YUGAR-TOLEDO JC e cols.

Hipertenso refratria: diagnstico e tratamento

HIPERTENSO REFRATRIA:
DIAGNSTICO E TRATAMENT O
JUAN C. YUGAR-TOLEDO, SLVIA E. FERREIRA-MELO, LLIAN I. M. TORETTA , HEITOR M ORENO J R.
Departamento de Farmacologia Diviso de Farmacologia Cardiovascular FCM UNICAMP Endereo para correspondncia: Departamento de Farmacologia Diviso de Farmacologia Cardiovascular FCM UNICAMP Campus Universitrio

A definio de hipertenso refratria adotada por nosso grupo difere da adotada por outros autores, medida que, alm das cifras pressricas estipuladas pelos consensos, utilizamos critrios mais rgidos para afastar pseudo-hipertenso arterial resistente e falta de adeso. Tambm um acompanhamento mnimo de seis meses com intervalos entre os atendimentos de duas a seis semanas necessrio para aventar-se a hiptese diagnstica de hipertenso arterial refratria. A investigao de hipertenso secundria e a relacionada a fatores como adeso ao tratamento, estilo de vida e ao/interao de medicamentos so necessrias, devendo ser padronizadas e meticulosamente pesquisadas. A abordagem do paciente deve ser multidisciplinar, porm mantendo-se a empatia mdico/equipe-paciente. Restrio salina deve ser proposta com rigor. O tratamento tem por base a administrao de diurticos em dose plena em associao com frmacos anti-hipertensivos de qualquer outra classe, tambm em doses plenas e posologia racional. Freqentemente, so prescritos quatro a cinco frmacos com mecanismos de ao diferentes. A hipertenso refratria, por definio, no passvel de controle, e embora ainda sem sustentao cientfica adequada, certamente tem algum fundamento a hiptese de que reduzir os nveis pressricos em portadores de hipertenso refratria, mesmo no normalizando seus nveis, deve surtir os mesmos efeitos. Palavras-chave: hipertenso resistente, hipertenso refratria, hipertenso do avental branco, hipertenso secundria, adeso ao tratamento. (Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo 2003;1:164-75) RSCESP (72594)-1302

INTRODUO A hipertenso arterial resistente ou refratria uma sndrome sem definio universalmente aceita, sendo a real prevalncia tambm muito varivel. Alguns estudos sugerem variaes em torno de 3% em programas de controle de hipertenso arterial cuidadosamente estruturados; outros alcanam at 29% em instituies de atendimento tercirio especializado no tratamento de hipertenso arterial(1). Dessa forma, a prevalncia de hipertenso arterial refratria varia de acordo com a populao estudada e as ferramentas diagnsticas e teraputicas utilizadas. Apesar da diversidade de agentes farma-

colgicos disponveis para o tratamento da hipertenso arterial, o relatrio do National Health Nutrition Education Survey (NHANES III, 1995) revelou que somente 27% da populao americana de adultos hipertensos tm a presso arterial controlada (nveis < 140/90 mmHg). A maioria (73%) que deveria estar controlada no atinge as metas recomendadas pelos consensos (2). Uma explicao para resultados to desapontadores estaria relacionada a sua natureza multifatorial. Entretanto, apesar da prescrio adequada de dois ou mais agentes anti-hipertensivos e acompanhamento adequado em centros de tratamento especializado em hiperten-

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so arterial, um expressivo nmero de hipertensos no alcana esses objetivos, sendo considerados resistentes. A definio atual de hipertenso arterial resistente, fornecida pelo JNC VI (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, 1997), considera aquela em que, aps duas consultas consecutivas, os valores pressricos mantm-se acima de 140 mmHg para presso arterial sistlica e de 90 mmHg para presso arterial diastlica(3), a despeito de tratamento no-farmacolgico e farmacolgico trplice institudo, incluindo diurtico, em pacientes que tiveram adeso plena ao tratamento diettico e medicamentoso. A resistncia terapia anti-hipertensiva, como mencionado acima, usualmente multifatorial. Entretanto, erro diagnstico (pseudo-hipertenso) e descumprimento da prescrio mdica (no-adeso) so fatores que tm papel importante na caracterizao da hipertenso arterial resistente. Excludas as causas secundrias de hipertenso arterial e co-morbidades, como obesidade, tabagismo, etilismo e apnia do sono, alm de combinaes inadequadas de frmacos anti-hipertensivos e/ou subdosagens dos mesmos, outras causas devem ainda ser investigadas. Por exemplo, a expanso do volume plasmtico como mediador da resistncia terapia(4). Tambm fatores farmacocinticos e farmacodinmicos podem estar implicados na resistncia s drogas, devendo ser pesquisados e avaliados quando a terapia anti-hipertensiva iniciada(5). Assim, mesmo afastadas todas as causas de pseudo-resistncia, a hipertenso arterial resistente ou refratria freqente na prtica clnica e permanece sendo um desafio para a medicina. PSEUDO-HIPERTENSO A base necessria para avaliao da hipertenso arterial a acurcia da mensurao da presso arterial. Deve ser utilizado esfigmomanmetro devidamente calibrado e aferido, com manguito de tamanho apropriado para a circunferncia braquial em estudo. O ambiente deve ser calmo e as mensuraes devem ser precedidas de um perodo de relaxamento de 5 a 15 minutos, e no mnimo de 60 minutos aps ingesto de caf ou 30 minutos aps consumo de cigarro, uma vez que os principais componentes qumicos de ambos (cafena e nicotina) ele-

