Seccin

Farmacologa de la inamacin y de las alergias

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Rodolfo Rodrguez Carranza

FRMACOS TILES EN EL TRATAMIENTO DE LOS PROCESOS INFLAMATORIOS

ASPECTOS BSICOS DE LA INFLAMACIN

4Inamacin
La inamacin es la reaccin (respuesta) de los tejidos vivos a todas formas de lesin (agresin) tisular. Se trata de una respuesta normal y, como tal, se espera que suceda cuando hay dao a tejidos; de hecho, si un tejido lesionado no exhibe signos de inamacin, se considera que existe una situacin anormal.

que originan inltracin de clulas mononucleares y proliferacin de broblastos; se aprecian signos de degeneracin y brosis de los tejidos afectados. Esta ltima es una manifestacin de un proceso de reparacin que sucede concomitantemente.

4Manifestaciones clnicas
La inamacin aguda se maniesta clnicamente por signos y sntomas caractersticos, que se presentan en mayor o menor grado: enrojecimiento, tumefaccin, calor y dolor. Los signos y sntomas de la inamacin crnica son muy variados, dependen mucho del padecimiento de fondo (artritis reumatoide, neuropata, dermatitis, colitis, etc.).

4Frecuencia
Si la inamacin es una de las respuestas siopatolgicas fundamentales con las que el organismo se deende frente a agresiones producidas por una gran variedad de estmulos (mecnicos, toxinas qumicas, isqumicos, microorganismos, reacciones de hipersensibilidad), es entendible que se presente como manifestacin aislada (traumatismo) o asociada con muy diversas patologas (enfermedades reumticas, enfermedades de la colgena, neoplasias, infecciones, gota, dermatitis, colitis, neuropatas, etc.).

4Fisiopatologa
La inamacin comprende reacciones vasculares, neurolgicas, humorales e histolgicas en el sitio de lesin. Como ya se mencion, la respuesta inamatoria puede ser desencadenada por diversos estmulos, y los eventos ms signicativos que ocurren durante la respuesta inamatoria son: a) aumento del ujo sanguneo en la zona afectada; b) aumento de la permeabilidad capilar, y c) migracin de leucocitos de los vasos capilares hacia los espacios intersticiales cercanos a los sitios de lesin. Esta respuesta es consecuencia de un proceso biolgico y bioqumico muy complejo que involucra la participacin del sistema inmunitario y de una gran variedad de mediadores qumicos; entre ellos: a) aminas vasoactivas (histamina, serotonina); b) pptidos (citocinas); c) eicosanoides (prostaglandinas, prostaciclina, leucotrienos); d) productos de leucocitos (enzimas lisosmicas); e) radicales libres de oxgeno (xido ntrico), y f) factor activador de plaquetas. As, el principal enlace entre el estmulo 77

4Tipos
La respuesta inamatoria puede clasicarse en varias fases, en cada una de las cuales intervienen mecanismos muy complejos; aqu slo consideraremos las fases aguda y crnica. La inamacin aguda comprende la reaccin inmediata y temprana a un agente lesivo. Su duracin es relativamente corta, de horas o das, y sus signos distintivos son vasodilatacin local y aumento de la permeabilidad capilar. La inamacin crnica se origina por estmulos persistentes, a menudo semanas o meses,

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lesivo y el inicio del fenmeno que constituye la inamacin son sustancias qumicas derivadas del plasma o de los tejidos. Aqu slo se hace referencia brevemente a eicosanoides y a citocinas. El trmino eicosanoide se aplica a una familia de lpidos biolgicamente activos que se sintetizan en el organismo por la oxidacin de cidos grasos no saturados de 20 carbonos. El cido araquidnico, que se encuentra presente en grandes cantidades en los fosfolpidos de las membranas celulares, es el cido graso ms utilizado en el organismo. Por accin enzimtica, de este cido se derivan las tres clases ms importantes de eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, aun cuando tambin se forman otros productos como las lipoxinas. Todas las clulas humanas estudiadas tienen la capacidad de sintetizar por lo menos uno de esos eicosanoides. El paso inicial en la sntesis de eicosanoides es la liberacin del cido araquidnico mediante la accin de fosfolipasas celulares (fosfolipasa A2). Se postula que los estmulos antes citados hacen que penetre el ion calcio a las clulas al alterar su membrana y, as, activar las fosfolipasas participantes en este proceso. Una vez liberado, el cido araquidnico se metaboliza por dos vas principales, ciclooxigenasa (sintetasa de prostaglandina) y lipooxigenasa. La va de la ciclooxigenasa (COX) conduce a la produccin de prostaglandinas (PG) y tromboxanos (Tx). Por su actividad biolgica, en este grupo destacan las prostaglandinas G2, H2, I2 (prostaciclina) y D2, y los tromboxanos A2 y B2. La va de la lipooxigenasa conduce inicialmente a la formacin del primer leucotrieno, el A4 (LTA4), que a su vez da origen a otros leucotrienos denominados LTB4, LTD4 y LTE4. Los eicosanoides son productos endgenos que no estn almacenados en las clulas, son sintetizados y liberados en funcin de una demanda, tienen una vida muy corta y actan localmente. Su sntesis y metabolismo est regulado de manera muy estricta, ya que la mayor parte de ellos participan en actividades siolgicas a nivel celular e histolgico-orgnico. Por ejemplo, a nivel celular los prostanoides y leucotrienos actan como segundos mensajeros para funciones esenciales como activacin de los canales de potasio, activacin de macrfagos y procesos de adhesin celular. Dentro de sus funciones histolgicas-orgnicas (homeostsicas) se encuentran la citoproteccin de la mucosa gstrica y la regulacin del tono vascular renal; modulan diversos componentes de la respuesta inamatoria, de la temperatura corporal, de la transmisin del dolor, de la agregacin pla-

