Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
ACTUALIZACIN
Sndromes mielodisplsicos
M.T. Cobo Rodrguez, R. de Paz Arias, D. Hernndez Maraver y F. Hernndez Navarro
Servicio de Hematologa. Hospital La Paz. Madrid.
PUNTOS CLAVE Epidemiologa. Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son una enfermedad relativamente comn, sobre todo en la edad geritrica, la mayora de los pacientes son mayores de 60 aos, con una edad media de aparicin a los 70 aos, aunque puede aparecer a cualquier edad, predominando en hombres. Etiologa. La etiologa es desconocida. En relacin con los SMD secundarios existen factores genticos que predisponen a su desarrollo y por otra parte la quimioterapia y radioterapia, que segn estudios actuales parece existir una asociacin dosis-duracin dependiente. Diagnstico diferencial. Ante la presencia de anemia normoctica o macroctica en personas de edad avanzada, hay que descartar en un primer momento dficit carenciales: dficit de vitamina B12, cido flico, hierro y/o otros procesos reactivos que puedan producir rasgos dishematopoyticos (infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), frmacos, citopenias inmunolgicas, anemia de enfermedades crnicas, neoplasias, etc.) y tener en cuenta siempre la patologa de base asociada: alcoholismo, nefropata, hepatopata. Evaluacin clnica. Tras descartar procesos reactivos/carenciales, se realizar un estudio morfolgico e inmunofenotpico de sangre y aspirado de medula sea, con biopsia si es posible, y complementando con citogentica convencional (cariotipo) y FIHG (hibridacin in situ mediante fluorescencia). Tratamiento. Actualmente el nico tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyticos. No existe un tratamiento satisfactorio para la globalidad de los pacientes y la opcin teraputica se basar en el pronstico individual aplicando el IPSS y teniendo en cuenta la edad y el estado general.
Mecanismos etiopatognicos
Hematopoyesis ineficaz
Uno de los principales mecanismos del fallo medular es el exceso de apoptosis1,2, sobre todo en fases iniciales, lo que conlleva un rpido recambio con aumento de la proliferacin pero con aborto intramedular con medula sea hiper/normocelular que da lugar a pancitopenia progresiva. Adems de la hematopoyesis ineficaz, se producen trastornos en la diferenciacin celular que inducen a los rasgos displsicos; en todo este proceso estn implicados diversos mecanismos que, en suma, favorecen el desarrollo de la progresin de la enfermedad a la fase de leucemia, aunque hay datos que indican que existe una biologa y clnica independiente del desarrollo de leucemia mieloblstica aguda LMA3, en la que la clona tumoral escapa de la apoptosis en las fase finales. Est el mecanismo de muerte celular programada restringido a cierto grupo de clulas? Avances en la citometra de flujo sugieren alteraciones en distintos grupos de clulas4,5. La hematopoyesis en el sndrome mielodisplsico (SMD) presenta un patrn con tasas de crecimiento variable segn las series, la ms afectada es la seria eritroide, la granulopoytica permanecera normal pero esto tambin depende del grado de evolucin de la enfermedad, es por tanto la interrelacin entre los distintos mecanismos la que promueve la apoptosis, la influencia del microambiente medular, angiognesis, disfuncin del sistema inmune, influencia de factores genticos y epigenticos llegando hasta el nivel molecular (metilacin de ADN, acetilacin de histonas, reexpresin de genes, etc.) y mutaciones del gen Ras, los que explican la etiopatogenia de la enfermedad.
Sistema inmune
Respecto a la influencia del sistema inmunolgico6, se han objetivado alteraciones cuali y cuantitativas de las clulas7 B, T, linfocitos grandes granulares (LGG) y linfocitos natural killer (NK) que produciran tanto el desencadenamiento de
43
la muerte celular programada, como el desarrollo de algunas manifestaciones clnicas, ya que existe un 10% de asociacin a enfermedades autoinmunes, as como anormalidades en las pruebas inmunolgicas8,9: anticuerpos antinucleares (ANA),
Medicine 2004; 9(21): 1325-1331
1325
Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
factor reumatoide (FR), anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA), etc. y otros como hiper/hipogammaglobulinemia y prueba de Coombs positivo.
Quimio y radioterapia
Respecto a los SMD secundarios a quimio y radioterapia, las caractersticas etiopatognicas se deben fundamentalmente a las alteraciones cromosmicas (5 y 7), por tanto agente causal y clnica, segn los estudios realizados, estaran en relacin con la dosis acumulada y el tiempo de exposicin14.