vam a presso arterial. O paciente deve permanecer sentado confortavelmente, com o brao apoiado num suporte, mantendo o mesmo altura do pex, ou deitado em decbito dorsal horizontal, sendo necessrias, no mnimo, duas medidas em cada brao com intervalos regulares para maior acurcia do mtodo(6). Na chamada pseudo-hipertenso, encontramos discordncia entre os valores pressricos obtidos na avaliao com manguito braquial (os quais se encontram elevados) e os registrados de forma invasiva, por meio de cateterismo intra-arterial (invariavelmente menores). As causas mais comuns associadas a essa situao so: ateromatose arterial difusa e/ou hiperplasia da camada mdia das artrias (7). A prevalncia de pseudo-hipertenso desconhecida, sabendo-se que aumenta com a idade, necessitando de alto grau de suspeio para confirmao diagnstica por mtodo invasivo. Os seguintes achados devem alertar o cardiologista sobre a ocorrncia de pseudo-hipertenso: 1) exacerbada elevao da presso arterial na ausncia de leses em rgos-alvo; 2) terapia anti-hipertensiva acompanhada de sintomas de hipotenso arterial e ausncia de excessiva reduo da presso arterial; 3) calcificao de artria radial; 4) presso braquial maior que a presso de extremidades inferiores; 5) hipertenso arterial sistlica isolada com nveis de presso arterial muito elevados. A manobra de Osler pode ser realizada como primeira triagem. Consiste em insuflar o manguito braquial acima da presso arterial sistlica e palpar simultaneamente a artria radial, que permanece como um cordo endurecido e no compressvel, caracterizando a manobra de Osler positiva (8). discutvel sua real validade no diagnstico de pseudo-hipertenso. Outras manobras podem ser realizadas e dispositivos no-invasivos de mensurao da presso arterial podem ser utilizados (9). Destes, os equipamentos que usam mtodos oscilomtricos apresentam maior aproximao com os valores obtidos de forma invasiva por cateterismo intra-arterial, auxiliando na diferenciao entre pseudo-resistncia ou pseudo-hipertenso e hipertenso arterial resistente verdadeira(10). ADESO AO TRATAMENTO A adeso ao tratamento definida como o grau de obedincia do paciente prescrio e s instrues mdicas, isto , como o paciente cumpre as recomendaes mdicas, em termos

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de tomar a medicao prescrita, seguir a dieta, realizar mudanas no estilo de vida e comparecer s consultas mdicas, coincidindo com a orientao mdica estipulada(11, 12). Vrios fatores exercem influncia na adeso do paciente ao tratamento anti-hipertensivo. Entre eles, citamos os relacionados: ao paciente, como sexo, idade, etnia, estado civil, escolaridade e nvel socioeconmico; doena, como cronicidade, ausncia de sintomas e/ou conseqncias tardias; a crenas, hbitos de vida e culturais, como a percepo da seriedade do problema, ignorncia, experincia com a doena, contexto familiar, conceito sade-doena e auto-estima; ao tratamento, como custo, efeitos colaterais, esquemas teraputicos complexos e qualidade de vida; a aspectos institucionais, como poltica de sade, acessos ao servio pblico, distncia, tempo de espera e tempos de atendimento(13); aos membros da equipe de sade que assistem o hipertenso, especialmente a relao mdico-paciente, que constitui fator de grande importncia na adeso do hipertenso ao tratamento(14). Dessa forma, o controle inadequado da presso arterial pode estar relacionado falta de adeso, um simples mas importante determinante do tratamento anti-hipertensivo e no a refratariedade, devendo, portanto, ser minuciosamente avaliado e excludo na caracterizao da hipertenso arterial resistente. importante lembrar que outras apresentaes clnicas de hipertenso (como, por exemplo, difcil controle, maligna, avental-branco) no devem ser interpretadas como hipertenso arterial resistente. HIPERTENSO ARTERIAL RESISTENTE ASSOCIADA PRESCRIO INADEQUADA DE FRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS Uma reviso da hipertenso arterial resistente, realizada em centro tercirio de atendimento mdico por Yakovlevitch e Black,(15) da Universidade de Yale, demonstrou que a dosagem subteraputica de anti-hipertensivos foi a causa mais freqente de resistncia ao tratamento medicamentoso (43% dos casos), e que a otimizao das doses desses medicamentos e, particularmente, o uso de diurticos por via oral permitiram controlar a presso arterial dos pacientes referendados como portadores de hipertenso arterial resistente. Demonstrou-se, dessa forma, que existe certa relutncia por parte dos clnicos em prescrever diurticos em doses apropriadas, a despeito das evidncias mostrando a importncia do controle do fluido extrace-

