LECCIONES DE MEDICINA CRITICA

Autores: Diego Mc Loughlin y Eduardo Malvino

Actualizado: Septiembre de 2002

MIASTENIA GRAVIS: manejo del paciente crtico 1. Qu sintomatologa causa la Miastenia Gravis (MG)? Esta enfermedad neuromuscular autoinmune mediada por anticuerpos dirigidos contra los receptores colinrgicos nicotnicos (AChR-Ab), se manifiesta con alteraciones postsinpticas de la placa neuromuscular. La produccin de los mismos depende de los linfocitos, de la funcin del timo y con frecuencia se asocia a otras enfermedades autoinmunes. Usualmente es una patologa adquirida pero existen pacientes con anormalidades genticas. Puede expresarse por: a. debilidad muscular que se exacerba con el ejercicio y mejora con el reposo. Los sntomas empeoran durante el transcurso del da. b. Compromiso de la motilidad ocular extrnseca: ptosis palpebral uni o bilateral, oftalmoparesia, debilidad en la oclusin palpebral y diplopa. El compromiso ocular es precoz (manifestacin inicial en el 66% de los casos) y resulta un hallazgo casi constante durante la evolucin de la enfermedad. En el 15% de los pacientes, la enfermedad se limita a este grupo muscular (miastenia ocular). La respuesta pupilar es normal. c. Debilidad de los msculos faciales o bulbares con trastornos mmicos, alteraciones en la deglucin y/o fonacin con voz nasal. La disfuncin orofarngea puede presentarse en el inicio de la enfermedad en el 15% de los casos. En algunos casos la disfuncin de los msculos con inervacin bulbar produce obstruccin de la va area superior. d. Debilidad muscular generalizada con disminucin de la fuerza con predominio proximal de los miembros. e. Imposibilidad de realizar o mantener la extensin del cuello con cada de la cabeza. El compromiso de los msculos respiratorios puede determinar insuficiencia ventilatoria con consecuencias potencialmente mortales. f. Ausencia de trastornos de la sensibilidad y de los reflejos osteotendinosos. g. Oscilaciones en la sintomatologa, con perodos de remisin o de agravamiento. h. Respuesta a la prueba del edrofonio (Tensiln) con mejora de la fuerza muscular. El cloruro de edrofonio se utiliza por va IV y se diluyen 10 mg en 10 mL de solucin fisiolgica. Dosis inicial: 2 mg con respuesta inmediata. (20 o 30 seg.); en caso contrario puede repetirse hasta un mximo de 10 mg.

El efecto usualmente dura de 5 a 10 minutos, pero puede persistir de 1 a 2 horas. Se objetiva la mejora con la medicin de las presiones espiratorias e inspiratorias mximas, la capacidad vital y la fuerza muscular de los miembros. La respuesta es positiva en el 90% de los pacientes con MG pero no es exclusiva de esta enfermedad y, algunos pacientes, responden mejor a la administracin de neostigmina. g. Electromiografa: la prueba de estimulacin repetitiva causa decremento de la respuesta mecnica muscular con conduccin nerviosa normal y tiene valor para el diagnstico. Este hallazgo puede ser revertido mediante la administracin de edrofonio. Recuerde! La respuesta referida no se observa en todos los pacientes ni en todos los msculos y su hallazgo no es exclusivo de la miastenia gravis. h. Anticuerpos contra los receptores nicotnicos (AchR-Ab): se detectan en el 80-90% de los pacientes con MG generalizada y el 50% de aquellos que presentan una forma ocular. Este hallazgo confirma el diagnstico. Recuerde! La clnica no se correlaciona con el nivel de anticuerpos y existen casos tpicos de MG que son seronegativos. i. Tomografa de trax: se realiza dada la frecuencia de patologa del timo asociada: el 70 a 80% de los pacientes con miastenia gravis tienen hiperplasia y el 10-20% de los mismos pueden presentar un timoma. 2 Qu diagnsticos diferenciales deben considerarse? Debe distinguirse de otras enfermedades neuromusculares como: Sndrome de Guillain-Barr Sndrome de Lambert-Eaton Polimiositis Botulismo Tumores cerebrales Disfuncin orofarngea Intoxicacin con rganofosforados. 3. Qu tratamiento tiene la Miastenia Gravis? El tratamiento depende de la edad y del cuadro clnico. Se basa en: Adopcin de medidas generales: controlar fiebre, asistencia kinsica respiratoria, etc. Correccin de las causas desencadenantes (infeccin, etc) Uso de inhibidores de la colinestarasa Inmunosupresin

