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TROMBOEMBOLIA PULMONAR

Definicin. La TEP es una complicacin de la trombosis venosa profunda (TVP). Se produce como consecuencia de la migracin hasta el rbol arterial pulmonar de un trombo procedente del sistema venoso periferico profundo de las extremidades inferiores (EEII). Ambas expresiones clnicas, TEP y TVP, constituyen una misma entidad, la enfermedad tromboemblica venosa (ETV). Generalidades. Se considera el asesino silencioso ya que es poco sosopechado y escasamente diagnosticado en la medicina de Emergencia. Por su diversidad en la presentacin clinica y su poca especificidad en los sintomas conlleva a que se pase por alto su diagnostico.Adems de la falta de disponibilidad en los estudio de diagnostico, su costo y su especificidad se convierten en un reto para el diagnostico. Epidemiologia. Se desconoce la verdadera incidencia a nivel mundial, pero en EU es la 1 causa de muerte inesperada en pacientes hospitalizados y de juicios por mala practica medica. Patogenia y factores de riesgo La patogenia de la TVP, origen de la TEP, se basa en la trada de Wirchov: estasis, lesin endotelial e hipercoagulabilidad. ocurren en situaciones adquiridas que denominamos factores de riesgo, presentes en aproximadamente el 75% de los casos4. En los aparentemente idiopticos se ha encontrado neoplasias ocultas5 y casos de trombofilia.. Los factores de riesgo son aquellas condiciones del paciente o situaciones clnicas que se asocian y aumentan la incidencia de ETV. Es frecuente la presencia simultnea de varios de ellos. Los factores que ms predisponen a desarrollar TVP son la inmovilizacin y la ciruga. La edad avanzada es controvertida como factor de riesgo independiente, ya que con ella aparecen con ms frecuencia enfermedades mdicas y quirrgicas predisponentes, el sedentarismo y la obesidad se comportan como adicionales. La trombofilia hereditaria, Los dficit de antitrombina, protena C, protena S son riesgos congenitos para ETV6, aunque su prevalencia es baja. Otros factores son la hiperhomocisteinemia, o el aumento de la concentracin plasmtica de los factores VIII, IX y XI . CUADRO 1

Fisiopatologia.

La mayoria de los trombos se forman en la venas popliteas, femoral profunda o iliacas La obstruccin anatomica en la circulacin pulmonar es la causa mas determinante de las alteraciones fisiologicas Se produce liberacin de mediadores vasoactivos y broncoconstrictores que producen mayor resistencia vascular pulmonar y disfucin del Ventriculo derecho.

La oclusin aguda de la circulacin arterial pulmonar produce: *Aumento del espacio muerto (alteracin ventilacin perfusin) *Aumento en las resistencia de vas respiratorias (broncoconstriccion) *hipoxemia *Hiperventilacin *Aumento de la resistencia vascular pulmonar *Sobrecarga y falla del ventriculo derecho.
Diagnstico Sospecha clnica La sospecha clnica se establece sobre la base de los sntomas y signos iniciales, junto a la presencia o no de factores de riesgo. Segn estudios de autopsias, en la mayora de las muertes por TEP sta no se sospechaba antes del fallecimiento13, lo que indica que se est infradiagnosticando. Las pruebas complementarias bsicas, como la gasometra arterial, la radiografa de trax y el electrocardiograma, ayudan a establecer diagnsticos diferenciales y a graduar la sospecha.

Sntomas y signos Segn datos recogidos de un estudio prospectivo, son sensibles pero poco especficos14. Varan en funcin de la gravedad (tabla II). La combinacin de sntomas y signos clnicos incrementa la sensibilidad. CUADRO II Exploraciones complementarias bsicas Radiografa de trax. radiografa de trax anormal, inespecfica. Electrocardiograma. Es til para descartar otros procesos (infarto agudo de miocardio, pericarditis) y para valorar posibles signos de sobrecarga derecha. Se observan signos de sobrecarga del ventrculo derecho (VD) en la mitad de los pacientes con TEP pero se considera inespecfico. Los signos ms frecuentes de la radiografa de trax y del electrocardiograma se describen en la tabla III. CUADRO III Gasometra arterial. La hipoxemia arterial y la alcalosis respiratoria son un hallazgo comn en la TEP aguda. No obstante, la ausencia de hipoxemia no excluye la TEP. Estratificacin de la sospecha Los modelos ms validados han sido la escala simplificada de Wells y la de Ginebra (tabla IV). CUADRO IV La escala simplificada de Wells consiste en 7 variables y. Se ha validado en pacientes ambulatorios y hospitalizados. Grada la probabilidad clnica en baja, moderada y alta, o bien en improbable o probable, es la escala ms fcil y la ms extendida. La escala de Ginebra contiene 7 variables objetivas y es reproducible. Se ha validado en el rea de urgencias. Aunque es aplicable en la prctica diaria, tiene el inconveniente de conferir un peso importante a la gasometra arterial. Al comparar ambas escalas no se han observado diferencias. Dmeros D Se producen como consecuencia de la degradacin de la fibrina. pueden estar asociados a otras situaciones clnicas diversas. La mayora de las tcnicas utilizadas para su determinacin se basan en anticuerpos monoclonales. Pueden dividirse en cuantitativas, basadas en tcnicas ELISA (VIDAS)25 o turbidimtricas y cualitativas, ms subjetivas, que utilizan aglutinacin de hemates, aglutinacin en ltex, inmunocromatografa o inmunofiltrado, Las tcnicas por ELISA y las turbidimtricas son las que tienen la sensibilidad ms elevada. El valor clnico de los dmeros D (DD) viene dado por su elevada sensibilidad. Son especialmente tiles en pacientes ambulatorios y en unidades de urgencias, donde al utilizarlos en combinacin con la probabilidad clnica el subgrupo de probabilidad baja tiene un valor predictivo negativo muy elevado para descartar la TEP28,29. No hay evidencia favorable sobre su utilidad en pacientes hospitalizados30 o con comorbilidad relevante, en quienes difcilmente los DD sern negativos y rara vez la probabilidad clnica va a ser baja. Tambin se debe tener en cuenta que la sensibilidad puede disminuir en trombos de pequeo tamao o por el tratamiento anticoagulante.

