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ACTUALIZACIN

Trombofilia venosa. Clasificacin, implicaciones clnicas y teraputicas

R. Lecumberri Villamediana, M.P. Snchez Antn, J. Feli Snchez y E. Rocha Hernando
Servicio de Hematologa. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona.

PUNTOS CLAVE Concepto. El tromboembolismo venoso (TEV) se considera un proceso multifactorial en el que confluyen diversas causas, congnitas y adquiridas, que superan el determinado umbral trombtico. Factores de riesgo. Los dficits de antitrombina III (AT III), protenas C y S, y especialmente el factor V Leiden, constituyen los principales factores de riesgo gentico de TEV. Otros recientemente identificados son la hiperhomocisteinemia, el nivel elevado del factor VIII coagulante y la resistencia a la protena C activada. Diagnstico de la trombofilia venosa. Est aceptado el estudio de trombofilia en pacientes menores de 45 aos con trombosis venosa, trombosis de localizaciones atpicas, recurrentes y necrosis cutnea al iniciar la terapia anticoagulante oral. Tratamiento. Para definir la duracin de la terapia anticoagulante es importante conocer la posible existencia de alteraciones tromboflicas que pueden aconsejar terapia indefinida.

Introduccin

El tromboembolismo venoso (TEV) es un trastorno frecuente en la sociedad occidental, con una incidencia aproximada de un caso por cada 1.000 habitantes y ao1, de ah la importancia del conocimiento de aquellas situaciones que conllevan un aumento del riesgo de sufrir una trombosis. Hoy en da el TEV es considerado como una enfermedad de etiologa multifactorial, que se Episodio trombtico origina por la conjuncin de diversas causas, congnitas y adquiridas, que confluyen en un momento concreto en un paciente, Umbral de trombosis de forma que se supera un determinado umbral trombtico (fig. 1)2. Normalmente existe una cauRiesgo actual sa desencadenante, evidente o no, Inmovilizacin que se suma a una combinacin Ciruga de factores, ms o menos permaTHS Inmovilizacin nentes, que predisponen al sujeto Ciruga Factor V Leiden a padecer un TEV. Son muchos los factores de riesgo de tromboEdad sis venosa que se conocen en la actualidad. La edad es un factor independiente (la incidencia de Fig. 1. Modelo de patogenia episdica del tromboembolismo venoso basado en la concurrencia de factores de riesgo congnitos y adquiridos con efecto aditivo. Modificada de Martnez Brotons F2. THS: terapia horTEV aumenta con la edad)3, inmonal sustitutiva. movilizacin, traumatismos, inRiesgo trombtico
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

tervenciones quirrgicas (especialmente ciruga ortopdica), neoplasias (Trousseau describi por primera vez esta asociacin en 1865)4, consumo de determinados frmacos (anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva, antipsicticos, talidomida)5-7, viajes prolongados (el conocido como sndrome de la clase turista)8, o el embarazo y puerperio9, entre otros.