 Plasmafresis Inmunoglobulinas Timectoma El tratamiento deber ser enfocado en: Mejora de la transmisin a nivel de la placa, mediante la accin de drogas que interactan a ese nivel, es decir sintomtico. Correccin del desorden inmunolgico bsico de esta enfermedad. Remocin o interferencia con la accin de los anticuerpos. a) Drogas anticolinestersicas Actan a nivel de la placa neuromuscular con inhibicin de la colinesterasa; esto promueve la permanencia de la acetilcolina liberada. Todas las drogas tienen un mecanismo de accin similar con diferente duracin y las ms utilizadas son: Bromuro de piridostigmina: Su accin comienza a los 30 minutos y alcanza su efecto mximo a las dos horas. Se comercializa en comprimidos de 60 mg. Dosis inicial de 15 a 60 mg y se contina con 30 mg cada 4 a 6 horas. Se puede incrementar la dosis y la frecuencia de administracin, segn necesidad, hasta una dosis mxima de 120 mg cada tres horas. Los efectos adversos muscarnicos, fasciculaciones, clicos intestinales, pueden evitarse administrando atropina 0,5 a 1 mg simultaneamente con la piridostigmina. Cloruro de edrofonio: Se utiliza nicamente para la prueba terapetica de la manera que se ha descripto. Neostigmina: Comprimidos de 15 mg, amp 0,5 mg) Dosis: 15 mg c/1-2 hs VO, o 1,5 mg SC-IM c/4-5 hs. En la urgencia: 1 mg IV + 0,5 mg de atropina IV Dosis equivalentes: 1 mg neostigmina IV 15 mg neostigmina VO 60 mg piridostigmina VO La accin anticolinestersica puede beneficiar a algunos grupos musculares y, en cambio, causar en otros sobredosis colinrgicas. Por esto, las puebas espiromtricas representan un adecuado e ineludible control de la evolucin y teraputica, permitiendo adems cuantificar el grado de fuerza muscular de los msculos respiratorios. b) Corticoides Se administra prednisona con dosis inicial de 15-20 mg da e incremento gradual hasta alcanzar un mximo de 100 mg/da (de 0,5 a 2 mg/kg). El beneficio terapetico se observa en las primeras dos a cuatro semanas. En el inicio del tratamiento 1 y 2 semana- pueden incrementar la debilidad muscular en un tercio de los casos; este efecto puede ser minimizado por la plasmafresis o la administracin de inmunoglobulina. Luego de dos o tres meses puede administrarse a das alternos y continuar durante uno o dos aos.

Las indicaciones de los corticoides son: control inadecuado con anticolinestersicos y/o timectoma el tratamiento en el postoperatorio del timoma invasivo, segn algunos autores. los miastnicos graves aosos no sometidos a ciruga. en el preoperatorio de timectomia con miastenia severa.

