SECRETARIA DE ESTADO DE SADE DO GOVERNO DO DISTRITO FEDERAL HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL PROGRAMA DE RESIDNCIA MDICA EM PEDIATRIA

JULIANNA MOURA CASTRO DA SILVEIRA

SARCOIDOSE PULMONAR: RELATO DE CASO E REVISO DA LITERATURA

Braslia, DF 2008

Julianna Moura Castro da Silveira

SARCOIDOSE PULMONAR: RELATO DE CASO E REVISO DA LITERATURA

Monografia apresentada ao Supervisor do Programa de Residncia em Pediatria da Secretaria de Estado de Sade do Distrito Federal, como requisito parcial para obteno do ttulo de especialista em Pediatria sob orientao do preceptor Dr. Bruno Vaz da Costa.

Braslia, DF 2008

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Aos meus pais. Sempre incentivando, sempre ajudando com carinho e dedicao. Sem o apoio de vocs, a caminhada seria mais rdua.

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AGRADECIMENTOS

Ao meu pai, Vianeck Silveira Castro, pelo seu apoio e confiana incondicionais.

minha me, Anna Anglica de Moura Castro, exemplo de fora e determinao, pelo seu imenso amor, base da minha vida. Ao Dr. Bruno Vaz da Costa, pelo respeito e ensinamentos compartilhados com todo o corpo de residentes. todos os mdicos e mdicas pediatras do HRAS, pela pacincia e ateno, responsveis por tudo que aprendi nestes dois anos de residncia. Dra. Regina Maria de Arajo Froz e toda equipe da Unidade de Anatomia Patolgica e Citologia do HRAS pelo carinho e interesse com que disponibilizaram as fotografias do histopatolgico para ilustrao deste trabalho. Sobretudo s nossas crianas, razo de nosso esforo e motivao para sempre melhorar...

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RESUMO

Introduo: A primeira descrio da sarcoidose, creditada a Hutchinson, data de 1869 ou 1877. O primeiro caso de sarcoidose cutnea foi descrito por Besnier, em 1889. A histria moderna da sarcoidose remonta ao ano de 1899 quando o dermatologista noruegus Caesar Boeck definiu focos de clulas epiteliides com grande ncleo plido e tambm algumas clulas gigantes. Em 1914, Schaumann relatou acometimento sistmico pela doena. Objetivo: Relatar um caso de sarcoidose pulmonar diagnosticado em um paciente peditrico no Hospital Regional da Asa Sul Braslia em 2007 e fazer uma reviso literria da patologia em questo. Metodologia: reviso de pronturio e pesquisa bibliogrfica nas bases de dados MEDLINE, LILACS, SciELO e MD Consult. Resultado: A sarcoidose uma doena multissistmica, de etiologia indefinida, que se caracteriza pela presena de processo inflamatrio crnico. Seu principal achado a presena de granulomas epiteliides nocaseosos e alterao da arquitetura tecidual normal do rgo afetado. A doena ocorre mundialmente, relativamente comum e afeta pessoas de todas as idades, raas e tanto homens quanto mulheres. A causa da sarcoidose permanece obscura devido a vrias razes, incluindo a heterogeneidade das manifestaes da doena, a ausncia de uma definio precisa da mesma, sobreposio clnica com outras desordens e testes diagnsticos insensveis e no-especficos. A associao entre a sarcoidose e numerosos agentes potencialmente causadores da doena tem sido investigada. A teoria mais aceita a de que agentes ambientais infecciosos ou noinfecciosos desencadeiem uma cascata de eventos imunolgicos e inflamatrios em pessoas geneticamente suscetveis. A sarcoidose pode atingir todas as partes do corpo, porm o pulmo o rgo mais freqentemente afetado. Outros rgos tambm acometidos so os linfonodos, a pele, os olhos e o fgado. A sintomatologia da sarcoidose na populao peditrica depende da idade. A evoluo e a severidade da doena so altamente variveis. Pode-se chegar ao diagnstico da sarcoidose com razovel segurana baseando-se em achados clnicos e radiolgicos compatveis, suportados pela evidncia histolgica de granulomas epiteliides no-caseosos na ausncia de outras causas de doena granulomatosa. A heterogeneidade das manifestaes da sarcoidose, seu curso clnico incerto e os potenciais efeitos colaterais do tratamento compem os desafios do manejo clnico. A sarcoidose pode ter resoluo espontnea tornando controversa a questo de quando se deve tratar o paciente. Os glicocorticides so considerados a primeira opo de tratamento e seu uso objetiva o alvio dos sintomas, o aumento da qualidade de vida, modulao da atividade da doena para prevenir grave morbidade e mortalidade relacionada ao envolvimento de rgos vitais. Consideraes Finais: H certa demora at se chegar ao seu diagnstico, pois alm da sintomatologia inespecfica existe uma tendncia a se pensar em outras doenas como tuberculose e infeces pulmonares fngicas, especialmente nos pases onde estas so mais prevalentes. Desta forma, diante de um paciente para o qual se pensou e iniciou a teraputica para tuberculose e que no respondeu ao tratamento, seria interessante abrir o leque de hipteses diagnsticas abrangendo entre elas a sarcoidose pulmonar. Palavras-chave: Sarcoidose. Crianas. Granulomas No-Caseosos.

ABSTRACT

Introduction: The first description of sarcoidosis, credited to Hutchinson, date of 1869 or 1877. The first case of sarcoidosis skin was described by Besnier, in 1889. The modern history of sarcoidosis back to the year of 1899 when the Norwegian dermatologist Caesar Boeck defined foci of "epithelioid cells with great pale nucleus and also some giant cells." In 1914, Schaumann reported involvement by systemic disease. Objective: To report a case of pulmonary sarcoidosis diagnosed in a pediatric patient in the Hospital Regional da Asa Sul - Braslia - in 2007 and make a literary review of condition in question. Methodology: review of records and literature search in databases MEDLINE, LILACS, SciELO and MD Consult. Result: Sarcoidosis is a multisystem disease, of unknown etiology, which is characterized by the presence of chronic inflammatory process. The main finding is the formation of noncaseating epithelioid-cell granulomas and changes in normal tissue architecture of the organ affected. The disease occurs worldwide, is relatively common and affects people of all ages, races and both men and women. The cause of sarcoidosis remains unclear due to various reasons, including the heterogeneity of the manifestations of the disease, the absence of a precise definition of it, overlap with other disorders and insensitive and non-specific diagnostic tests. The association between sarcoidosis and numerous agents potentially causing the disease has been investigated. The most accepted theory is that infectious or non-infectious environmental agents trigger a cascade of immunological and inflammatory events in genetically susceptible people. Sarcoidosis can reach all parts of the body, but the lung is the organ most frequently affected. Other affected organs are lymph nodes, skin, eyes and liver. The symptoms of sarcoidosis in the paediatric population depends on age. The evolution and severity of the disease are highly variable. You can reach the diagnosis of sarcoidosis with reasonable security based on clinical and radiological compatible findings, supported by histological evidence of the noncaseating epithelioid granulomas in the absence of other causes of granulomatous disease. The heterogeneity of the manifestations of sarcoidosis, its uncertain clinical course and potential side effects of treatment comprises the challenges of clinical management. Sarcoidosis can have spontaneous resolution making the controversial question of when should treat the patient. The glucocorticoids are considered the first option of treatment and its use objective the relief of symptoms, increased quality of life, modulating the activity of the disease to prevent serious morbidity and mortality related to the involvement of vital organs. Final considerations: There is some delay until the diagnosis of sarcoidosis, because in addition to the nonspecific symptoms there is a tendency to think in other diseases such as tuberculosis and pulmonary fungal infections, especially in countries where they are most prevalent. Thus, before a patient for which thought and began therapy for tuberculosis and that has not responded to treatment, it would be interesting to open the range of diagnostic assumptions covering including pulmonary sarcoidosis. Keywords: Sarcoidosis. Children. Noncaseating Granulomas.

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ACCESS BAAR BCG BK CHCM CVF DM DNA EAS EBV ECA EUA GM-CSF HAS H. capsulatum HCM HE HIV HLA HRAS IFN- IgM IL Kg LBA LDH MCP-1 MHC mg M. tuberculosis M. bovis PCR

A Case Controlled Etiologic Study of Sarcoidosis Bacilo lcool cido Resistente Bacilo Calmette Gurin Bacilo de Koch Concentrao de Hemoglobina Corpuscular Mdia Capacidade Vital Forada Diabetes Mellitus cido Desoxirribonuclico Elementos Anormais e Sedimento ou Exame Sumrio de Urina Epstein-Barr Vrus Enzima Conversora de Angiotensina Estados Unidos da Amrica Fator Estimulador de Colnias para Granulcitos Hipertenso Arterial Sistmica Histoplasma capsulatum Hemoglobina Corpuscular Mdia Hematoxilina-Eosina Vrus da Imunodeficincia Humana Antgenos Leucocitrios Humanos Hospital Regional da Asa Sul Interferon-gama Imunoglobulina M Interleucina Kilograma Lavado Broncoalveolar Desidrogenase Ltica Protena-1 Quimiottica para Macrfagos Complexo Principal de Histocompatibilidade miligramas Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium bovis Protena C Reativa

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P. brasilienses P. jirovesi PPD RIP TB TC TGO TGP Th1 Th2 TNF- VCM VEF1 VHS -GT

Paracoccidioides brasilienses Pneumocystis jirovesi Derivado Purificado da Protena do Bacilo da Tuberculose Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida Tuberculose Tomografia Computadorizada Transaminase Glutmica Oxalactica Transaminase Glutmica Pirvica T helper 1 T helper 2 Fator de Necrose Tumoral-alfa Volume Corpuscular Mdio Volume Expiratrio Forado no 1 Segundo Velocidade de Hemossedimentao Gama Glutamil Transferase

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LISTA DE QUADROS E TABELAS

Tabela 1. Classificao radiolgica da sarcoidose, segundo Wurn e Scadding ............... 33 Tabela 2. Avaliaes clnicas recomendadas na suspeita de sarcoidose .......................... 46 Tabela 3. Seguimento clnico na sarcoidose .................................................................... 63 Quadro 1. Hemograma, eletrlitos, bioqumica, funo renal, funo heptica, provas de atividade inflamatria .................................................................................................. 71 Quadro 2. Exame Sumrio de Urina ............................................................................... 71

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LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Representao esquemtica dos eventos iniciais na sarcoidose (imunopatogenia) ......................................................................................................... 27 Figura 2. Radiografia de trax pstero-anterior demonstrando adenopatia hilar bilateral (tipo I) ............................................................................................................ 33 Figura 3. Radiografia de trax pstero-anterior ilustrando infiltrado pulmonar difuso (tipo III) ............................................................................................................. 34 Figura 4. TC de trax mostrando infiltrao retculo-nodular, incluindo reas de confluncia ................................................................................................................... 35 Figura 5. Placa eritmato-acastanhada, descamativa na regio lombossacra ............. 37 Figura 6. reas nodulares na conjuntiva que podem indicar envolvimento da mesma .......................................................................................................................... 39 Figura 7. Consideraes para incio do tratamento da sarcoidose .............................. 57 Figura 8. Radiografia de trax em PA do paciente mostrando opacidades nodulares difusas com adenopatias hilares ................................................................................... 72 Figura 9. Radiografia de trax em perfil com os mesmos achados da figura anterior 73 Figura 10. Radiografia de trax em PA do paciente mostrando hiperinsuflao pulmonar associados a mltiplos microndulos difusos em ambos os pulmes ......... 74 Figura 11. Radiografia em perfil correspondente figura anterior ............................ 74 Figura 12. Cortes histolgicos de bipsia pulmonar mostrando granulomas no caseosos ....................................................................................................................... 75

SUMRIO

RESUMO ............................................................................................................................ iv ABSTRACT ........................................................................................................................ v LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ........................................................................ vi LISTA DE QUADROS E TABELAS ................................................................................ viii LISTA DE FIGURAS ......................................................................................................... ix 1 INTRODUO .............................................................................................................. 12 2 OBJETIVO ..................................................................................................................... 14 3 METODOLOGIA .......................................................................................................... 15 3.1 LOCAL DO ESTUDO ................................................................................................. 15 3.2 MTODO ..................................................................................................................... 15 3.2.1 Reviso de Pronturio ................................................................................................ 15 3.2.2 Pesquisa Bibliogrfica ............................................................................................... 15 3.2.3 Critrios de Incluso e Excluso ................................................................................ 16 3.3 ASPECTOS TICOS ................................................................................................... 16 3.4 NORMAS ADOTADAS .............................................................................................. 16 4 REVISO DA LITERATURA ..................................................................................... 17 4.1 DEFINIO ................................................................................................................. 17 4.2 HISTRICO ................................................................................................................. 17 4.3 EPIDEMIOLOGIA ....................................................................................................... 18 4.4 ETIOLOGIA ................................................................................................................. 20 4.4.1 Agentes Infecciosos ................................................................................................... 21 4.4.2 Exposio Ambiental e Ocupacional ......................................................................... 22 4.4.3 Predisposio Gentica, Doena Auto-Imune (Hiptese Auto-Imune) ..................... 23 4.5 FISIOPATOLOGIA E IMUNOPATOGENIA ............................................................. 25 4.6 QUADRO CLNICO .................................................................................................... 29 4.6.1 Sintomas Constitucionais ........................................................................................... 31 4.6.2 Pulmo e Pleura ......................................................................................................... 31 4.6.3 Linfonodos ................................................................................................................. 36 4.6.4 Pele ............................................................................................................................ 37 4.6.5 Olhos .......................................................................................................................... 39 4.6.6 Corao ...................................................................................................................... 40 4.6.7 Sistema Nervoso e Eixo Hipotlamo-Hipfise .......................................................... 40

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4.6.8 Fgado e Pncreas ...................................................................................................... 42 4.6.9 Medula ssea e Bao ................................................................................................. 43 4.6.10 Rins e Metabolismo do Clcio ................................................................................. 43 4.6.11 Sistema Msculo-Esqueltico e Manifestaes Reumatolgicas ............................ 44 4.7 DIAGNSTICO ........................................................................................................... 45 4.7.1 Radiografia de Trax e TC de Trax ......................................................................... 47 4.7.2 Broncoscopia e Lavado Broncoalveolar .................................................................... 50 4.7.3 Achados Laboratoriais ............................................................................................... 50 4.7.4 Bipsia Tecidual e Anatomopatolgico ..................................................................... 52 4.8 DIAGNSTICO DIFERENCIAL ................................................................................ 53 4.9 OPES TERAPUTICAS ........................................................................................ 56 4.9.1 Indicaes de Tratamento .......................................................................................... 56 4.9.2 Teraputica Utilizada ................................................................................................. 58 4.10 PROGNSTICO E SEGUIMENTO .......................................................................... 60 4.10.1 Histria Natural e Prognstico ................................................................................. 60 4.10.2 Seguimento Clnico .................................................................................................. 62 5 RELATO DE CASO ...................................................................................................... 65 6 DISCUSSO SOBRE O CASO .................................................................................... 78 7 CONSIDERAES FINAIS ........................................................................................ 82 REFERNCIAS .................................................................................................................. 83

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1 INTRODUO

A sarcoidose uma desordem sistmica de etiologia desconhecida caracterizada por inflamao granulomatosa no-caseosa que pode afetar virtualmente todos os rgos.1,2 Porm, os pulmes e os linfonodos hilares e mediastinais so os locais mais comuns de envolvimento.2 A palavra sarcoidose deriva do grego sarco, que significa carne; eidos, que significa como, igual a e osis, significando condio. Em 1877, o Dr. Jonathan Hutchinson descreveu o primeiro caso de sarcoidose no Kings College Hospital em Londres.1 De sua imunopatognese parecem participar fatores genticos, imunolgicos, ambientais e infecciosos.3 O granuloma epiteliide no-caseoso a marca histolgica da sarcoidose, sendo formado por meio de uma srie de eventos.1 Sua causa ainda desconhecida, entretanto vrios estudos tm relatado associaes com alguns agentes infecciosos e fatores de risco como exposio ambiental e ocupacional.1 uma doena cuja incidncia varia conforme a idade, sexo, raa e origem geogrfica.4 A doena afeta principalmente adultos jovens e de meia idade. Crianas de ambos os sexos podem desenvolver a doena e normalmente tm resoluo espontnea da mesma, mas algumas podem sofrer complicaes residuais.1 Como vrios rgos podem ser afetados, o espectro de manifestaes clnicas muito amplo, podendo variar de uma radiografia torcica anormal em um indivduo assintomtico at ao envolvimento severo de mltiplos rgos levando a uma doena progressiva com falncia orgnica e eventualmente, morte.1,2,3 Evidncias clnicas indicam que a apresentao e severidade da sarcoidose variam conforme a raa e a etnia.1 Sarcoidose um diagnstico clnico-patolgico e de excluso. Como no h testes especficos para a doena, o diagnstico estabelecido quando achados clnicos e radiolgicos bem documentados so respaldados pela evidncia histolgica de granulomas epiteliides em mais de um rgo.1 Deve ser ressalto que a identificao de granulomas epiteliides no-caseosos em uma bipsia a chave para o diagnstico da enfermidade, mas estes mesmos granulomas podem ser vistos em muitos outros transtornos. Somente aps o descarte de outras etiologias por uma avaliao rigorosa, o clnico pode seguramente fazer o diagnstico da doena.5

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Vrias outras doenas podem resultar em padro clnico e histopatolgico semelhante sarcoidose. A tuberculose, a histoplasmose, a paracoccidioidomicose, beriliose crnica, granulomatose de Wegener entre outras devem ser investigadas previamente ao diagnstico definitivo de sarcoidose.1 Como a causa da doena desconhecida, a terapia emprica.1 Embora nem sempre necessrio, o principal tratamento para a sarcoidose a corticoterapia sistmica. Os corticides impedem a formao dos granulomas e, como resultado, so em grande parte eficientes contra as manifestaes clnicas da doena ativa.4 Uma variedade de outras medicaes tm sido testadas para reduzir a dependncia aos esterides orais e em pacientes que no respondem ou tm efeitos colaterais intolerveis.1 A histria natural da doena no tratada difcil de prever em um nico indivduo. A maioria dos pacientes (60%) mostra remisso espontnea, com um adicional de 10 a 20% que respondem terapia com corticide. Entretanto, em 10 a 30% o curso crnico.1 A mortalidade atribuda sarcoidose estimada entre 0,5 e 5% e resulta da doena pulmonar, cardaca e neurolgica, principalmente.4 A sarcoidose menos comum nas crianas do que nos adultos. Nas crianas mais velhas a apresentao clnica similar a dos adultos, enquanto que nas crianas mais jovens ocorrem predominantemente leses cutneas, uvete, artrite e estdio I na radiografia torcica. Um quadro clnico assim deve ser diferenciado, por exemplo, da sndrome de Blau, uma doena rara autossmica dominante, que se mostra como uma artrite granulomatosa envolvendo olhos e pele. Entretanto, nesta sndrome os pulmes no so afetados.1,6 Diante disso, prope-se neste trabalho relatar um caso de sarcoidose pulmonar diagnosticada em um paciente peditrico no HRAS e fazer uma reviso bibliogrfica desta patologia.

