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ACTUALIZACIN

Hipofuncin de la corteza suprarrenal

J.M. Gmez Sez
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

PUNTOS CLAVE Concepto. El sndrome de hipofuncin de la corteza suprarrenal es debido sobre todo a la deficiencia de cortisol. Clasificacin. Se clasifica en primaria por destruccin de la glndula suprarrenal, secundaria por afeccin hipofisaria y terciaria del hipotlamo. Insuficiencia suprarrenal primaria. Etiopatogenia. Las dos causas fundamentales son la agresin autoinmunitaria y la tuberculosis.

Concepto
La corteza suprarrenal produce 3 tipos de hormonas esteroideas bajo el control de la corticotropina hipofisaria (ACTH): glucocorticoides, mineralcorticoides y andrgenos suprarrenales, as como pequeas cantidades de estrgenos y el precursor de todas ellas es el colesterol; el cortisol es el principal glucocorticoide producido sobre todo en la zona fasciculada de la glndula con una tasa de produccin diaria de unos 20 mg. La aldosterona es el principal mineralcorticoide, sintetizada exclusivamente en la zona glomerular, siendo la dehidroepiandrosterona el principal andrgeno (fig. 1). El cortisol es indispensable para la vida y el sndrome de hipofuncin de la corteza suprarrenal, fundamentalmente es la manifestacin clnica de la deficiencia de su produccin aunque tambin algunos de sus signos o sntomas sean debidos a la deficiencia combinada del resto de las hormonas1.

Fisiopatologa. La falta de cortisol y la deficiencia de mineralcorticoides explican la mayor parte de hallazgos clnicos. Manifestaciones clnicas. Astenia, anorexia, prdida de peso e hiperpigmentacin son los hallazgos clnicos ms prevalentes de la insuficiencia suprarrenal primaria. En la secundaria o terciaria no hay hiperpigmentacin. Insuficiencia suprarrenal aguda. Es una forma de presentacin o complicacin grave de la enfermedad que se manifiesta como shock hipovolmico. Evolucin y pronstico. Diagnosticada y tratada la enfermedad el pronstico es excelente. Tratamiento de la insuficiencia suprarrenal crnica. Se basa en la administracin de cortisol alrededor de 30 mg/da y con frecuencia mineralcorticoides. Tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda o crisis addisoniana. Se administran dosis elevadas de cortisol, 100 mg por va intravenosa cada 6 u 8 horas, ms lquidos, con buena respuesta.

Clasificacin
Se clasifica como hipofuncin suprarrenal primaria o enfermedad de Addison causada por la destruccin de la glndula suprarrenal, hipofuncin secundaria debida a diferentes enfermedades hipofisarias que llevan a la deficiencia de ACTH as como tras retirada del tratamiento prolongado con glucocorticoides, ACTH o del tratamiento del sndrome de Cushing, e hipofuncin suprarrenal terciaria como consecuencia de procesos hipotalmicos con deficiencia de la hormona liberadora de ACTH (CRH) (fig. 2). Adems de la distinta atribucin causal, las diferencias fundamentales entre la hipofuncin suprarrenal primaria y las otras dos, es que la primaria es la ms frecuente en clnica, si exceptuamos el tratamiento con glucorticoides y su retirada; cursa generalmente con hiperpigmentacin cutneo-mucosa mientras que la secundaria y terciaria con hipopigmentacin; adems en la primaria los trastornos hidroelectrolticos son ms relevantes como consecuencia de la deficiencia aadida de aldosterona2.
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Insuficiencia suprarrenal primaria

Su prevalencia en pases desarrollados oscila entre 4 y 11 casos por cada 100.000 habitantes y tiene dos causas fundamentales: la adrenalitis autoinmunitaria y la tuberculosa (tabla 1). Es una enfermedad con morbilidad y mortalidad importantes, pero cuando se diagnostica el tratamiento es f44

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HIPOFUNCIN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

Hipotlamo

CRH

ADH

ACTH Zona glomerulosa Zona reticular y fasciculada

Cortisol

Aldosterona

Dehidroepiandrosterona

Fig. 1. Regulacin adrenal normal.

cil y el pronstico favorable. En reas industrializadas la adrenalitis autoinmunitaria es la causa ms frecuente, se afecta la corteza pero no la mdula, y puede presentarse de forma aislada o bien formando parte de los sndromes poliglandulares autoinmunitarios tipo 1 y 2 (tabla 2)1,3. Aproximadamente la mitad de los pacientes con esta forma tienen otra enfermedad autoinmunitaria asociada. La adrenalitis tuberculosa como causa de insuficiencia suprarrenal primaria, ha disminuido en Espaa y en el resto de los pases desarrollados (tabla 3)4, como consecuencia de la evolucin favorable de la propia enfermedad causal, no obstante en diferentes zonas del mundo sigue siendo una causa habitual. Todas las infecciones fngicas exceptuando la Candida pueden producir la enfermedad, si bien en Espaa no son habituales; en conjunto la histoplasmosis es la ms frecuente. En pacientes afectados por sida las glndulas suprarrenales pueden verse destruidas por diferentes procesos como el sarcoma de Kaposi, as como infecciones oportunistas de las cuales la ms frecuente es la producida por el citomegalovirus5. Tambin en estos casos el uso de frmacos como el ketoconazol que inhibe la sntesis esteoidea puede ser causa o exacerbar su presentacin. Las metstasis son muy frecuentes en la suprarrenal, especialmente en la evolucin del cncer de pulmn, mama y del tubo digestivo, aunque no suelen ser causa de insuficiencia suprarrenal, ya que para ello se ha de destruir ms del 90% de las glndulas6. En el curso de las sepsis, especialmente la meningoccica (sndrome de Waterhouse-Friderichsen) se destruyen las glndulas por hemorragia. Algunos frmacos empleados que se usan en el tratamiento del sndrome de Cushing, tales como la metopirona, etomidato, aminoglutetimida, ketoconazol y opDDD, bloquean la sntesis esteroidea o son adrenolticos por lo que causan insuficiencia suprarrenal.