lular e do volume sanguneo no tratamento da hipertenso arterial. Sabe-se, tambm, que alguns anti-hipertensivos, como os simpatolticos e os vasodilatadores diretos, promovem reteno de sdio e gua, contribuindo para a refratariedade da hipertenso arterial ou a pseudotolerncia observada com a administrao desses frmacos. As novas drogas hipotensoras, desenvolvidas para serem administradas em dose nica diria, podem falhar em proporcionar 24 horas de efeito anti-hipertensivo ou demorar a atingir nveis plasmticos adequados. Dessa forma, a administrao de drogas com baixa relao vale/ pico tambm podem ser responsveis pelo inadequado controle da presso arterial ou aparente resistncia. Alguns pacientes so especialmente suscetveis a determinados medicamentos, manifestando efeitos colaterais que levam intolerncia ao frmaco e ao abandono do tratamento, sendo eventualmente rotulados como hipertensos resistentes. INTERAES COM DROGAS Os antiinflamatrios no-esterides causam reteno de sdio, aumento da volemia, inibio dos efeitos das prostaglandinas vasodilatadoras renais e aumento da resposta vasoconstritora aos hormnios vasopressores, elevando, dessa forma, a presso arterial. Algumas metaanlises demonstraram que os antiinflamatrios elevam a presso arterial mdia em aproximadamente 4 mmHg a 5 mmHg. Apenas a aspirina no participa dessa importante interao medicamentosa(17). Os antiinflamatrios no-esterides tambm antagonizam os efeitos de outras drogas anti-hipertensivas, especialmente os da furosemida e da enzima conversora da angiotensina, podendo, assim, interferir no controle da presso arterial. A hipertenso arterial duas a trs vezes mais freqente em mulheres que tomam contraceptivos orais(18, 19), especialmente em obesas, idosas e tabagistas. A suspenso do uso desses medicamentos normaliza a presso arterial em alguns meses. O uso de cocana e anfetamina deve ser considerado em todos os pacientes que se apresentam nas unidades de emergncia com problemas relacionados hipertenso arterial(20). A intoxicao aguda por anfetamina similar quela da cocana, porm mais prolongada, podendo durar vrias horas. Em pacientes em uso de

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betabloquedores, a anfetamina ocasiona aumento paradoxal da presso arterial, bem como vasoconstrio coronariana, pela exagerada estimulao das catecolaminas sobre os alfa-receptores adrenrgicos no bloqueados (21). As aminas simpatomimticas, substncias vasoativas como fenilpropanolamina, efedrina e oximetazolina, presentes em descongestionantes nasais, quando usadas por perodos prolongados, podem causar aumento da presso arterial ou interferir com a ao das drogas antihipertensivas. Os efeitos das aminas simpatomimticas resultam da atividade agonista alfaadrenrgica pela estimulao direta de receptores adrenrgicos, e indireta pela facilitao da liberao de noradrenalina dos estoques neuronais(22). Os antidepressivos tricclicos antagonizam os efeitos hipotensores das drogas bloqueadoras adrenrgicas (como, por exemplo, guanetidina), por impedirem a captao dessas drogas antihipertensivas em terminaes nervosas adrenrgicas. Interaes similares tambm so observadas com clonidina e metildopa(23). A ciclosporina tem efeito conhecido sobre a presso arterial, com relatos de desenvolvimento de hipertenso arterial em 50% a 70% dos pacientes transplantados. Vasoconstrio renal e diminuio da excreo de gua so observadas em pacientes com hipertenso arterial induzida pela ciclosporina. Os diurticos so particularmente efetivos nessa situao. Os corticides promovem reteno de sal e gua e hipertenso arterial volume-dependente, por apresentarem atividade mineralocorticide(25). CONDIES ASSOCIADAS Etilismo Desde o incio do sculo XX, estudos epidemiolgicos tm demonstrado associao entre hipertenso arterial e consumo de lcool, sendo considerada uma causa comum de elevao reversvel da presso arterial. A contribuio do lcool sobre a prevalncia de hipertenso arterial na populao varia de acordo com a quantidade ingerida e da populao em estudo. O consumo de doses superiores a 30 ml de etanol por dia est relacionado a aumento da presso arterial(26). Os efeitos do lcool sobre a presso arterial, aparentemente, no so mediados por alteraes estruturais, e sim por mudanas vasculares funcionais reversveis, com participao do sistema nervoso simptico, substncias va-