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2 OBJETIVO

O objetivo deste trabalho relatar um caso de sarcoidose pulmonar diagnosticado em um paciente peditrico no Hospital Regional da Asa Sul (HRAS) Braslia em 2007 e fazer uma reviso literria da patologia em questo.

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3 METODOLOGIA

3.1 LOCAL DO ESTUDO

O presente estudo foi desenvolvido no Hospital Regional da Asa Sul (HRAS) localizado na avenida L2 Sul Quadra 608, Braslia DF.

3.2 MTODO

3.2.1 Reviso de Pronturio

Em um primeiro momento, foi feita uma reviso de pronturio do paciente para relato de caso. O pronturio foi resgatado no Servio de Arquivos Mdicos do Hospital Regional da Asa Sul (HRAS) onde o paciente permaneceu internado at o seu diagnstico final.

3.2.2 Pesquisa Bibliogrfica

Em seguida, iniciou-se uma pesquisa bibliogrfica da literatura nacional e internacional, abrangendo relatos de caso, estudo de casos, artigos de reviso, artigos originais e metanlise publicados nos ltimos catorze anos (de 1994 a 2007) e escritos nas lnguas inglesa, portuguesa e espanhola. A pesquisa foi realizada entre os meses de maro e julho de 2008, nos stios da BIREME/OPAS/OMS - Centro Latino-Americano e do Caribe de Informao em Cincias da Sade (http://www.bireme.br), do PUBMED (http://www.ncbi.nlm.nih.gov), MD CONSULT (http://mdconsult.com) e BIBLIOTECA COCHRANE (www.thecochranelibrary.com). Os artigos foram obtidos nas bases de dados: SciELO - Scientific Electronic Library Online (http://www.scielo.org), LILACS Literatura Latino-Americana e do Caribe em Cincias da Sade e MEDLINE - Literatura Internacional em Cincias da Sade. Os descritores utilizados foram: Sarcoidosis, Pulmonary Sarcoidosis, Children, Sarcoidose, Sarcoidose Pulmonar e Crianas.

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3.2.3 Critrios de Incluso e Excluso

Foram selecionados tendo como critrios sua relevncia, atualidade, publicao em revistas conhecidas e confiveis. Foram descartados aps a leitura os artigos que no apresentavam metodologia adequada ou no abordavam a rea de interesse.

3.3 ASPECTOS TICOS

O Comit de tica em Pesquisa da Secretaria de Sade do Distrito Federal foi consultado a respeito da necessidade de aprovao ou de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para relato de caso e a instituio referiu que no eram necessrios.

3.4 NORMAS ADOTADAS

Este trabalho foi realizado segundo as normas do International Committee of Medical Journal Editors (Normas de Vancouver) para apresentao de manuscritos.

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4 REVISO DA LITERATURA

4.1 DEFINIO

A sarcoidose uma doena multissistmica, de etiologia indefinida, que se caracteriza pela presena de processo inflamatrio crnico. Seu principal achado, mas no especfico, um acmulo de linfcitos T e fagcitos mononucleares em rgos acometidos, com granulomas epiteliides no-caseosos e alteraes da arquitetura tecidual normal. Embora em geral ocorram anergia cutnea e depresso dos processos celulares imunes no sangue, a sarcoidose caracteriza-se, no local da doena, por exacerbao dos processos imunes dos linfcitos T auxiliares 1 (Th1).2,4,7,8,9,10,11 Enquanto a sarcoidose pode atingir virtualmente todas as partes do corpo, o pulmo o rgo mais freqentemente afetado (mais de 90% dos pacientes10,12). Outros rgos tambm acometidos so os linfonodos, a pele, os olhos e o fgado. A evoluo e a severidade da doena so altamente variveis. Com freqncia aguda ou subaguda e auto-limitada em mais da metade dos pacientes; mas em muitos indivduos ela crnica, com perodos de remisso e recorrncia no decorrer dos anos.2,4,7,9,10,11

4.2 HISTRICO

A primeira descrio da sarcoidose, creditada a Jonathan Hutchinson, segundo alguns autores data de 1869 ou 1877 (conforme a fonte bibliogrfica3,9). Hutchinson relatou o caso de um paciente europeu com mltiplas leses cutneas, elevadas e purpricas.9 Mas a ausncia de estudo histopatolgico torna este diagnstico duvidoso. O primeiro caso de sarcoidose cutnea foi descrito por Besnier, em 1889.3 A histria moderna da sarcoidose remonta ao ano de 1899 quando o dermatologista noruegus Caesar Boeck definiu focos de clulas epiteliides com grande ncleo plido e tambm algumas clulas gigantes. Pensando que este achado parecia-se com sarcoma, ele chamou esta condio de mltiplos sarcides benignos de pele.3,6 Em 1914, Schaumann relatou acometimento sistmico pela doena. Desta forma, a sarcoidose tambm denominada doena de Besnier-Boeck-Schaumann em homenagem a estes autores.3

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4.3 EPIDEMIOLOGIA

A sarcoidose, doena de ocorrncia mundial, relativamente comum e afeta pessoas de todas as idades, raas e tanto homens quanto mulheres.7,10,11 Algumas variveis tm sido investigadas em muitos levantamentos epidemiolgicos desde 1950.13 As mais

freqentemente estudadas so: idade, sexo, etnia, grupos familiares, estilo de vida, exposio ambiental e ocupacional, regio geogrfica, sazonalidade e migrao.3,4,6,8,13 A maioria das estatsticas encontradas na literatura so americana, europia e, em menos citaes, japonesa (locais onde h uma prevalncia maior da doena). A sarcoidose menos relatada na Espanha, Portugal, ndia, Arbia Saudita ou Amrica Latina devido ausncia de programas de screening da populao e por serem locais onde outras doenas granulomatosas como a tuberculose, infeces fngicas ou a hansenase so mais reconhecidas.10 A sarcoidose, consistentemente, mostra uma predileo por adultos abaixo de 40 anos, principalmente entre 20 e 29 anos, mas tambm pode ocorrer em crianas e idosos.9,11,13 A incidncia da sarcoidose notadamente baixa antes dos 15 anos (1/100.000 casos) e excepcionalmente antes dos quatro anos (0,06/100.000 casos).4 Nos Estados Unidos da Amrica (EUA), a freqncia estimada da doena em crianas de 1/20 da encontrada em adultos (3-5% dos casos). Entretanto, em pases onde estudos radiolgicos em massa da populao so realizados, como a Hungria e o Japo, a prevalncia em crianas parece ser a mesma que nos adultos. Embora a incidncia da sarcoidose em crianas seja difcil de avaliar, em termos gerais acredita-se ser mais baixa que nos adultos.6,14 A sarcoidose, na populao peditrica, mais freqentemente diagnosticada em adolescentes do que em crianas menores (normalmente, maiores de 10 anos com pico entre 13 e 15 anos).14,15 A incidncia global estimada em torno de 16,5 casos/100.000 entre os homens e 19 casos/100.000 entre as mulheres.4 As mulheres parecem ser ligeiramente mais suscetveis do que os homens.3,4,6,7,13 Na Escandinvia, a incidncia no sexo feminino parece ser bimodal com um segundo pico ocorrendo na faixa etria de 45 a 65 anos (ou 65 a 69 anos, conforme a referncia).3,4,6 Entre as crianas no parece haver uma diferena na prevalncia entre os sexos.16 Casos de sarcoidose foram descritos em todas as raas, entretanto h uma diferena marcante da incidncia entre certos grupos tnicos e raciais.7,9,11 Nos EUA a incidncia maior entre os negros, enquanto na Europa a doena tem afetado principalmente os caucasianos.6,7,10,13 A incidncia entre os negros americanos aproximadamente trs vezes maior que entre os brancos (35,5 casos/100.000 contra 10,9 casos/100.000 habitantes).2,6,9,11

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Talvez, mais importante que variaes na incidncia so as diferenas no padro de envolvimento orgnico e a severidade da doena de acordo com a raa e etnia. Estudos indicam que a sarcoidose afeta negros mais agudamente e mais severamente que pessoas de outras raas. Brancos tendem a apresentar-se com doena assintomtica e crnica. As taxas de mortalidade so similares entre as raas.6,8,9,11 A diferena racial geralmente interpretada por fatores genticos.13 A doena normalmente espordica, mas agregao familiar foi observada em aproximadamente 1,7 a 17% dos casos.4 A sarcoidose familiar tem sido registrada desde 1920 e a doena foi mais observada em gmeos monozigticos do que em dizigticos. Possivelmente pode estar relacionada a casamentos restritos a uma pequena rea geogrfica. Alguns estudos mostraram um aumento na incidncia em parentes de afetados17 e teorizam que um determinante compartilhado (que pode ser tanto gentico quanto ambiental) est operando na sarcoidose familiar e sugere que este determinante similar para todos os grupos tnicos.4,7,11,13 Associaes de sarcoidose com estilo de vida foram investigadas por meio de vrios estudos caso-controle, mas nenhuma relao significativa tem sido encontrada. Uma exceo foi quanto ao hbito de fumar que um estudo mostrou uma baixa taxa de fumantes entre os casos de sarcoidose.13 O status scio-econmico no afeta o risco de se ter a doena, mas baixo rendimento e outras dificuldades financeiras que dificultem os cuidados com a sade parecem estar relacionados a um quadro mais grave poca de apresentao da doena; 6,9 segundo outros autores11 esta relao no foi observada. Nos EUA, estudos tm mostrado um aumento na incidncia da doena entre marinheiros e bombeiros e, entre eles, de negros sobre brancos. H relato de aumento na incidncia entre os profissionais de sade; porm um possvel vis nesta informao deve ser considerado, pois estes profissionais tm mais acesso aos servios de sade (favorecendo o diagnstico).11,13,18 A incidncia da sarcoidose varia muito por todo o mundo, provavelmente por diferenas na exposio ambiental, metodologia utilizada na vigilncia epidemiolgica, alelos HLA predisponentes e outros fatores genticos.6 A variao geogrfica mostra uma tendncia geral quanto mais longe do equador, mais pacientes. Na Europa, os pases nrdicos (anualmente cerca de 5 a 40 casos/100.000 pessoas) tm mostrado maiores taxas de incidncia do que em outros pases europeus.6,13 A Sucia detm a maior incidncia mundial (64 casos/100.000 habitantes).3 No Japo, a incidncia anual varia de 1 a 2 casos/100.000 habitantes e o pico

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ocorre na terceira dcada de vida. No Brasil, estimou-se a incidncia em torno de 10 casos/100.000 habitantes em 1985.3 A sarcoidose tem uma preferncia pelo final dos meses mais frios do ano, quando h uma tendncia a elevao das temperaturas. De forma semelhante, a tuberculose tem mostrado uma predileo pelo inverno e primavera, segundo alguns relatos.19 A migrao uma importante varivel em epidemiologia, principalmente no que se refere a um novo ambiente e estilo de vida. Um estudo londrino mostrou uma maior prevalncia da doena em mulheres imigrantes (irlandesas, caribenhas) do que em cidads daquela cidade. Este trabalho sugere efeitos da migrao sobre a incidncia, assim como suscetibilidade tnica.13 No sul do Brasil, um estudo realizado por da Silva et al.20 props traar um perfil epidemiolgico da doena naquela regio e os resultados mostraram que as caractersticas dos pacientes deste estudo no diferem significativamente das encontradas na literatura. A doena foi mais prevalente entre as mulheres, porm homens e mulheres no diferiram significativamente quanto idade. A doena foi mais prevalente entre os pacientes de origem caucasiana e a maioria deles no eram fumantes. As manifestaes clnicas apresentadas pelos pacientes foram manifestaes torcicas, extratorcicas e sistmicas.20

4.4 ETIOLOGIA

A causa da sarcoidose permanece obscura devido a vrias razes, incluindo a heterogeneidade das manifestaes da doena, a ausncia de uma definio precisa da mesma, sobreposio clnica com outras desordens e testes diagnsticos insensveis e noespecficos.9,11 Curiosamente, quando casos de sarcoidose so investigados, os mdicos s vezes encontram uma causa conhecida de inflamao granulomatosa, como a doena crnica pelo berlio, pneumonite por hipersensibilidade, infeco micobacteriana ou fngica ou eles detectam grupos de sarcoidose relacionados no tempo e espao que merecem mais investigao.11 A associao entre a sarcoidose e numerosos agentes potencialmente causadores da doena tem sido investigada, incluindo microorganismos, metais, poeira orgnica e inorgnica e auto-antgenos.9 Atualmente a teoria mais aceita a de que agentes ambientais infecciosos ou noinfecciosos desencadeiem uma cascata de eventos imunolgicos e inflamatrios, que

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caracterizam a doena, em pessoas geneticamente suscetveis.2,18 A natureza heterognea da doena levou alguns pesquisadores a acreditar que a sarcoidose no causada por um nico agente, mas sim por mltiplos agentes que podem resultar em padres diferentes da doena. Um enfoque interessante na etiologia da sarcoidose o que correlaciona a exposio ambiental a marcadores genticos. Estes estudos sustentam a idia de que a predisposio gentica o fator chave no desenvolvimento da doena.3,7,11,21,22 A seguir, algumas hipteses levantadas na literatura, mas nenhuma ainda confirmada.

4.4.1 Agentes Infecciosos

Uma causa infecciosa para sarcoidose tem sido especulada desde a primeira descrio da doena devido a similaridades clnica e histolgica com doenas provocadas por micobactrias e fungos. Esta ligao com agentes infecciosos tem sido sustentada pelo aumento da freqncia de anticorpos sricos contra muitos patgenos e semelhanas entre o padro de citocinas induzidas por microorganismos e o padro de citocinas na sarcoidose.21 Entre os antgenos infecciosos mais investigados est o Mycobacterium tuberculosis. Antigas descries da sarcoidose propunham a micobactria como origem da doena. Hoje esta ligao controversa. Alguns estudos recentes demonstraram a presena de protena de micobactria (Mycobacterium tuberculosis catalase-peroxidase) nos granulomas de alguns pacientes com sarcoidose. Esta protena muito resistente degradao e pode representar o antgeno persistente na sarcoidose.3,4,6,7,21 Porm outras pesquisas tm procurado pela presena de DNA de micobactria, por meio da Reao em Cadeia da Polimerase (PCR), em tecidos sarcoidticos com resultados muito divergentes. O DNA de micobactria foi detectado em 0 a 80% destes tecidos. A inabilidade em detectar a presena do DNA de micobactria nas amostras de tecidos no a exclui como causa da sarcoidose, pois o limite para deteco do microorganismo determinado pelo nmero de genomas por massa de tecido.11,19,21 Moller et al.21 encontraram evidncias de peptdeos de micobactria em tecidos de bipsia analisados.21 Em estudos preliminares, eles tambm encontraram evidncias de resposta imune a antgenos de micobactria. Estes achados os levaram a propor que protenas insolveis derivadas de micobactrias (ou outro microorganismo) induzem uma resposta imunolgica Th1 associada a uma resposta humoral patognica na sarcoidose.21 A propionibactria tem surgido como um agente suspeito em uma srie de pesquisas japonesas. Alguns estudos tm mostrado uma alta incidncia de Propionibacter acnes (ou Propionibacter granulosum) nos tecidos e linfonodos de pacientes com sarcoidose

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comparados aos controles. Estes investigadores tambm relataram uma resposta humoral e linfocitria a uma protena da propionibactria nos pacientes com sarcoidose. Um modelo animal mostrou que Propionibacter acnes pode induzir uma resposta inflamatria granulomatosa em ratos e regular para cima a expresso da MCP-1, uma citocina que tem uma importante funo na formao de granulomas na tuberculose, sarcoidose e outras doenas granulomatosas.4,6,19,21 Semelhantemente a controvrsia da micobactria, a proporo de casos de sarcoidose que podem ser ligados a propionibactria incerta. Estes organismos so comumente encontrados na pele, intestinos, linfonodos e tecido pulmonar de pacientes controles saudveis.21 Outros antgenos infecciosos que foram relacionados sarcoidose so: Rhodococcus equi, espcies de Nocardia, Corynebacterium, de espiroquetas, espcies fngicas, o Tropheryma whipplei e linhagens de vrus.3,9,21 Epstein-Barr vrus (EBV) e outros vrus linfotrficos herpes-like so associados a sarcoidose e anticorpos contra estes vrus tendem a ser elevados nestes pacientes se comparados com a populao controle.9,21

4.4.2 Exposio Ambiental e Ocupacional

Alguns estudos epidemiolgicos sugerem que determinadas exposies ambientais ou ocupacionais podem estar associadas sarcoidose e, dependendo do tipo de exposio, determinados rgos podem ser afetados ou no.11,18 A hiptese de que agentes ambientais provoquem a doena foi baseada na variao sazonal da doena e por sua ocorrncia em grupos fechados de profissionais ou grupos isolados geograficamente.3,6 Como a sarcoidose comumente envolve os pulmes, olhos e pele, a pesquisa por causas ambientais concentrou-se em poeiras orgnicas e inorgnicas (pinho, plen, talco, por exemplo). Alguns estudos mais antigos sobre a sarcoidose relataram a associao com exposio a irritantes encontrados em stios rurais, assim como emisses de fogo-a-lenha e plen de plantas. Mais recentemente a exposio a uma variedade de agentes ambientais orgnicos e inorgnicos (por exemplo, mofo, solo de barro, p de pinheiro, talco e fibra mineral) e inseticidas tm sido investigados como possveis agentes etiolgicos da sarcoidose porque eles podem causar granulomas localizados.3,6,9,21 Sabe-se que o berlio, o zircnio e o alumnio produzem granulomas idnticos aos da sarcoidose.3

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Entre novembro de 1996 e junho de 1999 um estudo caso-controle, multicntrico, chamado A Case Controlled Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS)23 foi conduzido nos EUA por 10 centros mdicos e um centro coordenador. Este estudo explorou as caractersticas clnicas da doena em sua populao, as possibilidades etiolgicas e comparou casos e controles em relao a diversas exposies.10,18 Entre os apontamentos deste estudo podemos citar, em relao etiologia, que os pacientes com doena pulmonar estavam expostos poeira orgnica agrcola ou, por exemplo, a madeira queimando. As ocupaes mais associadas doena foram o trabalho rural, trabalho em indstrias de material agrcola, criao de pssaros, marinheiros, bombeiros e professores.9,18 Agentes que foram positivamente relacionados a sarcoidose: inseticidas e pesticidas, mofo ou aerossol de mofo.18 O estudo ACCESS encontrou algumas interessantes associaes negativas com a doena. Por exemplo, a forte associao negativa com o cigarro (ativo ou passivo).18 Esta observao confirma os achados de outros estudos prvios. Um importante resultado deste estudo foi a ausncia de associao de agentes que anteriormente eram ligados a doena tais como p inorgnico ou de madeira, metais, slica, p de pinheiros ou argila. Outros achados negativos foram com gatos, poeira orgnica (de animais) e penas.18 Todos estes agentes tm em comum o fato de estarem associados com doenas alrgicas (resposta Th2 dominante). Estes achados levantam a possibilidade de que alergenos que desencadeiem uma resposta Th2 podem reduzir o risco de desenvolver sarcoidose. O cigarro est associado a uma reduo da resposta imune das clulas-T nos pulmes, reduzindo a resposta antgeno-especfica, e promovendo a resposta Th2.6,18,21 Deve-se levar em considerao que este estudo no prova que estes fatores ambientais causem a doena e que, freqentemente, os casos de sarcoidose estavam tambm expostos a fatores associados a outras doenas pulmonares granulomatosas.18 Para alguns autores, a falta de evidncia da presena de um agente dominante ou o pequeno nmero de agentes ambientais que significativamente aumentem o risco de desenvolver sarcoidose sugere que esta patologia no uma desordem ambiental.6,21,22