Hipotlamo CRH

Hipotlamo CRH

Hipotlamo CRH

ACTH Cortisol Cortisol

ACTH Cortisol

ACTH

Adrenal

Adrenal

Adrenal

Insuficiencia suprarrenal primaria

Insuficiencia suprarrenal secundaria

Insuficiencia suprarrenal terciaria

Fig. 2. El eje hipotlamo-hipofiso-adrenal en la insuficiencia suprarrenal primaria, secundaria y terciaria.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

TABLA 1 TABLA 3

Clasificacin etiolgica de la insuficiencia suprarrenal

Insuficiencia suprarrenal primaria Adrenalitis autoinmunitaria Adrenalitis tuberculosa Otras causas Infecciones por hongos: histoplamosis, coccidioidomicosis, toxoplasmosis Infecciones en pacientes con VIH, citomegalovirus, criptococos, toxoplasma, etc. Hemorragia suprarrenal, sepsis mengicoccica, tratamiento anticoagulante, ditesis hemorrgica, anticuerpos antifosfolpido, etc. Metstasis carcinomatosa Sarcoidosis Amiloidosis Hemocromatosis Frmacos: ketoconazol, metopirona, aminoglutetimida, etomidato, etc. Deficiencias enzimticas suprarrenales (hiperplasias suprarrenales) Adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropata Hipoplasia adrenal congnita Deficiencia familiar de glucocorticoides Resistencia familiar a los glucocorticoides Falta de respuesta congnita al ACTH Suprarrenalectomia bilateral Insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria Retirada de tratamiento con glucorticoides (muy frecuente) Tras tratamiento del sndrome de Cushing (frecuente) Enfermedades hipotlamo e hipofisarias (poco frecuentes)
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Cambios en la causa de la insuficiencia suprarrenal primaria a lo largo de los aos, segn Irvine y Barnes4
Prevalencia (%) 70 20 10 Idioptica Tuberculosa Otras 1928-1938 17 79 4 Porcentaje 1962-1972 78 21 1

TABLA 2

En el caso de deficiencias de la esteroidognesis suprarrenal o hiperplasia suprarrenal, la caracterizacin gentica, especialmente de la de 21-hidroxilasa estn bien determinadas en la actualidad. Los anticuerpos anti-suprarrenal van dirigidos contra enzimas del citocromo P450, intracelulares, implicados en la sntesis de esteroides suprarrenales, especialmente de 21-hidroxilasa y 17-hidroxilasa. Los anticuerpos contra la 21hidroxilasa son los que ms frecuentemente se detectan tanto en la forma aislada como en las poliendocrinopatas, y adems pueden predecir la aparicin de la insuficiencia suprarrenal en individuos con familiares afectados de otras endocrinopatas autoinmunitarias9. Son de naturaleza IgG1, predominantemente y su determinacin permite reclasificar como autoinmunitarios ms del 60% de los casos inicialmente etiquetados como idiopticos. En la destruccin suprarrenal estaran implicados los linfocitos T, ya que los anticuerpos estaran dirigidos por ellos, pero la cuestin que se plantea es cmo lesionaran dichos antgenos si son intracelulares10,11. Tuberculosis La tuberculosis sigue siendo una causa frecuente de insuficiencia suprarrenal en la cual se produce una adrenalitis, siendo sustituida la estructura normal por granulomas caseificantes y se afecta tanto la corteza como la mdula; suele acompaarse de estigmas de tuberculosis en otros rganos a veces muchos aos antes, sobre todo en el pulmn y riones. Las glndulas estn aumentadas de tamao y finalmente se fibrosan y se calcifican en el 50% de los casos, lo que contrasta con el aspecto normal o disminuido de las formas autoinmunitarias1,2. Formas infrecuentes Dos formas raras de insuficiencia suprarrenal las constituyen la adrenoleucodistrofia y la adrenomieloneuropata, enfermedades desmielinizantes que son similares con herencia ligada al cromosoma X y que por lo tanto lo padecen los hombres y en las cuales se detectan concentraciones elevadas en plasma de cidos grasos C-26; la primera es de nios con neuropata central y ceguera y la segunda de adultos jvenes con paraparesia espstica2.

