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La Radiobiologa es la ciencia que estudia los fenmenos que suceden cuando un tejido vivo ha absorbido la energa cedida por

las radiaciones ionizantes. Se podra definir como el estudio de los fenmenos que se suceden en un tejido vivo que ha absorbido la energa depositada por las radiaciones ionizantes. Lesiones que se producen y mecanismos que tiene el organismo para compensar estas lesiones.

Henri Becquerel

Como la interaccin de la radiacin en un tomo es probabilstica, la posible lesin que produzca tendr tambin carcter probabilstico y aunque el depsito de energa es un -17 proceso fsico que ocurre en un tiempo muy corto (del orden de 10 s), el posible efecto biolgico puede aparecer despus de un periodo de latencia que suele ser de aos. Por el carcter probabilstico de la interaccin, sta no se realiza de forma selectiva sobre ninguna zona concreta de la clula. La lesin que producen las radiaciones ionizantes no es especfica de la misma, idnticas lesiones se pueden producir por otras causas; de ah la dificultad de discernir los efectos causados por las radiaciones ionizantes frente a otras causas. La accin de las radiaciones ionizantes sobre la clula siempre es de tipo lesivo, siempre se produce un dao a la clula y nunca un beneficio. En determinadas circunstancias se busca daar cierto tipo de clulas, como es el caso de la radioterapia antitumoral que persigue la destruccin de las clulas de los tumores malignos, por su mayor radiosensibilidad frente a las clulas sanas. INTRODUCCION HISTORICA. En 1.896 Henri Becquerel descubri las propiedades perjudiciales de la radiactividad, tomando en cuenta las quemaduras que le produjo un frasco que contena Ra 226. Ese mismo ao Clarence Madison Dally, se someti a radiaciones que acabaron con su vida, -era ayudante de Thomas Alva Edison, inventor del fluoroscopio-. Durante la exposicin industrial realizada en 1.896 en Nueva York, Clarence Madison Dally expuso, reiteradamente, sus manos al experimento presentado por l, consistente en un equipo de rayos X, cuyo objetivo era observar las sombras en el esqueleto humano. Poco tiempo despus las manos se le ulceraron, sindole posteriormente amputadas. El cncer contrado le fue progresando en su organismo y en 1.904 acab con su vida. Fue la primer victima descrita por las radiaciones ionizantes. En 1927 Mller descubri en la Drosophila mutaciones inducidas por las radiaciones X. Dos aos ms tarde Goldstein asociara la alteracin del desarrollo con la exposicin a radiaciones ionizantes. Desde entonces se ha realizado numeroso estudios sobre las radiaciones ionizantes y sus

efectos en el material biolgico. Estudios epidemiolgicos, como los resultados de las bombas de Hiroshima y Nagasaki, de nios irradiados intratero, de adultos irradiados para el tratamiento de espondilitis anquilosante o bien para el carcinoma de tiroides, estudios en animales de diferentes especies y estudios in vitro, principalmente con DNA y linfocitos humanos, pudiendo haber demostrado el efecto mutagnico de las radiaciones ionizantes que al parecer es mayor in vitro que in vivo. EFECTOS BIOLGICOS DE LAS RADIACIONES IONIZANTES A la hora de interpretar los efectos biolgicos de las radiaciones ionizantes podemos emplear dos enfoques distintos. El primero consiste en estudiar las lesiones producidas a nivel deL organismo y una vez caracterizadas correlacionarlas con cambios a nivel molecular. El segundo se procede de forma inversa, una vez estudiadas las modificaciones a nivel molecular se intenta predecir lo que ocurrir a nivel del organismo completo.

Ultraestructura de una clula animal ideal

Estos dos enfoques representan opciones extremas y de escasa operatividad. Habindose impuesto como solucin de compromiso el enfoque celular. El nivel celular ofrece un punto de equilibrio entre ambos; por un lado puede ser considerado la base de la comprensin de los cambios a nivel de tejido, rgano y organismo y por otro, representa el primer nivel de organizacin biolgica en el que los cambios dependen y pueden ser correlacionados con alteraciones inducidas a nivel molecular.

