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SECRETARA DE SALUD PROYECTO NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-177-SSA1-2008, QUE ESTABLECE LAS PRUEBAS Y PROCEDIMIENTOS PARA DEMOSTRAR QUE UN MEDICAMENTO ES INTERCAMBIABLE. REQUISITOS A QUE DEBEN SUJETARSE LOS TERCEROS AUTORIZADOS QUE REALICEN LAS PRUEBAS (MODIFICA A LA NOM-177-SSA1-1998, PUBLICADA EN EL DIARIO OFICIAL DE LA FEDERACIN EL 07 DE MAYO DE 1999). LIC. MIGUEL ANGEL TOSCANO VELASCO, Presidente del Comit Consultivo Nacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario, con fundamento en los artculos 39 de la Ley Orgnica de la Administracin Pblica Federal; 4 y 69-H de la Ley Federal de Procedimiento Administrativo; 3, fraccin XXII, 13, Apartado A), fraccin II, 96, fracciones V y VI, 101, 194, 195, 221, 257, 258, 259, 260, fraccin I, y 391 Bis y dems aplicables de la Ley General de Salud; 38, fraccin II, 40, fracciones I y VIII, 41 y 47 de la Ley Federal sobre Metrologa y Normalizacin; 72, 73, 122 y 211 y dems aplicables del Reglamento de Insumos para la Salud; 45, fraccin I, y dems aplicables del Reglamento de la Ley General de Salud en materia de Publicidad; 28 y 33 del Reglamento de la Ley Federal sobre Metrologa y Normalizacin, 2, inciso C) fraccin X, y 36 del Reglamento Interior de la Secretara de Salud, 3o, fraccin III y 12, fraccin III del Reglamento de la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios, y 3, fraccin III, 7, fraccin V, 13, fraccin X, 14, fraccin V, del Acuerdo publicado en el Diario Oficial de la Federacin el 11 de agosto de 2004 por el que se delegan las facultades que en este acuerdo se sealan, en los rganos administrativos que en el mismo se indican, me permito ordenar la publicacin en el Diario Oficial de la Federacin del Proyecto de modificacin a la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas. El presente proyecto se publica a efecto de que los interesados, dentro de los siguientes 60 das naturales, contados a partir de la fecha de su publicacin, presenten sus comentarios en idioma espaol y con el sustento tcnico suficiente ante el Comit Consultivo Nacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario, sito en Monterrey nmero 33, planta baja, colonia Roma, cdigo postal 06700, Mxico, D.F. correo electrnico rfs@salud.gob.mx. Durante el plazo mencionado, los documentos que sirvieron de base para la elaboracin del proyecto estarn a disposicin del pblico para su consulta en el domicilio del Comit.

PROYECTO NORMA OFICIAL MEXICANA PROY-NOM-177-SSA1-2008, QUE ESTABLECE LAS PRUEBAS Y PROCEDIMIENTOS PARA DEMOSTRAR QUE UN MEDICAMENTO ES INTERCAMBIABLE. REQUISITOS A QUE DEBEN SUJETARSE LOS TERCEROS AUTORIZADOS QUE REALICEN LAS PRUEBAS. (MODIFICA A LA NOM-177-SSA1-1998, PUBLICADA EN EL DIARIO OFICIAL DE LA FEDERACIN EL 07 DE MAYO DE 1999). PREFACIO
En la elaboracin del presente proyecto de norma oficial mexicana participaron las siguientes Instituciones y Organismos: SECRETARA DE SALUD. COMISIN FEDERAL PARA LA PROTECCIN CONTRA RIESGOS SANITARIOS. Comisin de Autorizacin Sanitaria. Comisin de Control Analtico y Ampliacin de Cobertura. CONSEJO DE SALUBRIDAD GENERAL. Comisin Interinstitucional del Cuadro Bsico de Insumos del Sector Salud. INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL. Divisin Institucional de Cuadros Bsicos de Insumos para la Salud. INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO. Subdireccin General Mdica. Cuadros Bsicos. ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS FARMACUTICAS, A. C. ASOCIACIN FARMACUTICA MEXICANA, A. C. COLEGIO NACIONAL DE QUMICOS FARMACUTICOS BIOLGOS MXICO, A. C. CMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACUTICA. INSTITUTO POLITCNICO NACIONAL. Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas. UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO. Facultad de Qumica.

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PRODUCCIN QUMICO FARMACUTICA, A. C NDICE 0. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Introduccin Objetivo Campo de aplicacin Referencias Definiciones Smbolos y abreviaturas Criterios y requisitos generales para las pruebas Criterios para la designacin de un medicamento de referencia Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de disolucin en formas farmacuticas orales de liberacin inmediata Criterios y requisitos para realizar pruebas de intercambiabilidad en humanos

10. Criterios y requisitos para el anlisis qumico de muestras biolgicas de una prueba de bioequivalencia 11. Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados que realicen las pruebas 12. Concordancia con normas internacionales y mexicanas 13. Bibliografa 14. Observancia de la norma 15. Vigencia 16. Apndices normativos

0. Introduccin Los medicamentos con la categora de genricos y que ostenten el smbolo GI, son nicamente las especialidades farmacuticas que cumplen con las pruebas de intercambiabilidad sealadas por el Consejo de Salubridad General. Para establecer la intercambiabilidad de los medicamentos genricos es necesario realizar, de manera cientfica, pruebas que demuestren que estos medicamentos son igualmente seguros y eficaces al medicamento de referencia dentro de un intervalo definido. Entre las principales pruebas, estn las de bioequivalencia y la comparacin de perfiles de disolucin las cuales estn incluidas en el presente proyecto de norma oficial mexicana. Para asegurar la validez de dichas pruebas, es necesario que stas se realicen de manera apropiada, con calidad y con criterios y para ello son efectuadas por terceros autorizados especficamente establecidos para este propsito que son capaces de demostrar su competencia tcnica dentro del marco legal del presente proyecto de norma oficial mexicana. 1. Objetivo Este proyecto de norma oficial mexicana establece los criterios y requisitos que deben observarse en la realizacin de las pruebas para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos genricos, as como los requisitos a que se debern sujetar los terceros autorizados que lleven a cabo dichas pruebas. 2. Campo de aplicacin Este proyecto de norma oficial mexicana es de observancia obligatoria en el territorio nacional para todos los terceros autorizados que realicen las pruebas para demostrar la intercambiabilidad de medicamentos. Las pruebas debern realizarse en territorio nacional con poblacin mexicana 3. Referencias Para la correcta aplicacin del presente proyecto de norma oficial mexicana, es conveniente consultar el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud y las siguientes normas oficiales mexicanas:

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3.1 NOM-059-SSA1-1993, Buenas Prcticas de Fabricacin para Establecimientos de la Industria Qumico Farmacutica, dedicados a la Fabricacin de Medicamentos. 3.2 NOM-008-SCFI- 2002, Sistema General de Unidades de Medida. 3.3 NOM-220-SSA1-2002, Instalacin y Operacin de la Farmacovigilancia. 3.4 NOM-168-SSA1-1998, Del Expediente Clnico. 3.5 NOM-087-ECOL-SSA1-2002, Proteccin ambiental Salud ambiental Residuos peligrosos biolgico-infecciosos Clasificacin y especificaciones de manejo. 3.6 NOM-052-SEMARNAT-2005, Que establece las caractersticas, el procedimiento de identificacin, clasificacin y los listados de los residuos peligrosos. 3.7 NOM-054-SEMARNAT-1993, Que establece el procedimiento para determinar la incompatibilidad entre dos o ms residuos considerados como peligrosos por la Norma oficial Mexicana NOM-CRP-001ECOL/1993 3.8 NOM-CRP-001-ECOL/93, Que establece las caractersticas de los residuos peligrosos, el listado de los mismos y los lmites que hacen a un residuo peligroso por su toxicidad al ambiente. 3.9 NOM-026-STPS-1998, Colores y seales de seguridad e higiene, e identificacin de riesgos por fluidos conducidos en tuberas. 4. Definiciones Para efectos de este proyecto de norma oficial mexicana se entiende por: 4.1 Alternativa farmacutica, Productos que se administran por la misma va, contienen la misma dosis molar de la misma sustancia(s) activa(s) pero difieren en la forma farmacutica (tabletas vs. cpsulas), en la forma qumica de la sustancia activa (diferentes sales, diferentes steres) o en ambas. Pueden o no ser bioequivalentes o teraputicamente equivalentes al medicamento de referencia. La cual debe de ser previamente autorizada por la autoridad sanitaria); 4.2 Aseguramiento de calidad, se refiere a un sistema planeado de actividades que provee la certeza de que los productos y los servicios cumplen los requisitos de calidad y proporciona los elementos para la mejora continua. Esencialmente, el aseguramiento de calidad describe los medios para hacer cumplir los estndares del control de calidad y se utiliza para confirmar que un sistema es eficaz; 4.3 Biodisponibilidad, a la proporcin del frmaco inalterado o su metabolito activo que se absorbe a la circulacin general despus de la administracin de un medicamento y el tiempo que requiere para hacerlo; 4.4 Calibracin, al conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especficas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medicin, o los valores representados por una medicin material y los valores conocidos correspondientes a un patrn de referencia; 4.5 Calidad, grado en que un conjunto de caractersticas inherentes cumplen con los requisitos; 4.6 Control de calidad, se refiere a un sistema de actividades operacionales rutinarias puestas en el lugar donde se desarrollan los procesos para identificar y corregir las desviaciones de los requisitos establecidos; 4. 7 Concentracin, Cantidad del frmaco presente en el medicamento expresada como peso/peso, peso/volumen o unidad de dosis/volumen; 4.8 Corrida analtica, al conjunto de muestras analizadas en forma continua, bajo las mismas condiciones experimentales; 4.9 Curva de calibracin, al conjunto de concentraciones que describen el intervalo en el cual se cuantifica el compuesto por analizar; 4.10 Equivalentes farmacuticos, a los medicamentos que contienen la misma cantidad de la misma sustancia o sustancias activas, en la misma forma farmacutica, que cumplen con las especificaciones de la FEUM. Cuando en sta no aparezca la informacin, puede recurrirse a farmacopeas de otros pases cuyos procedimientos de anlisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografa cientfica reconocida internacionalmente; 4.11 Estabilidad de la muestra, a la propiedad del compuesto por analizar, de conservar sus caractersticas, desde el momento del muestreo hasta su anlisis; 4.12 Exactitud, a la concordancia entre el valor obtenido experimentalmente y el valor de referencia; 4.13 Gestin de calidad, esta conformada por cuatro elementos: planificacin, control, aseguramiento y mejora de la calidad;

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4.14 Linealidad, a la capacidad de un mtodo analtico, en un intervalo de trabajo, para obtener una respuesta proporcional a la concentracin del compuesto en la muestra; 4.15 Lmite de cuantificacin, a la concentracin ms baja del compuesto que puede cuantificarse cumpliendo con la precisin y exactitud establecidas en el mtodo; 4.16 Material de referencia, material o sustancia, en la cual uno o ms valores de sus propiedades son suficientemente homogneos y bien definidos, para ser utilizados para calibracin de aparatos, la evaluacin de un mtodo de medicin, o para asignar valores a materiales; 4.17 Matriz biolgica, al material de origen biolgico en el cual se encuentra la sustancia de inters; 4.18 Medicamento de prueba, al medicamento proveniente de un lote fabricado a escala industrial o de un tamao no menor al 10% del mismo cuando este sea mayor a 100,000 unidades, siempre y cuando el equipo y el proceso de manufactura se mantengan y que se cumpla con los estndares de calidad oficiales establecidos en la FEUM y se fabrique conforme a la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1 1993; 4.19 Medicamento de referencia, al medicamento indicado por la Secretara de Salud como tal y cumpla con los criterios sealados; 4.20 Medicamento genrico, al equivalente farmacutico o alternativa farmacutica con especificaciones farmacopeicas iguales o comparables, que despus de cumplir con las pruebas reglamentarias requeridas, ha comprobado que sus perfiles de disolucin o su biodisponibilidad u otros parmetros, segn sea el caso, son equivalentes a las del medicamento innovador o producto de referencia; 4.21 Mejora de la calidad, se refiere a incrementar la capacidad de cumplir con los requisitos establecidos; 4.22 Muestras control, a las muestras de concentracin conocida que se cuantifican durante la validacin y la corrida analtica para corroborar la validez del mtodo; 4.23 Perfil de disolucin, a la determinacin experimental de la cantidad de frmaco disuelto a diferentes tiempos, en condiciones experimentales controladas, a partir de la forma farmacutica; 4.24 Precisin, al grado de concordancia entre resultados analticos individuales cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homognea del producto; se evala como repetibilidad y reproducibilidad; 4.25. Repetibilidad, Expresa la precisin bajo las mismas condiciones de operacin en un intervalo corto de tiempo; 4.26 Reproducibilidad intralaboratorio, Expresa la precisin bajo las variaciones que comnmente ocurren dentro del laboratorio: diferentes das, diferentes analistas, diferentes equipos; 4.27 Planificacin de la calidad, es el establecimiento de objetivos y las especificaciones de los procesos y recursos necesarios para cumplir con dichos objetivos; 4.28 Polifrmaco, Se entiende por polifrmaco a aquel medicamento que en su formulacin contiene dos o ms frmacos; 4.29 Protocolo, Documento que describe el objetivo(s), diseo, metodologa, consideraciones estadsticas y organizacin de un estudio. El trmino protocolo se refiere al protocolo y a sus enmiendas. El protocolo debe definir la forma en que se cumplir con los requerimientos regulatorios; 4.30 Productos bioequivalentes, a los equivalentes farmacuticos en los cuales no se observa diferencia significativa en la velocidad y cantidad absorbida del frmaco, cuando son administrados ya sea en dosis nica o dosis mltiple bajo condiciones experimentales similares; 4.31 Recuperacin absoluta, Es la comparacin entre la respuesta que se obtiene de una cantidad de la sustancia de inters que es adicionada y extrada de la matriz biolgica, con la respuesta que se obtiene de un estndar a la concentracin final de la muestra extrada de la matriz biolgica.. La recuperacin absoluta est relacionada con la eficiencia de la extraccin del mtodo analtico; 4.32 Requisito, necesidad o expectativa generalmente implcita u obligatoria; 4.33 Intervalo de trabajo, al intervalo de un mtodo analtico definido por las concentraciones comprendidas entre los niveles superior e inferior del compuesto, en el cual se ha demostrado que el mtodo es preciso, exacto y lineal; 4.34 Selectividad, a la capacidad de un mtodo analtico para diferenciar y cuantificar el compuesto a analizar, en presencia de otros compuestos que pudieran estar en la muestra;

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4.35 Sistema de gestin de calidad, es un sistema para dirigir y controlar una organizacin con respecto a la calidad; 4.36 Sustancia de referencia, a la sustancia de uniformidad reconocida destinada a utilizarse en comprobaciones analticas, fsicas, qumicas o microbiolgicas en el transcurso de las cuales sus propiedades se comparan con las sustancias en evaluacin; 4.37 Trazabilidad, a la propiedad del resultado de una medicin o del valor de un estndar por la cual esta puede relacionarse por un material de referencia reconocido a travs de una cadena inenterrumpida de comparaciones teniendo todas incertidumbres determinadas sus requisitos deben especificarse para un cierto periodo o desde un cierto momento de la partida; 4.38 Validacin, a la evidencia experimental documentada de que un procedimiento cumple con el propsito para el que fue diseado; 4.39 Voluntario, al sujeto sano o paciente que haya expresado por escrito su consentimiento a participar en el estudio; 5. Smbolos y abreviaturas Cuando en este proyecto de norma oficial mexicana se haga referencia a las siguientes abreviaturas, se entender: + % ABC0- ABC0-t Aext Aex ANADEVA Cl CNFV Cmx Cmn Aex/t dL EMEA FDA FEUM HPFB ICH Ke mg Mils mL mm N Ms, menos. Por ciento. rea bajo la curva de concentracin plasmtica extrapolada a infinito. rea bajo la curva de concentracin plasmtica desde la administracin hasta el tiempo t. Excrecin urinaria acumulativa desde la administracin al tiempo t. Excrecin urinaria acumulativa extrapolada a infinito. Anlisis de varianza. Depuracin renal. Centro Nacional de Farmacovigilancia. Concentracin plasmtica mxima. Concentracin plasmtica mnima. Tasa (velocidad) de excrecin urinaria, expresada como el cambio de la cantidad excretada con respecto al tiempo. Decilitro. Agencia Europea para la Evaluacin de los Medicamentos. Administracin de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos vigente. Agencia de Productos para la Salud y Alimentos. Comit Internacional de Armonizacin Constante de eliminacin total Miligramo Unidad de vibracin (centmetros de desplazamiento). Mililitro. Milmetro. Normalidad.

PNO R rpm Secretara s t tmx V

Procedimiento normalizado de operacin. Coeficiente de correlacin. Revoluciones por minuto. Secretara de Salud. Segundo Vida media de eliminacin. Tiempo en el que se alcanza la concentracin plasmtica mxima desde la administracin del medicamento. Volumen aparente de distribucin.