Caractersticas de los sndromes poliglandulares autoinmunitarios tipos 1 y 2

Caracterstica Edad de aparicin ms frecuente Asociacin con HLA Hipoparatiroidismo Candidiasis mucocutnea Alopecia Hepatitis crnica activa Anemia perniciosa Hipogonadismo Enfermedad tiroidea autoinmunitaria Diabetes mellitus tipo 1 Tipo 1 12 aos No ++ ++ + + + + + 0 Tipo 2 30 aos B8 0 0 0 0 0 0 ++ +

Etiopatogenia
Autoinmunitaria En ella influyen factores genticos cuando se trata de la forma autoinmunitaria que forma parte de una poliendocrinopata. Son diferentes para la tipo 1 que es una enfermedad de la infancia, aparece alrededor de los 12 aos y se transmite por herencia autosmica dominante7 que para la tipo 2 que se transmite de forma recesiva, tambin a veces dominante y su susceptibilidad se ha podido relacionar con el HLA-B y especialmente con HLA de clase II, haplotipos DR 3-DQ 2 y DR 4-DQ 8 que se han relacionado tanto para la forma familiar como en la aislada, lo que sugiere que la causa sea similar8.
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Fisiopatologa
La destruccin de la corteza suprarrenal en la insuficiencia suprarrenal crnica primaria de cualquier etiologa lleva a la
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HIPOFUNCIN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

deficiencia de todas las hormonas que en ella se producen, siendo la menos relevante desde el punto de vista clnico la deficiencia de andrgenos suprarrenales, que puede tener algn significado en la mujer. La consecuencia es que de forma paulatina segn se destruyen las glndulas hay falta de cortisol responsable de la hipotensin arterial por su influencia en el tono arteriolar, astenia, trastornos gastrointestinales, y por contrarregulacin, elevacin del CRH, de la proopiomelanocortina, ACTH y de la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) (fig. 2) responsables de la hiperpigmentacin melnica tan prevalente; la deficiencia de mineralcorticoides es causa de la hipovolemia y tambin de la hipotensin arterial y de la mayor eliminacin renal de sodio y retencin de potasio e hidrogeniones lo que confiere el espectro caracterstico de hipercaliemia y acidosis metablica con elevacin de la actividad de la renina plasmtica. En el caso de que la insuficiencia suprarrenal crnica sea secundaria, los trastornos hidroelectrolticos son menos relevantes debido a que la suprarrenal no est destruida y la funcin de la capa glomerular produciendo aldosterona est preservada; dado que la ACTH slo ejerce un papel permisivo sobre su funcin, el eje renina-angiotensina-aldosterona est por lo tanto ntegro y es el que mantiene el equilibrio. Tampoco en estos casos el paciente presenta hiperpigmentacin por falta de proopiomelanocortina, ACTH y MSH (fig. 2). En esta situacin puede presentarse de forma asociada la deficiencia de otras hormonas tanto de la hipfisis anterior como posterior. La insuficiencia renal prerrenal se produce por la disminucin del flujo renal y del filtrado glomerular, con dificultad para la excrecin de agua libre. La anemia que se observa, normoctica normocrmica, es debida al papel que ejerce en la hematopoyesis el cortisol, aqu no presente, aunque puede estar enmascarada por la hemoconcentracin. En los casos de otras enfermedades autoinmunitarias asociadas la anemia puede ser macroctica por falta del factor intrnseco gstrico1-3.

TABLA 4

Manifestaciones clnicas y hallazgos del laboratorio de la insuficiencia suprarrenal crnica primaria

Sntomas y signos Astenia Anorexia Prdida de peso Hiperpigmentacin melnica Hipotensin arterial Sntomas gastrointestinales, nuseas, vmitos, dolor abdominal y diarrea Sntomas psquicos Hipotensin postural Datos del laboratorio Hiponatremia Hipercaliemia Insuficiencia renal, prerrenal 88 65 55 Prevalencia (%) 100 100 100 94 94 92 60-80 12

al sol, pliegues, zonas de roce, cicatrices, areolas mamarias y perin, as como a las mucosas donde debe buscarse sistemticamente: labios, encas, carrillos, lengua y velo del paladar; el cabello se oscurece. ISC secundaria En el caso de insuficiencia suprarrenal secundaria los pacientes no presentan hiperpigmentacin, sino depigmentacin con depilacin de las cejas, axilas y pubis. Los sntomas gastrointestinales son frecuentes destacando el dolor abdominal impreciso y con frecuencia diarreas que contribuyen a la prdida hidroelectroltica. Sntomas psiquitricos Son frecuentes los sntomas psquicos, en parte secundarios al mal estado general del paciente, y suelen ser inespecficos con irritabilidad, insomnio, prdida de memoria, alteracin de la conducta, depresin reactiva y excepcionalmente cuadros ms graves como psicosis1-3. Pruebas analticas De los datos del laboratorio destaca la hiponatremia e hipercaliemia, insuficiencia renal prerrenal y acidosis metablica; en algunos casos es posible detectar hipoglucemia de ayuno y la hipercalcemia es poco frecuente aunque puede ser ms marcada si el paciente presentase adems hipertiroidismo. Suele haber anemia normoctica y normocrmica, con linfocitosis y eosinofilia. Los signos radiolgicos puede observarse en los casos que sea de origen tuberculoso con la presencia de suprarrenales grandes y en otros casos las glndulas estn calcificadas. En la insuficiencia suprarrenal crnica secundaria los trastornos hidroelectrolticos son menos prominentes e incluso puede haber aumento de secreccin de arginina-vasopresina con hemodilucin y caliemia normal. La hipoglucemia en ayunas es rara en adultos y se presenta cuando se asocia a etilismo o deficiencia de hormona de crecimiento. Tambin en este caso se ha de valorar la posible asociacin de deficiencias hormonales tanto de la hipfisis anterior como posterior.
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Manifestaciones clnicas
Insuficiencia suprarrenal crnica primaria La insuficiencia suprarrenal crnica primaria (ISC) se manifiesta con una serie de sntomas y signos que se resumen en la tabla 4. Caractersticamente los pacientes presentan astenia, hiperpigmentacin melnica, prdida de peso, manifestaciones gastrointestinales, hipotensin arterial, hipotensin ortosttica y a veces sncope; se puede observar apetencia por la sal, sobre todo en verano y en algunos casos el tratamiento con glucocorticoides por otro motivo les lleva a depender de ellos, por la mejora que inducen y no prevista en la orientacin diagnstica inicial. Pueden presentar las enfermedades asociadas ya descritas, destacando por su frecuencia y el contraste que produce con la piel hiperpigmentada, el vitligo. La astenia es uno de los sntomas ms precoces y frecuentes que dificulta hasta la actividad cotidiana. La prdida de peso es constante debido a la anorexia, deshidratacin as como a las prdidas gastrointestinales. La hiperpigmentacin puede llegar a ser muy intensa y afecta a la piel especialmente a las partes expuestas
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