MECANSMO DE ACCIN. TEORAS Las clulas estn constituidas por distintos tipos de componentes orgnicos como protenas, carbohidratos, cidos nucleicos y lpidos que forman el ncleo y el citoplasma, a su vez contienen varios orgnulos celulares entre los que hay que destacar los cromosomas que se encuentran situados en el interior del ncleo por su especfica funcin en el control de las actividades celulares. Los cromosomas son portadores de genes -unidades de material gentico responsable de transmitir la informacin hereditaria que contiene la clula-. Los genes estn formados por una macromolcula llamada cido desoxirribonucleico (DNA).

Las clulas se clasifican en germinales y somticas en funcin que puedan dar lugar a otro ser, germinales, o no tengan esa capacidad. El nmero de cromosomas de las clulas somticas es diploide e igual a 46 en todas las clulas somticas de los seres humanos y haploide en todas las clulas germinales. La divisin o multiplicacin celular se hace a travs de un proceso que se llama mitosis para las clulas somticas y meiosis para las germinales. Para poder explicar desde el punto de vista bsico y general la accin de las radiaciones sobre un material biolgico se apela a dos teora, que son llamadas la accin directa, si provoca la rotura de un enlace de una molcula clave como puede ser el DNA o la accin indirecta, si afecta al medio en el que se desarrollan las funciones celulares, provocando iones y radicales libres que interesan la qumica de los procesos celulares. El ejemplo ms importante de accin indirecta ser el de la hidr lisis del agua. ACCION DIRECTA SOBRE LA MATERIA VIVA La ACCION DIRECTA (de DESSAUER o de los impactos), consiste en que la lesin sobre la clula se realiza en el mismo sitio en que se absorbe la energa radiante y su explicacin supone la aceptacin de las llamadas teoras del impacto y del blanco. La teora de accin directa supone que entre el sitio de la absorcin y el lugar de la -5 lesin celular hay una distancia espacial (hasta 100) y un tiempo de hasta 10 seg. durante el cual los llamados radicales libres interaccionan qumicamente con las molculas de trascendencia biolgica de la clula. Los radicales libres nacen de la interaccin radiaciones ionizantes-agua celular. En un primer momento hay una ionizacin del agua celular, que ms tarde dar lugar a la formacin de los citados radicales libres entre los que cabe citar como ms importantes los siguientes OH, H, H2O2, HO2. Estos radicales libres se caracterizan por su gran agresividad qumica y se acepta que hasta el 65% de la lesin celular causada por las radiaciones ionizantes se debe a los mismos. Impacto. Se entiende como la ionizacin producida por los electrones que nacen en la interaccin de la radiacin electromagntica o bien de las partculas que directamente ionizan. Blanco. Se entiende como blanco aquella parte o partes de la clula cuya lesin es de mxima trascendencia para que la vida de la misma, o sea, que del impacto causado en una parte celular que no se considere como blanco puede no alterar la vida celular,

mientras que si la interaccin se realiza a nivel del blanco la vida celular puede afectarse notablemente.

Madame Curie

Se basan en las siguientes consideraciones: La energa radiante es discontinua, es decir, de naturaleza quntica; esos cuantos portadores de energa son los fotones. La energa discontinua va a incidir sobre un medio tambin discontinuo como es el celular y sus componentes (ncleo, nucleolo, etc) De la interaccin entre ambas discontinuidades se observa que las leyes que las ri- gen no son las de causa/efecto sino la del puro azar y probabilidad. Hay que recurrir, por tanto a la ley de probabilidades. Como la radiacin acta por impactos las consecuencias sern distintas segn que parte de los elementos celulares sean afectados. No todos los elementos constituyentes de la clula, tienen, biolgicamente, la misma trascendencia, para la vida de la clula,; as pues, segn donde se de el impacto ser afectada la vida celular en mayor o menor medida. ACCION INDIRECTA SOBRE LA MATERIA VIVA Fue instaurada por Rajewsky hacia 1931 y establece que las radiaciones ionizantes pueden actuar de otra manera, haciendo que su accin se realice ms lejos de aqu y ms tarde de ahora, mediante los llamados radicales libres, que ya fueron vislumbrados por Madame Curie. Los efectos de los radicales libres en la clula se potencian por su capacidad para iniciar reacciones qumicas y por tanto, pueden producir lesiones en lugares distintos de su accin. Puede que existan gran nmero de molculas que no intervendrn en todo momento en la vida celular. Sin embargo, otras molculas como el DNA slo estn presentes en la cantidad justa y necesaria y se precisan constantemente para que la clula funcione y viva de forma adecuada: son molculas clave de la clula. Como el DNA es la molcula del ncleo que controla todas las actividades celulares, se supone que una alteracin del DNA tendr para la clula consecuencias ms graves que la alteracin de otros constituyentes (como enzimas o molculas de agua). Una ionizacin en el DNA puede representar una amenaza para la vida celular. La teora del impacto explica de forma bastante intuitiva la accin directa de las

