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Farmacologia Cardio, Respiratrio e Renal

1.

Uso dos corticosterides no tratamento da asma farmacocintica, farmacodinmica, aplicaes clnicas e efeitos adversos dos frmacos que agem no sistema respiratrio

2. Uso dos broncodilatadores no tratamento da asma farmacocintica, farmacodinmica, aplicaes clnicas e efeitos adversos dos frmacos que agem no sistema respiratrio 3. Uso dos antagonistas muscarnicos no tratamento da asma farmacocintica, farmacodinmica, aplicaes clnicas e efeitos adversos dos frmacos que agem no sistema respiratrio

Prof.: Carolina Rosal carolrosalts@gmail.com

Referncia Bibliogrfica Recomendada

As Bases Farmacolgicas da Terapuptica (2007) Goodman & Gilman, Ed. MacGraw-Hill; Farmacologia (2007) H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, P. K. Moore, Ed. Elsevier;

Universidade Federal do Par Instituto de Cincias Biolgicas Disciplina: Farmacologia

Farmacologia Respiratria: Tratamento da asma Broncodilatadores e Anti-inflamatrios

Farmacologia Bsica & Clnica (2008) Bertram G. Katzung, Ed. MacGraw-Hill;

Prof.: Carolina Rosal

A base farmacolgica do tratamento sintomtico das doenas pulmonares obstrutivas tem por objetivo no s reduzir a ao dos autacides e neurotransmissores que desencadeiam o broncoespasmo, mas principalmente ativar os mecanismos que induzem relaxamento do msculo liso respiratrio, melhorando o fluxo areo e reduzindo o aprisionamento areo. A broncodilatao, assim como a broncoconstrio, dependem de um equilbrio ou desequilbrio entre os fatores que tendem a relaxar ou contrair o msculo liso respiratrio.

Controlada por descargas rtimicas espontneas que partem do centro respiratrio do bulbo, moduladas por aferncias provenientes de centros pontinos e de centros mais altos do SNC, e de aferencias vagais dos pulmes. Fatores qumicos (quimioreceptores) - Presso parcial de CO2 no sangue arterial (quimioreceptor bulbar) - Presso parcial de O2 no sangue arterial (quimioreceptores cartidos) Controle Voluntrio X Controle autnomo

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Regulao Autnoma
Vias Eferentes: Inervao Parassimptica: Broncoconstrio Os gnglios parassimpticos esto imersos na parede dos brnquios e bronquiolos, e as fibras ps ganglionares inervao o musculo liso dos bronquios e vasculares, alm das glndulas. M3: msculo liso e nas glndulas; medeiam a constrio dos brnquios e a secreo do muco M1: gnglios e clulas ps-sinpticas; facilitam a neurotrasnmisso nicotnica M2: auto receptores inibitrios; retroalimentao negativa sobre a liberao de acetilcolina por nervos ps ganglionares Inervaco Simptica: Broncodilatao Os nervos simpticos inervam as glndulas e vasos traqueobrnquicos, mas no o musculo liso das vias areas. Entretanto o musculo liso repleto de receptores (2>1). Nervos no adrenergicos no colinericos (NANC) - Inibitrios: Liberam peptdeo intestinal vasoativo e o xido ntrico broncodilatadores - Excitatrios: Taquicininas (Substncia P e neurocinina A)- causam resposta inflamatria, recrutamento, proliferao e ativao das clulas inflamatrias broncoconstrio, secreo de muco, aumento da permeabilidade vascular, tosse e vasodilatao.

O Pulmo um rgo alvo de vrias patologias: - Infeces - Doenas ocupacionais e reumatolgicas - Edema pulmonar - Doena tromboemboltica - Hipertenso pulmonar - Asma - Bronquite aguda - DPOC (efisema e bronquite crnica) Sintomas: Falta de ar, sibilos, dor no peito e tosse (com ou sem escarro e hemoptise Muitas vezes apenas o tratamento sintomtico possvel

Muito comum em crianas, mas presente tambm em adultos. A asma tanto uma doena pulmonar obstrutiva quanto uma doena inflamatria; o componente obstrutivo caracteriza-se por broncoconstrio, enquanto o componente inflamatrio caracteriza-se por edema das vias respiratrias, hiperplasia das clulas caliciformes, secreo de muco e infiltrao por uma ampla variedade de clulas imunes e inflamatrias, que liberam diversas citocinas associadas.