Insuficiencia suprarrenal aguda

Etiologa
Puede presentarse tanto cuando la destruccin hipofisaria o hipotalmica es aguda, como en el caso de apopleja hipofisaria, o bien cuando la destruccin suprarrenal es aguda tambin, como por ejemplo tras suprarrenalectoma bilateral o sepsis. Tambin puede ser consecuencia de la insuficiencia suprarrenal crnica primaria o secundaria no diagnosticada ni tratada como final de su historia natural. Por ltimo en los casos diagnosticados y tratados de insuficiencia suprarrenal crnica de cualquier origen en la que se sobrepone una situacin de estrs importante como la ciruga, infecciones o traumatismos.

ACTH 1-39 (Synacthen), y que se lleva a cabo con 0,25 mg por va intravenosa, determinndose el cortisol antes y despus a los 30 y 60 minutos. La respuesta normal es de un incremento del cortisol tras estmulo hasta 525 nmol/l o 19 g/dl12-14. La misma prueba puede realizarse en caso de insuficiencia suprarrenal crnica secundaria, si bien puede dar falsos resultados normales especialmente en los casos en que el cuadro se ha instaurado recientemente o bien la deficiencia de ACTH sea parcial, por lo que en la actualidad se prueba con dosis de 1 g o inferiores que en parte evitan este problema15.

Hipoglucemia insulnica
En el caso de insuficiencia suprarrenal secundaria la prueba estndar es la hipoglucemia insulnica, que explora todo el eje desde el crtex hasta la suprarrenal y que por lo tanto sera utilizable tambin en la insuficiencia suprarrenal primaria, pero que tiene sus contraindicaciones y que adems debe llevarse a cabo con el paciente bien controlado y por personal experimentado13,16.

Manifestaciones clnicas
La clnica es muy aparente (tabla 5) y exige la actuacin mdica urgente que se basar en la sospecha clnica, dado que con frecuencia no dispondremos de confirmacin diagnstica. La expresin clnica se compone de los mismos elementos que la insuficiencia suprarrenal crnica en los que destaca la hipotensin arterial con shock hipovolmico, sntomas digestivos prominentes con nuseas y vmitos, confusin y desorientacin. La pigmentacin puede estar presente y ser ms intensa si la enfermedad era previa o estar ausente si la causa fuese reciente, lo que dificulta su diagnstico. Bioqumicamente se observa hiponatremia alrededor de 120 mEq/l, hipercaliemia, insuficiencia renal prerrenal manifiesta, hipoglucemia, hipercalcemia y acidosis metablica. Caractersticamente el cuadro no es reversible si se trata como si fuera otro tipo de shock y no especficamente con glucocorticoides. Tambin en el curso de la anamnesis y exploracin el paciente puede presentar datos que sugieran insuficiencia suprarrenal, como la presencia de enfermedades asociadas, as como la presencia de un factor precipitante evidente, fiebre, traumatismo, ciruga, etc.
TABLA 5

Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial hay que considerarlo con diferentes enfermedades que dan lugar a pigmentacin oscura, en general no melnica tal como se expone en la tabla 6. El diagnstico etiolgico de la insuficiencia suprarrenal crnica primaria puede hacerse mediante el estudio de anticuerpos anti-suprarrenal como se ha comentado, as como el anlisis de posibles estigmas previos de tuberculosis, prueba de tuberculina, etc., ya que son las causas principales. Tambin tiene utilidad el estudio mediante TAC de las glndulas suprarrenales en el caso de etiologa tuberculosa, infeccin fngica o hemorragia.

Evolucin y pronstico
La enfermedad de Addison bajo tratamiento sustitutivo adecuado hace que los pacientes lleven una vida normal y es importante que el tratamiento se base no slo en la sustitucin glucocorticoide sino tambin en la mineralcorticoide. Es fundamental en ellos el prevenir la crisis de insuficiencia suprarrenal aguda desencadenada por estrs, para lo cual el paciente debe llevar una seal identificativa de fcil acceso o informe en el que conste su enfermedad para tratamiento urgente cuando proceda, as como un equipo de viaje con el glucocorticoide inyectable por si fuera necesario.
TABLA 6

Manifestaciones clnicas y hallazgos del laboratorio de la insuficiencia suprarrenal aguda primaria

Hipotensin arterial, deshidratacin y shock Nuseas y vmitos con historia previa de anorexia y prdida de peso Dolor abdominal, a veces simula el abdomen agudo Hipoglucemia inexplicada Fiebre de origen desconocido Hiponatremia, hipercaliemia, azotemia, hipercalcemia Hiperpigmentacin melnica intensa Asociacin con otras enfermedades autoinmunitarias Presencia de algn factor causal desencadenante

Diagnstico
El diagnstico requiere tanto la evidencia clnica como las anomalas bioqumicas y hormonales.