6. Criterios y requisitos generales para las pruebas 6.1 Criterios generales. 6.1.1 Las pruebas de intercambiabilidad debern realizarse por terceros autorizados en territorio nacional con poblacin mexicana. 6.1.2 Medicamentos 6.1.2.1 Las pruebas de intercambiabilidad se deben realizar con un lote estndar de produccin o bien con un lote escalado, y elaborado de acuerdo con la NOM-059-SSA1-1993, que cuente con un certificado de anlisis conforme a la FEUM vigente. Cuando en sta no aparezca la informacin, puede recurrirse a farmacopeas de otros pases o utilizar mtodos analticos validados. 6.1.2.2 El medicamento de referencia ser el indicado por la autoridad sanitaria competente. Puede ser entregado por el patrocinador o adquirido por el tercero y deber entregarse en su envase original y copia de factura de compra. 6.1.2.3 Los medicamentos de prueba y de referencia deben ser vigentes al momento de realizar el estudio. 6.1.2.4 Deben llevarse registros de recepcin, uso, destino y balance de los medicamentos de prueba y de referencia. 6.1.2.5 Los medicamentos de prueba y de referencia deben almacenarse bajo condiciones controladas por el tercero autorizado donde se realice el estudio, de acuerdo con las indicaciones de la etiqueta, desde su recepcin hasta un ao posterior a la conclusin del estudio. Despus de esta fecha deber ser devuelta al patrocinador del estudio para su destino final o destruccin por el tercero autorizado conforme a su procedimiento. 6.1.2.6 Los medicamentos de prueba y de referencia deben almacenarse en cantidad suficiente para realizar dos veces los siguientes estudios, perfil de disolucin o Bioequivalencia. 6.1.2.7 Adems de la comparacin de los perfiles de disolucin o del estudio de bioequivalencia, se deben realizar las pruebas de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido. Antes de iniciar el estudio el laboratorio interesado deber proporcionar al tercero autorizado que realice la prueba, los resultados de las pruebas de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido tanto para el medicamento de prueba como para el medicamento de referencia. Estos resultados se incluirn en el informe final. 6.1.2.8 Las pruebas de valoracin y uniformidad de dosis deben realizarse siguiendo los mtodos descritos en la FEUM, en farmacopeas reconocidas internacionalmente o mtodos validados. 6.1.2.9 El porcentaje de valoracin del medicamento de prueba debe estar dentro de los lmites farmacopicos y no debe diferir en ms del 5% del medicamento de referencia. 6.1.2.10 Los medicamentos de referencia y de prueba deben cumplir con los criterios de uniformidad de contenido descritos en el mtodo general de anlisis de uniformidad de dosis de la FEUM. 6.1.3 Realizacin de las pruebas 6.1.3.1 Toda la informacin generada durante la realizacin del estudio incluyendo los acontecimientos no esperados deben ser registrados, almacenados y reportados.

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6.1.3.2 Los registros deben resguardarse para evitar su alteracin o deterioro durante tres aos a partir de la conclusin del informe final del estudio. 6.1.3.3 Cuando el medicamento de prueba contenga ms de un frmaco de efecto sistmico, realizar la prueba de intercambiabilidad para cada uno de ellos, de acuerdo a los lineamientos que seala esta norma. 6.1.3.4 Realizar los perfiles de disolucin a 3 valores de pH como se describe en esta norma 6.1.3.5 Los mtodos de anlisis para evaluar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos, deben validarse por el tercero autorizado de acuerdo a la normatividad vigente. 6.1.3.6 Deben emplearse sustancias de referencia primaria o un secundario trazable al primario para realizar el estudio. En caso de no existir se podr utilizar un estndar de referencia procedente de una fuente comercial confiable o un estndar con pureza conocida, sintetizado por un laboratorio analtico. En todos los casos se deber presentar el nmero de lote, fecha de caducidad, certificados de anlisis y la evidencia interna generada en relacin a la identidad y pureza. 6.1.3.7 Los instrumentos de medicin deben estar calibrados por organismos acreditados por la Entidad Mexicana de Acreditacin Centro Nacional de Metrologa. 6.1.3.8 Las conclusiones de la prueba de intercambiabilidad solo son vlidas para los lotes subsecuentes del medicamento de prueba que se elaboren de acuerdo con la NOM-059-SSA1 1993, que incluyan la validacin del proceso de produccin. 6.1.4 Exencin de la prueba de bioequivalencia para otras concentraciones. Solo se podr solicitar exencin de bioequivalencia para concentraciones menores cuando se demuestre que existe proporcionalidad de los ingredientes activos y aditivos en la frmula cualicuantitativa, se observe una farmacocintica lineal, los procesos de fabricacin estn validados y presenten documentacin que la avale y su perfil de disolucin realizado por un tercero autorizado cumpla el criterio del factor de similitud (f2 > 50) entre la concentracin alta y las dosis que se solicite exentar. En caso de que haya desaparecido del mercado la dosis a comparar, se podr utilizar una dosis proporcionalmente mayor, siempre y cuando est definido como referencia. En los casos en que la dosis ms alta sea de riesgo para los voluntarios sanos se podrn realizar las pruebas con la concentracin inmediata inferior. 7. Criterios para la designacin de un medicamento de referencia. 7.1 Un producto para ser designado por la Secretara a travs de la Comisin Federal para la Proteccin Contra Riesgos Sanitarios como medicamento de referencia, deber cumplir con los siguientes criterios: 7.1.1 Haber demostrado seguridad y eficacia clnica y mantener la calidad de su producto. 7.1.2 Presentar informacin farmacocintica o perfil de disolucin de su producto 7.1.3 Estar disponible comercialmente en el mercado mexicano 7.1.4 El primer registro sanitario en Mxico deber demostrar que mantiene el mismo perfil farmacocintico o es bioquivalente en poblacin mexicana al medicamento que demostr a nivel internacional su eficacia y seguridad. En caso de no existir en el mercado nacional el medicamento que cumpla con los criterios anteriores, este podr ser adquirido en el mercado internacional, previa autorizacin por la Cofepris 7.1.5 En caso de que existan varios productos que cumplan con los criterios anteriores, tendr preferencia el medicamento innovador y en su ausencia , el producto que tenga el registro sanitario ms antiguo. 7.1.6 Aceptar que la informacin proporcionada para ser medicamento de referencia sea de dominio pblico, publicado en la pgina electrnica y mantener actualizada la informacin, a travs de la Cofepris. 7.2 Criterios de falta de cumplimiento del medicamento de referencia: Cuando en la realizacin de un estudio de intercambiabilidad se encuentre que: 7.2.1 No cumple con la prueba de disolucin establecida en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos o en otras farmacopeas reconocidas internacionalmente. 7.2.2 El valor de f2 sea menor a 50 entre lote a lote del medicamento de referencia

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7.2.3 Su farmacocintica es diferente al perfil con el cual fue autorizado, como medicamento de referencia 7.3. Notificacin de falta de cumplimiento 7.3.1 La notificacin de falta de cumplimiento deber ser sometida por el Tercero autorizado o fabricante del medicamento genrico, a travs del Centro Integral de Servicios de la Cofepris, mediante escrito libre que incluya las evidencias que lo demuestre. 7.3.2 La notificacin ser evaluada en la Comisin de Autorizacin Sanitaria (CAS) de la Cofepris, pudiendo consultar al Grupo de expertos en pruebas de intercambiabilidad dependiente del Consejo de Salubridad General. En caso de que el tercero autorizado que haya demostrado falta de cumplimiento forme parte de este grupo de expertos, no podr participar en la discusin y toma de decisiones. 7.3.3 En caso de ser necesario, la CAS requerir por escrito ampliar la informacin proporcionada, respecto a la falta de cumplimiento. 7.3.4 Se notificar al titular del registro sanitario la falta de cumplimiento, otorgando un plazo no mayor de 10 das hbiles para la aclaracin y correccin del mismo, informando a la Comisin de Operacin Sanitaria de la Cofepris, para el seguimiento que corresponda. 7.3.5 La falta de cumplimiento de la notificacin o del plazo para su atencin ser turnado a la Comisin de Operacin Sanitaria de la Cofepris para la aplicacin de las medidas de seguridad que correspondan. 7.3.6 En caso necesario se solicitar a la Comisin de Control Analtico y Ampliacin de Cobertura de la Cofepris su opinin y la auditoria del estudio. 7.4. Productos que no pueden ser medicamento de referencia. 7.4.1 Productos que no requieran pruebas de intercambiabilidad, conforme al Acuerdo que adiciona y modifica la relacin de especialidades farmacuticas susceptibles de incorporarse al catlogo de medicamentos genricos. 7.5. Criterios para el polifrmaco de referencia 7.5.1 Presentar la justificacin farmacolgica y teraputica de la combinacin de frmacos 7.5.2 Sinergia farmacolgica: adicin, sinergismo o potenciacin 7.5.3 Incrementar el efecto teraputico 7.5.4 Mejorar el perfil de seguridad 7.5.5 Mostrar la evidencia de la eficacia y seguridad de la combinacin. 7.5.6 Los puntos sealados en Criterios para designacin de medicamento de referencia (inciso 7.1). 7.5.7 Presentar el perfil farmacocintico de los frmacos de manera individual y de la combinacin fija. En el caso de no existir concordancia entre la justificacin de la combinacin y los resultados farmacocinticos; se deber realizar un segundo estudio, donde se presente una biodisponibilidad comparativa entre la combinacin fija y la administracin concomitante de los componentes de la frmula. 7.5.8 La comparacin se realizar de acuerdo a la misma concentracin, forma farmacutica y formulacin del medicamento en combinacin fija. En caso de no existir los medicamentos de manera individual en el mercado, podrn ser elaborados por la misma empresa. 8. Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de disolucin como prueba de intercambiabilidad para formas farmacuticas de liberacin inmediata. Estos criterios y requisitos solo aplican para los medicamentos con tipo de intercambiabilidad B sealado en el Acuerdo con el que se adiciona y modifica la relacin de especialidades farmacuticas susceptibles de incorporarse al Catlogo de Medicamentos Genricos, y para el seguimiento interno del laboratorio responsable del medicamento de prueba. 8.1 Verificacin y calibracin del equipo de disolucin 8.1.1 El equipo de disolucin utilizado debe cumplir con las dimensiones y especificaciones descritas en el mtodo general de anlisis MGA 0291 de la FEUM as como con la normatividad aplicable. 8.2 Perfil de disolucin como prueba de intercambiabilidad.

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8.2.1 Todos los mtodos analticos empleados para la cuantificacin de muestras provenientes de un perfil de disolucin, deben ser validados por el tercero autorizado, en el sitio de anlisis. 8.2.2 El mtodo de evaluacin del perfil de disolucin se debe registrar en un protocolo antes de realizar el estudio, incluyendo las condiciones experimentales como medio de disolucin, aparato utilizado, velocidad de agitacin, mtodo de desgasificacin, mtodo de anlisis, tiempo de muestreo, forma de muestreo y forma de clculo y de acuerdo con las monografas de perfiles de disolucin de la FEUM o en otras farmacopeas. 8.2.3 En los casos donde se seale la prueba a tres pHs, los estudios de perfil de disolucin se llevaran a cabo en el aparato I (canasta) a 100 rpm o el aparato II (paletas) a 50 rpm empleando 900 mL de los siguientes medios de disolucin: a) Solucin 0,1N de cido clorhdrico o fluido gstrico simulado sin enzima. b) Solucin reguladora pH 4,5. c) Solucin reguladora pH 6,8 o fluido intestinal simulado sin enzima. Para cpsulas y tabletas con cubierta de gelatina se puede utilizar fluido gstrico y fluido intestinal simulado con enzima. Se recomienda emplear el aparato I para cpsulas o productos que flotan, mientras que para tabletas se recomienda el aparato II. Para aquellas formas farmacuticas que una vez que se desintegran se depositan en el fondo del vaso, se recomienda utilizar el aparato I. 8.2.4 Realizar los perfiles de disolucin con 12 unidades, tanto del medicamento de prueba como el de referencia, en cada uno de los medios de disolucin. 8.2.5 Para realizar el perfil de disolucin, deben seleccionarse por lo menos 5 tiempos de muestreo, que permitan caracterizar apropiadamente la curva ascendente y la fase de meseta. nicamente dos puntos estarn en la meseta de la curva y los otros tres distribuidos entre la fase ascendente y de inflexin. En los medios de disolucin en los que tanto el producto de prueba como el producto de referencia se disuelva en ms del 85% en menos de 15 minutos no es necesario emplear el factor de similitud. 8.2.6 En cada uno de los medios de disolucin utilizar una curva de calibracin de la sustancia de referencia para calcular por interpolacin la concentracin del frmaco disuelto. 8.2.7 El volumen extrado puede o no reemplazarse. Cuando no se reemplace el volumen, no se debe extraer ms del 10% del medio de disolucin. En cualquier caso para el clculo de porcentaje disuelto se debe considerar el volumen de la alcuota y la cantidad extrada en cada muestreo. 8.3 Validacin del mtodo analtico La validacin del mtodo debe estar descrita en un protocolo, aprobado por el responsable del rea. El mtodo analtico para cuantificar muestras de perfiles de disolucin, deber cumplir al menos con los siguientes parmetros de desempeo: 8.3.1 Parmetros de validacin con el frmaco 8.3.1.1 Linealidad Preparar una curva con 5 puntos de concentracin, sin incluir el punto cero. Realizar esto por duplicado. Criterios de Aceptacin: Coeficiente de regresin mayor o igual que 0.99 Error relativo debido a la regresin no mayor que el 2 %. 8.3.1.2 Precisin Con los datos de linealidad del sistema calcular el coeficiente de variacin del factor de respuesta. Criterio de Aceptacin: Coeficiente de variacin del factor de respuesta menor igual al 2% 8.3.1.3 Estabilidad de la muestra Determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en las que el compuesto permanezca estable.

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Criterio de Aceptacin: La diferencia absoluta del promedio del porcentaje cuantificado en el anlisis inicial y final debe ser menor o igual a 3%. 8.3.1.4 Influencia del filtro Determinar que no existe adherencia del frmaco al filtro. Criterio de Aceptacin: La diferencia absoluta entre el promedio de por lo menos 6 datos de solucin filtrada y sin filtrar debe ser igual o menor al 2%. 8.3.2 Parmetros de validacin con el medicamento Validar el mtodo, tanto para el medicamento de prueba como para el medicamento de referencia. 8.3.2.1 Linealidad El mtodo debe demostrar una linealidad con al menos 5 puntos de concentracin, sin incluir el punto cero. A partir de 10 unidades que representen el peso promedio, en relacin a la cantidad equivalente del principio activo en la unidad. Realizar esto al menos por duplicado. Criterios de Aceptacin: Coeficiente de regresin mayor o igual que 0.99 Error relativo debido a la regresin no mayor que el 2 %. Coeficiente de determinacin debe ser mayor o igual a 0.98. Valor cero debe quedar incluido en el intervalo de confianza al 95% para la ordenada al origen. Valor uno debe quedar incluido en el intervalo de confianza al 95% para la pendiente. Coeficiente de variacin de la regresin debe ser menor igual al 3%. La comparacin entre las pendientes del sistema y del mtodo no deben presentar diferencias significativas. 8.3.2.2 Exactitud Con los datos de concentracin cuantificada, obtenidos en la linealidad del mtodo, calcular el porcentaje cuantificado. Criterios de Aceptacin: El 100% debe quedar incluido en el intervalo de confianza al 95% el promedio del porcentaje cuantificado debe encontrase entre 97% y 103% 8.3.2.3 Precisin 8.3.2.3.1 Repetibilidad Con los datos de exactitud del mtodo, calcular el coeficiente de variacin del porcentaje cuantificado. Criterio de Aceptacin: El coeficiente de variacin del porcentaje cuantificado debe ser menor o igual al 3%. 8.3.2.3.2 Reproducibilidad intralaboratorio En caso de que participen dos o ms analistas evaluar su efecto en la precisin del mtodo. Para cada condicin de inters analizar, como indica el mtodo propuesto, una muestra homognea de la disolucin del producto, por duplicado y calcular el porcentaje cuantificado. El siguiente Criterio de Aceptacin es aceptable: El coeficiente de variacin global, del porcentaje cuantificado, debe ser menor o igual al 3%. 8.3.2.4 Selectividad El mtodo es selectivo si cumple con los criterios de linealidad, exactitud y precisin. 8.4 Evaluacin de perfiles de disolucin. 8.4.1 El porcentaje disuelto debe calcularse con respecto a la dosis nominal del frmaco.

