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ACTUALIZACIN

Anemias carenciales
J. Snchez Garca, A. Torres Gmez, J. Serrano Lpez y J.M. Garca Castellano
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Laboratorio de Eritropatologa. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.

PUNTOS CLAVE Anemia ferropnica. Concepto. La anemia ferropnica es la causa ms frecuente de anemia en nuestro medio. Salvo en caso de personas sanas con aumento de requerimientos (crecimiento, mujeres frtiles, embarazo), el diagnstico etiolgico es clave para su correccin. Diagnstico. Las pruebas de laboratorio deben jerarquizarse, por grado de complejidad, iniciando el estudio con hemograma bsico y ferritina srica.

Anemia ferropnica
Concepto
El dficit de hierro en el organismo constituye la causa ms frecuente de anemia. La anemia ferropnica es un trastorno muy comn que afecta aproximadamente a un 25%-30% de la poblacin mundial. Se presenta en reas desarrolladas afectando a mujeres en edad frtil, embarazadas, ancianos o poblacin peditrica1. Su incidencia es an mayor en zonas subdesarrolladas por dficits nutricionales aadidos. La causa en mujeres frtiles son las prdidas menstruales y en la poblacin peditrica o mujeres embarazadas por aumento de requerimientos. En todos los dems casos, la anemia ferropnica siempre constituye un sntoma de alguna enfermedad subyacente que se acompaa de prdidas de hierro, y que debe ser investigada o tratada. El hierro constituye parte fundamental de la hemoglobina. Las cadenas peptdicas globnicas se unen en los eritroblastos, a un grupo hemo formado por la unin de protoporfirina IX con hierro reducido (reaccin catalizada por la enzima ferroquelatasa o hemosintetasa). Es la molcula de hierro reducida Fe2+ la encargada de fijar reversiblemente la molcula de oxgeno. El desarrollo de anemia ferropnica se produce de forma gradual con la disminucin y agotamiento de reservas de hierro (ferropenia latente), inicio de eritropoyesis ferropnica con disminucin del volumen eritrocitario y finalmente aparicin de anemia microctica hipocroma con descenso del nmero de hemates.

Anemias por dficit de cobalamina y/o folato. La deficiencia de cobalamina y/o folato es una causa muy frecuente de anemia macroctica principalmente en el anciano por gastritis atrfica Diagnstico. Las pruebas de laboratorio deben tambin jerarquizarse por grado de complejidad, iniciando el estudio con hemograma bsico y niveles sricos de cobalamina y eritrocitarios de folato.

Metabolismo del hierro

El hierro es un metal de transicin que est presente en todas la clulas del organismo siendo necesario para numerosas reacciones bioqumicas, principalmente el transporte de oxgeno (mediante la hemoglobina, mioglobina), transporte de electrones (mediante citocromos) y otras reacciones
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enzimticas no hemnicas. Asimismo se halla en forma de depsitos de reserva (en ferritina y hemosiderina) y ligado a su transportador especfico (la transferrina). El contenido total de hierro en el organismo es de aproximadamente 3-4 g, de los cuales dos terceras partes forman parte estructural de la hemoglobina, y el resto est distribuido en los dems compartimentos, siendo el principal el de reserva en ferritina y hemosiderina. Las necesidades diarias de hierro vienen determinadas principalmente por las derivadas de la sntesis de hemates siendo de 20-30 mg/da. Las prdidas diarias por descamacin epitelial, sudor, heces y bilis suponen, aproximadamente, 1-2 mg/da, el equivalente a la absorcin intestinal diaria proveniente de una dieta normal (tabla 1). Los requerimientos diarios de hierro en la dieta oscilan entre 8-10 mg segn edad y sexo, de los cuales en condiciones fisiolgicas se absorben un 5%-10% aumentando hasta un mximo de 4 mg en casos de ferropenia. Por tanto el aporte principal del hierro proviene de las reservas que se nutren del metabolismo esplnico de los hemates envejecidos. El hierro presenta, por tanto, un metabolismo de carcter cerrado (fig. 1) con mecanismos de control de absorcin muy
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 1

Contenido de hierro en alimentos

Legumbres Lentejas (7,1) Judas secas (8,5) Guisantes (6,7) Vsceras y carnes Hgado (8) Riones (5,7) Sesos (2,8) Perdiz (7,7) Carne magra (2,1) Pats (5,5) Pescados y mariscos Almejas (24) Caracoles (10,6) Ostras (6,5) Sardinas (3,2) Mejillones (4,5) Frutos secos y verduras

regulados mediante sensores celulares y humorales, debido principalmente a su toxicidad orgnica (mediada por formacin de radicales activos oxidantes) cuando existen estados de sobrecarga frrica (hemocromatosis de mecanismos congnitos, o secundaria por transfusiones). En los ltimos aos gracias a las alteraciones genticas que condicionan estados de hemocromatosis y modelos murinos de anemia ferropnica, se han puesto de manifiesto, en parte, los mecanismos celulares de la regulacin del metabolismo del hierro2.