quetaria y otras acciones siolgicas. Los niveles de eicosanoides son generalmente muy bajos en los tejidos normales, pero aumentan rpidamente durante la respuesta inamatoria aguda. Los niveles aumentan ms con la inltracin celular y la produccin local de citocinas. El estmulo inamatorio causa los niveles altos de prostanoides en las lesiones inamatorias crnicas. La participacin de los eicosanoides en la respuesta inamatoria, que actan de manera sinrgica con otros mediadores, se pueden resumir de la siguiente manera: la prostaglandina E2 (PGE2) produce vasodilatacin (eritema) e induce un estado de hiperalgesia; la prostaglandina I2 (PGI2) produce vasodilatacin, induce un estado de hiperalgesia e inhibe la agregacin plaquetaria; y los leucotrienos C4 (LTC4), D4 (LTD4) y E4 (LTE4) aumentan la permeabilidad capilar (edema). Todos estos productos actan sobre receptores especcos, denominados receptores P (prostaglandinas) y LT (leucotrienos), de los cuales se han descrito numerosos subtipos. Como ya se mencion, dentro de los mediadores ms importantes de la inamacin se encuentran las citocinas, las cuales son liberadas de las clulas, al igual que los eicosanoides, por un estmulo lesivo. La familia de las citocinas est constituida por un grupo numeroso de pptidos cuya funcin principal es la comunicacin clula a clula. Se han descrito ms de 100 citocinas, y dentro de este grupo destacan los interferones (IFN), las interleucinas (IL), las quimiocinas (CC o CXC), los factores de crecimiento (growth-stimulating factor, GSF) y de necrosis tumoral (TNF). Algunas citocinas tienen actividades proinamatorias, las ms importantes son el TNF- y la IL-1, las cuales participan en la reaccin inamatoria aguda y crnica, y en el proceso de reparacin. Estas citocinas tienen varias acciones y pueden aumentar la expresin de las molculas de adhesin, inducir la proliferacin celular y estimular la presentacin de antgenos, la expresin de enzimas degradantes, como la colagenasa, y estimular la sntesis de prostaglandinas (PGE2) en los broblastos. Son liberadas de los macrfagos y de otras clulas e inician la cascada de citocinas, entre ellas las quimiocinas, las cuales atraen a los leucocitos hacia el sitio de la lesin. En contraste, algunas otras citocinas tienen la funcin de inhibir el proceso inamatorio (TGF-, IL-4, IL-10, IL-13). Estas citocinas inhiben la produccin de quimiocinas y las respuestas mediadas por las clulas Th1. La demostracin de que los eicosanoides tienen una funcin importante en la respuesta inamatoria, explic las propiedades teraputicas del grupo de frmacos denominados analgsicos antiina-

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Frmacos tiles en el tratamiento de los procesos inamatorios

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matorios no esteroideos (AINES), y fundament el anlisis cuidadoso de los procesos de sntesis y degradacin de los eicosanoides. De inters clnico es el hecho de que hay por lo menos dos tipos de ciclooxigenasas, la COX1, que es la forma constitutiva, que se expresa en la mayor parte de los tejidos y tiene una funcin homeostsica, y la COX2, que es la forma inducible y que preferencialmente se expresa en los sitios de inamacin. De acuerdo con lo antes mencionado, la inhibicin de la COX1 da lugar a los efectos adversos (dao de la mucosa gstrica), mientras que la inhibicin de la COX2 da lugar a efectos clnicamente tiles (antiinamatorios).

Cuadro 14-1.

Frmacos tiles en el tratamiento de los procesos inamatorios

FRMACOS TILES EN EL TRATAMIENTO DE LOS PROCESOS INFLAMATORIOS

Entre los frmacos capaces de reducir los signos y sntomas de la inamacin se encuentran los AINES y los glucocorticoides. El grupo de AINES est conformado por frmacos de muy diversa estructura qumica que comparten su capacidad de inhibir la actividad de la COX y, con ello, la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Los glucocorticoides son frmacos con efectos metablicos, antiinamatorios e inmunosupresores muy poderosos. Dentro de este grupo se pueden distinguir a los glucocorticoides en los que predomina el efecto antiinamatorio (betametasona, dexametasona, triamcinolona), los cuales no producen efectos mineralocorticoides o stos son mnimos. Los glucocorticoides inhiben la formacin de la fosfolipasa A2 y, en consecuencia, la liberacin de cido araquidnico, el principal precursor de prostaglandinas. Adems de los inhibidores de la COX y de los glucocorticoides, en este captulo se menciona otro tipo de antiinamatorios que se utilizan principalmente en procesos inamatorios crnicos (artritis reumatoide) y aquellos que se utilizan en el tratamiento de la gota (cuadro 14-1).

1. Analgsicos antiinamatorios no esteroideos Inhibidores de las COX1 y COX2 cido acetilsaliclico Ibuprofn Indometacina Naproxn Piroxicam Inhibidores de la COX2 Celecoxib 2. Glucocorticoides Betametasona Dexametasona Triamcinolona 3. Antirreumticos Metotrexato 4. Antigotosos Alopurinol Colquicina Probenecid

4Inhibidores de la ciclooxigenasa
Este grupo (AINES) est constituido por numerosos miembros, entre ellos cido acetilsaliclico (considerado prototipo), cido mefenmico, diclofenaco, dipirona, fenilbutazona, fenoprofn, urbiprofn, ibuprofn, indometacina, cetorolaco, nabumetona, naproxn, tenoxicam y tolmetn. Estos frmacos se caracterizan por tener propiedades analgsicas,

antiinamatorias y antipirticas. Como parte de este grupo tambin se incluye al acetaminofn, que se distingue de los anteriores porque sus efectos antiinamatorios son mnimos o no se presentan. Se acepta que los efectos farmacolgicos y txicos de los AINES dependen de su capacidad de inhibir a la COX y, en consecuencia, reducen las sntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Dentro de los AINES es importante distinguir dos subgrupos: a) los inhibidores no selectivos de la COX (inhiben COX1 y COX2), que son la mayor parte de los frmacos antes descritos, los cuales reducen simultneamente la ebre, el dolor y la inamacin y, al mismo tiempo, la funcin siolgica de los prostanoides. Por lo anterior, inhiben la agregacin plaquetaria y producen efectos adversos gastrointestinales y renales; y b) los inhibidores relativamente selectivos COX2 (nimesulida, celecoxib, etodolaco); frmacos que mantienen los efectos primarios de los AINES pero que no modican sustancialmente la formacin de prostanoides en los tejidos gastrointestinal y renal, y en plaquetas. Si bien se ha observado que con estos frmacos se disminuye la incidencia de reacciones adversas, particularmente las gastrointestinales, todava no se establecen claramente los riesgos de su administracin crnica. Por ello, y por su mayor precio, su uso debe ser restringido.