Microambiente medular
En cuanto al microambiente medular, destaca la liberacin de determinadas citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) cuyos niveles estn aumentados en pacientes con SMD, y normales en medula sea normal o en estadios avanzados de la enfermedad; su funcin es inmunomoduladora ya que potencia los efectos de interfern gamma IFN- e induce Fas7. Parece desempear un importante papel en la apoptosis, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)10 implicado en la angiognesis y que favorece la progresin.
Clasificacin
En el pasado estos procesos reciban diversas nomenclaturas: preleucemia, anemias refractarias o leucemias pauciblsticas, aunque existen datos que indican que son biolgica y clnicamente independientes de LMA3. En 1982 el grupo franco-americano-britnico (FAB)15 realiz la primera aproximacin basndose en caractersticas morfolgicas, con 5 subtipos: anemia refractaria (AR), AR con sideroblastos en anillo (ARS), AR con exceso de blastos (AREB), AREB en transformacin (AREBt) y leucemia mielomonoctica crnica (LMMC). La principal limitacin de esta clasificacin es la gran heterogeneidad pronstica dentro de un mismo subtipo. Por otra parte el conocimiento de que el cariotipo de las clulas de la mdula sea precede a la evolucin de la enfermedad ha hecho necesaria la aparicin de clasificaciones pronsticas, la ms reconocida es el sistema pronstico internacional (IPSS)16. Ms recientemente la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)17,18 hace una nueva propuesta de reclasificacin de los SMD; incluyendo aspectos no slo morfolgicos sino clnicos, biolgicos, genticos e inmunofenotpicos. Las principales diferencias con la clasificacin FAB son (tabla 1): 1. Exclusin de AREBt que pasa a considerarse LMA con mielodisplasia multilineal.
Factores genticos
Teniendo en cuenta los factores genticos-epigenticos, se conocen genes supresores de tumores que frenan el crecimiento celular responsable de la normal diferenciacin de las clulas, y que pueden ser silenciados a travs de la hipermetilacin del ADN y deacetilacin de las histonas, por tanto las nuevas dianas teraputicas intentarn inhibir este paso y reexpresar estos genes reestableciendo el proceso de diferenciacin normal. El ms estudiado es la hipermetilacin de p15 (aparece en el 68% de las LMA y en el 35% de SMD aumentando la frecuencia de la metilacin con la progresin del SMD)11 y de p53 que dara lugar a mutaciones sin sentido. Tambin se ha descrito disfuncin en la cadena respiratoria de la mitocondria debido a mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt), que estn implicados en la acumulacin txica de hierro en la matriz mitocondrial, dando lugar a deficiencias de la adenosina trifosfato (ATP)12, que junto con estas mutaciones influiran en el fenotipo de la clona mielodisplsica, como los sideroblastos en anillo, adems podran contribuir a la inestabilidad genmica facilitando los sucesos que inician la clona del SMD y adquirir cambios cromosmicos que llevan a escapar del control apopttico produciendo la transformacin leucmica.
TABLA 1
Clasificacin de sndromes mielodisplsicos. Diferencias entre franco-americano-britnico (FAB) y Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
FAB OMS AR (unilineal)* Sndrome 5q** CRDM ARS ARS (unilineal)* CRDM (con sideroblastos en anillo) AREB AREBt LMMC AREB-I AREB-II LAM SMD/SMP*** Inclasificable
Modificada de Hematology 2002;37. AR: anemia refractaria; ARS: AR con sideroblastos en anillo; CRDM: citopenia refractaria con displasia multilineal; AREB: AR con exceso de blastos; AREBt: AREB en transformacin; LMA: leucemia mieloblstica aguda; LMMC: leucemia mielomonoctica crnica; SMD: sndrome mielodisplsico; SMP: sndrome mieloproliferativo. *Requiere 6 meses de anemia no debida a otras causas. **Mujer, edad media con AR y < 5% blastos en medula, micromegacariocitos y trombocitosis. ***SMD: leucocitos 13.000/mm3; SMP: leucocitos > 13.000/mm3.