Principales pigmentaciones que plantean el diagnstico diferencial con la enfermedad de Addison

Anemia perniciosa Cirrosis heptica Sndrome de Cushing por ACTH ectpico Hemocromatosis Intoxicacin por: arsnico, mercurio, plata y plomo Frmacos: adriamicina, amiodarona, tetraciclinas, etc. Porfiria cutnea tarda Pigmentaciones raciales Sndrome de Nelson Pelagra

Prueba de estimulacin con ACTH

La ISC es de fcil diagnstico tras su sospecha, y en general se lleva a cabo con pruebas de estimulacin con tetracosctido constituido por los 24 primeros aminocidos del

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HIPOFUNCIN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

Al prolongarse la vida de los pacientes con enfermedad de Addison se estn observando la aparicin de procesos como hipertensin arterial, osteoporosis y otras enfermedades prevalentes, que no se sabe bien si atribuirlas a la sustitucin hormonal no del todo fisiolgica, a la edad o a la falta de andrgenos suprarrenales, cuya administracin hoy en da sigue siendo muy controvertida3. En el caso de la insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria el pronstico en relacin con esta deficiencia es igualmente favorable, pero globalmente depender de la causa, tratamiento realizado y pronstico de cada entidad.

ajustarse midiendo los electrolitos y la actividad renina plasmtica.

Tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda o crisis addisoniana

Es una situacin clnica grave que amenaza la vida del paciente y cuyo tratamiento no debe demorarse hasta verificar el diagnstico, sino que debe llevarse a cabo en cuanto haya un ndice elevado de sospecha (tabla 7). No obstante antes de iniciar el tratamiento deben obtenerse muestras para determinacin posterior de cortisol y ACTH, adems de las iniciales para el estudio hidroelectoltico, equilibrio cido-base y resto de los parmetros. Se administrar hidrocortisona en dosis de 100 mg por va intravenosa cada 6 u 8 horas, lo que constituye el doble de la cantidad requerida, ms la administracin de al menos 2 litros de suero fisiolgico al da junto con la perfusin en Y del mismo volumen de suero glucosado al 5%. La recuperacin clnica del paciente incluso partiendo de situacin muy grave, tiene lugar al cabo de 4 horas especialmente la tensin arterial; en los das sucesivos se reducir la dosis a la mitad pasando a va oral cuando la dosis sea de 50 mg/da. Es importante tratar la causa desencadenante y si sta persistiese o hubiese intolerancia digestiva la administracin intravenosa de hidrocortisona se deber prolongar ms das1-3,17.

Tratamiento de la insuficiencia suprarrenal crnica

El tratamiento se basa en la sustitucin con hidrocortisona (Hidroaltesona) que imite la secrecin fisiolgica normal y que adems tiene accin mineralcorticoide, alrededor de 30 mg/da, en dosis divididas, 20 por la maana y 10 por la tarde y su ajuste fundamentalmente se hace en base a datos clnicos, ganancia de peso, bienestar, normotensin arterial, y a pesar de los muchos intentos de objetivarlo, no hay datos analticos claros que evalen de forma estricta su adecuacin2. El exceso se valorar observando la aparicin de signos de hipercorticismo y adems hay que tener en cuenta que pequeos aumentos en la dosificacin pueden ser causa de osteoporosis a largo plazo. Se debe advertir a los pacientes de la necesidad de doblar la dosis en caso de proceso intercurrente, fiebre, accidente o estrs en general. Para las intervenciones quirrgicas se ha de proceder al igual que en las crisis de insuficiencia suprarrenal aguda (tabla 7) y lo mismo durante el parto. Si el paciente presentase vmitos y/o diarreas se le deber administrar hidrocortisona (Actocortina), de la que siempre deber disponer en su domicilio, 100 mg por va intramuscular y acudir a su especialista o centro hospitalario17,18. Cuando el fallo es primario y ms si utilizsemos glucorticoides sin accin mineralcorticoide como la prednisona o dexametasona, no recomendables por otra parte, con mucha frecuencia los pacientes precisan tratamiento con mineralcorticoides, el habitual es la fluorhidrocortisona (Astonin) que tiene una potencia mineralcorticoide 125 veces la de la hidrocortisona y equipotente con la aldosterona, y se emplea a dosis entre 0,05 y 0,1 mg/da y que debe

Bibliografa

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TABLA 7

Tratamiento de la insuficiencia suprarrenal en diferentes situaciones

Tratamiento de mantenimiento: hidrocortisona oral 20 mg por la maana y 10 mg por la tarde. Control de sntomas clnicos Tratamiento mineralcorticoide: fluorhidrocortisona oral 0,05 a 0,1 mg al da e ingesta libre de sal. Control por ionograma y actividad renina plasmtica Tratamiento de proceso intercurrente: doblar la dosis de hidrocortisona durante los das que dure el proceso Tratamiento urgente por estrs grave: administrar 100 mg de hidrocortisona o 4 mg de dexametasona y referir al paciente al centro hospitalario Cobertura en caso de enfermedad grave o ciruga dentro del hospital: administrar 100 mg de hidrocortisona cada 6 u 8 horas al iniciar la ciruga y despus reducir la dosis a la mitad en los das sucesivos. Igualmente se proceder en caso de hipofisectoma o extirpacin de glndula o glndulas suprarrenales en caso de sndrome de Cushing

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

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12. 13. 14. 15.