Resposta a estmulos irritantes que so fracos demais para afetar os no-asmticos - alrgenos, ar frio, infeces virais ou bacterianas e exerccio fsico. Reversvel pode levar a remodelagem das vias respiratrias e deteriorao permanente da funo pulmonar. Sibilos, dispnia (dificuldade na expirao), tosse, produo de muco

Caracterizao da Asma: - Inflamao das vias areas - Hiper-reatividade bronquica - Obstruo reversvel das vias areas

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Asma como doena Broncoconstritiva

A sensibilidade que uns indivduos tem em responder a uma ampla variedade de estmulos denominada hiperresponsividade. alrgenos, ar frio, infeces, exerccio Resposta normal X Resposta asmtica Hipersensibilidade: descreve resposta normal a nveis baixos de estmulo Hiperplasia e hipertrofia do msculo liso das vias respiratrias Hiper-reatividade: resposta exagerada a nveis normais ou altos de estmulos quantidade e atividade da cinase da miosina de cadeia leve

Asma como doena Anti-inflamatria

Sintomas Subjacentes: inflamao (alrgica) Edema das vias respiratrias, hiperplasia das clulas caliciformes, fibrose subepitelial, aumento da secreo de muco e infiltrao por uma variedade de clulas inflamatrias (linfcitos Th2, clulas apresentadoras de antgenos, plasmcito, mastcito, neutrfilo e eosinfilo. Ambiente > alrgenos > fagocitose por clulas apresentadoras de antgeno Em geral, os antgenos so ignorados pelas clulas Th e induzem apenas um baixo nvel de anticorpos IgG e uma resposta moderada de clulas Th1 mediada pela interefrona-. Na asma, h uma resposta exagerada Th2 gerando a inflamao e hiper -responsividade bronquica caractersticas da doena.

Desequilbrio Th1 e Th2 Razes desconhecidas mas que devem envolver eventos ambientais em indivduos geneticamente suscetveis. Estilo de vida ocidental: Exposio diminuda no incio da vida a microorganismos que desencadeiam respostas Th1

1. Hipersensibilidade do tipo I: Alrgeno > forte resposta Th2 > IL-4 induz clulas B a produzir muita IgE dirigidas contra o alrgno IgE > receptores de alta afinidade nos mastcitos > reexposio > desgranulao, liberao de mediadores inflamatrios (histamina, enzimas proteolticas e citocinas), c. Araquidnico > Leucotrienos e prostaglandina D2
Mediadores inflamatrios

enzimas proteolticas e citocinas, histamina (extravasamento capilar edema)

Mastocito c. Araquidnico

Leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) e Prostaglndina D2

Leucotrienos: Broncoconstrio, hipersecreo de muco, extravasamento capilar, recrutamento de clulas inflamatrias

IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-4, GM-CSF Mastocito Quimiocinas e citocinas Clulas inflamatrias

2. Hipersensibilidade do tipo IV: Alrgeno > forte resposta Th2 > IL-13 > hiperplasia das clulas caliciformes, aumento da produo de muco, hiperresponsividade do msculo liso 3. Alrgeno > forte resposta Th2 > , IL-4, IL-5, GM-CSF > recrutamento de eosinfilos (proliferao, liberao da medula e sobrevida)

Triptase

Proteases e proteoglicanos

Atrae eosinfilos e basfilos Hiperplasia das clulas musculares

Atua sobre estrutura de sustentao Remodelagem das vias respirtrias

Hiper-responsividade

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Os objetivos do tratamento da asma so: - Controlar sintomas; - Permitir atividades normais trabalho, escola e lazer; - Evitar crises, idas emergncia e hospitalizaes; - Reduzir a necessidade do uso de broncodilatador para alvio; - Manter a funo pulmonar normal ou a melhor possvel; - Minimizar efeitos adversos da medicao; - Prevenir a morte. O maior impedimento para que se atinjam objetivos a falta de adeso ao tratamento recomendado pelo mdico

Frmacos usados no tratamento da Asma: Broncodilatadores e anti-inflamatrios

Revertem o broncoespasmo de forma imediata

Inibem ou previnem os componentes inflamatrios de ambas as fases (imediata e tardia) Anti-inflamatrios Classes: Corticosterides Cromoglicatos Modificadores da via dos Leucotrienos Anticorpos Anti-IgE

