Medicina, Ribeiro Preto, 36: 370-374, abr./dez.

2003

Simpsio: URGNCIAS E EMERGNCIAS ENDCRINAS, METABLICAS E NUTRICIONAIS Captulo I

TRATAMENTO DA HIPERCALCEMIA E HIPOCALCEMIA

MANAGEMENT OF HYPERCALCEMIA AND HYPOCALCEMIA

Francisco J. A. Paula & Milton C. Foss

Docentes. Diviso de Endocrinologia e Metabologia.Departamento de Clnica Mdica. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto-USP. CORRESPONDNCIA: Francisco J. A Paula. Departamento de Clnica Mdica. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP. Av. Bandeirantes, 3900. CEP 14.049-900 Ribeiro Preto-SP, Brasil. Fax: (16) 633 6695 email: fjpaula@fmrp.usp.br

PAULA FJA & FOSS MC Tratamento da hipercalcemia e hipocalcemia. Medicina, Ribeiro Preto, 36: 370-374, abr./dez. 2003.

RESUMO - No ser humano normal, os nveis de clcio srico so mantidos dentro de uma estreita faixa de variao, independentemente do estado alimentar e da atividade fsica. Desta forma, possvel manter adequadamente as funes intra e extra-celular deste ction divalente, que incluem: a) estabilidade de membrana, b) participao na cascata de coagulao, c) manuteno do produto inico, mineral, requerido para o processo de mineralizao, d) participao nos processos de excitabilidade e contrao do msculo cardaco e esqueltico, e) secreo hormonal, f) segundo mensageiro, mediando a mensagem produzida pela interao de diversos hormnios com seus receptores. O controle dos nveis sricos de clcio realizado, principalmente, pelo PTH e 1,25 (OH)2 D, que atuam em seus orgos-alvo, o rim, o tecido sseo e o trato gastrintestinal. Felizmente, a hipocalcemia e a hipercalcemia graves so ocorrncias incomuns, mas, quando presentes, associam-se a elevado ndice de morbimortalidade. No entanto, seu pronto reconhecimento e adequado tratamento reduz significativamente os riscos envolvidos e so determinantes para que ocorra uma boa evoluo do quadro. Abaixo, descrevemos, de forma objetiva, a avaliao e o tratamento da hipercalcemia e hipocalcemia em sala de urgncia. UNITERMOS - Hipercalcemia. Hipocalcemia.

1- HIPERCALCEMIA Adota-se, atualmente, que a elevao de clcio at 12mg/dl corresponde a uma alterao leve, cuja avaliao deve ser feita em ambulatrio. Nveis de clcio plasmtico entre 12-14mg/dl configura uma elevao moderada de clcio, que no est associada a manifestaes clnicas de hipercalcemia grave, no configura urgncia mdica. Enquanto isto, nveis plasmticos de clcio acima de 14mg/dl correspondem a hipercalcemia grave, que se associa a um quadro amplo de manifestaes clnicas, algumas das quais, como poliria e vmitos tendem a manter ou, pior, aumentar a concentrao de clcio circulante, levando o 370

paciente a uma piora progressiva de seu estado geral. Tal situao configura, em geral, uma urgncia mdica e o seu pronto reconhecimento e tratamento implicam em reduo acentuada de morbimortalidade. 1.1- Etiologia das hipercalcemias A manuteno da estabilidade do nvel srico clcio feita por uma engenhosa combinao de fatores que, em condies de equilbrio, permite que a quantidade de clcio, que absorvida da dieta, seja semelhante que excretada por via urinria. Assim, a reserva ssea de clcio mantida estvel. A hipercalcemia surge, quando os componentes mobilizadores de calcio so mais ativos que os de utilizao. Diver-