soativas e alteraes do transporte celular de eletrlitos. A resistncia terapia anti-hipertensiva tambm tem sido relacionada ao consumo de lcool, por interferncia direta sobre os efeitos das drogas hipotensoras ou associadas pseudo-resistncia ocasionada pela m adeso ao tratamento observada em alcolatras.(27) Tabagismo O ato de fumar um cigarro causa elevao transitria da presso arterial, sendo a durao do efeito na elevao dos nveis pressricos influenciada pelo nmero de cigarros consumidos por dia. Estudos experimentais em humanos e animais tm demonstrado que o mecanismo pelo qual o tabagismo promove essas alteraes est associado ao efeito da nicotina sobre a liberao de catecolaminas neuronais e das suprarenais, os quais aumentam a freqncia cardaca, o volume sistlico e a contratilidade miocrdica, promovendo vasoconstrio sistmica e aumento de fluxo para a musculatura esqueltica. A nicotina atua sobre o eixo hipotlamo-hipfise, estimulando a secreo do fator liberador de corticotrofina e aumentando os nveis de endorfina, hormnio adrenocorticotrfico, vasopressina e corticosterides proprocionalmente concentrao plasmtica alcanada(28, 29). Outro importante efeito da nicotina sobre o sistema cardiovascular relacionado alterao da funo endotelial demonstrada em estudos de complacncia venosa de veia dorsal da mo em tabagistas (30). Tambm a administrao de nicotina transdrmica (adesivos) em no-tabagistas ou tabagistas de grau leve pode causar disfuno endotelial(31, 32). Dessa forma, o tabagismo est associado elevao persistente da presso arterial e ao aumento da variabilidade pressrica(33, 34). Por outro lado, os efeitos da terapia anti-hipertensiva com betabloqueadores encontram-se atenuados em hipertensos tabagistas (35). Obesidade Estudos experimentais e clnicos tm demonstrado que o excesso de peso eleva a presso arterial. O mecanismo exato pelo qual a obesidade provoca essa alterao no est totalmente esclarecido. Sabe-se que obesidade est associada a aumento do dbito cardaco, resistncia vascular perifrica e fluxo sanguneo regional, que promovem expanso do volume extracelular e alterao da funo renal, manifestada por alterao da curva presso/natriurese e reteno renal de sdio. Inicialmente, por au-

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mento da reabsoro tubular na fase inicial da obesidade, e, posteriormente, secundria a leso glomerular com perda de funo(36). Outro importante fator a atividade plasmtica da renina que est aumentada em obesos, independentemente da reteno de sdio e do aumento do volume extracelular. O papel da angiotensina II reforado pela eficcia observada no tratamento de jovens obesos hipertensos com inibidores da enzima conversora da angiotensina(37). Pacientes obesos com hipertenso de difcil controle tambm exibem maior grau de resistncia insulnica, obesidade centrpeta e hipertrofia das fibras msculo-esquelticas quando comparados a hipertensos bem controlados pareados para idade, sexo e ndice de massa corporal(39). Isso sugere que a hipertrofia do msculo liso dos vasos de resistncia induzida pela insulina seja responsvel pelo aumento da resistncia vascular perifrica em pacientes obesos com resistncia insulina e hipertenso arterial. Finalmente, a obesidade e a hiperinsulinemia bloqueiam a efetividade das drogas antihipertensivas, contribuindo, dessa maneira, para resistncia ao tratamento medicamentoso da hipertenso arterial. Apnia obstrutiva do sono A apnia obstrutiva do sono deve ser considerada causa de hipertenso arterial resistente em todo paciente obeso que apresenta episdios de apnia durante o sono. Tem sido documentado que mais de 40% dos pacientes com hipertenso arterial resistente so portadores de apnia obstrutiva do sono no diagnosticada(39). A monitorizao ambulatorial da presso arterial demonstra que esses pacientes no apresentam descenso noturno com a variao do ritmo circadiano e a monitorizao do sono confirma a presena de vrios episdios de apnia e hipoxia durante o sono, caracterizando o quadro(40). As alteraes hemodinmicas agudas que ocorrem durante a apnia obstrutiva do sono incluem: hipertenso sistmica e pulmonar, aumento da pr-carga ventricular esquerda e direita, e diminuio do dbito cardaco. Vrios mecanismos foram propostos para explicar essas mudanas (41, 42): 1) aumento da descarga simptica como resposta fisiolgica a hipoxia e hipercapnia (alm disso, os pacientes com apnia obstrutiva do sono podem ter resposta vascular perifrica anormal a hipoxia e