oxidorreductasa citocromo B duodenal. La interaccin del hierro en la luz intestinal con sustancias como oxalatos, calcio, lcteos, tanatos (t y caf) o fitatos (cereales) produce complejos insolubles que impiden su absorcin, mientras que las sustancias reductoras como cido ascrbico, lactato, piruvatos, succinatos y sorbitol favorecern su absorcin. La entrada en la clula parietal duodenal o yeyunal se produce en su cara apical a travs de un transportador bivalente de metales denominado DMT1 (nramp2). Una vez en el interior del enterocito, el hierro puede derivarse a su almacenamiento celular en forma de ferritina o salir a la circulacin a travs de la membrana basocelular transportado por la ferroprotina (Ireg1). De nuevo ser reoxidado a forma frrica mediante la hefastina (de gran homologa con la ceruloplasmina), y unido a su transportador especfico la transferrina (Tf) viajar por el torrente circulatorio. Transporte y utilizacin Cada molcula de Tf es capaz de transportar dos tomos de hierro frrico, existiendo formas sin hierro (apotransferrina), con un tomo de hierro (monotransferrina) o dos tomos de hierro (ditransferrina). Todo el hierro circulante se halla unido a Tf, de tal forma que en condiciones normales la saturacin se halla aproximadamente al 30%-35%, aumentando en estados de sobrecarga frrica y disminuyendo en casos de ferropenia. El hierro circulante penetrar en el interior celular mediante el receptor de la transferrina (R-Tf), que consta de dos subunidades, por lo que cada R-Tf puede unirse a dos molculas de Tf. El complejo R-Tf / Tf es internalizado en la clula en forma de endosoma que se fusiona a una vescula lisosmica de pH cido que libera el hierro hacia el citoplasma para su utilizacin. Las molculas de Tf y R-Tf pueden reconstituirse y reutilizarse. De gran importancia a nivel de regulacin y base gentica de la hemocromatosis ha sido el descubrimiento de la protena HFE que unida a la Beta2 microglobulina es capaz de interactuar con el R-Tf con la misma afinidad que la Tf, regulando la capacidad de incorporacin del hierro a las clulas. Depsito El hierro de reserva se acumula en el organismo en forma de ferritina o hemosiderina. La ferritina es una protena de forma esferoidal constituida por 24 subunidades que pueden ser cadenas L (Liver, de predominio bsico) o cadenas H (Heart, de predominio cido). Crean en su interior una cavidad que puede almacenar hasta 4.500 tomos de hierro en forma de hidrxido fosfato frrico, y est presente en la prctica totalidad de las clulas del organismo y lquidos biolgicos. La hemosiderina es un complejo amorfo, insoluble que acumula mayor cantidad de hierro pero de utilizacin ms lenta. Regulacin En los ltimos aos se han descubierto varios mecanismos que controlan la absorcin y utilizacin del hierro, mediante sensores humorales y celulares. La hepcidina es un pptido hormonal de sntesis heptica de reciente descubrimiento, que inhibe la absorcin intestinal del hierro y su liberacin desde
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Absorcin El hierro proveniente de los Acelgas (3) hemates catabolizados por el Espinacas (4) Patatas (2,4) sistema mononuclear fagoctico, Almendras (4,2) principalmente esplnico, es Cacahuetes (2) extrado del grupo hemo Higos (2,9) mediante la enzima hemoNueces (3) oxigenasa liberando tambin mg por cada 100 g. biliverdina y CO. Se almacena en los macrfagos en forma de ferritina o pasa a la circulacin unido a transferrina para ser utilizado por los eritroblastos. El hierro proveniente de la dieta (tabla 1) se absorbe en el duodeno y primera porcin del yeyuno (fig. 2). El hierro que alcanza la luz intestinal contenido en un grupo hemo es fcilmente absorbido de forma directa por mecanismos no bien conocidos. El hierro no hemnico que es el ms abundante slo puede absorberse en forma ferrosa Fe2+, por lo que el hierro frrico Fe3+ es reducido por una enzima

Prdidas 2-5 mg

Ingesta Mioglobina Citocromos 300 mg Hemoglobina 2.500 mg

Depsitos 500-1.000 mg

Fig. 1. Metabolismo cerrado del hierro.

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ANEMIAS CARENCIALES

Mdula Fe3+

Enterocito Fe2+ DMT1 (nramp2)

Clulas

Fe Macrfagos Sensor humoral Hepcidina Ferritina Hefastina Fe2+ Fe3+ Ferroprotina Ireg1 Eritroblastos Fe Fe HFE Receptor de Tf Transferrina (Tf) Sensores celulares Iring binding proteins (IBP) Iron responsive elements (IRE) en ARNm de: ferritina, receptores de transferrina, DMT1, hefastina y HFE protena Fe
2+

Fig. 2. Absorcin, transporte y utilizacin del hierro. Fe3+: hierro frrico; Fe2+: hierro ferroso; DMT-1: transportador bivalente de metales; HFE: protena ligada a hemocromatosis hereditaria.

por atransferrinemia o anticuerpos dirigidos contra los R-Tf (tabla 2). Las manifestaciones clnicas vienen determinadas por la enfermedad subyacente que causa la ferropenia y la derivada de la anemia. La instauracin de la ferropenia es un proceso gradual desde el agotamiento de las reservas frricas hasta el desarrollo de anemia de intensidad variable, microctica e hipocroma generalmente tolerada por la puesta en marcha de los mecanismos fisiolgicos compensatorios. Son frecuentes la astenia, fatigabilidad, cefalea, cada del cabello, fragilidad ungueal, pica y pagofagia (necesidad de comer hielo), estomatitis angular, disfagia alta por descamacin epitelial, esclerticas azules y tendencia a infecciones.