AR
44
Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
SNDROMES MIELODISPLSICOS
disfuncin de los neutrfilos, lo cual lleva al aumento del riesgo de infeccin. La trombopenia (40%-60%) y trombocitopata aparecen en las formas avanzadas con sangrado asociado. Ocasionalmente pueden aparecer fenmenos autoinmunes7,8 como vasculitis, policondritis recidivante, artritis, anemia hemoltica o trombopenia. Otras veces pueden observarse adenopatas, hepatomegalia o esplenomegalia. Esta ltima junto con la infiltracin cutnea y la hipertrofia gingival son ms frecuentes en LMMC. Tambin se ha descrito la asociacin de SMD y neoplasias linfoides21 (sobre todo discrasias plasmocelulares). Se han descrito casos de infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El SMD14,20 puede ocurrir en personas de cualquier edad pero predomina en adultos mayores de 50 aos, edad mediana de 70 aos en la mayora de las series con ligero predominio en hombres. En los ltimos aos parece que la incidencia es mayor por el aumento de la esperanza de vida en los pases desarrollados, mejores controles sanitarios y por otra parte tambin se ha visto aumento de casos infantiles y en pacientes ms jvenes. Debemos sospechar la existencia de SMD si existe: citopenia de grado variable en una, dos o las tres series hematopoyticas y macrocitosis con cierto grado de anemia, constante presencia de signos morfolgicos dishemopoyticos (ms de 6 meses), celularidad medular normal/aumentada, patrn ferrocintico de Manifestaciones clnicas. Criterios eritropoyesis ineficaz con aborto intramedular o hemlisis precoz. El 30%-50% de los pacientes con SMD primario de sospecha e historia natural presentan anomalas cromosmicas, que suelen aumentar segn progresa la enfermedad a formas leucmicas. Las vaLa sintomatologa en los SMD est determinada por el riedades con exceso de blastos y LMMC cursan con cultigrado de citopenias20. La mayor morbilidad se asocia a la vos in vitro de clulas formadoras de colonias granulomoanemia (60%-80%), seguido de neutropenia (50%-60%) y nocticas (CFC-GM) anmalos, suele existir evidente resistencia a todas las medidas teraputicas y la TABLA 2 muerte se produce ms a menudo Criterios franco-americano-britnicos (FAB) y de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) para el por las consecuencias de las citodiagnstico y clasificacin de los sndromes mielodisplsicos (SMD) penias (infecciones y hemorraBlastos Blastos Sideroblastos Displasias Otros gias) que por la evolucin a LMA SP (%) MO (%) en anillo (%) (una tercera parte de los casos). El OMS 5% de los SMD se asocian a snAR <1 <5 < 15 De serie eritroide aislada dromes mieloproliferativos, un ARS <1 <5 15 De serie eritroide aislada 7,5% a sndromes linfoprolifeCRDM <1 <5 Indiferente* Al menos dos lneas hematopoyticas** rativos, y el 13% a carcinoma AREB >1 5-20 Indiferente Indiferente slido, plantendose esta asociaTipo I 5-10 cin con posible carcter paraneTipo II 11-20 oplsico. Sndrome 5q Indiferente 0-5 Indiferente Indiferente Por tanto la historia natural SMD inclasificable Indiferente Indiferente Indiferente Indiferente de los SMD se caracteriza por la FAB tendencia progresiva a pancitopeAR <1 <5 < 15 Dismielopoyesis nia, que conduce a la muerte por ARS <1 <5 15 Dismielopoyesis hemorragia e infeccin en la maAREB <5 5-20 Indiferente Dismielopoyesis yora de los pacientes y evolucin AREBt 5 21-30 indiferente Dismielopoyesis Bastones de a LMA. La fisiopatologa de la Auer hematopoyesis ineficaz no est LMMC <5 0-20 Indiferente Dismielopoyesis Monocitos SP 1 (109/l) claramente comprendida. La pa*Si 15% se denomina: citopenia refractaria con displasia multilineal (CRDM)con sideroblastos en anillo. radoja de medula sea hiper/nor**Se considera displasia en una lnea si 10% de las clulas de esa lnea presentan displasia. AR: anemia refractaria; ARS: AR con sideroblastos en anillo; CRDM: citopenia refractaria con displasia multilnea; AREB: AR con mocelular acompaado de citopeexceso de blastos; AREBt: AREB en transformacin; LMMC: leucemia mielomonoctica crnica; SP: sangre perifrica; MO: mdula sea. nias perifricas parece tener su 2. Exclusin de la LMMC que pasa a un grupo mixto con caractersticas mieloproliferativas y mielodisplsicas. 3. Exclusin de casos con anomalas citogenticas caractersticas de LMAt(8;21), inversin(16) y t(15;17), alteraciones en 11q23 y que independientemente del nmero de blastos pasan a ser LMA. 4. Requisito de que tanto AR con ARS presenten nicamente diseritropoyesis. 5. Reconocimiento de SMD inclasificables, hipocelulares y con mielofibrosis. 6. Reconocimiento de la especificidad del sndrome 5q. 7. Reconocimiento del subtipo: citopenia refractaria con displasia multilineal (CRDM). 8. Diferenciacin de la AREB en dos categoras (AREB-1 y AREB-2). Pero sta tampoco es aceptada de forma global, por presentar ciertas limitaciones19: persiste sin definirse criterios mnimos esenciales para el diagnstico, reproducibilidad entre distintos observadores y no incorpora cariotipo ni tiene en cuenta las citopenias, no siendo til para el pronstico. Por tanto en el momento actual se acepta una combinacin entre FAB y OMS para diagnstico junto con el IPSS para evaluar pronstico y decidir la actitud teraputica16,17 (tabla 2).
