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Bracho Francisco Sepsis severa y shock séptico

MEDICRIT
Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica
Volumen 1, Número 3, Julio 2004

Revisión

SEPSIS SEVERA Y SHOCK SÉPTICO


Autor: Francisco Bracho M.D.
Medico Internista, Residente del Postgrado de Medicina Critica y Terapia Intensiva del Hospital Universitario de los
Andes, Mérida, Venezuela. e-mail: fbracho@hotmail.com

Introducción la mortalidad persiste inaceptablemente elevada,


  ya que esta ha ido aumentando durante las pasa-
Uno de los retos mas importantes para la medi- das dos décadas lo que predice que continuará
cina intensiva ha sido el tratamiento de pacien- su elevación por los próximos veinte años. La
tes gravemente enfermos por sepsis y probable- piedra angular del tratamiento de la sepsis con-
mente ningún otro desorden requiere de las ha- tinua siendo el reconocimiento precoz de la en-
bilidades mas complejas por parte del medico fermedad, el pronto inicio de la terapéutica anti-
como las necesarias para el satisfactorio trata- biótica, el control de los focos primarios de in-
1
miento del shock séptico . Una de las limitantes fección y el apoyo hemodinámico, ventilatorio y
para el estudio de esta entidad la constituyó la metabólico cuando son necesarios3. El propósito
diversidad de términos para englobar sus sig- del presente trabajo es el de realizar una revi-
nos, síntomas, síndromes y manifestaciones. En sión de los mecanismos fisiopatológicos que lle-
un esfuerzo por mejorar la comunicación van a la sepsis severa y el shock séptico con el
relacionada a la sepsis y para facilitar la precoz fin de comprender mejor la orientación terapéu-
identificación de pacientes con sepsis severa pa- tica planteada hasta la presente fecha y así
ra su enrolamiento en estudios clínicos que pos- contribuir a optimizar la sobrevida de este grupo
teriormente permitieran evaluar nuevas estra- de pacientes.
tegias terapéuticas se planteó la necesidad de
una conferencia de consenso que vino a unidor-
Definiciones
mar esas deficiones2, 3.. A pesar de que ello con-
llevó a una mejor comprensión de las complejas
La palabra sepsis es derivada de la lengua
alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad,
griega. Si bien “pepsis” significaba el proceso

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de maduración y fermentación, sepsis era sinó- 3.-Taquipnea: FR > 20 resp./min. o hiper-


nimo de putrefacción caracterizada por mal olor. ventilación evidenciada por una PaCO2 < 32
Shock es derivado de la raíz francesa “choquer”, mmHg;
que significa “chocar contra”. Basándonos en 4.-Alteración del recuento leucocitario > 12.000
nuestra actual comprensión de la fisiopatología c /mm3, o < 4.000 c / mm3, o presencia de > 10
del shock séptico, la colisión de las defensas del neutrófilos en banda.
cuerpo contra un organismo invasor, pareciera Estas manifestaciones deben representar una
ser una definición particularmente apropiada1. alteración aguda y no responder a causas cono-
No obstante dada la ambigüedad presentada por cidas, recomendándose el empleo concomitante
múltiples definiciones a lo largo de muchos de un sistema de escore de severidad de enfer-
años no es si no hasta la conferencia de medad (SAPS, APACHE) a fin de establecer
consenso del American College of Chest adecuadamente la severidad y evitar la inclusión
Physicians / Society of Critical Care Medicine de pacientes con enfermedad banal4.
(1991)2 cuando se propusieron una serie de A.-Sepsis: Se define a aquellos pacientes con
definiciones que hoy en día son de aceptación características clínicas del SRIS en respuesta a
general: un proceso infeccioso activo.
A.-Infección: fenómeno microbiano caracteri- B.-Sepsis severa: Es una sepsis asociada con
zado por una respuesta inflamatoria a la presen- disfunción orgánica, anormalidades de la
cia de microorganismos o a la invasión de tejido perfusión o hipotensión dependiente de la sepsis
normalmente estéril del huésped por esos orga- y que responde a la adecuada administración de
nismos. líquidos5. Las anormalidades de la perfusión
B.- Bacteriemia: es la presencia de bacterias pueden incluir pero no estar limitadas a acidosis
viables en la sangre. láctica, oliguria, y / o alteraciones agudas del
C.-Síndrome de respuesta inflamatoria sensorio.
sistémica (SRIS): El SRIS es la respuesta del C.-Shock séptico: Se define por la presencia de
organismo a múltiples insultos, incluyendo la hipotensión persistente ( PAS < 90 mmHg,
infección, pancreatitis, isquemia, politraumatis- PAM < 60 mmHg, o una disminución de la
mo, shock hemorrágico, lesión autoinmune y la PAM de mas de 40 mmHg en un sujeto previa-
administración exógena de mediadores del pro- mente hipertenso), a pesar de la adecuada reani-
ceso inflamatorio (citoquinas). El SRIS se mación con fluidos, asociada con anormalidades
caracteriza por la presencia de dos o más de las por hipoperfusión o signos de disfunción orgá-
siguientes manifestaciones clínicas: nica. Los pacientes que requieren inotrópicos
1.-Temperatura corporal de >38º C o <36º C; para mantener una presión arterial normal
2.-Frecuencia Cardiaca de > 90 latidos por mi- también deben considerarse en shock séptico.
nuto; D.-Hipotensión y sepsis: Se define por una
presión arterial <90 mmHg o su reducción en

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mas de 40 mmHg de su nivel basal, en ausencia 61,5% comparado con un 31,8% en pacientes
de otras causas de hipotensión. con sepsis severa (p>0,0001) por lo que se
E.-Síndrome de disfunción multiorgánica: demuestra una relación directa entre el nivel de
presencia de alteraciones en la función de en un severidad y la mortalidad. El estudio además
paciente agudamente enfermo cuya hemostasia confirmó un elevado riesgo de mortalidad con
no puede ser mantenida sin la intervención un incrementado número de disfunciones orgá-
2,3,4,6
terapéutica . nicas. La presencia de un órgano en falla fue
asociado con tasas de mortalidad de 14% y 29%
Epidemiología respectivamente, mientras que todos los pacien-
tes con cinco o seis órganos en falla demos-
8
traron tasas de mortalidad del 90-100% .De
La sepsis es la principal causa de muerte en
todo ello debemos concluir que la sepsis severa
pacientes críticamente enfermos en los Estados
y el shock séptico son entidades no solo alta-
Unidos. En ese país la sepsis se desarrolla en
mente frecuentes en las unidades de cuidados
750.000 personas anualmente y más de 210.000
intensivos en el mundo sino que constituyen per
de ellos mueren7. En un estudio reciente del
se un elevado riesgo de muerte en países
Grupo Francés de estudio de la sepsis, se eva-
desarrollados.
luaron los episodios de bacteriemia clínica que
ocurrieron durante dos meses en 24 hospitales
Bases moleculares y patogénicas del
de Francia. La incidencia de bacteriemia y de
sepsis severa bacteriémica fue de 9,8 y 2,6 res-
shock séptico

pectivamente, por 1000 admisiones en adultos;


Esta incidencia fue ocho y treinta y dos veces Durante los años 70 Lewis Thomas popularizó

más alta en las UTI que en los pisos de inter- la teoría de que la sepsis es mas una incontro-

nación general respectivamente 4


. Recientes lada respuesta defensiva del huésped que un

datos recogidos de 61.874 admisiones a 92 uni- efecto directo de los microorganismos7. Tal

dades de cuidado intensivo en Inglaterra, Gales planteamiento cobra fuerza hoy en día una vez

e Irlanda del Norte mostraron que la prevalencia que numerosas investigaciones ponen de mani-

de sepsis severa en las primeras 24 horas de fiesto que un gran número de mediadores

admisión es de 27,7%, con una tasa de mor- humorales y de productos celulares están indo-

talidad global del 44,7%. Otro estudio refiere lucrados en esta exagerada respuesta sistémica.

que de 1618 admisiones a unidades de cuidado El sistema inmune innato es la primera línea de

intensivo en Escocia demostraron que el 46% de defensa contra la infección y es activado cuando

los pacientes desarrollaron sepsis severa durante un patógeno cruza las barreras de defensa natu-

su estadía en cuidados intensivos con muchos rales del huésped. Estas consisten en elementos

pacientes que progresaron a shock séptico. El solubles (vía alterna del sistema de comple-

shock séptico fue asociado a una mortalidad del mento, proteínas de fase aguda, inmuno-
globulinas y citoquinas) y elementos celulares

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(monocitos, macrófagos, neutrófilos, células TLR-4 la cual recientemente ha demostrado


dendríticas y células natural killer). uniones directas al LPS independientemente del
A. La Presentación del Antígeno y la CD14 o LPS-LPB lo que sugiere un rol especi-
Producción de Citoquinas: La detección de fico en el reconocimiento del LPS que contri-
microorganismos invasores es mediada por una buye a la modulación de la respuesta proinfla-
familia de receptores de reconocimiento matoria de las células efectoras 9,10.
expresados sobre la superficie de las células de Las bacterias Gram positivas pueden causar sep-
inmunidad innata llamados Toll-Like-Receptors sis por dos mecanismos. El primero de ellos por
o TLR. Los TLRs son receptores de señaliza- producción de exotoxinas que se unen a molé-
ción transmenbrana esenciales del sistema in- culas del MHC-II de células presentadoras de
mune innato de los mamíferos que alertan al antígeno y a cadenas Vβ de receptores de célu-
hospedero de la presencia de un invasor micro- las T las que a su vez activan un gran numero de
biano y constan de un dominio extracelular y un células T para producir cantidades masivas de
dominio intracelular. La familia de receptores citoquinas proinflamatorias ( es el caso de ente-
TLR consta de mas de diez componentes des- rotoxinas estafilococicas, toxina-1 del síndrome
critos en el ser humano hasta la fecha, de los de shock tóxico y exotoxinas pirogénicas del
cuales, solo siete interactúan con modelos bac- estreptococo) y el segundo probablemente por
terianos. De ellos los más importantes son el estimulación de respuesta inmune innata a tra-
TLR-4, el TLR-2, el TLR-5 y el TLR-9. Dichos vés de mecanismos similares a los identificados
receptores reconocen las estructuras llamadas en la sepsis por Gram negativos como el que in-
modelos moleculares asociados a patógenos que volucra a los Toll-Like-Receptors 2 (TLR-2)
incluyen endotoxinas (lipopolisacaridos), pepti- que han demostrado mediar respuestas celulares
doglicanos, ácido lipoteicoico, lipopeptidos, contra bacterias Gram positivas y sus estructu-
flagelinas y RNA viral. ras celulares (peptidoglicano, lipoproteínas,
Los lipopolisacaridos (LPS) liberados por las ácido lipoteicoico y modulina fenol-soluble)8.
bacterias Gram negativas son transportados por Por su parte el TLR-5 es el receptor para la fla-
una proteína denominada proteína de unión a li- gelina bacteriana y el TLR-9 es requerido para
popolisacarido (LBP). El receptor celular del la activación celular por DNA bacteriano permi-
complejo LPS-LPB es una molécula llamada tiendo su distinción del DNA humano10 .
CD-14, que es un antígeno de diferenciación Cuando un receptor de reconocimiento se une a
presente en monocitos y macrófagos. Los una de esas estructuras, activa varias vías de
complejos CD14-LPS liberan el LPB para señalización intracelular resultando en la activa-
permitir su unión al dominio extracelular del ción de factores de trascripción como el NF-κB,
receptor de reconocimiento Toll-Like-Receptor la AP-1, el Fos y el Jun. De ellos tal vez el mas
4
4 (TLR-4) . estudiado es el NF-κB el cual esta compuesto de
Existe una proteína secretada llamada MD-2 una familia de proteínas que regulan la tras-
que es asociada con el dominio extracelular del cripción de una variedad de citoquinas,