Broncodilatadores Classes: Agonista dos receptores 2 adrenrgicos Antagonista dos receptores muscarnicos Xantinas

Razes para priorizar a via inalatria:

- Inalatria (aerosol, p ou soluo nebulizada) - Oral - Parenteral Via inalatria: o frmaco levado diretamente para o tecidoalvo, as vias areas, e torna-se efetivo em doses que no causam efeitos adversos sistmicos significativos. Os frmacos mais comumente usados no tratamento tm efeitos colaterais potencialmente graves quando administrados por vias sistmica. Mesmo em circunstancias ideais, apenas 2 a 10% deposita-se sobre os pulmes, sendo a maior parte deglutida. Para minimizar os efeitos sistmicos, tais frmacos devem ser mal absorvidos pelo sistema GI ou rapidamente inativado pelo metabolismo de primeira passagem.

- as doses podem ser 10x menores do que as administradas por via oral; - o efeito teraputico por inalao mais eficaz, pois as drogas inaladas comeam a atuar em minutos e alcanam maiores concentraes locais, do que as por via sistmica; - flexibilidade das doses por inalaao alta: durante exacerbaes pode ser aumentada, sem efeitos colaterais maiores. Isto no possivel quando se utiliza a via oral.

Spray dosidificador: Lata pressurizada que contem a medicaao em soluo ou em suspenso num propelente lquido. Clorofluorcarbonos (CFCs) X Hidrofluoralcanos/ Hidrofluorcarbonos Inaladores de p seco: sem propelentes

Tcnica de uso Inalador dosimentrado e de ps seco: 1.Preparar a dose (varia em cada dispositivo). 2.Expirar, soprando lentamente. 3.Colocar o dispositivo na boca. 4.Inspirar o mais forte e profundo possvel. 5.Parar de respirar e mentalmente contar at 10. 6. Lavar a boca, bochechar com gua e cuspir. Inalar corretamente fundamental para que o remdio faa efeito.

Nebulizadores: Nebulizao ou inalao comum com aparelhos compressores de ar. Comprimidos e xaropes

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Atuam sobre os receptores . Seletivos para 2 Inalao Relaxam o msculo liso bronquico (central e perifrico) quaisquer que sejam os espasmognios envolvidos. Tambm inibem a liberao de mediadores dos mastcitos e a liberao de TNF- dos moncitos, aumenta a atividade dos clios, facilitando a remoo de muco.

Variaes genticas receptores : vrios efeitos fisiolgicos que incluem a expresso dos vrios fentipos da asma, a responsividade bronquica, a resposta inicial aos Bagonistas, bem como a taquifilaxia.

Complexo agonista-receptor ativa a via Gs - interage com adenilciclase, converte ATP em AMPc, mensageiro intracelular ativando a protena quinase A, relaxamento muscular por meio do transporte inico, captao e efluxo de Ca +2 do citosol e enzimas ligadas ao mecanismo de contrao muscular. Aumenta condutancia dos grandes canais de K+ sensveis ao Ca+2, resultando em hiperpolarizao e relaxamento da membrana. Receptores 2 em outros tipos celulares clulas inflamatrias (mastcitos, basfilos, eosinfilos, neutrfilos e linfcitos); 2 AMPc cascata de sinalizao que inibe liberao de mediadores inflamatrios e citocinas

Classificao 2 agonistas (Durao) 1- Ao curta Escolha para alvio sintomtico rpido dos sintomas da dispnia associada a broncoconstrio asmtica. Uso durante a crise (conforme necessidade) Inalao imediata ao broncoespasmo Efeito de 1 a 5 min com durao de 2 a 6 horas Ex: Albuterol, Levalbuterol, (R)-enantimero do albuterol, metaproterenol, terbutalina, pirbuterol, salbutamol, fenoterol (inalatria) *Oral: Terbutalina, albuterol, metaproterenol

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2- Ao Longa Broncodilatao persiste por mais de 12h A longa durao est relacionada a alta lipofilia, permitindo um maior tempo ligado aos receptores de membrana e uma dissociao lenta. Ex: salmeterol, formoterol e bambuterol Formoterol ao 1 min age por 12h. Salmeterol tem inicio de ao com 20 a 30 min e pico de efeito entre 2 e 3h, aproximadamente. Bambuterol, nico oral -ao 24h.