45
Medicine 2004; 9(21): 1325-1331
1327
Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
origen en el exceso de apoptosis de los progenitores hematopoyticos, sobre todo en estadios muy precoces1,2 (factores proapoptticos: TNFFas) y posteriormente segn progresa la enfermedad disminuye el grado de apoptosis (expresin bcl-2, metilacin p15, p53). Adems el hecho de existir displasia aislada no se correlaciona con el desarrollo posterior de LMA3. Por tanto, esto sugiere que cualquiera de las causas inmediatas que causan displasia y apoptosis da como resultado una hematopoyesis ineficaz, una expansin clonal de progenitores displsicos que escapan de la apoptosis llevando a LMA, lo cual es particularmente frecuente en SMD avanzados como AREB y AREBt.
segn la serie del grupo cooperativo espaol de citogentica hematolgica (GCECGH)24. Es importante el estudio del cariotipo en los SMD complementario a la citologa para el establecimiento de nuevas entidades citolgico-citogenticas y por las implicaciones clnicas y teraputicas que ello conlleva; por otra parte las tcnicas de biologa molecular, arrays de expresin25, han determinado una baja expresin de genes como CDK1A, TTP, MAD, Catepsina H, U-PAR, EXIL, MCL-1 y la elevada expresin de FLT326, destacando la baja expresin de genes relacionados con la apoptosis. Se espera que con estos estudios se establezcan terapias ms especficas.
Criterios inmunofenotpicos
Finalmente dentro de la citometra de flujo, los estudios inmunofenotpicos en pacientes con SMD son escasos, la mayor parte de las investigaciones van dirigidas al estudio de precursores blsticos (CD34+) cuando el paciente sufre evolucin leucmica, se ha demostrado un aumento variable de antgenos de inmadurez acompandose de disminucin de la expresin de marcadores caractersticos del granulocito. En el momento actual el inmunofenotipo nos ayudara en pacientes con morfologa y citogenticas dudosas y a una mejor clasificacin de los SMD.
Criterios morfolgicos
Desde un punto de vista morfolgico y segn Woessner y Florensa22, se debe prestar mxima atencin a las dismorfias que ofrezcan una mnima variacin entre distintos observadores y que tienen un alto valor significativo como son: granulocitos hiposegmentados, eritroblastos PAS (cido perydico de Schiff) positivos, micromegacariocitos, sideroblastos en anillo y los granulocitos en los que coexiste hiposegmentacin y dficit de granulacin, esto ltimo de forma aislada debe ser interpretado con cuidado ya que mdulas grasas o tinciones defectuosas podran dar desgranulacin. Tambin sera de utilidad la biopsia para diferenciar formas: hipoplsicas y fibrosis, ALIP (abnormal localization of inmature precursors) con presencia de agregados de clulas progenitoras mieloides en situacin central en lugar de paratrabecular. La capacidad in vitro de formacin de colonias de progenitores hematopoyticos est disminuida/ausente, a excepcin de la LMMC.