Factores de riesgo gentico del tromboembolismo venoso

Deficiencia de anticoagulantes naturales: antitrombina, protena C y protena S
Antitrombina La antitrombina (AT) es una glucoprotena de sntesis heptica, que ejerce una importante funcin como regulador fisiolgico de la formacin de fibrina, mediante la inactivacin de la trombina y otras enzimas de la coagulacin (especialmente el factor Xa). Dicha funcin inhibitoria se ve especialmente potenciada en presencia de proteoglicanos de la pared vascular y de heparina. La prevalencia de la deficiencia congnita de AT en la poblacin general es baja, oscilando en diversos estudios entre 0,02%-0,3%, mientras que se aproxima al 1% en pacientes no seleccionados con TEV11. La transmisin de la deficiencia de AT es generalmente autosmica dominante y la mayora de los afectados son heterocigotos, con niveles de AT entre 40%-70%, siendo muy raros los casos de homocigotos. La existencia de una deficiencia de AT multiplica por 50 el riesgo de trombosis frente a los individuos sin esta deficiencia. Se distinguen dos tipos de deficiencia de AT: tipo I y tipo II. El tipo I se caracteriza por un descenso tanto de la actividad funcional como de los niveles antignicos, como consecuencia de una disminucin en la sntesis de la protena. El tipo II se caracteriza por una disminucin en la actividad funcional con normalidad de los niveles antignicos. El tipo II a su vez se subdivide en tres subtipos en funcin de la localizacin del defecto: lugar de unin de la heparina, sitio reactivo o ambos. En muchos de los casos se ha identificado el defecto gentico y molecular responsable de la deficiencia, existiendo una base de datos en la web donde se recogen todos los defectos descritos (http://www.med.ic.ac.uk/divisions/7/antithrombin/index.htm). Protena C La protena C (PC) es una glucoprotena vitamina K dependiente de sntesis heptica. La PC se activa por el complejo trombina-trombomodulina en la superficie endotelial degradando proteolticamente los factores Va y VIIIa, con la protena S como cofactor. La prevalencia del dficit de PC en la poblacin general oscila entre el 1:200 y 1:70012, y en pacientes con trombosis venosa no seleccionados es del 3%13. El dficit de PC se asocia con una elevacin del riesgo de trombosis entre 2 y 6 veces. Desde el punto de vista fenotpico se pueden distinguir dos tipos de deficiencia de PC. El tipo I, caracterizado por un descenso tanto en la actividad funcional como en los niveles antignicos, y el tipo II, en el que la baja actividad funcional contrasta con niveles antignicos normales como expresin de la existencia de una molcula anormal. La deficiencia de PC se transmite generalmente de modo autosmico dominante, si bien algunos estudios en homocigotos sugieren que algunos defectos pueden transmitirse con un patrn autosmico recesivo. Existe una base de datos con todos los defectos moleculares que afectan al gen de la PC y que son responsables de las deficiencias de PC (http://www.xs4all.nl/~reitsma/Prot_C_home.htm).
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Trombofilia e hipercoagulabilidad
Cuando la activacin del sistema hemosttico sobrepasa la capacidad inhibitoria fisiolgica, traducindose en un aumento de la generacin de trombina, nos encontramos ante un estado de hipercoagulabilidad. Se entiende por trombofilia venosa la tendencia hacia el desarrollo de episodios trombticos10. Una forma sencilla de clasificar los estados tromboflicos es la divisin en primarios (congnitos y adquiridos), producidos por anomalas en el propio sistema hemosttico (tabla 1), y secundarios, los asociados a diversos procesos clnicos en los que se sabe que la interaccin de mecanismos patognicos complejos da lugar a una situacin en la que existe riesgo evidente de que se produzcan complicaciones trombticas (por ejemplo embarazo y puerperio, cirugas, sndrome nefrtico, sndromes mieloproliferativos, hiperviscosidad plasmtica, etc.). TABLA 1 El trmino de trombofilia heClasificacin de los estados tromboflicos reditaria se aplica cuando la tenprimarios dencia a padecer episodios tromTrombofilia primaria boemblicos est determinada por causas genticas11. Clsicamente, Congnita se ha aplicado el trmino de tromDficit de antitrombina bofilia hereditaria a aquellos paDficit de protena C cientes con episodios trombticos Dficit de protena S con alguno de los siguientes rasFactor V Leiden gos: edad de aparicin temprana, Mutacin G20210A protrombina localizacin atpica de la trombosis Adquirida (por ejemplo venas mesentricas o Sndrome antifosfolpido senos venosos cerebrales), elevada Posiblemente mixta frecuencia de recurrencia, historia Hiperhomocisteinemia familiar de trombosis y respuesta Niveles elevados de factores desproporcionada frente a estmuVIII, IX, XI los trombognicos conocidos (taResistencia a la protena C activada sin FV Leiden bla 2). Hasta hace pocos aos era posible diagnosticar una causa de trombofilia hereditaria en muy poTABLA 2 cos enfermos con TEV. ActualCaractersticas clnicas mente este nmero ha aumentado asociadas a la trombofilia congnita de forma considerable gracias al descubrimiento de nuevas alteraTrombosis en edad temprana ciones con una importante prevaTrombosis en territorios venosos no habituales lencia en la poblacin general. (mesentricas, cerebrales) Sin embargo, la naturaleza de Recurrencias trombticas la trombosis es episdica, por lo frecuentes Historia familiar de trombosis que generalmente se requiere la Necrosis cutnea con la interaccin con otros factores iniciacin del tratamiento para que un paciente con tromboanticoagulante oral filia hereditaria desarrolle una Trombosis o prpura fulminante neonatal trombosis clnica.
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TROMBOFILIA VENOSA. CLASIFICACIN, IMPLICACIONES CLNICAS Y TERAPUTICAS