Indicaes 2 agonista de curta ao: alvio dos sintomas da crise asmtica e como pr tratamento do broncoespasmo induzido por exerccio. O efeito no reduzido pelo tratamento prvio com 2 agonista de longa ao. No so indicados para o tratamento de manuteno isolado. O uso mais de 2x/semana indica necessidade de tratamento combinado com anti-inflamatrio 2 agonista de longa: manuteno - no so indicados como tratamento isolado na manuteno da asma. Bambuterol: oral- til no tratamento da asma noturna, alternativa para crianas e idosos com dificuldades na utilizao de medicaes inalatrias

Tratamento crnico Dessensibilizao do receptor e reduo dos efeitos Os receptores 2 do musculo liso brnquico so relativamente resistentes a dessensibilizaco, ao passo que os receptores dos mastcitos e linfcitos so rapidamente dessensibilizados, o que pode explicar o pouco efeito desses farmacos sobre a inflamao das vias respiratorias associadas a asma. Administrao Oral Cursos breves de tratamento oral como xaropes de albuterol ou metaproterenol so bem tolerados em crianas pequenas (<5 anos) que no conseguem manipular os inaladores Exacerbaes graves da asma como tosse, podem ser intensificadas com administrao de aerossois

ebulizador dosimetrado (spray) N psulas inalatrias de p seco C oluo para nebulizao S omprimido e xarope C

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Tratamento Oral: No foi muito bem aceito- maior probabilidade de efeitos colaterais: tremores, caimbras musculares, taquiarritimias cardacas - Crianas pequenas que no conseguem manipular os inaladores - xaropes - Pacientes com exacerbaes graves da asma- inalador ou nebulizador podem agravar a irritao local agravando a tosse e o broncoespasmo

Nome comercial Aerolin Butovent

spray

Inalador de p seco Pulvinal 200mcg

Sol. p neb.

oral

100mcg -

5mg/ml

2mg/5ml X 2 a 4mg C

X: xarope C: comprimido Posologia: Spray e p seco - 200 a 400mcg de 4 a 6h Xarope e comprimido 2 a 4mg de 6 a 8h Nebulizao 10gts de 4 a 6h

Nome comercial

Inalador de Spray p seco Turbuhaler 500mcg/asp

Sol. p neb.

oral 0,3mg/ml X 2,5 a 5mg C

Nome comercial

Inalador de Spray p seco

Sol. p neb.

oral 0,5 mg/mL X

Bricanyl

Berotec

5 mg/ mL

Posologia: P seco 500mcg de 6h Xarope e comprimido 2,5 a 5mg de 6 a 8h

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Longa Durao

Contra- indicaes
No apresentam contra-indicaes absolutas, mas cautela taquiarritmias e doena arterial coronariana. Inalador de p seco 50mcg Diskus 12mcg Aerolizer Fluir Formocaps 6 e12mcg turbuhaler Posologia 50mcg 12h 12mcg 12h

Droga Salmeterol Formoterol

Nome spray comercial Serevent Foradil 25mcg 12mcg

Falha terapeutica ou emergncia

Caso de asma grave incapazes de receber terapia inalatria pode-se utilizar como ltimo recurso: Terbutalina injetvel 1ml/0,5mg : 0,25mg (1/2 amp) SC 3 doses com intervalo de 20min Adrenalina 1 amp/1mg/1ml : 0,3 a 0,5mg SC 3 doses com intervalo de 20min Contra-indicao: angina, IAM recente, arritmias.

Formoterol

Oxis

6 e 12mcg 12h

Bambuterol: Bambec xarope 1mg/ml 10 a 20mg noite

Mecanismo de ao
Primeiros broncodilatadores 2000a.C. doenas respiratrias Esta indicao se apia no fato de que o tnus vagal para o pulmo um dos grandes fatores desencadeantes do broncoespasmo. Os agentes anticolinrgicos so, geralmente, menos eficazes que os agonistas -adrenrgicos. Ex: Atropina, Ipatrpio, Tiotrpio
Bloqueio receptores colinrgicos muscarnicos das vias areas: M1, M2 e M3. M1: gnglio parassimptico, facilita neurotransmisso colinrgica estimulando broncoconstrio. M2: pr-juncionalmente na placa neuromuscular, inibe liberao de aceticolina estimula broncodilatao. M3: na musculatura lisa e glndula submucosas, induz broncoconstrio e maior produo de muco.