d) Azatioprima o ciclosporina: Se indican cuando existe fracaso o intolerancia a los corticoides, con un efecto tardo. Azatioprina: se utiliza sola o asociada a corticoides en dosis inicial de 50 mg da, con incremento semanal hasta alcanzar 150-200 mg/da (2-3 mg/kg). Puede causar alteraciones hematolgicas, hepticas y renales que son dosis dependientes y requiere control semanal de laboratorio en el inicio del tratamiento. Ciclosporina: dosis inicial 5 mg/kg/da. Disminuye la produccin de AChR-Ab. Puede causar nefrotoxicidad e hipertensin arterial. e) Plasmafresis Remueve anticuerpos (AChR-Ab) de la circulacin y su efecto se pone de manifiesto en das, por lo que est indicada en el paciente con crisis miastnica. Se recambian 2 a 4 litros de la plasmemia dos o tres veces por semana durante dos semanas y pueden usarse inmunoabsorbentes. La mejora se evidencia luego de 48 horas de tratamiento y su efecto dura semanas o meses. An los pacientes con dosaje de anticuerpos negativos mejoran con plasmafresis. Indicaciones: crisis miastnica aguda crisis inminente miastenia incapacitante que no responde a otros tratamientos preparacin preoperatoria para la timectoma: indicacin usual en pacientes con hiperplasia o timoma, con el fin de aliviar la insuficiencia ventilatoria o la deglucin, como as tambin para mejorar la debilidad muscular hasta que el tratamiento inmunosupresor comience a ser efectivo. Algunos autores postulan su uso antes de iniciar tratamiento con esteroides. Recuerde! Durante el procedimiento puede empeorar la sintomatologa por remocin de anticolinestersicos o reduccin de los niveles de calcio inico por el uso de citrato f) Immunoglobulina endovenosa (Ig EV): Tiene las mismas indicaciones que la plasmafresis y su mecanismo de accin es desconocido. Resulta efectiva en el 75% de los casos, con un efecto que comienza en das y persiste uno o dos meses. Dosis: 0,4 g/kg/da durante cinco das con una dosis total de 2 g/kg. Es mejor tolerada que la plasmafresis e igualmente efectiva pero con un costo econmico ms elevado.

Tiene efectos adversos leves cefalea y retencin hidrosalina, siendo rara la anafilaxia, meningitis asptica e insuficiencia renal. Todava no existe consenso para definir el mejor tratamiento de las crisis por lo que la decisin debe basarse en el juicio mdico de la situacin. 4. Qu factores desencadenan la crisis miastnica? Se denomina as al deterioro de la fuerza muscular con insuficiencia respiratoria, alteraciones en la va area superior o una combinacin de ambas. Se estima que el 30% de los pacientes puede tener compromiso respiratorio y 15-20% presenta una crisis miastnica durante su evolucin. Estas tenan en el pasado una mortalidad del 80% pero, luego del desarrollo de la asistencia respiratoria mecnica, disminuy al 15%. La crisis puede ser causada por: a) b) c) d) e) ciruga stress emocional infeccin: resulta la causa ms frecuente segn algunas series. enfermedad aguda (disfuncin tiroidea, u otras) drogas: * curarizantes * difenilhidantoina * quinidina * magnesio * propanolol d) embarazo e) supresin de los anticolinestersicos. f) inicio del tratamiento con corticoides. Recuerde! La infeccin es la causa ms frecuente de crisis miastnica y, ante la sospecha debe iniciarse tratamiento con ATB. * galamina * aminoglucsidos (antdoto: calcio) * lidocaina

5. Cundo se inicia ventilacin mecnica en el paciente miastnico? Con frecuencia requiere ventilacin mecnica como consecuencia de una intercurrencia infecciosa. El patrn respiratorio superficial, con volmenes tidal bajos favorece la atelectasia y la fatiga muscular. Por otro lado el compromiso de la tos predispone a la retencin de secreciones respiratorias y, eventualmente, a la infeccin. En algunos pacientes con MG y compromiso de los msculos con inervacin bulbar puede observarse insuficiencia respiratoria por obstruccin de la va area superior causada por parlisis bilateral de las cuerdas vocales; la imposibilidad de realizar la abduccin de las

mismas causa estridor. Estos pacientes tienen alteraciones en el electromiograma larngeo y, en la espirometra, patrn de obstruccin de la va area superior sin severo deterioro de la capacidad vital. Recuerde! Los msculos no estn afectados con un mismo grado de debilidad ni responden al tratamiento instituido de la misma forma. El objetivo primordial en la crisis es mantener la competencia a los msculos respiratorios y deglutorios.

