REVISTA DE BIOLOGIA E CINCIAS DA TERRA Volume 2 - Nmero 2 - 2 Semestre 2002

ISSN 1519-5228

Principais genes que participam da formao de tumores

Aline A. Lopes , Andreza M.Oliveira ; Camila B. C.Prado

RESUMO
Anti-oncogenes e os oncogenes, genes que participam da formao de tumores. Os anti-oncogenes ou genes supressores de tumores so recessivos, isto , o efeito cancergeno s aparece quando eles esto ausentes ou so defeituosos nos dois cromossomos do genoma, ao contrrio os oncogenes so dominantes, e esses codificam protenas e promovem a multiplicao desordenada das clulas, que se convertem em malignas. Basta uma cpia do oncogene no genoma para causar a transformao da clula normal em clula cancerosa. Os principais segmentos de DNA que participam do aparecimento de tumores so os anti-oncogenes e os oncogenes, sendo que os primeiros codificam protenas que mantm as clulas G-zero e, portanto, fora do ciclo celular. Como exemplo podemos citar o gene RD, o p53, p16, BRCA1, BRCA2, APC e VHL. Os oncogenes so derivados de genes normais denominados proto-oncogene, que leva a clula a perder o controle sobre o ciclo mittico, dividindo-se continuamente. Dentre os oncogenes, uns dos mais estudados o oncogene ras, com suas variantes H-ras, K-ras e N-ras. Portanto so vrios os fatores que levam o indivduo a contrair um cncer, e o diagnstico prvio da doena e erradicao deve ser feita logo no comeo, viabilizando salvar a vida do doente. Palavras- chave: Oncogenes; anti-oncogenes; cncer; genes supressores.

ABSTRACT
Anti-oncogens and oncogens, gens that participate of the formation of tumors. Antioncogens or gens suppresors of tumors is recessivos, that is, the cancer effect only appears when they are absent or are defective in the two chromosomes of the genoma, in contrast oncogens is dominant, and these codify proteins and promote the multiplication disordered of the cells, that if convert into malignant. A copy of oncogen in the genoma to cause the transformation of the normal cell in cancerous cell is enough. The main segments of DNA that participate of the appearance of tumors are anti-oncogens and oncogens, being that the first ones codify proteins that keep the G-zero cells and, therefore, is of the cellular cycle. As example we can cite gene RD, p53, p16, BRCA1, BRCA2, APC and VHL. Oncogens is derived from normal gens called proto-oncogen, that it takes the cell to lose the control on the mittico cycle, dividing itself continuously. Amongst oncogens, ones of the most studied ras is oncogen, with its variants H-ras, K-ras and N-ras. Therefore the factors are several that take the individual to contract a cancer, and the previous diagnosis of the illness and eradication must soon be made in the start, making possible to save the life of the sick person.

Key words: Oncogens; anti-oncogens; cancer; gens suppresors.

1 - INTRODUO
No organismo normal o ciclo de proliferao celular rigorosamente controlado para que as clulas constituam comunidades organizadas. No entanto, as clulas cancergenas no se submetem a esse esquema de cooperao, so clulas com o DNA danificado e que, por isso, escapam dos mecanismos de controle do ciclo celular. O cncer surge de uma nica clula que sofreu mutao, multiplicou-se por mitoses e suas descendentes foram acumulando outras mutaes at darem origem a uma clula cancerosa, portanto a incidncia destes tumores se caracteriza pela proliferao celular anormal, cuja denominao correta neoplasia. Geralmente, existem dois tipos de tumores, os malignos e os benignos, sendo que s o primeiro considerado cncer, esta denominao ocorre pelo fato que nos tumores benignos as clulas permanecem localizadas onde se originou o tumor, no contaminando outros tecidos. No tumor maligno as clulas vo sofrendo divises e invadindo todos os tecidos do corpo, causando a metstase. (BRUCE & BRAY). Os genes que participam da formao de tumores so, principalmente, os que nas clulas normais esto envolvidos com o controle do ciclo celular, reparao do DNA danificado e apoptose. So os genes supressores de tumores os anti-oncogenes e os oncogenes. Os primeiros so recessivos, isto , o efeito cancergeno s aparece quando eles esto ausentes ou so defeituosos nos dois cromossomos do genoma. Os oncogenes codificam protenas que promovem a perda do controle sobre o ciclo mittico e levam as clulas a se tornarem cancerosas, esses genes resultam de mutaes somticas, e so dominantes. O cncer, basicamente, uma doena do DNA. (JUNQUEIRA & CANEIRO). Deste modo buscamos neste estudo maiores conhecimentos, sobre os genes que atuam na formao de clulas cancerosas.