radiaciones ionizantes a nivel microscpico y macroscpico. Se supone que en la clula existen, molculas que se pueden sustituir y molculas claves que son nicas e insustituibles; estas son los blancos y sobre ellas se producen los impactos. Un blanco tpico sera el DNA y los cambios en el DNA suponen cambios en la informacin gentica, denominados mutaciones. Interaccin de las radiaciones ionizantes con la materia Como la interaccin de la radiacin con un tomo es probabilstica, la posible lesin que produzca tendr tambin carcter probabilstico y aunque el depsito de energa es un -17 proceso fsico que ocurre en un tiempo muy corto (del orden de 10 s), el posible efecto biolgico puede aparecer despus de un periodo de latencia, que puede ser de aos. Debido al carcter probabilstico de la interaccin, sta no se realiza de forma selectiva sobre ninguna zona concreta de la clula. La lesin que produce la radiacin ionizante no es especfica de la misma, e idnticas lesiones se pueden producir por otras causas ( de ah la dificultad de discernir los efectos causados por las radiaciones ionizantes frente a otras causas). La accin de las radiaciones ionizantes sobre la clula siempre es de tipo lesivo (o sea, siempre se produce un dao a la clula y nunca un beneficio. Ello no quita, el que en ciertas ocasiones se busque precisamente daar cierto tipo de clulas como es el caos de la radioterapia antitumoral que persigue la destruccin de las clulas de los tumores malignos, por su mayor radiosensibilidad frente a las clulas sanas. Las radiaciones ionizantes no se utilicen siempre en radioterapia buscando su efecto antineoplsico, en ocasiones se utilizan con otros fines. En la interaccin radiacin ionizante-material biolgico es posible establecer las siguientes generalizaciones: La interaccin de la radiacin con las clulas es una funcin de probabilidad, es decir, pueden o no interaccionar, y si se produce la interaccin, pueden o no provocarse daos. El depsito inicial de energa ocurre muy rpidamente, en un perodo de -7 aproximadamente 10 segundos. La interaccin de la radiacin con una clula no es selectiva. La energa procedente de la radiacin ionizante se deposita de forma aleatoria en las estructuras celulares. Los cambios producidos en las clulas como consecuencia de la radiacin no se pueden distinguir de los daos producidos por otro tipo de agresores. Los cambios biolgicos que provocan las radiaciones seponen de manifiesto cuando ha transcurrido un cierto perodo de tiempo (perodo de latencia) que depende de la dosis y que puede variar desde unos minutos hasta semanas e incluso aos. Cuando la radiacin se deposita en una clula tiene lugar una serie de acciones extremadamente rpidas. La energa fsica se transfiere dando lugar a una especie qumica (los radicales libres) muy reactiva con la mayora de los constituyentes celulares. La lesin depender de la importancia del componente daado. La molcula de ADN, al ser la depositaria de la informacin gentica, desempea un papel crtico en la respuesta de la clula a las radiaciones. Si la cantidad de energa es muy elevada (alta dosis o altas tasas de dosis) la clula morir. A bajas dosis y bajas tasas de dosis los procesos de reparacin pueden contrarrestar los de lesin consiguiendo, si se alcanza la reparacin completa, la