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8.4.2 Se deben reportar los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en cada unidad de dosificacin, as como los porcentajes disueltos promedio, los coeficientes de variacin y los valores mximo y mnimo en cada uno de los medios de disolucin. 8.4.3 Se deben graficar los porcentajes disueltos promedio en cada uno de los medios de disolucin. 8.4.4 Si el coeficiente de variacin del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer tiempo de muestreo y menor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles de disolucin usando el factor de similitud (f2) definido en la siguiente ecuacin:

Donde: n= nmero de tiempos de muestreo Rt= porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de referencia Pt= porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de prueba 8.4.5 Calcular el valor de f2 en cada uno de los medios de disolucin. Si el valor de f2 es mayor a 50, en los 3 medios de disolucin, los perfiles de disolucin son similares. 8.4.6 En el caso que tanto el medicamento de prueba como el medicamento de referencia se disuelvan 85% o ms en 15 minutos o menos, en los tres medios de disolucin, no es necesario emplear el factor de similitud y los productos se clasifican como de muy rpida disolucin. 8.4.7 Si el coeficiente de variacin del porcentaje disuelto es mayor al establecido en el numeral 8.4.4, utilizar un modelo de anlisis multivariado o modelo de series de tiempo. 8.5. Informe. El informe deber incluir lo especificado en el Apndice normativo B. 9. Criterios y requisitos para realizar pruebas de intercambiabilidad en humanos Estos criterios y requisitos solo aplican para los medicamentos con tipo de intercambiabilidad C sealado en el Acuerdo con el que se adiciona y modifica la relacin de especialidades farmacuticas susceptibles de incorporarse al Catlogo de Medicamentos Genricos, y para pruebas de bioequivalencia, de biodisponibilidad e intercambiabilidad. 9.1 Los estudios deben realizarse con base en lo dispuesto en la Ley General de Salud, en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en lo dispuesto en la FEUM, y dems disposiciones aplicables 9.2 Protocolo para las Pruebas de Bioequivalencia. 9.2.1 Cada protocolo de un estudio clnico, debe cumplir con lo sealado en la Ley General de Salud y en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud y las Buenas Prcticas Clnicas. 9.2.2 Cada protocolo debe ser firmado por el investigador principal, ser sometido y aprobado por los Comits de tica y de Investigacin de acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud 9.2.3 El protocolo debe contener al menos los elementos descritos en el apndice A y cumplir con lo recomendado en las Buenas Prcticas Clnicas. 9.3 Seleccin de voluntarios. 9.3.1 Los sujetos deben ser personas clnicamente sanas y sin antecedentes de hipersensibilidad o alergias. 9.3.2 Los voluntarios deben tener una edad entre 18 y 55 aos, con un ndice de masa corporal entre 18 a 26.9 Kg/m2. El estado de salud se determina por medio de la historia clnica, pruebas de laboratorio y gabinete. Los criterios de seleccin deben establecerse en el protocolo correspondiente de acuerdo con el perfil del producto en estudio y deben ser como mnimo: examen general de orina, qumica sangunea de 27 elementos, biometra hemtica completa con cuenta diferencial, prueba de la hepatitis A, B y C, VIH, VDRL, electrocardiograma. Las pruebas cualitativas de drogas de abuso y prueba de embarazo cuando se incluyan mujeres en el estudio, se realizarn durante la seleccin y previo al ingreso a cada perodo del

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estudio. La vigencia de estos resultados ser de 3 meses siempre y cuando no existan datos clnicos que indiquen alguna alteracin o afeccin del estado de salud del voluntario. En caso de brotes epidmicos se debern repetir las pruebas especficas. Al trmino del estudio se deber de repetirse la evaluacin clnica y las pruebas de laboratorio: biometra hemtica y la qumica sangunea. 9.3.3 Estas pruebas deben realizarse en laboratorios clnicos y de gabinete que cumplan con la legislacin sanitaria vigente, previamente auditado por el tercero. En caso de requerir pruebas especiales para demostrar el estado de salud, antes o despus del estudio, stas deben estar claramente justificadas en el protocolo. 9.3.4 Los sujetos no deben tener antecedentes de drogadiccin o de abuso de alcohol. No deben haber consumido caf, tabaco o bebidas que contengan xantinas al menos 10 horas antes del inicio del estudio. 9.3.5 Cuando la naturaleza txica de la sustancia activa estudiada as lo determine, el estudio debe realizarse en pacientes voluntarios, lo que debe justificarse en el protocolo. 9.3.6 No deber existir relacin de subordinacin entre los voluntarios y los investigadores 9.3.7 Los voluntarios deben firmar una carta de consentimiento informado previamente autorizada por el Comit de tica, para participar en el estudio de acuerdo a lo que establece el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud y dems disposiciones aplicables. 9.3.8 En todos los casos es necesario contar con una descripcin detallada de las caractersticas antropomtricas de los voluntarios y una historia clnica completa de acuerdo a la normatividad vigente. Especificando de manera detallada los datos de la exploracin fsica del voluntario. 9.4 Diseo experimental. 9.4.1 El estudio debe realizarse preferentemente mediante un diseo cruzado. Cuando esto no sea posible, por aspectos farmacocinticos como vida media de eliminacin larga, variabilidad intrasujeto mayor al 30 % o farmacocintica no lineal, as como por aspectos de seguridad de los voluntarios pueden elegirse otros diseos: replicado y truncado (mnimo de 72 horas) el cual puede ser paralelo o cruzado; cuyo empleo debe justificarse en el protocolo. 9.4.2 La asignacin de voluntarios a la secuencia de tratamiento o al producto de investigacin deber hacerse de acuerdo con una tabla de aleatorizacin. 9.4.3 Los voluntarios debern permanecer en reposo relativo durante el estudio. 9.4.4 La administracin de los medicamentos debe ser a la misma hora en ambos perodos. 9.4.5 En un estudio de dosis nica la administracin de los medicamentos deben estar separada por un perodo suficientemente largo (periodo de lavado) para eliminar la dosis anterior antes de administrar la siguiente. El periodo de lavado debe ser por lo menos de siete vidas medias del compuesto bajo estudio. 9.4.6 En general es suficiente llevar a cabo estudios de dosis nica. En casos especiales se realizaran estudios con dosis mltiple en los que se alcance y mantenga un nivel estable del frmaco, esto deber justificarse en el protocolo, previa autorizacin de la autoridad sanitaria. La falta de sensibilidad del mtodo analtico por si sola no justifica un estudio en dosis mltiple. 9.4.6.1 Se considera que se ha alcanzado el estado estacionario cuando dos determinaciones de Cmin son semejantes. 9.4.6.2 En medicamentos de liberacin inmediata con alta variabilidad interindividual o intraindividual, podrn realizarse estudios unidosis replicados, en condiciones de ayuno. 9.4.6.3 Para medicamentos de liberacin inmediata con vida media de eliminacin larga (> 24 h) se podrn realizar estudios truncados de ABC, obteniendo muestras por un mnimo de 72 horas. 9.4.7. La dieta de los voluntarios durante el estudio deber ser la misma en los dos periodos y congruente con el diseo del mismo y las caractersticas del frmaco en estudio. 9.4.8 Para medicamentos de liberacin modificada cuya posologa sea igual o menor a 24 horas, el estudio de bioequivalencia se llevar a cabo con la dosis mayor del medicamento mediante los siguientes estudios:

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9.4.8.1 Un estudio de dosis nica, en el que se compara el producto de prueba y el producto de referencia de acuerdo a un diseo cruzado 2 x 2 en condiciones de ayuno. 9.4.8.2 Un estudio de dosis nica en el que se compara el producto de prueba y el producto de referencia de acuerdo a un diseo cruzado 2 x 2 inmediatamente despus de la ingesta de una dieta rica en grasas. 9.4.9 Si el voluntario presenta vmito en el tiempo equivalente a dos veces el tmx despus de la dosis, este voluntario ser eliminado del estudio. Si la emsis es posterior a este tiempo, se registrar el evento y se le permitir continuar el estudio. 9.5 Tamao de la muestra. 9.5.1 El tamao de la muestra se debe basar en consideraciones estadsticas y debe ser capaz de proveer un indicador confiable de los parmetros farmacocinticos relevantes: Cmx, ABC y Aex, y su variabilidad (CV%) intrasujeto. El tamao de la muestra debe satisfacer los requerimientos respecto del error de tipo I (), error tipo II () y una diferencia mnima a detectar, con relacin a la biodisponibilidad promedio entre el medicamento de prueba y el medicamento de referencia (), la potencia estadstica no podr ser menor a 80%, con un valor igual o menor a 0,05. 9.5.2 El nmero de voluntarios deber calcularse en todos los casos, por mtodos estadsticos adecuados; el nmero de sujetos no deber ser menor a 24, y deber incluirse en el protocolo y en el reporte final. 9.5.3 Los voluntarios no se podrn reemplazar y el nmero excedente deber definirse en el protocolo de investigacin. 9.6 Administracin del medicamento. 9.6.1 Los medicamentos se deben administrar por va oral con 250 mL de agua a temperatura ambiente. En caso de requerirse un volumen diferente, debe justificarse y ser homogneo para medicamentos con el mismo frmaco, el cual deber ser incluido en el protocolo. 9.6.2 Las condiciones de ayuno deben ser por lo menos diez horas antes de la administracin del medicamento y por dos horas como mnimo despus de la administracin, a menos que exista algn tipo de impedimento, en cuyo caso deber ser justificado en el protocolo y en el reporte final. Los tiempos de ingesta de agua antes y despus de la administracin se establecern en el protocolo. El ayuno previo al estudio deber asegurarse mediante internamiento de los sujetos una noche previa al inicio del estudio 9.7 Toma de muestras. 9.7.1 El mtodo de recoleccin de las muestras y las precauciones que deben tomarse durante el proceso deben establecerse en el protocolo. 9.7.2 El muestreo debe realizarse por un periodo suficiente, para cubrir por lo menos el 80% del rea bajo la curva de concentracin plasmtica, como mnimo 4 vidas medias, en el caso de sangre o 7 vidas medias en el caso de orina. 9.7.3 Los tiempos para la toma de las muestras deben disearse de tal manera que se puedan caracterizar los parmetros farmacocinticos, particularmente ABC y Cmx, definiendo el tiempo de tolerancia en el protocolo. Las desviaciones debern ser reportadas a las unidades analtica y estadstica, adems de ser incluidas en el reporte final. 9.7.4 Se deben obtener muestras de sangre por lo menos en quince diferentes tiempos de muestreo, que incluyan el tiempo 0, 3-7 puntos antes del Cmx, 4-7 puntos alrededor del Cmx y 4-6 puntos durante la fase de eliminacin. 9.8 Estudios de excrecin urinaria. 9.8.1 El frmaco se debe eliminar por va renal en proporcin de cuando menos 50% en forma inalterada. 9.8.2 Se debe administrar una cantidad suficiente de agua para provocar diuresis y poder obtener un nmero suficiente de muestras de orina durante las primeras horas. Se recomienda una administracin de 400 mL de agua en ayuno una hora antes de iniciar el estudio y 250 mL de agua con el medicamento, seguido de 200 mL cada hora durante las siguientes cuatro horas. El esquema de administracin de lquidos adoptado deber ser siempre el mismo en las diferentes fases del estudio. 9.8.3 Hay que vaciar la vejiga antes de la administracin del medicamento y guardar una muestra de orina que servir como blanco para el anlisis.

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9.8.4 Para cada tiempo de muestro, es necesario anotar el volumen de orina excretado. 9.8.5 Se deben colectar y analizar todas las muestras de orina. Si una muestra se pierde, se invalidan los datos provenientes del voluntario. 9.9 Manejo de muestras. Las muestras deben manejarse de acuerdo a los PNOs establecidos y aprobados en la unidad respectiva, que aseguren su correcta identificacin, almacenamiento, trazabilidad, manejo, conservacin e integridad de las mismas. 9.10 Realizacin del estudio. 9.10.1 Los estudios deben ser realizados de acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin y con apego a las Buenas Prcticas Clnicas. 9.10.2 En todos los estudios deben registrarse todos los eventos adversos asociados temporalmente al uso del medicamento, as como el tipo, la magnitud y la frecuencia de los mismos. El registro debe hacerse en las formas de reporte de caso y al concluir el estudio, informar los moderados a severos y de alta incidencia, al Centro Nacional de Farmacovigilancia, de acuerdo con la NOM-220-SSA1. 9.10.3 Durante la realizacin del estudio debe haber vigilancia mdica continua. Debe existir un PNO en donde se establezca con claridad las medidas a seguir en caso de una contingencia mdica, de acuerdo con lo que se establezca en el protocolo y con las caractersticas del medicamento en estudio. Las unidades deben contar con un mdico competente para poder hacer frente a cualquier eventualidad que ponga en peligro la seguridad o la integridad fsica de los voluntarios, debe contar as mismo con un equipo completo de resucitacin y transporte a un centro hospitalario o a un servicio de urgencias con quien se tenga firmado un convenio de colaboracin. Todas las maniobras realizadas en caso de una contingencia mdica debern ser adecuadamente registradas y reportadas de acuerdo a lo que establezca el o los PNOs para este efecto. 9.10.4 El laboratorio responsable del medicamento que solicita el estudio es corresponsable con el tercero autorizado que lo realiza y debe asegurarse de que el estudio se lleva acabo de acuerdo a las Buenas Prcticas Clnicas, a esta Norma y al protocolo autorizado. El laboratorio responsable debe realizar el monitoreo del estudio para verificar este cumplimiento. 9.10.5 Los terceros autorizados que realicen la parte clnica de los estudios de bioequivalencia deben contar con los PNOs, instalaciones, equipo y la instrumentacin necesaria para asegurar el bienestar y la seguridad de los sujetos participantes en el estudio; llevar a cabo el estudio de acuerdo al protocolo; contar con los mecanismos que aseguren la confidencialidad de los datos de los voluntarios, de los estudios y el adecuado resguardo de los medicamentos y las muestras. 9.10.6 A la conclusin del estudio clnico, se deber emitir un informe clnico, el cual deber contener lo indicado en el apartado de reporte clnico del Apndice normativo C y se entregar como parte de informe final. 9.11 Parmetros farmacocinticos a determinar. 9.11.1 Los parmetros farmacocinticos ABCo-t, ABCo-, Cmx, tmx y t de eliminacin debern ser calculados a partir de las concentraciones plasmticas y a partir de cantidades eliminadas en orina: Aext, Aex, dAex/dt y vida media de eliminacin. En caso de liberacin modificada, tambin deber reportarse el tiempo medio de residencia. 9.11.2 Se debe especificar el mtodo de clculo de los parmetros farmacocinticos utilizados. Para el clculo de ABC0-t, utilizar la regla de los trapezoides. 9.11.3 Durante los estudios en estado estable deben calcularse los parmetros farmacocinticos a partir de la curva de concentracin caracterizada en el ltimo intervalo de dosificacin una vez que se alcance el estado estacionario, y ste est debidamente documentado. 9.11.4 En los casos justificados en los que se emplee como parmetro de bioequivalencia la magnitud de los efectos farmacodinmicos, las mediciones deben tener una evolucin temporal suficientemente detallada y los valores basales deben ser similares. El mtodo estadstico empleado para el clculo de las constantes farmacodinmicas deber quedar asentado en el protocolo. 9.11.5 Slo son aplicables los mtodos farmacodinmicos, que demuestren especificidad, precisin y reproducibilidad en las determinaciones, en todos los casos debern ser determinaciones paramtricas. 9.12. Anlisis de datos y estadstica.

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9.12.1 El procedimiento estadstico utilizado debe evitar la posibilidad de aceptar errneamente una bioequivalencia que no existe y limitar el riesgo de negar una equivalencia real, es decir un nivel de significancia = 0.05 y una potencia (1- ) mayor o igual a 0.8 9.12.2 Para el caso de diseos cruzados, el producto de prueba ser bioequivalente con el producto de referencia si el intervalo de confianza se encuentra entre 80 y 125% para datos transformados logartmicamente. Los valores del intervalo de confianza no deben ser redondeados. 9.12.3 Slo se podrn incluir en el anlisis estadstico el nmero de sujetos establecidos en el protocolo, en el orden de ingreso al estudio 9.12.4 Slo se podrn incorporar sujetos excedentes en el anlisis estadstico, cuando se ha justificado la eliminacin de uno o ms sujetos, siguiendo estrictamente el orden de ingreso al estudio. 9.12.5 Solo en el caso que el anlisis estadstico demuestre que el tamao de la muestra es insuficiente en el estudio original, se podr hacer un estudio adicional con una muestra del 50 % del tamao inicial. 9.12.6 Las conclusiones del anlisis estadstico se registraran en un informe final o global, acompaados de los datos del informe clnico y del informe analtico, el cual deber contener por lo menos los puntos que se indican en el Apndice normativo C. 9.13 Informe final 9.13.1 Debe elaborarse un informe detallado del estudio en todas sus fases clnica, analtica, farmacocintica y estadstica, y enviar copia del dictamen con firma autgrafa. El Apndice C indica los elementos mnimos que deber contener dicho informe. 10. Criterios y requisitos para el anlisis de muestras biolgicas de un bioequivalencia o biodisponibilidad. estudio de

10.1 Antes de iniciar la validacin, deber elaborarse un protocolo de validacin, que incluya: la descripcin detallada del mtodo analtico, los parmetros a evaluar en la validacin y los criterios de aceptacin y rechazo. 10.2 Validacin de mtodos analticos. Todos los mtodos analticos empleados para la cuantificacin de muestras biolgicas de un estudio de bioequivalencia deben ser validados en el sitio de anlisis y para el propsito, independientemente si son metodologas desarrolladas por la unidad analtica o se adquieren comercialmente, como es el caso de los mtodos basados en tcnicas inmunolgicas u otras. 10.2.1 Antes de iniciar el anlisis de las muestras, se deber contar con un plan de trabajo donde se establezca: el responsable del anlisis, las actividades asignadas a cada persona, el orden de anlisis de las muestras, los criterios de aceptacin y rechazo de la corrida y los criterios para el reanlisis de muestras. 10.2.1.1 Al preparar las soluciones patrn del frmaco en la matriz biolgica, el porcentaje del disolvente utilizado no debe ser mayor al 5% del volumen final preparado. 10.2.1.2 En el caso de emplear un estndar interno, se determinar el recobro de ste utilizando el mismo mtodo analtico que para la sustancia de inters. 10.2.2 Las curvas de calibracin y los puntos de control de calidad se debern preparar en la misma matriz biolgica que las muestras a analizar. 10.2.3 Una vez establecidas las condiciones analticas, la validacin del mtodo deber incluir como mnimo los parmetros que se describen a continuacin: 10.2.3.1 Establecer la selectividad del mtodo analtico analizando: 10.2.3.1.1 Muestra blanco de la matriz biolgica de cada uno de 6 donadores (sin adicin de frmaco, ni estndar interno) 10.2.3.1.2 Muestra blanco de la mezcla de matriz biolgica de 6 donadores (sin adicin de frmaco, ni estndar interno) 10.2.3.1.3 Muestra blanco de la mezcla de la matriz biolgica adicionada del frmaco a la concentracin ms baja de la curva as como del estndar interno. 10.2.3.1.4 Muestra de la mezcla de la matriz biolgica, adicionada del estndar interno.