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quemoquinas, moléculas de adhesión y genes ria, fiebre, liberación de Vasodilatadores (oxido


productores de enzimas involucrados en el nítrico), disminución de la contractilidad mio-
SRIS, todos los cuales, se encargan de orquestar cárdica, síndrome de perdida capilar y
la respuesta inmune innata o adquirida contra apoptosis, entre otras. Hoy en día se reconoce
9,11
patógenos invasores . la presencia de un polimorfismo en el ADN en
los genes de respuesta temprana (receptores del
TNF, IL1, Fcγ y TLRs) que podría contribuir a
un aumento del riesgo para desarrollar sepsis,
DMO, shock séptico y un aumento de riesgo de
muerte por shock séptico 4,7,11.
Además de su efecto directo el TNFα es un
inductor de la liberación de otras citoquinas
como la IL1, IL2 y la IL6 que junto la IL12 y el
Fγ constituyen las denominadas citoquinas pro-
inflamatorias. Aun cuando hasta hace poco
tiempo se decía que la IL1 solo tenia un efecto
potenciador de la injuria producida por el TNF
hoy día se reconoce que tiene efectos similares a
este condicionando una respuesta de tipo bifá-
sica al haber un aumento inicial de los niveles
de TNF seguido por un aumento posterior de
IL1. Existe un sistema organizado de contra-
Figura 1 Interacción entre los productos regulación dado por proteínas que inhiben la
bacterianos y el modelo de reconocimien-to actividad de estas dos citoquinas, tales son la
por receptores expresados sobre las células
forma soluble del receptor de la membrana
inmunes. Tomado de ref. 9
celular para el TNFα (STNFαR tipos I y II) y
el antagonista del receptor de IL1; y un
Múltiples trabajos han permitido establecer que
conjunto de citoquinas como la IL4, la IL10, la
el factor de necrosis tumoral (TNF) es la cito-
IL13 y el IFγ con efecto predominantemente
quina responsable del inicio del shock séptico.
antinflamatorios. Así las células activadas T-
Se describen dos tipos de TNF, el alfa (TNFα) o
CD4 son programadas para secretar citoquinas
caquetina, que es producido por los macrófagos,
con dos perfiles antagonistas: un perfil inflama-
y el beta (TNFβ) o linfotoxina que es producida
torio denominado “type 1 helper T-cell” (Th1) o
por los linfocitos T. Una vez liberado, el TNFα
un perfil antinflamatorio denominado “type 2
actúa sobre dos subtipos de receptores de alta
helper T-cell” (Th2). Los factores que determi-
afinidad presentes en la mayoría de las células
nan cuando las células T-CD4 tienen una
mediando la producción de respuesta inflamato-

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respuesta Th1 o Th2 son desconocidos pero taquicardia, anormalidades de ventilación perfu-
pueden ser influenciados por el tipo de pató- sión, trastornos de coagulación y acidosis
geno, el tamaño del inoculo bacteriano y el sitio láctica. Por ultimo él oxido nítrico que contri-
de la infección. Por ejemplo las células mono- buye a los fenómenos de vasodilatación y au-
nucleares de pacientes quemados o trauma- mento de permeabilidad que llevan al shock
tizados reducen los niveles de citoquinas tipo séptico 4,13.
Th1 incrementando los niveles de citoquinas Tal como es descrito para el estafilococo luego
tipo Th2 como la IL4 e IL10 e inversiones de de la fagocitosis por parte de células endote-
la respuesta Th2 mejora la supervivencia en liales ocurre expresión de receptores Fc y de
7
pacientes con sepsis . La IL10 ha sido moléculas de adhesión ( Vascular-cell adhesion
denominada la “citoquina desactivadora de los molecules [VCAM] e Intercelular adhesion mo-
monocitos” pues esta elevada en plasma de lecules [ICAM]) con liberación de IL1, IL6 e
pacientes con shock séptico y ha sido implicada IL8 lo que da como resultado la migración de
en la inhibición de síntesis de citoquinas pro- leucocitos desde la circulación periférica con
inflamatorias, producción de oxido nítrico, adherencia a las células endoteliales y posterior
14,15
expresión de varias moléculas de superficie, y el migración a través del endotelio . Una vez
fenómeno de tolerancia de endotoxinas. Además en el sitio de la infección los leucocitos acti-
induce in vitro la regulación hacia la baja de vados inician la destrucción de patógenos de dos
expresión de superficie de HLA-DR de mono- formas: a través de la producción de interme-
citos normales lo que se traduce clínicamente en diarios reactivos del oxigeno y gran cantidad de
una mayor susceptibilidad a infecciones secun- proteínas microbicidas almacenados en gránulos
darias y se correlaciona de manera inversa al citoplasmáticos los cuales no solo destruyen al
grado de severidad de la sepsis12. A raíz de todo patógeno sino que producen efectos deletéreos
ello sabemos entonces que las citoquinas sobre el tejido del huésped. Entre los efectos
producidas por los neutrófilos y las células en- tóxicos de los radicales libres de oxigeno se
doteliales juegan un rol importante en la res- encuentran la oxidación de los grupos tiol de las
puesta a la infección, siendo el elemento central proteínas que determina la perdida de las
en la patogénesis de las manifestaciones clínicas funciones enzimáticas, de la actividad de trans-
de la sepsis y del shock séptico. Sus efectos porte de membrana y de la actividad contráctil.
mediadores más importantes son los que derivan La peroxidación lipídica de los lípidos de
en la reducción del volumen efectivo circulante membrana produce alteración de la fluidez y de
y la vasodilatación. Así también existen otros las características de dicha membrana, con un
componentes, la resistencia a la insulina, la cas- aumento desproporcionado del influjo de calcio
cada de coagulación-lisis; los productos del y la resultante desregulación de las funciones
ácido araquidonico, tromboxano A2 (un vaso- celulares y el desacoplamiento de la fosforila-
constrictor) y prostaciclina (un vasodilatador) ción oxidativa.
participan en la generación de fiebre,

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Un caso particular es descrito para el estrepto- muscular. (ver figura 2). Contrariamente, vaso-
coco, pues una vez que este invade el torrente dilatadores como el peptido natriurético auri-
sanguíneo la proteína M ya conocida, es libera- cular y el oxido nítrico activan una quinasa que
da desde su superficie formando complejos con por interacción con una fosfatasa de miosina
el fibrinógeno, recientes estudios muestran que desfosforila la miosina y entonces previene la
esos complejos de proteína M-fibrinógeno se contracción muscular.
ligan a las integrinas sobre la superficie de
leucocitos polimorfonucleares activándolos.
Una vez activados se adhieren al endotelio y
degranulan liberando igualmente una amplia
variedad de enzimas hidrolíticas y produciendo
el llamado “estallido respiratorio”. El resultante
daño al endotelio subyacente lleva a fuga
vascular e hipercoagulabilidad lo que causa
hipotensión, CID y daño a órganos que son
característicos del síndrome de shock tóxico por
estreptococo 16.
B. La Vasodilatación: La regulacion del tono Figura 2 Regulación del Tono Vascular
Tomado de ref. 17
vasomotor depende del adecuado equilibrio
entre la contracción y relajación del músculo
Existen tres mecanismos implicados en el shock
liso vascular. La vasoconstricción requiere el
por vasodilatación: Activación de los canales de
buen funcionamiento de los receptores de
potasio sensibles a ATP (KATP) en la membrana
Angiotensina II y Norepinefrina ubicados en la
plasmática del músculo liso vascular, activación
superficie de la membrana celular, los que por
de la forma inducible de oxido nítrico sintetasa
medio de segundos mensajeros incrementan las
y la deficiencia de la hormona Vasopresina.
concentraciones de calcio en el citosol (ver
1. Activación de los Canales de Potasio
Figura 2 ). Este incremento del calcio resulta de
sensibles a ATP: El potencial de membrana del
la liberación desde los depósitos en el retículo
músculo liso vascular ejerce un rol crítico en la
sarcoplásmico y de la entrada a la célula a través
regulacion del tono vasomotor. El potencial de
de los canales de calcio voltaje dependientes. A
reposo de membrana del músculo liso se
altas concentraciones el calcio forma complejos
encuentra en rangos de –30 a -60 mV. Un po-
con la calmodulina y este complejo activa una
tencial mas positivo (despolarización ) abre los
quinasa que fosforila las cadenas livianas de
canales de calcio voltaje dependientes,
miosina. La fosforilación de la miosina permite
incrementando el calcio citosólico e induciendo
la activación de una ATPasa de miosina por la
la vasoconstricción. Contrariamente la hiperpo-
actina lo que activa a su vez los filamentos de
larización cierra esos canales por lo que
actina, un proceso que lleva a la contracción

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disminuye el calcio citosólico induciendo rela- hidrogeno y lactato lo que es un mecanismo que
jación. relaciona estrechamente al metabolismo celular
con el tono muscular vascular.
En tal sentido concluimos que severas
condiciones que comprometen la oxigenación y
resultan en acidosis láctica probablemente
activan los KATP en el musculo liso vascular
causando shock por vasodilatación17
2. Activación de la Oxido Nítrico Sintetasa:
Él oxido nítrico es sintetizado a partir de la L-
arginina, dando como resultado oxido nítrico y
L-citrulina. Las células endoteliales, algunas
neuronas, el endocardio, el miocardio y las
plaquetas tienen una oxido nítrico sintetasa
constitutiva, calciodependiente, calmodulina
dependiente responsable de la síntesis del oxido
nítrico encargado de mantener el tono vascular.
Existe un segundo tipo de oxido nítrico sintetasa
que es inducible en una amplia variedad de
células en respuesta a la exposición a
endotoxinas y citoquinas en especial el TNFα ,
Figura 3 Efecto del Potencial de Membrana Sobre la IL1β, IL6 e IFγ y adenosina. Tanto en el shock
regulación del Tono Vascular. Tomado de ref. 17 séptico como en el shock hemorrágico tardío no
controlado, la producción de oxido nítrico se ve
Existe una variedad de transportadores iónicos y incrementada a consecuencia de la expresión
canales que contribuyen al potencial de aumentada de oxido nítrico sintetasa inducible.
membrana. De los cuatro tipos de canales de La acción vasodilatadora del oxido nítrico es
potasio conocidos el mejor estudiado es el canal mediada por la activación de fosfatasa de las
de potasio dependiente de ATP ( KATP ), el cual cadenas livianas de miosina vía guanosinmo-
su vez juega un rol de gran importancia en la nofosfato cíclica (CGMP), no obstante este
patogénesis del shock por vasodilatación. La también puede causar vasodilatación por acti-
apertura de los KATP permite la salida del vación de los KATP de la membrana.
potasio, lo que hiperpolariza la membrana De particular interés es el canal de potasio que
plasmática y previene la entrada del calcio a la es sensible al calcio citosólico ( KCa ) ya que
célula. Los KATP son fisiológicamente activados bajo condiciones normales una de las funciones
por disminuciones en la concentración de ATP de este canal es hacer a la célula indiferente a
y por incrementos en las concentraciones del ión los efectos de los vasoconstrictores lo que es