Apresentaes

Droga Brometo de Ipratrpio Brometo de Tiotrpio

Nome comercial Atrovent

spray 20mcg

Inalador de p seco -

Sol. p neb.

Posologia

Derivado da atropina No seletivo entre os receptores muscarnicos - Bloqueio dos receptores M2 aumenta a liberao de acetilcolina e diminui a eficcia do antagonismo M3 broncoconstrio Inicio de ao lento e menos intenso que os agonistas 30 a 90 min - efeito de 4 a 6h Variabilidade de respostas entre os indivduos reflete as diferentes intensidades que o tnus parassimptico participa da gnese da asma entre os pacientes - A utilidade do ipatrpio deve ser avaliada individualmente, mediante teste terapeutico No eficiente por estmulos por alrgenos; inibe a secreo de muco e aumenta a depurao No eficiente na fase inflamatria tardia da asma

0,25mg/ml 40mcg 4 a 6h 20 a 40gts 4 a 6h 18mcg/dia

Spiriva

18mcg Handihaler

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Classificao

Indicaes
Ao curta: crise de asma + -2 de curta ao. Ipratrpio: menor potencia que -2 de curta ao relao custo- efetividade. No so indicados no tratamento da asma por longo prazo. Broncoespasmo induzido -bloq: Ipatrpio Longa ao: at ento nos EUA o Tiotrpio s foi liberado para tratamento da DPOC

Ao curta: Brometo de ipatrpio, pico de ao de 30 a 90min - efeito de 4 a 6h. Ao Longa: Brometo de Tiotrpio, mais eficaz que o ipatrpio, nica dose diria.

Anticolinrgico + adrenrgico
ASSOCIAES Nome Comercial Combivent Spray Posologia

Reaes Adversas
Boca seca e hlito metlico. Broncoconstrio paradoxal sensibilidade ao brometo ou hipotonicidade da soluo nebulizadora.

Salbutamol + Ipratrpio Fenoterol + Ipratrpio

120/20mcg 240/40 a 480/80 mcg 6h

Duovent

100/40mcg 200/80 a 400/160mcg 6h

Contra-indicaes
Poucos efeitos atropnicos sistmicos ( absoro na mucosa e no atravessa a barreira hemato-enceflica) Pode ser usado em idosos, portadores de glaucoma, cardiopatas

Asma Basal: broncodilatao levemente mais intensa e prolongada Broncoconstrio aguda: mais eficaz que somente o aumento das concentraes de agonistas

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Mecanismo de ao
Os compostos xantnicos (cafena, teofilina e teobromina) exercem inmeros efeitos importantes: broncodilatador, diurtico, estimulante do SNC ( estado de alerta), estimulante cardaco, vasodilatador pulmonar e coronariano, ativador da contrao muscular esqueltica e dilatador de alguns msculos lisos. Estreita margem teraputica Os nveis sricos, devido ao seu metabolismo heptico, podem ser marcadamente afetados por diversos fatores, incluindo idade, dieta, doenas e interaes com outras drogas, tudo contribuindo para a complexidade no uso seguro destas medicaes. 3 ou 4 na linha de tratamento dos pacientes O mecanismo pelo qual as xantinas induzem broncodilatao ainda est para ser determinado; tudo leva a crer que este efeito dependa de uma reduo da concentrao de clcio intracelular, derivado de vrias hipteses: - inibio da fosfodiesterase (de modo no-seletivo) com conseqente elevao do teor de AMPc intracelular. - aumento da liberao de adrenalina. - bloqueio do receptor da adenosina. Nos asmticos, a adenosina induz broncoconstrio por aumento do teor de clcio intracelular. - Inibio da sntese e secreo de mediadores inflamatrios por mastcitos e basfilos (inibio da PDE) - Ativao das desacetilases de histona do ncleo diminuir a transcrio de vrios genes pr-inflamatrios - outros mecanismos.