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10.2.3.1.5 Muestra blanco de la mezcla de la matriz biolgica adicionada de los posibles metabolitos, en su caso. 10.2.3.1.6 Muestra blanco de la mezcla de la matriz biolgica adicionada de los posibles frmacos que pudieran estar presentes, los cuales se especifican en el plan de trabajo. 10.2.3.1.7 Muestra blanco de un plasma hemolizado (con adicin y sin adicin de frmaco y estndar interno) cuando sea necesario. 10.2.3.1.8 Muestra blanco de un plasma lipmico (con adicin y sin adicin de frmaco y estndar interno) cuando sea necesario. 10.2.3.1.9 No deben presentarse interferencias en el tiempo de retencin del analito de inters, ni en el del estndar interno. En caso de que se presente alguna seal, sta deber ser menor del 20% de la respuesta de la concentracin ms baja de la curva de calibracin. Para el estndar interno no debe ser mayor del 5% de su respuesta. 10.2.3.2 Curva de calibracin: Establecer en funcin a las concentraciones esperadas del compuesto a analizar durante el anlisis de las muestras. Caracterizar por lo menos seis concentraciones distintas sin incluir las muestras blanco. Se deber definir un modelo que describa adecuadamente la relacin entre la concentracin y la respuesta. Esta relacin debe ser continua y reproducible en el intervalo de trabajo de la curva de calibracin y demostrado mediante la prueba de bondad de ajuste. 10.2.3.2.1 Para los datos de concentracin adicionada contra recuperada, la curva de calibracin se considera vlida si los valores de coeficiente de variacin y el valor absoluto de la desviacin relativa (%) son menores o iguales que el 15%, en cada nivel de concentracin, excepto para el nivel ms bajo, ya que para este punto el valor puede ser menor o igual que el 20%.. 10.2.3.2.2 Para mtodos inmunolgicos la curva de calibracin se considera vlida si los valores de coeficiente de variacin y el valor absoluto de la desviacin relativa (%) son menores o iguales que el 20 %, en cada nivel de concentracin, excepto para el nivel ms bajo, ya que para este punto el valor puede ser menor o igual que el 25 % .. 10.2.3.3 Recobro absoluto: analizar al menos por triplicado, un mnimo de 3 muestras control baja, media y alta del o los compuestos por analizar en la matriz biolgica. Comparar estos resultados con la respuesta obtenida de las muestras control en solucin. 10.2.3.3.1 Para calcular el porcentaje de recobro, dividir la respuesta promedio obtenida de cada una de las muestras control en la matriz biolgica entre la respuesta promedio de cada una de las muestras control en solucin y multiplicarlo por 100. 10.2.3.3.2 El porcentaje de recobro no deber ser necesariamente del 100%, pero deber ser consistente, preciso y reproducible en todo el intervalo de la curva de calibracin. 10.2.3.4 Lmite de cuantificacin: analizar por quintuplicado la concentracin ms baja de la curva de calibracin. Se considera que el punto tiene validez como lmite de cuantificacin, si su valor promedio cae dentro del 20% del valor nominal con un coeficiente de variacin no mayor que 20 % para mtodos cromatogrficos. Para mtodos inmunolgicos debe considerarse 25 %. Otros criterios distintos a ste, deben ser justificados. 10.2.4 Precisin y exactitud. 10.2.4.1 Repetibilidad: analizar en un mismo da por quintuplicado, un mnimo de tres concentraciones conocidas: baja, media y alta del o los compuestos por analizar en la matriz biolgica. Estas concentraciones deben ser diferentes a las de la curva de calibracin y deben estar incluidas en la curva de calibracin. Calcular la concentracin recuperada para cada nivel de concentracin, interpolando la respuesta de los puntos control en la curva de calibracin 10.2.4.1.1 El coeficiente de variacin no debe ser mayor que el 15% en mtodos cromatogrficos; en los mtodos inmunolgicos, no debe ser mayor que el 20%. Cuando se cuantifiquen muestras un estudio de bioequivalencia con mtodos inmunolgicos se analizarn las muestras por duplicado. 10.2.4.2 Reproducibilidad intralaboratorio 10.2.4.2.1 Analizar por triplicado durante tres das, un mnimo de tres concentraciones conocidas: baja, media y alta del o los compuestos por analizar en la matriz biolgica. Estas concentraciones deben ser diferentes a las de la curva de calibracin, y deben estar incluidas en el intervalo de trabajo. Para cada nivel de concentracin calcular la cantidad recuperada por da o por analista o por equipo interpolando la respuesta de los puntos control en la curva de calibracin respectiva.

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10.2.4.2.2 El coeficiente de variacin no debe ser mayor que el 15% en mtodos cromatogrficos y en mtodos inmunolgicos no debe ser mayor que el 20%. 10.2.4.3 Exactitud. Determinar este parmetro calculando el valor absoluto del por ciento de la desviacin relativa (% desv). Para ello, tomar los valores de las determinaciones de cada nivel de concentracin, tanto de los datos de repetibilidad, como de los datos de reproducibilidad. Calcular el por ciento de la Desviacin relativa, mediante la siguiente frmula: % desv = 100 x concentracin adicionada concentracin recuperada concentracin adicionada

10.2.4.3.1 El mtodo es exacto si el valor promedio de la desviacin relativa es 15%; excepto los mtodos inmunolgicos que deben estar dentro del 20%. 10.2.5 Estabilidad de la muestra: determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en las que el compuesto permanezca estable en la matriz biolgica, durante su manejo, almacenamiento y procesamiento, al evaluar la respuesta del compuesto por analizar en la matriz biolgica, en muestras preparadas al menos por triplicado, a dos niveles de concentracin cercanos al nivel alto y bajo de la curva de calibracin, considerando al menos lo siguiente: 10.2.5.1 Condiciones de almacenamiento: evaluar la estabilidad del o los compuestos en la matriz biolgica, bajo las condiciones de almacenamiento en las que se mantendrn las muestras, por un periodo por lo menos equivalente al que transcurre desde la obtencin de la muestra hasta su anlisis. 10.2.5.2 Ciclos de congelacin-descongelacin: evaluar la estabilidad del o los compuestos por analizar preparando al menos por triplicado de las muestras control baja y alta, almacenadas a la temperatura en que estarn las muestras reales por 24 horas, descongelarlas completamente a temperatura ambiente y volver a congelar por 24 horas bajo las mismas condiciones. Repetir el ciclo de congelacin-descongelacin dos veces ms y analizar las muestras al menos en el tercer ciclo. 10.2.5.3 Estabilidad a corto plazo: Se prepararn al menos por triplicado muestras al nivel bajo y alto de la curva de calibracin, las cuales se descongelarn y se mantendrn a temperatura ambiente durante el mximo tiempo requerido para su preparacin y se analizarn posteriormente. 10.2.5.4 Estabilidad de la muestra procesada. 10.2.5.4.1 Se deber demostrar la estabilidad del compuesto de inters y del estndar interno durante el mximo tiempo que dure su anlisis. 10.2.5.5 Para que el o los compuestos de inters se consideren estables en las diferentes condiciones evaluadas, los resultados obtenidos deben cumplir los criterios de (repetibilidad) precisin y exactitud expresados en el numeral 10.2.4 y para mtodos cromatogrficos, no deben de diferir en ms de 15% respecto a la concentracin determinada inicialmente. Para mtodos inmunolgicos, no deben diferir en ms de 20%. 10.2.5.6 Estabilidad de la soluciones. En caso de no utilizar la solucin patrn de manera inmediata, demostrar que mantiene su estabilidad. 10.3 Informe de la validacin del mtodo analtico. Elaborar un informe de la validacin del mtodo analtico que incluya los parmetros evaluados y deber estar aprobado por Aseguramiento de Calidad, Este informe deber contener lo indicado en el Anexo 13 del apndice normativo C. 10.4 Muestras biolgicas. 10.4.1 Bioseguridad: todas las muestras de fluidos biolgicos deben considerarse potencialmente peligrosas o infecciosas y manejarse de conformidad con la NOM-087-ECOL-SSA1-2002 y deber existir un procedimiento normalizado de operacin (PNO). 10.4.2 Se deber llevar un registro de manejo de las muestras biolgicas, desde el momento en que son obtenidas hasta su anlisis. Todos los procesos de manejo de las muestras biolgicas debern estar especificados en los procedimientos normalizados de operacin respectivos. 10.4.3 Transporte de muestras biolgicas: el transporte de las muestras biolgicas debe llevarse a cabo de acuerdo con un PNO que considere tipo de contenedor, registros permanentes de las condiciones de transporte (temperatura y tiempo) y correcta identificacin. Se debe especificar la responsabilidad de cada entidad participante, en la cadena de custodia.

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10.4.4 Recepcin de muestras biolgicas en la unidad analtica: la recepcin de muestras biolgicas debe hacerse de acuerdo con un PNO, donde se indiquen los aspectos que se deben revisar como: nmero, integridad de contenedores, identificacin, estado fsico de la muestra, por ejemplo: congelada, descongelada, hemolizada, lipmica. Se debe verificar que las muestras cumplan con las condiciones acordadas conjuntamente con la unidad clnica. 10.4.5 Almacenamiento de muestras biolgicas. 10.4.5.1 Se debe contar con ultracongelador que sea apropiado para la cantidad de muestras y condiciones de almacenamiento.. 10.4.5.2 Se debe contar con mecanismos para el registro permanente del control de la temperatura durante el periodo de almacenamiento de las muestras. 10.4.5.3 Las muestras se deben almacenar en condiciones que aseguren su identidad e integridad, durante su periodo de estabilidad. 10.4.5.4 En caso de mantenimiento o contingencias (p. ej. fallas elctricas, servicios de limpieza), debe existir un PNO que considere las acciones a seguir para el manejo y almacenamiento de las muestras biolgicas. 10.5 Anlisis qumico de muestras biolgicas. 10.5.1 Las muestras biolgicas recibidas de la unidad clnica, deben estar identificadas con un cdigo que evite al analista relacionarlas con la identidad de los productos en estudio. (PNO) 10.5.2 Realizar antes del anlisis qumico de muestras biolgicas un plan de trabajo donde se indique: el responsable del anlisis, las actividades asignadas a cada persona, el orden de anlisis de las muestras, los criterios de aceptacin, rechazo y reanlisis. (PNO) 10.5.3 Realizar el anlisis de las muestras en las mismas condiciones analticas establecidas en la validacin del mtodo analtico. 10.5.4 Se debe asegurar que no existan interferencias en la matriz biolgica usada como blanco de referencia. 10.5.5 Se debe asegurar que no exista interferencia con la cuantificacin del compuesto por analizar en las muestras predosis, para cada periodo del estudio. 10.5.6 Preparar y conservar en las mismas condiciones que las muestras del estudio, muestras control en la misma matriz biolgica, por lo menos a tres concentraciones: alta, media y baja de la curva de calibracin. 10.5.6.1 Cada da se procesarn por lo menos por duplicado las muestras control, las cuales se distribuirn a lo largo de la corrida analtica. 10.5.6.2 Analizar las muestras control bajo el mismo procedimiento y al mismo tiempo que las muestras problema. Las muestras control deben cumplir con los criterios de precisin y exactitud establecidos durante la validacin del mtodo. En el caso de frmacos lbiles o mtodos analticos con alta variabilidad como mtodos inmunolgicos, se analizarn las muestras por duplicado o triplicado. 10.5.6.3 Las muestras control sirven como criterio de aceptacin o rechazo de una corrida analtica: Por lo menos 67% de las muestras control deben de estar dentro del 20 % (25 % para mtodos inmunolgicos) de su concentracin nominal. El 33% de las muestras control (no todas rplicas de la misma concentracin) pueden estar fuera del 20 % del valor nominal (25 % para mtodos inmunolgico). 10.5.7 Para cada da de anlisis se debe procesar una curva de calibracin de manera idntica a lo establecido en la validacin y debe cumplir con los criterios establecidos durante la validacin, previa evaluacin de la adecuabilidad del sistema 10.5.8 Las muestras biolgicas provenientes de un sujeto en sus diferentes periodos, deben analizarse bajo la misma curva de calibracin, en la misma corrida analtica y en el mismo instrumento. Cuando esto no sea posible, se sustentar cientficamente. 10.5.9 Cuando se obtengan concentraciones por encima del punto mximo de la curva de calibracin; en el reanlisis, la muestra debe diluirse con el mismo tipo de matriz biolgica y documentarlo. (PNO) 10.5.10 Registrar las condiciones instrumentales empleadas durante el anlisis qumico de las muestras biolgicas, los resultados debern ser trazables.

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10.5.11 El reporte analtico deber incluir los resultados del seguimiento del mtodo durante el anlisis de muestras biolgicas: curvas de calibracin (pendiente, ordenada y coeficiente de regresin) de cada uno de los das de anlisis y los resultados de las muestras control de cada anlisis. Ver anexo 14 del Apndice normativo C. 10.6 Reanlisis de muestras biolgicas. 10.6.1 Establecer en un PNO los casos en los que se podr considerar el reanlisis de muestras biolgicas del estudio de bioequivalencia. Algunos de estos casos podran ser: 10.6.1.1 Cuando la concentracin cuantificada sea mayor al lmite superior de la curva de calibracin. 10.6.1.2Cuando el reanlisis de un cierto nmero de muestras, se considere como parte del control del mtodo analtico. 10.6.1.3 Cuando se rechace una corrida analtica por no cumplir con los criterios establecidos para la misma. 10.6.1.4Cuando se identifiquen valores aberrantes antes de abrir el cdigo de identidad. Estos valores pueden atribuirse a: errores en el procesamiento o identificacin de las muestras, falta de resolucin analtica o incumplimiento de los criterios de aceptacin de la corrida analtica. 10.6.2 Indicar en el procedimiento el nmero de repeticiones (duplicado o triplicado) que debern realizarse en caso de un reanlisis. En todos los casos los criterios de reanlisis debern justificarse ampliamente y la documentacin de las muestras reanalizadas deber incluir: resultado inicial y reanlisis, identificacin de la corrida analtica y autorizacin del responsable de aseguramiento de calidad para llevar a cabo el reanlisis. 10.7 Informe y evaluacin del anlisis qumico de las muestras biolgicas. 10.7.1 Elaborar un informe del anlisis de muestras, que incluya lo indicado en el Anexo 14 del apndice normativo C. Anexar en el informe final del estudio. 11. Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados que realicen las pruebas. 11.1 Disposiciones generales 11.1.1 Los terceros autorizados para realizar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos, deben cumplir los requisitos que se establezcan en la Ley General de Salud, el Reglamento de Insumos para la Salud, Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en esta Norma Oficial Mexicana, en la Convocatoria dirigida a Terceros Autorizados y dems disposiciones aplicables. 11.1.2 Contar con las instalaciones, personal con competencia tcnica, equipo, instrumentos, materiales, servicios auxiliares necesarios para que se realicen correctamente las pruebas y estudios. 11.1.3 Facilitar la supervisin de las autoridades sanitarias, as como del personal del establecimiento solicitante del estudio. 11.1.4 Informar conforme lo solicite a la Secretara de Salud sobre los estudios realizados y sus resultados. 11.1.5 Informar en tiempo y forma a la autoridad de los cambios que modifiquen las condiciones bajo las cuales se le otorgo la autorizacin. 11.1.6 Cuando los estudios se realicen en conjunto por varios terceros autorizados deben asegurar la coordinacin de sus actividades entre ellos incluido el aseguramiento de la calidad, as como la confiabilidad y trazabilidad de todos los registros generados del trabajo global. Presentar el informe de acuerdo al apndice normativo C. 11.2 Sistema de Gestin de Calidad 11.2.1. Las unidades clnicas y unidades analticas para realizar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos, deben contar con un sistema de calidad. 11.2.2 El sistema de calidad se debe establecer, documentar, implementar, mantener, evaluar y mejorar. En caso de modificaciones que afecten el diseo del sistema se debe demostrar que no se afecta su integridad 11.2.3 Se debe contar con un Manual de Calidad que seale las polticas de calidad y un Manual de Organizacin que describa la estructura. 11.2.4 El sistema de calidad debe contener elementos de documentacin relativos a las polticas o lineamientos, manuales, programas, planes, procedimientos, instructivos, registros y bitcoras. La

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documentacin del sistema se debe comunicar al personal, ser comprendida por l, estar a su disposicin y aplicarse correctamente. 11.2.4.1 El sistema de calidad debe contar con un PNO para el control de documentos. 11.2.5 Se deben llevar a cabo, de acuerdo a un programa y un procedimiento establecidos, auditorias internas al sistema de gestin efectuadas por personal capacitado. 11.2.6 Se debe establecer la deteccin de no conformidades, el anlisis de su causa y la implementacin y seguimiento de acciones correctivas y preventivas. 11.2.7 El sistema debe asegurar la correcta emisin, revisin, aprobacin, difusin, distribucin, control y actualizacin de los PNO. Los PNO e instructivos deben asegurar, de manera clara, completa, precisa y descriptiva la correcta ejecucin de sus actividades conforme a la normativa correspondiente. 11.2.8 El sistema de calidad debe asegurar la generacin de registros identificables, legibles, completos, correctos, y trazables al documento fuente. 11.2.8.1 El sistema de calidad debe asegurar la correcta transferencia de datos, a fin de evitar su prdida, modificacin, alteracin, omisin y falsificacin. 11.2.9 Se debe contar con todos los PNOs necesarios para asegurar el desarrollo correcto del estudio. Cualquier desviacin de la ejecucin de las actividades establecidas en los protocolos y procedimientos deben documentarse y justificarse. 11.2.10 El sistema debe asegurar la integridad y confidencialidad de la informacin que se maneja. 11.2.11 El sistema debe verificar el cumplimiento de los programas de capacitacin 11.2.12 Todos los productos finales deben ser liberados por aseguramiento de calidad. 11.2.13 Se debe contar con un procedimiento para la seleccin, compra, recepcin y almacenamiento de los insumos y servicios que afectan la calidad de las pruebas. 11.3 Organizacin 11.3.1 Tener personalidad jurdica propia. En caso de que se encuentren en algn hospital u otro establecimiento, adems de comprobar dicha personalidad, deben acreditar que han sido designados para funcionar como tercero autorizado dentro de sus instalaciones. 11.3.2 Contar con una estructura organizacional que establezca claramente las lneas de comunicacin y los niveles jerrquicos permitiendo que cada persona est enterada, del alcance del rea y sus funciones. 11.3.3 La estructura organizacional debe asegurar la confiabilidad y seguridad de los datos e informacin generados durante el curso de los estudios. 11.3.4 Debe existir la descripcin actualizada de puestos, as como la evidencia documentada de la preparacin y capacitacin, conocimientos tcnicos y experiencia para desempear satisfactoriamente las funciones asignadas. 11.3.5 Contar con un representante legal, un responsable del proyecto, un responsable del estudio clnico, un responsable del estudio analtico y un responsable del anlisis estadstico, un responsable de aseguramiento de calidad y un responsable de control de calidad. 11.3.6 Debe existir un registro del personal de la organizacin con respecto a su puesto y de conocimiento de firma o rubrica. 11.4 Personal 11.4.1 El personal debe estar calificado para su puesto sobre la base de una formacin acadmica, experiencia y habilidades demostradas en el campo de las actividades que va a desarrollar. 11.4.2 El personal de nuevo ingreso debe cumplir con un perodo de induccin al puesto y ser capacitado para el desempeo de sus funciones y no debe ejecutar ninguna actividad para la que no fue previamente capacitado. 11.4.3 El personal debe estar capacitado para las funciones que desempea mediante programas continuos de capacitacin interna y externa y entrenamiento; de los cuales se deben conservar las constancias respectivas y registros de evaluacin. 11.4.4 Debe existir el nmero suficiente de personal para realizar apropiadamente cada prueba o anlisis, as como personal competente que pueda sustituirlo en caso necesario. 11.4.5 El personal debe guardar confidencialidad sobre toda la informacin obtenida en el desempeo de sus tareas, sin perjuicio de las facultades de las autoridades competentes para solicitar informacin. Para ello, se deben establecer las medidas de seguridad necesarias para proteger los derechos intelectuales y de marca, as como la confidencialidad de la informacin.

