ANTIBITICOS p-LACTMICOS El principal componente estructural de la pared celular bacteriana es la capa de peptidoglucano.

La estructura bsica es una cadena de 10 a 65 residuos disacridos formados por molculas de Nacetilglucosamina que alternan con molculas de cido N-acetilmurmico. Estas cadenas se entrelazan entre s mediante puentes peptdicos que confieren a la bacteria una cubierta rgida. Unas enzimas especficas, pertenecientes a una gran familia de serina proteasas, catalizan la formacin de las cadenas y los puentes (p. ej., transpeptidasas, transglucosilasas, carboxipeptidasas). Estas enzimas reguladoras se denominan protenas de unin a la penicilina (PBP) debido a que se pueden unir a los antibiticos |3lactmicos. Cuando las bacterias en proliferacin se exponen a estos antibiticos, el frmaco se une a unas PBP especficas de la pared celular bacteriana e inhibe la formacin de puentes entre las cadenas de peptidoglucano. A su vez, este proceso activa ciertas autolisinas que degradan la pared celular y originan la destruccin celular. Por tanto, los antibiticos (3-lactmicos generalmente actan como frmacos bactericidas. Las bacterias adquieren resistencia a los antibiticos [3-lactmicos a travs tres mecanismos generales: 1) evitando la interaccin entre el antibitico y la molcula diana de PBP; 2) modificando la unin del antibitico a la PBP, y 3) hidrolizando el antibitico mediante P-lactamasas. El primer mecanismo de resistencia tan slo est presente en bacterias gramnegativas (especialmente en el gnero Pseudomonas), ya que disponen de una membrana externa que recubre la capa de peptidoglucano. La penetracin de los antibiticos P-lactmicos al interior de los bacilos gramnegativos requiere el paso a travs de los poros situados en la membrana exterior. Los cambios en las protenas (porinas) que forman la pared de los poros pueden modificar el tamao o la carga de estos canales e impedir el paso del antibitico. Igualmente, la resistencia puede aparecer como consecuencia de una modificacin del antibitico Plactmico que se une a la PBP, lo cual puede llevarse a cabo a travs de: 1) una sobreproduccin de BPB (de forma infrecuente); 2) adquisicin de una nueva PBP (p. ej., resistencia a meticilina en Staphylococcus aureus), o 3) modificacin de una PBP existente mediante recombinacin (p. ej., resistencia a penicilina en Streptococcus pneumoniae) o una mutacin puntual (resistencia a penicilina en Enterococcusfaeum). Por ltimo, la bacteria puede producir P-Iactamasas que inactivan los antibiticos P-lactmicos. Sorprendentemente, las p-lactamasas pertenecen a la misma familia de serina proteasas que las PBP. Se han descrito ms de 200 P-lactama sas diferentes. Algunas son especficas para penicilinas (es decir, penicilinasas), cefalosporinas (cefalosporinasas) o carbapenmicos (carbapenemasas), mientras que otras poseen un espectro amplio de actividad, incluyendo algunas que son capaces de inactivar la mayora de antibiticos |3-lactmicos. Queda fuera del alcance de este captulo llevar a cabo una descripcin detallada de las |3-lactamasas, aunque consideramos pertinente introducir un breve comentario con el fin de comprender las limitaciones de los antibiticos (3-lactmicos. Un sistema de clasificacin ha separado las |3-lactamasas en cuatro clases (A aD). Las (3-lactamasas pertenecientes a la clase A ms frecuentes son SHV-1 y TEM-1, unas penicilinasas fabricadas por numerosos bacilos gramnegativos (p. ej., Escherichia, Klebsiella) y dotadas de actividad mnima frente a las cefalosporinas. Por desgracia, algunas mutaciones puntuales sencillas de algunos genes que codifican estas enzimas han creado |3-lactamasas con actividad frente a todas las penicilinas y las cefalosporinas. Estas enzimas reciben el nombre de P-lactamasas de espectro extendido (ESBL) y resultan especialmente problemticas debido a que son codificadas por plsmidos que pueden transferirse de un microorganismo a otro. Las p-lactamasas incluidas en la clase B son metaloenzimas dependientes de cinc que poseen un amplio espectro de actividad frente a todos los frmacos |3-lactmicos, entre ellos las cefaminicinas y los carbapenmicos. Las p-lactamasas de clase C se componen principalmente de cefalosporinasas codificadas por el cromosoma bacteriano. Su expresin suele encontrarse reprimida, aunque esta situacin puede modificarse como consecuencia de la exposicin a ciertos antibiticos |3lactmicos inductores o por mutaciones en los genes encargados de controlar la expresin de estas enzimas. La expresin de este grupo de p-lactamasas resulta especialmente preocupante, ya que poseen actividad frente a las ms potentes cefalosporinas de espectro extendido. La clase D de P-lactamasas engloba diversas penicilinasas fabricadas fundamentalmente por bacilos gramnegativos. Cefalosporinas y cefamicinas Las cefalosporinas (tabla 20-3) son antibiticos P-lactmicos derivados del cido 7-aminocefalospornico que fueron aislados inicialmente a partir del moho Cephalosporium. Las cefamicinas estn ntimamente relacionadas con las cefalosporinas, si bien contienen un radical de oxgeno en lugar de azufre en el anillo dihidrotiacina, lo que les confiere una estabilidad mayor frente a la hidrlisis por P-lactamasas. Estos dos grupos de antimicrobianos presentan el mismo mecanismo de accin que las penicilinas, pero poseen un espectro antibacteriano ms amplio, son resistentes a muchas P-lactamasas y estn dotados de unas

propiedades farmacocinticas superiores (como una semivida ms prolongada). Las modificaciones bioqumicas de la molcula bsica del antibitico dan lugar a frmacos con mejor actividad y propiedades farmacocinticas. Las cefalosporinas cuentan con una actividad frente a bacterias gramnegativas mayor que las penicilinas. Esta actividad vara en las diferentes generaciones de cefalosporinas. La actividad de los antibiticos de espectro reducido de primera generacin se limita bsicamente a Escherichia coli, especies de Klebsiella, Proteus mirabilis y algunos cocos grampositivos sensibles a oxacilina. Muchos de los antibiticos de espectro ampliado de segunda generacin son tambin activos frente a Haemophilus influenzae, los gnero Enterobacter, Citrobacter, Serratia y algunos anaerobios, como Bacteroides fragilis. Los antibiticos de tercera generacin de amplio espectro y los de cuarta generacin de mximo espectro disponen de actividad frente a la mayora de enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa. Los antibiticos de mximo espectro ofrecen una mayor estabilidad frente a las P-lactamasas. No obstante, las bacterias gramnegativas han desarrollado rpidamente resistencia a la mayora de cefalosporinas y cefamicinas (principalmente como consecuencia de la produccin de P-lactamasas), lo que ha restringido significativamente el empleo de estos frmacos.
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