Diagnstico diferencial
Respecto al diagnstico diferencial22,27 diversas enfermedades extrahematolgicas: infeccin por el VIH, otros virus, carcinomas y patologas por dficit carenciales, otras, etc. pueden cursar con mielodisplasia, difcil de distinguir de la observada en los SMD autnticos. Hay diseritropoyesis adquiridas en: dficit de hierro, dficit de vitamina B12 y de cido flico, alcoholismo agudo, cirrosis heptica, nefropata, infeccin por VIH, paludismo, intoxicaciones (benzol, plomo, arsnico, etc.) medicamentos (cloranfenicol, citostticos, etc.). Existe un grupo de anemias que pueden cursar con una diseritropoyesis morfolgica muy llamativa y que debemos distinguir del SMD y son: anemias diseritropoyticas (ADC I, II y III), anemia sideroblstica hereditaria y el sndrome multisistmico de Pearson. Respecto a los SMD secundarios y peditricos, de forma somera cabe destacar que el SMD peditrico28 es de difcil clasificacin, se asocia a otros trastornos genticos (sndrome de Down, trisoma 8, neurofibromatosis tipo 1), el subtipo ARS es raro y hay que buscar enfermedad mitocondrial y que es fundamental la citogentica para el diagnstico (monosoma 7, implicacin en SMD tipo adulto).
Criterios citogenticos
Respecto a los datos citogenticos parece que, segn las series, se objetivan alteraciones cromosmicas en un 30%50% de los SMD, las ms frecuentes son las monosomas o deleciones en los cromosomas 5 y 7 y la trisoma 8; otras alteraciones implican a 1q, 3q21-26, 11q, 12p y 17p. La prevalencia de alteraciones es mayor en las variedades con exceso de blastos, AREB y AREBt (61% y 70% respectivamente)
1328
Medicine 2004; 9(21): 1325-1331
Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
SNDROMES MIELODISPLSICOS
anemia y la trombopenia frente a leucopenia, la mdula es pobre en el 25%-50% de los pacientes con fibrosis reticulnica en el 15%-80% casos, tiene caractersticas similares a AREB pero con menos del 5% de blastos, es de difcil clasificacin segn criterios FAB, existe un cariotipo anormal en el 76%-97% con anomalas mltiples, y 90% alteracin en los cromosomas 5 y 7. La evolucin a LMA es del 55%84%, con fenotipo LMA trilineal. La supervivencia media es menor de 1 ao y presenta gran resistencia teraputica, por lo que en pacientes jvenes se debe plantear la opcin de alotrasplante.
Estrategia teraputica
En la ltima dcada se ha producido de una evolucin en el entendimiento de la historia natural29, manifestaciones clnicas y en algunos de los mecanismos moleculares que subyacen a la hematopoyesis ineficaz y a la transformacin leucmica del SMD. Adems los objetivos actuales son prolongar la supervivencia y disminuir la morbilidad asociada a las citopenias y por tanto mejorar la calidad de vida30. Gracias al IPSS, FAB y OMS se especifican subgrupos con distintas caractersticas citogenticas, moleculares y disfuncin inmunolgica. Debido a esta patognesis multifactorial y la heterogeneidad de los estadios, junto con la edad avanzada al diagnstico, se hace muy complejo establecer el tratamiento adecuado. Hasta ahora el tratamiento ha sido principalmente sintomtico, intentando una mejora hematolgica, con soporte transfusional; pero el mejor conocimiento de la fisiopatologa hace que aparezcan nuevas armas teraputicas: frmacos que actan modulando la apoptosis, inhibidores de la metilacin del ADN, antiangiognicos y el papel del trasplante de progenitores hematopoyticos (sobre todo el papel de acondicionamiento no mieloablativo). Entre las opciones teraputicas tenemos31:
Pronstico
Dado que el SMD tiene una gran heterogeneidad, tanto desde el punto de vista clnico como para su clasificacin, la estratificacin del riesgo es difcil de establecer. Por tanto es necesario un sistema integrado que incluya clnica, factores citogenticos, inmunofenotpicos, etc. De esta necesidad surge el IPSS16 (tabla 3), que incluye porcentaje de blastos en mdula sea, citogentica y nmero de citopenias. Combinando estos datos se establecen 4 grupos de riesgo con supervivencia y riesgo de transformacin leucmica que permite un pronstico individualizado. Actualmente surgen nuevos factores pronsticos23 por el mejor conocimiento de la etiopatogenia. Los SMD secundarios a radiaciones y quimioterapia tienen muy mal pronstico porque asocian citogentica adversa (cromosomas 5 y 7), mielofibrosis, ALIP e inmunofenotipo inmaduro. Con un moderado grado de variabilidad AREB Y AREBt tienen peor pronstico, con un rango en la media de supervivencia de 5 a 12 meses, en comparacin con AR y ARS con una media de 3 a 6 aos. El riesgo de transformacin leucmica segn las series va del 40% al 50% en pacientes con AREB/AREBt de alto riesgo y del 5% al 15% en AR/ARS de bajo riesgo. Por otra parte cabe destacar que AREB tipo II (> 10% de blastos) tiene peor pronstico que AREB tipo I (< 10%). El sndrome 5q- tiene buen pronstico y no se leucemiza. En conjunto parece que la mediana de supervivencia actuarial es de 18 meses y el riesgo acumulativo de evolucin a LMA es del 35% a los 5aos23.