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Los efectos farmacolgicos de los AINES son relativamente semejantes. Slo se puede destacar al acetaminofn, que tiene propiedades antiinamatorias muy discretas, y el caso de la indometacina y piroxicam, cuyas acciones antiinamatorias son ms poderosas que el resto del grupo. En contraste, s es importante considerar que los AINES muestran diferencias respecto a su toxicidad y en el grado de aceptacin por parte de los pacientes. Por su accin antiinamatoria, los AINES son medicamentos muy tiles en el tratamiento de los procesos inamatorios agudos (asociados a diversas causas) y crnicos, particularmente en el caso de las enfermedades reumticas (artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis bacteriana, lupus eritematoso sistmico, esclerodermia, miopatas inamatorias, vasculitis, sndrome de Sjgren). Adems de lo anterior, los AINES tienen amplias aplicaciones clnicas como antipirticos; es notable su capacidad de reducir la ebre, efecto que tambin depende de su mecanismo de accin principal, que se relaciona con un aumento en la disipacin del calor originado por dilatacin de los vasos sanguneos. La antipiresis suele acompaarse de sudoracin profusa. Los efectos de los AINES sobre plaquetas, en especial del cido acetilsaliclico, se revisan en el captulo 20. No debe olvidarse que los AINES son los analgsicos de uso ms frecuente en la prctica clnica (vase cap. 7). A nivel clnico, los AINES de introduccin ms reciente son, en general, ms potentes (que slo implica el empleo de dosis menores) que el cido acetilsaliclico, pero no son clnicamente ms ecaces. Su ventaja sobre el cido acetilsaliclico es la duracin ms prolongada de su efecto, lo que disminuye la frecuencia de administracin y favorece la adherencia teraputica. En el caso de los inhibidores de la COX2 se observa una relativa menor incidencia de efectos gastrointestinales. Sin embargo, algunos de ellos pueden tener efectos txicos ms peligrosos (administracin crnica) y todos son considerablemente ms caros. Los AINES se absorben bien en el tracto gastrointestinal y sus concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en 1 a 3 h. Su unin a las protenas plasmticas es, en general, moderada y su distribucin es amplia. Se metabolizan en el hgado y se eliminan en la orina. Los AINES tienen en comn varios efectos indeseables. Las reacciones adversas ms importantes y frecuentes, especialmente cuando se administran de manera crnica o en dosis altas, son irritacin de la mucosa gastrointestinal, propensin a ulceraciones gstricas e intestinales y sangrado gastrointestinal. Ocasionalmente se puede presentar hemorragia masiva. ste es un riesgo

alto en bebedores crnicos y en pacientes con antecedentes de enfermedad gstrica. El dao histolgico producido por estos frmacos se debe a una accin irritante local y a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (PGI2, PGE2), ya que estos productos endgenos tienen la funcin de inhibir la secrecin cida gstrica en el estmago y promover la secrecin de moco citoprotector en el intestino. Otros efectos colaterales que dependen de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas incluyen: inhibicin de la agregacin plaquetaria, inhibicin de la motilidad uterina y, en consecuencia, prolongacin de la gestacin y del trabajo de parto, y cambios en la funcin renal mediada por prostaglandinas. Algunos lesionan el tejido hematopoytico (dipirona), otros pueden producir lesin renal, y todos pueden provocar reacciones de hipersensibilidad. Cabe subrayar que el cido acetilsaliclico no debe administrarse en nios que sufran algn proceso viral, como inuenza o varicela, ya que este frmaco puede inducir un sndrome de Reye. En estos casos el acetaminofn es el frmaco de eleccin.

4Glucocorticoides
Los glucocorticoides son frmacos que tienen propiedades antiinamatorias e inmunosupresoras muy poderosas. Previenen y suprimen las manifestaciones tempranas y tardas de los procesos inamatorios. En este grupo destacan, por sus propiedades antiinamatorias, los glucocorticoides de accin intermedia (prednisona, prednisolona, triamcinolona), cuyo efecto persiste por 18 a 36 h, y los de larga duracin (betametasona, dexametasona), cuyos efectos pueden persistir de uno a tres das. Estos frmacos atraviesan la membrana celular y se unen a receptores citoslicos (GR y GR); el complejo frmaco-receptor pasa al ncleo donde se une a sitios especcos en el DNA, lo cual reprime la transcripcin o induce transcripcin de genes especcos. La represin se lleva a cabo sobre varios factores de transcripcin, entre ellos los genes de la COX, citocinas y sintasa de xido ntrico. As, inhiben la liberacin de cido araquidnico, disminuyen la formacin de citocinas IL-1 a IL-8, TNF-, factores de adhesin, factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrfagos, reducen la generacin de xido ntrico, la liberacin de histamina y la produccin de IgG. Por estos mecanismos, los glucocorticoides inhiben la formacin de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, la migracin de los neutrlos a las reas de inamacin, la permeabilidad capilar, el edema, y la acumulacin de mastocitos en sitios de inamacin; asimis-

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mo, reducen la funcin de los broblastos y de los osteoclastos. Tambin tienen propiedades inmunosupresoras muy importantes que parecen estar ligadas a su capacidad de interferir las funciones especcas de los leucocitos. Como parte de sus efectos metablicos, los glucocorticoides inducen la gluconeognesis, que aunada al uso disminuido de glucosa en la periferia, hacen que aumente el glucgeno heptico, la glucemia y la secrecin de glucagon, e inducen resistencia a la insulina. Tambin incrementan la liplisis y movilizan los cidos grasos del tejido adiposo, reducen la absorcin del calcio y facilitan su excrecin renal. Los glucocorticoides se absorben bien por va oral y existen formulaciones farmacuticas para su aplicacin intramuscular, intravenosa, intraarticular o intralesional. Cuando se aplican tpicamente pueden absorberse y pasar al plasma en cantidades importantes. Su metabolismo en hgado y rin es muy lento y su anidad por las protenas plasmticas es muy baja en comparacin con los glucocorticoides naturales. La vida media plasmtica vara de 3 a 5 h, y la vida media biolgica (tejidos) abarca de 36 a 54 horas. Los glucocorticoides se utilizan en el tratamiento de afecciones alrgicas o inamatorias graves o incapacitantes que no responden al tratamiento convencional; en casos de cardiopata reumtica en pacientes graves o que no responden a los salicilatos; en enfermedades de la colgena durante su exacerbacin o como terapia de mantenimiento, y en enfermedades oculares caracterizadas por procesos inamatorios y alrgicos graves. Su administracin crnica produce diversas reacciones adversas, entre ellas: aumento de peso, dolor muscular, sangrado gastrointestinal, facies lunar, aumento de la susceptibilidad a las infecciones, reactivacin de la tuberculosis, manifestaciones de osteoporosis, edema de las extremidades, falta de cicatrizacin de alguna herida. Al suspender su administracin se pueden presentar manifestaciones de insuciencia suprarrenal. La administracin prolongada hace que se suspenda el crecimiento y desarrollo de los nios. El uso concomitante de fenobarbital, rifampicina, fenitona y efedrina favorece el metabolismo de los adrenocorticoides, lo que disminuye su ecacia teraputica.

