Periodico Oncologia 2010-Lo

Peridico
Maio / Junho de 2010 Ano III Nmero 10
Aspecto imuno-histoqumico do linfoma difuso de grandes clulas B CD20+
02 03 04 06
EDITORIAL
Incorporao do tratamento oral em Onco-Hematologia
PREVENO E DETECO PRECOCE

Situao do cncer no mundo
CONVIDADO DO MS
Lessandro CurCio antonio CLaudio Cunha Juan renteria Prostatectomia radical videolaparoscpica: experincia do Hospital Federal de Ipanema
ATuALIZAES
Hematologia
Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III vistA trial
14 18 20 21 22
DESTAQuES
European Hematology Association IV CBNC, Ganepo 2010 e II INCO
ANALISANDO OS NMEROS DOS ARTIGOS

Confundimento
FARMACOLOGIA
Neuropatia perifrica causada por quimioterpicos
SEO MuLTIDISCIPLINAR
Enfermagem
A segurana do paciente na Central de Tratamento Infusional
CASO CLNICO
Carcinoma adrenocortical metasttico: relato de caso e reviso da literatura
Trax
Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomized, placebo-controlled phase 3 study
Radioterapia
intensity-modulated radiation therapy for anal malignancies: a preliminary toxicity and disease outcomes analysis vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORtEC-2): an openlabel, non-inferiority, randomised trial
Mama
Breast cancer survival in relation to the metastatic tumor burden in axillary lymph nodes Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study
Gastrointestinal
Oxaliplatin-mediated increase in spleen size as a biomarker for the development of hepatic sinusoidal injury Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer
EDITORIAL
FERNANDO METON
Diretor do iCOi instituto COi Gerente de Ensino e Pesquisa da COi Clnicas Oncolgicas integradas Mdico Oncologista da Coordenao de Pesquisa Clnica do iNCA Mestrando em Clnica Mdica pela UFRJ
Incorporao do tratamento oral em Onco-Hematologia

Os quimioterpicos orais apenas passaram a ser utilizados na prtica onco-hematolgica a partir da ltima dcada, quando novos produtos tiveram as suas biodisponibilidades bem caracterizadas. A capecitabina, o topotecano e a vinorelbina so bons exemplos de quimioterpicos que passaram a ser utilizados na Europa, aps um melhor conhecimento de sua eficcia e efeitos colaterais. Alguns desses produtos ainda demoraram muito para ser lanados no Brasil, como a vinorelbina oral que somente ser lanada no Brasil este ano, aps mais de cinco anos do seu lanamento na Europa. A terapia oral no trouxe apenas os quimioterpicos para a prtica mdica. As terapias direcionadas para alvos moleculares passaram a ser incorporadas como opes de tratamentos, como o imatinibe para o tratamento de leucemia mielide crnica, leucemia linfide aguda com cromossomo Filadlfia positivo (Ph+) e dos tumores estromais gastrointestinais (Tabela). Os tratamentos orais so percebidos por muitos pacientes como alternativa para o tratamento
Tabela: agenTes orais e algumas indicaes.
dos seus tumores com menor toxicidade, menor nmeros de visitas hospitalares, bem como a reduo das punes venosas. Esse conjunto de fatores leva a um benefcio na qualidade de vida dos pacientes. Apesar do aparente benefcio da incorporao da terapia oral, algumas dvidas ainda existem, como o alto custo de alguns produtos ou a dificuldade no acesso junto s operadoras de sade. No cenrio privado, Clark e colaboradores avaliaram o impacto oramentrio da incorporao do tratamento oncolgico oral no Brasil, incluindo quimioterpicos e drogas de alvo molecular. Neste estudo, o impacto oramentrio com a incorporao de tratamentos orais representariam, em uma estratgia de pior cenrio, uma acrscimo de apenas US$ 0,25 per capita por ms. Dessa forma, ainda temos que aprender com as anlises econmicas para participarmos da discusso da incorporao da estratgia de tratamento oral juntos s operadoras de sade. Se isso acontecer, benefcios maiores com a qualidade de vida dos nossos pacientes sero alcanados.
Droga oral CapeCitabina Fludarabina talidomida topoteCano Vinorelbina erlotinibe imatinibe Sunitinibe SoraFenibe lapatinibe nilotinibe daSatinibe
ExEmplos DE InDIcaEs
Cncer colorretal, cncer de estmago, cncer de mama Leucemia linfoctica crnica Mieloma mltiplo Cncer de ovrio, cncer de pulmo, cncer de colo uterino Cncer de mama, cncer de pulmo Cncer de pulmo, cncer de pncreas Leucemia mielide crnica, tumores estromais gastrointestinais, leucemia linfide aguda Ph+ Tumores estromais gastrointestinais, cncer renal Hepatocarcinoma, cncer renal Cncer de mama Leucemia mielide crnica, leucemia linfide aguda Ph+ Leucemia mielide crnica, leucemia linfide aguda Ph+
02 Editorial
Peridico Cientfico instituto Coi Maio / Junho de 2010 ano iii nmero 10
PREVENO E DETECO PRECOCE

RONALDO SILVA
Mdico Responsvel pela rea de Preveno e Deteco Precoce da COi Mestre e Doutorando em sade Pblica pela ENsP/FiOCRUZ Especialista em Oncologia Clnica pelo iNCA Especialista em Gesto de sistemas e servios de sade pela ENsP/FiOCRUZ
Situao do cncer no mundo

Recentemente, foi lanado, pela Agncia Internacional de Pesquisa em Cncer (IARC, na sigla em ingls), o mais novo levantamento da situao do cncer no mundo. Ao acessar o portal dessa instituio na internet (http:/ /globocan.iarc.fr/), possvel obter diversas informaes sobre as taxas de incidncia e mortalidade do cncer em diferentes regies do mundo. Alm de disponibilizar tabelas, grficos e mapas das diferentes taxas de cncer em todo o mundo, o Globocan 2008 permite simular a carga de cncer (incidncia e mortalidade) por meio de um simulador on-line. Esta ferramenta essencial na programao de polticas pblicas para o controle do cncer, uma vez que permite avaliar a magnitude da doena em diferentes regies e pases, alm de predizer o comportamento da doena no prximos anos em funo de aspectos demogrficos e epidemiolgicos. Por exemplo, em relao ao cncer de prstata, para o ano de 2020 so esperados cerca de 64 mil novos casos e 22 mil mortes no Brasil. Para o cncer de mama, so esperados 59 mil novos casos e 18 mil mortes. Estas cifras representam um incremento de pouco mais de 50% dos casos e mortes por estes cnceres em relao a 2008. Ao analisar os dados relativos Amrica do Sul e ao Brasil, encontramos as seguintes caractersticas: o cncer de prstata e o cncer de mama so os mais frequentes no homem e na mulher, resFigura: incidncia de Todos os Tipos de cncer, excluindo-se os de pele no -melanomas, em ambos os sexos e em Todas as Faixas eTrias por 100.000 habiTanTes, pelo globocan 2008.
REFERNCIA BIBLIOGRFICA
1. IARC. Globocan 2008: http://globocan.iarc.fr/. Acesso em 10 de junho de 2010.
< 103.1
< 128.9
< 162.0
< 224.4
< 321.1
03 PrEvEno E dEtEco PrEcocE
pectivamente. Junto com o cncer de pulmo, so as maiores causas de morte por cncer. Os tumores de prstata, mama, colo do tero, pulmo, colorretal e estmago so os responsveis por mais da metade dos casos novos e mortes por cncer tanto na Amrica do Sul quanto no Brasil. A razo mortalidade sobre incidncia indica o risco que uma pessoa tem para morrer por um determinado tipo de cncer numa determinada regio. No Brasil, segundo os dados do Globocan 2008, o risco de bito para os principais tipos de cncer so aproximadamente 32% no cncer de prstata, 28% no cncer de mama, 44% no cncer de colo do tero, 92% no cncer de pulmo e 55% no cncer colorretal. O maior ou menor risco de bito por um determinado cncer tem relao com as caractersticas biolgicas do tumor, extenso da doena no momento do diagnstico, tratamento adequado e oportuno, alm das condies de sade dos indivduos com cncer. O controle do cncer um conjunto de aes sistemticas e contnuas que visam diminuir a incidncia, a mortalidade e a morbidade pelo cncer numa determinada populao. Esse objetivo possvel por meio de aes de preveno primria (diminuir a exposio aos fatores de risco), deteco precoce, tratamento, reabilitao e cuidados paliativos. Todos os cnceres acima descritos so passveis de preveno primria, isto , existem medidas para diminuir a ocorrncia destes cnceres por meio de mudanas de hbitos de vida como manter um peso ideal, alimentar-se de maneira saudvel, praticar atividades fsicas regularmente, no fumar, ingerir bebidas alcolicas com moderao, entre outras. A preveno custo-efetiva para os cnceres mais frequentes e representa a nica estratgia que diminui o nmero de casos novos.
CONVIDADO DO MS
LESSANDRO CuRCIO ANTONIO CLAuDIO CuNHA JuAN RENTERIA
Mdicos Cirurgies do servio de Urologia do Hospital Federal de ipanema Rio de Janeiro RJ, Brasil.
Prostatectomia radical videolaparoscpica: experincia do Hospital Federal de Ipanema