4.4.3 Predisposio Gentica, Doena Auto-Imune (Hiptese Auto-Imune)

Mecanismos genticos parecem exercer um papel a parte na patognese da sarcoidose. Entretanto, improvvel que qualquer gene isolado seja responsvel. Conceitualmente, provvel que grupos geneticamente predispostos sejam expostos a antgenos (ou auto-

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antgenos) que servem de gatilho para uma resposta imune celular exagerada e a formao de granulomas. As diferenas genticas que promovem susceptibilidade podem residir em loci gnicos que influenciam a regulao imune, a funo das clulas T, ou a apresentao e reconhecimento antignico.4,7,9,11 A gentica pode ser importante no somente na definio de riscos para a doena, mas tambm em determinar o padro da doena, sua severidade e prognstico. A relao entre genes da classe HLA e apresentao clnica da doena, juntamente com a presena de imunocomplexos circulantes, hiperatividade de clulas B e diferenas raciais suportam esta hiptese.9,11 A predisposio gentica doena, para muitos estudos o fator chave no seu desenvolvimento, sugerida pelos casos familiares de sarcoidose e pela alta prevalncia e incidncia entre indivduos de grupos tnicos e raciais diferentes.3 Sarcoidose familiar foi pela primeira vez registrada, no ano de 1923, em duas irms afetadas. Nenhum estudo formal com gmeos foi relatado, mas a concordncia parece ser maior em gmeos monozigticos do que em dizigticos.6,11 Outros estudos levam em conta a possibilidade de uma doena crnica auto-imune. O suporte para esta hiptese vem do fato de, entre os achados da sarcoidose, estarem includos eritema nodoso, uvete, presena de auto-anticorpos e resposta a corticides e agentes imunossupressores.21 Caractersticas imunolgicas consistentes com auto-imunidade incluem evidncias de associao entre o Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC), distribuio alterada de receptores para clulas T, poucos clones de clulas T nos stios de inflamao granulomatosa e evidncias de desregulao de citocinas na doena.21 A etiologia auto-imune pode estar ligada a uma causa infecciosa quando antgenos microbiolgicos mimetizam antgenos endgenos levando a uma resposta imune cruzada que induz a autoimunidade patolgica.21 Na pesquisa por genes que possam conferir susceptibilidade para a sarcoidose, mltiplos estudos sorolgicos identificaram associaes com alelos classe I HLA-A1, HLAB8 e HLA-B27, e classe II HLA-DR3 em indivduos brancos. Posteriormente os alelos HLADRB1 e HLA-DQB1 da classe II foram consistentemente relacionados sarcoidose.6,9 Alguns registros sugerem que gentipos HLA especficos conferem uma predisposio a um determinado fentipo da doena em vez de susceptibilidade. Por exemplo, HLADQB1*0201 e HLA-DRB1*0301 so fortemente associados com doena aguda e um bom prognstico.6,9 HLA-B27 mais freqentemente encontrado nos pacientes com eritema nodoso; o HLA-DRB1*0401 da classe II est relacionado a doena ocular e o HLA-

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DPB1*0101 a hipercalcemia.9 Alguns alelos HLA so considerados protetores (HLA-DR1, DR4).3,11 A heterogeneidade da associao sarcoidose-polimorfismo HLA reflete a

heterogeneidade da doena em relao raa, etnia, sexo, curso da doena e padro de envolvimento extratorcico.11 Os resultados de estudos com genes no-HLA tm sido inconsistentes. Genes que codificam fator de necrose tumoral- (TNF-), interferon- (IFN-) so candidatos lgicos devido a sua funo bsica, mas a associao com a doena no est confirmada.6 At este momento, dois amplos mapeamentos genticos a procura de loci associados sarcoidose foram divulgados: um em alemes brancos que mostrou fortes sinais ligados aos cromossomos 3p e 6p, e outro em americanos negros que, por sua vez, mostrou fortes indcios nos cromossomos 5p e 5q. Entretanto os resultados dos mapeamentos genticos so sabidamente influenciados pelas populaes estudadas.6 Partindo do pressuposto que a predisposio a sarcoidose depende da gentica e da exposio ambiental, a identificao das interaes entre loci especficos de suscetibilidade a sarcoidose e modificadores ambientais provavelmente sero importantes no delineamento da causa (ou das causas) da doena. Atualmente, semelhante interao tem sido identificada: uma associao entre o locus de suscetibilidade a sarcoidose HLA-DQB1 e a exposio gua poluda e alta umidade no local de trabalho.6 Nenhuma causa para sarcoidose foi ainda confirmada, a despeito de muitas pesquisas usando ferramentas diagnsticas modernas. Vrias razes podem explicar a dificuldade de determinar uma etiologia em tal contexto. Primeiro, a sarcoidose pode no ser uma doena com uma causa nica. Segundo, o agente causal pode ser um microorganismo ainda no identificado. E finalmente, o mecanismo por trs da doena pode resultar no somente de um nico organismo ou antgeno, mas tambm estar relacionado presena de fatores adjuvantes.4,9

4.5 FISIOPATOLOGIA E IMUNOPATOGENIA

As evidncias disponveis sugerem que a sarcoidose ativa deriva de uma resposta celular imune exagerada a vrios antgenos, ou auto-antgenos. uma desordem imunolgica mediada, primariamente, por linfcitos T-helper CD4+ e clulas derivadas de fagcitos mononucleares, embora outras clulas inflamatrias como clulas epiteliais e endoteliais

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possam contribuir para uma resposta inflamatria no-especfica levando a um aumento da permeabilidade tecidual e migrao celular.3,6,7,24 Embora ainda no esteja claro porque a formao dos granulomas persistente, tem sido proposto que o estmulo de algum antgeno, inadequadamente degradado, apresentado por macrfagos e clulas dendrticas, obtm uma resposta T CD4+ que subseqentemente induz a uma estimulao crnica dos macrfagos e produo persistente de citocinas inflamatrias.9 Os moncitos so recrutados do sangue para os tecidos tornando-se macrfagos residentes (histicitos) com a funo de degradar o antgeno da sarcoidose, ainda no estabelecido. Estas clulas exercem a funo de clulas apresentadoras de antgenos e produzem citocinas pr-inflamatrias como interleucina 12 (IL-12) e interleucina 15 (IL-15). Acredita-se que o antgeno da sarcoidose seja de degradao lenta. A substncia antignica responsvel pelo recrutamento dos macrfagos internalizada, processada e apresentada aos linfcitos T CD4+ juntamente com o Complexo Maior de Histocompatibilidade II. A IL-12 induz a diferenciao dos linfcitos T CD4+, residentes, em linfcitos T helper 1 (Th1) e promove a liberao de interferon- (IFN-).3,6,7,24 Os linfcitos Th1 secretam predominantemente interleucina 2 (IL-2) e IFN-. Estas citocinas inflamatrias, alm de estimular a diferenciao de mais linfcitos Th1 e a liberao de mais IL-2 e IFN-, recrutam moncitos circulantes para o rgo afetado onde eles diferenciam-se em macrfagos que produzem fator de necrose tumoral- (TNF-) e interleucina 1 (IL-1), ambos com capacidade de promover a formao de granulomas. A IL-1 estimula os macrfagos a produzirem interleucina 8 (IL-8) e fator estimulador de colnias para granulcitos (GM-CSF). O GM-CSF tambm estimula a diferenciao de moncitos em macrfagos (Figura 1).3,6,7,24

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Fonte: Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. The New England Journal of Medicine. 2007 Nov 22; 357 (21): 2153-2165.

Figura 1. Representao esquemtica dos eventos iniciais na sarcoidose (imunopatogenia).

O desenvolvimento e o acmulo de granulomas no-caseosos constitui a anormalidade fundamental na sarcoidose. Em princpio, os granulomas so formados para confinar um agente agressor, promover uma inflamao restrita e proteger o tecido adjacente. O granuloma sarcide tpico uma estrutura compacta, composta centralmente de macrfagos e sua prognie, circundados por uma borda de linfcitos T CD4+ e, em uma extenso bem menor, por linfcitos B. A estrutura total relativamente distinta e entremeada por finas fibras colgenas, presumivelmente remanescentes da matriz do tecido conjuntivo subjacente. As clulas gigantes no interior do granuloma podem ser das variedades de Langhans e de corpo estranho e, freqentemente, contm incluses como os corpsculos de Schaumann (estruturas

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semelhantes a caramujos), corpsculos asterides (estruturas estelares) e corpsculos residuais (incluses contendo clcio refringentes).3,5,6,7,24 Macrfagos, diante de uma estimulao crnica por citocinas, diferenciam-se em clulas epiteliides com capacidade bactericida e secretora, porm perde algumas capacidades fagocitrias e se fundem para formar clulas gigantes multinucleadas. As clulas gigantes multinucleadas do tipo de Langhans so resultantes da fuso de clulas mononucleares epiteliides. A necrose caseosa, caracterstica dos granulomas tuberculides, no observada nos granulomas sarcodeos.3,5,6,7,24 A maioria dos granulomas sarcodeos no necrtica, mas um pequeno foco de necrose central no incomum. A necrose fibrinide, granular ou eosinoflica e quando presente deve alertar para a possibilidade de infeco.5 Em casos tpicos, os granulomas so perivasculares, peribrnquicos e peribronquiolar, subpleural e interlobular.5 Embora os granulomas possam resolver com poucas conseqncias, fibrose pulmonar pode ocorrer em 20 a 25% dos pacientes com sarcoidose (Figura 1). A patognese da fibrose nesta doena permanece incerta. Uma mudana do padro de citocinas Th1 (principalmente IL-2 e IFN-) para o perfil de citocinas dos linfcitos T helper 2 (Th2), principalmente interleucinas 4 (IL-4), 10 (IL-10) e 13 (IL-13), parece ser o evento central no desenvolvimento da fibrose. Existem algumas evidncias de que a proliferao fibroblstica dirigida pelos macrfagos teciduais que espontaneamente liberam sinais de crescimento para os fibroblastos, incluindo o fator de crescimento derivado das plaquetas, a fibronectina e o fator de crescimento semelhante insulina 1.3,6,7,24 Os granulomas ocupam espao e suas dimenses modificam a arquitetura local em todos os estgios, exceto nos tardios, porm no h evidncias de que as clulas mononucleares dispersas nos tecidos ou no granuloma provoquem leso no rgo acometido pela liberao de mediadores que lesem as clulas parenquimatosas normais ou a matriz extracelular. Ao contrrio, a disfuno dos rgos na sarcoidose resulta principalmente do acmulo de clulas inflamatrias distorcendo a arquitetura do tecido acometido; se um nmero suficiente de estruturas vitais para o funcionamento dos tecidos estiver comprometido. A doena s se manifesta clinicamente em rgos cuja funo ela afeta, como os pulmes e os olhos, ou em rgos onde ela observada facilmente (pele ou os linfonodos hilares, nas radiografias).7 A sarcoidose um exemplo marcante de compartimentalizao do sistema imune e ilustra por que a atividade mrbida da sarcoidose no pode ser estimada por avaliao do

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sistema imune apenas no sangue. Enquanto as clulas Th1 nos rgos acometidos esto liberando IL-2 e proliferando a uma maior velocidade, as clulas T em outros locais, como o sangue, so quiescentes. Enquanto ocorre um aumento marcante do nmero de clulas Th1 nos locais da doena, a quantidade de clulas Th1 no sangue normal ou discretamente reduzida. Nos rgos afetados, a razo de clulas T CD4+ para CD8+ pode ser to elevada quanto 10:1, em comparao com a razo de 2:1 observada nos tecidos normais ou no sangue dos indivduos acometidos.7 Isto ilustra um paradoxo imune: embora haja no local da doena uma intensa resposta inflamatria, anergia cutnea pode se desenvolver, como indicada pela supresso da resposta imune a tuberculina. A expanso de clulas T CD25, um subgrupo de linfcitos T CD4+, na sarcoidose ativa, pode responder por esta anergia por meio da supresso da produo de IL-2 e inibindo fortemente a proliferao de clulas T.3,6,7,24 Alm de processos imunes celulares exagerados, a sarcoidose ativa tambm se caracteriza por hiperglobulinemia. Includos entre as imunoglobulinas esto anticorpos contra uma variedade de agentes infecciosos, bem como anticorpos IgM anticlulas T. Contudo, no h evidncias de que quaisquer desses anticorpos desempenhem um papel na patogenia da doena, e supe-se que eles resultem da estimulao policlonal de clulas B por clulas T ativadas no local da doena.7

4.6 QUADRO CLNICO

A sarcoidose raramente diagnosticada em crianas e devido escassez de bibliografia referente sarcoidose peditrica o relato que se segue baseado, principalmente, nos achados clnicos em adultos, supondo-se que os sinais e sintomas so semelhantes em adultos e crianas (principalmente as maiores). uma doena sistmica e assim suas manifestaes clnicas podem ser generalizadas ou podem ser localizadas em um ou mais rgos. Contudo, devido ao fato de que os pulmes quase sempre so acometidos, a maior parte dos pacientes apresenta sintomas referidos ao sistema respiratrio.7,11 Independentemente da localizao, as manifestaes clnicas da doena esto diretamente relacionadas presena fsica dos granulomas nos tecidos, com o prprio processo inflamatrio granulomatoso, de exagerada ao de linfcitos Th1-fagcitos mononucleares, ou com as seqelas resultantes de leses permanentes causadas por esse processo.7

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A doena pode apresentar-se de forma assintomtica, aguda ou subaguda e insidiosamente. Os pacientes assintomticos normalmente so diagnosticados por meio de exames de rotina, como a radiografia torcica.3,4,7,11 No se sabe ao certo qual a freqncia desta apresentao, estima-se de 10 a 20% de casos assintomticos em pases onde a radiografia de trax feita de rotina.7 A forma aguda ou subaguda desenvolve-se de maneira abrupta, em um perodo de poucas semanas, e representa cerca de 20 a 40% do total de casos. Podem ocorrer sintomas inespecficos, como febre, emagrecimento, sudorese noturna e fadiga. Esses sintomas costumam ser leves, mas em alguns casos estas queixas constitucionais so intensas. Muitos pacientes apresentam sintomas respiratrios, incluindo tosse, dispnia, desconforto retroesternal vago e/ou articulares como poliartrite.3,4,7 Alguns quadros especficos foram identificados neste grupo. A sndrome de Lfgren, freqente em mulheres escandinavas, irlandesas e porto-riquenhas, mostra a trade de eritema nodoso, achados radiogrficos de adenopatia hilar bilateral, freqentemente acompanhados de sintomas articulares, incluindo artrites dos tornozelos, dos joelhos, dos pulsos ou dos cotovelos. Esta uma forma benigna da doena que pode ser vista em 20 a 50% de todos os casos de doena aguda.3,4,6,7,9,11 A sndrome de Heerfordt-Waldenstrm compreende indivduos com febre, aumento das partidas, uvete anterior e paralisia do nervo facial e a sndrome de Mikulicz, na qual as glndulas partidas, a submandibular, a sublingual e as lacrimais so acometidas.3,7 A forma insidiosa da sarcoidose desenvolve-se por meses e em geral associa-se a queixas respiratrias sem sintomas constitucionais. Os indivduos que se apresentam com formas insidiosas da doena so os que mais freqentemente desenvolvem a sarcoidose crnica, com surgimento de leses permanentes nos pulmes e em outros rgos.7,11 Embora seja uma doena sistmica e apesar do fato de que alguma evidncia de inflamao poder ser detectada em vrios rgos na maioria dos pacientes, a sarcoidose clinicamente importante por causa das anormalidades pulmonares e, em menor extenso, do envolvimento dos linfonodos, da pele, do fgado e dos olhos. Em crianas, os rgos mais freqentemente acometidos so os pulmes, linfonodos, olhos, pele, fgado e bao.7,15 A sintomatologia da sarcoidose na populao peditrica depende da idade. Desta forma podem-se dividir as crianas em grupos de acordo com faixa etria: crianas at quatro anos, crianas de quatro a oito anos e crianas maiores do que oito anos de idade. Em crianas menores que quatro anos, o comprometimento pulmonar menos freqente (20%) e predomina o comprometimento cutneo (76-100%), ocular (58-100%), sseo (<50%) e

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articular (48-100%). Nas crianas maiores de oito anos, os sintomas mais freqentemente encontrados so constitucionais (50%), tais como perda de peso ou astenia, e pulmonares (28%-50%). Os sintomas respiratrios mais freqentes so tosse e dispnia e eventualmente pode haver dor torcica. Nestas, o quadro se assemelha bastante ao de adultos.6,15 Ao exame fsico, de maneira geral, os achados mais comuns so linfadenopatia perifrica, alteraes oculares, leses cutneas e hepato ou esplenomegalia. A linfadenopatia perifrica a anormalidade ao exame mais comum em crianas com sarcoidose e tipicamente consiste de ndulos firmes, indolores e mveis. Por sua vez, hepatoesplenomegalia ocorre em at 43% das crianas com sarcoidose em algum momento durante o curso clnico. Outros menos comuns incluem achados respiratrios, alteraes msculo-esquelticas, aumento das partidas, alteraes cardiovasculares e anormalidades neurolgicas. A ausculta pulmonar pode evidenciar crepitaes, roncos, sibilos e diminuio do murmrio vesicular. A hipercalcemia ocorre em cerca de 30% das crianas e geralmente assintomtica, assim como a hipercalciria associada. Entretanto, o efeito txico do clcio nos tbulos renais pode produzir sintomas de poliria, polidipsia e desidratao.15 Embora o enfoque principal seja a sarcoidose pulmonar, segue uma descrio das principais caractersticas clnicas da doena por rgos ou sistemas.