Teofilina
Relaxa eficazmente a musculatura lisa bronquica Inibio da fosfodiesterase e bloqueio dos receptores de adenosina Estrutura semelhante a cafena A cafena antagonista dos receptores de adenosina Os receptores de adenosina so expressos nas clulas lisas musculares das vias respiratrias e nos mastcitos Aumento da ventilao durante hipxia, maior resistncia dos msculos diafragmticos e reduo da liberao de mediadores inflamatrios pelos mastcitos

Farmacocintica
Administrada em forma de lquidos ou de comprimidos no revestidos rpida e completa absoro Preparaes de liberao contnua Variao interpessoal na velocidade e extenso da absoro Alimentao retarda absoro Distribuio por todos os compartimentos atravessa placenta Metabolismo heptico (Variaes genticas)-15% eliminda de forma inalterada Meia vida: 20-36h

Efeitos adversos
Entre as drogas utilizadas para tratamento da asma, as xantinas tm o maior potencial para toxicidade grave. Concentrao plasmtica teraputica: 30-100 mol/L Efeitos adversos: 110 mol/L Monitorao dos nveis plasmticos Ausncia de seletividade mltiplos mecanismos de ao Nuseas, diarria, vmitos, cefalia, ansiedade, irritabilidade e insnia so comuns quando a concentrao srica excede 20mcg/ml, e convulses, encefalopatia txica, hipertermia, dano cerebral e morte podem ocorrer em concentraes sricas maiores. Palpitaes, bradicardia sinusal, extrassstole, hipotenso e arritmias cardacas Pacientes idosos e lactentes tm maior risco de toxicidade. Variao interpessoal no metabolismo CYP3A

Interaes medicamentosas
eliminao: carbamazepina, fenobarbital, fenitona, maconha, rifampicina, tabaco, etc. eliminao: eritromicina, quinolonas, cimetidina, lcool, claritromicina, estrgeno, propranolol, tiabendazol, verapamil, etc.

Contra indicaes
Arritmias atriais ou ventriculares Histria de convulses Intolerncia gstrica.

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Formas de apresentao
Xantinas Aminofilina Nome comercial Aminofilina Apresentao 100 e 200mg C 240mg/ml X 100, 200, 300mg C Posologia 12 a 15mg/Kg/ dia 8h 10 a 13mg/Kg/ dia 12h no fumante 15 a 20mg/Kg/ dia 12h fumante 600 a 900mg 12h

Consideraes
Aminofilina: reservado a pacientes em estado muito grave e que estejam internados infuso contnua Teofilinas de liberao lenta podem ser usados como frmacos de controle, com menor eficcia que os 2 na asma noturna Xantinas + corticosteroides em pacientes no controlados

Teofilina

Talofilina

Teolong

100, 200, 300mg C 100mg/15ml X 300 e 600mg drgeas

Bamifilina

Bamifix

Falha no tratamento com agonista + corticosteroides

Locais de ao:
Todos os cisteinil-leucotrienos (CysLT) so potentes constritores da musculatura lisa bronquica. LTC4 = LTD4 > LTE4
Acido araquidnico 5-Lipoxigenase Leucotrieno A4
Neutrlos Macrfagos alveolares Mastocitos Eosinlos

1- Zileuton: inibio da enzima 5-lipoxigenase cido araquidonico Leucotrieno A4 5-lipoxigenase 2- Zafirlucaste, Montelucaste e Pranlucaste: antagonistas competitivos de alta afinidade pelos receptores CysLT1 3- Inibio da protena de ativao da 5-lipoxigenase: em estudo

Zileuton

Leucotrieno B4

Leucotrienos C4 D4 E4
Cys LT1 y LT2

AnL-LT

Broncoconstrio

Permeabilidade vascular Secreo de muco

Indicaes
Pacientes com asma moderada a grave: melhora imediata, ainda que pequena da funo pulmonar Administrao crnica reduz a frequncia das exacerbaes e melhoram o controle da asma (menos sintomas e uso reduzido de agonista-) Efeitos: Corticosteroides > Modificadores de leucotrienos apenas um processo inflamatrio

Efeitos Adversos H poucos efeitos adversos j que os leucotrienos esto limitados aos locais de inflamao Zafirlucaste e Zileutona: interao com varfarina aumentando e diminuindo o tempo de protrombina Zileuton: elevao das transaminases hepticas hepatotoxicidade Sndrome de Churg-Strauss: vasculite granulomatosa autoimune aumento de eosinfilos, afeta principalmente o pulmo Aplicaes No indicado como broncodilatador rpido Montelucaste: 1x ao dia Zafirlucaste: 2x ao dia Zileutona: 3x ao dia

Via oral ideal para idosos e crianas que tem dificuldades de inalao Metabolizao por CYPs pode ser usado no tratamento de outras alergias como a rinite alrgica

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A remoo dos anticorpos IgE da circulao pode reduzir a resposta aguda a um alrgeno inalado Omalizumabe: Anticorpo monoclonal murino humano. Primeiro produto biolgico aprovado no tratamento da asma Diminui a quantidade de IgE circulante e impede a ligao da IgE remanescente aos mastcitos No afeta ligao cruzada da IgE ao mastcito.