Pruebas diagnsticas
los depsitos macrofgicos3. En la anemia asociada a inflamacin, su sntesis aumenta 100 veces causando el secuestro del hierro en el sistema mononuclear fagoctico. Asimismo, la presencia de dos mutaciones sin sentido, en estado homocigoto se ha asociado a hemocromatosis grave juvenil en dos familias. Los sensores celulares son las llamadas protenas reguladoras del hierro (IRP). La IRP1 se halla en el citoplasma y, en presencia de hierro, realiza funciones enzimticas (aconitasa), sin embargo la ausencia de hierro condiciona un cambio conformacional que hace posible su acceso al ncleo y su unin a los elementos responsivos del hierro (IRE) localizados en el ARNm. Los genes de la sntesis de ferritina, receptor de transferrina, DMT1, -ALA sintetasa (grupo HEM), hefastina, y HFE poseen IRE cuando se transcriben a ARNm. Por tanto la unin de los IRP a las zonas del ARNm bloquear la produccin de ferritina y ALA sintetasa (para disminuir el almacenamiento y la utilizacin), pero estabiliza la produccin de DMT1 y R-Tf (para aumentar la absorcin). Para el correcto diagnstico de anemia ferropnica existen (tabla 3): a) pruebas definitivas que evalan el estado tisular del hierro, y b) pruebas de despistaje que detectan eritropoyesis ferropnica4. Un tercer mtodo consiste en el ensayo teraputico con hierro, que puede ser aplicado en pacientes sin patologas concomitantes con riesgo elevado de desarrollar ferropenia (adolescentes, mujeres jvenes en edad frtil y embarazadas). La presencia de reticulocitosis entre los das 5 y 10 del inicio y el aumento de las cifras de hemoglobina hasta valores normales a partir de la tercera semana del tratamiento confirman el diagnstico de anemia ferropnica. Pruebas definitivas Ferritina. La concentracin de ferritina srica se correlaciona con los depsitos de hierro, de tal forma que 1 g/l de ferritina srica corresponde a 8-10 mg de hierro (120 g/kg). Constituye el marcador ms universalmente disponible en cualquier laboratorio y el ms til en relacin coste-eficacia. Niveles inferiores a 10-15 g/l son concluyentes de ferropenia, y niveles superiores a 100 g/l rara vez asocian ferropenia. Sin embargo acta como reactante de fase aguda y por tanto est aumentado en situaciones de patologa inflamatoria, tumoral o alteraciones hepticas. En estados inflamatorios tambin existira correlacin con los niveles de hierro, pero con valores de correlacin desplazados a la derecha, y por tanto se sugieren valores de 50-70 g/l como punto de corte. Tincin de hemosiderina en mdula sea. Las partculas hemosidernicas se encuentran en el interior de los
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Etiologa y manifestaciones clnicas

Teniendo en cuenta el estrecho balance homeosttico del hierro, las principales causas que condicionan su deplecin en el organismo y la aparicin de anemia ferropnica son los requerimientos aumentados no suplidos con la dieta normal (nios, embarazadas), las prdidas de sangre (peridicas en mujeres frtiles o por sangrado principalmente gastrointestinal), las alteraciones en la absorcin por alteraciones intestinales y finalmente por dietas pobres o inadecuadas. Existen formas congnitas muy infrecuentes
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 2 TABLA 3

Etiologa de anemia ferropnica

Causa Congnita Dficit de transferrina Anticuerpos anti R-Tf Aumento de requerimientos Infancia y adolescencia Segundo y tercer trimestre de embarazo Lactancia Mujeres edad frtil Malabsorcin intestinal Gastrectoma Aclorhidria Reseccin intestinal alta Enfermedad celaca Gastritis atrfica Prdidas digestivas Hernia de hiato Gastritis hemorrgica Ulcus gastroduodenal Neoplasias gastrointestinales Varices esofgicas Divertculo de Meckel Enfermedad inflamatoria intestinal Hemorroides Poliposis Diverticulosis Angiodisplasia de colon Parasitosis Telangiectasias (Rendu-Osler) Isquemia intestinal Prdidas genitourinarias Hipermenorrea Carcinomas renales, vesical, prstata Adenomiomas uterinos Sndrome de Goodpasture Prdidas pulmonares Epistaxis Carcinomas broncopulmonares Telangiectasias Hemosiderosis pulmonar Hemlisis intravascular Hemoglobinuria paroxstica nocturna Hemoglobinuria paroxstica a frigore Hemlisis mecnica valvular Flebotomas repetidas Ferropenia de causa desconocida Dieta inadecuada
R-Tf: receptor de la transferrina; ORL: otorrinolaringolgico; LDH: deshidrogenasa lctica; HPN: hemoglobinuria paroxstica nocturna.

Pruebas diagnsticas de anemia ferropnica

Pruebas complementarias Casos excepcionales Ensayo teraputico con hierro oral Pruebas definitivas Hierro de depsito Ferritina srica Tincin de hemosiderina en mdula sea Para todos, cuantificacin peridica de ferritina Hierro tisular Receptor srico de la transferrina Ratio Rs-Tf/ferritina Pruebas de despistaje Hemoglobina, VCM, morfologa Examen endoscpico o radiogrfico de vas digestivas altas. Biopsia. Anticuerpos anti-gliadina-endomisio. Estudio de malabsorcin. Porcentaje de hemates hipocromos Contenido de hemoglobina reticulocitaria Saturacin de la transferrina Zinc protoporfirina
Rs-Tf: receptor soluble de la transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.