4.6.1 Sintomas Constitucionais

Alguns sintomas e sinais constitucionais e inespecficos podem ocorrer e ser os nicos achados da sarcoidose. Entre eles podemos citar febre, emagrecimento, anorexia, sudorese noturna e fadiga.3,11

4.6.2 Pulmo e Pleura

O envolvimento pulmonar ocorre em algum momento no curso de quase todos os casos de sarcoidose. Ainda que o quadro clnico seja dominado pela doena extratorcica, um envolvimento pulmonar subclnico est normalmente presente. A prevalncia da doena torcica est em torno de mais de 90% dos pacientes com sarcoidose.11 A sarcoidose do pulmo uma doena intersticial, na qual o processo inflamatrio envolve os alvolos, os pequenos brnquios e pequenos vasos sangneos. As queixas respiratrias podem ser muito pobres, no sendo raro o seu diagnstico por meio de um achado radiolgico em pacientes assintomticos.6,7,8,10,12

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Os pacientes geralmente apresentam sintomas de dispnia e tosse seca e, nas formas mais avanadas de comprometimento pulmonar, a queixa mais comum a dispnia relacionada aos esforos. O mecanismo da tosse multifatorial, sendo que o envolvimento das vias areas levando a graus variados de obstruo e a doena pulmonar intersticial podem ser as causas na maioria dos pacientes. Outro sintoma comum a dor torcica, sendo o seu mecanismo ainda incerto. Alguns pesquisadores acreditam que ela possa ser em decorrncia da adenopatia mediastinal. A produo de escarro rara, assim como a hemoptise (sinal de doena avanada).6,7,8,10,12 A ausculta pulmonar costuma ser pobre, podendo nenhuma anormalidade ser audvel. Nos casos agudos e subagudos, o exame pulmonar pode revelar crepitaes finas e nos estgios mais avanados que evoluem para fibrose tambm podem ser notados estertores finos. Sibilncia e broncoespasmo podem surgir, quando houver estreitamento brnquico, secundrios ao crescimento de granulomas ao nvel submucoso. Atelectasia pode resultar da sarcoidose endobrnquica ou da compresso externa de nodos intratorcicos aumentados.4,6,7,8 As provas de funo pulmonar mostram primariamente alteraes restritivas, com reduo da capacidade vital forada (CVF) e reduo do volume expiratrio forado no 1 segundo (VEF1). Aproximadamente metade dos pacientes apresenta-se com doena obstrutiva, refletida por uma reduo na taxa entre o volume expiratrio final no 1 segundo e a capacidade vital forada (VEF1/CVF).6,7,15,25 O mtodo mais comum utilizado para detectar a doena pulmonar a radiografia torcica. Radiologicamente, a sarcoidose pode ter apresentao variada. Nas suas fases iniciais, costuma mostrar infiltrados simtricos de predomnio nodular ou micronodular, s vezes associado a um aspecto de opacificao tnue, em vidro despolido. Tais infiltrados tm uma tendncia a acometer mais os campos mdios e os teros superiores dos pulmes. Adenopatias hilares e mediastinais so achados freqentes. Em fases mais avanadas, infiltrados reticulares predominam, e imagens em favo de mel tambm podem ser distinguidas. Nestes casos, o comprometimento pulmonar pode ser difuso, associados a volumes pulmonares pequenos. Alguns casos crnicos de sarcoidose podem mostrar predomnio apical, ndulos confluentes e imagens cavitrias, simulando, assim, tuberculose pulmonar.8 Um sistema de estadiamento para o padro radiolgico da sarcoidose foi desenvolvido por Wurm e Scadding h mais de 40 anos atrs.12 Esta classificao representa apenas um padro radiolgico, no tendo relao com cronicidade ou mudana na funo pulmonar.6 O

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sistema atual inclui quatro tipos, como descrito na Tabela 1. Tal classificao pressupe que exista uma progresso contnua entre os diferentes tipos, o que nem sempre ocorre.3,8

Tabela 1. Classificao radiolgica da sarcoidose, segundo Wurn e Scadding. Tipo Alteraes 0 I II III IV Radiografia sem alteraes Linfadenopatia hilar isolada Linfadenopatia hilar e infiltrados pulmonares Infiltrados pulmonares sem adenomegalias associadas Leses fibrticas avanadas sem adenomegalias

Fonte: Martinez JAB. Doenas intersticiais pulmonares. Medicina. 1998 abr./jun.; 31: 247-256.

As Figuras 2 e 3 ilustram o achado radiolgico da sarcoidose em um paciente com adenopatia hilar bilateral e o aspecto radiolgico da doena com infiltrados pulmonares, respectivamente.

Fonte: Baughman RP. Pulmonary sarcoidosis. Clinics in Chest Medicine. 2004; 25: 521-530.

Figura 2. Radiografia de trax pstero-anterior mostrando adenopatia hilar bilateral (tipo I).

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Fonte: Baughman RP. Pulmonary sarcoidosis. Clinics in Chest Medicine. 2004; 25: 521-530.

Figura 3. Radiografia de trax pstero-anterior com infiltrado pulmonar difuso (tipo III).

Embora a TC tenha melhorado o diagnstico das doenas pulmonares intersticiais, a TC de trax no usualmente considerada uma ferramenta para monitorizao de pacientes com sarcoidose. A Figura 4 mostra alguns dos achados tomogrficos caractersticos, incluindo infiltrados peribrnquicos e alteraes retculo-nodulares que so predominantemente subpleurais (distribuio em reas de distribuio linftica). Os infiltrados peribrnquicos vistos na TC parecem explicar a grande freqncia de granulomas encontrados nas bipsias realizadas para diagnstico. As adenopatias mediastinais so mais facilmente evidenciadas pela tomografia.7,8

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Fonte: Baughman RP, Lowe EE. Sarcoidosis. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, et al., editors. Harrisons Principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill; chapter 322.

Figura 4. TC de trax mostrando infiltrao retculo-nodular, incluindo reas de confluncia.

O envolvimento pleural uma manifestao rara, podendo ocorrer em 3% dos casos, e manifesta-se normalmente como derrame pleural, espessamento pleural ou pneumotrax.26 Entre estas trs apresentaes o derrame pleural o achado mais comum, sendo unilateral com caractersticas de um exsudato linfocitrio. Porm a sua presena to infreqente que, diante do seu achado, deve-se pensar, tambm, em outra doena. O mecanismo de formao do derrame pleural nesta doena possivelmente semelhante queles relacionados a outras doenas infiltrativas. As efuses normalmente desaparecem dentro de poucas semanas, mas pode ocorrer espessamento pleural crnico. Ainda no est claro porque o envolvimento pleural raro, enquanto o parnquima pulmonar e os linfonodos esto envolvidos em virtualmente todos os casos.5,7,26,27 Pneumotrax espontneo uma rara complicao do processo fibrtico crnico, segundo alguns autores. Outros acreditam que sarcoidose e pneumotrax so duas entidades clnicas no relacionadas quando aparecem juntas em um mesmo paciente.5,7,26,27 A hipertenso arterial pulmonar uma complicao da doena crnica pulmonar e relatada em pelo menos 5% dos pacientes. uma complicao grave decorrente de vrias doenas pulmonares e afeta adversamente a sobrevivncia de pacientes com sarcoidose. A

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fibrose do parnquima pulmonar que leva a destruio do leito vascular, o envolvimento vascular direto (vasculite granulomatosa) e linfadenopatia (compresso extrnseca) so mecanismos propostos para o desenvolvimento da hipertenso arterial pulmonar.6,28,29,30 Setenta por cento dos pacientes em estgio final de fibrose que aguardam transplante pulmonar tero hipertenso pulmonar. uma incidncia alta se comparada com outras doenas que causam fibrose pulmonar. Em casos menos avanados, mas ainda sintomticos, a hipertenso arterial pulmonar tem sido notada em torno de 50% dos pacientes. A hipertenso pulmonar associada sarcoidose pode responder a terapia, devido a isso a sua avaliao deve ser considerada em pacientes persistentemente sintomticos.7 Hemoptise uma manifestao incomum da sarcoidose; entretanto, um importante sintoma porque est associado alta morbidade. H vrias explicaes para a sua ocorrncia na sarcoidose. Uma causa infecciosa concomitante deve ser considerada, particularmente a tuberculose e um micetoma. Outra possibilidade a eroso dos vasos sangneos pelos granulomas.31

4.6.3 Linfonodos

A linfadenopatia um achado comum na sarcoidose e pode ser intratorcica ou perifrica. Os nodos intratorcicos mostram-se aumentados em 75 a 90% do total de pacientes; so tipicamente hilares, bilaterais, no compressivos e freqentemente esto associados com linfonodos paratraqueais acometidos. Em menor freqncia ocorre aumento dos linfonodos mediastinais anteriores ou posteriores e subcarnicos.3,4,7 A linfonodomegalia perifrica freqente e varia entre as sries at 70%. Afetam particularmente os nodos cervicais, axilares, epitrocleares e inguinais. Os linfonodos retroperitoneais e da cadeia mesentrica tambm podem aumentar.4,7 Eles normalmente so assintomticos, no-aderentes, firmes, fibroelsticos, podem ter tamanhos variados. A palpao no causa dor. A linfadenopatia raramente causa algum problema ao indivduo, porm se ela for macia, pode ser desfigurante e exercer ao compressiva sobre outros rgos e levar a um distrbio funcional. Diferentemente dos linfonodos da tuberculose, eles no ulceram.4,7,11

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4.6.4 Pele

A doena cutnea ocorre em um percentual que varia de 20 a 35% dos casos e sua manifestao pode ser heterognea.3 A sua localizao possibilita o diagnstico precoce pela facilidade de realizao da bipsia para o exame histopatolgico. As formas de apresentao mais comuns so: leses mculo-papulares, em placas (Figura 5), eritema nodoso, ndulos subcutneos, eritmato-acastanhadas, nicas ou mltiplas.3,4,6,7,32

Fonte: Daldon PEC, Arruda LHF. Granulomas no-infecciosos: sarcoidose. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2007; 82 (6): 559-571.

Figura 5. Placa eritmato-acastanhada, descamativa na regio lombossacra.

Uma leso azul-purprea, infiltrada, endurecida, centrofacial (ponte nasal, regio malar, lbios, orelhas) conhecida como lpus prnio. Embora seja rara, esta leso mostra uma predileo especial por mulheres mais velhas, especificamente negras ou indianas. O lpus prnio que est associado doena crnica e envolvimento extrapulmonar pode ser extremamente desfigurante, erodindo cartilagens e ossos. uma leso de difcil controle, mesmo com a instituio do tratamento.3,4,6,7,11 O eritema nodoso compreendendo ndulos vermelhos bilaterais, na face anterior das pernas, no especfico da sarcoidose. Est associado freqentemente com adenopatia hilar bilateral e uvete (sndrome de Lfgren). a nica leso cutnea que se relaciona com o

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prognstico, ocorre na fase aguda e est associado sarcoidose de resoluo espontnea. Manifestao inespecfica da doena, pois no se observa o granuloma epiteliide histopatologicamente. Ocorre mais comumente em mulheres e em certos grupos como os caucasianos e porto-riquenhos.3,4,6,7 As leses mculo-papulares da sarcoidose so a mais comum forma crnica da doena. Estas erupes ocorrem na face, em torno dos olhos e nariz, no dorso e nos membros. Inicialmente, estas leses so ppulas purpricas, com dimetro de 1 a 3 cm. Elas podem tornar-se confluentes formando grandes reas de pele infiltradas. Com o tratamento a cor e a indurao podem desaparecer. Estas leses so causadas por granulomas no-caseosos, por isso o diagnstico pode ser feito por bipsia cutnea.7 Cuc et al.33 relataram o caso de uma criana de 11 anos, negra, que desenvolveu leses de pele papulosas sobre base eritematosa, formando placa que, em alguns pontos, mostrava descamao, localizadas ao redor dos olhos, nariz e boca. As leses subcutneas da sarcoidose em que se observam os granulomas epiteliides no panculo adiposo so denominadas ndulos de Darier-Roussy e sugere-se que essa forma da doena cutnea esteja relacionada doena sistmica. Os ndulos subcutneos so mais comuns no tronco e nos membros.3,7 A sarcoidose tambm pode acometer antigas cicatrizes. A infiltrao das cicatrizes por granulomas epiteliides (uma das formas de manifestao clnica mais especficas e menos prevalentes) pode ocorrer como manifestao inicial da sarcoidose ou associada doena sistmica pr-existente.3,7,34 Este tipo de apresentao caracteriza-se pelo surgimento tardio de leses cutneas caractersticas em locais de traumatismo prvio da pele, podendo ou no estar associada a manifestaes extracutneas. So relatados na literatura traumatismos por rituais de escarificao, cicatrizes de herpes zoster, tatuagens e locais de puno venosa.32,34 Outra forma de doena cutnea a alopecia cicatricial. A alopecia da sarcoidose representa uma alopecia cicatricial verdadeira, com ausncia de fibras elsticas ao exame histopatolgico. Clinicamente, as reas de alopecia podem aparecer como reas atrficas associadas ou no a eritema e descamao, placas, ndulos ou ulcerao.35 Outras manifestaes inespecficas so o eritema polimorfo, as calcificaes e as alteraes ungueais, tais como a distrofia ungueal associada ou no aos cistos sseos, o baqueteamento digital (em geral associado fibrose pulmonar extensa), hiperceratose ungueal, a oniclise e a traquionquia.3,7

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4.6.5 Olhos

A freqncia das manifestaes oculares na sarcoidose varia conforme a etnia. No Japo mais de 70% dos pacientes desenvolvem a doena ocular, enquanto nos Estados Unidos somente 30% tem esta apresentao. As mulheres so mais afetadas que os homens e os negros mais que os caucasianos. As leses oculares, que podem surgir em qualquer fase durante o desenvolvimento da doena, normalmente envolvem o trato uveal, a ris, o corpo ciliar e a coride.7,36 Dos pacientes com envolvimento ocular, cerca de 75% apresentam uvete anterior e 25 a 35% apresentam uvete posterior (normalmente acompanhado por envolvimento do sistema nervoso central). Uvete anterior crnica, com sintomas insidiosos levando a glaucoma e perda da viso, so mais comuns que uvete anterior aguda.6,7,36 Os sintomas mais comuns so a viso turva, o lacrimejamento e a fotofobia, embora alguns pacientes com inflamao ativa possam apresentar-se assintomticos. Pacientes com sarcoidose ocular, inicialmente assintomticos, podem posteriormente desenvolver cegueira. Olhos secos e dolorosos parece ser uma conseqncia do acometimento prvio da glndula lacrimal levando a uma ceratoconjuntivite seca. O envolvimento conjuntival tambm comum, em geral com pequenos ndulos amarelos (Figura 6). recomendado que todo paciente com sarcoidose seja avaliado por um Oftalmologista para rastrear alguma leso sugestiva de envolvimento ocular.7,11,36

Fonte: Weinberger SE. Sarcoidosis. In: Goldman: Cecil medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2007.

Figura 6. reas nodulares na conjuntiva que podem indicar envolvimento da mesma.

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4.6.6 Corao

O envolvimento cardaco notado em 3 a 17% dos casos em srie clnicas e em 20 a 30% dos casos em sries de anatomia patolgica. O envolvimento cardaco na sarcoidose parece ser mais comum em japoneses, especialmente nas mulheres, que em europeus e americanos.4,6,37 A infiltrao de granulomas mais comum no septo interventricular e/ou ventrculo esquerdo, freqentemente envolvendo o sistema de conduo. O acometimento do ventrculo direito, da parede atrial e dos msculos papilares raro, assim como envolvimento pericrdico. Excepcionalmente uma infiltrao da camada mdia e da adventcia das pequenas artrias coronrias e das cspides valvares pode ocorrer.4,6,7,37 A doena cardaca responsvel por 50% das mortes nos casos de sarcoidose.37 A infiltrao miocrdica mais severa e difusa quando h sinais clnicos e eletrocardiogrficos. A sarcoidose cardaca se manifesta clinicamente como uma miocardiopatia, com perda da funo muscular (frao de ejeo pode ficar abaixo de 10%) e arritmias. As taquiarritmias ventriculares e supraventriculares so freqentes e podem ocorrer distrbios graves de conduo, incluindo bloqueio atrioventricular total. Bradiarritmia com palpitao, sncope e morte so observadas. Disfuno do msculo papilar, pericardite, insuficincia cardaca congestiva e dispnia tambm so outros achados. O cor pulmonale secundrio a fibrose pulmonar crnica incomum.6,7,11,37,38 O diagnstico de sarcoidose cardaca usualmente depende da conjugao de mltiplos fatores: (I) evidncia de sarcoidose, (II) presena de anormalidades cardacas compatveis com sarcoidose cardaca e (III) excluso de qualquer outra causa de doena cardaca.4

4.6.7 Sistema Nervoso e Eixo Hipotlamo-Hipfise

O acometimento do sistema nervoso central ocorre em aproximadamente 5% dos pacientes com sarcoidose sistmica, podendo variar de 4 a 14%. Qualquer parte do sistema nervoso central ou perifrico pode ser afetada. tambm chamada de sndrome de HeerfordtWaldenstrm por terem eles descrito, em 1909, casos de pacientes com aumento das partidas, uvete crnica e paresias dos nervos cranianos.11,39 A maioria dos casos de neurosarcoidose ocorre naqueles pacientes que j apresentavam diagnstico prvio de sarcoidose sistmica. As manifestaes neurolgicas so decorrentes do envolvimento da leptomeninge (meningoencefalite crnica), da paralisia dos nervos

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cranianos, de disfuno hipotalmica e hipofisria e massas intraparenquimatosas.39 Outras apresentaes possveis so cefalia, ataxia, disfuno cognitiva, debilidade e convulses.6 Em adultos, o acometimento dos nervos cranianos elevado (73%), preponderando o envolvimento perifrico do nervo oculomotor (3 par craniano), do nervo ptico (2 par) e quiasma, assim como do nervo facial (7 par craniano) levando a paralisia facial.7,39 Perda auditiva pode surgir em conseqncia da infiltrao das meninges, do conduto auditivo interno ou de leses intra-axiais, no tronco cerebral.39 Pode ocorrer vasculite por leso na adventcia das artrias, algumas vezes determinando isquemia. Em adultos, convulses podem ocorrer em 21% dos casos, geralmente quando o prognstico ruim. Distrbios psiquitricos tambm foram relatados.39 A neurosarcoidose pode apresentar-se como massas intraparenquimatosas isoladas e, raramente, como mltiplos ndulos ou formaes subdurais em placa. Quando h muitas leses, elas podem simular esclerose mltipla.7 Existem relatos de casos acometendo o cone medular e a cauda eqina, com manifestao de paraparesia.39 As manifestaes hipotalmicas so comuns na neurosarcoidose, tais como diabetes insipidus, hipopituitarismo e hiperprolactinemia.39 O diabetes insipidus a desordem endcrina mais freqentemente relatada (com poliria e polidipsia), seguido pela hiperprolactinemia. O tratamento da doena pode levar a regresso das leses, mas a disfuno hormonal parece ser definitiva.7,40 Uma reviso de casos compilados por Baumann et al.16 teve como objetivo testar a hiptese de que a neurosarcoidose em crianas difere dos adultos em sua apresentao clnica. Convulso foi o sintoma mais encontrado, estando presente em 38% dos casos. Vinte e um por cento tiveram envolvimento de pares de nervos cranianos. Disfuno hipotalmica tambm foi observada em 21% dos pacientes, com achados que incluem diabetes insipidus, baixa estatura e imaturidade sexual. Leses em massa foram encontradas em 24% dos casos. Outros sintomas menos freqentes foram cefalia, distrbios motores e papiledema. Eles concluram que as crianas, comparadas com os adultos, so mais propensas a apresentar convulses e, talvez, massas intraparenquimatosas e menos propensas a paralisia de nervos cranianos. O padro de apresentao em crianas evolui para o padro adulto durante a adolescncia, com uma prevalncia maior de neuropatias cranianas e menos crises convulsivas.16 A anlise do lquor cefalorraquidiano indica uma inflamao linfocitria no-especfica. Em um tero dos casos, bandas de imunoglobulinas oligoclonais esto elevadas, dificultando o diagnstico diferencial com esclerose mltipla. O valor diagnstico dos nveis de Enzima