Indicaes
Indicado a adultos e adolescentes maiores de 12 anos que tm alergias ou asma persistentes moderadas a grave No um broncodilatador de ao imediata, nem deve ser usado no estado asmtico Diminuiu a dependencia de corticoides inalatrios e orais Reduziu a frequncia das exacerbaes asmticas

Farmacocintica
Aplicao: injeo subcutnea a cada 2 a 4 semanas Biodisponibilidade: 60% Mx. Nvel srico: 7 a 8 dias Meia vida: 26 dias Eliminao: Omalizumabe + IgE Fgado Omalizumabe Bile No ocorre captao de Omalizumabe em outros tecidos

Toxicidade
Em ensaios clnicos foi bem tolerado Baixos ttulos de anticorpos contra o Omalizumabe em 1 de 1723 pacientes, e 0,1% teve anafilaxia Doenas malgnas surgiram em 20 de 4127 pacientes, uma frequencia maior que em pacientes tratados com outros frmacos para asma e alergia Estudos adicionais

Alivia resposta alergica imediata a um estmulo antignico, porm no alivia resposta j desencadeada Cromoglicato e Nedocromil Diminui atividade dos mastcitos, eosinfilos, neutrfilos, moncitos, macrfagos e linfcitos impedindo a liberao dos seus mediadores inflamatrios; inibe os reflexos parassimpticos e da tosse Pode envolver a inibio do transporte de ons cloreto, que por sua vez, afeta a regulao do clcio, impedindo a liberao de mediadores dos grnulos intracelulares.

* Est sendo testado em outras doenas alrgicas, nasais e alimentares

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Profilaxia de pacientes com asma alrgica associada a fatores desencadeantes especficos til em asma induzida por exerccio Mais efetivo em crianas e adultos jovens do que em idosos Alta segurana de administrao (melhor perfil de segurana) baixa absoro sistemica Administrao: Inalao (aerossol ou nebulizador, p) R.A.: poucas broncoespasmo, tosse, sibilos, edema larngeo, cefalia, nuseas Efeitos: Costicosteroides > Cromoglicatos Definio: So hormnios esterides produzidos pelo metabolismo humano ou frmacos sintticos usados amplamente na teraputica devido suas atividades antiinflamatria e imunossupressora.

Supra- renal
Zona glomerulosa: s e c r e t a mineralocorticides ( p r i n c i p a l : aldosterona). Zona fasciculada: s e c r e t a glicocorticides (principal: cortisol) Z o n a r e t i c u l a d a : andrgenos e p e q u e n a s quantidades de estrgenos.

Mecanismo de ao
Os corticides exercem sua ao principalmente por meio de mecanismos moleculares. No relaxam diretamente a musculatura lisa pouco efeito sobre a broncoconstrio aguda. Aps se ligar a receptores de glicocorticides situados no citoplasma de praticamente todas as clulas, o complexo corticide-receptor penetra no ncleo celular onde se liga ao DNA e ento ativa ou reprime a transcrio gentica de diferentes mecanismos de ao celular. Os corticides tambm promovem seus efeitos por meio de ao indireta sobre o genoma e por ao sem ligao com o genoma, mecanismos ainda pouco conhecidos.