Se inicia ARM cuando se observa: Cada de la capacidad vital forzada (CVF) menor de 10-15 mL/kg) o presin inspiratoria negativa menor de 25 cm de H20. Alteraciones severas en la va area superior con dificultad para hablar o deglutir la saliva. Volumen Tidal menor de 4-5 mL/kg. Recuerde! La medicin de los gases en sangre arterial es un elemento secundario para decidir el inicio de ventilacin mecnica.

Luego del inicio de ARM se suspende los anticolinestersicos durante un lapso variable que se prolonga 4 a 10 das si se sospecha crisis colinrgica. Se postula que esto pone en reposo la placa neuromuscular. Se reinician en dosis menores para intentar el destete del respirador. Recuerde! Los pacientes requieren internacin en UTI y monitoreo electrocardiogrfico dado que se observ paro cardaco por asistolia en ausencia de antecedentes de cardiopata.

6. Cules son los efectos secundarios de los colinrgicos? La acetilcolina, por efecto muscarnico incrementa la secrecin salival, lagrimal, bronquial, sudoral y produce miosis, clicos intestinales, vmitos, bradicardia y tenesmo vesical. Estos efectos del tratamiento pueden paliarse con el uso simultneo de atropina. Como el receptor ganglionar simptico tambin es un receptor nicotnico, puede presentarse piloereccin, palidez, hipertensin arterial. A nivel del receptor central, dosis muy elevadas de acetilcolina, pueden provocar convulsiones, afasia y coma.

Tambin pueden haber crisis inestable (brittle crisis), con componente mixto: algunos grupos musculares en crisis miastnica y otros en crisis colinrgica; en tal caso deber decidirse por los grupos que uno desea favorecer. Recuerde! El uso de anticolinestersicos incrementa las secreciones respiratorias Los grupos musculares no tienen una respuesta homognea ni predecible al aumento de la dosis por la que esta debe ser ajustada en forma individual. Recuerde! Debe extremarse el cuidado con el uso de anticolinestersicos para no exponer al paciente a una sobredosis con efectos muscarnicos indeseables y peligrosos.

7. Crisis miastnica o crisis colinrgica? La dosis de anticolinestersicos puede resultar excesiva si el paciente entr en remisin, o se ha control el proceso infeccioso. Esto causa bloqueo despolarizante, por exceso de acetilcolina, que debe diferenciarse de una crisis miastnica. Puede observarse parlisis, fasiculaciones, sialorrea, miosis y bradicardia. Resulta difcil de diferenciar de una crisis miastnica pero, la prueba con edrofonio (2 mg IV), empeora los sntomas en la crisis colinrgica y mejora los correspondientes a la miastenia. Recuerde! En pacientes tratados debe diferenciarse la crisis miastnica de la colinrgica. Ante la duda, es conveniente suprimir la medicacin anticolinestersica o efectuar la prueba de edrofonio.

8. Cundo se suspende la ARM? Resulta imprescindible la resolucin de la intercurrencia que determin la crisis miastnica y el tratamiento de la infeccin. Debe evaluarse la frecuencia respiratoria y la mejora de la fuerza de los msculos respiratorios con CVF >15 mL/kg, VT > de 5 mL/Kg y Presin inspiratoria mxima negativa >-30 cmH2O), se intenta el destete. Recuerde! En ausencia de neumona, cuando el paciente mantiene elevada la cabeza puede intentarse la suspensin de la ARM.