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Conversora de Angiotensina (ECA) no lquor controverso, pois ela no sensvel nem especfica para o diagnstico.6,7 A meningite assptica tem sido relacionada com cefalia e sndromes cerebelares.39

4.6.8 Fgado e Pncreas

Em mais da metade dos pacientes, o envolvimento heptico com granulomas assintomtico (somente 20 a 30% dos pacientes mostram evidncias de doena heptica) e associado com funo heptica normal ou levemente alterada. O acometimento heptico sem doena pulmonar em pacientes com sarcoidose sistmica infreqente e pode ser visto em somente 13% dos pacientes.41 mais caracterstico o envolvimento das regies periportais, em vez do comprometimento do parnquima heptico. Devido a isso, podemos ter o desenvolvimento de colestase intra-heptica (com ictercia, prurido) levando a cirrose e hipertenso portal.6,7,41,42 A alterao mais comum na funo heptica a elevao dos nveis de fosfatase alcalina e -GT, consistente com um padro obstrutivo. A elevao das transaminases tambm pode ocorrer. Bilirrubinas aumentadas so um marcador de doena heptica mais avanada. A ECA pode estar elevada em at 55% dos pacientes com sarcoidose heptica.7,41,42 Aproximadamente 60% dos pacientes com manifestaes hepticas tm sintomas constitucionais como febre, artralgia, suor noturno, anorexia e perda de peso. Do total, somente 5% dos pacientes tem sintomas suficientes para necessitarem de terapia especfica. Os sintomas podem ser devido a hepatomegalia e, principalmente, decorrentes da hipertenso porta com ascite e varizes esofageanas.6,7,41,42 A sarcoidose pancretica rara, com uma prevalncia em estudos de autpsias de 1 a 5% dos pacientes com doena sistmica. Sua apresentao pode ser como uma massa localizada na cabea do pncreas. Os sintomas relacionados ao envolvimento pancretico so, principalmente, devido inflamao tecidual ou a obstruo ductal. Desta forma, a apresentao clnica da sarcoidose pancretica semelhante a entidades como a pancreatite e o cncer pancretico. Na literatura relata-se sinais e sintomas como dor, perda de peso, ictercia e nuseas/vmitos.41

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4.6.9 Medula ssea e Bao

Esplenomegalia pode ser vista em 5 a 10% dos pacientes, embora a bipsia esplnica possa revelar granulomas em aproximadamente 60% dos pacientes. A apresentao e as complicaes da esplenomegalia na sarcoidose so semelhantes quelas da esplenomegalia em geral.7 Uma ou mais manifestaes hematolgicas podem ser identificadas em pacientes com sarcoidose medular. A alterao hematolgica mais comum a linfopenia, que um reflexo do seqestro de linfcitos nas reas de inflamao. Anemia ocorre em 20% dos pacientes e a leucopenia menos comum. A bipsia medular pode revelar granulomas em aproximadamente 1/3 dos pacientes.7 Ambas as manifestaes so mais comuns em negros do que em brancos. Esplenectomia pode ser indicada em casos de importante e sintomtica esplenomegalia e profunda pancitopenia.7

4.6.10 Rins e Metabolismo do Clcio

A primeira descrio de sarcoidose renal diagnosticada em vida foi feita em 1955 por Berger e Relman; eles fizeram referncia ao comprometimento, de grau mnimo, verificado em autpsias e insuficincia renal em sarcoidticos por hipercalcemia e nefrocalcinose.43 O envolvimento renal observado em 20 a 30% das necropsias, mas raramente sua confirmao verificada em vida. A concomitncia de leses pulmonares observada em 90% dos casos de sarcoidose renal.43 O comprometimento renal manifesta-se geralmente por proteinria, aumento da creatinina srica, diminuio da capacidade de concentrao urinria, hipercalcemia (11% dos casos), hipercalciria (40% dos pacientes) e alteraes no sedimento urinrio (cilindrria, hematria, leucocitria) em percentagens variveis de 10 a 40%; a calculose renal como a primeira manifestao da doena rara.6,43 A insuficincia renal pode ser aguda ou crnica, devendo-se procurar sarcoidose em casos de origem obscura e, principalmente, se houver hipercalcemia. As causas mais comuns de insuficincia renal so a infiltrao granulomatosa intersticial e os distrbios do metabolismo do clcio (que ocorre em apenas 1 a 2% dos pacientes), com hipercalciria com ou sem hipercalcemia. Se for crnico, pode resultar em nefrocalcinose e nefrolitase.6,7,8,11,43

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Acredita-se que as anormalidades do metabolismo do clcio estejam associadas absoro aumentada de clcio nos intestinos, a um aumento da reabsoro ssea, secundrios a um nvel circulante anormalmente elevado de 1,25-diidroxivitamina D produzida pelos fagcitos mononucleares nos granulomas.6,7,8,11,43

4.6.11 Sistema Msculo-Esqueltico e Manifestaes Reumatolgicas

Sintomas reumatolgicos podem estar presentes em 4 a 38% dos pacientes com sarcoidose.44 A doena pode afetar as articulaes, tecidos moles periarticulares, msculos e ossos; sendo que a artralgia pode estar presente a poca do diagnstico em 13 a 19% dos pacientes. Uma grande percentagem de pacientes com sarcoidose queixa-se de mialgias e artralgias; sendo estas queixas semelhantes quelas relatadas por pacientes com outras doenas inflamatrias. O comprometimento das articulaes mais comum, com uma incidncia de 25 a 50% dos casos conhecidos.7 A artrite aguda pode ser a primeira manifestao da sarcoidose. Ela principalmente oligoarticular, mas ocasionalmente poliarticular e mais raramente monoarticular. Pode-se apresentar como artrite migratria ou aditiva. A articulao mais afetada a do tornozelo; mas tambm pode envolver os joelhos (40%), pulsos (32%) e cotovelos (20%). A artrite simtrica dos punhos tem um alto grau de sensibilidade (95%) e especificidade (92%). Normalmente uma manifestao auto-limitada e de infreqente recorrncia. Leses destrutivas normalmente esto ausentes e os sintomas podem durar de poucas semanas a mais de trs meses. A trade de artrite aguda, adenopatia hilar bilateral e eritema nodoso conhecida como sndrome de Lfgren.44 Edema periarticular em regio de tornozelo associado tenosinovite pode ser encontrado, porm derrame articular nem sempre est presente. Entesite est presente em 33% dos pacientes com artrite aguda, afetando principalmente o tendo de Aquiles.44 Quando a artrite crnica, tende a ser poliarticular, a estar associada doena da pele e a um longo perodo de doena. Seu curso pode ser persistente ou apresentar perodos de remisso e exacerbao. Este tipo de artrite pode ser deformante, sendo descrita a artropatia de Jaccoud.44 O envolvimento muscular normalmente assintomtico. Porm nos pacientes com sintomas a apresentao pode ser aguda, crnica (forma mais comum) ou ter um padro nodular (mais raro). Quando a miopatia est presente, outros rgos normalmente esto

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afetados. A forma aguda pode envolver os msculos respiratrios e mostrar elevao das enzimas musculares. A bipsia muscular pode ser um mtodo diagnstico til, pois h evidncias de infiltrao muscular por granulomas em 75 a 100% dos pacientes.7,44 A doena, quando afeta os ossos, pode provocar dor ou ser completamente assintomtica. Leses sseas so observadas em 5% dos pacientes e incluem cistos de dimenses variadas; leses indefinidas, arredondadas, em saca-bocado ou alteraes reticuladas. Os ossos das mos e dos ps so as localizaes mais comuns, porm a maioria dos ossos pode ser afetada. Est associada doena de longa durao e a envolvimento multissitmico, notadamente leses de pele.7,44 Pena el al.45 descreveram um caso de criana com diagnstico de sarcoidose cuja apresentao clnica encontrada rara nesta faixa etria. Tratava-se de um paciente com diagnstico de sarcoidose associada vasculite, envolvimento do sistema nervoso central, sseo e genital. A vasculite associada sarcoidose uma complicao rara, sendo os vasos de pequeno e mdio calibre envolvidos mimetizando vasculite leucocitoclstica, poliarterite nodosa, poliangete microscpica e arterite de Takayasu.45 A vasculite necrotizante de pequenos vasos tem sido relatada em associao com granulomas sarcodeos principalmente em pulmes, s vezes acompanhado de linfadenopatia; uma forma de apresentao comum em crianas.44 Duas formas de envolvimento vascular so possveis. Na primeira, os granulomas causam destruio dos vasos sangneos (tanto artrias quanto veias) por compresso extrnseca. O rompimento da lmina elstica pode ser causado por infiltrado inflamatrio crnico associado ao granuloma, na ausncia de verdadeira necrose vascular. A segunda forma denominada angite sarcide ou granulomatose sarcide necrotizante e considerada uma variante da sarcoidose. Nesta, a vasculite causada diretamente pelos granulomas e o rompimento das lminas elsticas ocorre por verdadeira necrose vascular.45

4.7 DIAGNSTICO

Como a causa da sarcoidose permanece desconhecida, o diagnstico no pode ser feito com cem por cento de certeza. Entretanto, pode-se chegar ao diagnstico com razovel segurana baseando-se em achados clnicos e radiolgicos compatveis, suportados pela

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evidncia histolgica, em um ou mais rgos, de granulomas epiteliides no-caseosos na ausncia de organismos ou partculas.4,6,7 A presena de granulomas no-caseosos nas bipsias no deve ser considerada diagnstica de sarcoidose at uma meticulosa investigao de causas conhecidas de inflamao granulomatosa.11 Em cada paciente, a severidade e os locais de envolvimento granulomatoso por todo o organismo devem ser avaliados para determinar o impacto da sarcoidose em sistemas que afetam as atividades e a qualidade de vida do paciente ou que podem levar a uma morte prematura. A Tabela 2 relaciona as avaliaes mnimas recomendadas para qualquer paciente recm-diagnosticado.11

Tabela 2. Avaliaes clnicas recomendadas na suspeita de sarcoidose. Avaliao inicial Histria clnica, com nfase na exposio ambiental e ocupacional Exame fsico, com nfase nos pulmes, pele, olhos, fgado e corao Bipsia para confirmao histolgica de granulomas no-caseosos Radiografia de trax Testes de funo pulmonar espirometria com medida da troca gasosa Eletrocardiograma Avaliao oftalmolgica com lmpada de fenda Painel bioqumico: funo heptica e renal, medida do clcio srico Outros testes dependendo da apresentao clnica e suspeita de doena extratorcica
Fonte: Adaptado de Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. The New England Journal of Medicine. 1997 Abr 24; 336 (17): 1224-1234.

O diagnstico pode se beneficiar da juno de outros argumentos, como achados tpicos na TC de trax de alta resoluo, taxa de linfcitos CD4:CD8 maior que 3,5 no lavado broncoalveolar, ECA srica duas vezes maior do que o limite superior da normalidade e metabolismo anormal do clcio.4 Certos achados clnicos sustentam o diagnstico da doena. Por exemplo, a presena de uvete altamente incomum na tuberculose ou linfoma; inversamente, esclerose mltipla e sarcoidose podem causar neurite ptica e uvete, entretanto a esclerose mltipla no causa adenopatia mediastinal.12

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Na ausncia de um agente causal definido, a sarcoidose permanece como um diagnstico de excluso. No h testes diagnsticos definitivos e especficos para esta desordem.11

4.7.1 Radiografia de Trax e TC de Trax

A radiografia simples de trax um instrumento importante na avaliao diagnstica de pacientes com sarcoidose, mas no pode ser utilizada como critrio nico para o seu diagnstico. Embora o achado de adenopatia hilar bilateral seja a marca dessa doena, um padro semelhante ocasionalmente observado no linfoma, na tuberculose, na paracoccidioidomicose, na brucelose e no carcinoma broncognico. Suspeita-se, inicialmente, do diagnstico com base nas anormalidades radiogrficas observadas, na presena ou ausncia de doena sintomtica.2,7 Radiologicamente, a sarcoidose pode ter apresentao variada. O envolvimento pulmonar tende a ser bilateral e assimtrico, predominando nos lobos superiores. Em 25% dos casos o aspecto radiolgico dos casos atpico; em 5% a 10% dos pacientes as radiografias de trax so normais.46 Em suas fases iniciais, costuma mostrar infiltrados simtricos de predomnio nodular ou micronodular, s vezes associados a um aspecto de opacificao tnue, em vidro despolido. Tais infiltrados tm uma tendncia a acometer mais os campos mdios e os teros superiores dos pulmes. Adenomegalias hilares e mediastinais so achados freqentes. Em fases mais avanadas, infiltrados reticulares predominam, e imagens em favo de mel tambm podem ser distinguidas. Nesses casos, o comprometimento pulmonar pode ser difuso, associados a volumes pulmonares pequenos, lembrando fibrose pulmonar idioptica. Alguns casos crnicos de sarcoidose podem mostrar predomnio apical, ndulos confluentes e imagens cavitrias, simulando, assim, tuberculose pulmonar.8 Como exposto anteriormente, quando descrito o quadro clnico pulmonar, um sistema de estadiamento radiogrfico comumente utilizado considera o padro de comprometimento detectado na radiografia do trax: tipo 1, linfadenopatia hilar bilateral sem infiltrao; tipo 2, linfadenopatia hilar bilateral com infiltrao; tipo 3, somente infiltrao; e tipo 4, fibrose, retrao hilar, bronquiectasia. (vide Tabela 1) Esses padres no representam estgios consecutivos da sarcoidose. Assim, exceto para propsitos epidemiolgicos, essa categorizao radiolgica mais de interesse histrico.6,7,8

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Na poca do diagnstico inicial, a maioria dos pacientes se apresenta nos estdios I e III da doena. Os pacientes japoneses normalmente esto no estdio I poca do diagnstico, mais do que americanos e europeus. Isto talvez ocorra devido ao screening em massa realizado no Japo, o que no ocorre nos Estados Unidos ou Europa. Esta no a nica causa para a diferena, porque tambm h um nmero significativo de pacientes japoneses com radiografia torcica normal. A presena de doena pulmonar intersticial isolada (estdios III e IV) associada com doena de longa data.12 Em geral a tomografia computadorizada (TC) do trax no indicada na avaliao da suspeita de sarcoidose, sobretudo quando so encontrados achados tpicos nas radiografias simples do trax. Entretanto, se os achados so atpicos ou h necessidade de melhor definio do comprometimento dos linfonodos mediastnicos, a TC pode ser indicada. Alm da linfadenopatia hilar bilateral, a TC do trax geralmente revela um comprometimento mediastnico muito mais acentuado do que aquele suspeito na radiografia do trax, afetando em particular, os linfonodos paratraqueais direitos, subcarnicos e aortopulmonares. A TC de alta resoluo geralmente revela que o comprometimento parenquimatoso pulmonar se localiza em torno das estruturas broncoalveolares, produzindo um aspecto semelhante aos ramos de uma rvore.2 As manifestaes pulmonares vistas na TC de trax so divididas em formas tpicas e atpicas.46

Achados tpicos:

Ndulos: o padro nodular o mais freqente na sarcoidose pulmonar. Os ndulos

so geralmente pequenos e apresentam uma distribuio perilinftica, com envolvimento dos feixes peribroncovasculares, septos interlobulares, regies centrolobulares subpleurais e ao longo das fissuras. Ndulos cavitados ou de grandes dimenses, por vezes simulando neoplasias, podem ser encontrados em 15% a 25% dos casos.

Opacidades em vidro fosco: este padro pode ser observado em 14% a 83% dos

pacientes, tendendo a uma distribuio esparsa. Pode ocorrer isoladamente ou associado a sinais de fibrose pulmonar.

Opacidades parenquimatosas: so menos freqentes que as opacidades em vidro

fosco e geralmente surgem no estgio inicial da doena. Localizam-se ao longo dos feixes peribroncovasculares ou na periferia pulmonar. Suas margens so irregulares, sendo freqente a associao com broncogramas areos e ndulos no parnquima adjacente.

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Opacidades reticulares: resultam de uma combinao de espessamento dos septos e do interstcio intralobular. O espessamento septal localiza-se

interlobulares

preferencialmente ao longo dos feixes peribroncovasculares, mas pode ocorrer em outras topografias. Opacidades lineares irregulares foram tambm descritas junto aos feixes broncovasculares e atribudas a manifestaes precoces da fibrose pulmonar.

Aprisionamento areo: o aprisionamento areo na expirao relativamente

freqente, ocorrendo devido presena de granulomas peribrnquicos ou submucosos ou por fibrose peribronquiolar, ocasionando obliterao das pequenas vias areas.

Fibrose: as anormalidades parenquimatosas podem evoluir para fibrose, que est

associada a distoro arquitetural, perda volumtrica, opacidades lineares, faveolamento, massas fibrticas, bronquiectasias de trao, usualmente nos campos pulmonares mdios e superiores.

Bronquiectasias: no so achados comuns na sarcoidose, sendo freqentemente

associadas fibrose (bronquiectasias de trao). Outras etiologias menos comuns incluem as obstrues das vias areas por granulomas e a compresso extrnseca por linfonodos.

Achados atpicos:

Forma pseudotumoral: em alguns casos, a coalescncia de granulomas intersticiais

resulta em grandes conglomerados com formao de massas, que comprimem os espaos areos adjacentes, no associadas broncogramas areos.

Cistos: sua etiologia incerta. Dentre as possveis causas citam-se o aprisionamento

areo perifrico e a distenso alveolar por componente endobrnquico, a destruio do parnquima alveolar, e retraes e colapsos do parnquima circunjacente.

Cavidades verdadeiras: este padro extremamente raro, devendo-se afastar

primeiramente uma causa infecciosa ou a fibrose macia associada a cistos. Estas cavidades, como os cistos apicais, podem ser foco de colonizao saproftica.

Alteraes brnquicas: pode ocorrer espessamento das paredes brnquicas causado

pela deposio de granulomas ao longo do interstcio peribroncovascular.

Atelectasia lobar: a ocluso de um brnquio lobar e conseqente atelectasia podem

ser causadas por doena endoluminal ou por compresso extrnseca. No h sinal radiolgico que possa distinguir a atelectasia lobar da sarcoidose de outras causas de atelectasia.

Leses parenquimatosas pulmonares unilaterais: alguns relatos na literatura

descreveram alteraes parenquimatosas unilaterais, manifestando-se principalmente por

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doena intersticial localizada associada a padro alveolar, doena intersticial localizada associada a padro reticulonodular ou como ndulo pulmonar solitrio.

Sinal do anel-de-fada: este aspecto decorre de mltiplos ndulos granulomatosos

perifricos margeando reas de parnquima pulmonar preservado.