aumento da sensibilidade a vasoconstritores); 2) aumento da presso negativa intratorcica durante o esforo inspiratrio contra vias areas fechadas (semelhante manobra de Muller), tendo como conseqncia elevao da presso de enchimento diastlico do ventrculo esquerdo e alterao da funo diastlica; 3) interrupes repetidas do sono e aumento contnuo dos nveis de catecolaminas e do tono simptico; 4) diminuio da responsividade vascular bradicinina, que reversvel com terapia com CPAP(43); 5) reduo da sensibilidade de barorreflexos; e 6) os quimiorreceptores podem sofrer adaptao a hipoxia e hipercapnia em longo prazo, mantendo atividade simptica perifrica aumentada e elevao da presso arterial, inclusive na ausncia de exposio a hipoxia. Estudo recente demonstrou que pacientes com hipertenso e apnia do sono apresentam maior elevao da presso arterial sistmica frente a hipoxia induzida experimentalmente que os pacientes hipertensos sem apnia(44, 45). Compresso do sistema nervoso central Uma causa rara de compresso da regio ventrolateral da medula oblonga (zona de entrada de razes dos nervos cranianos IX e X) pela artria cerebelar pstero-inferior detectada por meio de angiografia e de ressonncia magntica nuclear foi encontrada em 8 pacientes com hipertenso refratria. A descompresso cirrgica da medula oblonga reduziu a presso arterial nesses pacientes (46). Hipertenso arterial secundria A hipertenso arterial secundria achado relativamente comum em centros de referncia de tratamento de hipertenso resistente. A presena de resistncia ao tratamento anti-hipertensivo em pacientes com boa adeso chama a ateno para o diagnstico de hipertenso arterial secundria. Entre as vrias causas de hipertenso arterial secundria existentes e descritas na literatura, chamamos a ateno para as mais freqentemente encontradas em servios de atendimento especializado(47). Hipertenso renovascular A estenose da artria renal a causa tratvel mais comum de hipertenso secundria, e deve ser suspeita diagnstica em hipertensos com histria de recente comeo ou hipertensos que no respondem a um tratamento que anteriormente controlava a presso arterial. O renograma com captopril e o ultra-som Doppler de

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artria renal so procedimentos de boa sensibilidade para deteco de estenose da artria renal de grau importante. A angiorressonncia aps injeo de gadolnio tem sido indicada para visualizao da aorta e das artrias renais, reservando-se a angiografia para estudos com indicao de interveno transluminal com ou sem implante de endoprteses (48). Hiperaldosteronismo primrio Atualmente, admite-se que o hiperaldosteronismo primrio seja responsvel por cerca de 5% a 15% dos casos de hipertenso arterial sistmica secundria. Entretanto, mais de 30% dos pacientes com hiperaldosteronismo primrio apresentam hipertenso arterial resistente, muitos deles sem hipopotassemia(49). As duas principais causas de hiperaldosteronismo primrio so a hiperplasia adrenal idioptica e o adenoma produtor de aldosterona, sendo maior a prevalncia de hiperplasia adrenal idioptica entre homens (proporo 4:1), negros e aps a sexta dcada de vida. Adenomas so mais comuns em mulheres (proporo de 2:1) entre 30 e 50 anos de idade. O hiperaldosteronismo primrio deve ser suspeitado em: 1) pacientes com hipocalemia espontnea ou no-provocada, especialmente entre hipertensos; 2) pacientes que desenvolvem hipocalemia severa e/ou persistente na presena de doses baixas ou moderadas de diurticos no-poupadores de potssio; e 3) pacientes com hipertenso arterial resistente. Alm da hipertenso arterial, pode-se encontrar adinamia, distenso abdominal, leo adinmico (decorrente de hipocalemia) e manifestaes relacionadas s complicaes da hipertenso (como, por exemplo, insuficincia cardaca, seqelas de acidente vascular cerebral, sopros carotdeos, proteinria, insuficincia renal, encefalopatia hipertensiva e retinopatia). Entretanto, pacientes com hiperaldosteronismo primrio no costumam apresentar manifestaes especficas ao exame fsico, da a importncia de se manter alto ndice de suspeio(50, 51). A concentrao plasmtica de aldosterona e a relao entre a concentrao plasmtica de aldosterona e a atividade da renina plasmtica so testes teis para screening, mas no selam o diagnstico. O diagnstico deve ser determinado por meio da quantificao da aldosterona urinria de 24 horas. A tomografia computadorizada com contraste, apesar de til, no detecta cerca de 50% dos adenomas, sendo a dosagem de aldosterona da veia supra-renal con-