2 - DISCUSSO
Numerosos estudos j demonstraram que as anomalias cromossmicas encontradas em neoplasias so consistentes e no ocorrem ao acaso. A observao de defeitos cromossmicos recorrentes em cnceres humanos (Figura 1 e 2) baseia a idia de que os arranjos cromossmicos desempenham um papel marcante na carcinognese. Essas anomalias cromossmicas estruturais costumam ocorrer envolvendo um nmero especfico de bandas cromossmicas, onde vrios oncogenes j foram localizados. Nestas bandas ou perto delas, foram identificados locais frgeis ou hipersensveis, onde os agentes carcinognicos poderiam atuar, determinando quebras ou rearranjos cromossmicos. Se essas mutaes determinarem vantagens proliferativas em uma determinada clula, ocorre uma proliferao desta. Nas divises celulares subseqentes, defeitos cromossmicos secundrios sero selecionados, se representarem mudanas vantajosas para a sobrevivncia celular. O processo continua como um crculo vicioso, levando ao desenvolvimento de diversos clones em um mesmo tumor, cada um com caractersticas genticas e funcionais diferentes, garantindo o crescimento tumoral, a infiltrao de tecidos adjacentes e a capacidade de enviar metstases distncia.

Apesar de agirem inicialmente de forma distinta, todos os agentes oncognicos tm a mesma via final: transformao de proto-oncogenes em oncogenes e/ou inibio de antioncogenes

Figura 1: clula cancergena. Fonte: http://www.dietanet.hpg.ig.com.br/ncancer.htm

Os proto- oncogenes (quadro 1) so gens relacionados com o crescimento, diferenciao e proliferao celular normais. Codificam fatores de crescimento, receptores de membrana e protenas de ligao do DNA. Os oncogenes (quadro 1) so proto-oncogenes ativados. Sua ativao desencadeada atravs de alteraes genticas:
Translocaes e inverses - permitem que um proto-oncogene seja inserido prximo ou

fusionado a um gen freqentemente transcrito, levando a sua expresso aumentada e/ou produo de protenas aberrantes. Delees - tm importncia oncognica quando envolvem gens supressores do crescimento celular Amplificaes - levam expresso exacerbada de protenas estruturalmente preservadas Mutaes puntiformes - causam produo de protenas estruturais e funcionalmente aberrantes Insero de DNA viral - inserem oncogenes virais no genoma humano. O produto de tais oncogenes pode estimular ou inibir proto-oncogenes e anti-oncogenes.

Os mecanismos de ao dos oncogenes no esto totalmente elucidados. Alguns oncogenes produzem oncoprotenas, como a bcl-2, IE84 (Citomegalovrus), SV40-T (vrus SV40), E6 (HPV), EBNA-5 (EBV) e HBx (vrus da hepatite B), que se ligam fortemente e inibem as protenas codificadas por gens supressores do crescimento celular ou indutores da apoptose, como o p53 e o Rb. Com isso, levam ausncia de represso da diviso ou inibio da morte celular por apoptose, logo, "imortalidade" celular. Outros oncogenes agem levando produo excessiva de receptores de membrana para fatores de crescimento, como o c-erb-B-2 (para um homlogo do fator de crescimento epidrmico) e

o ret (fator ligante desconhecido). Uma terceira via a produo autcrina de fatores de crescimento, que observada, por exemplo, na multiplicao e ativao dos protooncogenes c-fos e c-sys pelo produto do oncogene viral tax (HTLV-1). Outras formas de promoo do crescimento neoplsico so a ativao de proto-oncogenes que estimulam a entrada da clula em mitose (ex. c-myc) e a produo de protenas que simulam a ao dos transdutores de sinal dos receptores de membrana para fatores de crescimento (ex. c-ras e c-abl). Os anti-oncogenes (quadro 2) so gens inibidores da proliferao celular normal, logo, tambm do crescimento tumoral. Eles agem de diversas formas:
Interao com a matriz extracelular - O anti-oncogene DCC produz uma protena