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una característica de todos los tipos de shock receptores KATP de manera dosis dependiente un
por vasodilatación. El incremento de en el efecto que puede restaurar el tono vascular en
calcio citosólico del músculo liso vascular que pacientes con shock séptico. Además se ha
es inducido por los vasoconstrictores (por descrito que esta hormona mejora la
ejemplo Norepinefrina y Angiotensina II) abre sensibilidad de la vasculatura a otros agentes
los KCa. La apertura de los KCa hiperpolarizan la presores como la Norepinefrina18.
membrana plasmática previniendo la Cuando el estado de shock empeora, la alta
vasoconstricción. El oxido nítrico puede activar liberación inicial de Vasopresina disminuye. Por
los KCa por dos mecanismos: por nitrosilación ejemplo en un reciente estudio de shock
directa del canal y por activación de una hemorrágico en perros, el promedio de
protein-kinasa dependiente del CGMP4,17. concentraciones plasmáticas de Vasopresina fue
3. La Deficiencia de Vasopresina: de 300 Pg/ml durante la fase aguda de la
Oliver y Scafer en 1895 fueron los primeros en hemorragia hipotensiva pero disminuyó a menos
observar el efecto vasopresor del extracto de de 30 Pg/ml luego de aproximadamente una
pituitaria y en 1913 Farini en Italia y von den hora de hipotensión sostenida. El mecanismo
Velden en Alemania fueron los primeros en exacto de esa baja concentración no ha sido
tratar satisfactoriamente a pacientes con dia- determinado pero se sabe que las reservas de
betes insípida con extracto de neurohipófisis. La Vasopresina pueden ser depletados luego de
vasopresina también conocida como hormona profunda regulación osmótica y probablemente
antidiurética (ADH) es un nonapéptido sinte- por profunda y sostenida estimulación baro-
tizado como una prohormona en los núcleos refleja. Otros mecanismos señalados incluyen la
paraventricular y supraóptico del hipotálamo disminución de la estimulación para su
por neuronas magnocelulares de donde migra a liberación por deterioro de los reflejos auto-
través del tracto supraóptico hipofisiario a los nómicos, inhibición tónica por los receptores
axones terminales de las neuronas magnote- atriales e inhibición de la liberación de Vaso-
lulares localizados en la pars nerviosa de la presina por el oxido nítrico y Norepinefrina
pituitaria posterior donde es almacenada en grá- liberados en la sepsis 17,18.
nulos. Solo un 10-20% del total de la hormona La corrección de las bajas concentraciones de
esta lista para ser liberada. Una vez descargada Vasopresina en el shock por vasodilatación a
a la circulación la vasopresina continua siendo dosis capaces de emular concentraciones
secretada en respuesta a un apropiado estimulo similares a aquellas encontradas en la hipo-
(regulación osmótica, hipovolémica, hormonal y tensión aguda incrementan significativamente la
metabólica) pero disminuyendo dramáticamente presión arterial (aproximadamente en 25-50
su velocidad de liberación. Esta hormona media mmHg). Tales respuestas presoras a la Vaso-
el fenómeno de vasoconstricción actuando a presina ocurren en pacientes con shock séptico o
nivel de los receptores V1a activando el mús- shock hemorrágico que no responde al trata-
culo liso vascular a través del bloqueo de los miento con expansión de volumen ni cate-

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colaminas19,20,21, además la Vasopresina tiene inducible que es estimulada por los lipopoli-
una acción vasopresora en pacientes con arresto sacaridos.
cardiaco que es refractario a resucitación De todo ello deriva la utilidad de la
cardiopulmonar 17. administración exógena de esta hormona para el
Hay varias posibles causas por las cuales el tratamiento del shock séptico refractario17.
shock por vasodilatación responde a la C. La Fuga Capilar: Estudios experimentales
Vasopresina exógena y no a Norepinefrina o y clínicos sugieren que el encharcamiento
Angiotensina II: venoso en el lecho esplácnico y en otros lechos
a) Como las concentraciones plasmáticas regionales, asociado a un aumento de la presión
de Vasopresina son relativamente bajas los capilar, determinan un aumento de la permea-
receptores vasculares están disponibles para la bilidad endotelial que facilita la trasudación de
ocupación de hormona exógena. En contraste, la fluidos hacia el intersticio con la formación del
administración de Norepinefrina y Angiotensina edema intersticial. El aumento generalizado en
II puede no incrementar la ocupación de sus la permeabilidad microvascular es particular-
receptores pues la concentración endógena de mente prominente en áreas de infección
esas sustancias es alta y esa alta concentración localizadas como el peritoneo durante la perito-
puede además causar desensibilización de nitis, determinando el desplazamiento extravas-
receptores. cular de grandes volúmenes de agua y proteínas
b) La acción presora de la Vasopresina plasmáticas. Esto último lleva a una dismi-
es marcadamente incrementada en perros con nución de la presión coloidosmótica lo que a su
denervación de baroreceptores y en pacientes vez contribuye a agravar el aumento de la
con falla autonómica, los pacientes con shock permeabilidad y la llamada fuga del liquido
vasodilatador están usualmente sedados o coma- intravascular desde los capilares o “fuga capi-
tosos. Además si la sepsis esta presente la lar” elemento crucial en la disminución del
función del sistema nervioso simpático suele volumen efectivo circulante4.
estar deteriorada. D. Alteraciones de la coagulación: Es
c) La Vasopresina potencia el efecto reconocido que la sepsis aguda involucra una
vasocons-trictor de la Norepinefrina, y las compleja interacción entre el sistema de coa-
concentraciones plasmáticas de esta hormona gulación y la respuesta inflamatoria que puede
esta elevadas en el shock por vasodilatación. resultar en disfunción orgánica. La molécula
d) La Vasopresina inactiva directamente que puede ser considerada el centro de esos
los KATP en la musculatura lisa vascular. efectos es la trombina. En adición a su bien co-
e) La Vasopresina contrarresta el incre- nocido efecto procoagulante, la trombina puede
mento de cGMP que es inducido por el oxido tener efectos anticoagulantes a través de la
nítrico y el péptido natriurético auricular y activación de la proteína C e inducción de la
disminuye la síntesis de oxido nítrico sintetasa prostaciclina. La trombina también puede causar
proliferación celular e inflamación a través de la

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inducción de moléculas de adhesión y 2. Efecto antinflamatorio por inhibición de la


activación del factor activador de las producción de citoquinas (TNFα, IL1, IL6)
22
plaquetas . 3. Limitando el “rolling” de monocitos y
Los agentes infecciosos y las citoquinas infla- neutrófilos sobre el endotelio lesionado por las
matorias como el TNFα e IL1 pueden activar la selectinas ligadoras.
cascada de la coagulación estimulando la libe- 4. Incrementando la respuesta fibrinolitica por
ración de factor tisular de los monocitos y el en- inhibición del PAI-1.
dotelio. La presencia del factor tisular lleva a la Un gran numero de estudios han demostrado
formación de trombina y del coagulo de fibrina. que los niveles de proteína C están disminuidos
Las citoquinas y la trombina pueden a su vez en pacientes con severa infección e inclusive un
deteriorar el potencial fibrinolítico endógeno subgrupo de 70 pacientes de un estudio sobre
por estimulación de la liberación del inhibidor ibuprofeno en paciente con sepsis 90% tenían
del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) desde niveles bajos de proteína C lo que se
las plaquetas y el endotelio, el cual, es un correlaciono con un aumento significativo de la
potente inhibidor del activador del plasmi- mortalidad a treinta dias22. Estudios recientes en
nógeno tisular, que a su vez es la vía endógena donde usan proteína C activada exógena en
de la lisis del coagulo de fibrina. La trombina es sepsis severa esta redujo el riesgo de muerte en
capaz de estimular múltiples vías inflamatorias un 6,1% lo que hoy en día ha justificado su uso
y suprimir el sistema fibrinolítico endógeno por en dicha patologia23.
activación del Inhibidor de la fibrinolisis E. La Insuficiencia Adrenal Relativa: El
activable por trombina (IFAT). La unión de la cortisol es el principal corticoesteroide secre-
trombina a la trombomodulina sobre las células tado de la corteza adrenal en el ser humano. En
endoteliales lleva a la activación de la proteína sujetos sanos no estresados el cortisol es
C. La injuria endotelial por la inflamación secretado de acuerdo a un patrón diurno bajo la
resulta en una disminución de los niveles de influencia de la corticotropina liberada por la
trombomodulina. Al final la respuesta del hos- hipófisis. La corticotropina a su vez es liberada
pedero a la infección puede resultar en una por influencia de la hormona liberadora de la
injuria endovascular difusa, trombosis que lleva corticotropina hipotalámica y ambas hormonas
a obstrucción microvascular que reduce el son objeto de un control de retroalimentación
numero de capilares disponibles para el negativo por el mismo cortisol. El cortisol
intercambio gaseoso y de allí a isquemia de circulante esta ligado a la proteína de unión al
órganos, disfunción multiorgánica y muerte. corticoesteroide, con menos de un 10% en
La proteína C activada puede intervenir en forma libre biodisponible. Durante infecciones
múltiples puntos durante la respuesta sistémica severas, trauma, quemaduras, enfermedad o
a la infección : cirugía, hay un incremento en la producción de
1. Ejerciendo un efecto antitrombotico por cortisol mucho mas de seis veces en relación
inactivación de los factores V y VIII proporcional a la severidad de la enfermedad.

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Los cambios circadianos de secreción de traste a el efecto sensibilizante de bajos niveles


cortisol también se pierden. Estos efectos son de citoquinas, la excesiva producción de cito-
debidos a un incremento en la producción de quinas inflamatorias durante la sepsis pueden
hormona liberadora de corticotropina y la inducir resistencia al corticoesteroide tejido-
corticotropina y una reducción de la especifica o sistémica a la que una respuesta
retroalimentación negativa del cortisol. La adrenal normal puede ser insuficiente para con-
estimulación de el eje hipotalámico-hipofisiario- trolar la inflamación a este fenómeno es al que
adrenal en este contexto es causado por los se le llama “Insuficiencia Adrenal Relativa”24
elevados niveles de citoquinas circulantes entre con una regulación a la baja de los receptores
otros factores. adrenergicos7. Existen estudios que han relacio-
Durante enfermedades criticas los niveles de nado la presencia de niveles de cortisol bajo y
globulina de unión al corticoesteroide disminu- una pobre respuesta a la estimulación con corti-
ye rápidamente lo que lleva a elevados niveles cotropina con una mayor letalidad en pacientes
de corticoesteroide libre circulante. Niveles de con shock séptico y sepsis25 en tal sentido se
cortisol pueden además estar elevados en los plantea hoy en día el uso de esteroides para el
sitios de inflamación debido a la escisión de la tratamiento de este tipo de pacientes.
globulina de unión al corticoesteroide por la
elastasa de neutrófilos, un efecto que libera Fisiopatología del shock séptico
cortisol. Además aumentos moderados de las
citoquinas inflamatorias pueden incrementar los Como ya hemos mencionado los procesos
niveles de cortisol tisular a través de cambios en patológicos que llevan a shock séptico tienen
el metabolismo del cortisol periférico y puede sus bases en primera instancia en la
incrementar la afinidad de los receptores de vasodilatación, la reducción del volumen
glucocorticoides por el cortisol. Todos estos efectivo circulante y posteriormente en una
cambios parecieran ser un mecanismo adap- disminución de la contractilidad miocárdica. La
tativo que regula la respuesta inflamatoria. No vasodilatación arterial origina una caída de la
obstante durante enfermedad severa muchos resistencia vascular sistémica por lo que hay una
factores pueden empeorar la respuesta normal al caída de la tensión arterial a menos que el gasto
corticoesteroide como lo son las condiciones cardiaco aumente proporcionalmente en forma
pre-existentes que afectan el eje hipotálamo- compensatoria. Esta situación es la que ocurre
hipofisiario adrenal, hemorragia adrenal de en fases iniciales de la sepsis cuando en sujetos
pacientes con septicemia y coagulopatía con una reserva cardiaca adecuada la función
subyacente, extensión de tumores e infección cardiovascular es normal. Esta situación en la
propia de la glándula. que el gasto cardiaco aumenta ante la vaso-
Los altos niveles de citoquinas inflamatorias en dilatación se expresa clínicamente en un aumen-
pacientes con sepsis pueden inhibir directa- to en la amplitud del pulso lo que caracteriza el
mente la síntesis de cortisol adrenal. En con- estado hiperdinámico. La hipotensión obvia-