siderada o padro-ouro para determinar a lateralidade da doena(52). Pode ser feito o teste teraputico com espironolactona, mediante administrao de 100 mg de espironolactona, por via oral, a cada seis horas, por cinco semanas. O teste considerado positivo quando se observa reduo de pelo menos 20 mmHg na presso arterial diastlica, mas por ser muito demorado e de aplicao difcil no mais utilizado como teste diagnstico. O tratamento cirrgico nos casos de adenoma, e essencialmente clnico nos casos de hiperplasia. Nesses casos, a espironolactona o frmaco de escolha. Outros diurticos poupadores de potssio (como, por exemplo, amilorida e triantereno) no so boas opes, pois no se ligam aos receptores mineralocorticides, sendo utilizados em associao com outros frmacos anti-hipertensivos, visando ao controle adequado da presso arterial. Feocromocitoma O feocromocitoma um tumor de origem neuroectodrmica, com localizao predominantemente supra-renal, podendo tambm localizarse em tecidos cromafins (origem simptica extra-adrenal, 10% dos casos denominados paragangliomas). Por serem produtores de epinefrina e norepinefrina, e, em alguns casos, de dopamina, os feocromocitomas causam hipertenso arterial em 90% dos casos, podendo ser bilaterais (10% dos casos), unilaterais (com localizao preferencial direita) e malignos (10% dos casos, dos quais 10% j so metastticos). Podem ocorrer em associao com neoplasia endcrina mltipla do tipo 2 ou juntamente s sndromes neuroectodrmicas, como a sndrome de von Hippel-Lindau e a neurofibromatose do tipo 1(53). Esses tumores so encontrados em todas as idades e em ambos os sexos, e so mais comumente diagnosticados na quarta e na quinta dcadas de vida. A hipertenso arterial pode se apresentar como crises paroxsticas, porm em aproximadamente metade dos casos manifesta-se como hipertenso resistente. Outros peptdeos, como, por exemplo, somatostatina, substncia P, hormnio liberador de corticotrofina, beta-endorfina e peptdeo vasoativo intestinal, tambm podem ser liberados pelo tumor, resultando em apresentaes clnicas atpicas. As manifestaes laboratoriais inespecficas incluem: hiperglicemia, acidose ltica, hipopotassemia (secundria a diarria), hipercalcemia, aumento dos cidos graxos livres circulantes,

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policitemia decorrente do aumento da produo de eritropoietina pelas clulas tumorais, aumento de transaminases, enzimas pancreticas e cardacas como resultado de severa vasoconstrio, e isquemia. O diagnstico definitivo estabelecido pela demonstrao de nveis elevados das catecolaminas urinrias epinefrina e norepinefrina e tambm pela elevao dos nveis plasmticos de dopamina(54). Os mtodos de localizao do feocromocitoma incluem tomografia computadorizada, ressonncia magntica nuclear, e cintilografia e mapeamento com metaiodobenzil-guanidina(55). O tratamento definitivo cirrgico(56). A IMPORTNCIA DA SOBRECARGA VOLMICA Um dos principais fatores determinantes da presso arterial e da composio aquosa do corpo o equilbrio entre ingesto oral e excreo renal e perda extra-renal, regulados pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona, peptdeo natriurtico atrial e receptores atriais e renais de presso(57). A sobrecarga de volume que acompanha um balano positivo de sdio corporal representa importante causa de hipertenso arterial resistente. Vrias situaes comuns esto associadas a essa condio, como, por exemplo, a excessiva ingesto de sal, levando elevao da presso arterial em pacientes hipertensos recebendo medicao anti-hipertensiva, assim como o uso de vasodilatadores diretos (minoxidil e hidralazina) ou bloqueadores adrenrgicos (alfa e betabloqueadores), que promovem expanso de volume e resistncia ao tratamento farmacolgico (pseudo-resistncia). Nessas situaes, o controle do volume intravascular com doses apropriadas de diurticos acompanhado de controle da presso arterial. freqente pacientes encaminhados referidos por hipertenso arterial resistente no terem recebido prescrio adequada de diurticos, apesar de estarem tomando dois ou trs frmacos anti-hipertensivos, e, em alguns casos, a escolha do diurtico ter sido inapropriada. o caso, por exemplo, de diurtico de ala de curta durao para pacientes com funo renal normal ou diurticos tiazdicos de longa durao para pacientes com insuficincia renal, que podem resultar em inadequada natriurese e diurese. Quando a sobrecarga de volume provvel, a avaliao da excreo de sdio na urina de 24 horas permite desmascarar uma falsa restrio salina informada