Tratamiento de soporte/sintomtico
Transfusin (sangre y plaquetas) y quelantes del hierro.
TABLA 3
MO: mdula sea. *Bueno: normal, del(5q) aislada, del(20q) aislada, Y aislada; Intermedio: otra anomala aislada, dos anomalas; Pobre: anomalas muy complejas (> 2), anomalas del cromosoma 7. **Citopenias: hemoglobina < 10 g/dl, plaqutas < 100 109/l, neutrfilos < 1,8 109/l. ndice Pronstico Internacional. Modificada de Greenberg P, et al. Blood 1997;89:2079.
47
1329
Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
ran en la supervivencia. Tambin DAC: decitabina inhibidor de la deacetilacin de las histonas. Terapia inmunosupresora ATG y ciclosporina7 sobre todo para variantes hipoplsicas con citofenotipo normal y clon de HPN con HLA-DR2. Otros Anti-TNF, agentes antiangiognicos (talidomida y sus nuevos anlogos y anti-VEGF), anti-ras (inhibidores de la farnesyltransferasa) y trixido de arsnico, inhibidores de la tirosn kinasa (imatinib) son frmacos que an estn en fase de ensayo clnico pero que tienen su base en la modificacin de la respuesta biolgica y que pueden tener resultados satisfactorios; otros sin embargo presentan limitada eficacia (amifostina, interfern, retinoides, anlogos de vitamina D, etc.). Finalmente hay que tener en cuenta que se tratan de ensayos clnicos con probables respuestas prometedoras, pero hasta el momento slo Epo ha demostrado eficacia32.
tablecer pacientes de alto riesgo que puedan beneficiarse de trasplante; precoz a pesar de las complicaciones33. Trasplante con acondicionamiento no mieloablativo Reducira la toxicidad a expensas de conseguir efecto inmunolgico del injerto contra el husped. Parece mostrar buenos resultados aunque hay poco seguimiento y los estudios son heterogneos (incluyen distintos estadios y patologas mieloides y linfoides). En el trabajo de Martino et al34, con 37 pacientes con patologa mieloide, se ha objetivado, con una media de seguimiento de 297 das, una supervivencia libre de progresin (SLP) del 66% y una supervivencia libre de enfermedad (SLE) del 58% (sobre todo en el grupo que desarroll injerto contra leucemia). Los resultados del trasplante alognico no emparentado35 han resultado menos exitosos que para los emparentados con una SLE a los 2 aos del 29% y 54% de MRT aunque la tasa de recada era slo del 14%. Los principales problemas de este tipo de trasplante eran fallo de injerto y EICH. Autotrasplante Respecto al autotrasplante, est como alternativa en pacientes en remisin completa tras quimioterapia de induccin a la remisin, pero tiene un riesgo relativamente alto de recadas (54%) (fig. 1).
SMD Bajo/intermedio 1
60 aos BEG Tratamiento de baja intensidad QT tipo LMA Soporte esperar y ver Alo-TPH no mieloablativo? Progresin Tratar como alto riesgo
60 aos BEG
> 60 aos MEG Tratamiento de baja intensidad QT tipo LMA Tratamiento de soporte TPH autlogo? TPH no mieloablativo?
HLA compatible
HLA incompatible
< 45 aos TPH DNE? Auto TPH? > 45 aos QT induccin a remisin Auto-TPH?
Fig. 1. Algoritmo teraputico de sndrome mielodisplsico (SMD). IPSS: ndice pronstico internacional (alto riesgo IPSS > 1, bajo riesgo IPSS 1.); MEG: mal estado general; BEG: buen estado general; QT: quimioterapia; LMA: leucemia mieloblstica aguda; TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos; DNE: donante no emparentado.