Angiografa por tomografa computarizada helicoidal (angio-TC) La angio-TC con contraste se desarroll para el diagnstico de la TEP desde el inicio de la dcada de los noventa. Paulatinamente ha ido desplazando a la gammagrafa pulmonar y establecindose como la tcnica de eleccin,y ha ido superndose en parte con nuevos avances tecnolgicos, que permiten una mejor visin de las estructuras vasculares (tomografa computarizada multicorte), menor tiempo de adquisicin de imagen, capacidad para secciones ms finas y cobertura ms extensa del trax. Gammagrafa pulmonar Hasta hace poco tiempo la gammagrafa pulmonar de ventilacin/perfusin era la tcnica ms utilizada. Detecta la ausencia de perfusin distal que la TEP ha podido provocar, aunque la ausencia de perfusin puede tener tambin otros orgenes, como la vasoconstriccin refleja o la destruccin de tabiques en reas de enfisema. Ello explica la inespecificidad de la tcnica . CUADRO IV En resumen: La gammagrafa normal descarta la TEP Actualmente la angio-TC puede sustituir a la gammagrafa pulmonar . Otras pruebas no invasivas Ecocardiografa No es sensible para el diagnstico de la TEP. Se utiliza como marcador de gravedad para reconocer la disfuncin del VD y puede identificar trombos intracardacos o situados en el tronco de la arteria pulmonar42. En pacientes hemodinmicamente inestables con sospecha de TEP no confirmada, o en pacientes con otros marcadores de gravedad, puede aportar datos tiles para la toma de decisiones teraputicas urgentes. Resonancia magntica nuclear Permite obtener una imagen directa de la TEP, La reduccin del tiempo de adquisicin de la imagen y el uso de contrastes como el gadolinio permiten obtener angiografa pulmonar. En estudios de series limitadas la sensibilidad y especificidad fueron elevadas43. Se utiliza como prueba alternativa a la angio-TC en pacientes con antecedentes de efectos adversos a los contrastes o con insuficiencia renal. Para detectar TVP en pacientes con TEP, puede recomendarse para reas venosas de difcil acceso por otras tcnicas no invasivas, como la pelvis o la vena cava inferior. Pruebas de referencia Arteriografa pulmonar La arteriografa pulmonar convencional proporciona el diagnstico de certeza de la TEP y constituye la prueba de referencia, puede mejorar la visualizacin de pequeos mbolos pulmonares. Las complicaciones son infrecuentes, y la mejora de materiales y el empleo generalizado de contrastes no inicos han minimizado los riesgos. Flebografa convencional

La flebografa de contraste es la prueba de referencia para el diagnstico de la TVP en EEII y superiores. En sospecha de TEP la flebografa est indicada como ltimo recurso si no se ha llegado a un diagnstico concluyente con pruebas de imagen para la TEP y la posible TVP causante. Algoritmo diagnstico en la tromboembolia pulmonar hemodinmicamente estable La elevada incidencia de TEP en la poblacin general, unida a su gravedad y a las dificultades para diagnosticarla, hace que el diseo de una estrategia para la exclusin o confirmacin de la TEP sea una necesidad. No existe un algoritmo ideal aplicable a todos los hospitales.