4Antirreumticos
La artritis reumatoide es un padecimiento crnico, de etiologa desconocida y naturaleza autoinmunitaria. Se trata de una enfermedad inamatoria crnica que se caracteriza por afectar la membrana

sinovial de varias articulaciones; con el tiempo, se presenta erosin sea, destruccin del cartlago y puede ocurrir prdida total de la articulacin. Tambin tiene manifestaciones extraarticulares graves. Es un padecimiento que predomina en la mujer, inicia con dolor, inamacin y rigidez articular de predominio matutino. La afeccin articular puede ser generalizada y abarcar varias articulaciones. El dolor y la inamacin son de carcter simtrico y afectan las articulaciones metacarpofalngicas (principalmente la segunda y la tercera), las muecas y las articulaciones tarsometatarsianas y metatarsofalngicas. En general se acompaa de sntomas generales, principalmente fatiga, sobre todo cuando la enfermedad es activa. Despus de meses o aos, se presentan deformidades de los dedos; la atroa de piel y msculos es comn, as como sequedad de mucosas y manifestaciones oculares y pleurales. Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de complejos inmunitarios circulantes formados por la reaccin de anticuerpos (factor reumatoide) de diferentes isotipos, que reaccionan con la fraccin FC de inmunoglobulinas autlogas. Localmente, en las articulaciones, se caracteriza por vascularizacin de la membrana sinovial, inltrado mononuclear de estirpe linfoctica. Aunque la etiologa de la artritis reumatoide es desconocida, se piensa que es mediada en parte por las clulas T sensibilizadas a un antgeno y por macrfagos que producen citocinas, entre los que predominan los factores de crecimiento y diferenciacin, como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) e interleucina-1 (IL-1), dos citocinas que por diversas vas liberan al medio (cavidad articular, membrana sinovial) otras molculas proinamatorias. Dentro del grupo de frmacos tiles en el tratamiento de la artritis reumatoide se encuentran metotrexato, penicilamina, cloroquina, sales de oro y sulfasalacina. Por su mayor utilidad en tratamiento de los procesos reumticos resistentes a los tratamientos convencionales, aqu slo se hace mencin del metotrexato. El metotrexato (ametopterina) es un anlogo del cido flico que tiene propiedades citotxicas, inmunosupresoras y antirreumticas poderosas. No se conoce el mecanismo por el cual tiene un efecto benco en los pacientes con artritis reumatoide. Una posibilidad, la ms aceptada a la fecha, es que aumenta (por liberacin) las concentraciones intracelulares de adenosina, un autacoide con marcadas propiedades antiinamatorias. Tambin se ha considerado su capacidad de reducir la produccin de citocinas proinamatorias a partir de las clulas T

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activadas. El metotrexato se administra por va oral o por va parenteral. Es un frmaco muy til en el tratamiento de artritis reumatoide grave refractaria. Con su administracin crnica, reduce la rigidez, el dolor articular y mejora el estado funcional de las articulaciones. Algunos estudios tambin sealan que aumenta la sobrevida de los pacientes con artritis reumatoide. Por sus propiedades citotxicas, que dependen de su capacidad de inhibir la reductasa de deshidrofolato y, en consecuencia, la sntesis de purinas, tambin se le utiliza en la prolaxia y tratamiento de diversos tipos de leucemias, linfomas, carcinomas. Las reacciones adversas ms importantes incluyen: depresin de la mdula sea y lesin del epitelio gastrointestinal. Es un frmaco que puede causar anormalidades congnitas graves, por lo que est contraindicado en mujeres embarazadas.

4Antigotosos
La gota es una enfermedad metablica familiar asociada a niveles altos de cido rico en la sangre (hiperuricemia). Se caracteriza por crisis de inamacin y dolor en las articulaciones (artritis) y clculos urinarios, que son causados por depsitos de cristales de urato en las articulaciones, cartlagos y rin. Las crisis (ataques) suelen presentarse bruscamente, con dolor en una sola articulacin, ms a menudo en la unin metatarsofalngica del dedo grande del pie. Este padecimiento se inicia generalmente despus de los 40 aos. La hiperuricemia (niveles de cido rico >7 mg/dl) puede ser originada por un defecto enzimtico en el metabolismo de la purina (gota primaria), que representa la mayor parte de los casos (90%), o como parte de un proceso de produccin y destruccin rpida de clulas (enfermedades mieloproliferativas y malignas, especialmente despus de la quimioterapia o la radiacin); en este caso se le denomina gota secundaria. El tratamiento de la gota depende de si el paciente se encuentra en un ataque agudo o es un caso de gota crnica. La inamacin y el dolor que se presentan durante el ataque agudo de gota puede tratarse con colquicina o con alguno de los AINES (indometacina, fenilbutazona); la gota crnica puede tratarse con agentes que aumentan la excrecin renal de cido rico (uricosricos), como el probenecid, o con frmacos que reducen la produccin de cido rico, como el alopurinol. La colquicina tiene propiedades antiinamatorias y alivia de manera notable el dolor y la inamacin aguda de la artritis gotosa en un lapso de

12 a 24 h despus de su administracin oral. Este frmaco se une a una protena microtubular (tubulina), causando despolimerizacin y desaparicin de los microtbulos brilares en los granulocitos y otras clulas mviles; por este mecanismo inhibe la migracin leucoctica y la actividad fagoctica, de lo que depende su efecto teraputico; tambin inhibe la formacin de leucotrieno B4. No modica la excrecin renal ni las concentraciones plasmticas de cido rico. El efecto benco de los AINES, como la indometacina y la fenilbutazona, tambin depende de su capacidad de inhibir la migracin leucoctica y la fagocitosis de cristales de cido rico. Por otro lado, la colquicina inhibe la liberacin de histamina de los mastocitos, disminuye la temperatura corporal, deprime el centro respiratorio y produce vasoconstriccin. La colquicina se absorbe bien en el tubo digestivo y las concentraciones plasmticas mximas se logran entre los 30 y 120 min despus de su administracin. Se distribuye ampliamente y se metaboliza principalmente en el hgado. Su vida media plasmtica por va oral es de 90 minutos. La colquicina es til en la prevencin y tratamiento del ataque agudo de gota. De hecho, una respuesta inmediata a la administracin de colquicina es indicativa de gota. Su administracin puede producir trastornos gastrointestinales (vmito, dolor abdominal, diarrea). Como la colquicina detiene la divisin celular en metafase, tanto en las clulas normales como en las cancerosas, con su uso crnico se pueden presentar agranulocitosis y anemia aplsica. Est contraindicada durante el embarazo y la lactancia. El alopurinol es un anlogo sinttico de la hipoxantina y sus efectos bencos dependen de su capacidad de reducir la produccin de cido rico. Especcamente, inhibe la accin de la oxidasa de xantina, enzima que cataliza las etapas nales de la sntesis de cido rico, y que convierten la hipoxantina en xantina y sta en cido rico. Por este mecanismo reduce las concentraciones plasmticas y la excrecin urinaria de cido rico. En los pacientes gotosos la disminucin de las concentraciones plasmticas de cido rico hasta cifras inferiores al lmite de solubilidad favorece la disolucin de tofos, impidiendo que aparezca o empeore la artritis gotosa aguda. Asimismo, reduce la posibilidad de la formacin de clculos de cido rico, lo que impide el desarrollo de nefropata. No tiene propiedades uricosricas, antiinamatorias, ni analgsicas. Se absorbe bien en el tubo digestivo; las concentraciones plasmticas son mximas entre los 30 y 60 min posteriores a su administracin oral y su