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mente aparece cuando el gasto cardiaco no se bolismo (“flujo sanguíneo no nutriente”), al


mantiene en un nivel adecuado en presencia de mismo tiempo, otros tejidos reciben un flujo
resistencia vascular sistémica baja, lo cual es sanguíneo nutriente insuficiente para sostener el
característico de fases tardías, en las que se pre- metabolismo aeróbico. Esto se manifiesta clíni-
sentan grandes perdidas de volumen efectivo camente por un gasto cardiaco (GC) alto con
circulante, vasodilatación excesiva y sostenida o aporte de sangre oxigenada (DO2) mayor del
una insuficiente reserva miocárdica 26, 27 . normal, menor consumo de oxigeno desde la
Aún cuando en las primeras fases del shock microcirculacion (VO2) en presencia de una
séptico ocurre depresión de la contractilidad tensión venosa de oxigeno alta (CvO2) indi-
miocárdica, esta no reviste importancia hemo- cativa de la baja extracción de oxigeno (EO2)
dinámica por los mecanismos compensadores junto con evidencia clínica de hipoperfusión en
que aumentan el gasto cardiaco, no obstante en algunos sistemas y acidosis láctica sistémica, la
fases tardías esta se hace mas notoria llevando a cual, a su vez es secundaria a una alteración del
hipotensión que afecta otros órganos a distancia metabolismo del piruvato. Estos trastornos de
como cerebro, riñón e hígado entre otros. Según flujo microvascular se han asociado a un peor
recientes revisiones no hay evidencia de daño al pronostico26, 27, 28,29.
miocito cardiaco en pacientes con sepsis que
hacen depresión miocárdica. Algunos autores se Cuadro clínico
atreven a especular acerca de que la disfunción
orgánica en pacientes con sepsis pudiera ser Las características clínicas precoces derivan del
explicada por un mecanismo de “hibernación estado séptico del paciente y están dadas por
celular” o “aturdimiento celular” como el des- fiebre, hiperventilación, piel seca, roja y caliente
crito durante la isquemia miocárdica. Presu- y como dijimos presión amplia del pulso, a este
miblemente la sepsis activa mecanismos de conjunto de signos es lo que se conoce como
defensa que reducen los procesos celulares a shock hiperdinámico. La dificultad diagnostica
7,,13
estados funcionales netamente básicos . se establece cuando faltan una o mas de estas
Aun cuando la presión sanguínea y el gasto características, hecho frecuente en ancianos,
cardiaco sean aceptables desde el punto de vista sujetos inmunosuprimidos o aquellos con reser-
clínico, existen razones para creer que la distr.- vas cardiacas deprimidas.
bución sistémica del flujo sanguíneo es anormal En fases tardías cuando la depleción del
y que la utilización de sustratos energéticos y volumen efectivo circulante es grave y/o la
oxigeno esta afectada por la vasodilatación función cardiaca se deprime el shock séptico se
sistémica con daño de la capacidad microvas- hace hipodinámico y se expresa clínicamente
cular para distribuir el flujo sanguíneo de también con hipotensión, pero con caracte-
manera optima. Esto hace que la sangre arterial rísticas mas refractarias, volumen bajo del pulso
oxigenada pase a los tejidos que no requieren tornándose filiforme; La piel se hace fría, mo-
este flujo sanguíneo para mantener su meta- teada o cianótica, similar a la encontrada en el

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shock hipovolémico o cardiogénico; aparece El diagnostico diferencial del Shock Séptico


oliguria progresiva y obnubilación como incluye causas de shock por vasodilatación
expresión de injuria a riñón y cerebro. En esta como son aquellas secundarias a inadecuada
fase a menos que se logre corregir, el shock oxigenación tisular como las derivadas de la
4, 26
cobra una mortalidad de casi el 100% . intoxicación con nitrógeno (acidosis láctica
hipóxica) o intoxicación por monóxido de
Diagnóstico carbono; las producidas por la hipotensión
prolongada y severa del shock hemorrágico, el
Tal y como se especifica en la Reunión de obstructivo (embolia o taponamiento) o el
Consenso del American College of Chest cardiogénico, la reacción anafiláctica y el
Physicians /Society of Critical Care Medicine bypass cardiopulmonar. Otras causas de shock
de 1991 el diagnostico de shock séptico se con probable vasodilatación incluyen la
determina por la presencia de hipotensión intoxicación con metformin, algunas enferme-
persistente (PAS < 90 mmHg, PAM < 60 dades mitocondriales, el envenenamiento con
mmHg o una disminución de la PAM de mas de cianuro y el arresto cardiaco con actividad
40 mmHg en un sujeto previamente hipertenso), eléctrica sin pulso, insuficiencia hepática,
a pesar de la adecuada reanimación con fluidos, insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria,
asociada con anormalidades por hipoperfusión o patologías en las que un adecuado interrogatorio
signos de disfunción orgánica ( caída del gasto en búsqueda de ingesta medicamentosa o
urinario por debajo de 25 ml /hora, desarrollo de antecedentes de patologías previas y la apari-
acidosis metabólica, obnubilación ) e inclu- ción de síntomas como broncoespasmo, mani-
yendo a aquellos pacientes que requieren festaciones alérgicas, y estudios paraclinicos (
inotrópicos para mantener una presión arterial EKG; Dimero D; TAC helicoidal del tórax ) nos
normal. 2,3,4,5,6. ayudan a realizar sobre la marcha un
17,26
El shock séptico se caracteriza por un estado diagnostico adecuado .
de hipoperfusión tisular evidenciado en un Se recomienda obtener al menos dos
aumento del lactato celular por una disminución hemocultivos antes de iniciar la terapéutica
de la extracción tisular de oxigeno (↓EO2), antimicrobiana una vez hecho el diagnostico de

disminución del consumo (↓ VO2) con alto sepsis severa o shock séptico. Uno de esos

aporte del mismo (↑DO2), eventos estos hemocultivos debe ser tomado por vía per-

secundarios a un mecanismo que involucra cutanea y otro por un catéter vascular con me-

caída de la resistencia vascular sistémica nos de 48 horas de inserción. Si se aísla el mis-


mo agente en ambos cultivos la probabilidad de
(↓RVS), fuga de líquidos desde el capilar y un
que sea el agente causal es mayor. Así mismo se
aumento del gasto cardíaco (↑GC) inicial que
sugiere abrir compás de estudios imageno-
posteriormente fleja, llevando a caídas de la
lógicos según permita la estabilidad hemodiná-
tensión arterial sistémica (↓TAS).
mica del paciente, de allí que cobra fuerza la

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utilidad de estudios como el ultrasonido que se Por su parte en el estudio European Prevalence
30
pueden realizar a la cabecera del enfermo . of Infection in Intensive Care (EPIC) llevado a
Dada la necesidad de iniciar terapéutica cabo en un día en 17 unidades de cuidados
antimicrobiana al menos durante la primera hora intensivos en hospitales de Europa occidental
luego de haber reconocido la sepsis grave o las infecciones identificadas fueron Neumonía
shock séptico, se hace necesaria la utilización de en 46,9% de los casos; infecciones del tracto
antibioticoterapia de primera elección según el respiratorio inferior en 17,8%, Infecciones
aparente punto de partida de la sepsis con urinarias en 17,6% y la bacteriemia primaria un
cobertura a los patógenos mas frecuentes en ese 12% Los microorganismos mas frecuentemente
punto (Ver cuadro 1). aislados fueron las enterobacterias (34,4%) St.
En el estudio NNIS llevado a cabo en unidades aureus (30,1% [60% metilcilino resistentes]), P
de terapia intensiva de los Estados Unidos entre aeruginosa (28,7%), estafilococo coagulasa
1992 y 1997. El origen de las infecciones mas negativo (19,1%) y hongos (17,1%). Los
frecuentes ocurrió en el tracto urinario en 31%, factores asociados a infecciones en UCI fueron:
respiratorias en 27% infección bacteriémica estadía mayor a 48 horas en UCI, ventilación
nosocomial en 19% lo que representa un 77% mecánica, diagnostico de trauma, cateterización
de todas las infecciones nosocomiales. Un 87% de vía central y arteria pulmonar, sondaje
de las infecciones del torrente sanguíneo fueron urinario y profilaxis para ulcera de estrés. En
asociadas con vías centrales, un 86% de las este estudio la neumonía adquirida en UCI, la
neumonías nosocomiales fueron asociadas a sepsis clínica y la infección del torrente
ventilación mecánica y 95% de las infecciones sanguíneo incrementaron el riesgo de muerte en
del tracto urinario fueron asociadas a catéteres UCI32.
vesicales. En ese mismo estudio se pudo
constatar que las infecciones urinarias son Tratamiento
primeramente de origen bacteriano por E. coli
(14%), el enterococo (14%) y pseudomona El tratamiento de la sepsis severa y el shock
aeruginosa (10%) ocupando los hongos como la séptico involucra una gran variedad de aspectos
cándida spp (31%) el segundo lugar; Las a corregir que van desde los mecanismos mole-
infecciones del tracto respiratorio son causadas culares de respuesta al invasor, pasando por la
principalmente por Pseudomona aeruginosa regulación de la respuesta inflamatoria, el
(21%) y Estafilococo aureus (20%); Mientras control de variables hemodinámicas y la optimi-
que los gérmenes Gram positivos como el zación de la oxigenación tisular. Para su des-
estafilococo coagulasa negativo (36%) y luego cripción haremos la revisión siguiendo un orden
el estafilococo aureus (13%) y el enterococo de lo que consideramos que cronológicamente
(16%) son las causas mas frecuentes de debemos enfrentar en el paciente.
31
bacteriemia primaria .

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Cuadro 1 Principales Síndromes de Infección Bacteriana Relacionados con Shock Séptico

Síndrome Infeccioso Patógeno Bacteriano Frecuente


Bacteriemia Primaria:
Infección Adquirida en la Comunidad en Huésped normal. S. aureus, S. Pneumonie, N. meningitidis, salmonella spp.

Usuarios de Drogas intravenosas (IV), acceso IV infectado S. aureus, P. Aeruginosa, Enterobacterias.


en el hospital y granulocitopenia

Meningitis Bacteriémica: N. meningitidis, P. Aeruginosa.

Neumonía Bacteriana Aguda: S pneumoniae, S aureus, Legionella pneumophila


Adquirida en la Comunidad:

Adquirida en el hospital Enterobacterias, P aeruginosa, S aureus, Legionella spp.

Mediastinitis: Bacterias aerobias y anaerobias mixtas

Sepsis Intrabdominal y Urinaria:


Colangitis y colecistitis supurativa, peritonitis (por Bacterias Aerobias y anaerobias entéricas mixtas, incluso
perforacion), isquemia mesenterica, Absesos (peritoneal, enterobacterias, estreptococos y grupo del Bacteroides
pancreático, perihepático, etc.) Aborto séptico, endometritis. fragilis.

Pielonefritis, pionefrosis, absceso renal y perinéfrico Enterobacterias, Enterococos, Pseudomonas spp

Infecciones de piel y tejidos blandos:


Celulitis simple o erisipela con bacteriemia S aureus, S pyogenes.