Sangre oculta en heces, examen endoscpico o radiolgico de vas altas y bajas. Angiografa intestinal. Bsqueda de parsitos en heces

diagnstico de anemia ferropnica es escaso debido a la necesidad de realizar una puncin medular, su coste y variabilidad de interpretacin. Receptor srico de la transferrina. La forma srica del receptor de la Tf es el dominio extracelular de dicha glucoprotena. Su concentracin viene determinada por la cantidad de precursores eritroides y por el hierro tisular, de tal forma que el incremento de los receptores solubles de la Tf es proporcional a la magnitud de la deficiencia de hierro. Sin embargo su concentracin no aumenta en los procesos inflamatorios crnicos, a diferencia de lo que ocurre con la ferritina srica. Su principal limitacin es la divergencia entre los distintos mtodos para su determinacin y la no disponibilidad para todos los centros. Se ha demostrado una correlacin lineal entre el ratio de concentracin (g/l) del receptor srico de la Tf con ferritina srica (R/F ratio) y el contenido total de hierro corporal (en mg/kg), permitiendo aplicarse en pacientes individualmente y permitir una clara distincin entre anemia ferropnica y patrn crnico5-7. Pruebas de despistaje

Estudio de sedimento urinario, ecografa, cistoscopia. Examen urolgico-ginecolgico completo

Examen ORL, estudio radiolgico de trax, pruebas funcionales respiratorias

LDH, bilirrubia, haptoglobina. Pruebas especficas de HPN. Eco-cardiograma

Hemoglobina, volumen corpuscular medio y morfologa. En la anemia ferropnica establecida existe un descenso correlativo de la hemoglobina (Hb), nmero de hemates y volumen corpuscular medio (VCM). La morfologa de los hemates muestra microcitosis,

precursores eritroides, en algunos eritrocitos, en los macrfagos medulares y extracelulares. La reaccin de Perls o azul de Prusia solamente pone de manifiesto el hierro insoluble y no el hidrosoluble o ferritnico. Permite identificar claramente patrones de ferropenia y patrn crnico, y las anemias sideroblsticas en las cuales el depsito de hierro a nivel mitocondrial condiciona la aparicin de sideroblastos en anillo. Sin embargo, su empleo para el
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Fig. 3. Microcitosis e hipocroma en anemia ferropnica.

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ANEMIAS CARENCIALES

hipocroma, ocasional presencia de eliptocitos o dianocitos (fig. 3). Su limitacin es que slo pueden utilizarse en casos de ferropenia establecida, y no para valorar el estado del hierro corporal. Porcentaje de hemates hipocromos. Pueden medirse en determinados analizadores, pero tambin son de aparicin tarda en el desarrollo de ferropenia. Se emplean en la monitorizacin del hierro en pacientes con insuficiencia renal crnica8. Contenido de hemoglobina reticulocitaria. Pueden medirse en determinados analizadores, y son de aparicin ms precoz que los hemates hipocromos ya que la vida media de los reticulocitos en la circulacin es de 2 das pero, al igual que los hemates hipocromos, presentan poca especificidad para ferropenia9. Saturacin de transferrina. En la anemia ferropnica existe un aumento de los niveles de transferrina, pero con niveles descendidos de sideremia, por lo cual el ndice de saturacin suele ser inferior al 15%. Es un parmetro disponible en cualquier laboratorio de bajo coste cuya limitacin viene dada por las variaciones circadianas de la determinacin de sideremia. Zinc protoporfirina. En condiciones normales en la etapa final de la sntesis del grupo hemo, el hierro se incorpora a la protoporfirina IX. En su ausencia se incorpora zinc formando el complejo Zinc protoporfirina. Puede detectarse empleando una gota de sangre y es til para estudios de poblaciones grandes con ferropenia no complicada. Sin embargo, su especificidad tambin es baja, ya que aumenta en otras condiciones como en hepatopatas, neoplasias, intoxicacin por plomo o talasemias. Una vez establecido el diagnstico de ferropenia, el diagnstico etiolgico y su tratamiento es el siguiente paso imprescindible. En el caso de ferropenia por aumento de necesidades como en mujeres frtiles, embarazadas o etapas del crecimiento sin sospecha de hemorragias asociadas, se puede proceder a tratamiento con hierro. En el resto de pacientes, en virtud de la sintomatologa y los datos de la exploracin fsica se deben agotar las pruebas diagnsticas para la clasificacin etiolgica (tabla 2).

TABLA 5

Principales preparados comerciales de hierro

Forma Sulfato ferroso Lactato ferroso Hierro ferritnico Proten-succinilato Ferrimanitol-ovoalbmina Hierro sucrosa Contenido de Fe 80-105 mg Fe2+ 37,5 mg Fe2+ 40 mg Fe3+ 40 mg Fe3+ 40 mg Fe3+ 100 mg Presentacin Grageas-comprimidos Lquido Sobres, lquido Lquido Sobres Intravenosa

Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial de anemia ferropnica incluye aquellas anemias de tendencia microctica, en especial las talasemias y las anemias de patrn inflamatorio crnico. Es importante destacar que en pacientes afectos de hepatopatas crnicas o insuficiencia renal crnica, la ferropenia forma parte del cortejo multifactorial que ocasiona anemia. La valoracin conjunta de los parmetros analticos de disponibilidad en cualquier laboratorio permite en la mayora de los casos el diagnstico inequvoco de anemia ferropnica (tabla 4).