O tratamento do cncer de prstata tem base em um trip teraputico: expectante (vigilncia ativa), radioterapia e cirurgia. Dentre os tratamentos cirrgicos, a laparoscopia (assistida ou no por rob) tem se tornado padro-ouro em vrias instituies, principalmente devido a menor perda sangunea, melhor aspecto esttico, com resultados oncolgicos e funcionais cada vez mais satisfatrios.
A prostatectomia radical laparoscpica foi realizada inicialmente por Shuesller, em 1992, e desde ento vem se disseminando em todo o mundo (assistida ou no por rob) como um mtodo minimamente invasivo para o tratamento do cncer de prstata. J fato que os hospitais pblicos de nosso pas recebem de forma bem tardia os benefcios da tecnologia mdica, e quando o fazem, muito difcil para esses avanos serem postos em prtica, principalmente em virtude de os profissionais com baixa remunerao no terem o estmulo suficiente para tal.
Figura 1 Disseco intrafascial do plexo neurovascular direito, visando preservao da potncia sexual.
No entanto, em 2001, iniciou-se a utilizao desta estratgia em nosso servio. Porm, s a partir de 2007, numa segunda fase, demos continuidade e progresso a essa via de acesso. De 2001 a 2007 (primeira fase), realizamos o acesso transperitoneal conforme a tcnica de Montsouris, com um tempo previamente acordado com a equipe de anestesia para converso. Numa segunda fase, a partir de 2007, com modificaes da tcnica, finalmente evolumos e conclumos a maioria dos casos.
Para comearmos o nosso treinamento, priorizamos os indivduos de baixo risco de recidiva, para que no precisssemos realizar a linfadenectomia obturatria, pois poderia estender o tempo de cirurgia. Com isso, nossos pacientes tinham risco cirrgico ASA II, escore de Gleason 6, PSA 10 e toque retal at T2b.
Figura 2 Seco do CVD e da uretra, com o mximo de uretra possvel para boa anastomose e margem cirrgica.
04 convidado do Ms
Em todas as cirurgias, tnhamos pelo menos 2 staffs treinados, dentre 3 presentes, alm dos residentes. Utilizamos, inicialmente, a tcnica extraperitoneal com 4 trocateres, acreditando que desse modo, se houvesse a converso para cirurgia aberta, essa seria mais fcil, alm de que uma possvel fstula urinria no teria contato com alas intestinais.
Inicialmente, 3 membros staffs de nosso servio foram fazer estgio no exterior e quando voltaram, iniciaram o programa. Na fase inicial, 8 pacientes foram operados e todos convertidos numa primeira etapa. J na segunda fase, aps o treinamento hands on em nossa instituio, foram realizados 57 procedimentos, sendo somente
Figura 3 Anastomose vsico-uretral com 2 fios amarrados um ao outro na ponta, em chuleio.
5 convertidos. Nossas dificuldades iniciais foram sangramento, abordagem das vesculas seminais e dificuldade na exposio das estruturas, por equipe incompleta. Tivemos um tempo cirrgico mdio de 225 minutos, com boa taxa de continncia e potncia pouco satisfatria. Dentre as complicaes, podemos dividi-las em precoce (at 3 semanas) e tardia. No primeiro caso, tivemos dois pacientes com quadro clnico de trombose venosa profunda, cinco com fstula urinria e um com infeco urinria por Pseudomonas aeruginosa resistente. Houve um caso que foi reoperado momentos aps a laparoscopia, pois como tinha sequela de mielite transversa e uma tendncia maior constipao intestinal, apresentou um cogulo na sonda, onde aps a retirada desta, houve um esgaramento da parede posterior da anastomose promovida por reteno de fezes na ampola retal. Isto impediu a recolocao de outra sonda, sendo assim decidido por indicar cirurgia aberta para reconfeco da anastomose.
Dois pacientes apresentaram complicaes tardias (> 3 semanas): estenose de uretra peniana (em colar de contas) por provvel reao sonda vesical, e orquiepididimite com abscesso intra-escrotal, sendo necessria a exrese de cisto de epiddimo junto com a prostatectomia aps 22 dias da cirurgia, tendo o paciente evoludo bem.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Gill IS, Zippe CD. Laparoscopic radical prostatectomy: technique. Urol Clin North Am. 2001;28:423-6. 2. Guilloneau B, Valancien G. Laparoscopic radical prostatectomy: the Montsouris technique. J Urol. 2000;163:1643-9. 3. Farouk A, Gill, I, Kaouk J. 100 laparoscopic prostatectomy (LRP): learning curve in USA. J Endourol. 2002;16 suppl.1:p.33-A. 4. Fabrizio MD, Tuerk I, Schellhammer PF. Laparoscopic radical prostatectomy: decreasing the learning curve using a mentor initiated approach. J Urol. 2003;169(6):2063-5. 5. Rassweiler J, Sentker L, Seemann O, Hatzinger M, Rumpelt HJ. Laparoscopic radical prostatectomy with the Heilbronn technique: an analysis of the first 180 cases. J Urol. 2001;166(6):2101-8 . 6. Guilloneau B, El- Fettouh H, Baumert H, Cathelineau X, Vallancien G. Laparoscopic radical prostatectomy: oncological evaluation after 1000 cases at Montsouris Institute. J Urol. 2003;169:1261-6. 7. Katz R, Salomon L, Hoznek A, Abbou C. Positive surgical margins in laparoscopic radical prostatectomy: the impact of apical disection, bladder remodeling and nerve preservation. J Urol. 2003;169:2049-52.
A prostatectomia radical laparoscpica um procedimento difcil e exaustivo, tendo como dificuldades principais, no comeo da curva de aprendizado, o sangramento de difcil controle, uma dificuldade em liberar a parte posterior da prstata e a m exposio do campo. Porm, a continncia, mesmo nos casos A factibilidade iniciais, foi muito satisfatria. do mtodo As taxas de margem cirrgica confirmada positiva e recorrncia bioqumiprincipalmente ca em nossa casustica so equise h uma valentes da literatura, contudo, equipe cirrgica, o tempo de seguimento ainanestsica e de da curto e a preocupao com a preservao nervosa pode insala operatria fluir nesses bons resultados. concentradas e treinadas para Por fim, a factibilidade do o sucesso do mtodo confirmada principalmente se h uma equipe procedimento. cirrgica, anestsica e de sala operatria concentradas e treinadas para o sucesso do procedimento. Desta forma, a prostatectomia videolaparoscpica factvel em hospitais de menor recurso, porm a equipe tem que estar treinada. As dificuldades podem ser vencidas aps se alcanar o topo dessa ngreme, porm atingvel, curva de aprendizado.
05 convidado do Ms
8. Hoznek A, Salomon L, Olsson LE, Antiphon P, Saint F, Cicco A. Laparoscopic radical prostatectomy. The Crteil experience. Eur Urol. 2001;40(1):38-45. 9. Abreu SC, Gill IS. Pertinent issues related to laparoscopic radical prostatectomy. Int Braz J Urol. 2003;29(6):489-96. 10. Eden CG, Cahill D, Vass JA, Adams TH, Dauleh MI. Laparoscopic radical prostatectomy: the initial UK series. BJU Int. 2002;90(9):876-82. 11. Nadu A, Salomon L, Hoznek A, Olsson LE, Saint F, de La Taille A, Cicco A. Early removal of the catheter after laparoscopic radical prostatectomy. J Urol. 2001;166(5):1662-4. 12. Guillonneau B, Cathelineau X, Doublet JD, Baumert H, Vallancien G. Laparoscopic radical prostatectomy: assessment after 550 procedures. Crit Rev Oncol Hematol. 2002;43(2):123-33. 13. Omar AM, Townell N. Laparoscopic radical prostatectomy a review of the literature and comparison with open techniques. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2004;7(4):295-301.
ATUALIZAES
hEmatologIa
hematologia@coinet.com.br
ALEXANDRE APA JuLIANE MuSACCHIO
J clin oncol. 2010;28(13):2259-66. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase iii vistA trial
Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, Kropff M, Spicka I, Petrucci MT, Palumbo A, Samoilova OS, Dmoszynska A, Abdulkadyrov KM, Schots R, Jiang B, Esseltine DL, Liu K, Cakana A, van de Velde H, San Miguel JF
Introduo Os objetivos deste estudo foram confirmar a sobrevida global e outros benefcios clnicos com bortezomibe, melfalan e prednisona (VMP) vs melfalan e prednisona (MP) no estudo de fase III VISTA (Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma) aps um seguimento prolongado, e avaliar o impacto dos tratamento subsequentes. Foram randomizados os pacientes sintomticos com mieloma mltiplo inelegveis para o transplante autlogo de medula ssea para receberem 9 ciclos a cada 6 semanas de VMP (n=344) contendo bortezomibe na dose de 1,3 mg/m2 (nos dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32 do ciclo 1 a 4, e nos dias 1, 8, 22 e 29 do ciclo 5 a 9), melfalan 9 mg/m2 (nos dias 1 a 4, em todos os ciclos) e prednisona 60 mg/m2 (nos dias 1 a 4, em todos os ciclos) ou MP (n=338).
mida (59% vs 52%) pareceram similares aps VMP ou MP. As taxas de resposta ao tratamento subsequente com bortezomibe foram de 47% vs 59%. Entre os pacientes tratados com VMP (n=178) e MP (n=233), o tempo de sobrevida mediana do incio do tratamento subsequente foi de 30,2 e 21,9 meses, respectivamente. As taxas de eventos adversos foram maiores com VMP vs MP durante os ciclos 1 ao 4, mas iguais durante os ciclos 5 ao 9. Com o esquema VMP, 79% dos eventos de neuropatia perifrica melhoraram em um tempo mediano de 1,9 meses e 60% resolveram completamente em 5,7 meses.
resultados Com um seguimento mediano de 36,7 meses, houve uma reduo de risco de bito de 35% com VMP vs MP (razo de risco de 0,653; P=0,001). A sobrevida mediana no foi alcanada e as taxas de sobrevida global em 3 anos foram de 68,5% vs 54%. As taxas de resposta aos tratamentos subsequentes com talidomida (41% vs 53%) e lenalido-
ComentrIos No primeiro relato do estudo VISTA, j havia sido demonstrada uma eficcia superior com VMP vs MP nos pacientes com mieloma mltiplo previamente no-tratado e inelegveis para o transplante autlogo de medula ssea. Houve uma limitao importante no seguimento na primeira anlise, j que a mediana foi de 16,3 meses. No entanto, os dados de superioridade com o esquema VMP em relao sobrevida global foram confirmados neste estudo, aps um seguimento maior e avaliao do tratamento subsequente.
grFicos: sobrevida global dos pacienTes com mieloma mlTiplo TraTados com borTezomibe, melFalan e prednisona (vmp) e melFalan e prednisona (mp) na populao ToTal (a) e daqueles que receberam TraTamenTo subsequenTe (b).
(A)
100
(B)
100
Pacientes vivos (%)
60 40 20 0
Pacientes vivos (%)
80
80 60 40 20 0
VMP: SG mediana no alcanada (61 mortes) MP: SG mediana, 45,0 meses (104 mortes) HR=0,688 (IC 95%, 0500 a 0,948), P=0,021
06 atualizaEs
Seguimento mediano: 36,7 meses VMP: SG mediana no alcanada (109 mortes) MP: SG mediana, 43, 1 meses (148 mortes) HR=0,653 (IC 95%, 0508 a 0,840), P=0,0008
12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
NMERO DE PACIENTES
MP VMP
Tempo (meses)
68 84 41 54 15 23 3 1
NMERO DE PACIENTES
MP VMP
Tempo (meses)
82 79 58 58 36 36 12 15 1 2
338 320 301 284 262 249 240 230 216 203 185 143 103 344 315 300 295 288 280 270 260 246 241 221 173 124
233 233 226 214 202 192 184 176 165 155 143 113 178 177 175 174 169 164 156 148 137 134 122 101
* Grficos adaptados do artigo original.
trax
torax@coinet.com.br
LuIZ HENRIQuE ARAJO MAuRO ZukIN
lancet oncol. 2010; 11: 521-529. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomized, placebo-controlled phase 3 study
Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, Szczsna A, Juhsz E, Esteban E, Molinier O, Brugger W, Meleznek I, Klingelschmitt G, Klughammer B, Giaccone G
Introduo Neste estudo de fase 3, foi comparada a terapia de manuteno com erlotinibe, inibidor oral da poro tirosina quinase de EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) vs a manuteno com placebo em pacientes com cncer de pulmo no-pequenas clulas (CPNPC). Os pacientes elegveis deveriam ter recebido tratamento com quimioterapia baseada em platina por 4 ciclos, sem evidncia de progresso. O desfecho primrio foi a sobrevida livre de progresso (SLP) em toda a populao, assim como entre os pacientes positivos para EGFR por imuno-histoqumica (IHQ). resultados Foram includos 1949 pacientes em 26 pases, que foram submetidos terapia de induo baseada em platina. Destes, 889 pacientes (45%) foram elegveis para randomizao com a terapia de manuteno. Com o tempo de seguimento mediano de 11,4 meses, a SLP foi superior no brao do erlotinibe, com uma mediana de 12,3 semanas vs 11,1 semanas no brao placebo (HR 0,71; IC 95%: 0,62-0,82; P<0,0001). Os resultados da IHQ foram semelhantes no grupo EGFR-positivo. A sobrevida global foi de 12 meses no brao de erlotinibe vs 11 meses com placebo, com significncia estatstica (HR 0,81; IC 95%: 0,70-0,95; P=0,0088). Na anlise exploratria, os pacientes com mutaes ativadoras de EGFR tiveram o maior benefcio com
1,0
erlotinibe (HR 0,10; IC 95%: 0,04-0,25; P<0,0001). O erlotinibe foi relativamente bem tolerado, com qualidade de vida semelhante do grupo placebo ao longo do estudo.
ComentrIos O estudo SATURN o primeiro a demonstrar benefcio de uma terapia alvo-dirigida como manuteno em CPNPC. Alm disso, juntamente com o estudo IPASS, este estudo marca uma quebra de paradigma no desenvolvimento de drogas em oncologia, ou seja, a necessidade de seleo molecular. Nos ltimos 6 anos, muito se aprendeu sobre a biologia molecular do CPNPC. De nota, foi demonstrado que os pacientes com alteraes genticas em EGFR, principalmente delees no exon 19 e mutaes pontuais no exon 21, marcam estes tumores como dependentes desta via, que pode ser bloqueada com os agentes orais erlotinibe e gefitinibe. No estudo IPASS j havia sido demonstrado que o uso de erlotinibe em primeira linha superior quimioterapia entre pacientes com este tipo de alterao. No estudo SATURN, fica demonstrado que o uso de erlotinibe como manuteno tem benefcio desproporcional entre os pacientes com mutaes ativadoras de EGFR. Como mensagem, para pacientes com tumores EGFR-mutados que no tenham recebido erlotinibe em primeira linha, deve-se fortemente considerar o seu uso como terapia de manuteno.
grFico: curva de sobrevida livre de progresso dos pacienTes com cncer de pulmo no-pequenas clulas nos pacienTes com muTaes de egFr.
ERLOTINIBE PLACEBO
Sobrevida livre de progresso
0,8 0,6
0,4 0,2
HR = 0,10 (0,04-0,25); P< 0,0001