Celulitis en usuarios de drogas endovenosas P aeruginosa, S aureus

Bacterias aerobias y anaerobias entericas mixtas (después


Celulitis y fascitis necrozante de lesión importante y contaminación de la piel)

S pyogenes (se produce como Infeccion primaria o después


de lesiones triviales de la piel)
Tomado de Ref. 26

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La mayor lección aportada por el Early Goal- de este protocolo brindó un beneficio
Directed Therapy Collaborative Group es que el significativo al mejorar la sobrevida en este
tratamiento del shock séptico no comienza en el grupo de pacientes en un 16% (p = 0,009)33.
área de terapia intensiva sino que debe iniciar A. La Resucitación con Líquidos:
durante esas primeras seis horas doradas una El establecimiento de un acceso vascular (
vez identificada la entidad independientemente central o periférico ) y la resucitación con
de la ubicación del enfer-mo, sea en salas de líquidos son la primera prioridad en el manejo
cuidados intermedios, trauma-choque o de pacientes en estado de shock a fin de corregir
33
emergencias de toda institu-ción hospitalaria . el déficit de volumen efectivo circulante a
Basados en este estudio recientemente las Guías consecuencia de la fuga capilar, llegando a ser
para el Manejo de Sepsis Severa y Shock necesaria la expansión con grandes volúmenes
Séptico de La Campa-ña Sobreviviendo a la de líquidos. Un estudio reciente que compara la
30
Sepsis sugieren que durante ese tiempo las mortalidad a los 28 días entre dos grupos de
metas de la resucita-ción inicial deben ser: pacientes con sepsis severa que recibieron
1. Presión Venosa Central entre 8-12 mmHg (6- albúmina al 4% o solución salina se encontró
9 ccH2O) que no hubo diferencias significativas entre
2. Presión Arterial Media > o = a 65 mmHg. ellos (p = 0,09)34. El volumen de distribución es
3. Gasto Urinario: > o = a 0,5 ml /Kg./hora mucho mayor en los cristaloides que en los
4. Saturación de Oxigeno en Sangre Venosa coloides por lo que la expansión con cristaloides
Mixta o Venosa Central ( Vena Cava Superior ) requiere mayores volúmenes a infundir y se
> 70%. acompaña de mayor cantidad de edema.
En pacientes sometidos a ventilación mecánica La velocidad de infusión de líquidos en
o aquellos con incremento de presión intrab- pacientes con sospecha de hipovolemia debe ser
dominal un objetivo para la presión venosa de 500-1000 cc de cristaloides o 300-500 cc de
central se fija en 12-15 mmHg ( 9-11 ccH2O) coloides cada 30 minutos hasta observar signos
por el incremento en la presión intratorácica de respuesta como disminución de la frecuencia
presente en estos pacientes. El mismo protocolo cardiaca ( para algunos el mejor signo )
terapéutico plantea la equivalencia entre la aumentos de la presión arterial o del gasto
saturación de la sangre venosa obtenida por urinario o hasta encontrar evidencia de sobre-
catéter de vena central o de arteria pulmonar y carga de volumen intravascular 1,30,35.
sugiere que si el valor optimo ( >70% ) no se B. Antibioticoterapia y control del foco
logra luego de una adecuada resucitación con infeccioso:
fluidos llevando la PVC a 8-12 mmHg entonces La terapia con antibióticos es necesaria pero no
debemos transfundir paquetes de glóbulos rojos suficiente para el tratamiento de la sepsis grave
hasta llevar el hematocrito al menos al 30% y/o y el shock séptico y debe ser iniciada dentro de
iniciar inotrópicos como la Dobutamina hasta la primera hora una vez reconocido este estado,
30,
una dosis no mayor de 20 mg./Kg./min el uso establecido el acceso vascular y tomados los

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cultivos apropiados. La elección del los infeccioso o abscesos que requieran drenaje,
antibióticos se hace en base a los patógenos mas tejido necrótico que deba ser desbridado,
frecuentes en el punto de origen aparente de la instrumentos de abordaje vascular o hacia
sepsis (ver cuadro 1), la penetración de los cavidades que deban ser retirados y la elimina-
mismos a ese punto y si es posible orientados ción definitiva de órganos o segmentos corp-
por los patrones de susceptibilidad de los orales no viables, de allí que se haga necesaria
microorganismos en la comunidad y el hospital. en la mayoría de los casos la intervención de
Se sugiere el uso de combinaciones de antibió- cirujanos experimentados30.
ticos de amplio espectro en aquellos casos don- C. Vasopresores:
de la etiología es incierta y solo mientras están La colocación de vasopresores busca restaurar
disponibles los cultivos previamente realizados una adecuada presión sanguínea y perfusión de
a fin de hacer la rotación a combinaciones órganos una vez que falla en este fin la resu-
ideales y especificas. En tal sentido existen citación con líquidos. Dopamina, Adrenalina,
autores que llegan a sugerir una combinación de Noradrenalina, Fenilefrina y Vasopresina han
Vancomicina (que cubre estafilococo, entero- demostrado ser útiles en elevar la presión
coco y estreptococo) mas aztreonam o un ami- sanguínea en pacientes con shock séptico (Ver
noglucósido mas clindamicina o metronidazol cuadro 2). No obstante estudios en animales y
(para cubrir gérmenes intestinales Gram nega- humanos sugieren que la Noradrenalina y
tivos y anaerobios) mientras se espera por Dopamina tienen ventajas sobre la Adrenalina y
resultados de cultivos 30.31. Fenilefrina. La Dopamina incrementa la presión
Las dosis de carga aun cuando necesarias deben arterial media y el gasto cardiaco como la
ser colocadas con precaución en sujetos con Noradrenalina aunque la elevación del gasto
falla renal o hepática debido al aumento del vo- cardiaco es mayor con la Dopamina. La
lumen de distribución el cual aumenta aun mas Noradrenalina induce menos taquicardia y no
luego de la expansión agresiva con líquidos. Si interfiere con el eje hipofisiario, además a pesar
el síndrome clínico es determinado como de de que en el pasado se mencionaba que esta
causas no infecciosas la antibioticoterapia debe inducía isquemia digital por vasoconstricción y
ser retirada con el fin de minimizar la resis- disminución de la perfusión renal no hay
tencia bacteriana. Esta decisión debe ser evidencias de que esto ocurra en humanos o
plenamente sustentada sobre la base del animales, mas aun, se ha conseguido aumentos
adecuado juicio clínico y cultivos seriados. del gasto cardiaco, flujo renal y gasto urinario
Es importante la determinación del foco de cuando se usa en shock séptico siendo un mas
inicio de la infección por lo que se hace potente agente que la Dopamina para el
imprescindible la realización de estudios tratamiento del shock séptico refractario1. Hoy
diagnósticos que incluyan los de imágenes con día se considera que la Noradrenalina y la
el fin de ubicarlo y controlarlo adecuadamente. Dopamina son los agentes vasopresores de
Tal es el caso de colecciones de material

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primera elección para corregir la hipotensión en línea. La dosis sugerida es limitada a 0,01-0,04
30
esta entidad . unidades /min. a causa de que dosis mayores se
han asociado a mayor riesgo de isquemia

Cuadro 2 Agentes Vasopresores Usados en el


esplácnica y coronaria así como disminución del
gasto cardiaco1, 18, 19, 20, 21, 30, 35.
Shock Séptico
Un estudio descriptivo con un análogo deno-

Agente Vasopresor Dosis minado Terlipresin ha conseguido incrementos


de la presión sanguínea en neonatos con shock
Dopamina 6-25 µg/kg/ min
séptico no obstante se necesitan mejores y mas
Adrenalina 1-10 µg/min amplios estudios que demuestren su efectividad
y seguridad en niños36.
Noradrenalina 1-30 µg/min
D. Inotrópicos:
Fenilefrina 40-180 µg/min El shock séptico suele expresarse con una
depresión del gasto cardiaco secundaria a dismi-
Vasopresina 0,01-0,04 unidades /min
nución de la contractilidad miocárdica global, lo
Tomado de ref. 30 que suele ocurrir a pesar de una adecuada
resucitación con líquidos. En este grupo esta
Reciente literatura sostiene a la vasopresina indicado el uso de inotrópicos.
como una opción para elevar la presión en el La Dobutamina es el agente inotrópico de
shock séptico tardío por agotamiento de las primera elección para el tratamiento del shock
reservas neurohipofisiarias debidas a intensa y séptico en donde se sospecha disminución del
prolongada estimulación así como por deterioro gasto cardiaco en presencia de una adecuada
de la liberación de vasopresina mediada por la presión de llenado del ventrículo izquierdo. En
estímulos baroreflejos que llevan a niveles presencia de hipotensión la Dobutamina debe
inapropiadamente bajos de la hormona. Así ser administrada en combinación con vaso-
tenemos que bajas dosis de vasopresina con el presores como Noradrenalina o Dopamina.
objetivo de restituir niveles séricos similares a A pesar de que originalmente estudios preco-
los conseguidos en el shock cardiogénico han nizaron el beneficio de la Dobutamina para
demostrado producir una significativa elevación aumentar el transporte de oxigeno a niveles
de la presión arterial media en el shock séptico supranormales a los tejidos, dos estudios gran-
que inclusive permite la descontinuación de des y prospectivos no demostraron tal beneficio
otras drogas vasopresoras. Pareciera entonces por lo que hoy en día no se recomienda su uso
que el uso de la vasopresina esta adecuadamente con tal fin37, 38. El objetivo actual de la resu-
justificado en casos donde se han requerido altas citación busca conseguir “adecuados niveles de
dosis de otros vasopresores con persistencia de transporte de oxigeno” con el fin de evitar la
tensiones arteriales inadecuadas, pero no debe hipoxia tisular dependiente del bajo flujo1, 30, 35
sustituir a los mencionados como de primera

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E. Esteroides: de oxido nítrico, atenuación de la respuesta


Estudios realizados a comienzos del presente inflamatoria (IL6 e IL8), de la activación
siglo encontraron que pacientes con sepsis que endotelial (selectina) y neutrofílica (expresión
se encontraban críticamente enfermos en shock del CD11b y CD64) y de la respuesta
persistente requeriente de vasopresores y antinflamatoria ( IL10 y receptor soluble del
ventilación mecánica prolongada se TNF). El mismo estudio demostró in vitro un
beneficiaban de dosis de corticoesteroides aumento de da la IL-12 activadora de monocitos
“fisiológicas”. Se postuló entonces que tales y de la fagocitosis por lo que concluyeron que
pacientes podían tener una insuficiencia adrenal este tipo de terapia restaura la estabilidad
“relativa” a pesar de niveles elevados de cortisol hemodinámica y diferencialmente modula la
circulante y que esto estaba presente debido a respuesta inmunológica al estrés a través de la
una desensibilización de la respuesta al antinflamacion en vez de inmunosupresion40,41,
esteroide con regulación a la baja de los tal ensayo no determinó niveles de cortisol tras
receptores adrenérgicos. Los corticoesteroides estimulación con ACTH para incluir sus
incrementan la expresión de receptores pacientes. En reciente estudio se logro
adrenérgicos de la vasculatura que a su vez son demostrar que en pacientes con hipoproteinemia
estimulados por las catecolaminas provocando severa (<2,5 mg./dl) hay una concentración mas
7, 24, 25
vasoconstricción . baja de lo esperado del cortisol sérico total en
Annane y Col, reportaron que en pacientes con 39% de los pacientes críticamente enfermos a
shock séptico dependiente de catecolaminas, la pesar de concentraciones sustancialmente
insuficiencia en elevar las concentraciones en elevadas del cortisol libre. En tal sentido
cortisol sérico total a mas de 9µg./dl sobre la sugerimos precaución en la interpretación que
línea de base luego de estimulación con se haga de tales niveles luego de una prueba con
cosyntropina (ACTH) podía usarse para cosyntropin para eventualmente tomar la
39
identificar aquellos pacientes con insuficiencia decisión de usar esteroides en shock septico .
adrenal relativa cuyo riesgo de muerte se redujo Debido a tales observaciones pareciera
luego de 7 días de tratamiento con 50 mg. razonable el uso de hidrocortisona por 7 días
endovenosos cada 6 horas de hidrocortisona bien sea bajo la dosis fraccionada o en infusión
mas 50 mg. de fludrocortisona39. Un reciente llegando inclusive a plantearse ue el clínico
ensayo alemán utilizó hidrocortisona adminis- pudiera no esperar resultados tras la
trada bajo la forma de bolo de 100 mg. seguidos estimulación con ACTH para iniciar el uso de
de 10 mg/hora en infusión por seis días este medicamento.
logrando demostrar no solo incrementos de la F. Proteína C Activada Recombinante:
tensión arterial y resistencia vascular sistémica Se ha documentado muy bien que la coagu-
con disminución de la frecuencia cardiaca, índi- lación intravascular diseminada ( CID ) en el
ce cardiaco y requerimientos de catecolaminas, shock séptico esta asociada con una mas alta
si no también, una disminución de la formación tasa de mortalidad que en el shock séptico sin