Tratamiento farmacolgico

El tratamiento fundamental es el del agente etiolgico que condiciona prdidas de sangre en los casos no debidos a aumento de requerimientos. El tratamiento farmacolgico est indicado para la correccin de anemia y para la adecuada replecin de los depsitos de hierro. El tratamiento de primera eleccin por su relacin costeeficacia son las sales (sulfato o lactato) ferrosas por va oral. La dosis en adultos en casos de ferropenia latente o anemia ferropnica leve es de aproximadamente 50-80 mg de hierro elemental, duplicando la dosis en casos de anemia ms intensa. En nios se ajusta segn peso a 3-4 mg/kg de hierro elemental. Para su ptima absorcin, debe tomarse en ayunas. La intolerancia gstrica dosis-dependiente suele ser la principal limitacin, que puede subsanarse fraccionando la dosis en dos o tres tomas, o tomar despus de las comidas, ya que aunque disminuye la absorcin mejora notablemente la tolerancia. Las formas proteicas, ferritnicas o proteinsuccinilato presentan mejor perfil de tolerancia gstrica debido en parte a su menor contenido de hierro, siendo adems el coste aproximado del tratamiento 15 veces superior al de las sales ferrosas (tabla 5). TABLA 4 Diagnstico diferencial de anemia ferropnica Una vez corregida la anemia, el tratamiento debe mantenerse Hemates VCM IDE Ferritina TF IS Rs-Tf hasta que los niveles de ferritina sean superiores a 30-50 g/l. Las Ferropenia Bajo Bajo Alto >15-30 Elevada Bajo Alto mujeres en edad frtil pueden Talasemia Normal Muy Bajo Normal Normal Normal Normal Bajo presentar por las prdidas ATC Bajo Normal Alto >100 Baja Normal Bajo Bajo menstruales un continuo balance ATC: anemia de trastornos crnicos; TF: transferrina; Rs-Tf: receptor soluble de la transferrina; VCM: volumen corpuscular medio; negativo de hierro, pudiendo IDE: ndice de dispersin eritrocitario; IS: ndice de saturacin de Tf. beneficiarse de la toma de hierro
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

de forma peridica (por ejemplo una semana al mes). Las causas ms frecuentes de fallo en el tratamiento de la anemia ferropnica son la incorrecta administracin por incumplimiento o dosis inadecuada y la persistencia de la causa etiolgica. Asimismo, si cuando se hayan corregido los niveles de ferritina, no se ha normalizado la cifra de hemoglobina, se deben entonces investigar otras causas asociadas de anemia, principalmente procesos inflamatorios crnicos, deficiencia de otros factores madurativos como vitamina B12 o cido flico o alteraciones sistmicas (endocrinolgicas, renales o hepticas). El empleo de las formas parenterales debe reservarse para casos excepcionales como pacientes en hemodilisis, sangrado no controlable, o con procesos inflamatorios intestinales en actividad. Existen tres formas: dextrano (con riesgo de reacciones anafilcticas), gluconato sdico y sucrosa, estas ltimas con mejor perfil de tolerancia y biodisponibilidad. La dosis se calcula en funcin del peso y niveles de hemoglobina.

Anemia por dficit de vitamina B12 y cido flico

Concepto

El dficit de vitamina B12 o cido flico provoca una sntesis defectuosa de ADN en los precursores eritroides que son incapaces de concluir divisiones simtricas regulares y adoptan cambios megaloblsticos caracterizados por su gran tamao y alteraciones cromatnicas. Finalmente se producir una anemia macroctica hiporregenerativa pudiendo desarrollarse leuco y trombopenia por afectacin global de la hematopoyesis. En este sentido, todos los tejidos compuestos por clulas de reproduccin constante se afectan por estos dficits (epitelios, tubo digestivo, etc.). Constituye una causa frecuente de anemia despus de la ferropenia y trastornos crnicos, con incidencia alta en pacientes ancianos por disminucin de la Homocistena Metil THF absorcin de vitamina B12 o en estados de aumento de Metil-cobalamina requerimientos de cido flico.
Metionina THF

deoxiadenosil cobalamina (ambas formas fisiolgicamente activas en el hombre), CN para la cianocobalamina y OH para la hidroxicobalamina (ambas estables para uso teraputico). La vitamina B12 se encuentra principalmente en la carne y sus derivados, y en mucha menor proporcin en pescado, huevos y leche. El contenido diario de una dieta normal es de 5-30 g de los cuales se absorben aproximadamente 2-5 g. Una vez liberada en el estmago se une a la protena fijadora R y el complejo pasa al duodeno donde por la accin pancretica se libera de nuevo la vitamina B12 para unirse al factor intrnseco (FI) de sntesis gstrica. El complejo B12-FI es muy resistente y alcanza el leon donde se internaliza por un receptor especfico. Las clulas ileales liberan la vitamina B12 a la circulacin donde se une a su transportador, la transcobalamina II (TCII). Las clulas del organismo tienen receptores para la TCII, y en el interior celular la vitamina B12 se transforma en el citoplasma en metil-cobalamina y en la mitocondria en adenosilcobalamina. El cido flico est constituido por una molcula de cido pteroico unida a cido glutmico (cido pteroilmonoglutmico o forma farmacolgica) al cual se pueden unir hasta 7-8 glutamatos (poliglutamatos en los alimentos). El anillo de pteridina del cido pteroico puede estar reducido en 2 4 posiciones (dihidro DHF o tetrahidroflico THF). Existen varias formas activas segn el radical que contenga las unidades de carbono para la transferencia: 5-metil THF (CH3), 5-10-metilen THF (CH2), 5-10-metenil THF (CH), 10-hidroximetil THF (HOCH2), 10-formil THF (HCO) o 5-formimino THF (HCNH). Los requerimientos diarios de cido flico oscilan entre 50-100 g pudiendo triplicarse en situaciones como embarazo o lactancia. La fuente de cido flico es la dieta, predominando en todo tipo de vegetales no cocidos, y en carnes principalmente hgado y riones. En la luz intestinal los poliglutamatos son hidrolizados a cido monoglutmico que atraviesa al interior del enterocito donde se transforma a

Deoxiuridina dUMP Metilen THF

Fisiologa
S-adenosil-metionina Deoxiuridina dTMP ADN Succinil CoA

La vitamina B12 es una cobalamina cuya estructura qumica consta de un anillo (corrina) de 4 grupos pirrlicos con un tomo de cobalto en su interior que se une por su quinta valencia a 5,5dimetilbenzimidazol y por su sexta valencia a un radical variable: CH3 para la metilcobalamina, 5deoxiadenosil para la 51264
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Mitocondria Metil-malonil CoA

Adenosil-cobalamina

Fig. 4. Vas metablicas de cido flico y vitamina B12.