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11.5 Instalaciones 11.5.1 Generales 11.5.1.1 Se debe contar con un plano de la instalacin de los espacios destinados a las pruebas. 11.5.1.2 Los espacios deben ser adecuados para las funciones que en ellos se desempeen y se deben encontrar en buen estado de conservacin 11.5.1.3 El acceso de personas a las reas operativas deben estar controladas. 11.5.1.4 Las dimensiones de las reas deben ser funcionales, y permitir la realizacin de los procesos sin dificultad y estar identificadas. 11.5.1.5 Las reas deben estar ordenadas y limpias, con iluminacin adecuada, ventilacin de acuerdo al tipo de trabajo que se realiza y con las instalaciones elctricas y servicios necesarios con las condiciones de seguridad establecidas, en buen estado e identificadas con cdigo de color (NOM-026STPS-1998). 11.5.1.6 Deben contar con una fuente de energa elctrica de emergencia, en operacin y con su bitcora. 11.5.1.7 Deben asegurar que sus condiciones ambientales no invaliden los resultados de los estudios o afecten la calidad requerida de stos. 11.5.1.8 Deben asegurar mediante un programa el mantenimiento y la limpieza de sus instalaciones. (PNO) 11.5.1.9 Deben contar con un rea de transito confinada y restringida, para residuos qumicos y biolgicos infecciosos de acuerdo a la normatividad vigente. 11.5.1.10 Deben contar con un rea de archivo para la documentacin, con acceso exclusivo al personal autorizado. 11.5.1.11 Deben tener un rea sptica para el control de materiales de limpieza. 11.5.1.12 Deben contar con servicios de apoyo necesarios propios o contratados (ambulancia, alimentos para los voluntarios, camilla de traslado, laboratorio clnico, y para estudios de gabinete) y equipos auxiliares para cumplir con los propsitos de los estudios. 11.5.1.13. Deben contar con una rea para el almacenamiento de los medicamentos de prueba y de referencia cuyo acceso es exclusivo al personal autorizado y que cuente con condiciones controladas de temperatura, humedad y luz. 11.5.1.14 Deben contar con ultracongelador calificado para almacenar las muestras biolgicas cuyo manejo sea exclusivo al personal autorizado y que garanticen la estabilidad de la muestra as como el control y registro continuo de temperatura y sistemas de soporte y contingencia. 11.5.1.15 No se pueden emplear instalaciones de otras unidades o instituciones no autorizadas. En el caso de estudios compartidos la unidad que realice la validacin del mtodo deber llevar a cabo tambin el anlisis de las muestras en sus mismas instalaciones. 11.5.2 Unidad Clnica 11.5.2.1 Las unidades clnicas deben tener: 11.5.2.1.1 Dormitorio con el nmero de camas necesario de acuerdo a los voluntarios participantes en el estudio. 11.5.2.1.1.1 En caso de ser dentro de una instalacin hospitalaria, estas camas deben estar en un rea separada del resto de la institucin, sobre todo en el caso de los voluntarios sanos, para evitar contagios. 11.5.2.1.1.2 Los dormitorios deben contar con suficiente espacio, iluminacin y ventilacin as como con las comodidades y factibilidad de control y vigilancia inmediata. 11.5.2.1.2 Baos (regaderas y sanitarios) en cantidad suficiente para el nmero de camas con las que se cuenta y que sean exclusivos para el uso de los voluntarios participantes en el estudio. 11.5.2.1.3 rea de comedor. Disponibilidad de espacio con los servicios requeridos. 11.5.2.1.4 rea de recreo. Disponibilidad de espacio para descanso y servicios de recreo para los voluntarios. 11.5.2.1.5 rea para mantener bajo resguardo las pertenencias de los voluntarios. 11.5.2.1.6 rea para el almacn de insumos para los voluntarios como ropa de cama, cobijas, sabanas. As como de materiales auxiliares. 11.5.2.1.7 rea de toma de muestras. Disponibilidad de un rea exclusiva con condiciones de ventilacin e iluminacin y funcionalidad, que permita el libre trnsito de los voluntarios y del personal involucrado (mdicos y enfermeras) en el desarrollo del estudio clnico. El rea debe contar con relojes sincronizados.

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11.5.2.1.8 rea de preparacin de muestras. Disponibilidad de rea exclusiva y separada para preparar las muestras, con espacio para la manipulacin de las muestras y su disposicin, con balanza, centrifuga y dems insumos necesarios. 11.5.2.1.9 Consultorios. Equipado con mesa de exploracin, estuche diagnstico, esfigmomanmetro, estetoscopio y bscula clnica. 11.5.2.1.10 rea de enfermera. 11.5.2.1.11 rea de emergencia mdica. Disponibilidad de una cama para emergencia, que deber contar con los recursos suficientes para la reanimacin cardio-pulmonar de un voluntario, con soporte de oxgeno, carro rojo, electrocardigrafo y desfibrilador, independientemente de contar con el apoyo de un servicio de urgencias debidamente acreditado, ya sea en las inmediaciones de la Unidad o dentro de la misma. 11.5.2.1.12 rea para el almacenamiento de expedientes clnicos. 11.5.3 Unidad analtica 11.5.3.1 Las unidades analticas deben contar con: 11.5.3.1.1 rea que permitan realizar las pruebas y anlisis bajo condiciones ambientales controladas de acuerdo a las caractersticas del frmaco (termolbil/fotosensible) cuando as se requiera. 11.5.3.1.2 rea para el almacenamiento de reactivos y disolventes la cual debe estar equipada con un sistema de extraccin, alarma de deteccin de humo y estantes con bandas de proteccin. 11.5.3.1.3 rea para la recepcin de muestras. 11.5.3.1.4 rea de lavado de material equipada con tarjas, escurridores, horno para el secado de material y equipo para la obtencin de agua grado HPLC. 11.5.3.1.5 rea de pesado que cuente con balanzas analticas colocadas sobre superficies diseadas para evitar vibraciones. 11.5.3.1.6 En caso de que la unidad analtica lleve a cabo la preparacin de la muestra biolgica, deber contar con un rea especfica para dicha actividad. 11.5.3.1.7 rea de preparacin de muestra, para la extraccin del principio activo a cuantificar. 11.5.3.1.8 reas de instrumentacin y equipo. 11.6 Seguridad 11.6.1 Contar con una Comisin de Higiene y Seguridad as como con los PNOs o Manuales respectivos. 11.6.2 Contar con rutas de evacuacin sealizadas y salidas de emergencia claramente identificadas y zona de seguridad. 11.6.3 Dar mantenimiento a los equipos de seguridad. 11.6.4 Contar con un programa de adiestramiento en primeros auxilios, manejo y uso de extinguidores. 11.6.5 El personal debe disponer de los materiales y el equipo de seguridad necesario para realizar su trabajo (bata, zapatos cerrados con suela de goma, lentes, mascarilla, mandiles, guantes).

11.6.6 El personal debe disponer de los procedimientos, materiales y el equipo de seguridad apropiados para prevenir la contaminacin durante el manejo, transporte y desecho de muestras biolgicas.
11.6.7 La unidad analtica debe contar con los dispositivos inherentes a los riesgos de incendio, explosin y otros que puedan originarse (extintores identificados y con carga vigente, regaderas de emergencia, campanas de extraccin, lavaojos, botiqun de primeros auxilios). 11.6.8 La unidad analtica debe tener el equipo, materiales y procedimientos apropiados para prevenir accidentes del personal durante el manejo, transporte y desecho de residuos qumicos. 11.6.9 La unidad clnica debe contar con los dispositivos inherentes a los riesgos de incendios, explosin y otros que puedan originarse as como de contingencias mdicas (botiqun de primeros auxilios, equipo y dispositivos para recuperacin de la funcin cardiopulmonar). 11.6.10 Se debe contar con un programa de seguridad que incluya simulacros de evacuacin en general y para las unidades clnicas simulacros de evacuacin en emergencia con voluntarios. 11.6.11 En caso de manejar fuentes radioactivas durante las pruebas y anlisis, se debe implantar y vigilar las medidas de seguridad radiolgica y fsica establecidas en el reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud y dems disposiciones aplicables en la materia. 11.6.12 Manejo de muestras y residuos qumicosbiolgicos potencialmente infecciosos

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11.6.12.1 Todo el personal involucrado en el manejo de muestras debe conocer las propiedades de los materiales bajo estudio para que se manejen, almacenen, transporten y desechen apropiadamente, se debe contar con PNO establecidos para ello. 11.6.12.2 El manejo de residuos qumicos se debe realizar conforme a las normativas aplicables NOM-052-SEMARNAT-2005 y NOM-054-SEMARNAT-1993. 11.6.12.3 Las muestras biolgicas deben manejarse de acuerdo con lo establecido en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en lo referente a la bioseguridad de las investigaciones y de acuerdo a la normatividad vigente con relacin al manejo de residuos biolgicoinfecciosos aplicando la NOM-087-ECOL-SSA1-2002. Residuos peligrosos biolgico infecciososClasificacin y especificaciones de manejo. 11.6.12.4 Se debe contar con los servicios de empresas autorizadas para el desecho final de los residuos qumicos y biolgicos. 11.7 Equipo e Instrumentos 11.7.1 Contar con los equipos, instrumentos, equipo menor y consumibles suficientes para que se realicen correctamente las pruebas y anlisis. 11.7.2 Se debe contar con un inventario actualizado de los equipos e instrumentos. 11.7.2.1 Los equipos e instrumentos que se utilicen deben estar localizados de manera que se facilite su operacin, inspeccin, limpieza y mantenimiento. 11.7.3 Deben estar instalados de acuerdo a las especificaciones del fabricante y con documentacin de su calificacin de operacin y desempeo. 11.7.4 Tener instructivos o procedimientos, manuales de operacin y servicio del equipo, accesibles al personal. 11.7.5 Contar con un sistema de control de equipos e instrumentos que asegure su identificacin, y servicios de limpieza, verificacin, calibracin as como un mantenimiento preventivo y correctivo de acuerdo con un programa establecido. 11.7.6 Se deben conservar en forma de historial los registros de: mantenimiento preventivo y correctivo, inspecciones, limpieza, calibracin y verificacin. 11.7.7 Se debe contar con procedimientos para el manejo de contingencias por fallas en el equipo. 11.7.8 Es responsabilidad de la unidad analtica y de la unidad clnica emplear los equipos e instrumentos de su propia unidad autorizada. 11.8 Materiales, Reactivos y Consumibles 11.8.1 El material volumtrico debe estar calibrado. 11.8.2 Los materiales, reactivos y consumibles deben ser solicitados a proveedores que cumplan con los requisitos de calidad establecidos. 11.8.3 Los reactivos y disolventes deben estar almacenados de acuerdo a sus caractersticas fsicas y qumicas. 11.8.4 Se debe llevar un control de inventario de materiales, reactivos y consumibles. 11.8.5 Las soluciones de reactivos y estndares preparados deben indicar en su etiqueta: nombre del reactivo o estndar, fecha de preparacin, persona que lo prepar (nombre o iniciales), fecha de vencimiento y precauciones para su uso. 11.8.6 Los materiales de referencia empleados (marco de pesas, termmetros) deben contar con un certificado de calibracin y trazabilidad. 11.8.7 Las sustancias de referencia empleadas deben contar con un certificado de anlisis, trazabilidad, balance, estar vigentes y almacenadas bajo condiciones indicadas y controladas. 11.9 Los terceros autorizados deben contar con un responsable del estudio clnico. 11.9.1 Debe ser un mdico titulado con la capacitacin y experiencia que le permita asumir la responsabilidad de la realizacin del estudio. 11.9.2 Es el responsable de elaborar o en su caso revisar el protocolo del estudio clnico y asegurar la factibilidad del mismo tomando en cuenta las instalaciones y el personal disponible. 11.9.3 Debe coordinar o realizar el programa de actividades y el desarrollo del estudio bajo los lineamientos de las Buenas Prcticas Clnicas que incluya al menos las siguientes acciones: a. Que el protocolo, formato de reporte de caso y la carta de consentimiento informado estn autorizados por los Comits de tica e Investigacin oficialmente constituidos ante la SSA y funcionando de acuerdo al Reglamento en Materia de Investigacin. Debe informar el alcance, naturaleza y riesgos del estudio en cuestin, y obtener del voluntario su Consentimiento Informado.

b.

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Informar al voluntario que no puede participar en ms de 4 estudios al ao y con intervalos entre estudios no menores de 2 semanas. Registrar participacin con CURP y compartir informacin entre los terceros autorizados. Que el personal que tome parte en el estudio (mdicos y enfermeras) conozca con anterioridad tanto sus responsabilidades como actividades concretas en la realizacin del protocolo y se apegue a lo establecido en l. Que los voluntarios cumplan con los criterios de inclusin y que no estn comprometidos en algn criterio de exclusin. Se tenga registro oportuno en el documento fuente y la fidelidad de la trascripcin de los datos en los Reportes de Caso. contingencia mdica durante el desarrollo de un estudio. h. i. Registrar y reportar los eventos adversos de acuerdo con lo que establece la Ley, sus reglamentos y dems disposiciones aplicables. Informar de inmediato al Centro Nacional de Farmacovigilancia, al Comit de tica y, en su caso, a la empresa o institucin que solicite el estudio, de cualquier evento adverso no esperado o cualquier suceso que ponga en riesgo la salud y bienestar de los sujetos. Que se registre en forma completa y oportuna las actividades y mediciones durante la realizacin del estudio. seguimiento posterior en caso necesario.

c.

d.

e. f.

g. Que se cuente con los recursos humanos y fsicos necesarios para hacer frente a una

j.

k. Que se vigile el estado fsico de los voluntarios durante y despus del estudio y realizar un l.
Que el expediente clnico del voluntario presente su historia clnica, resultados de laboratorio y gabinete. Otras que le sealen las disposiciones aplicables.

m. Que la obtencin de muestras se realice en el tiempo establecido por el protocolo. n. 11.9.4 Elaborar el reporte clnico del estudio 11.10 Los terceros autorizados deben contar con un responsable del estudio analtico. 11.10.1 Debe ser un profesional titulado del rea qumico biolgica o qumico farmacutica con capacitacin y experiencia en el desarrollo y validacin de mtodos analticos y bioanalticos que le permita asumir la responsabilidad de la realizacin del estudio de bioequivalencia y perfiles de disolucin segn aplique. 11.10.2 Es el responsable de elaborar o en su caso revisar, el protocolo del estudio, el protocolo de validacin, as como informe de la validacin e informe analtico del estudio. Debe asegurar la factibilidad del estudio tomando en cuenta las instalaciones y el personal disponible. 11.10.3 Debe coordinar el programa de actividades y el desarrollo del estudio bajo los lineamientos de las Buenas Prcticas de Laboratorio que incluya al menos las siguientes acciones: a. b. c. d. La recepcin de las muestras biolgicas del rea clnica. Que las muestras se mantengan en condiciones adecuadas de almacenamiento desde su recepcin hasta su anlisis y desecho. Dirigir, asignar y coordinar tcnicamente las pruebas y anlisis, as como el procesamiento de datos, la interpretacin, documentacin e informe de resultados. Que los registros tcnicos y clculos que se generen durante la realizacin del estudio de bioequivalencia o perfiles de disolucin se encuentren en bitcoras o formatos, en relacin al trabajo del analista. Capacitacin y asesoramiento de los analistas. La realizacin o en su caso revisin de los procedimientos generados del rea. cumplimiento en tiempo y forma as como de los resultados en el estudio de bioequivalencia y perfiles de disolucin. h. La revisin del trabajo de anlisis de las muestras biolgicas y adecuabilidad del sistema, blancos, secuencia de inyeccin, corrida analtica as como resultados de muestras control, curvas de calibracin y reanlisis. La revisin del trabajo de anlisis del perfil de disolucin, blancos, muestras, curva de calibracin, comparacin de perfiles usando el factor de similitud f2. La deteccin y documentacin de la perdida de muestras u omisin de su anlisis misma que debe ser justificada e informada al responsable de aseguramiento.

e. f.

g. La revisin del plan de trabajo de anlisis de parmetros para la validacin del mtodo, su

i. j.