16. 17. 18.

1. DENOMINACIN DEL MEDICAMENTO. NovoMix 30 FlexPen 100 U/ml, suspensin inyectable en una pluma precargada. 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Principio activo. Insulina aspart soluble/cristales de insulina aspart protamina 100 U/ml en una proporcin de 30/70 (origen ADN recombinante, Saccharomyces cerevisiae). Una unidad de insulina aspart corresponde a 6 nmol, 0,035 mg de insulina aspart anhidra, exenta de sal. Lista de excipientes en 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA. Suspensin inyectable en una pluma precargada. NovoMix 30 FlexPen es una suspensin blanca compuesta de un 30% de insulina aspart soluble y un 70% de cristales de insulina aspart protamina. 4. DATOS CLNICOS. 4.1 Indicaciones teraputicas. Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus. 4.2 Posologa y forma de administracin. La dosis de NovoMix 30 FlexPen es individual y se determina segn las necesidades del paciente. NovoMix 30 FlexPen tiene un inicio de la accin ms rpido que la insulina humana bifsica y generalmente debe administrarse inmediatamente antes de una comida. Si es necesario, NovoMix 30 FlexPen puede administrarse inmediatamente despus de una comida. El requerimiento individual de insulina suele estar entre 0,5-1,0 unidades/kg/da y este requerimiento puede cumplirse total o parcialmente con NovoMix 30 FlexPen. El requerimiento diario de insulina puede ser ms alto en pacientes con resistencia a la insulina (p.ej. debido a obesidad) y ms bajo en pacientes con una secrecin endgena residual de insulina. En pacientes con diabetes mellitus, el control metablico optimizado retrasa el inicio de las complicaciones tardas de la diabetes, reduciendo adems su progresin. Por lo tanto, se recomienda practicar un control metablico ptimo, incluyendo monitorizacin de la glucosa. Tambin puede resultar necesario ajustar la dosis si el paciente intensifica su ejercicio fsico o bien si cambia su dieta habitual. El ejercicio fsico realizado inmediatamente despus de una comida puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. NovoMix 30 FlexPen se administra por va subcutnea en el muslo o en la pared abdominal. Si es conveniente, puede utilizarse la regin gltea o deltoidea. Los puntos de inyeccin deben rotarse dentro de la misma zona. Al igual que ocurre con todas las insulinas, la duracin de la accin depende de la dosis, el lugar de la inyeccin, la circulacin sangunea, la temperatura y el nivel de actividad fsica. No se ha investigado la influencia de diferentes puntos de inyeccin sobre la absorcin de NovoMix 30. La disfuncin renal o heptica puede reducir el requerimiento de insulina del paciente. No se dispone de experiencia clnica con NovoMix 30 en nios y adolescentes menores de 18 aos. NovoMix 30 FlexPen no debe administrarse por va intravenosa. Las plumas precargadas FlexPen estn diseadas para utilizar con agujas NovoFine de protector interior corto. La caja de agujas lleva la marca S. Con FlexPen es posible seleccionar dosis de 1 a 60 unidades en incrementos de 1 unidad. Deben seguirse las instrucciones detalladas que acompaan al dispositivo. 4.3 Contraindicaciones Hipoglucemia. Hipersensibilidad a insulina aspart o a alguno de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Una dosificacin insuficiente o el abandono del tratamiento puede producir hiperglucemia y cetoacidosis diabtica, especialmente en los pacientes con diabetes tipo 1 o Diabetes Mellitus Insulinodependiente (DMID). Los primeros sntomas de la hiperglucemia suelen presentarse gradualmente a lo largo de un perodo de horas o das. Estos sntomas incluyen nusea, vmitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sensacin de sequedad en la boca, poliuria, polidipsia, falta de apetito as como aliento con olor a acetona. Los acontecimientos hiperglucmicos no tratados son potencialmente letales. Los pacientes con buen control de glucemia, conseguido p.ej. mediante una terapia insulnica intensiva, pueden experimentar un cambio en sus sntomas usuales de aviso de hipoglucemia y es necesario advertirles de esta situacin. NovoMix 30 FlexPen debe administrarse en relacin inmediata con una comida. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta el rpido inicio de la accin en pacientes con enfermedades concomitantes o que reciben tratamiento con medicamentos, en los que puede esperarse una absorcin retardada del alimento. Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones, suelen aumentar la necesidad de insulina del paciente. La omisin de una comida y el ejercicio fsico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia (ver 4.8 y 4.9). En comparacin con la insulina humana bifsica, NovoMix 30 puede tener un efecto hipoglucemiante ms fuerte hasta 6 horas despus de la inyeccin. Puede resultar necesario compensar esto en cada paciente individual, ajustando la dosis de insulina y/o la ingestin de alimentos. El cambio a un tipo de insulina nuevo u otra marca de insulina debe realizarse bajo estricta supervisin mdica. Los cambios en cuanto a concentracin, marca, tipo, origen (animal o humano, anlogo de insulina humana) y/o el mtodo de produccin pueden requerir un cambio de la dosis. Puede ser necesario para los pacientes en tratamiento con NovoMix 30 FlexPen cambiar la dosis en comparacin con la dosis utilizada con sus insulinas normales. Si es necesario realizar un ajuste, la dosis puede ajustarse con la primera dosis o bien durante las primeras semanas o meses. Las suspensiones de insulina no deben utilizarse en bombas de infusin de insulina. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin. Ciertos medicamentos influyen sobre el metabolismo de la glucosa. Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente: Hipoglucemiantes orales (HO), octretida, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), betabloqueantes adrenrgicos no selectivos, inhibidores (ECA) enzima conversora de la angiotensina, salicilatos, alcohol, esteroides anabolizantes y sulfonamidas. Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente: Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomimticos y danazol. Los betabloqueantes pueden enmascarar los sntomas hipoglucmicos. El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucemiante de la insulina. 4.6 Embarazo y lactancia. La experiencia clnica con insulina aspart durante el embarazo es limitada. Los estudios de reproduccin en animales no han revelado diferencias entre la insulina aspart y la insulina humana en cuanto a embriotoxicidad y teratogenicidad. Se recomienda intensificar el control de glucemia y la monitorizacin de las mujeres diabticas durante el embarazo y cuando se planifica el embarazo. Normalmente, la necesidad de insulina disminuye durante el primer trimestre y aumenta consiguientemente durante el segundo y tercer trimestre. Despus del parto, el requerimiento de insulina vuelve rpidamente a los niveles de antes del embarazo. No hay restricciones en cuanto al tratamiento con NovoMix 30 FlexPen en mujeres en perodo de lactancia. La insulinoterapia de la madre no presenta riesgos para el nio lactante. Sin embargo, puede resultar necesario ajustar la dosis de NovoMix 30 FlexPen. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. La capacidad de concentracin y de reaccin de los pacientes diabticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta, como el conducir automviles o manejar maquinaria. Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los sntomas de una hipoglucemia, o que padecen hipoglucemia recurrente. Se considerar la conveniencia de conducir en estas circunstancias. 4.8 Reacciones adversas. La hipoglucemia es la reaccin adversa ms frecuente de la insulinoterapia. Los sntomas de la hipoglucemia suelen producirse repentinamente. Pueden incluir sudor fro, piel fra y plida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad no habitual, confusin, dificultad de concentracin, somnolencia, polifagia, trastornos visuales temporales, cefaleas, nusea y palpitacin. La hipoglucemia grave puede producir prdida de consciencia y/o convulsiones y puede producir una disfuncin cerebral temporal o permanente e incluso la muerte. A instaurar la insulinoterapia pueden producirse edemas y anomalas de refraccin. Estos sntomas suelen ser de carcter transitorio. Durante la insulinoterapia pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad local (enrojecimiento, hinchazn y prurito en el lugar de inyeccin). Estas reacciones suelen ser transitorias y desaparecen normalmente al continuarse el tratamiento. Son raras las reacciones de hipersensibilidad generalizada. Las reacciones de hipersensibilidad generalizada son potencialmente mortales. Puede surgir lipodistrofia en los puntos de inyeccin si stos no se rotan dentro de la misma zona. 4.9 Sobredosis. No es posible definir una sobredosificacin especfica para la insulina. Sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales: Los episodios hipoglucmicos leves pueden tratarse con la administracin por va oral de glucosa o productos azucarados. Por lo tanto, se recomienda que el paciente diabtico lleve siempre unos terrones de azcar u otro producto azucarado, p.ej. unas galletas Los episodios hipoglucmicos graves con prdida de consciencia pueden tratarse con inyeccin intramuscular o subcutnea de glucagn (0,5-1 mg) administrada por una persona entrenada, o bien glucosa por va intravenosa administrada por un profesional mdico. Tambin debe administrarse glucosa intravenosa si el paciente no responde al glucagn en 10-15 minutos. Cuando el paciente recupera la consciencia, se recomienda administrarle hidratos de carbono orales para evitar una recidiva. 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinmicas. Grupo farmacoteraputico: Cdigo ATC: A10AD05. NovoMix 30 FlexPen es una suspensin de insulina aspart bifsica (anlogo de insulina humana de accin rpida) e insulina aspart protamina (anlogo de insulina humana de accin intermedia). El efecto hipoglucemiante de la insulina se produce cuando las molculas facilitan la asimilacin de la glucosa ligndose a los receptores de insulina en las clulas musculares y de grasa, inhibiendo al mismo tiempo la produccin heptica de glucosa. NovoMix 30 FlexPen es una insulina bifsica que contiene un 30% de insulina aspart soluble. Tiene un rpido inicio de la accin por lo que puede administrarse ms prxima a una comida (0-10 minutos antes o despus de la comida) que la insulina humana soluble. La fase cristalina (70%) consiste en insulina aspart protamina, cuyo perfil de actividad es similar al de la insulina humana NPH (figura 1). Cuando NovoMix 30 FlexPen se inyecta por va subcutnea, la accin se inicia a los 10-20 minutos de la inyeccin. El efecto mximo se presenta entre 1 y 4 horas despus de la inyeccin. La duracin mxima de la accin es 24 horas.