recuperacin de la clula a su condicin normal. En algunos casos, si la reparacin de la molcula de ADN no se ha producido correctamente , despus de un perodo de latencia , se podr expresar como efecto hereditario o somtico dependiendo del tipo celular daado. La accin de las radiaciones sobre un material biolgico se dice que puede ser directa, si provoca la rotura de un enlace de una molcula clave como puede ser el DNS o indirecta, si afecta al medio en el que se desarrollan las funciones celulares provocando iones y radicales libres que afectan lgicamente la qumica de los procesos celulares. El ejemplo ms importante de accin indirecta ser el de la hidrlisis del agua. Como consecuencia de la accin directa de la radiacin se puede dar la rotura de cromosomas que puede ser simple (una nica rotura) o compleja (varias roturas en un mismo cromosoma). La teora del impacto explica la forma bastante intuitiva la accin directa de las radiaciones ionizantes a nivel microscpico y macroscpico. Se supone que en la clula existen, molculas que se pueden sustituir y molculas claves que son nicas e insustituibles; estas son los blancos y sobre ellas se producen los impactos. Un blanco tpico sera el DNA y los cambios en el DNA suponen cambios en la informacin gentica, a los que se llaman mutaciones. Las mutaciones pueden suponer una alteracin de las funciones celulares (ya que los cromosomas las rigen) desde un mnimo, como fallos en la mitosis, hasta un mximo que provoque la muerte celular, o una alteracin en la informacin que transmita una clula germinal. Se sabe que cuando nos referimos a una respuesta de tipo aleatorio o estocstico (es decir a la probabilidad de que aparezca), la relacin respuesta biolgica (a nivel microscpico) dosis de radiacin, es de tipo sigmoide (curva en forma de S). Pues bien, la forma de la curva es interpretable haciendo la consideracin de que inicialmente la pendiente es suave porque a bajas dosis, cada estructura celular recibe pocos impactos y el efecto de la radiacin apenas se nota. Despus de esa primera etapa, al haber muchas estructuras tocadas, basta otro impacto para que el efecto se manifieste y por eso se llega a la zona con mucha pendiente (pequeos incrementos de dosis suponen grandes incrementos de probabilidad de ocurrencia del efecto). La ltima zona de pendiente suave se puede interpretar como la llegada a la saturacin; ya estn prcticamente inutilizadas todas las estructuras celulares y grandes incrementos de dosis suponen pequeas variaciones en la probabilidad del efecto observado. De acuerdo con lo anterior, es fcil de interpretar la afirmacin de que la severidad (o gravedad) de un efecto estocstico es independiente de la dosis; un incremento de dosis supone un incremento de probabilidad de ocurrencia, pero no un incremento de la gravedad del dao en s. Una mutacin que suponga una malformacin de un descendiente se puede producir con un nico fotn si se rompe un enlace clave de una molcula de DNA. Si inciden varios millones de fotones, lo que aumentar ser la probabilidad de que se produzca la mutacin, pero no aumenta la gravedad de la mutacin propiamente dicha. Sin embargo un incremento de la dosis significar lgicamente un incremento proporcional de rupturas simples de cromosomas, nmero que no se ver afectado, en principio con la tasa de dosis. La tasa de dosis afectar sobre todo a las llamadas aberraciones complejas en los cromosomas (rupturas mltiples). Para una aberracin compleja no se precisa slo que ocurran dos o ms rupturas en un mismo cromosoma sino que se produzcan con escaso intervalo de tiempo de separacin, con objeto de que no puedan actuar los mecanismos de reparacin (los extremos de un cromosoma permanecen abiertos de 30 a 60 minutos).

