA, CLINDAMICINA, TETRACICLINAS. Necesitan ser combinados con otro antipaldico. 4 AMINOQUINOLINAS: actan rpidamente sobre los parsitos en fase intraeritrocitaria - CLOROQUINA21: Son frmacos generalmente seguros durante el embarazo. Aunque se han demostrado casos de ototoxicida d y retinopata21. Durante el embarazo se necesita mayor dosis del frmaco, ya que su aclaramiento es mayor. La mayora de los Pl falciparum son resistentes a ella. En zonas de no resistencia, son el tratamiento de eleccin .
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Las artemisinas constituyen hoy da el tratamiento de eleccin para la infeccin por Pl falciparum en el segundo y tercer trimestre de la gestacin21. En casos de
malaria severa se puede emplear tambin en el primer trimestre. La combinacin artemter + lumefantrina es segura y efectiva contra la malaria multiresistente.

- HIDROXICLOROQUINA: Frmaco seguro durante el embarazo21. - AMODIAQUINA: estuvo en desuso por toxicidad (agranulocitosis), pero se reinici su empleo en combinacin con derivados de artemisina. Tambin se considera seguro, aunque no existen muchos estudios que lo confirmen21. Se considera dbilmente mutagnico y genotxico. Son seguros durante el segundo y tercer trimestre. METANOLES DE QUINOLINA: ME-

La primaquina no debe ser administrada durante el embarazo por el riesgo de hemlisis materna y fetal5. Malaria no complicada
PRIMER TRIMESTRE: - Primer episodio: quinina 10mg/kg tres veces al da durante 7 das, preferentemente con clindamicina 5mg/kg tres veces al da durante 7das. - 2 o ms episodios: repetir el tratamiento con quinina y clindamicina (igual que arriba); o artesunato 2mg/kg por da durante 7 das con clindamicina22. - SEGUNDO Y TERCER TRIMESTRE: sea el episodio que sea, se recomienda artesunato + clindamicina (igual que arriba). - PREVENCIN: TPI con sulfadoxina-pirimetamina en lugares donde todava sean eficaces estos frmacos.

FLOQUINA, LUMEFANTRINA: En el
ratn se demostr genotoxicidad. En ratas, perros y monos no. No existe evidencia de resultados perinatales adversos ni de malformaciones21. Un estudio retrospectivo en Tailandia demostr que la Mefloquina se asociaba a un aumento de incidencia de bito (vs quinina), por eso se aconseja evitar este frmaco a no ser que exista un claro beneficio. La duda persiste5.

Malaria severa Artesunato 2-4mg/kg iv cada 12 horas y posteriormente cada 24 horas hasta que el paciente pueda tolerar artesunato oral 2mg/kg por dosis, un total de 7 das y clindamicina 5mg/kg tres veces al da durante 7 das22. Otra opcin es quinina iv, dosis de inicio de 20mg/kg durante 4 horas, y despus 10mg 8 horas despus de haber dado la dosis inicial. Despus se sigue con 10mg/kg cada 8 horas durante 7 das. Una vez que la paciente ha recuperado la tolerancia oral, se contina con una pauta de quinina 10mg/kg y clindamicina 5mg/kg, tres veces al da durante 7 das.

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Malaria no falciparum Fosfato de cloroquina: 10mg/ kg una vez al da durante dos das, seguida de 5mg/kg el tercer da. Para Pl vivax resistente a cloroquina, se pueden usar amodiaquina, quinina o derivados de artemisina. La prevencin se realiza con Fosfato de Cloroquina 600mg de inicio y seguida de 300mg por semana22. Se recomienda encarecidamente a mujeres gestantes que no viajen a zonas endmicas. En caso de que lo hagan, que sea preferiblemente una vez pasado el primer trimestre. En caso de que decida hacerlo, el frmaco de eleccin es la Mefloquina (en reas resistentes a cloroquina)23: Vacunas Van dirigidas al producto del gen VAR responsable de la unin del plasmodium falciparum al CSA. Su seguridad durante el embarazo no est clara24.

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