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ANEMIAS CARENCIALES

Fig. 5. Cambios megaloblsticos por dficit de vitamina B12 en sangre perifrica (izquierda) y en precursores medulares eritroides (derecha).

5-metil-THF y as pasa al torrente circulatorio. Las clulas lo internalizan mediante receptor especfico y lo transforman en poliglutamato para almacenarlo en su interior. Las principales vas metablicas que emplean la vitamina B12 y el cido flico se encuentran esquematizadas en la figura 4. El folato en su forma activa metilen THF, permite en presencia de la enzima timidilatosintetasa, la formacin de deoxitimidina imprescindible para la sntesis de ADN durante la divisin celular. El metilen THF se genera desde THF cuya formacin precisa el paso desde metil-THF en reaccin conjunta con la transformacin de homocistena en metionina catabolizada por la vitamina B12. Por tanto la vitamina B12 es imprescindible para la formacin de

metionina (y S-adenosil metionina necesaria para la mielinizacin neuronal) y para la correcta utilizacin del metil-THF en la sntesis del ADN para una correcta proliferacin celular. Las clulas hematopoyticas no pueden completar el ciclo de divisin celular con bloqueo en la fase S-G2, y presentan cambios megaloblsticos en mdula sea (fig. 5) visibles principalmente en los precursores eritroides y en los metamielocitos. Existe un aumento de apoptosis medular (eritropoyesis ineficaz) y finalmente la aparicin de anemia de carcter hiporregenerativo, macroctica con anisopoiquilocitosis y presencia caracterstica de pleocariocitosis o neutrfilos hipersegmentados. Asimismo, el dficit de vitamina B12 se postula que condicionara la aparicin de neuropata debido al dficit de sntesis de metionina con desmielinizacin axonal10.

Etiologa y manifestaciones clnicas

Las causas de anemia megaloblstica, incluyendo aqullas por dficit de vitamina B12 y cido flico, se detallan en la tabla 6. Vitamina B12 Los depsitos de reserva de vitamina B12 son de 2-4 mg y las necesidades diarias de 5-30 g por lo que la anemia por dficit de B12 aparece a partir de los dos aos cuando se han agotado las reservas. Sin embargo, existen formas poco frecuentes por alteraciones congnitas que cido flico ocasionan anemia megaloblstica durante los primeros meses de vida Trastornos congnitos como el dficit congnito de FI, de Dficit metilen-THF reductasa Dficit de formimino transferasa protena R o de TCII. Asimismo, Dficit de DHF reductasa la enfermedad de ImerslundMalabsorcin congnita Grasbeck es una enfermedad de herencia autosmica recesiva, Dieta insuficiente debida a un defecto en la protena Dieta inadecuada denominada cubilina como Etilismo receptor del complejo FIHiperconsumo cobalamina e involucrada en la Embarazo absorcin de albmina en los Sndromes hemolticos tbulos renales, por lo que adems de anemia megaloblstica, los Malabsorcin pacientes presentan tambin Inducida por etanol proteinuria11. En los adultos, las causas ms frecuentes de dficit de vitamina B12 son las derivadas de alteraciones en la absorcin, ya que su carencia diettica es poco frecuente (slo vegetarianos Inducida por medicamentos estrictos). Metotrexato La causa ms frecuente de Trimetoprim anemia megaloblstica por dficit Pirimetamina de vitamina B12 es la llamada Triamtereno anemia perniciosa debida a la Pentamidina ausencia de secrecin de FI por parte de las clulas parietales
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TABLA 6

Causas de anemia megaloblstica

Dficit combinado B12+AF y otras causas* Vitamina B12 Trastornos congnitos* Orotico-acidurias* Sndrome de Lesch-Nyhan* Trastornos congnitos Dficit de FI Dficit de protena R Dficit de TCII Sndrome de Imerslund-Grasbeck Acidurias metilmalnicas Dieta insuficiente Dieta inadecuada Etilismo Hiperconsumo Proliferacin bacteriana Intestinal (asa ciega) Parsitos: Ankilostoma, Diphylobotrium Malabsorcin Enfermedad de Crohn Enfermedad celaca Esteatorrea idioptica Resecciones amplias Tuberculosis intestinal Linfoma intestinal Inducida por medicamentos Difenilhidantona Anticonceptivos orales Colestiramina Colchicina Zidovudina Citostticos
AF: cido flico; FI: factor intrnseco; TCII: transcobalamina II.