Con relacin a la transferencia lineal de energa (LET) tambin se puede afirmar que las aberraciones complejas no se suelen dar con radiaciones de baja LET (con ellas es poco probable que se deposite energa para producir dos rupturas en un mismo cromosoma) sino preferentemente en las de alta LET. En resumen, se puede afirmar que la gravedad o severidad de un efecto concreto (una mutacin especfica) NO DEPENDE ni de la dosis ni de la tasa de dosis. LO que depende es de la probabilidad de que aparezca tal mutacin. Si dependen de la dosis, tasa de dosis y LET, el tipo y nmero total de mutaciones que se producen. Conviene aclarar que aunque a nivel microscpico, todos los efectos son estocsticos (probabilsticos), a nivel macroscpico se hablar tambin de efectos no estocsticos que se producirn a partir de un cierto umbral de dosis y que sern interpretables considerando el conjunto de acciones microscpicas sobre un rgano o tejido. RESPUESTA ORGANICA TOTAL A LA RADIACIN Adulto La respuesta orgnica total viene determinada por la respuesta combinada de todos los sistemas orgnicos a la radiacin. La respuesta de un organismo adulto a una exposicin aguda (en un tiempo corto, del orden de minutos), que provenga de una fuente externa y que afecte a todo el organismo, se conoce como sndrome de irradiacin. Con objeto de poder comparar los efectos letales producidos por diferentes niveles de dosis se suele utilizar el concepto de dosis letal porcentual en funcin del tiempo, con una notacin de la forma DL 50/30, que significa la dosis letal necesaria para producir la muerte al 50% de la poblacin expuesta al cabo de 30 das. Esta DL 50/30 est en el orden de los 2,5 3 Gy para el hombre. Representando el tiempo de supervivencia en funcin de la dosis recibida, se obtienen curvas que corresponden al llamado sndrome de la mdula sea. En ella, la muerte de los individuos se produce fundamentalmente como consecuencia de la lesin del sistema hematopoytico y en concreto por la destruccin de la mdulo sea Conviene tener en cuenta que los intervalos de dosis que se dan para cada sndrome no son especficos de los seres humanos, dado que los valores se han obtenido a partir de la respuesta de muy diversos animales a la irradiacin corporal aguda. La respuesta que se presenta a una dosis de irradiacin corporal aguda y total se puede dividir en tres etapas: Prodrmica Se caracteriza por nuseas, vmitos y diarreas. Puede durar desde algunos minutos, hasta varias horas. Latente Ausencia de sntomas. Vara desde minutos hasta semanas.

De enfermedad manifiesta Aparecen los sntomas concretos de los sistemas lesionados, el individuo se recupera o muere como consecuencia de las radiolesiones. Vara desde minutos hasta semanas. Embrin y feto Considerando que la radiosensibilidad est directamente relacionada con la actividad mittica, podemos predecir la elevada vulnerabilidad del feto, no slo a los efectos letales de la irradiacin sino tambin a la induccin de anomalas congnitas. La letalidad y anomalas inducidas por la irradiacin en el embrin o feto dependen entre otros factores del tiempo de gestacin en el que se produce la irradiacin. Dividiremos pues, al desarrollo fetal en tres periodos en los que se observa una probable aparicin del diferentes efectos radioinducidos. Cuando se produce la fertilizacin del vulo comienza a desarrollarse una activa divisin celular. Antes de que el huevo se implante en la mucosa del tero puede producirse una elevada mortalidad, si bien, la irradiacin en ese momento del desarrollo no origina anomalas congnitas. Una vez que haya tenido lugar la implantacin y se inicie la diferenciacin celular caracterstica de la fase de la organognesis, deja de ser probable que se produzca la muerte del embrin, pero si se producen anomalas estructurales y deformidades. La radio resistencia del feto aumenta durante la ltima fase del desarrollo al incrementarse el nmero de clulas diferenciadas y disminuir la actividad mittica. Como consecuencia, en esta fase se produce un menor nmero de anomalas aparentes As como una disminucin en la incidencia de muertes tanto prenatales como neonatales. Un tercer tipo de efectos que no hemos tratado en este apartado se refiere a los efectos tardos producidos como consecuencia de una mutacin cromosmica, puesto que este tipo de efectos (denominados generalmente estocsticos) producidos bien a nivel somtico, gentico, de organismo adulto o de embrin o feto sern objeto de otra leccin. RADIOSENSIBILIDAD. Se pueden elegir muchos criterios biolgicos para comparar la radiosensibilidad de poblaciones celulares distintas, pero probablemente el criterio ms ampliamente utilizado es el de muerte celular, entendiendo como tal la prdida de capacidad de proliferacin de la clula. Una clula puede mantener sus funciones vitales y su aspecto morfolgico y, sin embargo, considerarse como clula muerta si ha perdido su capacidad de divisin. Poco despus del descubrimiento de los rayos X por Roentgen, se observ que los mismos parecan destruir las clulas de las neoplasias malignas, sin daar, permanentemente, a los tejidos sanos colindantes: efecto selectivo. As pues, la radiosensibilidad celular es un concepto relativo; depender de cada clula en particular. Diremos que una clula es radiosensible cuando se manifiesten algunos de los fenmenos descritos anteriormente. Una clula ser radiorresistente, cuando recibida la misma dosis que la anterior y no sufre ninguno de esos transtornos. Segn la sensibilidad celular de las clulas que componen un determinado tejido rgano es posible clasificarlos en funcin de su radiosensibilidad. Evidentemente, los rganos