A tomografia computadorizada de alta resoluo o mtodo de imagem mais sensvel e especfico para a avaliao da doena, embora no seja usualmente considerada como uma ferramenta para a monitorizao de pacientes com sarcoidose.7,46

4.7.2 Broncoscopia e Lavado Broncoalveolar

O exame de Lavado Broncoalveolar (LBA), atravs de fibrobroncoscpio encravado em um segmento brnquico perifrico, vem sendo utilizado no estudo da sarcoidose. Alguns clnicos acreditam que o LBA isolado pode ser suficiente para o diagnstico da doena. Outros acreditam que a freqncia dos achados diagnsticos do lavado muito baixa para justificar seu uso rotineiro como teste. Seu valor pode estar em algum lugar entre estes dois extremos.12,24 Amostras de lavado broncoalveolar, nos estgios iniciais da doena, demonstram uma contagem elevada de linfcitos com um aumento marcado na taxa de linfcitos CD4/CD8. Uma taxa CD4:CD8 maior que 3,5 sugestivo da doena, porm no especfico. A elevao nesta taxa tem sido encontrada em uma proporo variada de pacientes com sarcoidose. Esta variabilidade causada pela forma de apresentao da doena.12 Pacientes com eritema nodoso e adenopatia hilar (sndrome de Lfgren) tem uma taxa CD4:CD8 alta. Durante a resoluo da doena, a taxa CD4:CD8 retorna ao normal antes da normalizao da contagem de linfcitos. O aumento dos linfcitos pode ser mais indicador de um processo granulomatoso, como a sarcoidose.12 Em raras ocasies, uma alveolite com predominncia de linfcitos T CD8 tem sido relatada. A celularidade encontrada no LBA reflete a pneumonite intersticial subjacente com predominncia de clulas T, anlogo ao processo inflamatrio precoce encontrado em todos os rgos afetados pela sarcoidose.24

4.7.3 Achados Laboratoriais

Nenhum achado sanguneo diagnstico da doena. O aumento dos nveis sricos da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), produzida pelas clulas do granuloma sarcodeo,

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foi apontado no passado como teste especfico da doena.3,6 Entretanto este teste tem pouca sensibilidade e especificidade, devendo ser usado como adjuvante e no como sinalizador de atividade da doena nem medida de prognstico.3 Nveis elevados da ECA so relatados em 60% dos pacientes com doena aguda e em 20% dos pacientes com doena crnica. Embora haja vrias causas para uma elevao discreta da ECA, como diabetes, elevaes maiores que 50% do limite superior da normalidade so vistas em poucas condies, incluindo sarcoidose, hansenase, doena de Gaucher, hipertireoidismo e infeco granulomatosa disseminada como a tuberculose miliar. O nvel de ECA no linfoma usualmente menor que o normal, o que pode ajudar na sua distino da sarcoidose.7 Hipercalcemia e hipercalciria so achados freqentes, devido absoro intestinal excessiva, secundria hiperproduo de 1,25 dihidroxi-vitamina D, pelas clulas dos granulomas epiteliides.8 Os macrfagos potencializam a converso de 25 hidroxi-vitamina D em 1,25 dihidroxi-vitamina D. O teste cutneo de Kveim-Siltzbach foi usado por muitos anos no diagnstico da sarcoidose. Este teste realizado por meio da inoculao intradrmica de homogeinizado de extrato de tecido sarcodeo humano (normalmente bao ou linfonodo); quatro semanas depois, a ppula que se desenvolve no local da injeo biopsiada. O teste provoca o surgimento de leses granulomatosas tpicas na pele de outro portador da molstia. Atualmente o teste menos usado por vrias razes. Primeiro, no existe, comercialmente, um preparado de antgenos. Segundo, o uso de extrato de tecido humano para propsitos clnicos apresenta muitas restries. Terceiro, cada novo preparo do teste de Kveim-Siltzbach requere validao in vivo. O teste, se disponvel, mais til em pacientes cujas leses no so facilmente acessveis pela bipsia (isto , leses em outros locais que no a pele, glndulas lacrimais, linfonodos perifricos e conjuntiva) e que no necessitam tratamento imunossupressor durante o perodo de quatro semanas entre a injeo e a bipsia. A experincia do Centro Mdico Monte Sinai, Nova York, onde mais de 10.000 testes de Kveim-Siltzbach foram realizados, a taxa de resultados positivos parece ser maior que 50%, os resultados falso-positivos esto prximos a zero. H a possibilidade de falso-positivos entre os doentes com hansenase tuberculide, tuberculose, doena de Crohn, retocolite ulcerativa, linfomas e artrite reumatide.3,6,8 Pacientes com sarcoidose tipicamente apresentam depresso da imunidade celular e uma hiperreatividade da imunidade humoral. Tais fenmenos so traduzidos, laboratorialmente, por uma anergia a antgenos cutneos tais como o PPD, hipergamaglobulinemia, e um nvel elevado de imunocomplexos circulantes.8

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4.7.4 Bipsia Tecidual e Histopatolgico

O diagnstico da sarcoidose clnico-patolgico. Os granulomas no-caseosos encontrados na bipsia de um rgo ou tecido afetado geralmente so bem-formados e consistem em uma coleo de histicitos epiteliides circundados por uma borda de nmero varivel de linfcitos. Tipicamente, clulas gigantes multinucleadas so encontradas no interior dos granulomas. Outros achados, como alveolite das clulas mononucleares e fibrose varivel, so inespecficos do ponto de vista diagnstico.2 Deve ser enfatizada, desde o princpio, que a identificao de granulomas epiteliides no-caseosos na bipsia a chave para o diagnstico da doena, porm este achado histolgico pode ser visto em muitas outras desordens (infeces e cnceres, por exemplo). O patologista deve procurar por outras causas de doenas granulomatosas, incluindo causas infecciosas, e comunicar os achados histolgicos ao clnico.5,12 Embora o anatomopatolgico seja necessrio, ele no suficiente para o diagnstico. Ou seja, a presena destes granulomas pode no ser diagnstica na ausncia de outros achados clnicos.5,7,12 Somente aps a excluso de outras etiologias por uma meticulosa avaliao clnica (histria, meio-ambiente, ocupao, etc), radiolgica (radiografia torcica, tomografia computadorizada de alta resoluo), microbiolgica (micobactria, fungos e outras culturas, PCR para micobactria) e outras informaes (teste de Kveim, ECA, testes sorolgicos, etc) o mdico pode fazer com segurana o diagnstico de sarcoidose.5,7 O parnquima pulmonar, os linfonodos intratorcicos e a pele constituem os locais mais comuns de bipsia diagnstica na sarcoidose.2 A bipsia pulmonar pode ser realizada por meio da broncoscopia. A broncoscopia flexvel com bipsia pulmonar transbrnquica particularmente til, produzindo resultados em 60 a 95% dos casos, dependendo do tipo radiogrfico da doena e do nmero de amostras de bipsias. A bipsia transbrnquica tem sido o mtodo padro para o diagnstico de sarcoidose h mais de 25 anos. O rendimento maior para pacientes com doena parenquimatosa pulmonar (tipos II e III) que pacientes sem doena parenquimatosa na radiografia torcica (tipo I).2,12 Mesmo quando o comprometimento do parnquima pulmonar no visvel na radiografia simples de trax (por exemplo, na doena pulmonar tipo I radiogrfico), interessante observar que a bipsia pulmonar transbrnquica fornece um resultado positivo em cerca de 60% dos pacientes.2 O broncoscopista tem mltiplos testes para diagnosticar a doena, incluindo bipsia transbrnquica, bipsia endobrnquica, LBA e aspirao transbrnquica com agulha. Para

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pacientes cuja broncoscopia falhou no diagnstico, os mdicos podem escolher entre a bipsia a cu-aberto ou a mediastinoscopia. A bipsia a cu-aberto, usualmente realizada por toracoscopia vdeo-assistida, est associada a uma maior morbidade. A mediastinoscopia , algumas vezes, efetuada se existe adenopatia mediastnica isolada sem doena pulmonar parenquimatosa, quando outros diagnsticos so fortemente considerados, como linfoma. A mediastinoscopia est associada a uma menor morbidade que a bipsia a cu-aberto.2,12,47 A bipsia de outros tecidos, alm do pulmo ou dos linfonodos mediastnicos, efetuada com base principalmente nas evidncias clnicas de comprometimento. A bipsia da pele, um procedimento relativamente no-invasivo, til quando existem achados sugestivos de sarcoidose cutnea. De forma semelhante, podem-se efetuar bipsias dos linfonodos perifricos, fgado, conjuntiva, glndulas partidas, msculo esqueltico e miocrdio em casos selecionados.2

4.8 DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Um grande nmero de outras doenas pode levar a uma aparncia histolgica semelhante quela vista na sarcoidose. Logo, outras doenas granulomatosas devem ser descartadas antes do diagnstico de sarcoidose ser estabelecido. Na maioria dos casos, a histria clnica, a epidemiologia com uma apropriada investigao de exposio a infeces como tuberculose ou inalao de berlio, junto com exames complementares so suficientes para discriminar entre a sarcoidose e outras desordens granulomatosas.4,5 A tuberculose, algumas infeces fngicas, a doena crnica por intoxicao por berlio, desordem granulomatosa induzida por interferon e ou terapia intravesical com BCG ou associada com imunodeficincia comum variada so aquelas condies que podem melhor mimetizar a sarcoidose.4 Agentes infecciosos, mais comumente fungos ou micobactria, produzem ligeiramente mais da metade dos granulomas vistos nas amostras anatomopatolgicas. Os granulomas infecciosos podem ser solitrios ou mltiplos; broncocntrico, alveolar ou linftico na sua distribuio; caseoso ou no-caseoso ou, mais freqentemente, misto. Micobactria e fungo cada um causa 35% dos granulomas caseosos solitrios, entretanto no tpico a sarcoidose ser localizada.5 Os granulomas infecciosos so mais freqentemente caseosos, mas como notado acima, eles tambm podem mostrar granulomas epiteliides no-caseosos concomitantes e s vezes

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granulomas no-caseosos podem ser o achado predominante. A presena de neutrfilos ou eosinfilos dentro do foco necrtico ou em tecidos adjacentes pode sugerir infeco fngica ou por micobactria sobre sarcoidose. Alm disso, um padro de distribuio linftica pode ser visto.5 A infeco causada pelo M. Tuberculosis ou bovis, tanto miliar quanto em pequenas bipsias gera problemas a este respeito. Enquanto a colorao de Ziehl-Neelsen demonstra a presena de organismos lcool-cido resistente em aproximadamente 77% de grandes granulomas caseosos solitrios, ela geralmente falha em mostrar o organismo quando o granuloma no-caseoso ou hialinizado, particularmente em pequenas bipsias, que so obtidas via broncoscopia com fibra ptica ou por bipsia transtorcica com agulha.5 Estes casos podem levar a um equvoco diagnstico. Outras formas de infeco por micobactria no tuberculosa podem causar uma doena pulmonar granulomatosa que se parece com a sarcoidose. Em pacientes imunocompetentes, M. avium intracelulare pode causar uma pneumonite granulomatosa predominantemente no-caseosa. Outras espcies de micobactria no tuberculosa tambm podem colocar problemas no diagnstico diferencial.5 Fungos so mais facilmente visualizados nos tecidos do que os bacilos lcool-cido resistentes. Assim como as infeces por micobactria, os granulomas podem exibir graus variados de necrose. Algumas infeces, como paracoccidioidomicose ou Blastomicose Sul Americana, produz um granuloma caseoso mais supurativo em que um infiltrado neutroflico acompanha o componente necrtico. O H. capsulatum, ao contrrio de outros fungos, no visvel dentro dos granulomas quando a pea corada com a colorao hematoxilina-eosina (HE).5 Embora incomum, a infeco por Pneumocystis jirovesi pode produzir uma resposta inflamatria granulomatosa caseosa. Esta manifestao incomum foi predominantemente vista em pacientes com SIDA, mas pode ocorrer em outros pacientes imunocomprometidos, assim como em pacientes transplantados de medula ssea. Microscopicamente, a maioria dos granulomas exibem necrose com material eosinoflico remanescente do exsudato intraalveolar visto na pneumonia por P. jirovesi tpica.5 Granulomas de corpo estranho so tipicamente compostos por clulas gigantes e macrfagos sem clulas epiteliides. Eles podem ser adjacentes s vias areas no caso de aspirao, perivascular no stio da injeo de droga endovenosa ou talco ou intra-alveolar no caso de inalao.5 Pneumonia por hipersensibilidade leva a trade clssica de inflamao crnica intersticial, bronquiolite e granulomas no-caseosos mal-definidos e disseminados. H uma

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rea, freqentemente bronquiolocntrica, de um infiltrado de clulas inflamatrias no interstcio, que mais marcado do que na sarcoidose. Os granulomas mal-definidos, pequenos, disseminados so mais freqentemente identificados ao longo dos brnquios e bronquolos, mas eles tambm podem ocorrer dentro do interstcio alveolar. Estes granulomas geralmente so menos distintos e menos bem-delineados do que aqueles observados na sarcoidose.2,5 A Granulomatose de Wegener caracterizada por uma pneumonite granulomatosa necrotizante com vasculite. A formao do granuloma diferente daquela da sarcoidose. As reas irregulares de necrose so circundadas por um infiltrado misto de clulas inflamatrias. O centro basoflico, material necrtico misturado com neutrfilos e circundados por histicitos, clulas inflamatrias crnicas e fibroblastos.5 Enquanto clulas gigantes multinucleadas disseminadas ou granulomas pobremente definidos podem ser vistos na Granulomatose de Wegener, granulomas discretos ou nitidamente circunscritos podem levantar a possibilidade de um processo infeccioso.5 Certas exposies ambientais podem causar doena que lembra a sarcoidose. A exposio crnica ao berlio leva distribuio linftica de granulomas epiteliides nocaseosos bem-formados que podem ser indistinguveis da sarcoidose. Ainda, exibe uma marcada pneumonite intersticial. A doena pode progredir e resultar em variveis graus de fibrose. O diagnstico requer correlao de achados histolgicos com exposio e histria ocupacional, outros estudos clnicos e radiolgicos, e linfocitose em sangue perifrico.5 Uma reao sarcoidose-like localizada pode ocorrer no stio de doenas malignas. Embora um componente inflamatrio granulomatoso seja tipicamente associado com certos tumores (doena de Hodgkin, linfoma e seminoma) ele pode ser visto prximo a carcinomas primrios do pulmo. Alm disso, linfonodos regionais na distribuio do tumor pode tambm demonstrar granulomas no-caseosos. Isto pode ser problemtico em amostras pequenas de bipsias obtidas via mediastinoscopia, toracoscopia videoassistida ou bipsia transtorcica com agulha.4,5 Os pacientes com infeco pelo Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV) apresentam lifocitopenia, anormalidades radiografia, cintilografias torcicas com glio 67 positivas e propores aumentadas de linfcitos no lavado (precocemente no curso da doena), e podem apresentar granulomas pulmonares; assim, o teste sorolgico para infeco pelo HIV deve sempre ser efetuado em indivduos com suspeita de sarcoidose.7

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Em crianas abaixo de 4 anos de idade, a sndrome de Blau (Granulomatose sistmica juvenil familiar) deve ser considerada antes da sarcoidose, especialmente na ausncia de envolvimento torcico.4,6

4.9 OPES TERAPUTICAS

4.9.1 Indicaes de Tratamento

A heterogeneidade das manifestaes da sarcoidose, seu curso clnico incerto e os potenciais efeitos colaterais do tratamento compe os desafios do manejo clnico.11 A maioria dos pacientes no so incapacitados pela doena; assim a deciso de oferecer tratamento dever ponderar entre os riscos do tratamento e seus potenciais benefcios. A sarcoidose pode ter resoluo espontnea tornando controversa a questo de quando se deve tratar o paciente.2,3,6,7,14 Decidir quando tratar at mais difcil em pacientes peditricos com sarcoidose pulmonar. Alm disso, nos pacientes selecionados para tratamento, a durao ideal permanece desconhecida uma vez que no h estudos com uma amostra populacional suficientemente grande para permitir uma anlise comparativa de vrias estratgias teraputicas e as informaes referentes aos adultos podem no ser relevantes para as crianas. Nas crianas, eventos relacionados ao crescimento pulmonar podem ter influncia no curso da doena.14 A opo pelo tratamento deve ser realizada considerando-se a presena ou ausncia de sintomas incapacitantes, a extenso da doena e, principalmente, a presena de disfunes e de alteraes dos rgos com possibilidade de progresso da doena com perda de funo do rgo acometido (Figura 7).3,6,7 A deteco de doena granulomatosa no exame fsico, bipsia, exames de imagem ou testes sorolgicos no mandatrio para decidir sobre o tratamento.6

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Fonte: Baughman RP, Lowe EE. Sarcoidosis. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, et al., editors. Harrisons Principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill; chapter 322.

Figura 7. Consideraes para incio do tratamento da sarcoidose.

