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CONTINUACIÓN DE GLOMERULONEFRITIS

Para empezar os recuerdo el esquema de las glomerulonefritis (GN)

GN por cambios mínimos


No proliferativas
GN membranosa
Difusas
GN Proliferativa endocapilar

Proliferativas GN proliferativa exocapilar o GNRP

GN GN membranoproliferativa

No proliferativas Hialinosis segmentaria y focal

Focales Enfermedad de Benger o Nefropatía IgA

Proliferativas Nefropatía IgM

Nefropatía IgG

Hoy nos vamos a centrar en las resaltadas en negrita, es decir, la GN proliferativa o


GNRP (rápidamente progresiva) y la GN membranoproliferativa. Así pues...
empezamos!.

GN Proliferativa extracapilar o GNRP


Definición: sólo se considerará que se trata de una GN proliferativa extracapilar
cuando más del 50% de los glomérulos presentan proliferación de células epiteliales
(semilunas). Si el porcentaje de glomérulos con proliferación es menor del 50% se
definirá como una Glomerulonefritis del tipo que sea con proliferación extracapilar
asociado. Ej: GN proliferativa endocapilar con proliferación extracapilar asociada.
El síndrome nefrítico agudo es la correlación clínica glomerular aguda que, en
su forma más grave, se caracteriza por inicio brusco (días o semanas) de insuficiencia
renal aguda y oliguria (400 ml de orina al día). La obstrucción de la luz capilar del
glomérulo por las células inflamatorias infiltradas y la proliferación de las células
glomerulares nativas y la vasoconstricción intrarrenal debida al desequilibrio local de
sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras hacen que disminuya tanto el flujo
sanguíneo renal como la filtración glomerular. Esto se traduce en el análisis de orina
como presencia de cilindros hemáticos, hematíes con alteraciones morfológicas,
leucocituria y proteinuria subnefrótica (menor de 3 gramos en 24 horas).

La correlación anatomopatológica clásica del síndrome nefrítico es la


glomerulonefritis proliferativa. La GNRP es el correlato clínico de la inflamación
glomerular subaguda. Estos enfermos experimentan insuficiencia renal en el curso de
semanas o meses, junto con sedimento urinario nefrítico, proteinuria subnefrótica y
oliguria, hipervolemia, edema e hipertensión en grado variable.

Distinguimos varios tipos de GNRP:


- Tipo I: con presencia de Anticuerpos anti membrana basal glomerular (MBG).
Representa el 10%-20% de las GNRP. Asociada también a la GN membranosa
y otras (ej: riñones trasplante a pacientes con sd de Neport). Destaca el
Síndrome de Goodpasture, que se da principalmente a los 20 años (de 5 a 40)
de edad en varones con una proporción varones-mujeres de 9/1 (Harrison dice
6/1) y que presenta afectación pulmonar. Si se manifiesta en el sexto decenio
de la vida la hemorragia pulmonar es infrecuente y la distribución por sexos es
casi idéntica. Se da en menos del 1% de los pacientes con síndrome nefrítico
agudo.
- Tipo II: por complejos inmunes. Representa el 40-50 de las GNRP. Depende
de la enfermedad a la que vaya asociada. Puede ser idiopático, por reacción a
un estímulo antigénico conocido (endocarditis bacteriana, infección
estreptocócica o por virus B o C), o bien formar parte de un trastorno
multigeneralizado por complejos inmunes (nefritis lúpica, púrpura de Henoch-
Schönlein que es la forma difusa de la Enfermedad de Berger). Se da en más
del 70% de enfermos con síndrome nefrítico agudo.
- Tipo III: sin presencia de depósitos. Representa el 40-50% de las GNRP. Se
asocia con vasculitis y se da preferentemente entre los 50 y los 60 años de
vida. Se da en un 30% de los pacientes con síndrome nefrítico agudo.