No est establecido cual es el mejor mtodo de destete pero debe evitarse la fatiga de los msculos respiratorios. Se intenta luego de haber alcanzado dosis de esteroides y anticolinestersicos ptimas y habiendo sido tratado con plasmafresis o inmunoglobulinas. 9. Cundo se indica timectoma? Los pacientes con miastenia gravis tienen hiperplasia del timo en el 70% y timoma en el 10%. Por esto la TAC de alta resolucin es parte de la evaluacin de esta enfermedad. La timectoma se indica por criterio oncolgico en los timomas, y por funcionalidad en las hiperplasias de los centros germinativos. La indicacin tradicional de timectomia es el paciente con miastenia gravis generalizada desde la pubertad hasta los 60 aos o en la miastenia ocular incapacitante con respuesta inadecuada al tratamiento. Este procedimiento, en grupos entrenados, tiene una mortalidad inferior al 1% y puede realizarse por abordaje cervical o a travs del esternn. La timectomia precoz se efecta p cervicotoma, evitando todos los riesgos de la or esternotoma, salvo en caso de tumores de timo de tamao importante. La reseccin debe ser completa pues el tejido resiual (menos de 3 grs) puede determinar la recurrencia de la sintomatologa. Recuerde! Los anstsicos inhalatorios proveen adecuada relajacin durante la ciruga que permite evitar el uso de bloqueantes neuromusculares. Luego de la ciruga puede observarse empeoramiento transitorio de la sintomatologa dado por supresin de la inhibicin inmunolgica. Por esto se indica plasmafresis en el pre-operatorio y anticolinestersicos en el post-operatorio.

Lectura recomendada: 1. Drachman. Myasthenia Gravis. N Engl J Med 1994;330:1797-1810. 2. Vincent A, Oalace J, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis. Lancet 2001;357:2122-2128. 3. Berrouschot J, Baumann I, Kalischewski P, Streker M, Schneider D. Therapy of myasthenic crisis. Crit Care Med 1997; 1228-1235. 4. Menga G, Herrera M. Enfermedades Neuromusculares. En Terapia Intensiva. Edicin Panamericana 2000. 5. Sanders DB, Howard JF. Disorders of Neuromuscular Transmission. En Bradley: Neurology in Clinical Practice. 3rd Edition. 6. Putman MT, Wise RA. Myasthenia Gravis and Upper Airway Obstruction. Chest 1996;109;2:400-404.

Autoevaluacin: 1. Que afirmaciones son correctas para el diagnstico de Miastenia Gravis? a. b. c. d. e. f. En pacientes con clnica compatible la deteccin de AchR-Ab asegura el diagnsitico. La respuesta negativa a la administracin de edrofonio descarta la MG. La presencia de alteraciones en la sensibilidad agrega gravedad al cuadro de MG. El compromiso ocular respeta la respuesta de las pupilas. a y d son correctas. Todas son correctas.

2. Qu consideraciones terapeuticas son correctas? a. Los anticolinestersicos aumentan la concentracin de acetilcolina a nivel de la placa neuromuscular. b. El mecanismo de accin es comn a todas estas drogas teniendo diferente duracin del efecto. c. Debe comenzarse con dosis bajas y con incremento progresivo de acuerdo a la respuesta. d. Los efectos muscarnicos pueden ser antagonizados con el uso de atropina. e. Todas son correctas. 3. Qu consideraciones deben efectuarse para el uso de esteroides? a. b. c. d. e. No tienen efecto inmediato. Se inician con dosis bajas y se incrementan gradualmente. Pueden aumentar la debilidad muscular en las primeras dos semanas. Ninguna es correcta. Todas son correctas.

4. Qu utiliidades tiene la plasmafresis? a. b. c. d. e. Remueve los anticuerpos que interfieren con la accin de la placa neuromuscular. Es util an en pacientes con dosaje negativo de AchR-Ab. Puede evidenciarse la respuesta terapeutica luego de 24 a 48 horas. De utilidad en pacientes con crisis miastnica. Todas son correctas.

5. Cmo se trata una crisis miastnica? a. b. c. d. e. Correccin del factor que la desencadena. Asistencia Kinsica y monitoreo electrocardiogrfico. Ventilacin mecnica en pacientes con insuficiencia respiratoria. Plasmafresis Todas son correctas.

E.Malvino & D.McLoughlin;2002