25 k. Corroborar que los analistas siguen las actividades en apego a los protocolos y PNOs. l.
Otras que le sealen las disposiciones aplicables. 11.11 Los terceros autorizados deben contar con un responsable del anlisis estadstico. 11.11.1 Debe ser un profesional titulado con capacitacin y experiencia demostrada en estadstica, bioestadstica, estadstica de bioequivalencia, farmacocintica y en el manejo del software que se emplee para asumir la responsabilidad de la realizacin del anlisis de los datos del estudio. 11.11.2 Es el responsable de elaborar o en su caso revisar o participar en el diseo del estudio y aleatorizacin as como de realizar el anlisis farmacocintico y estadstico de los datos. 11.11.3 Debe al menos realizar las siguientes funciones: a. b. c. Elaborar un plan de anlisis estadstico de acuerdo con diseo experimental y controlar las bases de datos farmacocinticas. Respaldar electrnicamente el reporte estadstico. Emplear y verificar el software autorizado para el estudio estadstico. prdida o confusin.

d. Asegurar la correcta transferencia, captura de datos y manejo de la informacin a fin de evitar e. Asegurar que el anlisis estadstico es congruente con el diseo del estudio. f.
Realizar el clculo de los parmetros farmacocinticos empleando los tiempos reales de toma de muestra.

g. Elaborar el informe del anlisis farmacocintico y estadstico. h. Informar a aseguramiento de calidad de cualquier desviacin encontrada. i.
Otras que le sealen las disposiciones aplicables. 11.12 Los terceros autorizados deben contar con un responsable de aseguramiento de calidad. 11.12.1 El responsable de aseguramiento de calidad debe ser un profesional titulado, del rea qumico biolgicas o de la salud, con el entrenamiento y experiencia que aseguren el desempeo apropiado de sus actividades en sistemas de gestin de calidad, regulacin sanitaria y realizacin de estudios de intercambiabilidad. 11.12.2 El responsable de aseguramiento de la calidad debe ser independiente de la operacin del estudio. 11.12.3 El responsable de aseguramiento de la calidad debe cumplir con las siguientes funciones: a) b) c) Realizar el seguimiento y verificacin de los estudios para asegurar la calidad de las etapas clnica, analtica, estadstica y de perfiles de disolucin. Autorizar los productos finales. Elaborar en tiempo y forma un informe de aseguramiento de calidad del estudio o prueba de intercambiabilidad el cual se entrega a la direccin del tercero autorizado para que en conjunto se establezcan las acciones que favorezcan la mejora continua. Establecer, realizar, y evaluar los programas de auditoria, incluyendo a control de calidad. Realizar la identificacin de productos no conformes, su anlisis de causa raz, as como el seguimiento de la implementacin de las acciones correctivas y preventivas para subsanar dichas desviaciones y evitar reincidencias. Evaluar y dar seguimiento al programa y actividades de capacitacin del personal. Verificar que se cumple en tiempo y forma con el programa de mantenimiento verificacin y/o calibracin de equipos e instrumentos. Verificar los procesos, registros, documentos, y actividades los cuales deben de cumplir con los requisitos de calidad establecidos, y esta normativa. Asegurar el resguardo de la documentacin del sistema as como del expediente o archivo maestro de los estudios. Otras que le sealen las disposiciones aplicables.

d) e)

f) g) h) i) j)

11. 13 Los terceros autorizados deben contar con un responsable de control de calidad 11.13.1 El responsable del control de calidad debe ser un tcnico o profesional con capacitacin y experiencia que aseguren el desempeo apropiado de sus actividades en control de calidad y realizacin de estudios de intercambiabilidad 11.13.2 El responsable del control de la calidad supervisa de manera sistemtica la operacin del estudio.

26
11.13.3 El responsable del control de la calidad debe cumplir con las siguientes funciones: 11.13.3.1. Para el estudio clnico, debe verificar que: a. b. c. d. e. Se cuente con registro de la recepcin, almacenamiento y balance de medicamentos de prueba y de referencia. Los medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones indicadas y que se llevan los registros de contabilidad correspondientes. Realizar una evaluacin previa al estudio para verificar que el tercero autorizado dispone de las instalaciones, equipo, personal, materiales, procedimientos y documentacin requerida para ste. Observar y vigilar la realizacin del estudio con apego a la normativa, protocolos y PNOs, a travs de monitoreos u otros mecanismos de revisin. Que los datos tcnicos se registren en forma oportuna, precisa, vers, completa, y trazable. Manteniendo su confidencialidad a travs de la integracin en archivos y resguardos del expediente maestro de cada uno de los estudios y pruebas realizadas. Que se documenten todas y cada una de las desviaciones. Que informe oportunamente al responsable del estudio clnico, cualquier desviacin que comprometa la confiabilidad y veracidad de los resultados obtenidos. Se cuente con evidencia de la comunicacin, envo y aprobacin del protocolo, consentimiento informado y formato de reporte de caso as como sus enmiendas por el comit de tica y de investigacin. El protocolo y el consentimiento informado hayan sido debidamente autorizado por las instancias competentes. La seleccin de los sujetos se realiz de acuerdo a los criterios de inclusin del protocolo. Se obtuvo la carta de consentimiento informado de los sujetos que participen en el estudio. El responsable del estudio lo realice de acuerdo con el protocolo. La administracin de los medicamentos de prueba y referencia, toma de muestra y evaluacin de los sujetos, se lleva a cabo de acuerdo a la tabla de aleatorizacin, en los tiempos establecidos en el protocolo, y en caso de existir desviaciones stas se documenten. Los datos se registren oportunamente en los formatos de los reportes de caso y que correspondan a los documentos fuente. La toma de muestra se efectu dentro de la tolerancia establecida y en su caso se documento las desviaciones. Las muestras biolgicas se encuentran completas, codificadas y almacenadas bajo condiciones controladas. El manejo, transporte y almacenamiento de las muestras biolgicas se realice de acuerdo con los procedimientos establecidos. Los eventos adversos se documenten en los formatos de los reportes de caso y que se informen oportunamente. Los sujetos participantes en el estudio sean vigilados adecuadamente para asegurar su bienestar durante el transcurso del mismo y que sus condiciones despus del mismo sean adecuadas. Los documentos que se generen durante el estudio (formas de reporte de caso, resultados de laboratorios y gabinetes, etc. incluyan la fecha, el nombre del estudio, el nmero de la pgina y, en su caso, las desviaciones al mismo, as como las acciones recomendadas y ejecutadas para resolver el problema.

f. g. h.

i. j. k. l. n.

m. Que los equipos e instrumentos a utilizarse tengan vigentes su calibracin y/o verificacin.

o. p. q. r. s. t.

u. Otras que le sealen las disposiciones aplicables

11.13.3.2 Para el estudio analtico debe verificar que: a. b. c. d. e. Se cumple con las Buenas Prcticas de Laboratorio Se cuente con registro de la recepcin, almacenamiento y balance de medicamentos de prueba y de referencia Los medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones indicadas y que se llevan los registros de contabilidad correspondientes, Los datos se registren oportunamente en los formatos o, en su caso, que correspondan a los documentos fuente. El manejo y almacenamiento de muestras se realice de acuerdo con los procedimientos establecidos.

27
Se lleva registro, control y balance de sustancias de referencia las cuales deben estar vigentes y que se almacenan bajo las condiciones indicadas. Se cuenta con registro, control e inventario de los reactivos y as como que mantienen las condiciones de seguridad para su manejo y almacenamiento La recepcin de las muestras biolgicas cumplen con los criterios de aceptacin que conservan su integridad, seguridad y trazabilidad El mtodo de validacin, la corrida analtica, las muestras control y curvas de calibracin cumplen con los criterios de aceptacin establecidos en la presente norma El reanlisis de muestras se realiza en forma justificada y bajo autorizacin del responsable analtico y aseguramiento de calidad conforme a PNOs Se cuenta con la documentacin que avala que el medicamento de prueba y de referencia corresponde a lo indicado en la normativa. Se cuenta con los certificados de anlisis del medicamento de prueba y de referencia los cuales deben de cumplir con las especificaciones farmacopicas. Se emplea material volumtrico calibrado. El anlisis de muestras se realiz bajo las mismas condiciones establecidas en la validacin del mtodo. Que informe oportunamente al responsable del estudio analtico, cualquier desviacin que comprometa la confiabilidad y veracidad de los resultados obtenidos

f. g. h. i. j. k l.

m. .Que los equipos e instrumentos a utilizarse tengan vigentes su calibracin y/o verificacin. n. o. p.

q. Otras que le sealen las disposiciones aplicables.

11.13.3.3 Para la parte estadstica debe verificar que: a. b. c. El responsable del anlisis estadstico deber asegurar el registro y/o la captura oportuna correcta y veraz de la informacin para el anlisis. El software esta verificado. La transferencia de datos de concentracin del analito en la muestra biolgica al paquete es completa correcta y trazable y que no se omitieron o alteraron datos versus los documentos fuente. Se realiz el anlisis de valores extremos. Se realiz el clculo de los parmetros farmacocinticas utilizando los tiempos reales de toma de muestra. Que informe oportunamente al responsable del anlisis estadstico, cualquier desviacin que comprometa la confiabilidad y veracidad de los resultados obtenidos Otras que le sealen las disposiciones aplicables.

d. e. f. g.

12. Concordancia con normas internacionales y mexicanas Este proyecto de norma oficial mexicana es parcialmente equivalente a los siguientes documentos: 12.1 NMX-EC-17025-IMNC-2006. Requisitos generales para la competencia de los laboratorios de calibracin y pruebas (ensayos). 13. Bibliografa Ley General de Salud.-- Mxico: Diario Oficial de la Federacin, 7 de febrero de 1984 y sus reformas y adiciones hasta el 23 de septiembre de 2008 Reglamento de Insumos para la Salud.-- Mxico: Diario Oficial de la Federacin, 4 de febrero de 1988 y sus reformas del 19 de septiembre de 2003 y del 02 de enero de 2008. Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud.-- Mxico: Diario Oficial de la Federacin, 06 de enero de 1987. Declaracin de Helsinki 2000, con sus enmiendas en 2002, 2004 y 2008 ISO GUIA 30, 3.8. Shrikant, D. Pharmaceutical Research, 1992;9(4). Karnes, H. T., Shiu, G. y Shah, V. P. Pharmaceutical Research, 1991:9:421-426. ICH report. Drug Information Journal, 1991;25:471-482. Shah, V. P. Analytical methods in bioavailability studies: a regulatory viewpoint. Clin. Res.Practices & Affairs.

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Yacobi, T.L., Viswanathan, C.T., Cook, C.E., McDowall, R.D., Pittman, K.A. y Spector, S. Pharmaceutical research, 1992; 9:588-592. USP 23/NF 18, 1995; pp.1982-1985. Brescolle, F., Bromet-Petrit, M. y Audran, M. Journal of Chromatography B., 1996; 686: 3-10. Braggio, S., Grossi, R.J. y Cugola, M. Journal of Phramaceutical and Biomedical Analysis, 1996; 14: 375-388. Causon, R. Journal of Chromatography B., 1997; 689: 175-180. Interchangeable multi-source pharmaceutical authorization requirements. December 1993. products. WHO draft guideline on marketing

Hauck, W.W., Anderson, S. A new statistical procedures for testing equivalence in two-group comparative bioavailability trials. J. Pharmacokin. Biopharm., 1984; 12:83-91. Sokal, R. R., Rohlf, F.J. Biometry: The principles and practice of statistics in biological research. 2nd ed. New York: W.H. Freeman and Co., 1981; 400. FDA, Guidance. Statistical procedures for bioequivalence studies using a standard two-treatment crossover design. Jul 1992. Schuirman, D. J. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm., 1987; 715:657-680.Pj Westlake, W. J. Response to Kikwood, TBL.: bioequivalence testing-a need to rethink. Biometrics 1981;37:589-594. Schuirmann, D.J. Treatment of bioequivalence data: log transformation. In: Proceedings of BioInternational 89 issues in the evaluation of bioavailability data, Toronto, Canada, October 1-4, 1989; 159-161. Westlake, W. J. The design and analysis of comparative blood-level trial. In: Swarbick J. Ed.Current concepts in the pharmaceutical sciences, dosage form design and bioavailability, Philadelphia: Lea and Febiger, 1973; 149-179. Westlake, W. J. Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations. In. Peace KE. Ed. Biopharmaceutical statistics for drug development. New York: Marcel Dekker, Inc., 1988; 329-352. Locke, C. S. An exact, confidence interval from untransformed data for the ratio of two formulation means. J. Pharmacokin. Biopharm., 1984; 12:649-655. Lund, R. E. Tables for an approximate test for outliers in linear models. Technometrics. 1975, 17: 473476. Chow, S. C. & Liu, J. P. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. Marcel Dekker, Inc, 1992. ICH E6(R1) Good Clinical Practice : Consolidated Guidance 14. Observancia de la Norma La vigilancia del cumplimiento de la Norma Oficial Mexicana corresponde a la Secretara de Salud, a travs de la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios. 15. Vigencia Artculo transitorio nico.- La presente disposicin entrar en vigor a los 60 das naturales posteriores a su publicacin como norma oficial mexicana en el Diario Oficial de la Federacin. 16. Apndices normativos APNDICE NORMATIVO A FORMATO DE PROTOCOLO PARA ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 1. Informacin general

Pgina frontal con: - El ttulo del protocolo. - Nmero de identificacin del protocolo. - Nombre del frmaco. - Nombre y firma de las personas autorizadas a firmar el protocolo.

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- Nombre y direccin del patrocinador y monitor (si lo hubiera). - Nombre del responsable del aseguramiento de la calidad. - Nombre, ttulo, direccin y nmero telefnico del experto mdico del patrocinador. - Nombre, ttulo, direccin y nmero telefnico del investigador principal responsable de conducir el estudio. - Lugar y domicilio de donde se realizar el estudio. - Nombre y direccin de los laboratorios clnicos u otras instituciones mdicas, tcnicas y analticas que participaran en el estudio. - Firma del investigador y del patrocinador o de su representante. - Tabla de contenido. 2. Antecedentes

Debe incluir una descripcin del frmaco y de los estudios ya existentes, tanto clnicos como farmacocinticos que sean relevantes para el estudio. Declaracin de que el estudio ser conducido en cumplimiento al protocolo, las Buenas prcticas Clnicas (BPC) y cualquier otro requisito regulatorio Descripcin de la poblacin a ser estudiada Referencias en la literatura y toda informacin que sea relevante para el estudio y que provea un antecedente para el estudio 3. Objetivo(s)

Se debe sealar una breve descripcin del (los) objetivo del estudio. 4. Diseo experimental.

La descripcin del diseo del estudio debe incluir 4.1 Establecimiento de los variables a determinar durante el estudio 4.2 Descripcin del tipo/diseo del estudio a conducirse y un diagrama esquemtico de los procedimientos y etapas del estudio. 4.3 Descripcin de las medidas a tomar para minimizar /evitar el sesgo, incluyendo: a) b) Aleatorizacin Cegamiento

4.4 Descripcin de los medicamentos del estudio, las dosis y el rgimen de dosificacin en estudio. 4.5 Incluir el tiempo de duracin de la participacin de los sujetos en el estudio y descripcin de la secuencia y duracin de todos los perodos del estudio, 4.6 Debe realizarse una descripcin acorde con las Buenas Prcticas Clnicas, de la manera en que los medicamentos se administran a los voluntarios y de los esquemas de seleccin al azar, as como de cdigos, etiquetado, almacenamiento, retencin y resguardo de muestras de medicamento para estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia. 5. Seleccin de los sujetos. 5.1 Se debe describir un listado completo de los criterios de inclusin y de exclusin, as como de los procedimientos de seleccin de los voluntarios, revisin fsica y estudios de laboratorio y gabinete. 5.2 Incluir una descripcin de los criterios para reemplazo, terminacin o descontinuacin de los sujetos, suspensin parcial del estudio o el estudio completo. 5.3 Retiro y reemplazo de voluntarios. 5.3.1 Debe incluirse una descripcin de las condiciones en las cuales los voluntarios pueden retirarse o ser retirados del estudio y, en su caso, deben incluirse tambin los procedimientos para reemplazarlos. 5.4 Seguimiento de los sujetos al concluir el estudio (si lo hubiera)

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Procedimientos del estudio. 6.1 Se deben describir los procedimientos que se realicen a los voluntarios durante el estudio, el programa y horario en que se efecten, as como el horario de muestreo. 6.2 Evaluacin de la bioequivalencia /biodisponibilidad comparativa 6.3 Especificar los parmetros de bioequivalencia 6.4 Mtodos y tiempos de muestreo, registros y anlisis de las variables de bioequivalencia. 6.5 Debe integrarse la declaracin de que el estudio puede terminarse en cualquier momento, as como la descripcin de las acciones que pueden seguir a esta situacin.

Anlisis estadstico. 7.1 Incluir una descripcin de los mtodos estadsticos a emplearse.

7.2 Nmero de sujetos que se planea incluir en el estudio. Justificacin y/o clculo del tamao de muestra, incluyendo la consideracin de la potencia (P) del estudio. 7.3 Nivel de significancia

7.4 Procedimientos para reportar cualquier desviacin del plan estadstico original. Cualquier desviacin del plan estadstico original, debe ser descrita y justificada en el protocolo y/o en el informe final. 7.5 Descripcin de los sujetos que sern incluidos en el anlisis estadstico (p.ej. todos los aleatorizados, todos los que recibieron una dosis. 8 Eventos adversos. 8.1 Se deben describir los procedimientos para detectar, evaluar y manejar los eventos adversos de cualquier tipo y severidad. 9. Documentacin anexa al protocolo

9.1 Monografa del investigador 9.2 Formas de reporte de casos. Deben incluir la descripcin y las instrucciones para consignar los datos. Anexar formato y las instrucciones para su llenado. 9.3 Carta de consentimiento informado. Anexar un formato para obtener el consentimiento, que est de acuerdo con lo dispuesto en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud y las Buenas Prcticas Clnicas. 9.4 Debe contener una lista de documentos y datos que se obtendrn durante el estudio 10. Referencias y bibliografa. 10.1 Se debe incluir la ficha bibliogrfica de cada una de las referencias sealadas en el protocolo, as como de otras fuentes de informacin.