0
NMERO EM RISCO ERLOTINIBE 18 PLACEBO 22
Pacientes
18 22 18 16 18 13 16 8 15 5 15 2 13 1 11 1 8 0 5 0 4 0 3 0 2 0 2 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
* Grfico adaptado do artigo original.
07 atualizaEs
raDIotErapIa
radioterapia@coinet.com.br
RONALDO CAVALIERI MRCIO REISNER
Int J radiat oncol Biol phys. 2010 mar 16. [Epub ahead of print] intensity-modulated radiation therapy for anal malignancies: a preliminary toxicity and disease outcomes analysis
Pepek JM, Willett CG, Wu QJ, Yoo S, Clough RW, Czito BG
Introduo A radioterapia de intensidade modulada (IMRT) tem o potencial de reduzir a toxicidade associada com a quimioradioterapia no tratamento dos pacientes com cncer anal. Este estudo, so apresentados os resultados do uso de IMRT no tratamento de cncer anal. Foram revisados os pronturios de pacientes com neoplasias anais tratados com IMRT da Universidade de Duke. A toxicidade aguda foi classificada com a utilizao da escala NCI CTCAE verso 3.0. A sobrevida global (SG), a sobrevida livre de metstases (SLM), o controle locorregional (CLR) e sobrevida livre de colostomia (SLC) foram calculadas atravs do mtodo de Kaplan-Meier. resultados Quarenta e sete pacientes com neoplasia anal (89% canal anal e 11% da pele perianal) foram tratados com IMRT entre agosto de 2006 e setembro de 2008. O seguimento mediano foi de 14 meses (19 meses para os casos de carcinoma de clulas escamosas). A dose mediana de radiao foi de 54 Gy. Oito pacientes (18%) necessitaram de interrupes do tratamento, com uma durao mediana de 5 dias (intervalo de 2-7 dias). As taxas de toxicidade foram: leucopenia grau 4 (7%), trombocitopenia grau 4 (2%), leucopenia grau 3 (18%), diarreia grau 3 (9%) e anemia grau 3 (4%), pele grau 2 (93%), diarreia grau 2 (24%) e leucopenia grau 2 (24%) vide tabela abaixo. As taxas de SG,
SLM, CLR e SLC em 2 anos foram 85%, 78%, 90% e 82%, respectivamente. Para os pacientes com cncer de clulas escamosas, as taxas de SG, SLM, CLR e SLC em 2 anos foram 100%, 100%, 95% e 91%, respectivamente.
ComentrIos Em estudos prvios, foi demonstrada alta incidncia de toxicidade aguda, principalmente cutnea e gastrointestinal, no tratamento combinado com radio e quimioterapia para os pacientes com cncer do canal anal. Alm disso, as pausas prolongadas durante a radioterapia, relacionadas aos seus efeitos adversos, esto associadas a resultados inferiores e so preditoras de recidiva. O IMRT tem o potencial de reduzir o volume dos rgos em risco, por receber altas doses de radiao. Essa reviso da Universidade de Duke representa o relato da maior experincia de uma nica instituio com IMRT para tumores do canal anal. Apesar das limitaes de uma avaliao retrospectiva e de comparaes com outras sries com diferentes escalas de toxicidade, variaes nas prescries de dose e de quimioterpicos, esse estudo mostrou uma taxa de toxicidade aguda graus 3 e 4 acentuadamente reduzida em relao aos dados histricos, alm de um percentual menor de interrupes e controle local comparvel, sugerindo que essa tcnica seja estabelecida como padro no tratamento dos pacientes com cncer de canal anal.
GRAU 1-2 GRAU 3-4 % 100 80 38 18 42 31 69 73 38 27
N
_____
Tabela: Toxicidade aguda relacionada ao TraTamenTo quimioradioTerpico dos pacienTes com cncer de canal anal (n=45).
TOXICIDADE PELE DIARREIA
N
%
_____
45 36 17 8 19 14 31 33 17 12
4 1 1 1 1 11 2 11 1
9 2 2 2 2 24 4 24 2
* Tabela adaptada do artigo original.
08 atualizaEs
NUSEA VMITOS SINTOMAS URINRIOS DESIDRATAO TOXICIDADE HEMATOLGICA ANEMIA LEUCOPENIA TROMBOCITOPENIA
raDIotErapIa
radioterapia@coinet.com.br
RONALDO CAVALIERI MRCIO REISNER
lancet. 2010;375:816-823. vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORtEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial
Nout RA, Smit VT, Putter H, Jrgenliemk-Schulz IM, Jobsen JJ, Lutgens LC, van der SteenBanasik EM, Mens JW, Slot A, Kroese MC, van Bunningen BN, Ansink AC, van Putten WL, Creutzberg CL; PORTEC Study Group
Introduo Aps a cirurgia para carcinoma endometrial (CE) de risco intermedirio, o local mais frequente de recidiva a vagina. No estudo PORTEC-2, compararam-se os resultados e os efeitos adversos do tratamento ps-cirrgico com braquiterapia vaginal (BTV) e com radioterapia plvica (RT), a fim de estabelecer o tratamento adjuvante ideal para as pacientes com CE de risco intermedirio-alto. Este estudo foi realizado em 19 centros holandeses de radioterapia. Quatrocentos e vinte e sete pacientes com CE estdios I ou IIA e caractersticas de risco intermedirio-alto foram distribudas aleatoriamente para receber RT (46 Gy em 23 fraes; n=214) ou BTV (21 Gy alta taxa de dose em 3 fraes ou 30 Gy baixa taxa de dose, n=213). Todos os pesquisadores desconheciam o tratamento atribudo. O objetivo primrio foi a recidiva vaginal. A no-inferioridade foi predefinida como uma diferena absoluta de 6% na recidiva vaginal.
Sobrevida Global
0,8 0,6 0,4 0,2 0
ComentrIos Aps o estudo PORTEC 1, foi evidenciado o ganho de controle locorregional com uso de radioterapia externa nas pacientes com neoplasia de endomtrio risco intermedirio-alto. A partir deste
RT BTV p = 0,57
1 2
Anos
NMERO EM RISCO
RT BTV 214 213 211 205 198 192 135 135 84 79 34 35
09 atualizaEs
resultados Aps um seguimento mediano de 45 meses, 3 recidivas vaginais ocorreram no grupo tratado com BTV e 4 no grupo tratado com RT. As taxas estimadas de recidiva vaginal em 5 anos foram de 1,8% e de 1,6%, para BTV e RT, respectivamente (hazard ratio [HR] 0,78; IC 95%: 0,17-3,49; P=0,74). As taxas de recidiva locorregional em 5 anos (vaginal, plvica ou ambos) foram de 5,1% para BTV e de 2,1% para RT (HR 2,08; IC 95%: 0,71-6,09; P=0,17). A recidiva plvica isolada ocorreu em 1,5% dos pacientes tratados com BTV vs 0,5% dos tratados com RT (HR 3,10; IC 95%: 0,32-29,9; P=0,30) e as taxas de metstases distncia foram semelhantes. No foram observadas diferenas quanto sobrevida global e sobrevida livre de doena. As taxas de toxicidade aguda gastrointestinal graus 1 e 2 foram significativamente menores no grupo BTV ao trmino da radioterapia (12,6% vs 53,8%).
resultado, passou-se para a seguinte questo: ser realmente necessrio envolver todos os linfonodos plvicos, alm da cpula vaginal, ou somente esta ltima deve ser tratada? Ser que a taxa de recidiva linfonodal neste grupo de pacientes significante a ponto de necessitarmos de trat-la, ou somente a braquiterapia sobre a cpula vaginal que o principal stio de recidiva suficiente? Neste estudo, comparou-se braquiterapia vaginal com a radioterapia externa em pacientes risco intermedirio-alto: estdios IC G1 ou 2, IBG3 e estdio 2A (sem invaso da camada externa do miomtrio ou grau 3). A braquiterapia mostrou-se eficaz para prevenir a recidiva vaginal, com taxas de recidiva, metstase distncia e sobrevida global similares ao tratamento com radioterapia externa, tendo a vantagem de apresentar uma grande reduo da toxicidade gastrointestinal alm de melhor qualidade de vida. A taxa de recidiva linfonodal em 5 anos com braquiterapia foi de 3,3% comparada taxa de 0,6% com radioterapia externa, diferena esta muito pequena e que no se traduz em ganho real para a paciente. grFicos: probabilidade cumulaTiva de recidiva vaginal (a) e curva de sobrevida global (b).
(A)
Probabilidade cumulativa de recidiva vaginal
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0
RT BTV
p = 0,74
1 2
NMERO EM RISCO
RT BTV 214 213
1,0
Anos
212 204
197 193
133 136
83 78
35 35
(B)
mama
mama@coinet.com.br
ALEXANDRE BOukAI
J clin oncol. 2010;28(17):2868-2873. Breast cancer survival in relation to the metastatic tumor burden in axillary lymph nodes
Andersson Y, Frisell J, Sylvan M, de Boniface J, Bergkvist L
Introduo O Swedish Sentinel Node Multicenter Cohort Study foi realizado a fim de determinar o significado prognstico das micrometstases linfonodais nas pacientes com cncer de mama. Entre setembro de 2000 e janeiro de 2004, 3.369 pacientes de 25 hospitais suecos com diagnstico de cncer de mama invasivo unifocal menor que 3 cm e axila clinicamente negativa foram includos nesta coorte prospectiva. De acordo com seu status linfonodal, estes pacientes foram classificados em quatro grupos: linfonodos negativos (2.383), clulas tumorais isoladas (107), micrometstases (123) e macrometstases (756). O tratamento adjuvante foi realizado de acordo com as diretrizes nacionais e regionais de tratamento. As pacientes com clulas tumorais isoladas foram considerados linfonodos negativos. Os objetivos principais do estudo foram sobrevida causa especfica (SCE), sobrevida livre de eventos (SLE) e sobrevida global (SG). resultados O tempo de seguimento mediano foi de 52 meses. As taxas de SCE e de SLE em 5 anos foram menores nas pacientes com micrometstases (pN1mi) que nas pacientes com linfonodos negativos (pN0) (94,1% vs 96,9% e 79,6% vs 87,1%, respectivamente, P=0,020 e P=0,032, respectivamente).
(A) (B)
No houve diferena significativa na sobrevida entre as pacientes pN0 e aquelas com clulas tumorais isoladas. A SG das pacientes pN0 e pN1mi foi semelhante. Os grficos de sobrevida encontram-se abaixo.
ComentrIos Atualmente, o tratamento sistmico e cirrgico das pacientes com linfonodo sentinela positivo para micrometstase (pN1m1) ou clulas tomorais isoladas (pN0(i+)) foco de grande discusso. Este estudo importante, pois trata-se de um estudo prospectivo com um grande nmero de pacientes (3369 pacientes), um seguimento mediano de 52 meses e refora a hiptese de que as pacientes com linfonodo sentinela micrometasttico tm pior prognstico que aquelas com axila negativa. Devido ao prognstico similar das pacientes com axilas macrometastticas, muitas pacientes com doena micrometasttica j recebem quimioterapia adjuvante. H necessidade de estudos clnicos randomizados em que se avalie o impacto do tratamento com a quimioterapia sistmica na sobrevida destas pacientes. Neste estudo, no foram demonstradas diferenas no prognstico das pacientes com clulas tumorais isoladas quando comparadas com aquelas pacientes com linfonodo sentinela negativo.
grFicos : sobrevida causa especFica (a), sobrevida livre de evenTo (b) e sobrevida global (c) das pacienTes com cncer de mama invasivo com linFonodos negaTivos (pn0), clulas Tumorais isoladas [pn0(i+)], micromeTsTases (pn1mi) e macromeTsTases (pn1).
1,00 0,95 1,00 0,95
(C)
1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 pN0 (i+) pN1mi pN1 pN0 0
Sobrevida causa especfica (proporo)
0,85 0,80 0,75 0,70 0 pN0 (i+) pN1mi pN1 pN0
0,85 0,80 0,75 0,70 pN0 (i+) pN1mi pN1 pN0 0
Sobrevida Global (proporo)
0,90
Sobrevida livre de eventos (proporo)
0,90
10 atualizaEs
12
24
36
48
60
72
12
24
36
48
60
72
12
24
36
48
60
72
Tempo (meses) MULHERES EM RISCO pN0 2,383 2,364 pN0 (i+) 107 107 pN1mi 123 123 pN1 756 748
2,307 107 123 720 2,136 107 112 652 1,578 70 86 501 579 27 37 238
2,255 103 113 689 2,073 96 110 616 1,514 67 80 468 560 25 33 215
2,306 105 119 720 2,137 100 112 653 1,579 71 86 502 580 28 37 237
mama
mama@coinet.com.br
ALINE COELHO GONALVES
J clin oncol. 2010;28(12):2024-2031. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study
Untch M, Rezai M, Loibl S, Fasching PA, Huober J, Tesch H, Bauerfeind I, Hilfrich J, Eidtmann H, Gerber B, Hanusch C, Khn T, du Bois A, Blohmer JU, Thomssen C, Dan Costa S, Jackisch C, Kaufmann M, Mehta K, von Minckwitz G
Introduo No estudo GeparQuattro, foi avaliado prospectivamente o tratamento neoadjuvante do cncer de mama HER2-positivo com trastuzumabe e quimioterapia com base em antraciclina e taxano, concomitantemente. As pacientes com tumores operveis ou localmente avanados HER2-positivos foram tratadas no pr-operatrio com 4 ciclos de epirubicina e ciclofosfamida seguidos por 4 ciclos de docetaxel, com ou sem a capecitabina No estudo (CE-T [X]) e trastuzumabe GeparQuattro, 6 mg/kg (com uma dose foi avaliado inicial de 8 mg/kg) a cada prospectivamente 3 semanas durante todos o tratamento os ciclos de quimioterapia. neoadjuvante do As pacientes com tumocncer de mama res HER2-negativos foram HER2-positivo tratadas com a mesma quicom trastuzumabe mioterapia, mas sem trastuzumabe. e quimioterapia com base em O objetivo primrio foi antraciclina e taxano, avaliar a taxa de resposta concomitantemente. patolgica completa (RPC) das pacientes com cncer de mama HER2-positivo tratados com CE-T [X]. A eficcia da mesma quimioterapia, sem trastuzumabe, em pacientes com cncer de mama HER2negativo foi utilizada como referncia. resultados Das 1509 pacientes includos, 445 apresentavam tumores HER2-positivos. A taxa de RPC, definida como ausncia de qualquer taxa de tumores invasivos ou in situ na mama residual, foi de 31,7%, tendo sido 16% maior que no grupo de referncia (15,7%). As pacientes com tumores HER2-positivos, sem resposta aos primeiros 4 ciclos da CE, apresentaram uma inesperada maior taxa de RPC de 16,6% (3,3% no grupo de referncia). A taxa de conservao da mama foi de 63,1%, comparvel do grupo de referncia (64,7%). O esquema CE -T [X] concomitante com trastuzumabe foi associado com uma maior incidncia de neutropenia febril e conjuntivite, mas com um perfil de toxicidade car-
daca em curto prazo comparvel ao apresentado pelo grupo de referncia.
ComentrIos Segundo os dados do NSABP B18 e B27, a RPC correlaciona-se com uma melhora da sobrevida livre de recidiva e sobrevida global. O objetivo principal do presente estudo foi avaliar a RPC com uso de trastuzumabe neoadjuvante nas pacientes com cncer de mama HER2-positivo. Os resultados desse estudo mostram o dobro de RCP nas pacientes Em estudos prque receberam trastuzumabe comparadas s pacientes com clnicos, foram tumor HER2-negativo (31,7% demonstrados x 15,7%). efeitos aditivos Em outro estudo que avaliou e sinrgicos das o tratamento adjuvante com antraciclinas e do trastuzumabe, o NOAH (NeO- trastuzumabe nos Adjuvant Herceptin), foram tumores HER2comparadas pacientes com positivos, porm tumor HER2-positivo tratanos estudos de das com e sem trastuzumabe adjuvncia, foi neoadjuvante, cujo resultado demonstrada foi uma taxa de RPC 38,5% vs um ndice de 19,5%, respectivamente. cardiotoxicidade Em estudos pr-clnicos, foram de 27%. demonstrados efeitos aditivos
e sinrgicos das antraciclinas e do trastuzumabe nos tumores HER2-positivos, porm nos estudos de adjuvncia, foi demonstrada um ndice de cardiotoxicidade de 27%. No GeparQuattro e NOAH, foi utilizada a antraciclina concomitante ao trastuzumabe, e no houve aumento significante de cardiotoxicidade. Apesar de ser o maior estudo prospectivo onde se avalia o uso do trastuzumabe na neoadjuvncia, alguns aspectos do GeparQuattro devem ser criticados, pois no houve randomizao das pacientes HER2-positivos e a definio de RPC no incluiu doena residual in situ. Em concluso: nesse estudo, foi mostrada uma alta taxa de RPC com o uso de trastuzumabe neoadjuvante, e isso potencialmente implicar um benefcio de sobrevida em longo prazo, porm esses dados ainda so precoces.
11 atualizaEs
gastroIntEstInal
gastrointestinal@coinet.com.br
BRuNO VILHENA
J clin oncol. 201;28(15):2549-55. Oxaliplatin-mediated increase in spleen size as a biomarker for the development of hepatic sinusoidal injury
Overman MJ, Maru DM, Charnsangavej C, Loyer EM, Wang H, Pathak P, Eng C, Hoff PM, Vauthey JN, Wolff RA, Kopetz S
Introduo A quimioterapia base de oxaliplatina pode causar danos aos sinusides hepticos, e consequente hipertenso portal. Esta evidncia d suporte possibilidade de que as mudanas no tamanho do bao possam refletir a extenso da leso heptica sinusoidal, aps a quimioterapia com base em oxaliplatina. Neste estudo, foi explorada retrospectivamente a relao entre a exposio quimioterapia, as mudanas no tamanho do bao (determinado por medies volumtricas) e a A importncia contagem de plaquetas em deste estudo est 136 pacientes com adenoem descrever carcinoma colorretal estos padres de dio II ou III, tratados com toxicidade de uma fluorouracil e oxaliplatina droga comumente adjuvante (FOLFOX) ou utilizada no fluoropirimidina como contexto do agente nico. A leso heptica sinusoidal e as mudantratamento multidisciplinar do as no tamanho do bao foram avaliadas em uma cncer colorretal, populao independente e ao estabelecer o aumento de volume de 63 pacientes com cncer esplnico como um colorretal metasttico que receberam fluoropirimidipreditor de leso na e oxaliplatina antes da sinusoidal. resseco heptica. resultados Houve aumento do tamanho do bao em 86% dos pacientes tratados com FOLFOX adjuvante (P<0,001), com um aumento 50% em 24% dos pacientes. No houve aumento significativo do tamanho do bao em pacientes tratados com fluoropirimidina adjuvante. O aumento do tamanho do bao esteve correlacionado com a dose cumulativa de oxaliplatina (P=0,003). Os pacientes com hepatoesplenomegalia 50% tiveram maiores taxas de trombocitopenia no primeiro ano, aps a concluso da quimioterapia (27% vs 5%; P=0,003). Em pacientes com metstases hepticas tratadas com fluoropirimidina e oxaliplatina antes da cirurgia, o aumento no tamanho do bao foi um
preditor de graus histolgicos mais elevados de leso sinusoidal na anlise univariada (P=0,03) e multivariada (P=0,02).
ComentrIos A oxaliplatina, em menos de uma dcada, se transformou em um dos quimioterpicos mais prescritos para o tratamento do cncer colorretal. Isto se deve superioridade dos esquemas de combinao com fluoropirimidinas, disseminando a sua utilizao no tratamento paliativo e adjuvante. Nos estudos com avaliao do tecido heptico adjacente resseco de metstases, foi relatada a presena de leso sinusoidal em metade dos pacientes expostos quimioterapia pr-operatria. Tais leses estavam presentes em 78% dos pacientes que receberam oxaliplatina. Embora a fibrose periportal no esteja associada a um aumento da mortalidade ps-operatria, ela est relacionada s internaes prolongadas e a um maior consumo de hemoderivados. A importncia deste estudo est em descrever os padres de toxicidade de uma droga comumente utilizada no contexto do tratamento multidisciplinar do cncer colorretal, e ao estabelecer o aumento de volume esplnico como um preditor de leso sinusoidal. Este fenmeno descrito como dose dependente e reversvel, e relaciona a trombocitopenia associada no apenas com a toxicidade medular quimioterapia ou disfuno autoimune, mas diretamente esplenomegalia. O potencial efeito protetor do bevacizumabe leso sinusoidal um ponto controverso suscitado pelo estudo.
grFico: correlao enTre aumenTo de Tamanho do bao e grau de leso hisTopaTolgica sinusoidal.
250
Aumento do tamanho do bao (%)
200 150 100 50 0 0-1 2 3
12 atualizaEs
Grau de leso sinusoidal * Grfico adaptado do artigo original.
gastroIntEstInal
gastrointestinal@coinet.com.br
ANA PAuLA VICTORINO FERNANDO METON
J clin oncol. 2010;28(20):3219-3226. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer
Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, Thibodeau SN, Labianca R, Hamilton SR, French AJ, Kabat B, Foster NR, Torri V, Ribic C, Grothey A, Moore M, Zaniboni A, Seitz JF, Sinicrope F, Gallinger S
Introduo Alguns relatos prvios indicam que os pacientes com cncer de clon com alta instabilidade de microssatlite (MSI) ou deficincia no reparo dos erros de pareamento (dMMR) do DNA tm melhor sobrevida e no tm benefcio da terapia adjuvante com base em fluorouracil (FU), quando comparados com pacientes que tm tumores com estabilidade de microssatlite ou adequado reparo dos erros de pareamento (pMMR) do DNA. Para fornecer uma validao independente destes resultados, foi estabelecida uma colaborao internacional para testar a hiptese de que os pacientes cujos tumores exibem dMMR no se beneficiam de quimioterapia com base em FU. Os estudos da MSI e imuno-histoqumica para MMR foram realizados em espcimes de 457 pacientes com cncer de clon estdios II e III, que participaram de ensaios clnicos randomizados em que foram previamente distribudos aleatoriamente para o tratamento com base em FU (levamisole + FU ou leucovorin + FU, n=229) vs cirurgia isolada (n=228). O objetivo primrio foi a sobrevida livre de doena (SLD). resultados Quinze por cento dos 457 pacientes apresentaram dMMR. A terapia adjuvante melhorou significativamente a SLD (hazard ratio [HR] 0,67; IC 95%: 0,48-0,93; P=0,02) nos pacientes com tumores com pMMR. Os pacientes com tumores com dMMR que receberam FU no apresentaram melhora na SLD (HR 1,10; IC 95%: 0,42-2,91; P=0,85) em comparao com aqueles randomizados para a cirurgia isolada. Para aumentar o poder de anlise, os dados dos 457 pacientes foram adicionados com os dados dos 570 pacientes do estudo de Ribic e cols., um dos principais estudos de avaliao do status da MSI na predio do benefcio do tratamento adjuvante com FU, com concluses similares. Nos pacientes com doena em estdio II e com tumores com dMMR, o tratamento foi associado sobrevida global reduzida (HR 2,95; IC 95%: 1,028,54; P=0,04). ComentrIos Os dados apresentados demonstraram o status do MMR como um marcador preditivo e prognstico til para os pacientes que esto sendo considerados para o tratamento com base em FU, em particular para aqueles pacientes com cncer de clon espordico estdio II. O prognstico favorvel dos pacientes com cncer de clon estdio II com dMMR e a falta do benefcio da quimioterapia com base em FU nestes pacientes apoiam a excluso da terapia adjuvante com base em FU. A recomendao de observao apenas pode poupar tais pacientes da toxicidade
relacionada ao tratamento, despesas e reduo da qualidade de vida durante a quimioterapia. Nos pacientes com cncer de clon estdio II com pMMR, as decises sobre a terapia adjuvante devem levar em conta outros fatores que indiquem alto risco, tais como tumor T4, perfurao por tumor, obstruo intestinal, pouca diferenciao, invaso venosa ou menos de 12 linfonodos examinados. Em relao ao cncer de clon estdio III no se sabe se a ausncia de benefcio do FU adjuvante em dMMR, demonstrada neste estudo, necessariamente se traduz em falta de benefcio de tratamento adjuvante com FOLFOX, que se tornou o padro aceito desde o estudo MOSAIC.
grFicos: sobrevida
livre de doena (sld) em pacienTes no TraTados de acordo com o sTaTus do reparo de erro do pareamenTo de dna (mmr) (a). sld em pacienTes TraTados de acordo com o sTaTus do mmr (b).
(A)
100 80 60 40 20 0 1 2 3 Tempo (anos) 4 5 dMMR (n=79) pMMr (n=436)
Porcentagem de pacientes vivos sem progresso
HR 0,51; IC 95%: 0,29 - 0,89; P= 0,009
(B)
100 80 60 40 20 0 1 2 3 Tempo (anos) 4 5 dMMR (n=86) pMMr (n=426)
HR 0,79; IC 95%: 0,49 - 1,25; P= 0,30
13 atualizaEs
Porcentagem de pacientes vivos sem progresso
DESTAQUES
European Hematology Association IV CBNC, Ganepo 2010 e II INCO