pelo paciente. A distino fisiopatolgica entre hipertensos volume-dependentes e renina-dependentes baseada na determinao da atividade da renina plasmtica, estando < 0,65 nos pacientes volume-dependentes e > 0,65 nos hipertensos renina-dependentes, permitindo, assim, uma escolha mais apropriada de medicamentos anti-hipertensivos para cada situao(58). AVALIAO DIAGNSTICA A avaliao do paciente hipertenso com suspeita de resistncia ao tratamento anti-hipertensivo deve necessariamente incluir histria clnica cuidadosamente tomada e exame fsico completo, incluindo medidas da presso arterial de ambas as extremidades superiores obedecendo aos critrios dos consensos e da boa prtica mdica. Pesquisa para flutuaes ortostticas da presso arterial e exame de fundo de olho para avaliao de retinopatia hipertensiva tambm devem ser realizados, assim como exame cardiovascular completo, incluindo palpao de pulsos perifricos e pesquisa de sopros abdominais. A avaliao laboratorial bsica deve incluir pesquisa da funo renal, proteinria de 24 horas, dosagem de eletrlitos plasmticos e urinrios, e eletrocardiograma. Exames especializados para avaliao de hipertenso arterial secundria devem ser realizados nos casos em que a histria e o exame fsico apontam para uma causa secundria de hipertenso ou, ento, quando ocorre insucesso no tratamento medicamentoso adequado institudo. Os pacientes tambm devem ser encorajados a realizar medidas de presso arterial no prprio domiclio e a elaborar um dirio que permita posterior confronto com as medidas obtidas no consultrio/ambulatrio. Ocorrendo discrepncia, e sempre que houver indicao, a monitorizao ambulatorial da presso arterial deve ser realizada. Independentemente do mtodo de medida da presso arterial, deve-se atestar o diagnstico de hipertenso refratria somente aps a certeza da adeso do paciente ao tratamento e excluso de pseudo-hipertenso refratria. Isso requer, tambm, alto grau de empatia mdico/equipe-paciente. Assim, recomenda-se o encaminhamento de pacientes com alto grau de suspeio de hipertenso refratria a servios tercirios somente depois de tomados os primeiros passos na investigao diagnstica. Exames complementares mais sofisticados e de maior custo devem ter indicao algo restrita,

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mesmo em centros tercirios no especializados. A monitorizao ambulatorial da presso arterial proporciona importantes dados diagnsticos e teraputicos sobre o comportamento da presso arterial em hipertensos resistentes e permite: 1) descartar a hipertenso do avental branco; 2) avaliar a resposta teraputica ao esquema anti-hipertensivo institudo, bem como a necessidade de terapia adicional; e 3) identificar e estratificar os pacientes quanto ao risco cardiovascular. Com relao a este ltimo aspecto, pacientes com presso arterial diastlica (medida pela monitorizao ambulatorial da presso arterial) com nveis > 97 mmHg apresentaram maior progresso de dano em rgosalvo quando comparados a outros com nveis diastlicos mais baixos (10). A monitorizao da presso arterial tambm til para se detectar ausncia de queda de presso arterial no perodo noturno em pacientes com hipertenso refratria, achado que implica maior risco cardiovascular e reavaliao posolgica dos anti-hipertensivos em uso(10). Pode ser til, tambm, na identificao de pseudo-resistncia (ao/ interao medicamentosa) e de causas secundrias, como, por exemplo, a apnia do sono, associada, em at 40% dos pacientes, elevao da presso arterial. Tal achado implica a necessidade de maior esclarecimento diagnstico e tratamento especfico da apnia do sono, podendo-se reduzir ou at abolir o uso de frmacos anti-hipertensivos (39) (Fig. 1) TRATAMENTO Considerando-se a definio de hipertenso arterial resistente proposta anteriormente, os resultados do tratamento do hipertenso refratrio podem parecer frustrantes, tanto sob a viso do paciente como da equipe multidisciplinar que o assiste. Entretanto, partindo-se do pressuposto de que a reduo dos nveis de presso arterial retarda o dano em rgos-alvo, bem como diminui a morbidade e a mortalidade em hipertensos de forma geral(59), certamente a hiptese de que reduzir os nveis pressricos em portadores de hipertenso refratria, mesmo no os normalizando, deve surtir os mesmos efeitos tem algum fundamento. No entanto, no h estudos bem desenhados e conduzidos que sustentem essa hiptese sob o ponto de vista cientfico. importante reforar que, por definio, hipertensos pseudo-refratrios, em estgio III (VI JNC, 1997)(2) e at mesmo com hipertenso de