Patogenia

- Tipo I: se produce porque existen autoanticuerpos contra la MBG que se


dirigen contra el colágeno de tipo IV e inducen GNRP con semilunas. En el
Síndrome de Goodpasture también existen autoanticuerpos contra la
membrana basal alveolar, los cuales tienen similitud a los glomerulares ya que
actúan sobre un componente del dominio no-colágeno de la cadena alfa-3 del
colágeno tipo IV (se ha visto experimentalmente en sujetos sanos que los anti
MBG no dañan la MB alveolar pero los anti MB alveolar sí que pueden dañar la
MBG, es una reacción cruzada). Es una enfermedad autolimitada, es decir, si
consigo preservar el glomérulo el paciente preserva la función renal, pero si no
lo hago puede acabar en Insuficiencia Renal Irreversible.
- Tipo II: Depende de la enfermedad. Puede ser por infección estreptocócica y
endocarditis bacteriana, por lupus eritrematoso generalizado, por
crioglobulinemia o por púrpura de Henoch_Schönlein, etc. Hay que hacer
diagnóstico diferencial con la GN que veremos a continuación, de tal modo que
si hay afectación de más del 50% del glomérulo es GNRP y si hay menos del
50% es GN membranoproliferativa.
- Tipo III: Es la que no presenta depósitos renales. Las enfermedades de este
grupo se suelen denominar como vasculitis de vasos pequeños relacionadas
con ANCA’s. Pues se han descrito anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo.
Más frecuentes en sujetos de raza blanca y avanzada edad (57 años de
media).

TODAS pueden asociarse a hemorragia pulmonar, pero es especialmente grave y


frecuente en el Síndrome de Goodpasture.

Anatomía Patológica

Encontramos los hallazgos glomerulares de las enfermedades asociadas más


la proliferación de células epiteliales que aquí se presenta. En el síndrome de
Goodpasture no se asocia ningún tipo de alteración glomerular, lo que veremos es
una proliferación de células epiteliales con aumento de la celularidad que va creciendo
hasta comprimir, colapsar y destruir el glomérulo.

Vemos varias fases, las más avanzadas son fibróticas con escasa celularidad ,
en estas fases precoces cuando las semilunas son celulares el tratamiento será más
agresivo, pues es cuando tenemos posibilidades de revertir el cuadro y preservar el
glomérulo. Si vemos solamente semilunas fibrosas el tratamiento no será tan agresivo.

Al microscopio electrónico vemos las lesiones asociadas. La membrana basal


estará rota, y podemos ver que a través de ella pasan depósitos de fibrina.
En Inmunofluorescencia (IF) tengo depósitos de inmunoglobulinas y C3, con
diferencias entre tipos:
- Tipo I: veremos depósitos lineales de IgG y C3 en la MBG.
- Tipo II: veremos depósitos granulares (los complejos inmunes) y la
Inmunoglobulina que dependerá de la enfermedad asociada.
- Tipo III: no hay depósitos, por lo que decimos que la IF es negativa.

TODAS tienen depósitos de fibrina.

Clínica

- Tipo I: Es típica del Sd. Goodpasture la hemorragia pulmonar asociada (50-


70% de los casos). El síndrome nefrítico agudo es frecuente. La hemoptisis
puede variar desde infiltrados pulmonares algodonosos en la Rx de Tórax con
diseña de esfuerzo leve hasta hemorragia pulmonar muy grave. La
hipertensión es rara. 1/3 fallece por hemorragia pulmonar. Para transplante
necesitamos más de 1 año sin anticuerpos circulantes, porque en el caso
contrario recidivaría.
- Tipo II: dependen de la Enfermedad desencadenante
- Tipo III: Se manifiestan típicamente con síntomas y signos generales
inespecíficos como letargo, malestar general, anorexia, pérdida de peso,
artralgias y mialgias. En la analítica vemos sedimentación eritrocitaria rápida,
aumento de PCR, leucocitosis, trombocitosis y anemia normocítica. Las
concentraciones séricas de complemento son normales.

Es característico de todos los tipos un Síndrome Nefrítico agudo caracterizado


por Insuficiencia Renal Subaguda de rápida evolución. En menos de 3 meses
podemos llegar a Insuficiencia Renal Terminal (sin llegar a cumplir el criterio de que la
Creatinina sube1 gramo por día como en la Aguda).