1. Primer escaln. La prevalencia de TEP entre los pacientes que acuden a las unidades de urgencias con clnica indicativa es baja, de alrededor del 30%45. Por ello, este primer escaln est dirigido fundamentalmente a excluir la TEP y a evitar pruebas diagnsticas innecesarias. Para este objetivo los DD y la probabilidad clnica constituyen 2 herramientas de bajo coste con las que se han realizado varios estudios. Actualmente este escaln se obvia mayoritariamente en pacientes con probabilidad clnica alta en quienes los DD no evitan otras pruebas diagnsticas. Combinacin de probabilidad clnica y dmeros D. Una probabilidad clnica baja, mediante la escala de Wells et al simplificada18, junto a DD negativos por tcnicas de alta sensiblidad (VIDAS y turbidimtricas) e incluso por una tcnica menos sensible (SimpliRED), ha descartado la TEP en un estudio45 (riesgo de ETV posterior prximo a 0). Si la probabilidad clnica es intermedia, la decisin es controvertida. En un estudio en el que se determinaron los DD por un mtodo turbidimtrico (Tinaquant)29, el riesgo de ETV posterior en pacientes con probabilidad clnica moderada fue de 0. Estos resultados requieren confirmacin. Por el momento, parece aconsejable individualizar la decisin teniendo en cuenta la sensibilidad del DD utilizado y la reserva cardiorrespiratoria del paciente. Dmeros D sin combinar con la probabilidad clnica. Algunos estudios de alto nivel de evidencia realizados por el mismo grupo avalan esta actitud, basada en el uso de ELISA rpido (VIDAS)46,47. No existe consenso para universalizar esta prctica.
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. Si se opta por la gammagrafa, el riesgo de ETV posterior a una gammagrafa normal, avalado por estudios de nivel 1, es aproximadamente del 1%49. El problema es que la gammagrafa slo es normal en una minora, inferior al 20%36. 2. Segundo escaln. Est dirigido fundamentalmente a la confirmacin de la TEP mediante la combinacin de pruebas diagnsticas no invasivas. En los ltimos aos la angio-TC y la ecografa venosa se estn generalizando como pruebas de eleccin. El orden en que se realiza cada una, junto a los DD y la probabilidad clnica, es motivo de estudio y controversia. La mayora de las estrategias se han validado en pacientes ambulatorios. Existen menos evidencias en pacientes hospitalizados. Dmeros D por ELISA (VIDAS), seguido de ecografa venosa, angiografa por tomografa computarizada y probabilidad clnica medida por la escala de Ginebra y el juicio clnico, ha sido la estrategia ms coste-efectiva desarrollada en el seno del grupo suizo de Perrier et al48, al confirmar o excluir el diagnstico en el 99% de los pacientes47. Angiografa por tomografa computarizada y ecografa venosa conjuntamente, seguidas de probabilidad clnica emprica es otra estrategia validada en un estudio multicntrico francs50, til en pacientes ambulatorios. Para los pacientes ingresados los resultados fueron pobres. No utilizaron DD, lo que induce a pensar que, de hacerlo, podra mejorar el coste-efectividad. Gammagrafa seguida de ecografa venosa. Los resultados mejores se han dado repitiendo de forma seriada las pruebas venosas45, lo que es difcilmente aplicable en la prctica habitual. Incluso, en

ocasiones, pacientes con reserva cardiorrespiratoria limitada han sido excluidos de estos estudios. 3. Tercer escaln: pruebas de referencia (arteriografa y flebografa convencional). En la TEP hemodinmicamente estable la arteriografa est indicada como ltimo recurso en pacientes con probabilidad clnica alta y pruebas diagnsticas no concluyentes, especialmente en pacientes con riesgo hemorrgico, para evitar el tratamiento anticoagulante emprico. La flebografa, dentro de la estrategia diagnstica de la TEP, apenas se utiliza, slo en ocasiones para evitar la arteriografa. En resumen: En las reas de urgencias la combinacin de probabilidad clnica baja y DD negativos por tcnicas de alta sensibilidad descarta la TEP (grado de recomendacin B). La combinacin de probabilidad clnica, DD, angio-TC y ecografa venosa diagnostica o excluye la TEP en la inmensa mayora de los casos (grado de recomendacin B). Algoritmo diagnstico en la tromboembolia pulmonar inestable No existe ningn algoritmo validado en la TEP inestable. El diagnstico est condicionado y es inseparable de la necesidad de una actuacin teraputica urgente. En estas situaciones la disponibilidad de medios decide la actitud a seguir. En general, son la ecocardiografa y, si la situacin clnica del paciente lo permite, la angio-TC las pruebas diagnsticas ms utilizadas. Otra opcin efectiva en determinados hospitales es la arteriografa, que permite no slo el diagnstico y el tratamiento con fibrinlisis local, sino otras alternativas teraputicas como la fragmentacin mecnica o la tromboembolectoma percutnea. Tratamiento durante la fase aguda La TEP se puede presentar en un amplio espectro clnico, desde asintomtica hasta con hipotensin y shock cardiognico. La mayora provoca sntomas, con cifras tensionales conservadas y mejora espectacular en uno o 2 das, aunque en estas TEP hay un subgrupo con presin arterial mantenida y disfuncin del VD, cuyo manejo es objeto de controversia. El pronstico ser distinto en cada grupo y la estrategia teraputica, no siempre igual. Es imprescindible valorar rpidamente la gravedad, a la vez que el riesgo hemorrgico, para la toma inmediata de decisiones teraputicas. Valoracin de la gravedad Marcadores clnicos La hipotensin define la situacin de shock y la indicacin de tratamiento tromboltico u otros procedimientos percutneos si estuvieran disponibles o existiera una contraindicacin absoluta a aquel. Otros sntomas, como disnea intensa, cianosis o sncope, aunque se consideran indicativos de peor pronstico, por s solos no indican la tromblisis. Tambin los cambios en el electrocardiograma (S1Q3T3, inversin de las ondas T de V1 a V4 y la aparicin de un bloqueo de rama derecha) y los signos radiolgicos de hipertensin pulmonar se consideran indicativos de mayor gravedad51. La relacin entre una saturacin arterial de oxgeno menor del 95% y la mortalidad por TEP aguda se ha apuntado en un estudio, donde la mortalidad fue significativamente menor segn la saturacin arterial de oxgeno fuese mayor o menor del 95%52. El ndice de shock (frecuencia cardaca/presin arterial sistlica 1) se ha utilizado para discriminar la indicacin de ecocardiograma por posible disfuncin del VD53; requiere validacin. Escala clnica. El Grupo de Ginebra54 ha validado una escala clnica que permite discriminar mediante un ndice (puntuacin 3) el pronstico mejor o peor. Contiene 6 variables: presin arterial inferior a 100 mmHg, cncer, presin arterial de oxgeno menor de 60 mmHg, antecedentes de TVP, fallo cardaco y presencia de TVP; las 2 primeras puntuadas con 2 puntos y las otras con 1 punto.