Velocidad de infusin de glucosa

12

15

18

21

24

Horas

Figura 1: Perfil de actividad de NovoMix 30 (___) e insulina humana bifsica 30 (--) en sujetos sanos. En un ensayo de tres meses en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, NovoMix 30 mostr el mismo control de la hemoglobina glicosilada que el tratamiento con insulina humana bifsica 30. Insulina aspart es equipotente a la insulina humana en base molar. 5.2 Propiedades farmacocinticas. En la insulina aspart la sustitucin del aminocido prolina por cido asprtico en la posicin B28, reduce la tendencia a formar hexmeros en la fraccin soluble de NovoMix 30 en comparacin con la insulina humana soluble. La insulina aspart de la fase soluble de NovoMix 30 comprende un 30% de la insulina total y se absorbe ms rpidamente de la capa subcutnea que el componente de insulina soluble de la insulina humana bifsica. El restante 70% se presenta en forma cristalina como insulina aspart protamina que tiene un perfil de absorcin prolongada similar al de la insulina humana NPH. La concentracin mxima de insulina en suero es un 50% ms alta, en promedio, con NovoMix 30 que con la insulina humana bifsica 30. El tiempo hasta alcanzar la concentracin mxima es, en promedio, la mitad del de la insulina humana bifsica 30. En sujetos sanos se alcanz una concentracin media mxima en suero de 14032 pmol/l aproximadamente 60 minutos despus de una dosis subcutnea de 0,20 U/kg de peso corporal. La vida media (t1/2) de NovoMix 30, que refleja la velocidad de absorcin de la fraccin ligada a la protamina, fue de aproximadamente 8-9 horas. El retorno a los niveles basales de insulina en suero se observ a las 15-18 horas despus de la inyeccin subcutnea. En los pacientes con diabetes tipo 2 la concentracin mxima se alcanz aproximadamente a los 95 minutos despus de la inyeccin, y se midieron concentraciones bastante superiores a cero durante no menos de 14 horas despus de la inyeccin. Las propiedades farmacocinticas de NovoMix 30 no se han investigado en personas mayores, nios y pacientes con disfuncin renal o heptica. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad. En ensayos in vitro que incluan el enlace a la insulina y a los puntos receptores de IGF-1 as como los efectos sobre el crecimiento celular, la insulina aspart mostr ms o menos el mismo comportamiento que la insulina humana. Los estudios mostraron tambin que la disociacin de la insulina aspart del enlace a los receptores de insulina es equivalente a la de la insulina humana. Los estudios de toxicidad aguda con insulina aspart, despus de un mes y de doce meses no mostraron resultados de toxicidad de importancia clnica. 6. DATOS FARMACUTICOS. 6.1 Lista de excipientes: Manitol, Fenol, Metacresol, Zinc (como cloruro), Cloruro sdico, Fosfato disdico dihidrato, Sulfato de protamina, Hidrxido sdico, cido clorhdrico, Agua para inyectables. 6.2 Incompatibilidades. Las sustancias aadidas a la insulina pueden causar degradacin de la misma, p.ej. si el frmaco contiene tioles o sulfitos. NovoMix 30 FlexPen no debe aadirse a lquidos de infusin. 6.3 Perodo de validez. 18 meses. El producto en uso tiene un perodo de validez de cuatro semanas (no superior a 30C). 6.4 Precauciones especiales de conservacin. Conservar a 2C - 8C. No congelar. NovoMix 30 FlexPen en uso no debe conservarse en nevera. Conservar NovoMix 30 FlexPen con el capuchn puesto para preservarlo de la luz cuando no se est usando. NovoMix 30 FlexPen en uso o que se lleva como repuesto debe mantenerse a temperatura ambiente (no superior a 30C) durante cuatro semanas, despus de lo cual hay que desecharlo. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente. NovoMix 30 FlexPen es una pluma precargada formada por un dispositivo de inyeccin con un cartucho. El cartucho es de vidrio de tipo 1, contiene un mbolo de goma y est provisto de un cierre de goma exento de ltex. El cartucho contiene una bolita de vidrio para facilitar la resuspensin. El dispositivo de inyeccin es de plstico. La pluma precargada es desechable. La pluma precargada est envasada en una caja de cartn. Envases con 5 plumas precargadas (3 ml). 6.6 Instrucciones de uso, manipulacin y eliminacin. El envase contiene un prospecto con instrucciones de uso y manipulacin. Hay que avisar al paciente sobre la necesidad de resuspender la suspensin de NovoMix 30 inmediatamente antes de su uso. El lquido resuspendido debe aparecer uniformemente lechoso. NovoMix 30 FlexPen debe ser utilizado por una sola persona. NovoMix 30 FlexPen no debe rellenarse. Las agujas NovoFine S estn diseadas para utilizacin con FlexPen. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. Novo Nordisk A/S. Novo All. DK-2880 Bagsvrd. Dinamarca. 8. NMERO(S) DE REGISTRO COMUNITARIO. EU/1/00/142/009. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN O DE LA RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN. 29 de Enero 2001. PRESENTACIN Y PVP. NovoMix 30 FlexPen 100 U/ml: envase con 5 plumas precargadas de 3 ml, PVP IVA 52,07 euros. Con receta mdica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud. Aportacion reducida. TLD.

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Medicine 2004; 9(15): 930-936