Efeitos celulares dos corticoides

Como resultado dessas aes, tem-se o aumento do nmero de receptores beta-2, reduo da produo e da ao dos mediadores da inflamao (inter feron, interleucinas 1, 2 e 6, prostaglandinas, histamina, leucotrienos, bradicinina, fator ativador de plaquetas, serotonina, entre outros). H ainda aumento da sntese de substncias com ao anti-inflamatria, como a lipocortina-1, protena que suprime a fosfolipase A2, inibindo a liberao de cido araquidnico e a subseqente elevao dos produtos da via da lipoxigenase e cicloxigenase.
Clulas inflamatorias Clulas estructurais

Numbers (apoptosis)

Eosinophil

Epithelial cell
Cytokines Mediators

T-lymphocyte Cytokines Mast cell Numbers Macrophage Cytokines Dendritic cell Numbers
Barnes P. J. et. al. Ann Intern Med 2003;139:359-70

Endothelial cell
Leak

Airway smooth muscle 2-Receptors Mucus gland

Cytokines

Mucus secretion

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Efeito anti-inflamatrio efetivo no tratamento da asma. Concomitantemente:

- Diminuem a hiper-reatividade bronquial - Melhoram a funo pulmonar - Reduzem os sintomas: limitao da dispnia e limitao do exerccio Inalatrios e Oral

Atualmente, temos os seguintes corticides inalatrios: beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona, Triancinolona, acetonida. Grande ndice teraputico, menores efeitos colaterais Usados profilaticamente e no para reverter imediatamente os sintomas Adeso ao tratamento

Farmacocintica

Aps a inalao, uma parcela muito significativa dos corticides inalatrios (45% a 90%) fica depositada na orofaringe, sendo deglutida e absorvida pelo tubo digestivo. Sofre uma primeira passagem heptica, onde ser metabolizado e uma parcela ser inativada, reduzindo a quantidade de droga ativa sistmica disponvel. A inativao heptica de primeira passagem fundamental para reduzir a biodisponibilidade inalatria e oral do corticide e, conseqentemente, os seus efeitos sistmicos adversos.

Dose As doses iniciais de tratamento com corticoides ainda no est definida. Dose determinada empiricamente. - gravidade da doena - esteroide - dispositivo para aplicao do frmaco Estudos mostraram que doses moderadas apresentaram melhores benefcios clnicos que doses mais elevadas, que por sua vez podem aumentar as chances de efeitos adversos. Pacientes que continuam sintomticos com tratamento com corticoides, devem associar -2 agonista (formoterol ou salmeterol) de longa ao, antes de aumentar as doses.

Necessrio tratamento contnuo e prolongado: so necessrias quatro semanas de uso contnuo para que se alcance o melhor efeito com determinada dose de corticide inalatrio transcrio gnica. Explicao ao paciente, pois a no melhora nos primeiros dias pode levar o paciente a abandonar o tratamento. A partir do momento em que o controle da asma atingido e mantido por pelo menos trs meses, a reduo gradual da dose da medicao de manuteno deve ser tentada, com o objetivo de se identificar a menor dose necessria para o controle da doena.

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Efeitos adversos Glicocorticoides inalados Embora sejam menos graves que os sistmicos, esses eventos podem ser causa de no aderncia ao tratamento. Acredita-se que a etiologia desses efeitos esteja ligada irritao local provocada pelo corticide residual, bem como ao pr-inflamatria provocada pelo propelente e lubrificante contidos nos aerossis dosimetrados. Extenso metabolismo heptico de primeira passagem.

ouquido ou disfonia: miopatia dos msculos das R cordas vocais. andidase orofarngea: reduo da imunidade local C osse: propelentes ou detergentes dos aerossis, no T acontecendo administrado por inaladores de p ermatite perioral D ensao de sede: irritao da garganta S ipertrofia da lngua: hipertrofia dos msculos da H lngua e acmulo de gordura local. reversvel com cessao da medicao.

Glicocorticoides Sistmicos
Usados nas exacerbaes agudas da asma e na asma crnica grave Predinisona: 1 a 2 mg/kg/dia por 5 dias Hidrocortisona, Cortisona, Corticosterona, Dexametasona, Betametasona, Prednisolona, Metilprednisolona Pode ser interrompido com o controle dos sintomas

Reaes adversas Glicocorticoides Sistmicos

Possveis efeitos devidos ao uso a longo prazo (mais de 6 meses com doses considerveis): supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal (Supresso
da capacidade do doente de fabricar o seu prprio cortisol devido atrofia do crtex da adrenal por feedback negativo), retardo do crescimento, reduo da massa ssea e muscular, catarata, glaucoma, adelgaamento da pele e equimoses, miopatias. Possveis efeitos devidos ao uso a longo prazo (mais de 6 meses com doses considerveis): Face em lua: alterao da conformao devido perda de musculo e modificao da depoisio da gordura. Obesidade Euforia alternada com depresso. Hipertenso intracraniana benigna

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