transmembranar que interage com componentes da matriz extracelular, sendo responsvel pela sinalizao da inibio do crescimento por contato entre as clulas, perdida nas neoplasias. Regulao da transduo O anti-oncogene NF-1 age inativando a protena do protooncogene ras. Esta protena um transdutor, que tem como funo levar ao ncleo a informao de que a clula est sendo estimulada por fatores de crescimento ligados aos receptores de membrana. Em casos de inativao do NF-1 por mutao ou deleo, o sinal transdutor no ser inibido, gerando estmulo contnuo para a clula entrar em mitose. Regulao da transcrio do DNA - Os anti-oncogenes Rb e p53 so o prottipo deste grupo. O gen Rb foi o primeiro anti-oncogene a ser descoberto, durante estudos do retinoblastoma, neoplasia maligna da retina. Ele atua impedindo a clula de sair dos estgios G0/G1 e entrar na fase S do ciclo celular. Quando a clula sofre estmulos mitognicos, a protena codificada pelo gen Rb inativada, permitindo a progresso do ciclo proliferativo, porm antes da formao das clulas-filhas, esta volta a sua forma ativa, impedindo que o ciclo continue indefinidamente. Quando este gen inativado (por ex. pelos vrus HPV e SV40) no h esse bloqueio e a clula atinge a sua "imortalizao". O p53 um dos gens responsveis pela integridade do genoma. ativado pelo surgimento de DNA alterado, atravs de mecanismos ainda no totalmente esclarecidos. Sua ativao produz uma protena que estimula a sntese de outras protenas, que vo atuar inibindo a replicao celular atravs da ligao com o antgeno de proliferao nuclear (PCNA) e estimulando as enzimas de reparo do DNA. Caso o reparo do DNA seja completo, o p53 inativado e a clula retorna ao estado normal. Caso no haja reparo satisfatrio, a clula permanece impedida de replicar e induzida apoptose. A apoptose um tipo de morte celular, desencadeada, entre outros estmulos, por mutaes potencialmente lesivas. Deve-se chamar a ateno de que os agentes quimioterpicos e a radioterapia agem sobre as clulas em mitose, causando graves erros em seu DNA e induzindo a apoptose. Isto leva a duas concluses: (1) essas formas de tratamento no vo ter efeito satisfatrio em tumores com grandes quantidades de clulas com o p53 inativo por no conseguirem induzir a apoptose e (2) em neoplasias sensveis vai haver seleo de clones com p53 deficiente, possivelmente levando recada do tumor com caractersticas mais agressivas e menos responsiva ao tratamento. Outra forma de atuao do p53 no envelhecimento celular. Durante este processo, as clulas vo

reduzindo gradativamente a produo de mdm2, um inibidor fisiolgico do p53. Com isso, clulas senescentes e diferenciadas continuam sua existncia, mas perdem a capacidade de se multiplicar, protegendo o organismo contra tumores. Sabe-se que existe uma relao entre cncer e hereditariedade. Muitas neoplasias malignas tm incidncia aumentada dentro de uma mesma famlia, sugerindo algum padro de herana gentica, como por exemplo o retinoblastoma, o carcinoma de mama, a sndrome de Li Fraumeni (doena autossmica dominante que predispe a mltiplas formas de cncer, incluindo mama, sarcomas de partes moles, tumor cerebral, osteossarcoma, leucemia e carcinoma de supra-renal) e a sndrome de neoplasias endcrinas mltiplas tipo 2 (NEM 2 carcinoma medular de tireide e feocromocitoma, associados a neuromas de mucosa ou hiperplasia das paratireides). Nesses casos os tumores costumam aparecer em indivduos mais jovens que nos tumores espordicos (sem relao familiar) e se devem a transmisso de um proto-oncogene ou anti-oncogene mutante por um dos pais. No retinoblastoma h herana de um alelo inativo do antioncogene Rb. Na sndrome de Li Fraumeni ocorre o mesmo com o anti-oncogene p53. Na NEM 2 est envolvido o oncogene ret e, no cncer de mama, os gens BRCA 1 e 2. Nenhuma mutao isolada oncognica, mas a existncia de mutaes congnitas o primeiro passo para o aparecimento de outras adicionais, antecipando o surgimento de neoplasias nesses indivduos.