JuliANE MusACCHiO
EHA European Hematology Association
O 15o Congresso da European Hematology Association (EHA) ocorreu entre os dias 10 e 13 de junho de 2010 em Barcelona, na Espanha. Dentre os estudos apresentados, escolhemos os principais para serem comentados aqui.
14 dEstaquEs | EuroPEan HEMatology association, iv cBnc, ganEPo 2010 E ii inco
tromboCItopenIa Imune prImrIa Em um estudo, foi demonstrada a eficcia do esquema rituximabe e dexametasona em pacientes com trombocitopenia imune primria (PTI) recmdiagnosticada, comparado ao uso isolado de dexametasona. A resposta sustentada por 6 meses foi alcanada em 55% daqueles tratados com rituximabe e dexametasona, e em somente 34% no grupo tratado com dexametasona em monoterapia. A taxa livre de recidiva foi tambm maior no grupo tratado com rituximabe (P=0,03). Sabe-se que 27 a 70% dos pacientes com PTI apresentam reticulina grau 1 na bipsia de medula ssea (BMO) e 4 a 20% apresentam grau 2. Para avaliar se o tratamento com eltrombopag causa aumento da quantidade de reticulina e de colgeno na MO, foi feita BMO anualmente durante o tratamento. Nenhum dos 135 pacientes apresentaram mielofibrose (MF) grau 3. Dos 11 pacientes com MF grau 2, nenhum teve sinais ou sintomas para alterao da MO. Dos 11 pacientes que repetiram a BMO aps 24 meses, 8 no tiveram alterao no grau de reticulina, 1 apresentou aumento de grau 1 para 2, e 2 pacientes apresentaram diminuio para grau 0. sndromes mIelodIsplsICas Foi proposto um novo sistema de escore prognstico para a sndrome mielodisplsica (SMD) primria, com base no resultado da citogentica conforme tabela.
ClassifiCao
Muito boa Boa Intermediria Ruim Muito ruim
com mais de 75 anos de idade, tratados com 5-azacitidina (AZA). Foram avaliados 226 pacientes com idade mdia de 80,8 anos, sendo que 32% eram de alto risco (IPSS1,5). Os pacientes receberam uma mediana de 4 ciclos de AZA, sendo que 51% de todos os ciclos de tratamento foram administrados com 28 dias aps o ciclo anterior. A via mais comum de administrao foi venosa (59%) vs subcutnea (41%). Dos eventos adversos graus 3 e 4, os pacientes apresentaram neutropenia (14%), anemia (12%), trombocitopenia (12%) e infeco (13%), incluindo pneumonia (5%). Os autores mostraram ainda que o tratamento dos pacientes 75 anos com AZA foi seguro e eficaz, principalmente quando comparamos com os pacientes < 75 anos, conforme demonstrado na tabela abaixo.
iWg-2000 resPosta Melhora hematolgica (MH) Qualquer MH MH setor eritride MH setor plaquetrio MH setor neutroflico independncia transfusional Concentrados de hemcias Concentrados de plaquetas PaCientes tratados PaCientes tratados CoM aZa CoM aZa idade 75 anos (n=197) idade < 75 anos (n=185)
118/194 (61%) 82/181 (45%) 51/117 (44%) 19/98 (19%)
98/174 (56%) 76/163 (47%) 37/101 (37%) 19/111 (17%)
69/103 (67%) 19/26 (73%)
60/92 (65%) 18/30 (60%)
CitogentiCa
del 11q, -Y normal, der (1;7), del 5q, del 12p, del 20q -7/7q-, +8, i (17q), +19, +21 der(3)(q21)/der(3) (q26), complexa com at 3 anormalidades complexa > 3 anormalidades
sobrevida Mediana
60,8 meses 48,5 meses 24,0 meses 14,0 meses 5,7 meses P<0,0001
Em outra sesso, foram demonstrados os resultados do estudo com pacientes com SMD (baixo risco e intermedirio-1 pelo IPSS) do registro AVIDA,
neoplasIas mIeloprolIferatIvas Foram 2 os principais estudos clnicos sobre mielofibrose (MF). Em um deles, foi investigada a eficcia do everolimus (RAD001), um inibidor de m-TOR, em pacientes com MF primria ou aps a policitemia vera (PV) e trombocitemia essencial (TE). A dose mxima tolerada foi de 10 mg ao dia e somente 2 no apresentaram resposta, enquanto 2 tiveram resposta maior e 3 tiveram resposta moderada. No outro estudo de fase I, o inibidor oral de JAK2 SB1518 foi bem tolerado em doses abaixo de 600 mg ao dia no ciclo 1 nos pacientes com MF avanada, e mostrou atividade clinica promissora. A dose de 500 mg no foi bem tolerada para uso crnico, sendo selecionada a dose de 400 mg para futuros estudos de fase II.
leuCemIa mIelIde aguda