Dieta insuficiente Vegetarianos estrictos

Malabsorcin Anemia perniciosa Gastrectoma Alteracin funcional FI Insuficiencia pancretica

Inducida por medicamentos Inhalacin xido nitroso

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

gstricas. Descrita inicialmente en 1855 por Addison Biermer, es una enfermedad de alta incidencia en Norte de Europa y Norte de Amrica. Aproximadamente, un 1%2% de la poblacin mayor de 60 aos puede padecer anemia perniciosa, siendo poco frecuente la forma congnita o juvenil. Se debe a la inflamacin crnica y posterior atrofia de la mucosa gstrica en cuerpo y antro, con disminucin en la secrecin de cido clorhdrico, pepsina y FI. Su etiologa es inmunolgica con predisposicin gentica y frecuente asociacin con otras patologas autoinmunes (tiroiditis, vitligo, colitis ulcerosa, diabetes tipo 1, etc.). Con mucha frecuencia se observa la presencia en el suero de anticuerpos anticlulas parietales, antigastrina y anti-FI. Los anticuerpos antiparietales son IgG anti-H+-K+ ATPasa localizada en las membranas tbulo-vesiculares de las clulas parietales. Inducen la inhibicin de secrecin cida y finalmente la atrofia con desaparicin de clulas parietales, adelgazamiento de la lmina propia, hiperplasia de clulas productoras de mucina y metaplasia intestinal12. La incidencia de carcinoma gstrico es tres veces superior a la poblacin normal. La sintomatologa clnica de la anemia perniciosa viene dada por las alteraciones gstricas con molestias inespecficas abdominales con dispepsia, diarrea o estreimiento y lengua que presenta aspecto depapilado. Las alteraciones neurolgicas son tpicamente producidas por el dficit de vitamina B12 por gastritis atrfica o tambin por cualquier otra causa, y debidas a la llamada degeneracin subaguda combinada que afecta a mdula espinal y cerebro. Condiciona la aparicin de alteraciones en la sensibilidad superficial con parestesias en extremidades y progresivamente debilidad con dificultad para la deambulacin, con espasticidad, hiperreflexia, movimientos involuntarios, Babinski positivo y clonus. La afectacin central provoca cambios de personalidad, demencia y trastornos de mbito psiquitrico como depresin y psicosis. cido flico Las reservas en el organismo de cido flico en forma de poliglutamatos son de 5-10 mg, con requerimientos diarios de aproximadamente 500-800 g. Por tanto, en caso de dficit, las reservas se agotan con ms rapidez que las de vitamina B12, apareciendo sintomatologa y anemia en 2-4 meses. Existen formas muy poco comunes de alteraciones congnitas con anemia megaloblstica en los primeros meses de vida y alteraciones neurolgicas por alteracin en la absorcin o dficit enzimtico principalmente metilen THF reductasa (MTHFR) y glutamato formimino transferasa. El dficit de MTHFR se caracteriza principalmente por las alteraciones neurolgicas con ausencia de anemia y existen polimorfismos del gen de la enzima MTHFR que condicionan formas termolbiles que provocan en pacientes adultos hiperhomocisteinemia y riesgo aumentado de enfermedades coronarias. En el adulto, las causas ms frecuentes de deficiencia de cido flico en pases desarrollados, son las que provocan aumento de requerimientos por hiperconsumo. La situacin
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ms tpica es en el embarazo y fundamentalmente en el ltimo trimestre. Tambin es frecuente en pacientes con lesiones cutneas que producen exfoliacin y proliferacin drmica como la psoriasis, y en pacientes afectos de procesos con aumento de la actividad eritropoytica, principalmente las anemias hemoltica crnicas por hemoglobinopatas, membranopatas o alteraciones enzimticas. En todas estas situaciones se administra cido flico profilcticamente. La dieta inadecuada se observa en pases en desarrollo y en pacientes ancianos o alcohlicos, ya que adems la ingesta etlica interfiere con la absorcin. La alteracin en la absorcin es una causa poco frecuente de dficit de cido flico, observndose en situaciones de afectacin intestinal amplia como el esprue tropical o la enfermedad de Crohn, con disminucin generalmente de vitamina B12. La administracin de determinados frmacos que interfieren con el metabolismo del cido flico, principalmente metotrexato o trimetoprim, constituye una causa de anemia megaloblstica.

Pruebas diagnsticas
El diagnstico de anemia por dficit de vitamina B12 o cido flico requiere la valoracin conjunta de los parmetros del hemograma y parmetros bioqumicos. Hemograma y examen morfolgico de sangre perifrica El dficit instaurado de cobalamina o cido flico provoca una anemia con VCM alto generalmente 120 fl. La serie roja presenta gran anisopoiquilocitosis con ovalocitos y dacriocitosis, lo que provoca un ndice de dispersin eritrocitario (IDE) alto. Los leucocitos y plaquetas pueden estar normales o disminuidos con alteracin morfolgica de los neutrfilos con hipersegmentacin nuclear. Reticulocitos La anemia es de carcter arregenerativo con reticulocitos disminuidos inferiores a 50 109/l presentando asimismo un volumen reticulocitario alto y una fraccin de reticulocitos inmaduros (con mayor contenido de ARN) superior al 15%, como reflejo del proceso de eritropoyesis ineficaz13. Medulograma La realizacin de aspirado medular para la comprobacin morfolgica de signos megaloblsticos (fig. 5) confirmar el diagnstico de anemia megaloblstica pero en la actualidad, se requiere slo en ocasiones en las que conviene descartar otros procesos que causen pancitopenia y macrocitosis principalmente sndromes mielodisplsicos. Las clulas medulares se empleaban tambin para la realizacin de la prueba de supresin de deoxiuridina, actualmente en desuso. En este anlisis, el cultivo con deoxiuridina impeda la posterior incorporacin de 3H-timidina en condiciones normales de cido flico y B12. En caso de carencia de estos factores la deoxiuridina no poda metabolizarse correctamente, con lo cual ms del 10% de 3H-timidina era incorporada al ADN.