Na sarcoidose pulmonar, a maioria dos autores, atualmente, concorda que doentes em estdio I, sem sintomas ou manifestaes extratorcicas, devam apenas ser seguidos clinicamente com radiografias semestrais. Pacientes em estdio II, com sintomas ou alteraes em provas de funo pulmonar, devem ser tratados. Pacientes em estdio II, assintomticos e sem alterao funcional, podero ser observados de perto e reavaliados aps um perodo de trs a seis meses, devido possibilidade de regresso espontnea. Muitas autoridades, porm, preconizam o tratamento medicamentoso imediato, em tais casos. Pacientes em estdio III e IV sempre devero ser tratados.2,4,8 A sndrome de Lfgren no exige tratamento, exceto quando necessrio para os sintomas (p. ex., antiinflamatrios no-esterides para os sintomas articulares associados).2 A sarcoidose cardaca, a neurolgica, renal, a ocular no responsiva terapia tpica e a hipercalcemia maligna so indicaes indiscutveis de terapia sistmica.2,3,4,7,12 Na sarcoidose cutnea a possibilidade de desfiguramento a indicao de tratamento, que melhora tambm a qualidade de vida dos pacientes. A terapia pode ser tpica ou sistmica; sendo a terapia sistmica reservada para os casos de doena disseminada ou refratria ao tratamento tpico.3 Em geral no necessrio tratar os sintomas sistmicos, mas ocasionalmente a intensidade da febre, da fadiga e/ou da perda ponderal requer terapia.7

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4.9.2 Teraputica Utilizada

A escolha da medicao to controversa quanto deciso de quando tratar um paciente com sarcoidose.9 A terapia no est bem definida para todos os pacientes, sendo que os glicocorticides so considerados a primeira opo de tratamento. O uso oral de glicocorticides objetiva o alvio dos sintomas, a melhora da qualidade de vida, modulao da atividade da doena para prevenir grave morbidade e mortalidade relacionada ao envolvimento de rgos vitais. discutvel se todos estes objetivos possam ser atingidos, especialmente luz dos seus efeitos colaterais.24 Os glicocorticides suprimem os eventos celulares imunes e inflamatrios nos locais da doena e revertem muitas formas de disfuno orgnica durante o tratamento. Entretanto, a dose correta, a terapia diria ou em dias alternados, a durao apropriada da terapia so desconhecidos.11 Especialistas tm sugerido iniciar o tratamento com prednisona oral na dose de 20 a 40 mg por dia, outros sugerem doses mais altas como 40 a 60 mg por dia (adultos).3,4,6,8,24 Em crianas, prednisona ou prednisolona so geralmente iniciadas na dose de 1mg/kg/dia.15 Essas doses devero ser mantidas por um perodo de quatro a doze semanas e, progressivamente, decrescidas em funo da resposta clnica. O tempo total de tratamento varivel, podendo ir de seis a doze meses.3,8,11 Os pacientes que objetivamente melhoram com a terapia com glicocorticide so candidatos a iniciarem uma reduo na dose do corticide para aproximadamente 0.25mg/kg/dia ou alternar os dias o que mantido por, no mnimo, 6 meses. Pacientes com doena progressiva ou aqueles com doena estvel em uso de altas doses de corticide, mas que ainda no mostraram melhora, so mantidos com a mesma dose, contanto que eles no desenvolvam efeitos colaterais significativos. Se o paciente sofre uma recada durante a terapia de manuteno, pode-se retornar a altas doses de prednisona ou considerar a associao de uma droga de segunda linha.24 Recomenda-se a avaliao da resposta ao tratamento aps um a trs meses. Na ausncia de resposta aps trs meses, deve-se considerar a presena de doena fibrtica irreversvel, no aderncia ao tratamento ou uma dose inadequada da prednisona. Uma vez que o tratamento com prednisona seja iniciado, limit-lo a um curso curto raramente til. A interrupo prematura do tratamento pode resultar em recidiva da doena sintomtica e funcional.2,6

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A terapia com corticoesterides est associada com um efeito favorvel, em curto prazo, sobre sintomas como dispnia, testes de funo pulmonar e aspecto da radiografia torcica.9 Embora haja benefcio a curto prazo, questionvel se os corticoesterides alteram a progresso da doena pulmonar (sua histria natural a longo prazo).2,3,9 Alm disso, os pacientes devem ser monitorizados quanto aos numerosos efeitos colaterais potenciais observados com o uso de corticoesterides sistmicos.2,9 Uma metanlise do grupo Cochrane para corticoterapia na sarcoidose mostrou que o uso de corticide foi benfico para a doena pulmonar.48 Os autores concluram que a corticoterapia pode levar a resoluo da sarcoidose como mostra a radiografia torcica e a melhora da funo pulmonar. O uso de outros agentes imunossupressores deve ser reservado para aqueles pacientes que experimentam a doena progressiva a despeito do uso de corticoesteride sistmico ou que necessitam de terapia sistmica, mas no toleram seus efeitos colaterais. As drogas citotxicas ou imunossupressoras so empregadas como poupadoras de corticoesterides, das quais, o metotrexate, a azatioprina, a ciclofosfamida, a ciclosporina, o clorambucil, a pentoxifilina e a cloroquina j foram utilizadas.3,8,9,11,24 Alguns poucos estudos sugeriram efeitos positivos destes agentes.9 Porm uma avaliao por metanlise dessas drogas para o tratamento da doena pulmonar revela poucas evidncias que sustentam o seu emprego, alm dos efeitos colaterais graves que podem ocorrer.49 A maioria das informaes publicadas sobre o uso de drogas imunossupressoras e citotxicas em pacientes com sarcoidose so baseadas em um pequeno nmero de pacientes.4,6,12 O metotrexate tem sido a droga mais extensivamente usada entre os citotxicos, principalmente associada ao corticide. Ele efetivo nas manifestaes pulmonares e extrapulmonares, particularmente as localizadas na pele, olhos, sistema nervoso central e msculo-esquelticas. Seus principais efeitos colaterais so a induo de hepatite e episdios de neutropenia.4,11,12,24 H poucos estudos publicados examinando a eficcia da azatioprina. H estudos relatando a melhora de pacientes com doena pulmonar aps receber 150mg/dia por 6 meses. Outros sugerem que ela pode, tambm, ser eficaz para a doena extrapulmonar.24 A cloroquina/hidroxicloroquina tem sido usada com sucesso, principalmente para hipercalcemia e hipercalciria associada sarcoidose, doena cutnea e neurosarcoidose refratria ao corticide.4,6,24 Porm, no h estudos duplo-cego, estudos com grupo controle sobre o uso destas medicaes na sarcoidose.11

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A ciclofosfamida tem sido, ocasionalmente, usada na doena refratria ao uso da prednisona e metotrexate; com resultados interessantes na sarcoidose cardaca e neurolgica.4,12,24,44 A ciclosporina ineficaz para as manifestaes pulmonares da doena, embora alguns estudos mostrem que a ciclosporina efetivamente iniba a ativao das clulas T em pacientes com sarcoidose pulmonar. Descries isoladas sugerem que ela pode ser til na sarcoidose extratorcica, refratria aos glicocorticoesterides.1,12,24,44 Drogas que inibem TNF- (que possui papel central na formao do granuloma) parecem ser potencialmente teis no tratamento da sarcoidose. H publicaes relatando o uso de infliximab e etanercept para o tratamento da sarcoidose crnica ou refratria. Alguns tm resultados encorajadores (relatos de caso, sries de casos), porm h resultados modestos (em estudo randomizado, controlado).4,6,12,44 Tanto a talidomida quanto a pentoxifilina suprimem a produo de TNF-, mas nenhum foi bem estudado na sarcoidose. H relato de que a talidomida j tenha sido usada com sucesso no tratamento do lpus prnio, no responsivo a terapia prvia. Entretanto, o seu efeito na doena pulmonar ainda incerto e seus efeitos colaterais podem ser extremamente srios.4,12,44 O transplante pulmonar uma opo para aqueles pacientes que progridem para doena pulmonar terminal, embora alguns pesquisadores relatem um pior prognstico para os pacientes que esto na fila do transplante comparado com aqueles em outras condies e a recorrncia da doena no rgo transplantado.9

4.10 PROGNSTICO E SEGUIMENTO

4.10.1 Histria Natural e Prognstico

O curso clnico da doena varivel e pode ir desde uma doena assintomtica com resoluo espontnea at doena progressiva com falncia mltipla de rgos.2 No se conhece a razo pela qual alguns pacientes recuperam espontaneamente enquanto outros pioram ou recaem aps uma aparente melhora.11 O curso e prognstico da sarcoidose correlacionam-se com o seu modo de apresentao inicial, durao da doena, sua gravidade e os rgos envolvidos.3,8 A sndrome de Lfgren, idade inferior a 40 anos e o estdio I ou II da sarcoidose pulmonar so fatores associados a

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bom prognstico. O estgio I da doena tem remisso em 60 a 80% dos casos; o estgio II pode remitir em 50 a 60% e o estgio III tem remisso em menos de 30 por cento.3,4,11 A raa negra, incio da doena depois dos 40 anos, nmero elevado de rgos acometidos, o estdio III e IV da sarcoidose pulmonar, o lpus prnio, uvete crnica, envolvimento sseo, cardaco e do sistema nervoso central, hipercalcemia crnica so apontados como fatores de mau prognstico. A mortalidade situa-se entre 1 e 5% dos casos observados em sries de caso publicados.3,4,11 Na doena pulmonar, um incio agudo costuma ter evoluo auto-limitada com regresso espontnea. Uma doena de instalao insidiosa tem maiores chances de evoluir para fibrose pulmonar irreversvel e insuficincia pulmonar grave.3,8 A mais severa e freqente complicao da sarcoidose a ocorrncia de fibrose pulmonar. normalmente associada com dispnia crnica e franca deteriorao da funo pulmonar. A fibrose pulmonar a mais freqente causa de falncia respiratria e resulta na maioria das mortes relacionadas sarcoidose nos pases ocidentais. A preocupao com o desenvolvimento de fibrose a razo para o tratamento de casos de sarcoidose com persistente infiltrao pulmonar.4 A hipertenso pulmonar normalmente ocorre nos casos finais de fibrose pulmonar. A severidade da hipertenso pulmonar freqentemente desproporcional a deteriorao da funo pulmonar, o que implica o papel de um mecanismo alternativo como o acometimento especfico de pequenos vasos pulmonares pela sarcoidose. A hipertenso pulmonar um forte indicador de mortalidade.4 A formao de micetoma uma complicao reconhecida da fibrose pulmonar avanada e acredita-se que esteja associado com um aumento no risco de morte por causa de hemorragia severa ou pela insuficincia respiratria subjacente.4 Algumas localizaes da sarcoidose tambm so importantes para o prognstico da doena. A sarcoidose cardaca responsvel por aproximadamente 50% das mortes em pacientes com a doena, principalmente por morte sbita ou miocardiopatia congestiva. A presena de sinais clnicos e eletrocardiogrficos marca uma intensa infiltrao miocrdica. Distrbios de conduo e arritmias parecem ter um melhor prognstico. A presena de bloqueio atrioventricular est relacionada com um curso no favorvel. A miocardiopatia ativa usualmente tem um curso mais favorvel do que a miocardiopatia fibrtica.37 Episdios de taquicardia ventricular sustentada associado a dilatao ventricular esquerda esto relacionados com um aumento do risco de morte.4

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A sarcoidose do sistema nervoso central representa a terceira causa de bito, aps as causas pulmonares e cardacas. Vrias outras condies, apesar de no serem letais, esto relacionadas com importante desconforto e deficincia: manifestaes cutneas desfigurantes, particularmente lpus prnio, manifestaes renais e doena ocular severa. Em geral, 10 a 20% dos pacientes com sarcoidose sofrem de seqelas permanentes.4 O tratamento que freqentemente por um perodo longo de tempo fonte de vrios efeitos colaterais. particularmente o caso dos corticides que podem ser responsveis por ganho de peso, hipertenso arterial sistmica, diabetes mellitus, miopatia e giba de bfalo.4 O prognstico em longo prazo da sarcoidose pulmonar na populao peditrica no parece ser significativamente diferente daquele nos adultos, sendo em geral favorvel. A maioria das crianas apresenta melhora considervel nos sintomas, achados radiolgicos e provas de funo pulmonar. Exigem dados sugestivos de que o incio da doena antes dos quatro anos de idade pode ser por si s um indicador de mau prognstico. A mais significativa morbimortalidade associada com a sarcoidose em crianas est relacionada com os efeitos da doena nos pulmes. Outras seqelas comuns so cegueira e paralisia facial. Em crianas, a resoluo radiolgica parece ocorrer em 60-70% dos casos.15 Diferentemente, um trabalho retrospectivo14 que procurou avaliar o seguimento de pacientes peditricos com sarcoidose pulmonar, sugere que o curso clnico da doena em crianas pode seguir em curso mais agressivo que nos adultos.

4.10.2 Seguimento Clnico

Avaliaes seriadas so justificadas para avaliar a evoluo individual. Um perodo mnimo de trs anos necessrio, aps a interrupo do tratamento, para que a cura seja estabelecida.4 Tradicionalmente, radiografias de trax e medidas de funo pulmonar tm sido usadas como instrumentos de acompanhamento dos pacientes. A mais familiar medida de envolvimento pulmonar a escala de Scadding baseada nos achados radiolgicos. Esta avaliao, entretanto, no est intimamente relacionada com os sintomas atuais do paciente. A mais importante preocupao para o paciente pode ser como as leses cutneas faciais, fadiga ou dispnia podem afetar sua qualidade de vida.9

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Tabela 3. Seguimento clnico na sarcoidose. Seguimento clnico Monitoramento para avaliao da resoluo ou progresso da doena e para deteco de novos rgos acometidos, uma vez que todos os pacientes so de risco para deteriorao clnica de sua condio. Encaminhar a especialistas se h evidncias de progresso da doena ou novos rgos envolvidos; coordenao dos cuidados por um clnico geral ou por um especialista em sarcoidose, ou ambos.
Fonte: Adaptado de Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. The New England Journal of Medicine. 1997 Abr 24; 336 (17): 1224-1234.

Baculard et al.14 analisaram retrospectivamente o curso da sarcoidose pulmonar em um grupo de 21 crianas. A avaliao inicial incluiu uma histria completa com reviso da durao e gravidade dos sintomas e exame fsico, radiografia torcica, teste de funo pulmonar e lavado broncoalveolar. Aps esta fase o tratamento foi indicado para 17 pacientes com corticide na dose de 1mg/kg/dia durante seis meses e reduzido lentamente at um total de 18 meses de tratamento. Durante o follow-up, todos os pacientes foram avaliados em diversas ocasies, e uma investigao pulmonar completa foi repetida com radiografia torcica, testes de funo pulmonar e LBA. Neste estudo, para quatro pacientes a conduta foi expectante. Todos os quatro tiveram sintomas leves, trs tiveram testes de funo pulmonar normais e um paciente tinha sndrome de Lfgren, que conhecida por ter um bom prognstico. Durante o seguimento destes pacientes, testes repetidos de funo pulmonar mostraram resultados normais. Em duas destas crianas, a anlise do LBA foi repetido com 1 e 2 anos aps o diagnstico, mostrando resultados persistentemente altos na porcentagem de linfcitos, com um aumento na taxa de CD4+/CD8+. O tratamento com corticide foi iniciado para 17 pacientes; proporo alta se comparado com estudos em adultos. Aps seis meses de tratamento, a radiografia de trax retornou a normalidade em 10 das 11 crianas que mostraram anormalidades inicialmente. Contrastando com este achado, nenhuma modificao significativa foi observada no LBA. Os resultados dos testes de funo pulmonar no mostraram modificaes aps 12 e 18 meses de tratamento, quando comparados com a avaliao aos seis meses (poca em que houve uma melhora nos testes de funo pulmonar).

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O achado mais notvel deste trabalho a manuteno do processo inflamatrio alveolar com um aumento dos linfcitos no LBA e a persistente alterao dos testes de funo pulmonar. A durao ideal da terapia permanece uma questo importante; sendo que 18 meses parece ser uma durao razovel de tratamento.

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5 RELATO DE CASO

Anamnese:

Identificao: BAS, 11 anos, masculino, pardo, natural e procedente de Ponte Alta do Bom Jesus (TO), morador de zona rural.

Queixa Principal: Febre h dois meses

Histria da Doena Atual: H aproximadamente dois meses, o paciente iniciou quadro clnico caracterizado por febre diria (39-40C) sem horrio preferencial, astenia, hiporexia e emagrecimento de cerca de 11kg. Negava quaisquer outros sinais e sintomas como cefalia, rinorria, tosse, dispnia, vmitos, diarria e alteraes urinrias. Aps dois dias do incio da febre procurou atendimento mdico em Taguatinga (TO) onde inicialmente foi internado e diagnosticada Tuberculose Miliar (devido ao padro radiolgico). Permaneceu 21 dias internado com febre diria. Recebeu alta hospitalar mantendo picos febris e com esquema RIP (Rifampicina, Isoniazida e Pirazinamida). Aps duas semanas em uso domiciliar da medicao houve uma piora do estado geral, com persistncia da febre, motivando novamente a procura por assistncia mdica. Retornou ao hospital sendo transferido para hospitalizao em Palmas (TO). Como no houve alterao do quadro clnico, os responsveis retornaram cidade de origem para em seguida procurarem atendimento no Hospital Regional da Asa Sul (HRAS). Na admisso estava h 54 dias em uso do esquema RIP, sem apresentar melhora clnica.

Interrogatrio Sintomatolgico: Febre, astenia, hiporexia e emagrecimento.

Histria Patolgica Pregressa: Pneumonia (1 ano de idade): dois episdios. Duas internaes anteriores (por pneumonia). Nenhuma interveno cirrgica, transfuso sangunea, traumas ou alergia medicamentosa.

Vacinao: responsvel no soube informar sobre o estado vacinal da criana (no tinha carto de vacinas).

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Histria Patolgica Familiar: Me, 38 anos, com anemia, histria de nefropatia aos nove anos, negava etilismo e tabagismo. Desconhece estado de sade do pai. Irmo, 13 anos, em tratamento para Tuberculose (TB). Irmo, quatro anos, asmtico. Outros dois irmos, oito e seis anos, saudveis. Av materna com hipertenso arterial sistmica (HAS) e diabetes mellitus (DM). Desconhece contactante adulto com tuberculose.

Histria Fisiolgica e Social: Dieta: balanceada com frutas, verduras e legumes. Morador de rea rural (fazenda), com cinco cmodos e sem rede de esgoto. Com vrios animais no peridomiclio (cachorro, gato, cavalo, galinha).

Exame Fsico:

- Ectoscopia: Bom estado geral, palidez cutnea, aciantico, anictrico, hidratado, eupneico, febril (38C). - Sistema Nervoso Central: ativo, reativo, sem sinais de irritao menngea. - Aparelho Cardiovascular: Ritmo cardaco regular em dois tempos, bulhas normofonticas, sem sopros. - Aparelho Respiratrio: Murmrio vesicular presente bilateralmente, simtrico, sem rudos adventcios, sem tiragem. - Abdome: plano, rudos hidroareos normais, pouco distendido, fgado palpvel a 2 cm do rebordo costal direito, sem outras massas palpveis. - Pele: sem alteraes. Presena de cicatriz vacinal de BCG. - Membros inferiores: sem edemas. - Extremidades: bem perfundidas.

Hiptese Diagnstica Inicial: Febre de Origem Indeterminada

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Evoluo e Condutas:

1 dia de internao (28/09/2007): Solicitados exames para o paciente (hemograma, glicemia, VHS, LDH, EAS, eletrlitos, uria, creatinina, TGO, TGP, radiografia de trax e PPD) e para me (radiografia de trax e PPD). Encaminhado parecer a Pneumologia Sanitria do Hospital Dia. Trouxe sorologia anti-HIV 1 e 2 (27/08/2007): no reagente. Pela Pneumologia Sanitria: levantadas hipteses diagnsticas (tuberculose, tuberculose miliar, micose, sarcoidose) e sugerido fazer PPD, pesquisa de BAAR, cultura para Bacilo de Koch (BK) e Tomografia Computadorizada (TC) de Trax.

2 dia de internao (29/09/2007): a criana permanecia febril, sem outras intercorrncias. J inoculado PPD (paciente e me), aguardando a sua leitura.

3 dia de internao (30/08/2007): relato de dois picos febris.

4 dia de internao (01/10/2007): persistncia do quadro febril. Solicitada pesquisa de BAAR no escarro e TC de trax.

5 dia de internao (02/10/2007): quadro clnico mantido. Solicitado ultra-sonografia de abdome total (neste dia apresentava abdome doloroso a palpao).

6 dia de internao (03/10/2007): apresentou vrios picos febris durante as ltimas 24 horas. Iniciado antiparasitrio. Levantada suspeita de micose pulmonar (Paracoccidioidomicose) foi coletada sorologia para Paracoccidioides brasilienses.

7 dia de internao (04/10/2007): Iniciado anfotericina B (0,25mg/kg) com programao para elevar dose para 0,5mg/kg no dia seguinte. Durante a administrao da primeira dose o paciente apresentou reao adversa com hipertermia, calafrios, tremores e dor muscular.

8 dia de internao (05/10/2007): o paciente vem mantendo quadro febril e neste dia foi realizado preparo (dipirona + hidrocortisona + fenergan) trinta minutos antes da administrao da anfotericina B (D2). No se observou eventos adversos.