Em um estudo do MD Anderson Cancer Center, foi avaliada a resposta de 92 pacientes com leucemia pr-mieloctica aguda ao tratamento com cido transretinico (ATRA) e trixido de arsnico (ATO). Na primeira coorte com 47 pacientes, a partir de julho de 2002, os pacientes receberam ATRA na dose de 45 mg/m2 e ATO na dose de 0,15 mg/kg a partir do D10 do ATRA. Os pacientes de alto risco (leuccitos 10.000/mm3) tambm receberam gentuzumabe na dose de 9 mg/ m2 no primeiro dia da induo. A partir de julho de 2007, a segunda coorte com 45 pacientes recebeu ambas as medicaes (ATRA e ATO) no D1 da induo e o gentuzumabe no D1 se alto risco, e se os leuccitos 30.000/mm3, em qualquer momento da induo. A consolidao foi feita com 4 ciclos de ATO diariamente por 5 dias /semana por 4 semanas em meses alternados, bem como o ATRA a cada 15 dias por um total de 28 semanas aps a remisso completa (RC). Como resultado, 90 pacientes (98%) atingiram RC e 2 morreram na induo. Com um seguimento mediano de 25 meses, 83 pacientes esto vivos. A sobrevida global (SG) estimada em 5 anos foi de 90% e somente 5 dos pacientes que atingiram a RC (6%) recaram. Em outro estudo apresentado, a induo dos pacientes com leucemia mielide aguda (LMA) CD33+ e idade abaixo de 65 anos com gentuzumabe em baixa dose associado fludarabina, citarabina e idarrubicina (GO-FLAI) foi eficaz e bem tolerada. Os pacientes tiveram uma alta taxa de RC (81%), bom debulking, perfil de tolerncia favorvel, alm de ser possvel a consolidao precoce com TMO em uma alta proporo dos casos (84/118, 71%). Os pacientes com LMA refratria ou em recidiva, tratados com 2 esquemas prvios de quimioterapia, foram includos em um estudo de fase II para avaliar a eficcia e segurana da elacitarabina (2 g/ m2 em infuso contnua do D1 ao D5 a cada 3 semanas) em monoterapia. Dos 61 pacientes, 14,8% atingiram RC ou remisso parcial (RP) vs 2,5% do controle histrico (P<0,0001) e a mortalidade nos 30 primeiros dias do tratamento foi de somente 13% vs 25% do controle histrico, mostrando uma atividade promissora da elacitarabina.
leuCemIa lInfoblstICa aguda

Foi avaliada a resposta do blinatumomabe (antiCD19 bite) em pacientes com leucemia linfoblstica aguda (LLA) B com doena residual mnima (DRM). Dos 20 pacientes includos, 16 se tornaram negativos para DRM aps o primeiro ciclo e 15 pacientes se mantiveram em remisso hematolgica, aps um seguimento mediano de 11 meses (3-20 meses). Os efeitos adversos mais frequentes foram pirexia transiente (100%), calafrios (42,9%) e cefalia (42,9%). A atividade do inotuzumabe (anti-CD22) conjugado com calicamicina (CMC-544) foi avaliada nas clulas B precursoras da LLA in vitro, com bom resultado, o que permitir o desenho de estudos clnicos para testar a sua eficcia in vivo.
leuCemIa mIelIde CrnICa