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vida media biolgica es de 2 a 3 h, principalmente por conversin metablica a aloxantina, metabolito activo con una vida media de 18 a 36 h, el cual se acumula en el organismo durante la administracin crnica de alopurinol y contribuye de manera importante a los efectos teraputicos de este medicamento. El alopurinol es muy til en el tratamiento de la artritis gotosa crnica, y en el tratamiento y prolaxia de la hiperuricemia asociada a otros padecimientos. En general, es bien tolerado pero puede causar reacciones de hipersensibilidad y molestias gastrointestinales. Est contraindicado durante embarazo y lactancia, y en casos de insuciencia renal o heptica. Puede desencadenar ataques agudos de gota durante las etapas iniciales de su administracin, lo que hace necesario un tratamiento prolctico con colquicina. Como ya se mencion, el probenecid es un uricosrico, que en dosis teraputicas aumenta la excrecin urinaria de cido rico porque inhibe de manera competitiva su resorcin en el tbulo proximal del rin. Por este mecanismo disminuye las concentraciones sricas de uratos. En gotosos produce excrecin de cido rico suciente para exceder la formacin de ste, impide la formacin de nuevos tofos, promueve la disminucin del tamao y la desaparicin de los ya formados; despus de varios meses de tratamiento reduce los ataques agudos de gota. No tiene propiedades analgsicas ni antiinamatorias. Se absorbe rpido y por completo a travs de la mucosa gastrointestinal y alcanza una concentracin plasmtica mxima en

2 a 4 h. Se une a las protenas plasmticas y se distribuye ampliamente en el organismo. Es un frmaco til en el tratamiento de la gota crnica (evita los ataques) y en la hiperuricemia grave. No est indicado en tratamiento de los ataques agudos. Como reacciones adversas puede producir molestias gastrointestinales y dermatitis alrgicas. Su administracin puede provocar episodios de artritis gotosa aguda. No debe empezarse el tratamiento con probenecid sino hasta que el ataque agudo haya cedido.

LECTURAS RECOMENDADAS
Frolich JC. Classication of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxigenase isoenzymes. Trends Pharmacol Sci 1997;18:30-4. Rang HP Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology. , 5th ed. New York: Churchil Livingstone, 2004. Rankin JA. Biological mediators of acute inammation. AACN Clin Issues 2004;15:3-17. Rhen T, Cidlowwski JA. Antiinammatory action of glucocorticoids. New mechanisms for old drugs. New Eng J Med 2005;353:1711-23. Rodrguez R y cols. Vademcum Acadmico de Medicamentos. 4 ed. Mxico: McGraw-Hill-Interamericana, 2005. Smoak KA, Cidlowski JA. Mechanisms of glucocorticoid receptor signaling during inammation. Mech Ageing Dev 2004;125:697-706. Van Miert A. Present concepts on the inammatory modulators with special reference to cytokines. Vet Res Comm 2002;26:111-26.

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Nelly Ramrez Chanona

FRMACOS TILES EN EL TRATAMIENTO DE LAS ALERGIAS

ASPECTOS BSICOS DE LAS ENFERMEDADES INMUNOALRGICAS

4Alergias
Se dene como una respuesta exagerada del organismo ante un estmulo mediada por reaccin antgeno-anticuerpo, o como reaccin de hipersensibilidad iniciada por mecanismo inmunolgico especco.

4Tipos
Los padecimientos alrgicos ms frecuentes son: rinitis, asma, dermatitis atpica, urticaria, alergia a medicamentos o alimentos, prrigo por insectos y choque analctico; sta es la expresin mxima de una alergia. En este captulo slo se hace referencia a rinitis alrgica, urticaria y dermatitis atpica.

4Epidemiologa
Un porcentaje alto (10 a 30%) de la poblacin general ha presentado o presenta una reaccin alrgica, de piel o de vas respiratorias. La rinitis es la causa nmero uno por la que se consulta al especialista, seguida del asma. Si bien la rinitis se considera un padecimiento trivial, su sintomatologa altera la calidad de vida del paciente y si no se trata adecuadamente provoca complicaciones importantes como son sinusitis, faringitis, otitis, asma.

MANIFESTACIONES CLNICAS DE LAS ENFERMEDADES INMUNOALRGICAS

4Rinitis alrgica
La rinitis alrgica (ebre de heno, polinosis, resfro de verano, rinitis alrgica estacional) es un padecimiento crnico de la mucosa nasal, secundario a la 84

exposicin a sustancias alrgicas en individuos genticamente predispuestos a un padecimiento alrgico. Sus manifestaciones clnicas incluyen: rinorrea, obstruccin nasal, estornudos, prurito nasal, saludo alrgico (por la manera en que el paciente se talla la nariz) y cuya consecuencia es la aparicin del surco nasal, ensanchamiento de la nariz, ojeras por el edema nasal que impide el retorno venoso adecuado, mala oclusin dentaria debido a la respiracin oral persistente, alteraciones del olfato y gusto. Adems, se presenta mucosa nasal plida, edematosa y brillante, y en algunos casos conjuntivitis y prurito ocular. La rinitis alrgica se ha clasicado como estacional y perenne. Con base en parmetros sintomatolgicos, calidad de vida y duracin, en la actualidad se subdivide en enfermedad intermitente o persistente. Se considera intermitente cuando los sntomas estn presentes menos de cuatro das a la semana y cuatro semanas; persistente, cuando los sntomas estn presentes ms de cuatro das a la semana y ms de cuatro semanas. Segn la gravedad, se subdivide en leve y moderada-grave, dependiendo de los sntomas y de la calidad de vida. Leve cuando el sueo es normal y no hay impedimento de las actividades diarias; moderada-grave si hay alteraciones del sueo e impedimento para realizar las actividades diarias. En caso de sospechar una causa alrgica, es necesario practicar pruebas con los diferentes alergenos; si stas son positivas, debe tratarse a los pacientes con vacuna antialrgica o inmunoterapia, adems de administracin de antihistamnicos y antileucotrienos.