Marcadores de la repercusin cardaca Ecocardiograma. El ecocardiograma transtorcico, adems de ayudar en el diagnstico diferencial de la TEP al permitir excluir taponamiento pericrdico, diseccin artica e infarto agudo de miocardio, es importante para valorar el pronstico de la TEP submasiva, ya que los signos de disfuncin del VD (hipocinesia moderada o grave), la hipertensin pulmonar, la presencia de trombos mviles en cavidades derechas o la persistencia de foramen oval abierto se han identificado como marcadores de gravedad51. Troponina y pptido natriurtico cerebral. En la TEP se puede producir un cor pulmonale agudo que provoca dilatacin del VD y aumento de su demanda de oxgeno, acompaados de disminucin de la perfusin de la arteria coronaria derecha que, aun en ausencia de lesiones arteriosclerticas, llega a provocar microinfartos del VD con liberacin de troponinas que se correlacionan bien con su disfuncin. En algunas TEP la liberacin de troponinas puede retrasarse 6-12 h. Aunque su validez es motivo de controversia, en estudios preliminares los resultados parecen esperanzadores para descartar disfuncin del VD en pacientes con presin arterial normal55. El pptido natriurtico cerebral se segrega como respuesta al estiramiento o aumento de presin en las fibras miocrdicas del VD. El punto de corte de la normalidad (< 50 pg/ml) es inferior al de la insuficiencia cardaca. Parece que podra ser til para descartar disfuncin del VD56. En definitiva, el ecocardiograma es til para valorar la gravedad de la TEP (grado de recomendacin B). Valoracin del riesgo hemorrgico La decisin de iniciar tratamiento anticoagulante slo puede verse impedida por la presencia de contraindicaciones absolutas --hemorragia interna activa y hemorragia intracraneal espontnea reciente--, en cuyo caso habr que optar por colocar un filtro de cava o, excepcionalmente, fragmentacin mecnica con tromboembolectoma, segn la situacin clnica del paciente. No obstante, aunque no existan contraindicaciones absolutas, medir el riesgo hemorrgico puede ser til para tomar decisiones en casos individuales: a) elegir entre trombolticos o heparina, y b) disear la intensidad y duracin del tratamiento anticoagulante. Marcadores de riesgo hemorrgico. El ndice de Wells et al57, que se ha validado prospectivamente en pacientes ambulatorios para tratamiento estndar con heparina de bajo peso molecular (HBPM) seguido de dicumarnicos (tabla VI), permite discriminar entre riesgo bajo (ninguna complicacin hemorrgica) y moderado (4,3/100 pacientes/ao de acontecimientos hemorrgicos mayores). No se ha validado para riesgo hemorrgico alto. Es sencillo y aplicable en la prctica clnica habitual.

En pacientes hospitalizados que comienzan anticoagulacin con heparina no fraccionada (HNF) se han identificado 4 situaciones asociadas a incremento de hemorragias mayores: comorbilidad, edad superior a 60 aos, intensidad de la anticoagulacin y disfuncin heptica agudizada por el tratamiento58. En pacientes tratados con trombolticos, el incremento de la edad, del ndice de masa corporal y la cateterizacin de la vena femoral se han identificado como variables asociadas a complicacin hemorrgica mayor59. En las reas de urgencias, medir el riesgo hemorrgico puede ayudar en la toma de decisiones

teraputicas (grado de recomendacin B). Inicio y duracin del tratamiento agudo La anticoagulacin inicial en niveles teraputicos correctos influye en la eficacia a corto y largo plazo, de acuerdo con estudios realizados en TVP60. En la prctica clnica extrapolamos este resultado a la actitud inicial a seguir ante pacientes con TEP, por su condicin inherente de mayor riesgo de recidiva61. Salvo riesgo hemorrgico alto, es aconsejable iniciar el tratamiento muy tempranamente, con la intensidad correspondiente a las dosis teraputicas validadas para las distintas heparinas disponibles. La duracin del tratamiento de la fase aguda con cualquiera de las heparinas que se utilice debe ser de un mnimo de 5 das. En caso de seguir con dicumarnicos, ser necesario un perodo de solapamiento de ambos frmacos de alrededor de 4 das, y se podr comenzar con dichos frmacos desde el primer o segundo das. No se debe reducir la dosis ni retirar las heparinas en tanto no se haya alcanzado una razn normalizada internacional (INR) de 2-3, a ser posible en 2 determinaciones consecutivas. Frmacos en la fase aguda Heparinas de bajo peso molecular Proceden del fraccionamiento de la HNF por mtodos qumicos o enzimticos, mediante los que se obtienen mezclas ms homogneas de 1.000 a 10.000 daltons. Poseen una elevada accin antifactor Xa, con una ratio antifactor Xa:antiIIa superior a la de 1:1 de la HNF. Tienen una biodisponibilidad por va subcutnea superior al 90% y una vida media prolongada, lo que comporta una respuesta anticoagulante predecible y duradera, de tal manera que pueden administrarse en dosis ajustadas al peso sin monitorizacin analtica de la actividad antifactor Xa, excepto en pacientes con insuficiencia renal y obesidad mrbida. Tambin parece aconsejable la monitorizacin en caso de recidiva o de complicaciones hemorrgicas, y es motivo de controversia hacerlo en edades muy avanzadas. Alcanzan concentraciones plasmticas eficaces en alrededor de 1 h y mximas a las 4 h. Producen menos efectos adversos que la HNF (menos trombopenias y trombosis dependientes de heparinas, y menor efecto osteopnico)62. Para la TEP sin inestabilidad hemodinmica existe evidencia de nivel 1 de que las HBPM son igual de eficaces y seguras que la HNF63. Por su comodidad frente a la HNF, hoy da son el frmaco de primera eleccin. Las dosis teraputicas de las HBPM disponibles en Espaa se describen en la tabla VII.