Um dos 5 melhores trabalhos do congresso e apresentado no simpsio presidencial foi o estudo randomizado de fase III DASISION sobre a comparao entre dasatinibe e imatinibe nos pacientes com leucemia mielide crnica em fase crnica (LMC-FC) recm-diagnosticada. Foram randomizados 519 pacientes com LMC-FC para receberem dasatinibe 100 mg ao dia (n=259) ou imatinibe 400 mg ao dia (n=260). Os resultados encontram-se na tabela.
n (%) RC citogentica 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses Remisso molecular maior 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses Dasatinibe 140 (54%) 189 (73%) 203 (78%) 216 (83%) imatinibe 80 (31%) 154 (59%) 174 (67%) 186 (72%) P-valor
0,0011
21 (8%) 70 (27%) 101 (39%) 119 (46%)
1 (<1%) 21 (8%) 48 (18%) 73 (28%)
<0,0001
O dasatinibe resultou em taxas mais altas e mais rpidas de remisso citogentica e molecular que o imatinibe. Dado o alto valor preditivo da RC citogentica e molecular em 12 meses para a SLP em longo prazo, o dasatinibe parece melhorar o prognstico dos pacientes com LMC-FC quando usado em primeira linha.
grFico 1: sobrevida dos pacienTes com sndrome de richTer conForme sTaTus da muTao de Tp53.
100 Sobrevida da transformao 80 60 40 20 0
TP53 tipo selvagem Mutaes de TP53 P= 0,003
Taxa livre de eventos
leuCemIa lInfoCtICa CrnICa Foram estudadas as alteraes genticas na sndrome de Richter (SR): MUM1 foi expresso em 77,3%, BCL6 em 25,4%, CD10 em 5,6%, Ig nomutada em 65,4% e mutaes de TP53 em 35%. Foi verificado tambm que as variveis biolgicas associadas com uma sobrevida pior na SR foram as mutaes de TP53 (P=0,003), del 17p (P<0,001) e expresso de MUM1 (P=0,047), sendo que, na anlise multivariada, as mutaes de TP53 se mostraram como um preditor independente de sobrevida, conforme Grfico 1.
alta dose (55% [6/11]), com uma possvel relao dose-dependente. Foi apresentado o resultado do estudo PRIMA, com a avaliao da manuteno com rituximabe aps a induo com R-quimioterapia em pacientes com linfoma folicular no-tratado previamente. Aps um seguimento mediano de 25 meses, a SLP foi melhor no brao da manuteno, conforme Grfico 2.
grFico 2: sobrevida livre de progresso no esTudo prima.
1,0
Manuteno com rituximabe
0,8 0,6
Observao
0,4 0,2 0
Razo de risco = 0,50 P-valor < 0,0001
12
18
24
30
36
40
Tempo (meses)
12
18
24
30 Meses
30
36
36
36
40
Em outro estudo, foi demonstrado o impacto das mutaes do TP53 na evoluo dos pacientes com leucemia linfoctica crnica (LLC) no estudo CLL8 (FC vs R-FC). As taxas de resposta para os pacientes sem mutaes de TP53 foram 24,2% de remisso completa (RC) e 92,2% de resposta total (RT) para o brao FC vs 47,8% de RC e 98,2% de RT no brao R-FC. A sobrevida mediana dos pacientes com mutaes de TP53 foi melhor no brao R-FC (15,4 meses vs 12,3 meses; P=0,019).
Assim, a R-quimioterapia seguido por 2 anos de manuteno com rituximabe representa um novo padro de tratamento para os pacientes com LF com necessidade de tratamento, e constitui uma nova plataforma para o desenvolvimento de estratgias mais eficientes.
lInfoma de HodgkIn A segunda anlise interina do estudo HD13 mostrou que a dacarbazina um componente essencial do ABVD no tratamento dos pacientes com linfoma de Hodgkin (LH) estdio localizado favorvel, segundo observado na tabela abaixo.
lft
-9,0% (-15,8 a -2,2%) a vs b (abvD vs abv) RR 2,26 (1,19 a 4,28) P=0,01
slP
-9,8% (-16,3 a -3,3%) RR 2,76 (1,37 a 5,54) P=0,003
sg
-2,4% (-6,4 a -1,5%) RR 1,64 (0,54 a 5,02) P=0,38 0,6% (-3,0 a 4,2%) RR 0,61 (0,15 a 2,54) P=0,491
lInfomas Indolentes Foi testado o GA101, um anticorpo anti-CD20 totalmente humanizado, em pacientes com linfoma folicular (LF) refratrio ou em recidiva (n=40) em dose baixa (400 mg no D1, D8 e D22) e alta dose (1.600 mg no D1 e D8, e depois 800 mg) a cada 21 dias por 6 meses. Os pacientes foram tratados com uma mediana de 4 esquemas de tratamento, sendo 24 pacientes refratrios ao rituximabe. Nos pacientes tratados previamente com vrios esquemas de quimioterapia, o GA101 como agente nico foi seguro e com alta taxa de resposta no brao de alta dose em relao ao de dose baixa (55% vs 17%). Boa resposta tambm foi observada nos pacientes refratrios ao rituximabe tratados com
a vs D (abvD vs av)
-17,0% (-25,6 a -8,4%) -16,8% (-25,1 a -8,5%) RR 2,81 (1,51 a 5,24) P=0,0007 RR 3,25 (1,63 a 6,46) P=0,0004
A anlise final do HD13 (brao A vs brao C) ir mostrar se a bleomicina pode ser seguramente omitida do esquema ABVD. Em um estudo de fase II foi demonstrada a atividade clnica do panobinostat oral (40 mg 3 vezes por semana, semanalmente, em ciclos de 21 dias) nos pacientes com LH refratrio ou em recidiva aps TMO autlogo, com diminuio do tamanho tumoral em 74% dos 112 pacientes avaliados.
LFT=liberdade de falha de tratamento
Cr (n=195)
slP em 4 anos sG em 4 anos 62% 79%
MbrP (n=171)
28% 52%
rP (n=297)
28% 54%
vs
rC MbrP vs rP
P<0,0001 P<0,0001
MBRP=muito boa resposta parcial
Outro estudo importante do grupo de Torino, coordenado por Palumbo, analisou o efeito do esquema com bortezomibe, melfalan, prednisona e talidomida (VMPT) seguido pelo uso contnuo de bortezomibe e talidomida (VT) nos pacientes com MM, quando comparado ao esquema VMP. Os resultados esto na tabela abaixo, mostrando uma superioridade do tratamento com VMPT-VT.
vMPt-vt (n=250)
rc mBrp slp em 3 anos sg em 3 anos 38% 59% 56% 89%
vMP (n=253)
24% 50% 41% 87%
vMPt-vt vs vMP
P<0,001 P=0,03 P=0,008 P=0,77
IV CBNC, Ganepo 2010 e II INCO

De 16 a 19 de junho de 2010, aconteceu o IV Congresso Brasileiro de Nutrio e Cncer (CBNC), Ganepo 2010 e II International Conference of Nutritional Oncology (INCO) em So Paulo. Um dos assuntos mais esperados foi Nutrigenmica, Epigentica e Cncer. Como a maioria dos estudos ainda realizada in vitro, questionamentos surgiram, como quais so os genes envolvidos e qual a dose e o tempo de exposio aos compostos bioativos so necessrios para se ter efeito, que ainda permanecem sem resposta. Mas sedimentou-se a ao quimiopreventiva do cido flico na fase pr-neoplsica e especula-se que o risco de cncer de cabea e pescoo seja modificado pela dieta. Apenas dois artigos fazem este questionamento, mas os dados so inconsistentes. No entanto, observa-se que os indivduos com elevado consumo de carne e que produzem a en-
luCiANA FiAlHO FERNANDEs
zima GSTM1 possuem um risco maior de desenvolvimento de cncer de cabea e pescoo. Os recentes achados mostram que uma substncia chamada Equol, formada no intestino dos asiticos que consomem soja, possui propriedade anticncer. Por fim, as recomendaes do World Cancer Research Found (2007) continuam sendo de grande importncia na preveno do cncer: Ser fisicamente ativo diariamente; Comer mais de uma variedade de frutas, vegetais, cereais e gros; Evitar bebidas aucaradas; Limitar o consumo de alimentos calricos; Limitar o consumo de carne vermelha e processados; Limitar o consumo de alimentos salgados e alimentos processados com sal.
lInfomas agressIvos Foi analisada a atividade clnica do CMC-544 (anti-CD22) combinado com rituximabe nos pacientes com LF, linfoma difuso de grandes clulas B (LDGCB) em recada e linfoma no-Hodgkin agressivo refratrio. Os autores observaram que a combinao tem um perfil de segurana e farmacocintica semelhante ao CMC-544 isolado. A SG e SLP em 1 ano indicam uma eficcia promissora nos pacientes com LF (97% e 80%, respectivamente) e LDGCB (79% e 56%, respectivamente). Os pacientes com linfoma agressivo refratrio ao uso do rituximabe tiveram baixa taxa de resposta e SLP mediana (1,7 meses), consistente com um pior prognstico. O objetivo de outro estudo foi avaliar a atividade clnica e o perfil de tolerabilidade da lenalidomida como monoterapia nos pacientes com LDGCB refratrio ou em recidiva. A taxa de resposta lenalidomida foi de 26% nestes pacientes, por um perodo mediano de 6 meses, com uma taxa de RC de 9%. A lenalidomida como agente nico teve atividade clnica e pode atingir resposta durvel nos pacientes com LDGCB refratrio ou em recidiva, sendo que os pacientes que atingem RC tm respostas mais longas. Estudos adicionais devero explorar a associao da lenalidomida com alguma medicao para tratamento dos LDGCB refratrio ou em recidiva.
mIeloma mltIplo O grupo italiano GIMEMA mostrou que atingir a RC um forte fator prognstico nos 895 pacientes idosos com mieloma mltiplo (MM) tratados com esquemas com base em melfalan e prednisona, conforme tabela.
ANALISANDO OS NMEROS DOS ARTIGOS

JuLIANE MuSACCHIO
Gerente de Hematologia da COi Clnicas Oncolgicas integradas Mestre em Hematologia pela UFRJ Doutora em Medicina pela UFRJ
Confundimento
Atualmente, o confundimento no mais considerado como vis por um grande nmero de autores. Em estudos epidemiolgicos observacionais, o confundimento tido como um problema onde se observa uma Em estudos associao verdadeira que paepidemiolgicos rece derivar de uma inferncia observacionais, causal, mas cuja relao pode o confundimento no ser causal. tido como Para entendermos melhor o um problema conceito de confundimento, onde se observa vamos a um exemplo. J disuma associao cutimos um artigo publicado verdadeira que no New England Journal of Meparece derivar de dicine em que foi relacionado uma inferncia o hbito de beber caf com o causal, mas cuja desenvolvimento de cncer de relao pode no pncreas. O tabagismo foi um ser causal. fator de confundimento, pois um fator de risco conhecido para o aparecimento de cncer pancretico e est associado com o consumo de caf, apesar de no ser o resultado da ingesto do caf. Embora os autores estivessem interessados na associao entre cncer de pncreas e caf, a associao real era entre tabagismo e a referida neoplasia. Assim, quando observamos uma associao, deFiguras a e b: associao enTre ingesTo de caF e cncer de pncreas. (a) associao causal
aumEnto Da IngEsto DE caf aumEnto Do rIsco DE cncEr pancrEtIco
vemos perguntar se esta causal ou se resultado de confundimento por um terceiro fator que pode ser tanto um fator de risco para a doena quanto estar associado com a exposio em questo.
Um outro exemplo: imaginemos um estudo casocontrole no-pareado, com 100 casos e 100 controles. A idade poderia ser um confundimento? A primeira pergunta se a idade estaria relacionada aos casos ou aos controles. SuMas como pomos que 80% dos controles poderemos so mais jovens (40 anos) enatingir o quanto que isto ocorre com soproblema na mente 50% dos casos. Assim, sua origem? uma idade mais avanada esNo desenho e taria associada com o aparecidesenvolvimento mento da doena. do estudo ou A prxima pergunta se a na anlise dos idade est relacionada ou no dados. exposio. Se 50% das pessoas com 40 anos, e somente 10% dos mais jovens, estiverem sido expostas, percebemos que a idade est claramente relacionada exposio.
18 analisando os nMEros dos artigos
Desta forma, nos cabe questionar se a exposio causa a doena em questo, ou se a observao resultado de confundimento por um terceiro fator (no caso, a idade). Como resolver isto? Uma maneira seria fazer uma anlise estratificada ou
Figuras c e d: represenTao esquemTica de um poTencial conFundimenTo. (c) associao causal
ExposIo
DoEna
(b) devido ao conFundimenTo