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APNDICE NORMATIVO B INFORME FINAL EN UN ESTUDIO DE INTERCAMBIABILIDAD POR PERFILES DE DISOLUCIN PORTADA: Ttulo del estudio Nombre del laboratorio responsable del medicamento de prueba Tercero autorizado que realiz el estudio Nombre y firma del investigador principal o analista Nombre y firma del responsable o coordinador del estudio Nombre y firma del responsable de aseguramiento de la calidad Periodo en el que se llev a cabo el estudio Fecha de emisin del informe final. NDICE RESUMEN GENERAL: Resumen del estudio que incluya: objetivo del estudio, descripcin de los medicamentos evaluados: denominacin genrica, denominacin distintiva, forma farmacutica, lote y fecha de caducidad; tiempos de muestreo, mtodo analtico empleado, resultados del estudio, anlisis estadstico y conclusin. CONTENIDO: OBJETIVO 1. MEDICAMENTOS EVALUADOS 1.1 Medicamento de referencia 1.1.1 Descripcin: denominacin genrica, denominacin distintiva, forma farmacutica, dosis, lote, fabricante. 1.1.2 Fecha de caducidad 1.1.3 Listado de la Secretara de Salud donde indique que es el medicamento de referencia. 1.1.4 Resultados de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido. La diferencia entre los dos productos preferentemente no debe ser mayor a 5% 1.2 Medicamento de prueba 1.2.1 Descripcin: denominacin genrica, denominacin distintiva, en su caso; forma farmacutica, dosis, lote, fabricante. 1.2.2 Fecha de caducidad 1.2.3 Carta de cumplimiento de buenas prcticas de manufactura del fabricante, firmada por el responsable sanitario. (Anexo 2). 1.2.4 Mtodo de valoracin y uniformidad de dosis y su referencia farmacopeica o en caso contrario, el mtodo y el informe de validacin (Anexo 4). 1.2.5 Resultados de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido, as como la diferencia de valoracin entre el medicamento de prueba y el medicamento de referencia 2. COMPARACIN DE PERFILES DE DISOLUCIN 2.1 Para cada condicin analizada 2.1.1 Descripcin del mtodo de evaluacin del perfil de disolucin que incluya: el aparato, la velocidad de agitacin, el mtodo de desgasificacin, el mtodo de anlisis, los tiempos de muestreo, la forma de muestreo y la frmula de clculo. 2.1.2 Informe de validacin del mtodo para cuantificar muestras de perfiles de disolucin (Anexo 3). 2.1.3 Tabla de resultados del perfil de disolucin, del medicamento de referencia y del medicamento de prueba, que incluya los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en cada unidad de dosificacin, as como los porcentajes disueltos promedio, los coeficientes de variacin y los valores mximo y mnimo. 2.1.4 Grafica de los porcentajes disueltos promedio del medicamento de referencia y del medicamento de prueba.. 3 ANALISIS ESTADISTICO

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3.1 Para cada condicin analizada: 3.1.1 Mtodo matemtico (f2) 3.1.2 En su caso, el modelo y mtodo estadstico de comparacin y su justificacin 3.1.3 Resultado del estudio CONCLUSIN 4.1 Indicar si existe similitud entre los perfiles estudiados ANEXOS Anexo 1. Listado de la Secretara de Salud que indica el medicamento de referencia Anexo 2 Carta de cumplimiento de buenas prcticas de manufactura del fabricante del medicamento de prueba Anexo 3 Informes de validacin de los mtodos para cuantificar muestras provenientes de perfiles de disolucin, conforme a esta Norma Anexo 4 Informe de validacin del mtodo de valoracin y uniformidad de dosis, conforme a esta Norma.

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APNDICE NORMATIVO C INFORME FINAL EN UN ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA COMO PRUEBA DE INTERCAMBIABILIDAD. PORTADA: I. Ttulo del estudio II. Nombre del patrocinador III. Terceros autorizados en los que se efectu el estudio (Parte clnica, parte analtica y estadstica) IV. Nombre y firma del investigador principal y del responsable de la etapa analtica. V. Nombre y firma del o los responsables de aseguramiento de la calidad, cuando estn involucrados varios terceros autorizados en el estudio. VI. Periodo en el que se llev a cabo el estudio VII. Fecha de emisin. RESUMEN GENERAL Resumen del estudio que incluya: objetivo del estudio, denominacin genrica, denominacin distintiva de los productos evaluados, nmero de sujetos, diseo del estudio, administracin de los productos, tiempos de muestreo, mtodo analtico empleado, resultados del estudio, estadstica de bioequivalencia o biodisponibilidad y conclusin. CONTENIDO DEL INFORME FINAL 1. Medicamentos evaluados: medicamento de prueba y medicamento de referencia. 1.1 Medicamento de referencia 1.1.1 Descripcin (denominacin comn internacional, denominacin genrica, denominacin distintiva, forma farmacutica, dosis, lote, fabricante. 1.1.2 Fecha de caducidad 1.1.3 Documento de la Secretara de Salud que indique el medicamento de referencia. 1.1.3.1 Incluir el listado o el oficio de la Secretaria de Salud donde se indique cual es el medicamento de referencia. Como Anexo 1 1.1.4 Descripcin y referencia al mtodo de valoracin y uniformidad de dosis 1.1.5 Resultados de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido 1.2 Medicamento de prueba 1.2.1 Descripcin (denominacin comn internacional, denominacin genrica, denominacin distintiva, forma farmacutica, dosis, lote, fabricante. 1.2.2 Fecha de caducidad 1.2.2.1 Carta de cumplimiento de buenas prcticas de manufactura del fabricante del medicamento de prueba. Incluir la Carta de cumplimiento de buenas prcticas de manufactura del fabricante del medicamento de prueba. 1.2.3 Descripcin y referencia al mtodo de valoracin y uniformidad de dosis 1.2.4 Resultados de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido REPORTE CLNICO Resumen Introduccin Diseo del Estudio Tabla de Aleatorizacin Resultados 1. Variables demogrficas, graficas de signos vitales, reporte medico, numero de muestras recolectadas 2. Desviaciones a protocolo 3. Reacciones adversas 4. Tratamientos concomitantes 5. Reporte de aseguramiento de calidad Discusin Bibliografa REPORTE ANALTICO Introduccin Descripcin de la muestra biolgica Descripcin del mtodo analtico Resumen de la validacin del mtodo Descripcin del anlisis de las muestras Seguimiento del mtodo analtico durante el anlisis de muestras (Seguimiento de las curvas de calibracin de cada da anlisis, Parmetros de las curvas de calibracin, Seguimiento de los puntos control de cada da de anlisis) informe de reanlisis de muestras

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Resultados individuales de las concentraciones plasmticas del analito o analitos del producto de referencia y de prueba Discusin Reporte de aseguramiento de calidad Bibliografa Anexos 8, 9, 10

REPORTE FARMACOCINTICO-ESTADSTICO Introduccin Descripcin de los tratamientos Resultados (corregir estadstica descriptiva) 1. Estadstica descriptiva de datos las variables demogrficas 2. Estadstica descriptiva de los datos de concentracin plasmtica con respecto al tiempo 3. Grficos de concentracin plasmtica promedio con respecto al tiempo (escala aritmtica y semilogaritmica) 4. Datos individuales y promedio de concentracin en el fluido biolgico en funcin del tiempo de muestreo y formulacin (escala aritmtica y semilogaritmica) 5. Estadstica descriptiva de los parmetros farmacocinticos. 6. Datos individuales de los parmetros farmacocinticos 7. Resultados de parmetros farmacocinticos Diferencia, cociente y logaritmo del cociente para el parmetro de Cmax Diferencia, cociente y logaritmo del cociente para el parmetro de ABCo-t Diferencia, cociente y logaritmo del cociente para el parmetro de ABCo- Histogramas de Frecuencia de la diferencia, cociente y logaritmo del cociente para los parmetros farmacocinticas de Tmax, Cmax, ABC0-t y ABCo- Identificacin de datos extremos para los parmetros farmacocinticos de Cmax, ABCo-t y ABC o- Anlisis de varianza (ANADEVA) Estadstica de bioequivalencia Reporte de aseguramiento de calidad Discusin Bibliografa Anexo 11 CONCLUSIN Anexo 1. Copia del listado u oficio emitido por la SSA donde se indique el medicamento de referencia Anexo 2. Copia de los certificados de anlisis de los medicamentos en estudio Anexo 3. Copia de los resultados de los perfiles de disolucin comparativos, cuando aplique Anexo 4. Copia de la carta emitida por el Patrocinador en donde se especifica que el medicamento de prueba cumple con la NOM-059-SSA1-1993 Anexo 5. Copia de autorizacin del Protocolo por el Comit de tica e Investigacin Anexo 6. Listado de pruebas de Laboratorio realizadas a los voluntarios y valores de referencia Anexo 7. Formato de Reporte de Eventos Adversos Anexo 8. Cromatogramas representativos de una corrida de voluntarios (adecuabilidad del sistema, selectividad, curva de calibracin, muestras de voluntario, puntos control de calidad, prueba de arrastre) Anexo 9. Cromatogramas representativos de una corrida de la validacin del mtodo (adecuabilidad del sistema, selectividad, curva de calibracin, puntos control de calidad, prueba de arrastre) Anexo 10. Cromatogramas representativos de una corrida de reanlisis (adecuabilidad del sistema, selectividad, curva de calibracin, puntos control de calidad, prueba de arrastre), cuando aplique Anexo 11. Grficos individuales de concentracin plasmtica en escala aritmtica y logaritmica con respecto al tiempo Anexo 12. Reporte gobal de Aseguramiento de calidad Anexo 13. Informe de validacin del mtodo para cuantificar muestras biolgicas. Matriz biolgica con la que se valid el mtodo analtico. Criterios para aceptar o rechazar los experimentos de validacin Rango de concentraciones en que se valid el mtodo Recuperacin absoluta Linealidad Precisin. Repetibilidad Reproduciblidad intralaboratorio Exactitud Estabilidad Condiciones de almacenamiento

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Ciclos de congelacin-descongelacin Otros factores a los cuales pueden estar sometidas las muestras hasta su anlisis. Lmite de cuantificacin Lmite de deteccin. Selectividad Tolerancia. Justificacin de condiciones evaluadas y resultados. Cromatogramas representativos de la validacin del mtodo Conclusiones de la validacin del mtodo Anexo 14 Informe del anlisis de muestras Descripcin de la muestra biolgica Tiempo y condiciones de almacenamiento de las muestras biolgicas. Descripcin del anlisis de muestras que incluya: sujetos analizados por corrida analtica, orden de inyeccin, reanlisis, criterios de aceptacin o rechazo de la corrida. Resumen de resultados de adecuabilidad del sistema de todos los anlisis de muestras Resultados de las curvas de calibracin obtenidas durante el anlisis de las muestras Resultados de las muestras control durante el anlisis de las muestras Resultados de concentraciones en las muestras biolgicas de todos los sujetos (Incluyendo sujetos incompletos). Conclusiones de la etapa analtica

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APNDICE NORMATIVO D ANLISIS ESTADSTICO DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA UTILIZANDO UN DISEO CRUZADO ESTNDAR PARA DOS TRATAMIENTOS El presente apndice tiene como propsito describir los lineamientos generales para llevar a cabo el anlisis estadstico de este tipo de estudios, que se describen en el presente proyecto de norma oficial mexicana. 0. Introduccin Uno de los planteamientos del presente proyecto de norma oficial mexicana, para declarar que un medicamento es intercambiable respecto al producto de referencia, consiste en evaluar la bioequivalencia comparando entre ambos medicamentos (prueba y referencia) la velocidad y cantidad de frmaco absorbido en sujetos sanos, mediante un diseo denominado estudio cruzado 2 x 2. En este estudio los sujetos se asignan de manera aleatoria, a cada uno de dos grupos o secuencias de administracin; en un primer periodo de administracin, a los sujetos de un grupo se les administra el producto de prueba y simultneamente a los sujetos del otro grupo se les administra el producto de referencia; despus de un periodo de lavado, en un segundo periodo de administracin, al primer grupo se le administra el producto de referencia, mientras que al segundo grupo se le administra de manera simultnea el producto de prueba, lo cual significa que a los sujetos de cada grupo se les administran los dos productos, con una secuencia diferente, en dos periodos de administracin. Desde el punto de vista del diseo se dice que los sujetos estn cruzados con los productos. En cada periodo de administracin, ya sea de dosis simple o mltiple, se obtienen muestras de un fluido biolgico (sangre, plasma u orina) de cada sujeto a diferentes tiempos, las cuales se analizan utilizando un mtodo analtico validado, para determinar la concentracin del frmaco y(o) metabolito(s) y as obtener, para cada sujeto y producto, los parmetros farmacocinticos (ABC, Cmx o los parmetros representativos) resultantes de los perfiles concentracin-tiempo. Estos parmetros farmacocinticos deben analizarse mediante procedimientos estadsticos para determinar si el producto de prueba y el producto de referencia generan resultados estadsticamente equivalentes. La metodologa estadstica ortodoxa basada en el esquema tradicional de prueba de hiptesis (hiptesis nula e hiptesis alterna) no es apropiada para asegurar la bioequivalencia. Se ha adoptado un esquema diferente para determinar, a partir de los parmetros farmacocinticos medidos despus de la administracin de los productos de prueba y de referencia, si las medias poblacionales son similares. Este procedimiento implica el clculo del intervalo de confianza para el cociente (o diferencia) de los promedios de las variables farmacocinticas entre los productos de prueba y de referencia. Los lmites del intervalo de confianza para las medias poblaciones, as como el nivel de confianza, se establecen para determinar la bioequivalencia. La informacin especfica para la aplicacin de procedimientos para el anlisis estadstico de los datos del diseo cruzado 2 x 2, se describe a continuacin: 1. Diseo y consideraciones estadsticas para el tamao de muestra En la figura se describe un ejemplo de la forma de asignar los sujetos a la combinacin grupo (secuencia de administracin)-periodo-producto en un diseo cruzado 2 x 2.

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DISEOS CRUZADOS 2 x 2
A L E A T O R I Z A C I N PERIODO I SECUENCIA 1 REFERENCIA L A V A D O SECUENCIA 2 PRUEBA REFERENCIA II PRUEBA

SUJETOS

Cuando el nmero de sujetos asignados a cada secuencia es el mismo y el nmero de sujetos en cada secuencia es tambin el mismo al trmino del estudio, se tiene el caso de un diseo balanceado. Los diseos balanceados presentan ventajas importantes en relacin con la equivalencia de los dos productos. El tamao de muestra no debe ser inferior a 24 sujetos considerando ambas secuencias, o debe satisfacer el requerimiento en relacin con una diferencia por detectar de un 20% respecto a la media del producto de referencia, asociado a un error de tipo I () de 0,05 y una potencia mnima de (1-) de 0,80 para este tipo de diseo. 2. Estadstica descriptiva La concentracin del frmaco del producto de prueba y el producto de referencia en el fluido biolgico debe reportarse en la escala aritmtica para cada uno de los sujetos que participan en el estudio. Los parmetros farmacocinticos obtenidos deben reportarse tambin en escala logaritmica. La media aritmtica, la desviacin estndar y el coeficiente de variacin para cada variable farmacocintica (en particular ABC y Cmx), deben calcularse y tabularse para cada producto en el reporte final, as como para la transformacin logartmica de las variables. Para facilitar las comparaciones de la equivalencia de parmetros farmacocinticos para cada sujeto, se debe reportar en paralelo, el valor calculado tanto del producto de prueba como del producto de referencia, as como su secuencia de administracin. - En particular, para ABC y Cmx se debe tabular la secuencia de cada sujeto, y: - La diferencia del producto de prueba menos el de referencia. - El cociente del producto de prueba respecto al de referencia. - logaritmo del cociente del producto de prueba respecto al de referencia En el reporte se deben incluir histogramas de estos valores tabulados, ya que de manera visual aporta bases para la evidencia de la equivalencia. El reporte no debe ser ambiguo en relacin con el logaritmo que se est utilizando y el tipo de transformacin debe ser consistente en todo el reporte. En el reporte se deben incluir grficos del perfil concentracin del fluido biolgico-tiempo de muestreo y logaritmo concentracin del fluido biolgico-tiempo de muestreo para ambos productos para cada sujeto. Para fines de comparacin, en el reporte se deben incluir grficos del perfil concentracin promedio en el fluido biolgico + error estndar-tiempo de muestreo y logaritmo concentracin promedio en el fluido biolgico + error estndar-tiempo de muestreo para ambos productos. 3. Modelo estadstico

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El modelo estadstico lineal general que representa el diseo experimental para el anlisis de los datos de las variables farmacocinticas debe considerar de manera aditiva las siguientes fuentes de variacin o factores de variacin: - Secuencia (a veces denominada grupo u orden) de administracin. - Sujetos, anidados en la secuencia de administracin denominada variabilidad intersujeto o residual intersujeto. - Periodo (o fase) de administracin. - Tratamiento (algunas veces denominado producto o formulacin). - Error experimental, denominado variabilidad intrasujeto o residual intrasujeto. Considerando las siguientes suposiciones estadsticas: - Aleatorizacin. - Homogeneidad de varianzas. - Aditividad (linealidad) del modelo estadstico. - Independencia y normalidad de residuales. En los estudios de bioequivalencia, estas suposiciones pueden justificarse o interpretarse de la siguiente manera: Los sujetos elegidos para el estudio deben asignarse de manera aleatoria a las secuencias del estudio. Las varianzas asociadas con los dos tratamientos, as como la de las dos secuencias de administracin deben ser iguales o al menos comparables. Los factores de variacin del modelo estadstico, secuencia, sujetos anidados en secuencia, periodo y tratamiento deben ser aditivos; por lo tanto, no deben existir interacciones entre estos factores, como por ejemplo la interaccin periodo-tratamiento. Esta interaccin se puede detectar cuando el producto de referencia presenta un grado de absorcin mayor en el segundo periodo y el comportamiento del producto de prueba es contrario (un grado de absorcin menor en el segundo periodo). 4. Transformacin de datos farmacocinticos Se sugiere que el ANADEVA se lleve a cabo con la transformacin logartmica de las variables farmacocinticas ABC y Cmx o variables equivalentes, debido a los siguientes fundamentos: Fundamento clnico La comparacin de inters primaria en estudios de equivalencia es el cociente, en lugar de la diferencia, entre los parmetros promedio del producto de referencia y del producto de prueba. Utilizando la transformacin logartmica, el modelo estadstico lineal general, en el anlisis de datos de equivalencia, es posible realizar una inferencia entre las diferencias de dos medias en escala logartmica, la cual, cuando es retransformada, se aplica al cociente de los promedios (media o mediana) de la escala original. La transformacin logartmica permite comparar de manera general el cociente en lugar de las diferencias. Fundamento farmacocintico Westlake plantea que el modelo multiplicativo postulado para los parmetros farmacocinticos en estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia, por ejemplo ABC, Cmx (pero no Tmx), no es el apropiado. Suponiendo que la eliminacin del frmaco es de primer orden y que solamente ocurre a partir de un compartimento central, se tiene la siguiente ecuacin, despus de una ruta de administracin extravascular: ABC0- = F * D/ Cl = F * D/ Vd * ke