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9 dia de internao (06/10/2007): no h relato de picos febris durante as ltimas 24 horas e tambm no foram observadas reaes adversas a anfotericina B. Elevada dose da mesma para 0,5mg/kg (D3) e solicitado exames de controle (hemograma, glicemia, LDH, TGO, TGP, uria, creatinina e eletrlitos). A medicao foi administrada sem intercorrncias.

10 dia de internao (07/10/2007): paciente retornou com picos febris. No quarto dia de tratamento, o paciente voltou a manifestar hipertermia, calafrios, tremores, fraqueza em membros inferiores e discreta agitao aps a administrao do preparo e antes da infuso da anfotericina.

11 dia de internao (08/10/2007): neste dia optou-se pela substituio da anfotericina B por anfotericina lipossomal (D5/D1) no sendo registrada nenhuma intercorrncia durante e aps a sua administrao.

12 dia de internao (09/10/2007): suspenso esquema RIP e mantida anfotericina lipossomal (D6/D2). Aps a segunda dose da anfotericina lipossomal o paciente apresentou reao adversa semelhante anterior com hipertermia (41C), tremores intensos e dor em membros inferiores, sendo a medicao suspensa at segunda ordem.

13 dia de internao (10/10/2007): suspenso anfotericina lipossomal e aguardando resultado de sorologia (anti-paracoccidioides brasilienses) para tomada de conduta.

14 dia de internao (11/10/2007): no h registro de picos febris no dia anterior. Aguardando sorologia.

15 dia de internao (12/10/2007): iniciado fluconazol (10mg/Kg/dia), mesmo sem o resultado da sorologia (ainda no disponvel). Durante a infuso da medicao (primeira e nica dose), o paciente voltou a manifestar hipertermia, tremores sugerindo tambm reao adversa ao fluconazol.

16 dia de internao (13/10/2007): iniciado itraconazol (D1) em substituio ao fluconazol.

17 dia de internao (14/10/2007): criana apresentou trs picos febris nas ltimas 24 horas. Est no 2 dia de itraconazol.

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18 dia de internao (15/10/2007): mantidos os picos febris, iniciou o 3 dia de itraconazol. Solicitada radiografia de trax para controle.

19 dia de internao (16/10/2007): D4 de itraconazol. Resgatado resultado da sorologia para paracoccidioidomicose. Solicitado EAS, urocultura e PCR.

20 dia de internao (17/10/2007): apesar de no manifestar eventos adversos em uso do itraconazol, o paciente apresentava vrios picos dirios de febre sendo ento suspensa medicao no seu quinto dia de uso. Paciente aguardando realizao de TC de trax.

21 dia de internao (18/10/2007): um pico febril, sem outras intercorrncias. Realizada TC de trax.

22 dia de internao (19/10/2007): em face ao laudo da TC de trax com as possveis suspeitas diagnsticas (Sarcoidose?, Histoplasmose?) foi sugerido parecer a Cirurgia Torcica para a realizao de bipsia pulmonar.

23 e 24 dias de internao (20 e 21/10/2007): mantm picos febris, sem outras intercorrncias.

25 dia de internao (22/10/2007): solicitada ultra-sonografia abdominal (rebaixamento de fgado e ponta de bao palpvel) e parecer a Cirurgia Peditrica para realizao de bipsia pulmonar. Solicitado parecer a Oftalmologia para avaliao de leses oculares suspeitas de sarcoidose. Pela Oftalmologia: no foram encontrados nenhum sinal de uvete, granulomas conjuntivais ou qualquer processo inflamatrio ocular.

26 dia de internao (23/10/2007): solicitada sorologia para Histoplasma capsulatum (histoplasmose).

27 dia de internao (24/10/2007): h 72 horas afebril. Aguardando realizao de bipsia. Em uso apenas de sintomticos.

28 dia de internao (25/10/2007): apresentou um pico febril, sem outras intercorrncias.

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29 dia de internao (26/10/2007): realizada bipsia pulmonar. Paciente evoluiu com dor em local da ferida cirrgica.

30 dia de internao (27/10/2007): paciente apresentando dor torcica no local da bipsia, febre, diminuio do murmrio vesicular em base esquerda (prximo a ferida operatria), restrio de movimentao da caixa torcica (pela dor?). Solicitado hemograma e radiografia torcica (derrame pleural?, pneumotrax?).

31 ao 34 dia de internao (28 a 31/10/2007): melhora da dor torcica e ainda apresentando picos febris. Aguardando resultado da bipsia.

35 dia de internao (01/11/2007): resgatado histopatolgico que evidenciou processo inflamatrio crnico granulomatoso consistente com sarcoidose, sendo ento iniciada corticoterapia com prednisona (1mg/kg/dia). Iniciado tiabendazol, administrado por trs dias. Solicitados hemograma, clearance de creatinina, proteinria de 24 horas, calciria, uria, creatinina srica, TGO, TGP, protenas totais e fraes.

36 ao 40 dia de internao (02 a 06/11/2007): aps o incio da corticoterapia evoluiu bem clinicamente. Recebeu alta hospitalar dia 06/11/2007 (no D6 de prednisona), afebril h cinco dias e com retorno ambulatorial para acompanhamento.

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Exames Laboratoriais

Quadro 1. Hemograma, eletrlitos, bioqumica, funo renal, funo heptica, provas de atividade inflamatria. 28/09/2007 06/10/2007 16/10/2007 01/11/2007 3,9 x 106 3,96 x 106 4,43 x 106 Hemceas 10,8 10,6 11,4 Hemoglobina (g/dl) 32,0 32,4 36,0 Hematcrito (%) 82,1 VCM (fL) 27,8 HCM (pg) 33,8 CHCM (g/dl) 302.000 310.000 287.000 Plaquetas 7.000 8.000 11.300 Leuccitos 49 71 84 Segmentados (%) 06 02 03 Bastes (%) 41 25 09 Linfcitos (%) 03 02 02 Moncitos (%) 02 Eosinfilos (%) 01 Basfilos (%) 50 VHS (mm/h) < 0,32 PCR (mg/dl) 119 96 Glicemia (mg/dl) 30 40 41 Uria (mg/dl) 0,6 1,1 0,7 Creatinina (mg/dl) 132 134 139 Sdio (mEq/l) 3,7 3,9 4,9 Potssio (mEq/l) 102 104 99 Cloretos (mEq/l) 36 31 20 TGO (U/l) 34 16 16 TGP (U/l) 657 588 LDH (U/l) 8,8 Protenas Totais 4,2 Albumina Quadro 2. Exame Sumrio de Urina. EAS Densidade pH 16/10/2007 1030 5,0

Leuccitos Raros

CED raras

Bactrias raras

Urina de 24 horas (01/11/2007):

- Clearance de creatinina: faltou reagente - Creatinina urinria: 799mg/24hs - Proteinria de 24 horas: 289mg/24hs - Calciria de 24 horas: 155mg/24hs

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Culturas Urocultura (16/10/2007): negativa

PPD Dia 28/09/2007 - Paciente: no reator - Me do paciente: no reator

Pesquisa de BAAR (01/10/2007): negativa

Exames de Imagem - Radiografia de trax do paciente (28/09/2007): pequenas opacidades nodulares difusas bilaterais, associadas adenomegalias hilares, devendo ser considerada a possibilidade de processo especfico. Sem outros achados (Figuras 8 e 9).

Figura 8. Radiografia de trax em PA do paciente mostrando opacidades nodulares difusas com adenopatias hilares.

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Figura 9. Radiografia de trax em perfil com os mesmos achados da figura anterior.

- Radiografia de trax da me do paciente (28/09/2007): hiperinsuflao pulmonar por DPOC. Volume cardaco preservado. Seios costofrnicos livres.

- Ultra-sonografia de abdome total (02/10/2007): fgado de textura e dimenses normais. Vescula biliar de parede fina, sem clculo. Bao, rins, pncreas e grandes vasos sem alteraes. Bexiga normal. Fossas ilacas sem alteraes.

- Radiografia de trax (controle) (15/10/2007): hiperinsuflao pulmonar associados a mltiplos microndulos difusos em ambos os pulmes. A possibilidade de tuberculose miliar deve ser considerada. rea cardaca normal. Seios costofrnicos livres (Figura 10 e 11).

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Figura 10. Radiografia de trax em PA do paciente mostrando hiperinsuflao pulmonar associados mltiplos microndulos difusos em ambos os pulmes.

Figura 11. Radiografia em perfil correspondente figura anterior.

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- TC de trax (18/10/2007): infiltrado nodular difuso, bilateralmente associado a dois linfonodos em mediastino e regio cervical, no se observa derrame pleural. Os achados so compatveis com processo pulmonar fngico: Sarcoidose? Histoplasmose?

- Ultra-sonografia de abdome total (22/10/2007): fgado, vescula e vias biliares, pncreas, bao e rins normais. Bexiga com pouca repleo. No h evidncias de massas, de colees e de lquido livre.

Sorologias - Sorologia anti-paracoccidioides brasilienses (03/10/2007): negativa - Sorologia anti-histoplasma capsulatum (23/10/2007): negativa

Histopatolgico - Bipsia de pulmo (26/10/2007): processo inflamatrio crnico granulomatoso consistente com sarcoidose (Figura 12).

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Fonte: Servio de Anatomia Patolgica do HRAS

Figura 12. Cortes histolgicos de bipsia pulmonar mostrando granulomas no-caseosos.

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6 DISCUSSO SOBRE O CASO

Doena que afeta pessoas de todas as idades, a sarcoidose menos comum entre as crianas. Em vista disso, o relato anterior buscou mostrar uma apresentao tpica, porm inespecfica, desta doena nesta faixa etria e as dificuldades comuns at o esclarecimento do diagnstico final. Trata-se de um menino de 11 anos de idade, previamente saudvel, que iniciou um quadro clnico caracterizado por febre, astenia, diminuio do apetite e emagrecimento. Estes sintomas, manifestos desde o incio de sua histria clnica, correspondem queles mais prevalentes em sua faixa etria. Segundo Fortuna et al.15 nas crianas acima de oito anos a doena tem uma apresentao clnica semelhante a dos adultos quando a doena pulmonar passa a ter uma maior incidncia e os sintomas constitucionais como perda de peso, astenia esto presentes em aproximadamente 50% dos casos. O exame fsico inicial no mostrou as alteraes mais comuns esperadas na doena peditrica como linfadenopatia perifrica, leses cutneas e oculares, esplenomegalia.15 Exceo feita a uma hepatomegalia observada somente durante a sua primeira avaliao. ausculta pulmonar pode nenhuma anormalidade ser audvel, exatamente o que aconteceu com este paciente durante toda a sua internao.4,8 Outro achado presente em 30% das crianas, a hipercalcemia/hipercalciria assintomtica15 no foi diagnosticada neste caso. Quanto radiografia de trax, que inicialmente foi interpretada como caracterstica de tuberculose miliar, apresenta, na realidade, achados tpicos do estdio II da classificao de Scadding com linfadenopatia hilar bilateral associada a infiltrados pulmonares.6,8 Aps uma primeira avaliao clnica, o diagnstico imediato foi de tuberculose miliar e iniciado esquema teraputico com Rifampicina, Isoniazida e Pirazinamida nas doses habituais. Embora inmeras bactrias e fungos possam mimetizar o quadro clnicoradiolgico da sarcoidose, a tuberculose e as micoses pulmonares associadas com inflamao granulomatosa so os processos mais propensos a causar confuso diagnstica.15 Com relao ao nosso paciente, a forma clnica de tuberculose mais provvel frente aos achados de infiltrado pulmonar nodular bilateral, sintomas constitucionais e hepatomegalia, seria a miliar. Diante disso e apesar do uso correto da medicao, o paciente no mostrava melhora clnica e at em alguns momentos uma piora do estado geral. Ao chegar emergncia do

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HRAS iniciou-se investigao para febre de origem indeterminada com foco, inicialmente, na confirmao ou no de tuberculose miliar. Alguns dados da histria clnica e os exames complementares deixaram dvidas quanto validade deste primeiro diagnstico. Falam contra: a ausncia de epidemiologia consistente (no h relato de contactante adulto com TB), embora o irmo de 13 anos esteja em tratamento para tuberculose (lembrar que normalmente as crianas no so bacilferas). O estado vacinal da criana era desconhecido, me no sabia informaes a respeito e no possua o carto de vacinas. Ao exame fsico foi notada cicatriz vacinal de BCG. Tambm houve uma resposta clnica ruim teraputica adequada, pesquisa de BAAR no escarro negativa e PPD anrgico (pode-se observar anergia cutnea ao PPD nos pacientes com sarcoidose8). A radiografia torcica da me no mostrou leso compatvel com tuberculose e seu PPD foi negativo. A relativa demora at o esclarecimento do diagnstico da doena ocorreu, neste caso, pois sempre se deve considerar no diagnstico diferencial doenas granulomatosas de causa conhecida e alta prevalncia em nosso meio, como a tuberculose e micoses sistmicas: a paracoccidioidomicose (Blastomicose Sul Americana) e a histoplasmose, por exemplo.10,11,20 A sarcoidose um diagnstico de excluso e, devido ao exposto anteriormente, somente foi confirmada com o descarte prvio de outras causas mais comuns de doena granulomatosa. At a confirmao sorolgica de infeco ou no pelo H. capsulatum ou P. brasiliensis foi iniciado tratamento emprico na tentativa de obter regresso da doena e dos sintomas. Na evoluo do quadro clnico, a criana apresentou reao adversa durante a infuso da primeira dose de anfotericina B caracterizada por hipertermia, calafrios, tremores e dor muscular. A mesma intercorrncia foi observada nas doses seguintes da medicao, sendo necessria a administrao de preparo com dipirona, hidrocortisona e fenergan na tentativa de evitar ou minimizar estes sintomas. Mesmo assim, o paciente continuou a apresentar estas reaes adversas, quando a anfotericina B foi substituda pela anfotericina lipossomal. Tambm se observou o mesmo padro de efeitos colaterais no uso da anfotericina lipossomal, sendo a mesma suspensa aps a segunda dose juntamente com o esquema RIP. Diante da dificuldade em administrar estas medicaes, foram tentados sucessivamente o fluconazol e o itraconazol, sendo que o primeiro provocou o mesmo padro de efeitos adversos. Houve tolerncia ao itraconazol, porm no seu quinto dia de uso foi suspenso, pois a evoluo clnica no foi a esperada. Todas estas intercorrncias durante a infuso das medicaes teriam sido mesmo reaes adversas s mesmas ou seriam manifestaes da prpria doena, ainda no

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esclarecida? A histria clnica do paciente justamente caracterizada por febre diria e tal sintoma poderia ter sido desencadeado durante a infuso da medicao. pertinente lembrar que a sarcoidose promove uma alterao imunolgica no paciente afetado. Com o resultado negativo das sorologias, os diagnsticos de paracoccidioidomicose e histoplasmose foram descartados, enquanto a TC de trax mostrava infiltrado nodular difuso, bilateralmente associado a dois linfonodos em mediastino e regio cervical. Os achados eram compatveis com processo pulmonar fngico (histoplasmose?) ou sarcoidose. Entre os achados tomogrficos tpicos da sarcoidose pulmonar, o padro nodular o mais encontrado, segundo um artigo de reviso publicado por Nbrega et al.46 Aps a CT de trax foi realizada bipsia pulmonar a cu-aberto, cujo laudo evidenciou processo inflamatrio crnico granulomatoso, sendo os granulomas de aspecto no-caseoso. Este achado est de acordo com a descrio da literatura a cerca do padro histopatolgico que caracteriza a doena: na prtica, o diagnstico microscpico de sarcoidose pulmonar feito por meio do reconhecimento de granulomas epiteliides no-caseosos, uniformes e focais.5 Segundo Gal et. al5, a maioria dos granulomas sarcodeos so no-caseosos, mas pequenos focos de necrose central no so incomuns. A necrose quando presente deve alertar o patologista para a possibilidade de infeco, mas este no o padro usual para casos tpicos de sarcoidose. De acordo com recomendaes encontradas na literatura,7,11,36 o paciente foi submetido a uma avaliao oftalmolgica que no encontrou as leses sugestivas da doena ocular (sinais de uvete e granulomas conjuntivais principalmente). O incio da terapia com corticide levou remisso dos sintomas do paciente, porm durante o seu seguimento clnico, a melhora radiolgica tem se mostrado mais lenta. A opo teraputica foi baseada na literatura mais atual a respeito do tratamento da sarcoidose pulmonar, embora ainda no existam consensos a cerca do tratamento da sarcoidose pulmonar ou extrapulmonar.48 Aparentemente houve uma demora at se chegar ao diagnstico da doena, mas tendo em vista o tempo mdio relatado na literatura,10,12 foi um diagnstico relativamente rpido. O estudo ACCESS avaliou o tempo entre a primeira consulta mdica e o diagnstico de sarcoidose na sua amostra de pacientes. Somente 15,3% dos pacientes tiveram o seu diagnstico feito aps a primeira consulta, quase 50% dos pacientes necessitaram de quatro ou mais atendimentos mdicos e um paciente no estudo necessitou 23 consultas antes de se chegar ao diagnstico.10,12 Um quarto dos pacientes foram diagnosticados mais de seis meses aps a primeira consulta mdica. Este nmero foi mais marcante para os pacientes com

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sintomas pulmonares, nos quais 30% receberam o diagnstico mais de seis meses desde a primeira consulta. Inversamente, somente 1 de 22 pacientes (5%) com doena cutnea levou mais de seis meses para ser diagnosticada.10,12 Para os pacientes com sintomas pulmonares, a maior razo para o atraso no diagnstico pode ser a natureza no-especfica dos sintomas. A asma geralmente foi a primeira considerao diagnstica.10,12 Os pacientes que se apresentaram durante consulta mdica com sintomas pulmonares ou estadio radiolgico III ou IV de Scadding estavam associados com um longo tempo at o diagnstico final (mais de seis meses).10,12 Estes achados sugerem que a sarcoidose no est usualmente no diagnstico diferencial de pacientes com infiltrados pulmonares a radiografia de trax e que a suspeita cai em outras doenas pulmonares como pneumonia, ou outras doenas pulmonares intersticiais.10,12

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7 CONSIDERAES FINAIS

A possibilidade de muitos pacientes no serem diagnosticados, a falta de notificao dos casos reconhecidos, o desconhecimento da causa, as dificuldades diagnsticas e a impossibilidade de interveno teraputica especfica tornam a sarcoidose uma doena com muitas incgnitas e de difcil entendimento etiopatognico. A sarcoidose no uma doena comum em nosso meio, embora faltem estudos de mbito nacional que avaliem a sua prevalncia e incidncia. De acordo com estudos internacionais, h certa demora at se chegar ao seu diagnstico, pois alm da sintomatologia inespecfica existe uma tendncia a se pensar em outras doenas como tuberculose e infeces pulmonares fngicas, especialmente nos pases onde estas so mais prevalentes. Alm disso, a sarcoidose um diagnstico de excluso. Desta forma, diante de um paciente como o descrito neste relato de caso, para o qual se pensou e iniciou a teraputica para tuberculose e que no respondeu ao tratamento, seria interessante abrir o leque de hipteses diagnsticas abrangendo entre elas a sarcoidose pulmonar.

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REFERNCIAS

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