Heparina no fraccionada Tradicionalmente y durante dcadas ha sido el frmaco de eleccin en la TEP. Es una mezcla heterognea de cadenas de polisacridos de diversa longitud y peso molecular, entre 3.000 y 30.000 daltons, obtenida principalmente de la mucosa intestinal porcina. Ejerce su accin anticoagulante unindose y potenciando la antitrombina en la inactivacin de una serie de factores de la coagulacin activados, principalmente el IIa (trombina). Requiere monitorizacin mediante el tiempo de tromboplastina parcial activado. El rango teraputico se consigue prolongando el tiempo de tromboplastina parcial activado de 1,5 a 2,5 veces el valor del control. Habitualmente se utiliza la heparina sdica intravenosa en perfusin continua y tambin puede emplearse en emboladas intravenosas intermitentes y por va subcutnea cada 12 h (heparina clcica), aunque en esta forma, por su baja biodisponibilidad, resulta difcil alcanzar un tiempo de tromboplastina parcial activado teraputico en las primeras horas62. Hoy da est siendo sustituida por las HBPM. En casos seleccionados, habitualmente en unidades crticas, donde son aconsejables frmacos de vida media

corta, la HNF en perfusin continua intravenosa podra seguir siendo la mejor opcin. Trombolticos La accin de los frmacos trombolticos consiste en potenciar la fibrinlisis fisiolgica mediante la activacin del plasmingeno para aumentar la produccin de plasmina y as lisar rpidamente los trombos recientes. Existe nivel de evidencia 1 de que los trombolticos son ms eficaces que la HNF en las primeras 24 h, tanto en la mejora de los parmetros hemodinmicos como del flujo arterial pulmonar, y de que esta diferencia se reduce hasta igualarse al quinto da64. Es por ello que slo hay consenso respecto a su indicacin en casos de TEP con inestabilidad hemodinmica. En los ltimos aos, motivado por los resultados de los ltimos estudios64, se debate ampliar su indicacin a pacientes con disfuncin del VD. No est claro que sta sea un predictor de recurrencia y de mortalidad. Los estudios son contradictorios. Por otra parte, en algunos trabajos64 la prevalencia de la disfuncin del VD en pacientes con TEP normotensos es elevada, de alrededor de un 30%, lo que implicara un cambio muy sustancial en la estrategia teraputica. Se plantea que es necesario identificar con ms precisin qu pacientes de este subgrupo se podran beneficiar del tratamiento tromboltico. Los trombolticos y las dosis aprobadas por la Food and Drug Administration para la TEP, disponibles en Espaa, se describen en la tabla VIII.

Pentasacridos Un nuevo frmaco, el fondaparinux, va a estar disponible a muy corto plazo para el tratamiento de la TEP. Es un pentasacrido sinttico, inhibidor selectivo del factor Xa, que est compuesto por unidades de 5 sacridos, con un peso molecular muy bajo, 1.728 daltons. Tiene una vida media larga, 14 h, una biodisponibilidad por va subcutnea prxima al 100% y se excreta por la orina. El pico mximo de concentracin se alcanza en 1-3 h tras su administracin. En un estudio de nivel 1 en fase III65 ha demostrado ser tan eficaz y seguro como la HNF en perfusin intravenosa continua en el tratamiento agudo de la TEP. Constituye, por tanto, una nueva opcin. Ximelagatrn Es un inhibidor directo de la trombina que se administra por va oral y, tras sufrir una conversin en su forma activa (melagatrn), alcanza la concentracin mxima en plasma entre 1,30 y 2 h. Tiene una vida media de unas 3 h y se elimina en un 80% por va renal. Su efecto es predecible y no precisa monitorizacin analtica. En fase III, a dosis fijas de 36 mg 2 veces al da administrado durante 6 meses, no es inferior al tratamiento estndar de una HBPM (enoxaparina), durante un mnimo de 5 das, seguida de warfarina hasta completar 6 meses. Se observ una elevacin transitoria, superior en ms de 3 veces el valor normal, de las enzimas hepticas en casi el 10% de los pacientes66. Filtros de la vena cava Las indicaciones del filtro de la vena cava no se han modificado en los ltimos aos, contraindicacin absoluta para el tratamiento anticoagulante y hemorragia mayor no controlada durante el tratamiento anticoagulante agudo. Su eficacia para evitar la TEP se ve contrarrestada porque a medio y largo plazo son un factor de riesgo para la recidiva de la TVP67. Una vez ha cesado la situacin aguda que motiv la indicacin del filtro, parece ms eficaz la anticoagulacin indefinida para evitar recidivas de la TVP y minimizar el sndrome postrombtico si lo hubiera. Dado que muchas de las