4Dermatitis atpica
La dermatitis atpica es una dermatosis inamatoria crnica, recurrente, pruriginosa. Sus manifestaciones clnicas son tan variables que un mismo paciente puede mostrar diferentes cuadros clnicos en la evolucin del padecimiento. Los pacientes

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Frmacos tiles en el tratamiento de las alergias

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con dermatitis atpica presentan dos alteraciones constantes, xerosis (piel seca) y prurito. La xerosis es una manifestacin constante, aumenta la susceptibilidad al prurito y abarca la piel cabelluda. Clnicamente se maniesta por eccema o descamacin na con acentuacin folicular, lo que le da a la piel un aspecto spero tanto a la vista como al tacto. La presencia de hipocroma es un hallazgo frecuente. El prurito es un sntoma muy constante y cuya ausencia descarta el diagnstico; suele ser tolerable durante el da, empeora por la noche, puede ser muy perturbador y tan intenso que sus consecuencias varan de un paciente a otro, con manifestaciones clnicas que incluyen excoriaciones, liquenicacin y eccema. Los pacientes con dermatitis atpica presentan diferentes reacciones cutneas en la fase aguda: eritema, ppulas, vesculas, excoriaciones y piel llorosa con prurito intenso. En la fase crnica se observan placas de piel engrosada con aumento, exageracin, o ambos, de los pliegues cutneos (liquenicacin) claros u oscuros y costras hemticas. Se considera que 50% de las dermatitis atpicas son de origen alrgico cuando se presentan simultneas con otros padecimientos atpicos: asma (30%), rinitis (25%) y ambas (15%). Por lo tanto, el control de los sntomas y signos de inamacin y prurito son el objetivo principal del tratamiento.

4Urticaria
La urticaria se caracteriza por ronchas pruriginosas cuyo tamao vara desde el de la cabeza de un aller, hasta verdaderas placas, que pueden estar localizadas en cualquier parte del cuerpo. Las ronchas tienen la particularidad de ser fugaces, aparecen y desaparecen en cuestin de horas, pueden estar acompaadas de dermograsmo, angioedema o ambos. Su causa puede ser inmunolgica o alrgica, y no inmunolgica o no alrgica. La urticaria se clasica en aguda y crnica, segn persista durante menos o ms de seis semanas. La reaccin urticariana puede ser causada por alimentos y medicamentos; la no alrgica por trastornos digestivos, focos de infeccin, enfermedad del tejido conjuntivo, agentes fsicos (fro, calor) o por factores emocionales, que es lo ms frecuente.

FISIOPATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES INMUNOALRGICAS

La histamina es una sustancia endgena que desempea un papel central en la alergia, en la hipersensi-

bilidad inmediata, en la secrecin gastrointestinal y en la neurotransmisin. Se trata de una amina biognica primaria de estructura imidazlica ampliamente distribuida en el organismo. La mayor parte de la histamina se forma y se encuentra almacenada en los mastocitos del tejido conectivo y en las clulas baslas. Los mastocitos son particularmente abundantes en sitios de lesin histolgica potencial (nariz, boca), supercie corporal y vasos sanguneos. Los sitios de formacin y almacenamiento tambin incluyen clulas epidrmicas, neuronas, y tejido de regeneracin o crecimiento rpido. Existen al menos tres tipos distintos de receptores a la histamina (H1, H2, H3). Los receptores H1 se encuentran en la membrana de clulas musculares lisas de vasos, bronquios, tracto gastrointestinal, tejido de conduccin del corazn, en algunas clulas secretoras y en terminaciones de nervios sensitivos. Estos receptores desempean una funcin central en las manifestaciones alrgicas inmediatas, como secrecin nasal, estornudos, picor en la nariz y garganta y, en menor grado, en las molestias derivadas de la conjuntivitis y de la dicultad respiratoria. Los receptores H2, que participan de manera importante en la regulacin de la secrecin cida gstrica, se hallan principalmente en la membrana de las clulas parietales de la mucosa gstrica, en clulas musculares lisas de vasos, en clulas miocrdicas, en leucocitos y en los propios mastocitos y clulas baslas, donde participan como autorreceptores. Finalmente, los receptores H3, que son predominantemente presinpticos, inhiben la liberacin de una gran variedad de neurotransmisores, entre ellos la propia histamina. Los receptores H1 y H2 pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a las protenas G. Los primeros se encuentran acoplados a la fosfolipasa C y su activacin aumenta la formacin de trifosfato de inositol, diacilglicerol y la concentracin intracelular de calcio; los segundos estimulan la formacin de cAMP y, en consecuencia, tienen relacin con la proteincinasa dependiente de cAMP en la clula blanco (vase cap. 4). La histamina se libera normalmente en el curso de diversos procesos siolgicos, como la secrecin de jugo gstrico, pero el mecanismo siopatolgico de liberacin ms importante de los mastocitos y baslos es el inmunitario. Si los mastocitos y los baslos han sido sensibilizados por los anticuerpos IgE que se encuentran unidos a sus membranas superciales, se desgranulan cuando son expuestos al antgeno adecuado. Este tipo de liberacin requiere de energa y calcio. La liberacin de histamina

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Seccin 3 Farmacologa de la inamacin y de las alergias

tambin conduce a la liberacin simultnea de otros productos almacenados juntos en los grnulos de secrecin (heparina, factores quimiotcticos de eosinlos y neutrlos, hidrolasas). Ya que es uno de los mediadores preformados y almacenados en las clulas cebadas, su liberacin, como consecuencia de la unin antgeno-anticuerpos IgE de la supercie de dichas clulas, es determinante en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alrgica. Las manifestaciones clnicas de la rinitis alrgica, dermatitis atpica y urticaria, dependen de reacciones de hipersensibilidad tipo I, mediadas por IgE. Cuando un paciente ha sido sensibilizado a un determinado antgeno, reacciona con la IgE especca, forma el complejo antignico IgE que se une al receptor que se encuentra en los mastocitos y baslos, da lugar a su desgranulacin y se liberan mediadores de los grnulos preformados, como histamina, tripsina y factores quimiotcticos de neutrlos y de eosinlos.

al prurito que se presenta en la dermatitis atpica, es evidente la participacin de la histamina, pero no es el nico mediador involucrado.