causa secundria, no necessariamente fazem parte desse grupo especial. Como para a doena hipertensiva em seu todo, na hipertenso arterial refratria todas as medidas no-farmacolgicas devem ser adotadas, porm algumas com maiores precaues, outras com maior empenho. S a abordagem multidisciplinar do paciente com retornos breves pode melhorar a adeso ao tratamento, a qualidade de vida, o freqente sentimento de incapacidade para o trabalho e a auto-estima baixa. Com base nessa abordagem, observase ntida reduo da procura de servios de emergncia/urgncia e ambulatrios de assistncia primria/secundria, bem como da freqncia de mudanas do tratamento farmacolgico. Para isso, a conscientizao do paciente quanto s caractersticas da hipertenso refratria tambm fundamental. Os efeitos colaterais do tratamento farmacolgico devem ser abordados; quando se torna impossvel a suspenso da(s) droga(s) relacionada(s), deve-se informar o paciente, cabendo a deciso final ao mesmo. No entanto, isso deve ser feito somente aps a discusso ampla do problema, procurando-se reduzir o estresse psicolgico e o sentimento de culpa do paciente. As medidas no-farmacolgicas mais eficazes na hipertenso arterial refratria so aquelas relacionadas s modificaes de estilo de vida, sendo as principais: 1) perda de peso; 2) combate ao sedentarismo; 3) cessao do hbito de fumar; 4) limitao da ingesto de bebidas alcolicas; e 5) diminuio de estresse de qualquer modalidade. Outras medidas, relacionadas aos mecanismos fisiopatolgicos mais importantes da hipertenso refratria, como volume sanguneo aumentado, hiperatividade simptica aumentada e vasoconstrio arteriolar, so: 1) restrio hidrossalina; 2) apoio psicoterpico, incluindo ou no a prescrio de ansiolticos; e 3) atividade fsica prescrita de acordo com a limitao do paciente por sintomas e com o grau de acometimento de rgos-alvo. O tratamento medicamentoso deve sempre contar com diurticos em doses e a intervalos de tomadas adequados. Simpatolticos de ao central e betabloqueadores em doses plenas tambm esto indicados. Freqentemente so prescritos inibidores da enzima conversora da angiotensina e antagonistas de receptores AT1 para angiotensina II. Bloqueadores de canais de clcio e vasodilatadores de ao direta tambm podem ser teis, mas podem causar reteno hdrica com edema e rapidamente induzir tole-

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Pesquisa de Hipertenso Arterial Refratria

Avaliao de pacientes encaminhados: anamnese, exame fsico e laboratorial Reavaliao da teraputica atual: adeso, tolerncia, doses adequadas Hipertenso arterial Pesquisa de interao com drogas no-anti-hipertensivas Negativa Pesquisa de condies associadas: tabagismo, apnia do sono, alcoolismo ou excesso na ingesto de sdio Ausncia Pesquisa de hipertenso arterial de consultrio ou pseudo-resistncia Negativa Pesquisa e excluso de hipertenso arterial secundria Negativa Reforar importncia e obedincia ao tratamento no-farmacolgico Modificar o esquema teraputico de forma individualizada

Presso arterial controlada No HIPERTENSO ARTERIAL REFRATRIA

Figura 1. Pesquisa de hipertenso arterial refratria. (Algoritmo utilizado no Setor de Farmacologia Vascular HC/FCM Unicamp.) rncia farmacolgica. A hidralazina, o minoxidil e a guanetidina podem ser utilizados, porm as altas doses necessrias e seus efeitos colaterais no os tornam frmacos preferenciais na hipertenso refratria, como proposto por alguns centros especializados.

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REFRACTORY HYPERTENSION:
DIAGNOSIS AND TREATMENT
JUAN C. YUGAR-TOLEDO, SLVIA E. FERREIRA-MELO, LLIAN I. M. TORETTA , HEITOR M ORENO J R.
The definition of refractory or resistant hypertension used by our group differs of those used by other authors, because besides the blood pressure levels adopted, we use more rigid criteria to avoid the diagnostic of pseudo-arterial resistant hypertension and adhesion lack. Also a minimum follow-up of six months with intervals between two to six weeks is necessary to be sure of the diagnosis of refractory hypertension. The investigation of secondary hypertension must include adhesion to the treatment, lifestyle and action/interaction of medicines. The approach of these patients should be multidisciplinary, however keeping the empathy between physicians-patient. Salt restriction must always be suggested. The treatment always must have diuretics administration in full dose in association with other antihypertensive drugs of any other class, also in full doses and rational dosage. Frequently, 4-5 antihypertensive drugs are prescribed with different mechanisms of action. The refractory hypertension, by definition, is not susceptible to control, but certainly to reduce the blood pressure levels in these patients should have beneficial effects on the cardiovascular morbidity and mortality. Key words: resistant hypertension, refractory hypertension, white coat hypertension, secondary hypertension, treatment adhesion. (Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo 2003;1:164-75) RSCESP (72594)-1302

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