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sas substncias podem estar envolvidas com o surgimento de hipercalcemia p.ex. PTH, o PTHRP (Protena relacionada ao PTH), 1,25(OH)2D3, e diversas citocinas (interleucina 1, interleucina 6, TNF, linfotoxina)(1). A Tabela I mostra as causas de hipercalcemia. No entanto, vale a pena ressaltar que o hiperparatireoidismo primrio e as doenas malignas so responsveis por 90% dos casos de hipercalcemia. O hiperparatireoidismo primrio ocorre, principalmente, em pacientes ambulatoriais, enquanto as doenas malignas so as principais responsveis por hipercalcemia, em pacientes hospitalizados. Entre os pacientes com hipercalcemia e doena maligna, 80% apresentam tumores malignos epiteliais, os quais produzem PTHRP e, nesses casos, o envolvimento de metstase ssea infreqente (2). 1.2- Quadro clnico O quadro clnico do paciente hipercalcmico secundrio etiologia e intensidade da hipercalcemia. Em geral, a necessidade de tratamento em urgncia ocorre, quando o nvel de clcio est acima de 14 mg/dl. As repercusses gastrintestinais mais freqentes so dispepsia, constipao, anorexia, nusea, e vmito, sendo rara a ocorrncia de pancreatite. Os sintomas urinrios so poliria, polidipsia e pode ocorrer nefrocalcinose, particularmente no hiperparatireoidismo primrio As manifestaes neurolgicas podem variar de dificuldade para concentrao, sonolncia e evoluir para confuso mental e finalmente coma. As manifestaes cardiovasculares mais freqentes so a hipertenso arterial e alteraes de ritmo cardaco, no sendo raro bradicardia e bloqueio do nodo AV de primeiro grau. A repercusso eletrocardiogrfica mais freqente o encurtamento do intervalo QT. Os pacientes em uso de digital so particularmente sensveis arritmia, uma vez que o potencial arritmognico desta droga aumenta na presena de hipercalcemia (2). 1.3- Exames laboratoriais A avaliao laboratorial do paciente com hipercalcemia grave em urgncia deve incluir: clcio inico fsforo, creatinina, sdio, potssio, hemograma, gasometria, amilase e eletrocardiograma. Uma amostra de PTH deve ser colhida antes do incio do tratamento e ser de grande valia para o diagnstico diferencial do paciente.

Tabe la 1- Caus as de Hipe rcalce mia Nveis de PTHi Elevados Hiperparatireoidismo primrio Uso de ltio Hipercalcemia familiar hipocalcirica Nveis de PTHi Supressos Doenas Malignas Produtoras de PTHRP (tumores epiteliais de pulmo, esfago, cabea e pescoo, ovrio e bexiga). Produtoras de 1,25(OH)2D3 (linfomas) Metstase ssea (mieloma, carcinoma de mama) Doenas Granulomatosas (sarcoidose, tuberculose, paracoccioidomicose e lepra) Endocrinopatias (hipertiroidismo, insufucincia adrenal) Medicamentos (tiazdicos, vitaminas A e D, intoxicao por alumnio na IRC Outras causas Sndrome do leite e alcalino Nutrio parenteral total

1.4- Tratamento Como em outras situaes clnicas, o tratamento de hipercalcemia direcionado principalmente para os pacientes sintomticos, mas, neste caso, o nvel plasmtico de clcio um importante balizador da necessidade de ministrao de tratamento. Pacientes com elevao discreta de clcio, nvel inferior a 12 mg/dl, usualmente so assintomticos e no se beneficiam de teraputica de reduo de calcemia. No paciente com nveis de clcio plasmtico entre 12-14 mg/dl, o tratamento deve ser institudo, caso haja a presena de sinais e ou sintomas de hipercalcemia. Enquanto isso, nveis de clcio acima de 14mg/dl, confirmados, indicam a necessidade de instituio imediata de tratamento. O tratamento envolve manobras de estmulo de excreo urinria de clcio, a qual, se faz por meio de hidratao e posterior administrao de diurticos de ala. A reposio de volume deve ser feita em 24-48h com soluo fisiolgica a 0,9% para suprir um deficit hdrico que usualmente de cerca de 3-4 l. A hidratao com soluo fisiolgica no s aumenta a filtrao glomerular como, tambm, diminui a reabsoro 371

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tubular de clcio. A queda de clcio com tal medida de cerca de 1-3 mg/dl e, em geral, no suficiente para normalizar os nveis sricos de clcio. No paciente j hidratado, a administrao de doses baixas de furosemide 10-20 mg pode ser utilizada para inibir a reabsoro de sdio e clcio na ala de Henle. Devese evitar o surgimento de hipopotassemia e desidratao, no administrando doses excessivas de diurticos (>80-100mg/24 h). Ressalta-se que o diurtico tiazdico, ao invs de aumentar a excreo de clcio, poupador de clcio e no est indicado nessa situao. A teraputica dirigida para reduo de mobilizao de clcio sseo pode ser uma forma eficiente de controle de hipercalcemia. Atualmente, os bisfosfonatos so, entre as substncias disponveis, as que tm maior capacidade de inibir a atividade dos osteoclastos e que, se usadas adequadamente, trazem poucos efeitos colaterais. No entanto, so drogas que no devem ser usadas por via oral em pacientes restrito ao leito, devido possibilidade de esofagite de refluxo. Em nosso meio, existe disponibilidade para uso EV de pamidronato, o qual deve ser administrado na dose de 60-90 mg diludos em 250-500 ml de soro fisiolgico, em um perodo de 4 h. Hipertermia pode ocorrer freqentemente aps a infuso e outros efeitos colaterais, como mialgia e leucopenia transitria, so raros. Alguns pacientes podem apresentar manifestaes de hipocalcemia. O efeito mximo de ao pode demorar mais que 24 h para se estabelecer e o tempo total de ao varivel, podendo variar de alguns dias a vrias semanas. Calcitonina pode reduzir a calcemia, por inibir a reabsoro ssea e estimular a excreo urinria de clcio. A vantagem da calcitonina que sua ao mais rpida que a das outras drogas, que tm ao hipocalcemiante. No entanto, seu efeito efmero e o distrbio tende a recidivar aps 24 h, apesar da continuidade do tratamento. A combinao de calcitonina com bisfosfonatos interessante por possibilitar uma queda mais rpida e persistente da calcemia. A dose a ser utilizada de 4-8 UI/Kg, administrada por via SC ou IM cada 6-8 h. Os glicocorticides tm lugar no tratamento de hipercalcemia, quando a etiologia est relacionada elevao de 1,25(OH)2D3. Portanto, esto indicados em pacientes com linfoma, doena granulomatosa ou com intoxicao por vitamina D. A dose preconizada de 200 a 300mg de hidrocortisona EV durante 3-5 dias. 372