contraindicaciones para el tratamiento anticoagulante o de las complicaciones hemorrgicas que llevaron a indicar la colocacin del filtro desaparecen en un plazo breve, se aboga por la implantacin de filtros recuperables68, que se pueden rescatar en un plazo no superior a 15 das y, a su vez, permiten dejarlos como definitivos si la situacin clnica lo aconseja. Por el momento no existe evidencia respecto a su eficacia. Otros procedimientos teraputicos Tromboembolectoma percutnea, fragmentacin mecnica y tromblisis local Algunos grupos han desarrollado estas tcnicas teraputicas alternativas69 con gran efectividad. En ausencia de evidencia que avale su superioridad sobre el tratamiento clsico con trombolticos por va sistmica o con heparina, por el momento su mayor indicacin seran casos individuales de inestabilidad hemodinmica y/o con riesgo hemorrgico alto. Tromboembolectoma quirrgica Es una opcin para casos muy aislados de inestabilidad hemodinmica, con TEP masiva, y en ocasiones con trombos en cavidades cardacas derechas e incluso en la aurcula izquierda a travs del foramen oval. Algoritmo teraputico El algoritmo teraputico de la TEP debe adaptarse a las caractersticas y experiencia de cada centro (fig. 3). Los marcadores de gravedad --ecocardiograma y troponina cardaca-- no estn suficientemente validados para incorporarlos a la prctica habitual. Por el momento, parecen tiles en los pacientes con datos clnicos de gravedad.

Fig. 3. Algoritmo teraputico de la tromboembolia pulmonar (TEP). En resumen: Los trombolticos estn indicados en la TEP hemodinmicamente inestable (grado de recomendacin A). La indicacin de tromblisis en pacientes normotensos con disfuncin ventricular derecha no est bien establecida (grado de recomendacin B). En la TEP hemodinmicamente estable las HBPM son igual de eficaces y seguras que la HNF (grado de recomendacin A). En un futuro inmediato el fondaparinux y el ximelagatrn van a significar ms opciones para el

tratamiento agudo de la TEP (grado de recomendacin B). Seguimiento El perodo de seguimiento comienza al finalizar el tratamiento de los 5 a 10 primeros das. El objetivo principal es evitar las recidivas mediante el mantenimiento del tratamiento anticoagulante, denominado en este perodo profilaxis secundaria, durante un tiempo que se establece en funcin del riesgo de recidiva frente al riesgo hemorrgico del tratamiento. Otros objetivos que se deben tener en cuenta son el control del sndrome postrombtico de las EEII, secundario a la TVP diagnosticada con la TEP, y la posibilidad, aunque muy poco frecuente, de hipertensin pulmonar asociada a TEP crnica. No existe ninguna evidencia de cul debe ser la monitorizacin clnica durante el seguimiento ni de las pruebas complementarias que deben realizarse. Parece indicado conducirse en funcin de los objetivos, individualizando pruebas y controles, para detectar marcadores de recidiva o complicaciones del tratamiento (fig. 4).

Fig. 4. Estrategia de pruebas durante el seguimiento de pacientes con tromboembolia pulmonar (TEP). Marcadores de recidiva Durante los primeros meses de la prof ilaxis secundaria el riesgo de recidiva se estima en alrededor del 5%, generalmente asociado a cncer, comorbilidad cardiovascular, respiratoria u otras enfermedades mdicas70. Se han evaluado numerosos aspectos tras la suspensin del tratamiento anticoagulante como posibles factores de riesgo para la recidiva. En cuanto a la forma clnica de presentacin de la TEP, hay evidencia de que pacientes con TEP sintomtica no slo tienen mayor riesgo de recidiva que aquellos con TVP sin sntomas de TEP, sino tambin de que la recurrencia se manifieste nuevamente como TEP61. Con respecto a las causas que la desencadenaron, la TEP idioptica es un factor de riesgo independiente para la recidiva71; no slo recurre significativamente ms que las TEP desencadenadas por factores de riesgo transitorios, sino tambin ms que las relacionadas con factores de riesgo persistentes. Otros factores clnicos predictores de recidivas a largo plazo son el aumento de la edad, el ndice de masa corporal y las enfermedades neurolgicas con afectacin motora de las EEII72. Por otra parte, existen otros marcadores de riesgo alto de recidiva, como la trombofilia y el cncer, que en ocasiones no estaban diagnosticados en el episodio agudo, as como la trombosis residual y la elevacin de los DD, que en los ltimos aos tambin se han descrito como predictores de recidiva. Trombofilia congnita o adquirida En algunos estudios realizados en pacientes no seleccionados, la trombofilia no parece predecir el riesgo de recidiva durante los 2 aos siguientes a la suspensin del tratamiento anticoagulante por un primer episodio de ETV71. Sin embargo, la baja prevalencia de muchas de estas alteraciones ha impedido que en los estudios aleatorizados haya suficiente nmero de pacientes para extraer conclusiones contundentes, por lo que las predicciones del riesgo de recidiva son estimativas. Excepto las mutaciones factor V de Leiden y factor II G20210A heterocigotos, que se consideran de riesgo moderado o bajo, el resto de las alteraciones parece implicar un riesgo de recidiva alto, especialmente el factor V de Leiden homocigoto, el dficit de antitrombina y los defectos combinados.