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CID ( 77% versus 32% )42 . Como ya hemos sobrepesen su potencial beneficio (ver cuadro
explicado en pacientes con sepsis severa en el 3)30,44,45,46.
endotelio vascular dañado los niveles de Cuadro 3 Contraindicaciones para el Uso
trombomodulina endotelial disminuyen de Proteína C Activada Recombinante

significativamente y la capacidad del organismo (rhAPC)


para convertir proteína C a proteína C activada
la rhAPC incrementa el riesgo de sangrado.
se ve disminuida seriamente.
La rhAPC esta contraindicada en pacientes
El Drotecogin alfa activado ( Proteína C
con las siguientes situaciones clínicas en las
activada humana Recombinante ) inactiva los
cuales el sangrado podría estar asociado con
factores Va y VIIIa previniendo la generación
alto riesgo de muerte o morbilidad
de trombina con un adicional efecto antiapop-
significativa.
tótico. Este fármaco ha demostrado su utilidad
en pacientes con sepsis ya que su administración Hemorragia Interna Activa

(Dosis de 24 µg./kg./hora por un total de 96 ACV hemorrágico (< 3 meses )


horas ) resultó en una reducción del 19,4 por
Cirugía Intracraneana o espinal, Trauma
ciento en el riesgo relativo de muerte y una
Craneano Severo (< 2 meses )
reducción del riesgo absoluto en 6,1%, así como
también un descenso de los niveles de IL-6 lo Trauma con un alto riesgo de sangrado que

que denota también efecto antinflamatorio. No comprometa la vida.

obstante, la incidencia de sangrado serio fue Presencia de Catéter Epidural


mas alto en el grupo que recibió el fármaco que
Neoplasia Intracraneana o lesión con efecto
en el que recibió placebo (3,5% vs. 2,0%, p =
de masa o evidencia de herniacion cerebral.
0,06 )23,43. El uso de la proteína C activada
presenta dificultades debido a su elevado costo El comité recomienda que el contaje

para el paciente, un estudio que estimó la plaquetario debe ser mantenido en 30.000 o

efectividad en relación al costo determinó que mayor durante la infusión de rhAPC.

es relativamente efectiva cuando es dirigida a Tomado de Ref. 30

pacientes con sepsis severa o criterios de mayor


severidad de la enfermedad ( Apache II >25 G. Fluconazol:
puntos o mas, Falla de Múltiples Órganos Jacobs y Col. Administraron 200 mg. diarios de
inducida por Sepsis, Shock Séptico, Síndrome Fluconazol vía endovenosa durante el curso del
de Distrés Respiratorio Agudo inducido por shock séptico a 71 pacientes (37 con Neumonía
sepsis ) y con una razonable expectativa de vida Nosocomial y 34 con Sepsis Intrabdominal ) en
si sobrevive al episodio de sepsis sin un estudio prospectivo, aleatorio y doble ciego
contraindicaciones absolutas relacionadas al encontrando un aumento de la supervivencia a
sangrado o contraindicaciones relativas que los treinta días en el grupo que recibía

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Bracho Francisco Sepsis severa y shock séptico

Fluconazol contra los que recibieron placebo ( 150 mg./dl también mejora el pronóstico cuando
78% vs. 46% ). No obstante el Fluconazol fue se compara a niveles mas altos. El control de la
mas efectivo en pacientes con shock séptico glicemia per se pareciera ser mas importante
atribuido a Sepsis Intrabdominal que aquellos que la cantidad de insulina administrada50.
con Neumonía Nosocomial. Tales autores le Otros mecanismos por los cuales la corrección
atribuyen al Fluconazol la capacidad de de la hiperglicemia es beneficioso en pacientes
incrementar el reclutamiento, mejorar la con sepsis incluye el hecho de que hiper-
actividad bactericida de los neutrófilos y la glicemia se asocia a deterioro de la fagocitosis
contención de microorganismos localmente por bacteriana por lo que su corrección mejora dicha
lo que se recomienda su uso en este tipo de fagocitosis además de un efecto antiapoptótico
pacientes 47. de la insulina por la activación de la vía del
fosfatidilinositol 3 kinasa tal y como es descrito
H. Control de la Glicemia: para la apoptosis miocárdica postisquemica51.
Alteraciones en el metabolismo de la glucosa I. Reemplazo Renal:
ocurren durante la enfermedad critica y son La sepsis y el shock séptico puede llevar a
mediados por diversos factores que incluyen un insuficiencia renal aguda en gran parte de los
incremento en la resistencia a la insulina que casos52. A pesar de que la hemodiálisis es el
puede estar asociado con un deterioro del re- método habitual para depurar la sangre en la
ceptor a la insulina o en la activación de compo- insuficiencia renal, autores han propuesto a la
nentes primarios o intermediarios de las vías de hemofiltración como un método que ofrece un
señalización de la insulina y defectos a nivel del mas fácil manejo del balance de líquidos y tole-
transportador de glucosa tipo 4 ( GLU-4 ) lo que rancia hemodinámica en los pacientes sépticos
limita el uso de la glucosa a nivel periférico inestables hemodinamicamente29,30.
condicionado por la acción de factores como el Un estudio piloto de origen italiano comparó el
TNFα, la IL1 y la IL6, así como cambios en la uso de hemodiafiltración veno-venosa continua
5,48
producción de la hormona . Se ha demostrado (CVVH) contra filtración plasmática con adsor-
que terapia intensiva con insulina para mantener ción (CPFA) mas hemodiálisis encontrando que
los niveles de glicemia entre 80 y 110 mg./dl esta ultima brinda el adicional efecto de restau-
llevan a una mayor disminución de la mor- rar la homeostasis celular inmune probable-
talidad y morbilidad entre pacientes crítica- mente a causa de que esta combina la remoción
mente enfermos que aquellos con terapia con- no selectiva de mediadores asociados a la sepsis
vencional que mantiene los niveles de glucosa con la de toxinas urémicas53. No obstante los
entre 180 a 200 mg./dl49. No obstante debido a hallazgos de dicho estudio requieren ser
las posibilidades de hipoglucemia se sugiere confirmados en poblaciones mayores. Estudios
individualizar el riesgo beneficio que esta multicéntricos y metanálisis sustentan la equi-
medida pueda brindar, mas aun cuando se ha valencia de terapias de reemplazo renal conti-
visto que fijar una meta de glicemia menor a nuas e intermitentes para el tratamiento de

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Bracho Francisco Sepsis severa y shock séptico

insuficiencia renal aguda en pacientes crítica- K. Administración de Hemoderivados:


54,55.
mente enfermos El estudio CRIT nos muestra que un 44,1% de
J. Bicarbonato: los pacientes ingresados a las unidades de
Los mayores consecuencias adversas de la cuidados intensivos en Norteamérica ameritan
acidosis severa ( pH sanguíneo menor de 7,20 ) transfusión de glóbulos rojos, además el número
pueden ocurrir independientemente de si la de transfusiones de estos elementos esta
acidemia es de origen metabólica, respiratoria o asociado independientemente con mayor estadía
mixta. Los efectos sobre el sistema cardiovas- hospitalaria y en UCI así como un incremento
cular son particularmente deletéreos y pueden de la mortalidad, mayor riesgo de
incluir disminución del gasto cardiaco, dismi- complicaciones. Además un nadir del nivel de
nución de la presión arterial, disminución del hemoglobina < 9 gr. /dl fue un predictor de
flujo renal y hepático. Así también pueden ocu- incremento de la mortalidad y tiempo de
rrir arritmias de reentrada y una reducción del estadia57.
umbral para el disparo de fibrilación ventricular En las primeras seis horas del shock séptico se
a pesar de que permanece inalterado el umbral busca mantener un hematocrito mayor a 30% en
de desfibrilación. La acidemia no solo desen- pacientes con saturaciones de sangre venosa
cadena una descarga simpática sino que también central a fin de mejorar el transporte de oxigeno
atenúa progresivamente los efectos de las cate- a los tejidos33.. Todo ello pareciera contrastar
colaminas sobre el corazón y la vasculatura. La con el previamente realizado por Hebert et al
acidemia disminuye la utilización de la glucosa que no encontró diferencias en cuanto a
a nivel celular por inducción de resistencia a la mortalidad de pacientes críticamente enfermos
insulina e inhibe la glicólisis anaerobia lo que que recibieron transfusiones de glóbulos rojos
puede traer graves consecuencias durante la de forma restringida (para corregir con-
hipoxia cuando la glicólisis llega a ser la mas centraciones de hemoglobinas que caían por
importante fuente de energía para el organismo. debajo de 7 gr./dl) con respecto a aquellos que
Además puede ocurrir hiperkalemia por salida la recibieron de forma liberal (para corregir
del potasio intracelular compensadora del equi- hemoglobinas que caían por debajo de 10 gr./dl
librio iónico; desarrollo del estado catabólico; ) (18,7% vs. 23,3%; p = 0,11) con la excepción
obnubilación y coma por deterioro de la regu- del grupo de pacientes con infarto al miocardio
56
lación de volúmenes y metabolismo cerebral . y angina inestable58.
Por lo anteriormente señalado se justifica el uso Aun cuando expertos basados en evidencia
de bicarbonato para la corrección de acidemia previa al CRIT sugieren la transfusión de paque-
severa que pudiera comprometer dichos órganos tes globulares solo cuando la concentración de
y sistemas sobre todo el cardiovascular, no hemoglobina es menor a 7 gr./dl a menos que no
obstante no hay estudios que avalen el uso de se haya corregido la hipoperfusión tisular y en
bicarbonato para el tratamiento de hipoperfusión ausencia de circunstancias atenuantes como la
30
inducida por acidemia asociada a la sepsis . enfermedad arterial coronaria, hemorragia