aumEnto Da IngEsto DE caf aumEnto Do rIsco DE cncEr pancrEtIco
(d) devido ao conFundimenTo
taBagIsmo
ExposIo
IDaDE
DoEna
ajustada nos dois grupos: abaixo de 40 anos e acima de 40 anos. Isto pode ser feito com a criao de uma tabela 2x2 e o clculo da razo de chances para cada estrato. Mas como poderemos atingir o problema na sua origem? No desenho e desenvolvimento do estudo ou na anlise dos dados, como j discutido. No exemplo, poderia ocorrer o paimportante: reamento pela idade para eliquando minar qualquer diferena entre identificamos os casos e controles, desde o um fator de incio do estudo. confundimento, A mesma estratgia pode ser costumamos utilizada em um estudo onde consider-lo se procura estabelecer uma reum problema. lao entre o tabagismo e o cnNo entanto, ele cer de pulmo. Sabemos que as pode ser til. pessoas que moram em reas de poluio ambiental tm um risco maior para o aparecimento de neoplasia pulmonar que as que residem em reas rurais. Como resolver tal impasse? Podemos estratificar os dados pelos graus de urbanizao: rural, cidade ou metrpole. Assim, as taxas de cncer de pulmo seriam calculadas para tabagistas e no-tabagistas em cada estrato de urbanizao, e eliminaramos o confundimento, uma vez que as pessoas que vivem nas cidades parecem fumar mais tambm. Um outro exemplo interessante a relao entre tabagismo, alcoolismo e cncer de esfago. Quanto mais uma pessoa fuma, maior o risco de cncer
Qualquer dvida, entre em contato: julianemusacchio@coinet.com.br.
1. MacMahon B, Yen S, Trichopoulos D, et al: Coffee and cancer of the pancreas. N Engl J Med 304: 630-633, 1981. 2. Gordis, Leon. Epidemiology 3rd Edition in Chapter 15 More on causal inference: bias, confounding, and interaction. 2004.
19 analisando os nMEros dos artigos
de esfago. Porm, em cada estrato de tabagismo, h uma relao dose-resposta entre o desenvolvimento de cncer de esfago e o consumo da quantidade de lcool. Desta maneira, os efeitos da ingesto de lcool na neoplasia de esfago no poderiam ser atribudos ao tabagismo. O tabagismo no seria, portanto, um fator de confundimento no O confundimento no um erro desenvolvimento do cncer esofagiano. do estudo, mas um fenmeno Importante: quando identificamos um fator de confun- verdadeiro que dimento, costumamos conidentificado no sider-lo um problema. No estudo e deve ser entanto, ele pode ser til. Se compreendido. uma associao aparente entre uma exposio e uma determinada doena for devido a um fator de confundimento, a investigao para esta exposio pode ser til, pois poderemos identificar as pessoas em risco para tal doena e adotar medidas preventivas e de tratamento adequadas, quando ainda no identificamos o agente etiolgico especfico envolvido. Alm disso, o confundimento no um erro do estudo, mas um fenmeno verdadeiro que identificado no estudo e deve ser compreendido. J vimos que o vis o resultado de um erro na maneira como o estudo foi conduzido, mas o confundimento um achado vlido que descreve a natureza da relao entre vrios fatores e o risco da doena e que deve ser levado em considerao para evitar uma concluso errnea do estudo.
FARMACOLOGIA
FERNANDO METON1,2 JuLIANE MuSACCHIO1,3
1- Mdicos da COi Clnicas Oncolgicas integradas 2- Mdico Oncologista da Coordenao de Pesquisa Clnica do iNCA 3- Mdica Hematologista da Coordenao de Pesquisa Clnica do iNCA
Neuropatia perifrica causada por quimioterpicos

Muitas complicaes neurolgicas so associadas ao tratamento quimioterpico. O seu reconhecimento importante pela diferenciao com doena metasttica, sndrome paraneoplsica ou comorbidades que no requeiram reduo de dose ou interrupo da medicao. Se a alterao neurolgica causada pela quimioterapia, a sua suspenso pode prevenir leses irreversveis. Dentre as medicaes antineoplsicas mais utilizadas, as platinas como a cisplatina e a oxaliplatina so as mais comumente associadas com neurotoxicidade. O stio primrio de leso da cisplatina o cordo posterior da medula, embora os nervos perifricos tambm sejam acometidos. Ocorre um desenvolvimento subagudo de parestesias e ocasionalmente, dor. Os sintomas da neuropatia perifrica podem, algumas vezes, ser confundidos com aqueles da sndrome mo-p (eritema acral) que pode ocorrer com o seu uso. A neuropatia pela cisplatina usualmente aparece com doses acima de 400 mg/m2, mas existe uma variao individual nesta suscetibilidade. Uma vez estabelecida, no h tratamento eficaz. As estratgias alternativas incluem a reduo da dose ou a substituio da cisplatina por um agente menos neurotxico, como a carboplatina. As estratgias profilticas para atrasar ou prevenir o desenvolvimento da neuropatia incluem o uso de amifostina, anlogo do ACTH Org 2766, dietilditiocarbamato, vitamina E, glutationa e acetil-L carnitina. Com o uso da oxaliplatina, os sintomas agudos so observados de forma mais frequente nas doses 130 mg/m2 que nas 85 mg/m2 e so dependentes da velocidade de infuso. Alm disso, determinados certos polimorfismos da enzima que metaboliza a droga (glutationa-S-transferase, GSTP1-105) podem influenciar o risco de neurotoxicidade. Diferentes abordagens tm sido utilizadas para prevenir ou minimizar a neurotoxicidade acumulativa associada ao tratamento com oxaliplatina: interrupo e reintroduo da medicao, aumento da durao da infuso e uso de agentes farmacolgicos, como a infuso concomitante de clcio e magnsio, glutationa, oxcarbazina e glutamina. Paclitaxel e docetaxel so frequentemente associados neuropatia sensorial e motora. As principais manifestaes so parestesias em queimao de mos e ps e arreflexia, sendo menos frequentes com o uso do paclitaxel. Dentre os alcalides da vinca, a vincristina a mais neurotxica. Virtualmente, todos os pacientes que a utilizam tm algum grau de neuropatia. As manifestaes clnicas se assemelham s outras neuropatias axonais como a neuropatia diabtica, e costumam ocorrer em pacientes mais idosos ou com caquexia. No h nenhum tratamento comprovadamente eficaz. Outros alcalides da vinca como vinblastina e vinorelbine esto associados a menos neurotoxicidade, possivelmente relacionado s diferenas na solubilidade lipdica, clearance plasmtico e sensibilidade do transporte axoplsmico. A neuropatia perifrica eventualmente se desenvolve em aproximadamente 75% dos pacientes que recebem um curso prolongado de talidomida. A neuropatia parcialmente reversvel e uma reduo ou cessao do tratamento necessria em at 60% dos pacientes. A lenalidomida, um derivado da talidomida, parece ser substancialmente menos neurotxica. O bortezomibe tem sido associado leso do nervo perifrico, que uma das toxicidades nohematolgicas mais importantes da medicao. Quando ocorre, a neuropatia sensorial dolorosa pode interferir com a qualidade de vida e a performance das atividades do dia a dia. A caracterstica predominante dor com disestesias em queimao dos dedos das mos e dos ps e que tipicamente ocorrem nos primeiros cursos de tratamento, com plat no 5 ciclo. J a neuropatia motora se desenvolve em at 10% dos pacientes e parece ser imune-mediada, com resposta imunoterapia com imunoglobulina venosa e corticide. A interrupo do tratamento leva melhora e resoluo completa na maioria dos pacientes. No entanto, at o momento, no existem mtodos conhecidos para prevenir a neuropatia relacionada ao bortezomibe.
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EnfErmagEm
ADRIANA CRESPO1,2 PATRCIA PASSOS1,3
1- Enfermeiras Oncolgicas da COi Clnicas Oncolgicas integradas 2- Professora de Enfermagem Oncolgica da UGF - RJ e UNiCsUL - sP 3- Gerente de Atendimento da COi Clnicas Oncolgicas integradas
A segurana do paciente na Central de Tratamento Infusional

A segurana uma funo de todos os colaboradores das instituies de sade. Nos EUA, o Institute for Healthcare Improvement (IHI) lidera a campanha 5 Milhes de Vidas que visa melhorar a assistncia sade, atravs da preveno de 5 milhes de incidentes em unidades de sade. No Brasil, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) regulamenta as aes para o funcionamento de servios de sade, considerando-se a segurana dos usurios. Na Central de Tratamento Infusional, as Resolues de Diretoria Colegiada (RDC) vo desde rea fsica (RDC 50 de 21/02/02) at as prticas de manipulaes de preparaes magistrais (RDC 67 de 08/10/07) e gerenciamento de resduos (RDC 306 de 07/12/04). Atualmente, a certificao de qualidade busca os parmetros e a metodologia para a garantia da eficincia na produo de servios, cujo resultado ser a segurana para a prtica profissional na assistncia ao paciente. A acreditao a ferramenta do setor sade que identifica e corrige as falhas, buscando-se a excelncia. As normas regulamentadoras fornecem os subsdios ao Gerenciamento da Qualidade que monitora os indicadores de desempenho e de resultado. Para tal, imprescindvel a atuao de todos os setores e colaboradores, tendo como ponto forte a atuao do enfermeiro na segurana do paciente. O servio especializado para a acreditao apresenta subsdios para a implantao e o gerenciamento da qualidade. Assim, foram construdos indicadores de desempenho do processo de trabalho demonstrado por ndices de qualidade, produtividade e satisfao do cliente. Destacamos a atuao do enfermeiro neste processo: Acesso e continuidade do cuidado: ocorre atravs da avaliao das necessidades do cuidado, conforme a misso e os recursos da instituio, com intervenes durante o atendimento. Em todos os tratamentos, um profissional qualificado responsvel pelo cuidado; Gerenciamento do uso de medicamentos na central de tratamento infusional: presena de enfermeiros com especializao em Oncologia e treinamento sistemtico dos recm-admitidos. Importncia da existncia de um processo de verificao de medicao, com a dupla checagem da prescrio mdica pela enfermagem, e de padronizao de tempo e ordem de infuso, alm da monitorao dos possveis efeitos adversos; Atuao e notificao de reaes adversas (RAM): protocolo para interrupo da medicao e instituio de medidas de suporte at a comunicao formal ao mdico plantonista. Por fim, feita a notificao; Atuao em situaes de emergncia: garantia de prontido com materiais, equipamentos e medicaes. As dinmicas realizadas com a equipe garantem a rpida atuao de emergncia, com a instituio do protocolo alerta vermelho para a solicitao de ambulncia terceirizada para o transporte de pacientes para internao hospitalar, caso seja necessrio. A identificao dos problemas um fator facilitador para as aes que alcancem meta zero de ocorrncias. Podemos alcanar uma melhoria da qualidade e segurana do paciente com o delineamento de novos processos clnicos e administrativos, monitorados por coleta de dados e com a ocorrncia de mudanas como a consulta de enfermagem para os pacientes atendidos pela primeira vez e no momento da troca de protocolo, com a avaliao dos riscos (extravasamento, desidratao, infeco). Alm disso, de suma importncia a qualidade dos registros da evoluo de enfermagem no pronturio eletrnico, assim como a padronizao constante dos procedimentos, com iniciativas de processos de melhoria, atravs da sistematizao da assistncia de enfermagem (SAE), o incentivo cultura de segurana com estratgias de reduo de extravasamento e o treinamento constante dos profissionais envolvidos.
1. Site do Institute for Healtcare Improvement: http://www.ihi. org/ihi/about. 2. Site da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria: http:// www.anvisa.gov.br. 3. Feldman, B.F. Acta Paul. 2005; v.18: 1-11.
21 sEo MultidisciPlinar
CASO CLNICO
ANA PAuLA VICTORINO
Mdica Oncologista da COi Clnicas Oncolgicas integradas Mdica Oncologista da Coordenao de Pesquisa Clnica do iNCA Mdica Oncologista do Hospital dos servidores do Estado
Carcinoma adrenocortical metasttico: relato de caso e reviso da literatura