Manfred Kage/Oxford Scientific Films

Figura 2: Clulas anmalas e cncer

Microsoft Encarta Encyclopedia 2002. 1993-2001 Microsoft Corporation.

As clulas cancerosas so muito diferentes daquelas do tecido do qual procedem. O tumor desta figura, um teratoma de ovrio, no guarda nenhuma semelhana com o tecido normal do ovrio. Os tumores desse tipo podem converter-se em cistos, que contm osso, plo ou tecido cutneo.

Quadro 1. Principais proto-oncogenes, seus produtos, via de ativao e neoplasias humanas associadas. Adaptado de ROBBINS, S.L. et al. Pathologic basis of disease. 5 ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1994, p260.

ProtoSntese / Ao oncogene Sis

Mecanismo

Neoplasias humanas associadas Astrocitoma osteossarcoma e

Fator de crescimento Expresso derivado de aumentada plaquetas (PDGF) Fator de crescimento Expresso fibroblstico (FGF) aumentada Receptor para fator Expresso de crescimento aumentada epidrmico Receptor para fator Amplificao de crescimento epidrmico Receptor para fator Expresso de crescimento aumentada epidrmico Receptor para fator Mutao puntiforme de estimulao de colnias (CSF) Transdutores de sinal Mutao puntiforme

Hst1 erb-B1

Cncer de estmago Carcinoma de clulas escamosas do pulmo Cnceres de mama, ovrio, estmago e pulmo Cncer de mama

erb-B2

erb-B3

Fms

Leucemia

Ras

Diveros, incluindo pulmo, clon, pncreas e leucemias Leucemia mielide crnica, leucemia linfoblstica aguda Linfoma de Burkitt Neuroblastoma e carcinoma de pequenas clulas do pulmo Carcinoma de pequenas clulas do pulmo

Abl

Transdutores de sinal Translocao

Myc N-myc

Ativao transcrio Ativao transcrio

da Translocao da Amplificao

L-myc

Ativao transcrio

da Amplificao

Quadro 2. Principais anti-oncogens e neoplasias humanas associadas de forma espordica e familiar. Adaptado de ROBBINS, S.L. et al. Pathologic basis of disease. 5 ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1994, p268.

Antioncogene Rb

Neoplasias associadas mutaes somticas

com Neoplasias associadas mutaes herdadas

com e

Retinoblastoma, osteossarcoma, Retinoblastoma carcinomas de mama, prstata, osteossarcoma bexiga e pulmo A maioria dos cnceres humanos

p53

Sndrome de Li Fraumeni, carcinomas de mama e crtex supra-renal, sarcomas, leucemias e tumores cerebrais familiar,

APC WT-1 DCC NF-1 NF-2

Carcinomas do clon, estmago e Polipose colnica pncreas carcinoma de clon Tumor de Wilms Carcinomas do clon e estmago Schwannomas Schwannomas e meningeomas Tumor de Wilms Desconhecido Neurofibromatose tumores neurais

tipo

1, 2, e

Neurofibromatose tipo schwannoma central meningeomas

VHL

Desconhecido

Doena de Von Hippel-Lindau, carcinoma de clulas renais, hemangioblastomas cerebelar e retiniano, angiomas e cistos em mltiplos rgos

3 - CONCLUSO
Atravs deste trabalho pde-se adquirir maiores informaes sobre os genes que atuam na formao de clulas cancerosas.

4 - REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
COSTA, M.J. et al. C-erb-B-2 oncoprotein overexpression in uterine cervix carcinoma with glandular differentiation. Am J Clin Pathol 104 (6): p. 634641.1995. JUNQUEIRA, L. C.; CARNEIRO, J. Biologia celular e molecular. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 7 ed. 2000. 339p. SALZANO, F. M. Gentica e ambiente. Fonte: http://www.google.com.br/search?q=antioncogenes&ie=UTF-8&oe=UTF8&hl=pt&btnG=Pesquisa+Google&lr=lang_pt. Acesso em: 09/12/2002.