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Donde: F es la fraccin absorbida. D es la dosis administrada. F * D es la cantidad de frmaco absorbida. Cl es la depuracin total para un sujeto dado, la cual es el producto del volumen aparente de distribucin (Vd) y la constante de velocidad de eliminacin (ke). El uso de ABC como una medida de la cantidad de frmaco absorbida incluye el trmino multiplicativo (Cl), el cual es una caracterstica de cada sujeto. Por esta razn, Westlake establece que el efecto del sujeto es no aditivo si los datos se manejan en la escala aritmtica de medicin. La transformacin logartmica de los datos de ABC permitir que el Cl (Vd * ke) como trmino de la ecuacin d lugar a un efecto aditivo: Despus de la transformacin logartmica, la ecuacin queda de la siguiente manera: InABC0-= InF + lnD lnVd - lnke Un argumento similar se presenta para el caso de Cmx. La siguiente ecuacin se aplica a un frmaco que se ajusta a un modelo de un compartimento: Cmx = (F * D/ke * Vd) * e (-ke * Tmx) Donde una vez ms F, D y V estn presentes en el modelo de forma multiplicativa; sin embargo, despus de la transformacin logartmica la ecuacin da por resultado: In Cmx =InF+ lnD lnVd- ke * Tmx La transformacin logartmica de Cmx da tambin como resultado el trmino aditivo del tratamiento asociado al trmino Vd. Fundamento estadstico La transformacin logartmica de los datos obtenidos de estudios en bioequivalencia puede utilizarse para evitar el uso de estimadores del promedio del producto de referencia, con el fin de calcular el intervalo de confianza para el cociente los promedios de los productos. Esta es una ventaja para los casos donde los estimadores por mnimos cuadrados para el promedio del producto de referencia no estn definidos. Tambin los datos biolgicos corresponden de una manera ms apropiada a la distribucin log normal ms que a la distribucin normal. La distribucin de los datos plasmticos, incluyendo las variables obtenidas (ABC y Cmx), tienden a ser asimtricas y sus varianzas tienden a incrementarse con el valor de la media. La transformacin logartmica permite corregir ambas situaciones y da lugar a que las varianzas sean independientes de la media, y a que la asimetra desaparezca. A pesar de los argumentos que apoyan la transformacin logartmica como un mecanismo para cumplir el supuesto de normalidad, el tamao de muestra limitado en un estudio de bioequivalencia no permite en muchas ocasiones ser concluyente respecto a la normalidad de la transformacin logartmica. Basados en los argumentos anteriores se recomienda que los parmetros farmacocinticos ABC y Cmx se transformen a su logaritmo, tambin es importante mencionar la robustez de los diseos balanceados a la normalidad de los datos. 5. Anlisis de varianza El ANADEVA puede ejecutarse con ayuda de una paquetera estadstica comercial o mediante hojas de clculo. El ANADEVA debe aplicarse considerando la suma de cuadrados tipo III; en el caso de diseos desbalanceados se puede utilizar la suma de cuadrados tipo I.

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Se debe reportar la tabla de ANADEVA que incluya las fuentes de variacin, los grados de libertad, las sumas de cuadrados y las medias de cuadrados. El efecto de secuencia debe evaluarse usando la media de cuadrados del sujeto, anidado en la secuencia como trmino de error. Todos los dems efectos principales deben evaluarse contra el error residual (media de cuadrados del error) y reportar los valores de F, respectivamente, as como indicar si la fuente de variacin es significativa o no, considerando un error de tipo I () de 0,05. Para llevar a cabo la estadstica equivalente, es necesario establecer lo siguiente con ayuda de la tabla de ANADEVA: i) Efecto no significativo de la secuencia. ii) Efecto no significativo de periodo. En caso de encontrar un efecto significativo de periodo y si el diseo es balanceado, se pueden considerar los resultados de la estadstica equivalente. El efecto significativo de la secuencia se examina en la siguiente seccin. 6. Efecto de secuencia Si el ANADEVA detecta un efecto significativo de secuencia, su causa no puede explicarse nicamente con los datos analizados. En algunos casos, probablemente las causas pueden ser explicadas por las variables demogrficas o por datos fisiolgicos de los sujetos de ambas secuencias -lo cual a veces no es concluyente- o bien por un efecto de acarreo debido a un periodo de lavado inadecuado. Con base en estas consideraciones, se ha determinado que un estudio de bioequivalencia que muestre un efecto de secuencia significativo, puede ser aceptable a condicin de que: - Sea un estudio de dosis nica. - Se incluyan nicamente sujetos sanos normales. - El frmaco no sea una entidad endgena. - Se haya efectuado un periodo de lavado apropiado entre los dos periodos de dosificacin, y en el segundo periodo las muestras biolgicas de la predosis presenten niveles de frmaco no detectables en todos los sujetos. - El estudio cumpla con todos los criterios cientficos y estadsticos. - El estudio se haya realizado bajo un protocolo aprobado. - El mtodo analtico utilizado para cuantificar est validado. - Los datos del estudio sean apropiados. - Se haya aplicado un anlisis estadstico apropiado a los datos. - Se hayan calculado los intervalos de confianza para los parmetros farmacocinticos y sean apropiados. En estas circunstancias la empresa contratante debe solicitar la informacin y hacer una auditora de tercera parte, para determinar la validez del estudio. 7. Pruebas estadsticas y criterios de equivalencia El efecto no significativo de la secuencia y del periodo, en cualquier situacin, proporciona seguridad en la estimacin correcta de la equivalencia. Es necesario que el tercero autorizado reporte los estimadores del promedio por mnimos cuadrados de ambos productos. La prueba t doble unilateral (Schuirmann) debe llevarse a cabo con los datos obtenidos de la transformacin logartmica de ABC y Cmx, mediante la construccin de un intervalo de confianza al 90%

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para el cociente entre los promedios de los productos de prueba y de referencia. Cuando los datos se transforman a su logaritmo, utilizando en el anlisis ABC y Cmx como criterio de equivalencia, se usa un intervalo de 80 a 125% para el cociente de los promedios. Para los medicamentos con gran variabilidad con una variabilidad intrasujeto mayor al 30 % y bajo riesgo, los intervalos de confianza para Cmx podrn ampliarse a 75 a 133 %, previa justificacin en el protocolo y aprobacin por la Secretaria de Salud. 8. Consideraciones de valores extremos En los estudios de bioequivalencia, los sujetos extremos se definen como aquellos que presentan valores discordantes de uno o ms parmetros farmacocinticos cuando stos se comparan con los valores provenientes de los otros sujetos. Debido a que los estudios por lo general se realizan con diseos cruzados, el tipo ms importante de parmetros extremos es el valor extremo del sujeto, donde uno o varios sujetos pueden diferir del resto en la respuesta al producto de prueba contra la respuesta al producto de referencia (p. ej. diferencia del de prueba menos el de la referencia, cociente prueba/referencia o el logaritmo del cociente prueba/referencia). La existencia de un parmetro extremo puede indicar problemas en la intercambiabilidad de los productos debido a falla del producto o a sujetos pertenecientes a subpoblaciones. Existen pruebas estadsticas para identificar los parmetros extremos; la mayora de ellas parten de calcular el valor absoluto de la residual estudentizada. Los parmetros extremos no pueden eliminarse del anlisis con base en una prueba estadstica. El investigador principal, junto con aseguramiento de calidad son los responsable de investigar sobre las posibles causas de la aparicin de uno o ms valores extremos considerando, adems de la evidencia estadstica, la evidencia cientfica. Si uno o ms sujetos se eliminan del anlisis, el investigador principal debe justificar y explicar el porqu de la exclusin del o los sujetos del anlisis estadstico. El criterio para considerar parmetros extremos debe ser + 4 residuales estudentizados. 9. Diseo cruzado replicado u optimizado de orden superior. Estos diseos pueden definirse como diseos con ms de dos perodos, donde los productos son administrados en ms de una ocasin. En estos diseos, el nmero de perodos o el nmero de secuencias es mayor que el nmero de tratamientos que estn siendo comparados. Por ejemplo cuando se comparan dos productos en un diseo cruzado 2 x 4, dos secuencias (ABBA y BAAB) y cuatro perodos. DISEOS CRUZADOS 2 X 4

I SECUENCIA 1 (ABBA) SUJETOS REFERENCIA

II PRUEBA

III PRUEBA

IV REFERENCIA

SECUENCIA 2 (BAAB)

PRUEBA

REFERENCIA

REFERENCIA

PRUEBA

Para el anlisis estadstico se utiliza el siguiente modelo general: Yijk = + Gk + Sjk + Pj + F(j,k) + C (j-1,k) + eijk Donde:

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= Media general;

Gk = Efecto fijo de la secuencia k. Sjk = Efecto aleatorio del i-simo sujeto en la k-sima secuencia, donde i = 1,2,..., nk y k = 1,2,...K; Pj = Efecto fijo del j-simo perodo, donde j = 1,2,, J y j Pj = 0; F(j,k) Es el efecto fijo directo de la formulacin en la k-sima secuencia, la cual es administrada en el j-simo periodo y F(j,k) = 0; C (j-1,k) = Es el efecto residual fijo o de acarreo de primer orden de la formulacin de la k-sima secuencia, la cual es ministrada en el (j-1)-simo periodo, donde C(o,k) = 0, y C (j-1,k) = 0; eijk = Es el error aleatorio (intrasujeto) en la observacin Yijk. 10. Sujetos con concentraciones predosis en plasma: Si la concentracin predosis es 5% del valor de la Cmx en ese sujeto, se pueden incluir los datos del sujeto sin ningn ajuste en todas las mediciones y los clculos farmacocinticos. Si el valor de la predosis es > 5% de la Cmx, se deber eliminar al sujeto de todas las evaluaciones del estudio de bioequivalencia. 11. Supresin de datos debido a vmito: Los datos de los sujetos que experimenten emesis durante el transcurso de un estudio de BE para productos de liberacin inmediata debern suprimirse del anlisis estadstico si el vmito ocurre en o antes de 2 veces el Tmx medio. En el caso de productos de liberacin modifica, se debern suprimir los datos de sujetos que experimenten emesis en cualquier momento durante el intervalo posolgico marcado. 12. Redondeo de valores de intervalos de confianza: No deber redondearse los valores de intervalos de confianza (CI); por lo tanto, para pasar un lmite de CI de 80-125, el valor debe ser de por lo menos 80,00 y no ms de 125,00.

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APNDICE NORMATIVO E LISTA DE PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE OPERACIN 1. Aspectos Generales 1.1 Procedimientos normalizados de operacin, relacionados con: la emisin, aprobacin, distribucin, modificacin, resguardo y capacitacin en los mismos. 1.2 Procedimientos de tipo organizacional, relacionados con: descripcin de puesto, designacin de responsabilidades, niveles de comunicacin. 1.3 Procedimientos relacionados con: contratacin, induccin al puesto, capacitacin y seguridad del personal. 1.4 Procedimientos para el control de equipos e instrumentos, relacionados con: verificacin, calibracin, calificacin, uso, limpieza, mantenimiento preventivo, mantenimiento correctivo, y manejo de contingencias. 1.5 Procedimientos para el control de registros, relacionados con: asentamiento, transcripcin, trazabilidad, supervisin, correccin, autorizacin, integridad, almacenamiento y niveles de acceso a la informacin. 1.6 Procedimientos para desviaciones operacionales, relacionados con: emisin, ejecucin seguimiento e implementacin de acciones as como su autorizacin. 1.7 Procedimientos de manejo de registros electrnicos, relacionados con: captura, seguridad, validacin y transferencia. 1.8 Procedimientos para soluciones y reactivos, relacionados con: preparacin, identificacin, uso, almacenamiento. 1.9 Procedimientos para manejo de residuos, relacionados con: control y disposicin final. 1.10 Procedimientos para sustancias de referencia, relacionados con: certificacin, peso, balance y almacenamiento. 1.11 Material volumtrico, relacionados con: lavado, calibracin y uso. 1.12 Procedimientos relacionados con: polticas y ejecucin de auditorias. 1.13 Procedimientos para manejo de contingencias, relacionados con: seguridad, fallas elctricas, fallas de equipo e instrumentos, ausencia de personal. 1.14 Procedimientos relacionados a: limpieza, mantenimiento y controles ambientales, acceso a instalaciones. 1.15 Procedimientos para condiciones y medidas de seguridad: casos de incendio, explosin, temblor, equipos de seguridad. 1.16 Procedimientos relacionados al archivo y constitucin del expediente maestro de los estudios. 1.17 Procedimiento relacionado a las Buenas Prcticas de Laboratorio. 1.18 Procedimientos relacionados al uso, almacenamiento y disposicin de reactivos y solventes. 1.19. Procedimientos relacionados con: recepcin, adquisicin, identidad, contabilidad, manejo, almacenamiento, y retencin de los medicamentos de prueba y referencia. 2. Procedimientos para las pruebas de valoracin, uniformidad de contenido y perfiles de disolucin. 2.1 Procedimientos para el estudio de perfiles de disolucin. 2.1.1 Procedimientos relacionados con: elaboracin del protocolo de validacin, protocolo del estudio e informe final. 2.1.2 Procedimientos relacionados con: criterios de aceptacin de mtodos analticos, validacin, ejecucin de pruebas, clculos (factor f2), interpretacin, criterios de aceptacin, informes de valoracin, uniformidad de contenido y perfiles de disolucin. 2.1.3 Procedimientos relacionados al mantenimiento, limpieza uso, calibracin y/o calificacin del Disolutor. 2.1.4 Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento de calidad (antes, durante y al final). 3. Procedimientos para la etapa clnica de estudios de bioequivalencia. 3.1 Procedimientos para la elaboracin de la monografa para el investigador, protocolo clnico, informe final, hojas de recoleccin de datos, carta de consentimiento informado y formato de reporte de caso. 3.2 Procedimientos para realizacin del estudio, relacionados con: ejecucin, monitoreo, registro de signos vitales y eventos, documentacin, control de tiempos y movimientos.

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3.3 Procedimientos voluntarios, relacionados con: orientacin, seleccin, evaluacin clnica, ingreso, controles antes y durante el estudio, alimentacin, retiro, seguridad y manejo de urgencias mdicas, egreso y seguimiento externo de voluntarios. 3.4 Procedimientos relacionados con: adquisicin, acondicionamiento, etiquetado, requisicin, recepcin, almacenamiento, aleatorizacin de tratamiento, administracin, contabilidad, muestras de retencin, vigencia de medicamentos a evaluar. 3.5 Procedimientos relacionados con: toma de muestra, identificacin, procesamiento, manejo, almacenamiento, desecho, recepcin, transporte y contingencias para muestras biolgicas de un estudio de bioequivalencia. 3.6 Procedimientos relacionados seguimiento de eventos adversos. con: manejo, informacin, comunicacin, documentacin,

3.7 Procedimientos relacionados a las actividades del Comit de tica e Investigacin como su constitucin, registro de actividades, aprobacin del protocolo clnico y formato de consentimiento informado, enmiendas. 3.8 Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento de calidad (antes, durante y al final). 3.9 Procedimiento relacionado a las Buenas Prcticas Clnicas. 4. Procedimientos para la etapa analtica de los estudios de bioequivalencia. 4.1 Procedimientos para la metodologa analtica, relacionados con: criterios de aceptacin de los mtodos analticos, seleccin del fluido biolgico, manejo de la matriz biolgica, validacin, clculos. 4.2 Procedimientos para la realizacin del anlisis qumico, relacionados con: plan de trabajo, criterios de aceptacin y almacenamiento de muestras biolgicas, corrida analtica: adecuabilidad del sistema, blancos de referencia, muestras control, curva de calibracin, criterios de aceptacin y rechazo, repeticin de anlisis, (criterios y manejo de los resultados), registro de las condiciones analticas y secuencia de inyecciones. 4.3 Procedimientos relacionados con: recepcin, criterios de aceptacin, identificacin, manejo, bioseguridad, procesamiento, almacenamiento, transporte, vigencia, desecho y registros de muestras biolgicas. 4.4 Procedimientos para la elaboracin del protocolo de validacin, protocolo del estudio e informe final. 4.5 Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento de calidad (antes, durante y al final). 5. Procedimientos para la etapa estadstica de estudios de bioequivalencia. 5.1 Procedimientos para la realizacin de estudios estadsticos de pruebas, relacionados con: plan de trabajo, seleccin de pruebas estadsticas, clculos, criterios de aceptacin, validacin, registros, interpretacin y dictamen. 5.2 Procedimientos para manejo de datos, relacionados con: transferencia, captura, integridad, copias de respaldo, almacenamiento, seguridad y acceso. 5.3 Procedimientos relacionados al manejo y verificacin del software empleado.