Protena S La protena S (PS) es el principal cofactor de la PC activada. Es una glucoprotena vitamina K dependiente de sntesis predominantemente heptica y endotelial. La PS circula en forma libre en un 40%, y el resto circula unida a la fraccin C4b del complemento, siendo esta fraccin inactiva como cofactor de la PC. La prevalencia de la deficiencia de PS en la poblacin general no se conoce con exactitud, mientras que en pacientes con trombosis no seleccionados es del 1%-2%11. La evidencia sobre el riesgo trombtico inherente a la deficiencia de PS es menor que para la PC, si bien este riesgo no est claramente cuantificado14. Se distinguen tres tipos distintos de dficit de PS: el tipo I, caracterizado por disminucin de la concentracin antignica de PS total y libre y disminucin de la actividad funcional; el tipo II, con niveles antignicos normales de PS total y libre y disminucin de la actividad funcional; y el tipo III, caracterizado por niveles normales de PS antignica total y disminucin tanto de la PS libre y la actividad funcional. Los defectos moleculares responsables de la deficiencia de PS son muy variados, y la caracterizacin de los mismos resulta mucho ms compleja que para la PC, probablemente por la particularidad de la estructura de la protena. La transmisin suele ser autosmica dominante y tambin en este caso existe una base de datos que recoge todos los defectos identificados (http://www.med.unc.edu/isth/proteins.htm).

accin proteoltica de la PCA (fig. 2). Dado que el gen del factor V se localiza en el cromosoma 1, la transmisin del FV Leiden es de carcter autosmico dominante. La prevalencia del factor V Leiden vara considerablemente en funcin de la raza, frecuente en la caucsica (2%-7%), y ausente en la raza negra africana o extremo oriente17. En Espaa, la prevalencia en la poblacin general es aproximadamente del 3%, y en pacientes con TEV ronda el 10%. La presencia del factor V Leiden aumenta el riesgo de padecer tromboembolia venosa de 3 a 5 veces en heterocigotos, siendo el riesgo mucho mayor en el caso de homocigotos para la mutacin18. Resulta especialmente evidente en el caso del factor V Leiden la importancia de las interacciones gen-gen y gen-ambiente. Se ha observado un efecto sinrgico sobre el riesgo de trombosis en el caso de la asociacin del factor V Leiden con otros factores de riesgo congnitos, como la mutacin G20210A de la protrombina, y adquiridos, como el consumo de anticonceptivos orales. Esta ltima asociacin aumenta el riesgo de TEV hasta 30 veces con respecto a la poblacin general19.

Mutacin G20210A de la protrombina

Esta mutacin, descrita por primera vez en 1996, consiste en la sustitucin (G por A) del nucletido 20210 del gen de la protrombina, que se encuentra en la regin 3 no traducida20. La variante 20210A se ha asociado con la presencia de mayores niveles de protrombina (molcula precursora de la trombina, molcula clave en el balance hemosttico) en plasma, que pueden ser responsables de un aumento del riesgo trombtico, aunque el mecanismo exacto an no ha sido completamente aclarado. En cualquier caso, los portadores heterocigotos de la mutacin tienen un riesgo de padecer un episodio de TEV tres veces mayor que los no portadores. La prevalencia de la mutacin vara nuevamente en funcin de la raza y ori-

Factor V Leiden

Mediante el estudio de los anticoagulantes naturales era posible encontrar un factor de riesgo gentico en un nmero reducido (aproximadamente 5%-6%) de pacientes con TEV. En 1993 Dahlbck y colaboradores describieron el fenmeno de la resistencia a la protena C activada (RPCA) estudiando el plasma de pacientes con historia personal y familiar de TEV15. En algunos de estos pacientes el tiempo de tromboplastina parcial activado se alargaba menos tras la adicin de PCA que Gen FV en los sujetos sanos. Un ao ms E1 E25 tarde, se demostr que la alteracin responsable del 80% de los 5 3 casos de RPCA es una sustitucin Exn 10 Factor V Leiden del aminocido 506 de la molcula A del factor V (glutamina en lugar de arginina). Esta sustitucin es con1487 1691 1701 secuencia de una mutacin puntual Protena FV Leiden (G por A) en el nucletido 1691 del gen del factor V, mutacin que fue PCA denominada factor V Leiden16. El factor V Leiden es la causa ms frecuente de trombofilia hereditaria en Arg 306 Glu 506 Arg 679 nuestro medio. La PCA inactiva al A1 A2 A3, C1, C2 NH2 COOH factor Va mediante una protelisis 1 303 317 656 709 1546 2196 ordenada, rompiendo secuencialmente los enlaces en posicin Arg 506, Arg 306 y Arg 679. La sustituFig. 2. Factor V Leiden. La sustitucin de un nucletido (G por A) en el nucletido 1691 se traduce en el cambio de Arg por Glu en el aminocido 506 de la cadena proteica. Dicha sustitucin dificulta la protelisis orcin de Arg por Glu en la posicin denada del factor V por la protena C activada. PCA: protena C activada. 506 condiciona una resistencia a la
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gen geogrfico, oscilando entre 0,5% y 4% (en Espaa la prevalencia en la poblacin general es del 3,5%), mientras que en los pacientes con TEV es del 5%-18% (en nuestro pas 17%).