48
Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
SNDROMES MIELODISPLSICOS
Bibliografa
10. 11.
12. 13.
14. 15.
16. 17.
35.
hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-49. Brunning R, Bennett J, Flandrin G, Matutes E, Head D, Vardimar JW, et al. Myelodysplastic syndromes. En: Jaffe E, Harris N, Stein H, Vardimar JW, editors. WHO classification of tumours: pathology and genetics of tumours haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Lyon: Press, 2001;61-73. Germing U, Gattermann N, Strupp C, Aivado M, Aul C. Validation of the WHO proposals for a new classification of primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000; 24:983-92. Greenberg PL. The myelodysplastic syndromes. En: Hoffman R, Benz E, Shattil S, et al, editors. Hematology: Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York, NY: Churchill Livingstone, 2000;p. 1106-29. Florensa L,Vallesp T, Woessner S, Domingo A, Crespo N, Rozman M, et al. Incidence and characteristics of lymphoid malignancies in untreated myelodysplastic syndromes.Leuk Lymphoma 1996;23:609-12. Woessner S, Florensa L. Sndromes mielodisplsicos. Estudio morfolgico de la dismielopoyesis. Clasificacin anemias diseritropoyticas congnitas. La citologa ptica en el diagnstico hematolgico. 4.a ed. Accin mdica y FEHH 2000;231-73. Haematologica (Ed Esp). Barcelona: Doyma, 2003;87 (Supl 6):262-6. Sol F, Espinet B, Sanz GF, Cervera J, Calasanz MJ, Luo E, et al. Incidence, characterization and prognostic significance of cromosomal abnormalities in 640 patients with primary myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2000;108:346-56. Hoffman WK, de Vos E, Komor M, Hoelter D, Wachsman W, Koeffler HP. Prediction of disease risk in patients with myelodysplastic syndrome using gene expression profiling of hematopoietic stem cells. Am Soc Hematol Blood 2002;100:166. Shih LY, Huang CF, Wang PN, Wu JH, Lin TL, Dunn P. Acquisition of FLT3 or N-ras mutations is frequently associated with progression of myelodysplastic syndrome to acute myeloid leukemia. Leukemia 2004;18(3):466-75. Sans-Sabrafens J, Woessner S, Bux J, Besses C. Sndromes mielodisplsicos. Anemias refractarias adquiridas. Leucemia mielomonoctica crnica. Anemias diseritropoyticas congnitas. En: Sans-Sabrafens J, Besses Raebel C, Vives Corrons JL, editores. Hematologa clnica. 4. ed. Madrid: Harcourt, 2002; p. 254-74. Rytting ME. Pediatric myelodysplastic syndromes. Current Hematology Reports 2004;3:173-7. Mufti G, List AF, Gore SD, Ho AYL. Myelodysplastic syndrome. Hematology(Am Soc Hematol Educ Program) 2003;176-99. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, Ahlgren T, Dahl IM, Dybedal I, et al. A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colonystimulating factor: significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120(6):1037-46. Greenbrg PL, Young NS, Gattermann N. Myelodysplastic syndrome. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2002;136-61. Hellstrom-Lindberg E, Ahlgren T, Beguin Y, Carlsson M, Carneskog J, Dahl IM, et al. Treatment of the anemia of myelodysplastic syndromes with G-CSF plus erythropoietin: results from a randomized phase II study and long term follow-up on 71 patients. Blood 1998;92:68-75. Cermk J, V'y tek A. Combined stratification of refractory anemia according to both WHO and IPSS criteria has a prognostic impact and improves identification of patients who may benefit from stem cell transplantation. Leukemia Research 2004;28:551-7. Martino R, Caballero MD, Simn JA, Canals C, Solano C, Urbano-Ispizua A, et al. Evidence for a graft-versus-leukemia effect after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with reduced-intensityconditioning in acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndromes. Blood 2002;100:2243-5. Castro-Malaspina H, Harris RE, Gajewski J, Ramsay N, Collins R, Dharon B, et al. Unrelated donor marrow transplantation for myelodysplastic syndromes: outcome analysis in 510 transplants facilitated by the National Marrow Donor Program. Blood 2002;99:1943-51.
49
1331