Caso ClnICo ACAS, sexo feminino, 23 anos, sem comorbidades prvias, com relato de cefalia, hirsutismo e aumento do volume abdominal desde maro de 2009. Por achar que tais queixas estavam relacionadas ao uso de suplementos alimentares (anabolizantes?) e exerccios, no procurou atendimento mdico. Em setembro de 2009, necessitou ser internada por aumento importante do volume abdominal, com restrio respiratria e pico hipertensivo. Ao exame fsico, apresentava-se emagrecida, com face cushingide, distribuio anormal de pelos na face e aumento do volume abdominal. Apesar de no haver queixas urinrias ou ginecolgicas, havia leso vegetante de aproximadamente 5 cm em perneo. A tomografia computadorizada (TC) de abdome e pelve evidenciou duas leses hipodensas em fgado e massa heterognea de 12,5 cm no andar superior do abdome. A ressonncia nuclear magntica (RNM), confirmou a volumosa massa em topografia de adrenal direita (15 cm), metstases hepticas e linfadenomegalias confluentes englobando troco celaco, com extenso para hilo heptico. A TC de trax tambm apresentava implantes. O laudo histopatolgico da bipsia da leso vegetante em perneo foi de carcinoma adrenocortical metasttico para uretra. Apresentava hipocalemia e elevao do nvel srico de testosterona. Dosagem srica de aldosterona e dehidroepiandrosterona normais e dosagem urinria de cido vanil mandlico normal.
A paciente foi compensada hemodinamicamente e recebeu alta hospitalar com performance status (PS) de 1. Passou a ser acompanhada pelos servios de endocrinologia, cardiologia e oncologia clnica. Iniciou quimioterapia com cisplatina (40mg/m2 D1 e D9), etoposide (100mg/m2 D5 a D7) e doxorrubicina (20mg/m2 D1 e D8) a cada 28 dias, associada a mitotano (4g/dia) em 09/11/2009. Apresentou queda da frao de ejeo cardaca aps o primeiro ciclo de quimioterapia, tendo sido mantido apenas mitotano na dose diria de 2g/dia, devido baixa tolerabilidade gastrointestinal. Pelo risco de supresso adrenal secundria ao uso de mitotano, foi associado corticide ao tratamento. Apresentou piora progressiva do estado geral, com dispnia e aumento do volume abdominal a partir de fevereiro de 2010. A TC de trax da ocasio mostrou aumento das metstases pulmonares. O bito ocorreu em 11/03/2010 por progresso de doena.
dIsCusso Os carcinomas adrenocorticais (CAC) so raros, a incidncia de aproximadamente 1 por milho de habitantes por ano, sendo maior em mulheres (1,5:1) [1-3]. No entanto, a incidncia aproximadamente 10 vezes maior em crianas no sul do Brasil [4,5]. Embora possa ocorrer em qualquer idade, existe uma distribuio etria bimodal, com um pico antes de 5 anos e outro entre a quarta e quinta dcadas de vida [1], com maior agressividade da doena em adultos. Embora a maioria dos casos de
22 caso clnico
Figura 1 TC de abdome com volumosa massa adrenal direita e metstases hepticas.
Figura 2 TC de trax com metstases pulmonares bilaterais.
CAC sejam espordicos, estes podem fazer parte de sndromes hereditrias [6,7]. Na avaliao diagnstica, deve-se excluir feocromocitoma, hiperaldosteronismo, hiperandrogenismo e sndrome de Cushing. Cerca de 60% dos CACs so secretores e geralmente apresentamse com sndrome de Cushing isolada (45 %) ou com uma associao de sndrome de Cushing e sndrome de virilizao (25%) [1]. Menos de 10% apresentam somente virilizao. Os sintomas clnicos so geralmente relacionados ao excesso de glicocorticides, hipersecreo de andrognios adrenais e hiperaldosteronismo. A associao de CACs secretores com um pior prognstico ainda controversa. Em um grupo de 202 pacientes com CAC, a hipersecreo de cortisol foi associada com menor sobrevida [8]. A maioria dos pacientes com CACs no-secretores apresentam manifestaes clnicas relacionadas ao crescimento do tumor. Os locais mais comuns de metstase so fgado, pulmes, linfonodos e ossos, sendo a TC de trax e abdome e a cintilografia ssea so exames primordiais para o estadiamento [1,8]. A influncia do estadiamento no prognstico foi demonstrada em uma reviso de 416 casos, em que as taxas de sobrevida doena-especfica em cinco anos foram de 82% para o estgio I, 58% para o estgio II, 55% para o estgio III e 18% para o estgio IV [9]. A cirurgia a nica opo de cura para CAC, mas 70% a 85% dos pacientes desenvolvem recidivas locais ou metstases, o que explica a sobrevida em 5 anos aps resseco completa de apenas 16% a 35% e a sobrevida de menos de 1 ano em pacientes com resseco incompleta [10-12]. Para CACs metastticos, a resseco deve ser considerada se mais de 90% do tumor puder ser removido. Devido raridade destes tumores no h estudos prospectivos randomizados em relao ao tratamento adjuvante. Estudos retrospectivos comprovam o benefcio do mitotano (uma droga adrenocorticoltica, congnere do pesticida dicloro-difenil-tricloroetano [o DDT]) adjuvante para pacientes com estgio I-III [13]. O uso de mitotano em pacientes com CAC avana do resulta em melhora objetiva (cerca de 1/3 dos pa-
cientes), mas sem aumento significativo da sobrevida [14-16]. Em avaliaes in vitro o mitotano aumenta a atividade citotxica de outras drogas quimioterpicas, proporcionando assim uma base racional para a terapia combinada [17], porm com toxicidade aumentada. O maior estudo de avaliao da combinao de mitotano com cisplatina, etoposide e doxorubicina, apresentou taxa de resposta global de 49% e resposta hormonal completa em 9 dos 16 pacientes com tumores funcionantes. A mediana de tempo para progresso em pacientes que responderam ao tratamento foi de 24 meses [18]. O estudo europeu Firm-ACT, que se encontra em andamento, o primeiro estudo fase III randomizado controlado para CAC avanado. Neste estudo, esto sendo comparados os 2 regimes de tratamento mais promissores investigados em ensaios clnicos de fase II. O primeiro regime composto de etoposdeo, doxorrubicina, cisplatina e mitotano (EDP-M) e o segundo regime composto de estreptozotocina mitotano (SZ-M). O principal objetivo deste estudo investigar se o regime EDP-M usado como tratamento de primeira linha pode prolongar a sobrevida deste pacientes, em comparao com SZ-M [19].
1. Ng L. J Urol 2003; 169:5. 2. 4. Hsing AW. Int J Cancer 1996; 65:432.
3. Allolio B. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2027.
5. Figueiredo BC. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1116. 6. Koch CA. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:5367. 7. Sidhu S. Curr Opin Oncol 2004; 16:13. 9. Fassnacht M. Cancer 2009; 115:243.
Sandrini R. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2027.
8. Abiven G. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2650. 10. Henley DJ. Surgery 1983; 94:926-31.
12. Assie G. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:148-54. 13. Terzolo M. N Engl J Med 2007; 356:2372. 15. Haak HR. Br J Cancer 1994; 69:947. 17. Abraham J. Cancer 2002; 94:2333. 14. Allolio B. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2027. 16. Veytsman I. J Clin Oncol. 2009;27(27):4619-29. 18. Berruti A. Endocr Relat Cancer. 2005;12:657-666.
19. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00094497.
23 caso clnico
11. Pommier RF. Surgery 1992; 112:963-70.
Peridico
Maio / Junho de 2010 Ano III Nmero 10
EXPEDIENTE
preSidente do inStituto Coi
nelson teich
PATROCINADORES
diretor do inStituto Coi

Fernando Meton
editor mdiCo
Fernando Meton
Corpo editorial
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reViSo CientFiCa
ana Paula Victorino Juliane Musacchio
Colaborao CientFiCa
adriana Crespo alexandre apa alexandre Boukai alexandre Palladino aline Coelho Gonalves anouchka Lavelle antonio Claudio Cunha Bruno Vilhena Carlos eduardo Pizzino Celso rotstein Christiane secco daniel Mercante dcio Lerner deisymar Corra Fbio affonso Peixoto Fernando Monteiro helaine Pelluso hliton spndola Jos Cludio Casali Juan renteria Lessandro Curcio Luciana Camillo-Coura Luciana Fialho Fernandes Luiz Guilherme Branco Mrcio hori Mrcio reisner Miriam Chueke Patrcia Passos ricardo Bigni sandra Viola
iCoi instituto Coi de educao e Pesquisa MD.X Barra Medical Center Av. das Amricas, 6.205/ Loja E Barra da Tijuca CEP: 22793-080 Rio de Janeiro/ RJ Tel.: 21 3385-2000 / Fax.: 21 3385-2002 De segunda-feira a sexta-feira das 7h30 s 21h.
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tiragem
1.500 exemplares
impreSSo
hologrfica
Contato
periodicocientifico@institutocoi.org
Este peridico uma publicao bimestral do Instituto COI.

Periodico Oncologia 2010-Lo

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Peridico

Maio / Junho de 2010 Ano III Nmero 10

Aspecto imuno-histoqumico do linfoma difuso de grandes clulas B CD20+

PREVENO E DETECO PRECOCE

ANALISANDO OS NMEROS DOS ARTIGOS

Incorporao do tratamento oral em Onco-Hematologia

PREVENO E DETECO PRECOCE

Situao do cncer no mundo

03 PrEvEno E dEtEco PrEcocE

Prostatectomia radical videolaparoscpica: experincia do Hospital Federal de Ipanema

Figura 3 Anastomose vsico-uretral com 2 fios amarrados um ao outro na ponta, em chuleio.

Pacientes vivos (%)

Pacientes vivos (%)

* Grficos adaptados do artigo original.

Sobrevida livre de progresso

HR = 0,10 (0,04-0,25); P< 0,0001

* Grfico adaptado do artigo original.

* Grficos adaptados do artigo original.

0,8 0,6 0,4 0,2 0

Sobrevida causa especfica (proporo)

0,85 0,80 0,75 0,70 0 pN0 (i+) pN1mi pN1 pN0

0,85 0,80 0,75 0,70 pN0 (i+) pN1mi pN1 pN0 0

Sobrevida Global (proporo)

Sobrevida livre de eventos (proporo)

* Grficos adaptados do artigo original.

daca em curto prazo comparvel ao apresentado pelo grupo de referncia.

Aumento do tamanho do bao (%)

200 150 100 50 0 0-1 2 3

Grau de leso sinusoidal * Grfico adaptado do artigo original.

100 80 60 40 20 0 1 2 3 Tempo (anos) 4 5 dMMR (n=79) pMMr (n=436)

Porcentagem de pacientes vivos sem progresso

HR 0,51; IC 95%: 0,29 - 0,89; P= 0,009

100 80 60 40 20 0 1 2 3 Tempo (anos) 4 5 dMMR (n=86) pMMr (n=426)

HR 0,79; IC 95%: 0,49 - 1,25; P= 0,30

* Grficos adaptados do artigo original.

Porcentagem de pacientes vivos sem progresso

European Hematology Association IV CBNC, Ganepo 2010 e II INCO

EHA European Hematology Association

14 dEstaquEs | EuroPEan HEMatology association, iv cBnc, ganEPo 2010 E ii inco

118/194 (61%) 82/181 (45%) 51/117 (44%) 19/98 (19%)

98/174 (56%) 76/163 (47%) 37/101 (37%) 19/111 (17%)

69/103 (67%) 19/26 (73%)

60/92 (65%) 18/30 (60%)

leuCemIa mIelIde aguda

leuCemIa lInfoblstICa aguda

leuCemIa mIelIde CrnICa

21 (8%) 70 (27%) 101 (39%) 119 (46%)

1 (<1%) 21 (8%) 48 (18%) 73 (28%)

15 dEstaquEs | EuroPEan HEMatology association, iv cBnc, ganEPo 2010 E ii inco

16 dEstaquEs | EuroPEan HEMatology association, iv cBnc, ganEPo 2010 E ii inco

Taxa livre de eventos

LFT=liberdade de falha de tratamento

MBRP=muito boa resposta parcial

IV CBNC, Ganepo 2010 e II INCO

luCiANA FiAlHO FERNANDEs

17 dEstaquEs | EuroPEan HEMatology association, iv cBnc, ganEPo 2010 E ii inco

ANALISANDO OS NMEROS DOS ARTIGOS

18 analisando os nMEros dos artigos

(b) devido ao conFundimenTo

(d) devido ao conFundimenTo

Qualquer dvida, entre em contato: julianemusacchio@coinet.com.br.

19 analisando os nMEros dos artigos

Neuropatia perifrica causada por quimioterpicos

A segurana do paciente na Central de Tratamento Infusional