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aguda o acidosis lactica30 pareciera razonable la 10-15 cc /Kg. para reversión urgente de terapia
transfusión de concentrado globulares cuando con warfarina; para la corrección de factores de
las concentraciones de hemoglobina se coagulación conocidos para los cuales no se
encuentran por debajo de 9 gr. /dl. encuentren disponibles los concentrados
La colocación de un concentrado plaquetario específicos; para la corrección de sangrado
puede aumentar el contaje plaquetario en microvascular en presencia de TP y TPT
aproximadamente 5-10 x 109 en el adulto prolongados o en aquellos con deficiencia de
promedio. Las pautas para la colocación de factores o que hayan sido transfundidos con mas
plaquetas están basadas en estudios hechos en del volumen sanguíneo sin la posibilidad de
pacientes que reciben quimioterapia y en opi- tener disponibles pruebas para tiempos de
nión de expertos59, hay consenso en que a los coagulación59. Nuevas pautas establecen el uso
pacientes con sepsis severa se les debe de plasma fresco congelado solo para la
administrar concentrados de plaquetas cuando corrección de los tiempos de coagulación en
los contajes plaquetarios son menores de presencia de sangrado o antes de procedimien-
5.000/mm3 sin sangrado aparente. Además la tos invasivos30.
transfusión debe ser considerada cuando los
contajes plaquetarios están entre 5.000- L. Ventilación Mecánica:
3
30.000/mm y hay riesgo significativo de La sepsis esta asociada con un mayor riesgo de
sangrado o en aquellos sujetos que van a cirugía progresión a injuria pulmonar o síndrome de
o a algún procedimiento invasivo con contajes distrés respiratorio agudo en aproximadamente
3 30
mayores de 50.000/mm . un 40% de los casos. Otros estudios sobre estas
Los estados de shock independientemente de las patologías reportan una mortalidad de 40-60%.
perdidas sanguíneas pueden ser asociadas a La mayoría de las cuales se atribuyen a sepsis o
coagulopatías de consumo, llevando a sangrado disfunción multiorgánica60.
microvascular, no obstante la sangre usualmente La terapéutica ventilatoria en tal sentido es
coagula apropiadamente cuando la concen- dirigida a tratar básicamente al distrés
tración de los factores de coagulación son de al respiratorio agudo presente en la sepsis y shock
menos 20-30% de los valores normales y séptico. El Acute Respiratory Distress
cuando los niveles de fibrinógeno son mayores Syndrome Network coloca sobre el tapete la
de 75 mg./dl . aunque los valores de TP y TPT terapéutica protectora para los pacientes con
sean anormales la coagulopatía por dilución esta patología sugiriendo el uso de volúmenes
suele no ocurrir a menos que exceda el volumen corrientes iniciales de 6 cc/ Kg. de peso corporal
sanguíneo o cuando el TP y el TPT exceda los predictivo con el objetivo de mantener una
1,5-1,8 veces los valores de control. El Task presión de meseta menor a los 30 cc de H2O.
Force on Blood Component Therapy de la Esto trajo una disminución de la mortalidad en
Sociedad Americana de Anestesiólogos sugiere 31% vs. 39,8% en el grupo control ( p = 0,007 )
el uso plasma fresco congelado a una dosis de

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y del numero de días sin ventilación mecánica tratamiento del distrés respiratorio agudo
61 30,64
durante los primeros 28 dias . inducido por sepsis .
Una de las consecuencias con este tipo de Hay evidencias de que la fase de
ventilación es la hipercapnia que podría deshabituación de la ventilación mecánica en
condicionar vasodilatación con aumento de la estos pacientes debe comprender pruebas diarias
frecuencia cardiaca, gasto cardiaco y tensión donde se sometan a ventilación espontánea (
arterial no obstante dicho efecto demostró ser bajo nivel de presión soporte con PEEP menor
bien tolerado en series de casos y en el citado de 5 cc de agua o pieza en “T”) siempre y
estudio. No obstante la hipercapnia debe ser cuando cumplan con una serie se requisitos de
limitada en pacientes con acidosis metabólica seguridad (adecuado nivel de conciencia,
preexistente por el riesgo de exagerada estabilidad hemodinámica, ausencia de nueva
acidemia, en tales casos se sopesó el uso de condición potencialmente seria, bajo reque-
bicarbonato de sodio tanto en el grupo de casos rimiento de PEEP, requerimiento de FIO2 capaz
61
como en los controles . ser brindado en forma segura con mascara facial
En aquellos casos en los que se consigue o catéter nasal ) con el fin de reducir al mínimo
hipoxemia requeriente de FIO2 elevadas se debe el numero de días en ventilación mecánica con
usar presión positiva al final de la espiración lo invasión de la vía aérea y las repercusiones
que está justificado con el fin de mantener infecciosas que ello puede traer30,65.
dilatados aquellos alvéolos tendientes al colapso M. Sedación, Relajación y Analgesia:
que limitaría el área de intercambio gaseoso61,62. Los pacientes que reciben sedación continua
El decúbito prono produce una redistribución de durante la ventilación mecánica presentan un
la ventilación hacia las zonas dorsales del mayor tiempo en ventilación así como de
pulmón (mayoritariamente colapsadas en decú- estadía en UCI, una interrupción diaria y
bito supino en pacientes con SDRA), sin apenas programada de la sedación puede disminuir
afectar a la distribución de la perfusión estos problemas. De allí que se hace necesario el
pulmonar, que predomina en las áreas dorsales establecimiento de protocolos de sedación que a
en ambas posiciones. De esta forma, en el su vez contengan objetivos claros establecidos
decúbito prono se establece un mejor equilibrio en una escala de sedación65,66.
en las relaciones ventilación/perfusión con una El uso de bloqueantes neuromusculares de
reducción de las áreas de shunt. El principal intermedia y larga duración conlleva al
efecto del decúbito prono consiste en un desarrollo de debilidad musculoesquelética
aumento significativo de la oxigenación arterial prolongada de allí que se hace necesaria la
en el 60-80% de los pacientes con SDRA monitorización de sus efectos67.
ventilados con PEEP, sin ocasionar alteraciones N. Profilaxis de la Trombosis Venosa
hemodinámicas63. en tal sentido es una técnica Profunda:
segura que cobra cada vez mas aceptación en el Aun cuando no hay estudios sobre profilaxis de
trombosis venosa profunda en pacientes con

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Bracho Francisco Sepsis severa y shock séptico

sepsis severa y shock séptico, dichos pacientes ratio de 15,6%) y las coagulopatías (odds ratio
tienen un alto riesgo de padecer trombosis 4,3%)70, 71, 72.
venosa profunda y por ende embolismo Aun cuando no contamos con estudios que
pulmonar como todo paciente encamado evalúen la profilaxis de las ulceras de estrés en
gravemente enfermo. El estudio llevado a cabo la sepsis grave o el shock séptico estas pato-
por el Prophylaxis in Medical Patients with logías se encuentran entre las mas frecuen-
Enoxaparin Study Group encontró que la temente asociadas al sangrado intestinal alto71,
profilaxis con 40 mg. diarios de enoxaparina mas aun, dado que los principales mecanismos
administrados vía subcutánea reducía el riesgo fisiopatológicos que explican la lesión aguda de
de tromboembolismo venoso en pacientes con la mucosa son la disminución del flujo sanguí-
enfermedad medica aguda cuando lo comparo neo, la Isquemia de la mucosa y la Injuria de
con placebo o con 20 mg. diarios del mismo hipoperfusión-reperfusión obviamente es impor-
68
medicamento De allí el amplio uso de esta tante la profilaxis de esta complicación en el
droga en la tromboprofilaxis. No obstante contexto del estado de shock septico69.
aquellos pacientes con contraindicación al uso Estudios de pH intragástrico han demostrado
de heparinas obtienen beneficio del uso de que , mientras un pH >4 puede ser adecuado
dispositivos de profilaxis mecánica con medias para prevenir ulceras de estrés; un pH >6 puede
de compresión graduada o dispositivos de ser necesario para mantener el coagulo en
compresión intermitente a menos que estén pacientes con riesgo de resangrado de ulceras
contraindicados como es el caso de pacientes pépticas 69..
con enfermedad vascular periférica. En pacien- A la luz de estas afirmaciones se han realizado
tes con sepsis severa e historia de trombosis numerosos estudios en los que se compara
venosa profunda se recomienda una combina- diversos tipos de fármacos. Unos con el fin de
ción de terapia farmacológica y mecanica30. brindar una película protectora y estimulando
O. Profilaxis de la Ulcera de Stress: la producción de prostaglandinas sin alterar el
Existe evidencia de que de un 75-100% de los pH lo que parece disminuir el riesgo de
individuos ingresados a las unidades de terapia neumonías nosocomiales y otros con el fin de
intensiva desarrollan daño a la mucosa mantener elevado a tales rangos dicho pH. La
relacionado al estrés en las primeras 24 horas. utilización de un grupo de estos fármacos o de
De ellos solo el 1 al 4% desarrollarán un san- otro aun hoy es controversial.
grado importante, pero una vez presente dicho El estudio de Cook y col. del año 1998 donde
sangrado este será capaz de provocar su muerte comparo sucralfato contra ranitidina en
69
en mas del 30% de estos sujetos . En el estudio pacientes ventilados mecánicamente encontró
hecho por Cook y col. en 1994 se reconocieron que por un lado es clara la evidencia de que los
dos factores independientes de riesgo: la insu- inhibidores de los receptores H2 son mas
ficiencia respiratoria con requerimiento de eficaces que el sucralfato para la prevención del
ventilación mecánica por mas de 48 horas (odds sangrado clínicamente importante y por el otro

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Bracho Francisco Sepsis severa y shock séptico

no hubo diferencia significativa de desarrollo de Dado que la administración de TNF en


73
neumonías nosocomiales . Por su parte los situaciones experimentales y en humanos
inhibidores de la bomba de protones en voluntarios produjo los signos y síntomas de
pequeños estudios han demostrado mantener sepsis, hipotensión y disfunción orgánica así
elevados niveles de pH intragástrico ( pH > 6 ) como activación de la cascada de coagulación se
por mas tiempo pero no hay estudios a gran ha propuesto el bloqueo o neutralización de la
escala donde quede clara su superioridad y actividad del TNF para el tratamiento de la
eficacia relativa con respecto a los bloqueadores sepsis y el shock septico3. Uno de los primeros
de los receptores H230, 74. estudios realizados concluyó que el tratamiento
Múltiples estudios afirman que la profilaxis para con la proteína de fusión TNF:Fc no solo no
evitar las lesiones de la mucosa gástrica reducía la mortalidad sino que altas dosis del
asociadas al estrés no es necesaria en pacientes fármaco parecían estar asociadas a incremento
con alimentación gastrointestinal de allí que de la mortalidad77.
preconizamos su uso30. Un estudio europeo de fase II del MAK-195
P. Otras Terapias para el Tratamiento de (afelimomab), el fragmento de un anticuerpo
la Sepsis Severa y Shock Séptico: monoclonal murino anti-TNF-α no encontró
Existe una serie de medidas la mayoría de ellas diferencias significativas entre los grupos
obtenidas de pequeños estudios o en grandes tratado con la droga vs. el control a pesar de que
estudios pero con resultados no concluyentes un subgrupo con niveles de IL-6 mayores a
cuya utilidad pudiera ser aceptada en casos muy 1000 pg./ml. pareciera experimentar un
específicos. Muchos de ellos son el resultado de beneficio de la supervivencia dosis-
78
esfuerzos de investigación cuyas medidas van dependiente . la contraparte norteamericana de
dirigidas a actuar contra los componentes de la este estudio el MONARCS (North American
respuesta proinflamatoria, evidente durante las trial, the Monoclonal Anti-TNF-α, a
fases iniciales del Síndrome de respuesta Randomized Controlled Sepsis) evaluó la
inflamatoria sistémica. supervivencia a los 28 días de la misma droga
Los antinflamatorios no esteroideos tienen (afelimomab: 1 mg./Kg. Cada 8 horas por tres
efectos benéficos en modelos animales días) contra placebo en pacientes con sepsis
mejorando la función hemodinámica, severa y shock séptico, entrando al estudio los
75
oxigenación y sobrevivencia , no obstante en pacientes con IL-6 mayores de 1000 pg./ml. sus
estudios en humanos aunque disminuyen la resultados aunque alentadores no demostraron
fiebre, taquicardia, consumo de oxigeno y la contundencia estadística que avale una
acidosis láctica no previene el desarrollo de reducción de la mortalidad79.
shock séptico o síndrome de distrés respiratorio Otros medicamentos con poder antinflamatorio
agudo ni producen beneficios significativos como las prostaglandinas no deben ser usados
76,
sobre la supervivencia . durante el síndrome de distrés respiratorio
debido a sepsis ya que múltiples estudios no han