4Urticaria
Las clulas cebadas o mastocitos participan de manera importante en la urticaria, ya sea por mecanismo inmunolgico o no inmunolgico; su activacin provoca liberacin de mediadores qumicos preformados, siendo la histamina el ms importante y causativo de las ronchas y el prurito caractersticos de la urticaria. Otros factores liberados incluyen: quimiotcticos de los neutrlos, proteasas como tripsina, calicrena y carboxipeptidasa. En las clulas cebadas se activa la fosfolipasa A2, la que acta sobre los fosfolpidos de la membrana celular y libera cido araquidnico, el cual se metaboliza a prostaglandinas y tromboxanos (ciclooxigenasa) y a leucotrienos (lipooxigenasa). Estos mediadores qumicos, secundarios o neoformados, producen vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular.

4Rinitis alrgica
En la etiologa de la rinitis alrgica estn comprendidos factores genticos y ambientales, entre ellos presencia en el aire de plenes, hongos, polvo de casa, caros o dermatofagoides (parsitos microscpicos) que se encuentran fundamentalmente en el polvo y colchones, ya que se alimentan de la descamacin humana. La rinitis alrgica se caracteriza por un inltrado compuesto por diferentes clulas: eosinlos, linfocitos T, mastocitos y clulas epiteliales. La respuesta orgnica al alergeno incluye quimiotaxis, reclutamiento selectivo, migracin transendotelial de clulas, y liberacin de citocinas y quimiocinas. Los mediadores liberados por estas clulas activadas son histamina y cisteinileucotrienos. La histamina tiene una funcin muy importante en la siopatologa de la rinitis alrgica, especialmente en la respuesta alrgica temprana. Su unin a receptores H1 es la causa de un gran nmero de sus manifestaciones clnicas (estornudos, prurito nasal, prurito ocular y farngeo, etc.).

FRMACOS TILES EN EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES INMUNOALRGICAS

El tratamiento de las enfermedades alrgicas debe de ser integral y contempla tres principios fundamentales: a) eliminacin del alergeno. Las medidas del control ambiental son una parte fundamental en el tratamiento de los pacientes con enfermedades inmunoalrgicas para mantener una buena calidad de vida; evtese el polvo de casa por ser la principal fuente de alergia. Los caros o dermatofagoides representan el alergeno principal del polvo y colchones; tambin son frecuentes cucarachas y animales domsticos (perros, gatos, pjaros); b) terapia farmacolgica sintomtica, y c) inmunoterapia contra el alergeno especco. El tratamiento farmacolgico tiene los siguientes propsitos: a) inhibir la liberacin del mediador de las clulas cebadas; b) inhibir la accin del mediador sobre las clulas blanco, y c) controlar la respuesta inamatoria de los tejidos blanco. Esto se logra con frmacos que pertenecen a algunos de los siguientes grupos: antihistamnicos, glucocorticoides, estabilizadores membranales, antileucotrienos (cuadro 15-1).

4Dermatitis atpica
En la etiologa de la dermatitis atpica tambin parecen estar comprendidos factores genticos y ambientales; entre stos, la causa pueden ser alimentos, polvo facial, caspa de animales y otros alergenos ambientales. Con relacin a la xerosis, se ha propuesto que se trata de una manifestacin subclnica de inamacin, o bien, que sea la expresin de ictiosis vulgar asociada; asimismo, que la piel seca es un marcador fenotpico de la predisposicin gentica de la dermatitis atpica. En cuanto

4Antihistamnicos
Este grupo est constituido por una larga serie de productos de muy diversa estructura qumica que se

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Frmacos tiles en el tratamiento de los procesos inamatorios

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Cuadro 15-1.

Frmacos tiles en el tratamiento de las enfermedades alrgicas

Antihistamnicos Clorfeniramina Levocetirizina Loratadina Glucocorticoides Betametasona Hidrocortisona Prednisona Estabilizadores de membrana Cromoglicato de sodio Antileucotrienos Montelukast Inmunoterapia Alergenos

suelen agrupar en: a) antihistamnicos de primera generacin (clorfeniramina, tripolidina, hidroxizina, meclizina, difenhidramina, doxilamina, antrazolina, pirilamina, prometazina, ciproheptadina, misolastina, carebastina); b) antihistamnicos de segunda generacin (acrivastina, astemizol, cetirizina, clemastina, loratadina, terfenadina, epinastina), y c) antihistamnicos de tercera generacin (levocetirizina, desloratadina, fexofenadina). Todos estos frmacos tienen en comn su capacidad de antagonizar de manera competitiva los efectos de la histamina sobre los receptores H1. Esta accin no es del todo selectiva, ya que algunos de ellos tambin se unen a otro tipo de receptores (colinrgicos, serotoninrgicos) y producen, en mayor o menor grado, depresin del sistema nervioso central; los antihistamnicos de segunda y tercera generaciones tienen de particularidad que no atraviesan, o lo hacen en proporciones muy bajas, la barrera hematoenceflica; por tanto, estos medicamentos no provocan sueo. Por su accin antihistamnica, antagonizan ecazmente la permeabilidad capilar, prurito, broncoconstriccin y contraccin intestinal producidas por la histamina; slo antagonizan parcialmente la hipotensin y el edema secundarios a la vasodilatacin. De sus efectos centrales destacan su capacidad de producir sedacin e hipnosis, efecto que vara con el grupo de frmacos y que tiene cierta relacin con sus acciones anticolinrgicas. Como ya se mencion, el efecto sedante que caracteriza a los antihistamnicos de la primera

generacin depende de su capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica. Las caractersticas ms importantes de los antihistamnicos de la segunda generacin es: a) su escasa o nula capacidad para atravesar la barrera hematoenceflica, y b) ausencia de efectos anticolinrgicos. Todos los antihistamnicos se absorben bien por va oral y, en general, sufren efecto de primer paso. Sus concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en 2 a 3 h, se metabolizan extensamente en el hgado, y en algunos casos se generan metabolitos activos. En general, la duracin del efecto es de 4 a 6 h para los antihistamnicos de la primera generacin y de 12 a 24 h para los de la segunda y tercera generaciones. Los antihistamnicos son tiles en procesos de carcter alrgico, especialmente de tipo alrgico exudativo. Su efecto es paliativo y est restringido a la supresin de los sntomas derivados de la histamina liberada. Su ecacia es maniesta en casos de rinitis y conjuntivitis alrgicas, urticaria aguda, dermatitis atpica. Tienen cierta utilidad en casos de angioedema, reacciones analcticas leves y en enfermedad del suero. Las reacciones adversas ms frecuentes de los antihistamnicos de la primera generacin se derivan de sus acciones sobre el sistema nervioso central y de tipo anticolinrgico; incluyen somnolencia, sedacin, cansancio, insomnio, visin borrosa, midriasis. En algunos pacientes se pueden presentar alteraciones cardiovasculares (taquicardia, hipotensin) y gastrointestinales (nusea, vmito).