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ANEMIAS CARENCIALES

Pruebas bioqumicas Como consecuencia del proceso de eritropoyesis ineficaz, es frecuente observar en las anemias megaloblsticas una discreta elevacin de la bilirrubina indirecta y elevacin ms marcada de deshidrogenasa lctica (LDH), con haptoglobina baja. La determinacin de cobalamina y folato, tanto srico como eritrocitario, se puede realizar mediante tres metodologas: microbiolgicas, radioisotpicas y quimioluminiscencia14,15. Los mtodos microbiolgicos basados en el patrn de crecimiento de determinadas bacterias (Lactobacillus, Euglena, Streptococcus), segn la concentracin de estos nutrientes, son de gran precisin y fiabilidad, pero requieren cultivos generalmente superiores a 48 horas, y han sido mayoritariamente reemplazados por los mtodos automticos. La unin de corrinoides (anlogos de cobalamina) y los amplios valores de normalidad hacen que la determinacin por estos mtodos no presente gran correlacin con los valores reales en el organismo con alto porcentaje de falsos negativos y poca sensibilidad para los dficits subclnicos. El punto de corte para definir dficit de cobalamina es actualmente inferior a 200-350 ng/l (< 150275 pmol/l) y de folato eritrocitario inferior a 100 ng/ml, aunque cada laboratorio debe establecer los valores de normalidad. Es importante destacar que los niveles de cobalamina no presentan correlacin con las alteraciones neurolgicas, y stas pueden estar seriamente establecidas con niveles en rangos casi normales en ausencia de alteraciones hematolgicas. Asimismo existen falsos positivos (determinacin srica baja con niveles reales normales) en el embarazo, deficiencia de TCI, infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en pacientes afectos de mieloma mltiple. La determinacin de metabolitos, principalmente homocistena y cido metilmalnico srico, se emplean de forma creciente en la actualidad. La elevacin de homocistena ocurre en ambos dficits (aunque ms marcada en dficit de vitamina B12), mientras que la elevacin del cido metilmalnico ocurre slo en el dficit de cobalamina. Ambos son de gran sensibilidad y de ayuda en la confirmacin de dficits subclnicos o para descartar deficiencia en casos falsos positivos. Su especificidad es menor, ya que pueden elevarse en numerosas circunstancias no relacionadas con los dficits de cobalamina o folato. Una vez establecido el diagnstico clnico, se debe investigar y tratar la causa etiolgica. La determinacin de anticuerpos anti-FI (bloqueantes o fijadores) presentes en el 50% de pacientes con anemia perniciosa son muy especficos, mientras que los anticuerpos anticlulas parietales son positivos en el 80% de los pacientes pero menos especficos. La prueba de absorcin de la cobalamina (prueba de Schilling: la orina de pacientes con gastritis atrfica contiene < 2% de cobalamina marcada con Co, administrada previamente va oral, ya que apenas se absorbe; sin embargo, la orina contiene > 6% si se adminitra conjuntamente FI) en presencia y ausencia de FI, y la endoscopia con biopsia gstrica confirmarn el diagnstico de anemia perniciosa.

Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial incluye en primer lugar descartar causas de macrocitosis secundaria sin anemia (reticulocitosis, aglutininas, tabaquismo, alcohol, enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), medicamentosa), y de aquellas patologas que cursan con anemia macroctica no carencial con/sin leucotrombopenia (principalmente pacientes hepatpatas con hiperesplenismo y sndromes mielodisplsicos o aplasia medular). Los niveles sricos de cobalamina y eritrocitarios de folato normales (y niveles de homocistena y cido metil-malnico normales) obligan a realizar estudio medular si no hay datos de hepatopata crnica. Los parmetros madurativos reticulocitarios estn alterados en los sndromes mielodisplsicos pero presentan caractersticas normales (predominio de reticulocitos de baja fluorescencia) en pacientes con alteraciones hepticas13.

Tratamiento farmacolgico
El dficit de cobalamina se corrige siempre por va parenteral administrando 1.000 g de ciano o hidroxicobalamina, diario durante 7-10 das, semanal durante un mes y posteriormente dosis de mantenimiento cada 2-3 meses de por vida en el caso de gastritis atrfica. La aparicin de reticulocitosis es precoz en el segundo a quinto da del inicio y la correccin de las cifras perifricas se produce en la tercera a cuarta semana del tratamiento. Dada la inocuidad del tratamiento parenteral, la administracin oral debe evitarse debido a la alteracin en la absorcin en la mayora de los pacientes. El dficit de cido flico se inicia con 5-10 mg de cido flico por va oral durante 4 semanas. En caso de no respuesta, administrar acido folnico en dosis de 3-15 mg/da por va parenteral. Se debe emplear cido flico oral profilctico en embarazadas y pacientes con hemlisis crnica. Siempre deben evitarse preparados comerciales compuestos de varias vitaminas.

Otras anemias carenciales

Con mucha menos frecuencia, la carencia de otras vitaminas o minerales puede condicionar la aparicin de anemia. El dficit de vitamina A en pases en vas de desarrollo condiciona la aparicin de anemia microctica similar a la ferropnica. El dficit de vitamina B6 (piridoxina) por desnutricin o por el uso de isoniazida tambin provoca anemia microctica que, al igual que algunas anemias sideroblsticas, responden a piridoxina por va oral. Existe una forma de anemia megaloblstica congnita con diabetes y sordera neurosensorial (sndrome de Rogers) debida a una alteracin en el transportador de la tiamina que responde al tratamiento con vitamina B1. El dficit de vitamina C se acompaa de anemia normoctica normocrmica pero acompaada de reticulocitosis. El dficit de vitamina E, principalmente en recin nacidos prematuros de bajo peso,
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

desarrolla anemia hemoltica al iniciar ingesta de cidos grasos poliinsaturados. Finalmente, el dficit de cobre, en nios malnutridos o pacientes con nutricin parenteral, causa anemia microctica que no responde al hierro, con vacuolizacin de los eritroblastos.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

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