A dilise peritoneal ou a hemodilise podem ser utilizadas em pacientes refratrios a outras medidas ou em pacientes com insuficincia renal e com elas, a queda da calcemia ocorre rapidamente. Outras opes disponveis so usualmente evitadas devido toxicidade e ou potencial risco de surgimento de complicaes e so a plicamicina, nitrato de glio e fosfato. Todas as medidas descritas acima so paliativas e devem ser seguidas, sempre que possvel, do tratamento etiolgico do distrbio. necessrio lembrar que a mobilizao do paciente do leito deve ser feita imediatamente aps a estabilizao do quadro clnico e isto vai auxiliar na queda do fluxo de clcio para a circulao. 2- HIPOCALCEMIA Os hormnios calciotrficos (PTH e 1,25OH D) tm atividade hipercalcemiante e, aparentemente, o ser humano no secreta nenhuma substncia que tenha importante papel hipocalcemiante. Portanto, a queda nos nveis sricos de clcio, em geral, surge em decorrncia de falncia de secreo ou de ao dos hormnios calciotrficos. A Tabela II mostra as principais causas de hipocalcemia. 2.1- Quadro clnico A reduo dos nveis sricos de clcio inico aumenta a permeabilidade de membrana ao sdio e aumenta a excitabilidade de todos os tecidos excitveis. A alterao vai ser responsvel pelos principais sintomas e sinais de hipocalcemia, os quais, em grande parte, decorrem do aumento da excitabilidade neuromuscular(3). As manifestaes mais freqentes so: parestesia perifrica e perioral, cibra, podendo ocorrer nos casos mais graves laringoespasmo, convulso, tetania e evoluir para bito. A evidncia clnica de manifestao cardaca pode ficar restrita a alterao em ECG, ocorrendo aumento do intervalo Q-T. Contudo, alguns pacientes podem apresentar taquicardia e, raramente, ocorre fibrilao atrial ou ventricular. No exame fsico, a presena dos sinais de Chvostek e Trousseau revelam clinicamente o aumento da neuroexcitabilidade muscular. O Chvostek positivo, quando ocorrem miofasciculaes labiais, aps percusso sobre o trajeto do nervo facial. O sinal de Trousseau pesquisado, inflando-se, no brao, um manguito a uma presso de 20mmHg acima da presso sistlica do

Tratamento da hipercalcemia e hipocalcemia

Tabe la II - Caus as de Hipe rcalce mia 1- Relacionada ao PTH (deficincia de secreo ou resistncia) Iatrognica Auto- imune Congnita Sndrome DiGeorge Mutao do sensor de clcio Associada outra doena Infiltrao de metais (ferro, cobre) Sarcoidose Amiloidose Neoplasia Metasttica Resistncia hormonal 2 - No Relacionadas ao PTH Alteraes de sntese de vitamina D Falta de exposio solar Nutricional Distrbios de absoro intestinal Insuficincia heptica e renal Raquitismo por deficincia de 1a hidroxilase Uso de anticonvulsivantes Resistncia a 1,25(OH)2D Drogas Bisfosfonatos Calcitonina Nitrato de glio Fosfato Politranfuso (sangue contendo citrato) Seqestro de clcio Lise tumoral Pancreatite aguda Sndrome de fome ssea Aps cura de hiperparatireoidismo e hipertireoidismo