4Glucocorticoides
Segn se mencion en el captulo 14, los glucorticoides, como la hidrocortisona, tienen propiedades antiinamatorias e inmunosupresoras poderosas. Inhiben tanto las manifestaciones tempranas, como las tardas de la inamacin, y reducen la iniciacin y generacin de la respuesta inmunitaria. De sus acciones especcas se puede mencionar que: a) reducen la salida y actividad de los neutrlos; b) inhiben la actividad de los macrfagos, clulas T, broblastos y osteoblastos; c) disminuyen la produccin de prostanoides (prostaglandinas, tromboxanos); d) reducen la generacin y accin de varias citocinas (interleucinas, factor de necrosis tumoral, factor estimulante de la colonia de macrfagos); e) disminuyen la liberacin de histamina de los baslos, y f) disminuyen la produccin de IgG. Como ya se mencion en el captulo anterior, los efectos farmacolgicos de los glucocorticoides dependen de su capacidad de interactuar con receptores intracelulares que pertenecen a la superfamilia de receptores que controlan la transcripcin gnica.

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Seccin 3 Farmacologa de la inamacin y de las alergias

Los glucocorticoides se pueden administrar por diversas vas. La mayor parte son activos por va oral, y algunos se pueden administrar por va intramuscular e intravenosa. Tambin se pueden aplicar tpicamente, ya sea de manera intraarticular, por aerosol en el tracto respiratorio, o administrados en forma de gotas en los ojos, nariz, o como cremas en la piel. Las aplicaciones clnicas de los glucocorticoides son muy amplias. Destaca su utilidad en casos de reacciones de hipersensibilidad, enfermedades autoinmunitarias y asma. Por va tpica son muy ecaces en casos de procesos inamatorios de la piel, odo y nariz (rinitis alrgica). El uso clnico de los glucocorticoides se ve limitado por sus reacciones adversas (vase cap. 14). Algunas de las soluciones acuosas disponibles son activas por va local y se metabolizan rpidamente (uticosona, mometasona, triamcinolona, budesnido, dexametasona), por lo que en dosis adecuadas no llegan a ocasionar supresin importante del eje hipotlamo-hipsissuprarrenal. Ocasionalmente pueden producir irritacin local, epistaxis y perforacin del tabique.

sentes en las clulas inamatorias (baslos, mastocitos, eosinlos, macrfagos). Estos mediadores tienen propiedades broncoconstrictoras marcadas y se reconocen como componentes primarios de la reaccin lenta de la analaxis (SRS-A). Tambin aumentan la secrecin de moco y la permeabilidad capilar. Se acepta que los leucotrienos y sus receptores correspondientes estn relacionados con la siopatologa del asma (edema, broncoconstriccin, inamacin). Los antileucotrienos son antagonistas competitivos de los receptores de leucotrienos, en especial del receptor CysLT1 (cisteinileucotrieno-1) localizados en el msculo liso, linfocitos T, eosinlos y monocitos de las vas respiratorias. Por sus acciones antagonistas, los antileucotrienos inducen broncodilatacin y tienen propiedades antiinamatorias. Entre stos se encuentran montelukast, zarlukast y pranlukast, los cuales son de introduccin reciente para el tratamiento de asma bronquial, rinitis, dermatitis atpica y urticaria.

4Inmunoterapia
Las inyecciones repetidas de alergenos origina la produccin de anticuerpos de la clase IgG, los cuales se pueden combinar con el alergeno y bloquear su acceso a las clulas sensibilizadas, impidiendo la induccin de una reaccin atpica. La produccin de estos anticuerpos es la causa de la desensibilizacin de los pacientes atpicos que se someten a inyecciones de cantidades crecientes del alergeno. La inmunoterapia repetida especca con alergenos es el procedimiento que se utiliza para la hiposensibilizacin cuando se practican pruebas de alergia y stas resultan positivas. El tratamiento se lleva a cabo administrando gradualmente cantidades crecientes de un extracto de alergenos a los que el paciente es alrgico. Con esta inmunoterapia se han demostrado diversos cambios en el sistema inmunolgico, entre ellos: aumento de anticuerpos IgG especcos, que son los llamados anticuerpos bloqueadores, y la reduccin de IgE. La inmunoterapia subcutnea ha resultado efectiva para el manejo de la rinitis y asma, y tambin en algunos casos de dermatitis atpica y urticaria. Las pruebas de alergia y la inmunoterapia deben llevarse a cabo por especialistas en este campo.

4Estabilizadores membranales
El cromoglicato de sodio (cromoln) y el nedocromilo tienen propiedades prolcticas en los procesos inmunoalrgicos. No se conoce con detalle su mecanismo de accin, que parece guardar relacin con su capacidad de inhibir la liberacin de mediadores qumicos, como la histamina de los mastocitos. En general se acepta que acta como estabilizador membranario en las clulas cebadas, inhibiendo la liberacin de histamina. Sin embargo, el cromoglicato tambin deprime los reejos neurales exagerados que son desencadenados por estimulacin de los receptores que responden a las sustancias irritantes. Estos frmacos no antagonizan los efectos de la histamina y no tienen efectos directos sobre el msculo liso. El cromoglicato se utiliza en la prolaxis del asma (vase cap. 25) y del broncoespasmo inducido por ejercicio o por exposicin a alergenos. El nedocromilo se utiliza nicamente en la rinitis. Ambos frmacos, se administran por inhalacin en aerosol.

4Antileucotrienos
Como ya se mencion en el captulo 14, el cido araquidnico y sus productos metablicos son mediadores importantes de la inamacin; asimismo, que la va metablica de la lipooxigenasa forma una serie de productos denominados leucotrienos (LT). Los leucotrienos ms estudiados son los generados por la 5-lipooxigenasa (LTC4, LTD4, LTE4), que estn pre-

LECTURAS RECOMENDADAS
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Frmacos tiles en el tratamiento de los procesos inamatorios

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