Otros factores de riesgo de tromboembolismo venoso de posible origen gentico

Hiperhomocisteinemia
La homocistena es un producto intermedio del metabolismo de la metionina, y se ha demostrado que incrementos leves-moderados en sus niveles plasmticos constituyen un factor de riesgo trombtico (tanto a nivel venoso como arterial)21. La hiperhomocisteinemia moderada (>15 mol/l) aumenta dos veces el riesgo de trombosis venosa. El mecanismo por el que la hiperhomocisteinemia contribuye al riesgo trombtico no ha sido del todo aclarado, aunque se ha descrito una accin citotxica sobre el endotelio vascular. Es posible encontrar niveles plasmticos elevados de homocistena en aproximadamente el 5% de la poblacin general. Dichos niveles estn influenciados por factores tanto ambientales como genticos22. Dentro de los ambientales el ms importante es la deficiencia de folatos y vitaminas B6 o B12 (cofactores en el metabolismo de homocistena). Entre los factores genticos destaca un polimorfismo gentico en una enzima que participa en el metabolismo de la metionina: la metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Una mutacin puntual (C por T) en el nucletido 677 del gen de la MTHFR se traduce en un cambio de alanina por valina en el aminocido 223, y esta sustitucin condiciona una termolabilidad de la enzima, de forma que a 37C su actividad es un 50% menor que la de la variante normal23. No est claro que esta variante de la MTHFR constituya por s misma un factor de riesgo trombtico, pero s se ha demostrado un aumento en la incidencia de trombosis en los portadores homocigotos de la misma, especialmente en casos de deficiencia vitamnica concomitante.

Por otra parte, tambin los niveles elevados de otros factores de la coagulacin como el fibringeno, factor IX, factor XI o el factor inhibidor de la fibrinlisis activado por trombina (TAFI) parecen asociarse a un aumento del riesgo de TEV26,27 (tabla 3). No obstante, se requieren nuevos estudios que confirmen el papel de estos factores en el desarrollo del TEV.

Resistencia a la protena C activada no asociada al factor V Leiden

Aunque la causa ms frecuente de RPCA es la presencia del factor V Leiden, en ocasiones es posible encontrarnos ante un paciente con RPCA en ausencia de dicha mutacin. Esta RPCA no causada por el factor V Leiden puede ser de origen gentico o adquirido. El origen gentico se ha sugerido por la existencia de familias con RPCA sin factor V Leiden, y por la descripcin de otras variantes genticas causantes de RPCA como el haplotipo HR228, si bien la importancia clnica de estas variantes parece ser menor que la del factor V Leiden. Entre las causas adquiridas de RPCA, las mejor conocidas son el embarazo, el consumo de anticonceptivos orales, o algunos tumores. En un estudio amplio se ha podido demostrar que la presencia de RPCA en ausencia de factor V Leiden se asocia a un aumento del riesgo de TEV29.