Además del síndrome nefrítico agudo están caracterizadas por presencia de


cilindros hemáticos, hematíes con alteraciones morfológicas, leucocituria, sedimento
urinario nefrítico, proteinuria subnefrótica (menor de 3 gramos en 24 horas) y oliguria,
hipervolemia, edema e hipertensión en grado variable (es rara, pero si está asociada a
una enfermedad membranoproliferativa sí que la tendrá).
En la analítica vemos diferencias entre los distintos tipos:

- Tipo I: vemos anticuerpos anti MBG (y anti MB alveolar en Goodpasture). Los


poseen entre el 90 y el 95%. Concentraciones séricas de complemento
normales.
- Tipo II: vemos los inmunocomplejos circulantes. Es característica la
hipocomplementemia (disminución de C3 en el 90% de los casos), depende de
la GN asociada.
- Tipo III: vemos los anticuerpos anticitoplasmáticos (ANCA’s). Concentraciones
séricas de complemento normales.

Debemos destacar que estas evidencias analíticas no siempre están presentes, o


si lo están pueden hacerlo en mayor o menor medida a lo largo de la evolución de la
enfermedad, por lo que en determinados periodos de la misma puede que los
resultados sean positivos o negativos.

Tratamiento

Es diferente según la glomerulopatía, por ello se hace necesaria SIEMPRE una


biopsia renal. El diagnóstico rápido y el tratamiento inmediato resultan determinantes
para evitar una insuficiencia renal irreversible. Distinguimos:

- Tipo I: se trata con plasmaféresis a diario o en días alternos hasta que dejen
de detectarse anticuerpos anti MBG circulantes (habitualmente de 1 a 2
semanas). A esto se asocian glucocorticoides, ciclofosfamida y/o azatioprima
para suprimir la nueva síntesis de anticuerpos. Cuanto más precoz sea el
tratamiento mejor. Si solamente tiene semilunas fibrosas no se hace
plasmaféresis, solamente se le deja inmunodeprimido. La supervivencia renal
es superior al 90% si la cratinina sérica no supera los 5 mg/dl y es solamente
del 10% si supera esta cantidad. Las recidivas son frecuentes. Como hemos
dicho, el transplante se puede realizar tras 1 año sin anticuerpos circulantes. Si
hay hemorragia pulmonar grave se dan bolos de esteroides.
- Tipo II y tipo III: no se usa plasmaféresis. Se tratan con bolos de esteroides.
En el tipo III se usan glucocorticoides en pulsos durante 3 días consecutivos a
los que sigue una dosis diaria 1mg/kg y ciclofosfamida oral 1-2 mg/kg/día.
Normalmente el tratamiento es eficaz con Creatininas inferiores a 6 mg/dl
(aunque se han visto en algunos casos de pacientes en diálisis resultados
positivos, al contrario que en la tipo I).

GN Membranoproliferativas

Esta entidad afectada, también conocida como GN mesangiocapilar, se


caracteriza por engrosamiento de la MBG y alteraciones proliferativas en la
microscopia óptica (aumento de la celularidad y la matriz mesangial, y engrosamiento
y repliegue de la MBG). Existen 3 tipos:

- Tipo I: se detectan depósitos subendoteliales, los cuales contienen C3 e IgG o


IgM (raramente IgA)
- Tipo II: cuando los depósitos son intramembranosos o densos, es
característica la presencia de depósitos electrodensos dentro de la MBG y
otras membranas basales renales que se tiñen para C3 pero apenas nada para
inmunoglobulinas.
- Tipo III: por depósitos subendoteliales y subepiteliales.

La evolución es bastante parecida en los tipos I y III, por lo que nosotros a nivel
didáctico los igualaremos.

Algunos pacientes cursan con síndrome nefrótico, otros con síndrome nefrítico, y
pueden darse ambos en el mismo paciente, que al cabo de los años padecerá
Insuficiencia Renal. Es responsable del 10% de Síndromes Nefróticos en niños y
adultos y del 20% de Síndromes Nefríticos Agudos. La edad media de diagnóstico es
entre los 5 a los 15 años. Esta enfermedad, al ser muy progresivamente escalonada
es de difícil diagnóstico. En cuanto a la distribución entre sexos vemos que es algo
más frecuente en mujeres.