tejidos que contengan clulas radiosensibles sern sensibles a la radiacin recprocamente sern radiorresistentes los que contengan clulas radiorresistentes.

La sensibilidad de un tejido u rgano a la radiacin depende de las clulas ms sensibles que contenga, que generalmente estarn en el parnquima por lo que ste ser el primero en resultar daado. No obstante en los rganos radiorresistentes las clulas del estroma resultarn ms sensibles a la radiacin que las del parnquima. Por lo tanto, las clulas del estroma presentan cambios a dosis ms bajas que las del parnquima, y las lesiones del estroma pueden afectar al funcionamiento del rgano y por tanto indirectamente a las clulas del parnquima. Es importante tener en cuenta que, incluso clulas maduras resistentes a la radiacin, no son inmunes y pueden lesionarse directamente con dosis altas. As, en el testculo, el espermatozoide es la clula madura y las espermatogonias son las clulas madre o indiferenciadas. En el sistema hematopoytico, el hemate o eritrocito, es la clula madura diferenciada, y el eritroblasto, localizado en la mdula sea, es la clula madre no diferenciada. Existen excepciones como la del linfocito que aunque muy diferenciado, es muy radiosensible. La radiosensibilidad se define como la mayor o menor afectacin celular de los diferentes tejidos orgnicos por las radiaciones ionizantes. Desde 1.906, se aceptan las leyes descritas por Bergoni y Tribondeau que afirman que la radiacin ionizante es ms eficaz sobre las clulas que son activamente mitticas, que no estn diferenciadas y que tienen por delante un largo futuro de divisiones. En 1.906 Bergonie y Tribondeau, tras amplios estudios, irradiando testculos de roe- dores, extrapolaron sus resultados a la sensibilidad de todas las clulas del cuerpo que ten- gan caractersticas semejantes en funcin de la actividad mittica y la diferenciacin. Tras estos estudios antedichos se anuncian las famosas leyes de BERGONIE Y TRIBONDEAU: Una clula es tanto ms radiosensible cuanto mayor sea su actividad reproductiva. Una clula es tanto ms radiosensible, cuanto ms largo sea su porvenir carioquintico: clulas madres: eritoblastos, linfoblastos, espermatogonias, etc. Una clula es tanto ms radiorresistente cuanto mayor sea su grado de diferenciacin morfolgica y funcional. Como una ampliacin de las leyes de Bergonie y Tribondeau, Rubin Casaret, en 1.968 definieron cinco categoras bsicas de poblaciones celulares: VIM: clulas intermitticas vegetativas. Se dividen muy rapidamente, indiferenciadas, de vida muy corta; segn las leyes de B. y T. seran el grupo ms sensible del organismoo: clulas basales de la epidermis, de las criptas intestinales, espermatogonias, eritoblastos. DIM: intermitticas diferenciadas. Son activamente mitticas; provienen de las VIM, pero estn ms diferenciadas. Sern por tanto menos sensibles que las VIM: espermatogonias intermedias de tipo B. Clulas de tejido conjuntivo multipotenciales. Se dividen irregularmente y estn ms diferenciadas que las VIM y DIM. En cuanto a su radiosensibilidad estn en posicin intermedia; clulas endoteliales de los vasos sanguneos, fibroblastos del tejido conjuntivo.

RPM: clulas postmitticas reversibles. Normalmente no entran en mitosis para conservar la capacidad de hacerlo en determinadas circunstancias. FPM: clulas postmitticas fijas. No se dividen; son altamente diferenciadas, tanto morfolgica como funcionalmente. Son radiorresistentes y las hay de vida larga o corta: en algunas ocasiones pueden ser sustituidas por clulas diferenciadas DIM no se sustituyen.