Anticuerpos antifosfolpido
Los anticuerpos antifosfolpido son autoanticuerpos dirigidos frente al complejo formado por fosfolpidos aninicos y determinadas protenas. Existen diversos anticuerpos antifosfolpido en funcin de su reactividad frente a diferentes fosfolpidos. En el laboratorio pueden detectarse como anticuerpos anticardiolipina (dirigidos frente al complejo cardiolipina-2-glucoprotena I) o con la positividad del anticoagulante lpico, que interfiere con las pruebas de coagulacin de laboratorio in vitro dependientes de fosfolpidos. Tambin se han detectado anticuerpos frente a la protrombina, la trombomodulina, la anexina V o el receptor endotelial de la protena C. El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por la asociacin de episodios tromb-

Niveles plasmticos de factores de la coagulacin

El nivel elevado de factor VIII coagulante es un factor de riesgo de TEV recientemente identificado. Los niveles plasmticos elevados estn presentes en el 10% de la poblacin general y en el 25% de los pacientes con trombosis venosa24. Adems, los niveles elevados de factor VIII son tambin un factor de riesgo de recurrencia trombtica25. El principal determinante de los niveles plasmticos de factor VIII es el grupo sanguneo (ms elevados en personas con grupo distinto al 0). Sin embargo, la agregacin familiar persiste despus de ajustar el efecto del grupo sanguneo, por lo que deben existir otros factores genticos, an no identificados, implicados en la regulacin de la concentracin plasmtica de FVIII que expliquen la tendencia familiar a presentar niveles plasmticos elevados de FVIII.
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TABLA 3

Niveles de factores de la coagulacin y asociacin con el riesgo de tromboembolismo venoso26

Factor de la coagulacin Fibringeno (> 500 mg/dl) Factor II (> 108%) Factor V (> 150%) Factor VII (> 110%) Factor VIII (> 150%) Factor IX (> 129%) Factor XI (> 121%) Factor XII (< 57%)
IC: intervalo de confianza.

Odds ratio (IC 95%) 4,3 (1,7-10,5) 1,9 (1,1-3,2) 1,3 (0,9-1,8) 0,8 (0,4-1,5) 4,8 (2,3-10) 2,3 (1,6-3,5) 2,2 (1,5-3,2) 1,2 (0,6-2,4)

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ticos (tanto arteriales, como venosos), abortos de repeticin, trombopenia y presencia de anticuerpos antifosfolpido. Se distingue entre SAF primario y secundario, este ltimo cuando se asocia con otras enfermedades, la ms frecuente el lupus eritematoso sistmico. La presencia de anticuerpos antifosfolpido, independientemente de la existencia o no de patologa asociada, supone un aumento del riesgo de trombosis. Algunos estudios han sugerido que este riesgo llega a multiplicarse hasta 9 veces30. Este aumento del riesgo parece ser algo mayor en el caso del anticoagulante lpico que para los anticuerpos anticardiolipina31. En nuestro pas, aproximadamente el 5% de los pacientes diagnosticados de trombosis venosa tiene anticuerpos antifosfolpido, mientras que slo estn presentes en el 1%-2% de la poblacin sana.

de pequeos vasos con necrosis cutnea y subcutnea. Un cuadro poco frecuente, pero caracterstico de la deficiencia heterocigota de la PC, y tambin de la PS, es la necrosis cutnea inducida por dicumarnicos al iniciarse el tratamiento anticoagulante oral (TAO). Otra manifestacin clnica asociada a la trombofilia, que ha motivado un gran inters en los ltimos aos, son las complicaciones obsttricas como la eclampsia, desprendimiento prematuro de placenta, y los abortos de repeticin34. En este sentido, un reciente metaanlisis mostraba que, tanto el factor V Leiden como la mutacin G20210A de la protrombina, se asocian con abortos tempranos y tardos con odds ratios entre 2 y 335.