Respecto a la pregunta de cundo y a quines se debe realizar el estudio de trombofilia, la respuesta es la siguiente: En la fase aguda se tiene la ventaja de poder planificar una estrategia de seguimiento desde los primeros das, pero la mayora de las determinaciones pueden estar alteradas en este perodo, as como con el tratamiento con dicumarnicos. En general, se realiza tras suspender la anticoagulacin oral o bien antes de tomar la decisin sobre la duracin del tratamiento, sustituyendo transitoriamente durante unas 3 semanas los dicumarnicos por HBPM, que no interfieren en los resultados del estudio. Est indicado realizar el estudio tras el primer episodio a pacientes con historia familiar trombtica o localizaciones inusuales, independientemente de la edad. Tambin existe consenso en realizarlo a pacientes de edades tempranas (arbitrariamente se considera un lmite alrededor de los 50-60 aos) tras el primer episodio, haya sido idioptico o no. En edades ms avanzadas existe cierta controversia, si bien la TEP idioptica de repetT FACE="Times, Times Roman, serif" SIZE=2>Los pacientes con neoplasia tienen un riesgo de 3 a 4 veces mayor de recurrencias y 3 veces superior de hemorragias que los pacientes sin neoplasia. Recurrencia y hemorragia se relacionan con la extensin del cncer73. La tendencia actual es mantener la anticoagulacin a largo plazo y an no se ha establecido el tiempo de intervalo libre de enfermedad neoplsica aconsejable para suspenderla. La ETV idioptica puede ser la primera manifestacin de una neoplasia oculta. Sin embargo, un cribado exhaustivo no mejora la supervivencia73. Existe cierto consenso en iniciar su bsqueda mediante pruebas complementarias bsicas (radiografa de trax, ecografa abdominoplvica, analtica general) y desistir si no aparecen signos gua. Trombosis venosa profunda venosa residual En los ltimos aos se ha demostrado que la TVP residual de las EEII es un factor de riesgo independiente para la recidiva74, considerando como tal, por ecografa, un dimetro superior a 2-3 mm de luz venosa tras mxima compresin de las venas femoral comn o popltea. Esto indica que la monitorizacin de la TVP residual diagnosticada junto a la TEP puede ser til para decidir la duracin de la profilaxis secundaria. Dmeros D Recientemente se ha estudiado el valor de su determinacin para predecir recurrencias entre uno a 3 meses tras la retirada de la anticoagulacin. Una cifra incrementada de DD representa de 2 a 3 veces ms riesgo de recurrencias. En cambio, valores dentro del rango de la normalidad adquieren un elevado valor predictivo negativo75,76. Duracin de la profilaxis secundaria Durante el episodio agudo se disea el tratamiento anticoagulante de la profilaxis secundaria en funcin de la existencia o no de factores de riesgo desencadenantes de la TEP, y del carcter transitorio o persistente de stos. Durante el seguimiento, el riesgo hemorrgico y la presencia o no de nuevos marcadores de recidiva pueden modificar individualmente la duracin prevista de la profilaxis secundaria (tabla IX).

Aunque ha habido estudios dirigidos a acortar la duracin de la anticoagulacin, actualmente para un primer episodio de TEP la evidencia en estudios de nivel 177 aconseja, por su mayor eficacia sin

aumento significativo del riesgo hemorrgico, mantener el tratamiento 6 meses, frente a pautas ms cortas. Por otra parte, si bien algn estudio78 seala que el riesgo de recidiva tiende a estabilizarse despus de unos 9 meses, con independencia de la duracin de la profilaxis secundaria, recientemente se ha comprobado que la anticoagulacin oral en la TEP slo minimiza las recidivas mientras se mantiene el tratamiento79 y que el riesgo de recurrencia tras su supresin es elevado, especialmente en la TEP idioptica. La evidencia de nivel 1 apoya prolongar en la TEP idioptica la profilaxis secundaria ms all de los 6 meses80, aunque no est establecido por cunto tiempo. La tendencia es mantenerlo a largo plazo o indefinidamente en funcin de otros marcadores aadidos de recidiva y del riesgo hemorrgico. Este tipo de TEP ha centrado la atencin de los estudios de los ltimos aos para tratar de mantener la eficacia minimizando el riesgo hemorrgico de la anticoagulacin muy prolongada. Por un estudio reciente81 de nivel 1 conocemos que despus de los 6 primeros meses, y al menos durante una media de 2 aos, mantener el tratamiento con dicumarnicos disminuyendo la INR a 1,5-2,0 reduce en ms del 60% el riesgo de recidiva sin aumentar significativamente las complicaciones hemorrgicas. Sin embargo, la controversia no ha quedado resuelta. Siguiendo a este estudio, en otro, igualmente de nivel 182 y tambin en TEP idiopticas, una INR de 2,0-3,0 fue ms eficaz e igual de segura que una INR de 1,5-1,9 tras casi 2 aos y medio de tratamiento. Para TEP de repeticin la evidencia en cuanto a eficacia es favorable a prolongar la anticoagulacin a muy largo plazo, aunque comporta mayor tendencia a las complicaciones hemorrgicas83. En resumen: La duracin de la profilaxis secundaria en la TEP es, en general, de 6 meses (grado de recomendacin B). En la TEP idioptica la profilaxis secundaria se debe prolongar ms all de los 6 meses iniciales, aunque la duracin total no est establecida (grado de recomendacin B). Trombofilia, trombosis venosa residual, DD y cncer son determinantes para decidir en muchos pacientes la duracin de la anticoagulacin (grado de recomendacin B). Frmacos anticoagulantes durante la profilaxis secundaria Dicumarnicos El acenocumarol y la warfarina son los 2 derivados del dicumarol disponibles en Espaa. Interfieren competitivamente el metabolismo de la vitamina K e impiden que las protenas dependientes de esta vitamina (factores II, VII, IX y X, y protenas C, S y Z) participen en el proceso fisiolgico de la coagulacin. El acenocumarol tiene una vida media ms corta y un aclaramiento metablico ms rpido que la warfarina. El control de la accin teraputica requiere monitorizacin expresada en forma de INR. Su eficacia en la ETV est demostrada a una INR entre 2 y 3. Times, Times Roman, serif" SIZE=2>Los principales efectos adversos son las hemorragias, a veces por una excesiva anticoagulacin y muchas por una enfermedad subyacente que se pone de manifiesto por la hemorragia. El impacto clnico de las complicaciones hemorrgicas en la ETV es considerable: la cifra de hemorragias cerebrales se estima en 1,15 pacientes/ao84. Otras complicaciones poco frecuentes son alergias cutneas, excesiva cada del cabello y necrosis cutnea durante los primeros das en pacientes con dficit de protena C. En el momento actual, en Espaa el acenocumarol es el frmaco ms utilizado durante la profilaxis secundaria. Su gran problema estriba en la dificultad para mantener la INR en rango teraputico, motivado por su variabilidad de absorcin e interferencia con alimentos, medicamentos y