Patogenia

- Tipo I: está producida por complejos inmunes. Vemos depósitos de


complemento y complejos inmunes en el riñón. Durante algún momento vemos
crioglobulinas positivas, y en otros momentos vemos complejos inmunes
circulantes.
Además existe un consumo de C3 y C4 muy importante, con cifras de C3 y C4
muy bajas, lo cual nos indica que el complemento está actuando tanto por la
vía alterna como por la clásica.
- Tipo II: no tiene inmunoglobulinas en el riñón. Los depósitos son sólo de C3
(diremos que la inmunofluorescencia es C3 positiva únicamente). Se ha
detectado el factor nefrítico C3, el cual es capaz de activar la C3convertasa
que se encarga de activar el complemento por la vía alterna. Se piensa que
esto es lo que produce la patogenia.

Anatomía Patológica

- Tipo I: existen depósitos subendoteliales (y subepiteliales en el tipo III). En el


microscopio óptico vemos una proliferación celular mesangial y endotelial, por
lo cual a esta alteración también se le denomina GN mesangiocapilar. A veces
puedo ver infiltrado de polimorfonucleares y proliferación de células epiteliales
(signo de mal pronóstico, que si supera el 50% ya sería GNRP como vimos
anteriormente).
La MBG se ve como una doble línea, pero con tinciones específicas (de plata)
vemos que es normal. Esa doble línea es porque las células mesangiales
envían prolongaciones para englobar el depósito y dan esa doble línea en el
microscopio óptico.
En la inmunofluorescencia (IF) vemos depósitos granulares de IgG y C3, a
veces de IgM en la MBG y en el mesangio.
- Tipo II: en el microscopio óptico veo la proliferación de células mesangiales y
endoteliales (al igual que en el tipo I). La proliferación de células epiteliales es
mucho más frecuente lo que justifica que la Insuficiencia renal prolifere más
rápido.
Al microscopio electrónico vemos engrosada la MBG porque los depósitos
están ahí ocupando espacio en la zona de la lámina densa.
En la inmunofluorescencia vemos C3 granular en la MBG.

Clínica

Es una enfermedad crónica. Cuando la detectas puede encontrarse en


cualquier fase de la enfermedad. Hasta un 80% hacen un síndrome nefrítico, pero lo
detectas en la siguiente proporción:
- Un 20% están en síndrome nefrótico
- Un 40% están en síndrome nefrítico
- Un 40% se descubre de forma casual

- Tipo I: presentan proteinuria masiva o síndrome nefrótico, sedimento urinario


activo y un filtrado glomerular normal o ligeramente alterado (la normalidad del
filtrado depende del momento del diagnóstico pues pueden estar incluso en
insuficiencia renal terminal). Los valores de C3 están casi siempre reducidos, y
C1q y C4 son limítrofes o bajos. Puedo ver inmunocomplejos circulantes o
crioglobulinas. Puede asociarse a infecciones crónicas, enfermedades
generales por inmunocomplejos (crioglobulinemia) y enfermedades malignas
(leucemias, linfomas...). Hasta un 50% de los pacientes llegan a Insuficiencia
Renal terminal en 10 años.

- Tipo II: también se presenta con proteinuria y síndrome nefrótico, pero algunos
enfermos muestran síndrome nefrítico, GNRP (si pasan del 50% de
proliferación epitelial) o macrohematuria recidivante. Sigue una evolución
variable, manteniéndose estable el filtrado glomerular en algunos enfermos, o
disminuyendo y evolucionando hacia una ESRD (Insuficiencia Renal Terminal)
en un plazo de 5 a 10 años en otros.

Son signos de mal pronóstico ver semilunas, ser muy hipertenso, tener
insuficiencia renal avanzada...lo que hace que a los 10 años del diagnóstico los
pacientes suelen necesitar entrar en diálisis.

No tiene tratamiento. Solo sintomático y de las enfermedades asociadas. Si tiene


un Síndrome Nefrótico (impuro) con riesgo de trombosis vascular se darán
antiagregantes plaquetarios. Si tiene HTA se darán hipotensores. Si tiene proteinuria
importante (mayor de 3 g/día) se darán IECA’s y ARA II’s (que frenan la progresión
porque protegen la función renal). Los sujetos tributarios de transplante encontrarán en
él una buena solución, pues la recidiva es bastante excepcional.

Recordad que el tipo II es más grave y complicado.

Hasta aquí la clase de hoy.

Emilio Peña