Diagnstico de la trombofilia venosa

Implicaciones clnicas de la trombofilia

Caractersticas clnicas del tromboembolismo venoso en pacientes con trombofilia
Las manifestaciones clnicas de los pacientes con trombofilia congnita son similares en cualquiera de los defectos mencionados anteriormente. En el 90% de los casos el hecho ms frecuente es la aparicin de trombosis venosa profunda (TVP) de las extremidades inferiores, con o sin embolismo pulmonar (EP). Las trombosis venosas en localizaciones atpicas (venas mesentricas, hepticas, cerebrales) son poco frecuentes en trminos relativos (menos del 5%), pero caractersticas de este tipo de defectos, especialmente de las deficiencias de anticoagulantes naturales32. Los episodios trombticos son en muchas ocasiones idiopticos, es decir, sin que se identifique un factor de riesgo desencadenante claro. No obstante, la importancia de las interacciones entre factores genticos y adquiridos en la precipitacin de un episodio trombtico es cada vez ms reconocida. As, cuando en una mujer coincide el factor V Leiden y el uso de anticonceptivos orales el riesgo de TEV aumenta hasta 30 veces, siendo este riesgo combinado mucho mayor que el conferido por los anticonceptivos o por el defecto tromboflico. El primer episodio de trombosis suele aparecer a edades tempranas, sobre todo en el caso de deficiencias de AT, PC o PS donde en el 80% de los casos se produce antes de los 40 aos. El riesgo de recurrencia de un episodio tromboemblico es ms elevado en aquellos pacientes con dficit de anticoagulantes naturales o SAF, y tambin parece serlo en el caso de elevacin de los niveles plasmticos de FVIII. En el caso del factor V Leiden o la mutacin de la protrombina, existen resultados contradictorios sobre el riesgo de recurrencia, si bien parece clara su asociacin en el caso de pacientes dobles heterocigotos y en los homocigotos para el factor V Leiden33. La deficiencia homocigota de PC o PS es muy rara, cursa con niveles indetectables de la protena, y se asocia muy frecuentemente a la aparicin de un cuadro de prpura fulminante poco despus del nacimiento, debido a la trombosis
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Dado que las tcnicas a realizar en el diagnstico de una trombofilia venosa no son ni simples ni baratas, resulta imprescindible definir a qu sujetos se les debe realizar dicho estudio, y qu pruebas deben ser incluidas en el mismo. No existe unanimidad acerca de la indicacin de la realizacin de un estudio de trombofilia venosa. El principal argumento en contra es que la investigacin en muchos casos no va a suponer ningn cambio en el manejo del paciente con trombosis. Argumentos a favor son que en casos de detectarse un defecto tromboflico grave, asociado a una elevada tasa de recurrencia, dicha deteccin puede ayudar a prevenirlas, as como a prevenir la aparicin de un episodio trombtico en familiares asintomticos. Est mayoritariamente aceptada la indicacin de realizar el estudio en pacientes menores de 45 aos con trombosis venosa, trombosis de localizaciones atpicas, trombosis recurrentes o necrosis cutnea al iniciar TAO. Tambin est aceptado de manera extendida el estudio de los pacientes con TEV idioptico. Sin embargo, tal y como se ha mencionado anteriormente, la trombosis venosa es una enfermedad multifactorial en la que las interacciones gen-gen y gen-ambiente desempean un papel fundamental. Por ello, cabe plantearse extender la realizacin del estudio aunque exista un factor de riesgo desencadenante evidente. En el caso de identificarse algn factor de riesgo biolgico en el paciente, est indicado el estudio de dicha alteracin en los familiares, aunque stos no hayan presentado clnica trombtica de ningn tipo, dado el beneficio de la profilaxis primaria en estos pacientes ante situaciones de riesgo trombtico. Por el contrario, no est indicada la realizacin del estudio a individuos asintomticos sin historia personal ni familiar de TEV. Un ejemplo tpico sera la realizacin del despistaje antes de la iniciacin de tratamiento anticonceptivo oral o terapia hormonal sustitutiva en mujeres sanas. Aproximadamente habra que estudiar 10.000 mujeres asintomticas para prevenir un episodio anual de TEV asociado al consumo de anticonceptivos orales, por lo que esta estrategia distara mucho de ser coste-efectiva. En cuanto a las pruebas de laboratorio escogidas para realizar un estudio de trombofilia, los requisitos principales son que sean especficas, limitadas en nmero y, por supuesto, clnicamente relevantes. Las pruebas diagnsticas que se
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

