Controle do Ciclo Celular

Ciclo celular:
seqncia de eventos que leva ao crescimento e diviso celular

Ciclo Celular
Clulas-filhas Replicao cromossmica e crescimento celular

Seqncia de eventos controlados e coordenados

Problemas

Diviso celular

Ciclo celular

Cncer

Segregao cromossmica

Ciclo Celular
Tempo de durao dos ciclos celulares em algumas clulas eucariticas

Conhecimento sobre o ciclo celular: Estudos em clulas eucariticas: leveduras, Xenopus e mamferos

Ciclo Celular
Intrfase Diviso

Monitoramento e crescimento celular

Duplicao do DNA

Monitoramento e crescimento celular

Ciclo Celular: 4 fases

INT INTRFASE G1: G1: Crescimento celular, Metabolismo normal, Duplica Duplicao de organelas Replica S: Replicao do DNA e Duplica Duplicao cromossmica G2: G2: Crescimento celular, Prepara Preparao para mitose

Controle do Ciclo Celular

Ponto de Restrio Ponto de Restrio: ponto posterior ao qual o ciclo celular ir prosseguir, mesmo que os fatores mitognicos sejam retirados

Controle do Ciclo Celular

Ponto de Restrio Caso a clula no receba os estmulos necessrios para romper o ponto de restrio, ela entra em G0.

Controle do Ciclo Celular

Pontos de checagem
Segregao dos cromossomos Ligao ao fuso mittico

Dano no DNA-3

Dano no DNA-1

DNA no replicado

Dano no DNA-2

Controle do Ciclo Celular

Identificao do Fator Promotor da Maturao (MPF)

Controle do Ciclo Celular

MPF: consiste de duas subunidades -unidade cataltica (proteinoquinase) -unidade regulatria (ciclina) Fosforilam protenas alvo na clula ciclina

proteinoquinase Quinase dependente de ciclina - Cdk

Controle do Ciclo Celular

Quinase dependente de ciclina - Cdk

Controle do Ciclo Celular

Atividade de M-Cdk

A regulao da concentrao de ciclinas determina a atividade das Cdks

Controle do Ciclo Celular

Para que M-Cdk seja ativa ela deve ser fosforilada em alguns stios e defosforilada em outros

Controle do Ciclo Celular

Retroalimentao: M-Cdk ativada ativa outras Cdks

Controle do Ciclo Celular

degradao das ciclinas em proteassomos

A atividade das Cdks regulada pela degradao das ciclinas

Controle do Ciclo Celular

Fosforilao e degradao de protenas controla o avano no ciclo celular

Controle do Ciclo Celular

Diferentes complexos ciclina-Cdk acionam diferentes etapas do ciclo celular

Ciclinas e quinases dependentes de ciclina envolvidas no Ciclo Celular

Controle do Ciclo Celular

Complexo ciclina-Cdk da fase M

Complexo ciclina-Cdk da fase S

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Pontos de checagem e controle do ciclo celular

Se associa a cinetcoros que no esto associados a microtbulos, fuso sendo convertida em forma ativa que inibe Cdc20 Mad2

Ligao ao mittico

Defosforilao Cdh1

Segregao dos cromossomos

Cdc14

Poliubiquitinao das ciclinas B por APC-Cdh1 Anfase

Durante intrfase e incio da mitose, Cdc14 est sequestrada e inativada no nuclolo Protena do corpsculo basal que ativa Cdc14 Ativada somente na correta segregao dos cromossomos

Dano no DNA-3
ATM/R p53 p21CIP

Ubiquitinao da securina e das ciclinas M por APC-Cdc20*2 Anfase

Tem1*3

Ciclina A-Cdk1 Entrada em M*1 Ciclina B-Cdk1 Fosforilam alvos para desencadear mitose Cdc25 fosforila e inativa Cdc25, que no remove fosfato inibitrio de Cdk1

Ponto de restrio

Dano no DNA-1
Entrada em S*5 Ciclinas A/B/E-Cdk1/2 Retirada de fosfato Fosforila Cdc25: inibitrio marcada para Cdc25 ubiquitinao Chk2 Fosforila Chk2 Fosforila p53 quinase ATM/R Dano no Radiao

Chk1 ATR

Inibe Cdk Danos extensos no DNA: p21CIP p53 ativa genes que levam a apoptose p53*4 Fator de transcrio

DNA no replicado

Proteino-quinase que quando associada a forquilhas de replicao, fosforila Chk1

DNA-2

Nomenclatura das protenas envolvidas nos pontos de checagem e controle do ciclo celular
Chk: Csk Homologous Kinase; Csk Cytosolic tyrosine kinase Cdc: cell division control ATM: Ataxia Telangectasia Mutant ATR: Ataxia Telangectasia-Related Tem1: Tumor endothelial marker 1

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Atividade dos complexos ciclina-Cdks ao longo do ciclo celular em vertebrados

O Ciclo Celular influenciado por sinais extracelulares Mitgeno

Rb Retinoblastoma Protein

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G0: estgio de G1 no qual determinados tipos celulares podem permanecer temporariamente ou permanentemente

Ponto de Restrio
Caso a clula no receba os estmulos necessrios para romper o ponto de restrio, ela entra em G0. G0: estado modificado de G1 no qual o sistema de controle do ciclo est amplamente desmantelado, podendo ocorrer o desaparecimento de vrias Cdks e ciclinas.

Sinais externos como fatores que levam a clula a entrar em G0

inibio

Clulas interrompem ciclo e entram em G0

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Sinais externos levam a clula a sair de G0

Fatores de transcrio

Genes retardatrios Protena estruturais

Nveis de expresso

Protena de reparo tecidual

Tempo (horas)

Inibidores de Cdk

Adio de: -Soro -Fator de crescimento

Padres de expresso de genes durante o retorno de fibroblastos com crescimento detido em G0

Ciclo Celular e Cncer

Muitos cnceres esto relacionados a mutaes nos genes Ciclina D e Cdk4

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