atento a que a possibilidade de queda seja apenas na frao de clcio ligada albumina. Na hipoalbuminemia, o nvel de clcio total fica baixo, porm a frao biologicamente ativa permanece normal. Nessa situao, evidentemente, os sintomas de hipocalcemia no esto presentes. A correo matemtica da calcemia poder ser feita, acrescentando-se 0,8mg/ dl no nvel de clcio para cada grama de albumina abaixo de 4 g/dl(4). O fsforo inorgnico srico tender a ser alto nos casos de hipoparatiroidismo primrio, porm poder ser baixo ou normal, quando a disfuno estiver relacionada deficincia de vitamina D. A determinao da concentrao srica de magnsio importante em pacientes com hipocalcemia, particularmente, nos pacientes desnutridos, alcoolatras, diabticos e naqueles que no respondem ao tratamento usual. Em tais situaes, a hipocalcemia pode ser conseqncia de depleo crnica de magnsio e a sua correo definitiva depender da reposio de magnsio. Radiografia de crnio pode mostrar calcificaes nos gnglios da base. 2.3- Tratamento A abordagem teraputica do paciente hipocalcmico depender da intensidade e da velocidade de queda dos nveis de clcio inico. Em um paciente com hipocalcemia crnica, nveis discretamente reduzidos de clcio (Clcio: 7,5-8,5 mg/dl ou Ca+2= 0,91,05 mmol/l) e pouco sintomticos, o tratamento pode ser realizado com administrao oral de 2 a 4g de clcio elementar e reajuste da dose de vitamina D. Em pacientes com sintomas e sinais evidentes de aumento de neuroexcitabilidade, indica-se administrao parenteral de clcio. Na hipocalcemia moderada, Ca+2 (0,7-0,95 mmol/l) administrar 0,5-1,0 mg/Kg, por h, de clcio elementar e associar clcio por via oral, assim que possvel. Nos casos de hipocalcemia grave (clcio total: < 7,0 mg/dl ou Ca+2 < 0,7 mmol/l) administrar 10-30ml de gluconato de clcio diludos em 150 ml de soro glicosado a 5% por via, endovenosa durante o intervalo de 10 min (10 ml de gluconato de clcio a 10% contm 93 mg de clcio elementar). Em algumas situaes, essa dose pode ser repetida, mas, usualmente, aps administrao em bolo, segue-se a infuso lenta e contnua de uma dose de 0,5-1,5 mg de clcio elementar/Kg por h. Quando a hipocalcemia persiste, inicia-se a administrao por via oral de 1 a 3 g de clcio elementar e de 0,5-1,0 mg/dia de 1,25(OH)2D3 (4). 373

paciente por trs minutos. Quando positivo, ocorre espasmo carpofalangeano naquele membro(4). 2.2- Exames laboratoriais Idealmente, deve-se determinar o nvel de clcio inico. No entanto, em situaes em que apenas a dosagem de clcio total for disponvel, deve-se ficar

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PAULA FJA & FOSS MC. Management of hypercalcemia and hypocalcemia. Medicina, Ribeiro Preto, 36: 370-374, apr./dec. 2003.

ABSTRACT - In the normal human being, the serum calcium levels are kept inside of a narrow range of variation independently of the alimentary state and of physical activity. Therefore, it is possible to maintain the physiological intra and extra-cellular role of this divalent cation which include: a) the stability of membrane, b) participation in the coagulation cascade, c) maintenance of the required mineral ionic product for the mineralization process, d) participation in the excitation and contraction in all forms of skeletal and cardiac muscle, e) hormonal secretion, f) second messenger, mediating the signal induced by the interaction of diverse hormones with their receptors. The regulation of serum calcium levels is maintained by the PTH and 1,25 (OH) 2 D which control calcium influx and efflux in bone, intestine and kidney. Fortunately, severe hypocalcemia/hypercalcemia are uncommon occurrences, but when are diagnosed are associated with high index of morbidity and mortality. However, its early recognition and introduction of adequate treatment reduces significantly the involved risks and are fundamental for therapeutic success. Below, we describe a practic guide for evaluation and treatment of hypercalcemia and hipocalcemia in emergency room. UNITERMS: - Hypercalcemia. Hypocalcemia.

REFERNCIAS BIBLIOGRAFIA
1 - BROWN EM. Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism. In: BILEZIKIAN JP; MARCUS R & LEVINE MA, eds. The parathyroids: Basic and clinical aspects. Raven Press, New York, p 15-54, 1994. 2 -SHANE E. Hypercalcemia: Pathogenesis, clinical manifestations, differential diagnosisand management. In: FAVUS MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism, 4th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, p 183-186, 1999.

3 - BROADUS AE. Mineral balance and homeostasis. In: FAVUS MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism, 4th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, p 74-80, 1999. 4 - PAULA FJA & FOSS MC. Hipocalcemia, hipoparatireoidismo, pseudo-hipoparatireoidismo e pseupseudo-hipoparatireoidismo. In CORONHO V; PETROIANU A, SANTANA EM & PIMENTA LG, eds. Tratado de endocrinologia e cirurgia endcrina, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, p 649-659, 2001.

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