TABLA 4

El tratamiento del episodio trombtico agudo en los pacientes con algn defecto tromboflico es similar al de otros enfermos con TEV, con alguna salvedad. Los pacientes con deficiencia FV Leiden G20210A de AT pueden presentar cierta resistencia a la accin anticoagulante de la heparina. En estos casos, cuando no se logra una adecuada anticoagulacin con heparina, o cuando pese a una adecuada 200 pb anticoagulacin aparece una recu163 pb rrencia, puede estar indicada la administracin de concentrados de 345 pb AT. 67 pb En el caso de la deficiencia de 322 pb PC o PS es necesario tener una precaucin especial en la iniciacin del TAO. Hay que esperar a que el paciente se encuentre adecuadamente heparinizado antes de ini1 2 3 4 1 2 3 4 ciar el solapamiento de los anticoaFig. 3. Anlisis mediante reaccin en cadena de la polimerasa, digestin con enzima de restriccin y electrofogulantes orales, que debe ser resis en gel de agarosa. Izquierda: FV Leiden, la enzima utilizada es MnlI. 1: marcador pares de bases, 2: FV noriniciado a dosis bajas y posteriormal, 3: heterocigoto FV Leiden, 4: homocigoto FV Leiden. Derecha: protrombina G20210A, la enzima empleada es mente aumentado de forma graHind III. 1: marcador pares de bases, 2: normal, 3: heterocigoto G/A, 4: homocigoto A/A. pb: pares de bares.
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incluyen hoy en da dentro del estudio de la trombofilia aparecen recogidas en la tabla 4. Inicialmente, para el diagnsPruebas iniciales tico de las deficiencias de AT, PC Antitrombina funcional y PS se emplean mtodos funcioProtena C funcional nales. En caso de confirmarse en Protena S funcional una primera etapa una deficiencia Prueba de resistencia a la protena C activada de alguna de ellas, en una segunda Mutacin factor V Leiden fase se utilizaran tcnicas inmuMutacin G20210A protrombina nolgicas con el objeto de deterHomocisteinemia en ayunas minar la actividad antignica de la Anticoagulante lpico protena deficitaria y poder subAnticuerpos anticardiolipina clasificar el tipo de deficiencia10. Factor VIII:C En ltimo trmino cabra la realizacin de un estudio molecular Pruebas a realizar en una segunda etapa para tratar de identificar el defecNiveles antignicos de AT, PC o to causante de la deficiencia (si PS (si existe algn dficit funcional) bien el inters en este caso sera Polimorfismo C677T de la ms cientfico que prctico). El MTHFR diagnstico del factor V Leiden y la mutacin G20210A de la protrombina se realiza a partir del anlisis del ADN mediante tcnicas basadas en la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) (fig. 3). Para detectar los pacientes que sin ser portadores del factor V Leiden puedan tener una RPCA por otra causa, se debe realizar tambin una prueba funcional para detectar la existencia de dicha RPCA. La hiperhomocisteinemia se detecta mediante la medicin, en ayunas, de los niveles plasmticos de homocistena. Hace un tiempo se recomendaba realizar dicha determinacin tras someter al paciente a una sobrecarga de metionina, aunque hoy en da esta prctica est en desuso. El papel del polimorfismo C677T de la MTHFR es discutible, por lo que su determinacin puede tener inters slo en aquellos pacientes en los que se detecte una hiperhomocisteinemia. Para estaPruebas incluidas en el estudio de la trombofilia venosa

blecer la positividad del anticoagulante lpico se requiere la prolongacin de un tiempo de coagulacin dependiente de fosfolpidos (el ms usado es la prueba del veneno de vbora Russel diluido), ausencia de normalizacin tras la incubacin con plasma normal (se confirma la presencia de un inhibidor) y demostracin de que el inhibidor es fosfolpido dependiente mediante la adicin de un exceso de fosfolpidos. La cuantificacin de los anticuerpos anticardiolipina se puede realizar mediante mtodos comerciales. La determinacin de los niveles de factor VIII tambin deberan incluirse en el estudio plasmtico, considerando elevados aqullos superiores al percentil 90 de la poblacin general. Un ltimo aspecto del diagnstico de laboratorio es la decisin del momento ptimo para la realizacin del estudio. Las determinaciones funcionales pueden verse artefactadas en el momento del episodio trombtico agudo, como consecuencia de la reaccin de fase aguda provocada por la trombosis. En este sentido, sera recomendable esperar al menos tres meses tras el episodio agudo. Por otra parte, tampoco se deben realizar las determinaciones funcionales mientras se siga el tratamiento anticoagulante, ya que ste artefactar tambin los resultados. As, en el momento agudo se podran determinar los niveles de homocistena, la mutacin del factor V Leiden y G20210A de la protrombina y los anticuerpos anticardiolipina, y en una segunda etapa, al menos dos semanas despus de la suspensin del tratamiento anticoagulante, se completara el estudio con el resto de las determinaciones32.

Implicaciones teraputicas de la trombofilia

Tratamiento del episodio agudo

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TROMBOFILIA VENOSA. CLASIFICACIN, IMPLICACIONES CLNICAS Y TERAPUTICAS

dual, para evitar la aparicin de una necrosis cutnea inducida por dicumarnicos. En caso de prpura fulminante neonatal, se precisa la administracin de PC, preferiblemente mediante concentrados de PC, e instaurar a largo plazo TAO con valores de INR elevados (2,5-4,0). En los pacientes con hiperhomocisteinemia se debe iniciar un tratamiento con suplementos de cido flico y/o vitamina B12, con el objeto de normalizar los niveles plasmticos de homocistena36.