enfermedades intercurrentes. Heparinas de bajo peso molecular Constituyen una alternativa a los dicumarnicos durante perodos ms o menos prolongados de la profilaxis secundaria. Una indicacin apoyada por la evidencia de 2 estudios de nivel 185,86 es la de pacientes con cncer. En el primero se demostr que la enoxaparina a dosis de 1,5 mg/kg/da (un 75% de la dosis aceptada para la fase aguda) es igual de eficaz pero ms segura que la warfarina, y en el segundo la dalteparina a dosis de 200 U/kg/da el primer mes (igual dosis que en la fase aguda) y 150 U/kg/da en los 5 meses siguientes es ms eficaz e igual de segura que la warfarina/acenocumarol. En comparacin con los dicumarnicos, aportan estabilidad en la anticoagulacin y en general no requieren monitorizacin. Sin embargo, la dosis durante la profilaxis secundaria en pacientes sin cncer no est establecida. En los primeros estudios se utilizaron las mismas que las indicadas en la profilaxis primaria de alto riesgo; en los ltimos, las dosis son ms prximas a las aceptadas para la fase aguda87. Una de las preocupaciones no resueltas de las HBPM es el posible efecto osteopnico en los tratamientos de larga duracin. A dosis de profilaxis primaria durante un perodo de 2 aos en un estudio de nivel 288, se ha comprobado que provocan una modesta pero progresiva prdida de masa sea, ms evidente que con el acenocumarol. Ximelagatrn Despus de los 6 primeros meses de anticoagulacin con dicumarnicos, a dosis de 24 mg 2 veces al da, existe evidencia de nivel 189 de que es eficaz para prevenir las recidivas sin riesgo hemorrgico significativo, por lo que a esta dosis constituye una alternativa para la prolongacin a largo plazo de la anticoagulacin. Como efecto adverso se ha observado una elevacin transitoria de las enzimas hepticas en el 6,4% de los pacientes. En conclusin: El riesgo hemorrgico de los dicumarnicos no es despreciable (grado de recomendacin B). En pacientes con cncer, durante la profilaxis secundaria las HBPM, en dosis similares a la fase aguda, son ms eficaces que los dicumarnicos (grado de recomendacin B). En un futuro inmediato el ximelagatrn podra ser una alternativa para la profilaxis secundaria prolongada (grado de recomendacin B). Resumen de recomendaciones Para utilizar los DD es aconsejable establecer previamente la probabilidad clnica (B). En las reas de urgencias la combinacin de probabilidad clnica baja y DD negativos por tcnicas de alta sensibilidad descarta la TEP (B). Actualmente la angio-TC puede sustituir a la gammagrafa pulmonar (B). La combinacin de probabilidad clnica, DD, angio-TC y ecografa venosa diagnostica o excluye la TEP en la inmensa mayora de los casos (B). El ecocardiograma es til para valorar la gravedad de la TEP (B).

Los trombolticos estn indicados en la TEP hemodinmicamente inestable (A). La indicacin de tromblisis en pacientes normotensos con disfuncin ventricular derecha no est bien establecida (B). En la TEP hemodinmicamente estable las HBPM son igual de eficaces y seguras que la HNF (A). La duracin de la profilaxis secundaria en la TEP es, en general, de 6 meses (B). En la TEP idioptica la profilaxis secundaria se debe prolongar ms all de los 6 meses iniciales, aunque la duracin total no ha sido establecida (B). Trombofilia, trombosis venosa residual, DD y cncer son determinantes para decidir en muchos pacientes la duracin de la anticoagulacin (B). En pacientes con cncer, durante la profilaxis secundaria las HBPM en dosis similares a las de la fase aguda son ms eficaces que los dicumarnicos (B).