MEDICRIT Jul 2004 1(03) www.medicrit.com 82


Bracho Francisco Sepsis severa y shock séptico

mostrado beneficio es cuanto a sobre- tisular luego de una primera unión e


80,81,82,83,84.
vida . La pentoxifilina tiene un inactivación del factor Xa. La mayoría del TFPI
poderoso efecto antinflamatorio que incluye una es ligado al endotelio o complejos circulantes a
fuerte inhibición del TNFα, aun cuando ha sido las lipoproteínas. En modelos en ratas el TFPI
usada satisfactoriamente en modelos animales, humano recombinante (rTFPI) inhibió el edema
en humanos ha mostrado solo un incremento en pulmonar y la injuria tisular inducida por
la relación PaO2/FIO2 sin ningún efecto sobre lipopolisacaridos (endotoxina). Esto pareciera
los niveles de citoquinas o mortalidad85,86. ser debido a inhibición de la activación
Barredores de radicales libres del oxigeno como leucocitaria y prevención de anormalidades de
la N-acetilcisteina (NAC) han demostrado coagulación inducida por los lipopolisacaridos.
prevenir el desarrollo de falla multiorgánica no Otras experiencias en animales mostraron una
obstante se ha asociado a peor pronostico reducción de las citoquinas circulantes como la
cuando se inicia su utilización luego de 24 horas IL6, mejorando el gasto cardiaco con
de inicio del insulto no así cuando se inició disminución de la mortalidad. Un estudio de
preventivamente en pacientes a ser sometidos a fase II en 210 pacientes con sepsis severa y
cirugía cardiaca87,88. Dado que profundas depre- shock séptico quienes fueron aleatorizados a 4
siones en los niveles de selenio fueron demos- días de infusión continua con placebo o una de
tradas en pacientes con sepsis severa asociados dos esquemas de dosificación de rTFPI
a su vez a alta morbimortalidad se planteo su mostrando una reducción relativa de la
uso en estos pacientes. Un estudio abierto, mortalidad por todas las causas a los 28 días
aleatorio y prospectivo en pacientes sépticos comparada con el grupo de placebo, no obstante
pudo demostrar que el suministro de selenio es aun no están disponibles resultados de un
capaz de reducir los índices de severidad al estudio de fase III realizándose actualmente3,92.
tercer día y disminuir la necesidad de diálisis Luego de la activación inicial de la respuesta
pero sin efecto significativo sobre la morta- proinflamatoria una profunda inmunodepre-sión
89,90
lidad . puede ocurrir en el paciente séptico, lo que
Aun cuando todavía es amplio su uso, un podría influenciar el pronostico al incrementar
estudio grande, multicéntrico, prospectivo y el riesgo de infecciones nosoco-miales. De allí
doble ciego ha demostrado que no hay mejoría que diversas estrategias se hayan usado para
significativa de la sobrevida con el uso de la incrementar las defensas del huésped. Productos
Antitrombina III91. Por lo que hoy día no se biológicos como las Inmunoglobulinas, el
recomienda su uso, sobre todo ante medica- interferón gamma, el factor estimulante de
mentos de uso comprobado como la proteína C colonias y la hormona de crecimiento aun
reactiva recombinante. cuando hallan mostrado cierta utilidad en
El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) es animales de experimentación y en pequeños
un inhibidor tipo Kunits que inhibe el factor grupos de pacientes, no han mostrado una
VIIa con el complejo del factor VIIa-factor mejoría significativa en cuanto a sobrevida80 y

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Bracho Francisco Sepsis severa y shock séptico

mas aun, en el caso de la hormona de sepsis y muerte luego de traumas en relación a


crecimiento demostró aumento de la mortali- las mujeres 3,4.
dad93. La elevación del lactato no debe considerarse
A pesar de que antinfecciosos como la Poli- como una expresión de la hipoperfusión tisular
94 95
mixina B y taurolidina que tienen efectos en sentido estricto, tampoco esta bien
96
antiendotoxina; el Ketoconasole que inhibe la establecido su valor pronostico en la sepsis. La
síntesis de tromboxano y ha mostrado prevenir aplicación de escores de disfunción orgánica o
el SDRA en pacientes sépticos y la severidad de la enfermedad como el MODS,
80 80
Vancomicina , Trovafloxacina , Ciprofloxa- LODS, SOFA o el MMPS, SAPS, APACHE II
80
cina que han sido asociadas a una disminu- y III respectivamente permiten establecer la
ción de la síntesis de citoquinas, no se han evolución de los pacientes, la mortalidad en
presentado estudios humanos aleatorios placebo función del tiempo y la presencia de factores
controlados que demuestren algún efecto sobre adversos sobre el pronóstico pero no son útiles
80
el pronostico de la sepsis . para predecir la mortalidad en pacientes
individuales3,4,97.
Pronóstico Estudios han encontrado relación entre la
intensidad de la respuesta inflamatoria y la

El pronóstico asociado a la sepsis severa y al mortalidad, evaluada por un escore basado en la

shock séptico es predominantemente depen- concentración plasmática de citoquinas (TNF,

diente del estado de salud subyacente del IL1, IL6) y endotoxinas. Otros han observado

paciente, el desarrollo de secuelas y la que la persistencia de niveles elevados de TNF

prevención de complicaciones. A pesar de los y de IL6, mas que del nivel pico de citoquinas,

avances tecnológicos en cuanto a la monito- es predictor de una mala evolución en el shock4.

rización, avances en el conocimiento de la Un estudio que trató de comprobar la

respuesta inflamatoria que lleva al shock séptico posibilidad de usar la cuantificación de la

y el advenimiento de nuevos y potentes proteína ligada al lipopolisacarido (LPB) como

antibióticos sigue existiendo una alta mortalidad factor pronostico de severidad de la respuesta

en los pacientes con sepsis severa.3 inflamatoria de origen infeccioso, solo demostró

El mejor indicador pronostico de la mala que ésta es un marcador de fase aguda sin

evolución de la sepsis es el shock séptico pues utilidad como herramienta diagnostica para la

la presencia de este se asocia con una morta- diferenciación entre un SIRS de etiología

lidad del 47%, en contraste con una mortalidad infecciosa o no infecciosa o factor de
98
del 7% en quienes no presentaron shock. Cuan- pronostico .

do además del shock la sepsis se asocia a falla Estudios recientes han encontrado que aun

multiorgánica la mortalidad se eleva a 85%. Los cuando la procalcitonina no es un mejor

hombres parecieran tener un mayor riesgo de marcador de infección bacteriana que la pro-
teína C reactiva, si resulta ser un marcador de

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Bracho Francisco Sepsis severa y shock séptico

severidad de infección al conseguir que valores comprender que estos estados son dinámicos y
mayores de 2,6 ng./ml estaba independien- que muchas veces se desarrollan en el contexto
temente asociado con el desarrollo de shock de fallas en uno o mas órganos, lo que debemos
séptico (odds ratio 38,3; 95% de IC 5,6-263,5; tomar en cuenta para la toma de decisiones
99,100
p<0,001) . Otros encuentran que esta terapéuticas “sobre la marcha” pero con un fin
hormona no solo esta elevada en aquellos común: el de mejorar la oxigenación a nivel
pacientes con shock séptico (el valor de corte de tisular. Una de las primeras medidas a tomar es
1 ng./dl con un 95% de sensibilidad y 54% de la de iniciar el abordaje mediante una vía central
especificidad) si no que esta significativamente o periférica que permita la expansión del
mas elevada en quienes posteriormente mueren, volumen efectivo circulante bien sea con
que en los sobrevivientes (valor de corte de 6 coloides o cristaloides, continuamente al hacer
ng./dl al primer día con 87.5% de sensibilidad y el abordaje tratar de tomar hemocultivos e
101.
45% de especificidad) identificar la fuente o el origen infeccioso de
Durante el primer año luego de un episodio de shock.; si la resucitación con líquidos resulta
sepsis la mortalidad permanece elevada y el ineficaz se debe proceder a la administración de
riesgo de morir asociado a la sepsis puede vasoactivos necesarios para restaurar la función
persistir hasta por cinco años luego de la hemodinámica, no obstante, ante aquellos
102
hospitalizacion . Esto sugiere que la increpen- pacientes requeriente de altas dosis de
tada mortalidad puede persistir por algunos años vasoactivo con respuesta insuficiente se inicia la
luego del episodio de sepsis a pesar de la terapia de reemplazo con corticoesteroides a
naturaleza aguda de esta enfermedad. Un dosis fisiológica. Debemos sopesar el uso de
reciente estudio que tuvo como fin el de ventilación mecánica “protectora” con el fin de
comparar la calidad de vida relacionada con la brindar oxigeno suplementario para mejorar el
salud (Health-related quality of life [ HR-Qol ]) transporte adecuado a los tejidos.
de sobrevivientes de sepsis severa y shock
Se hace necesaria la selección de pacientes con
séptico con respecto a otros sobrevivientes de
posible beneficio con el Drotrecogin alfa
enfermedad critica no sépticos utilizando un
activado a fin de restaurar la normal vía
cuestionario denominado Euro-Qol five-
fibrinolitica y así disminuir la apoptosis e
dimensión (EQ-5D) encontró que a los 6 meses
inflamación. El control de la glicemia debe ser
el grupo con sepsis y shock séptico tenían una
llevado a cabo como medida que lleva a reducir
misma calidad de vida en relación a los no
las complicaciones infecciosas y mas aun, un
sépticos103.
optimo funcionamiento del metabolismo celular
CONCLUSIONES a fin de brindar la fuente de energía necesaria
para la homeostasis tisular.

Consideramos que lo mas importante en el ma- Siempre hay que recordar que a pesar de todas
nejo de la sepsis severa y del shock séptico es el estas medidas la mortalidad del paciente séptico

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en shock se estima en mas del 50% y que 4. Lovesio, C. Medicina Intensiva. 5ª


cuando se asocia a falla de múltiples órganos Edición. Buenos Aires. Editorial El Ateneo.
puede llegar a ser tan alta como del 85%. Es por 2001. 1163-1181 p.p.
esto que un tratamiento adecuado del foco 5. Lo Presti, A. Sepsis Severa y Shock
infeccioso y un reconocimiento precoz con Séptico. Curso de Infectología del Postgrado de
instalación rápida de la resucitación y demás Medicina Crítica y Terapia Intensiva de la
medidas es y será siempre el mejor arma contra Universidad de los Andes. 2004.
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La realizacion del presente Articulo de Revisión
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esta enmarcado dentro del Curso de Infectología
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del Postgrado de Medicina Critica y Terapia
(2). 138-150.
Intensiva de La Universidad de los Andes.
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Queremos expresar nuestro agradecimiento al
tissue factor pathway in the pathogenesis and
Dr. Aurelio Lo Presti Gentile por los Juicios,
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Comentarios y Sugerencias hechos al
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