Profilaxis secundaria del tromboembolismo venoso

El tratamiento anticoagulante tras un episodio de TEV se prolonga durante un perodo de 3-6 meses con el objeto de reducir la incidencia de recurrencias trombticas, ms frecuentes cuanto ms reciente es el episodio trombtico. Sin embargo, en los ltimos aos, basndose en los resultados de diferentes estudios, se ha establecido una tendencia hacia la prolongacin del perodo de profilaxis secundaria, especialmente en aquellos casos con mayor riesgo de recurrencia, como sucede en el caso de los pacientes con algn tipo de trombofilia (aunque los resultados de diversos estudios que analizaron el riesgo de recurrencia asociados al factor V Leiden o la mutacin G20210A de la protrombina mostraron resultados discordantes). En este sentido, la sexta gua para el tratamiento antitrombtico y para la prevencin y tratamiento de la trombosis del American College of Chest Physicians (ACCP) del ao 2000 recomienda mantener el tratamiento anticoagulante durante al menos 12 meses en pacientes con deficiencia de antitrombina o con sndrome antifosfolpido, adems de aqullos con TABLA 5 TEV idioptico recurrente, mienDuracin del tratamiento anticoagulante segn la tras que la duracin debe ser indiconferencia consenso de la vidualizada en el caso de las defiACCP (2000)37 ciencias de PC y PS, factor V 3-6 meses Leiden o hiperhomocisteinemia37 Primer episodio TEV con factor (tabla 5). de riesgo reversible A la hora de valorar la relacin Al menos 6 meses beneficio/riesgo de una anticoaPrimer episodio de TEV de gulacin a largo plazo hay que carcter idioptico tener en cuenta los siguientes fac 12 meses (hasta indefinido) tores: carcter espontneo o sePrimer episodio de TEV con cundario del episodio trombtico, factor de riesgo permanente edad, sexo y estilo de vida del paCncer (mientras permanezca activo) ciente, historia familiar de TEV, Dficit de antitrombina localizacin y gravedad del episoSndrome antifosfolpido dio trombtico, tipo e intensidad TEV recurrente (idioptico o de la anomala congnita. con trombofilia) Los problemas de la prolonIndividualizar duracin en gacin del TAO son, por un lado Dficit de PC y PS, el riesgo hemorrgico inherente hiperhomocisteinemia, mltiples defectos tromboflicos, al mismo y, por otro, el hecho de homocigotos FV Leiden que se ha observado que el beneACCP: American College of Chest Physicians; TEV: tromboembolismo ficio obtenido en trminos de disvenoso; PC: protena C; PS: minucin de la recurrencia tromprotena S.
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btica durante el tratamiento desaparece tras la finalizacin del mismo. En estudios en los que se prolongaba el perodo de profilaxis secundaria hasta 12 meses, se observ una incidencia de recurrencias tras la finalizacin del mismo similar a la observada tras tres meses de tratamiento anticoagulante (aproximadamente 5% por paciente y ao)38. Recientemente se ha analizado la posibilidad de prolongar el TAO de forma indefinida con una intensidad reducida (INR 1,5-2,0) en los pacientes con trombosis idiopticas, objetivndose una disminucin en la incidencia de nuevas trombosis sin provocar un aumento de las complicaciones hemorrgicas39. Sin embargo, se necesitan ms estudios que confirmen estos hallazgos antes de recomendar su aplicacin generalizada.

Profilaxis primaria del tromboembolismo venoso

En cuanto a la profilaxis primaria, no est justificado el empleo de profilaxis a largo plazo, en pacientes asintomticos con trombofilia congnita, cuando no estn expuestos a situaciones de riesgo trombtico. Los individuos asintomticos deben recibir consejo respecto a las implicaciones de la anomala que padecen y sobre los signos y sntomas que pueden requerir una atencin inmediata. S debe iniciarse profilaxis antitrombtica en los pacientes con trombofilia expuestos a situaciones de riesgo, como por ejemplo ciruga, inmovilizacin, embarazo y puerperio. En este ltimo supuesto hay que resear que dicha profilaxis debe mantenerse hasta 4 semanas despus del parto40.

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