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Correlaes Anatomoclnicas na Doena de Parkinson

Anatomoclinical Correlation in Parkinsons Disease


Ana Lucia Zuma Rosso 2 Denise Hack Nicaretta 3 James Pitgoras de Mattos
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Resumo
Braak et al., em 2003, sugeriram que o processo patolgico da doena de Parkinson se iniciava nos ncleos motor dorsal do vago e olfativo anterior, com progresso caudo-rostral, em seis estgios. O presente trabalho tem por finalidade correlacionar esses estgios neuropatolgicos com as suas respectivas manifestaes clnicas. No estgio 1, as alteraes bulbares e no ncleo olfativo anterior levam a constipao intestinal, a distrbios do sono e a hiposmia. No estgio 2, o comprometimento pontino pode induzir a depresso, a ansiedade, a distrbios do sono e a dor de origem central. No estgio 3, a degenerao no mesencfalo determina o aparecimento dos sintomas motores clssicos, dos distrbios cognitivos leves e do ciclo sono-viglia. No estgio 4, as leses saem do tronco cerebral e atingem, principalmente, o mesocrtex temporal e a amgdala, gerando as disfunes mnemnicas, executivas e a apatia. No estgio 5, as alteraes acometem o neocrtex com destaque para as reas prfrontais e de associao sensitivas, acentuando as disfunes cognitivas. No estgio 6, a etapa mais avanada, ocorre o comprometimento difuso das reas corticais primrias e, por conseqncia, o agravamento das dificuldades motoras e do quadro demencial. Os Autores consideram que essas observaes possam contribuir, no futuro, para possveis benefcios teraputicos. Palavras-chave: doena de Parkinson, corpos de Lewy, neuropatologia

Abstract
Braak et al., in 2003, suggested that the pathological process of Parkinsons disease begins at the dorsal motor nucleus of the vagus and the anterior olfactory nucleus, in a six-stage caudorostral progression. The objective of our study is to correlate these neuropathological stages with their clinical manifestations. Stage 1-related pathology started at the medulla oblongata and the anterior olfactory nucleus, leading to intestinal constipation, sleep disorders and hyposmia. At stage 2 the lesions on the pons produce symptoms of depression, anxiety, sleep disorders and central pain. In the third stage the degeneration reaches the midbrain and the classical motor symptoms appear as well as mild cognitive and sleep disorders. Stage 4 - related lesions advance upwards and exit the brain stem to the temporal mesocortex and amygdala resulting in mnemonic and executive dysfunctions and apathy. At stage 5 the lesions progress to the neocortex, mainly the prefrontal and sensory association areas, worsening the cognitive dysfunctions. At stage 6, the most advanced phase, there is the spreading of the process into the primary cortical areas, further worsening the motor symptoms and dementia. The Authors speculate that these observations could contribute to the improvement of therapeutic strategies in the future. Keywords: Parkinsons disease, Lewy bodies, neuropathology

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Responsvel pelo Setor de Distrbios do Movimento do Servio de Neurologia Prof. Srgio Novis - UFRJ; Responsvel pelo Setor de Distrbios do Movimento do Servio de Neurologia da 24 e 25 Enfermaria da Santa Casa de Misericrdia do Rio de Janeiro; 3 Prof. Adjunto de Neurologia da Faculdade de Medicina - UFRJ. Correspondncia: Dr. Ana Lucia Zuma Rosso, Rua Santa Clara 50/702, CEP: 22041-012, Rio de Janeiro, RJ - Brasil.

E-mail: anarosso@gmail.com

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A doena de Parkinson (DP) uma condio neurodegenerativa, de causa desconhecida, de instalao lenta e progressiva, definida por critrios clnicos e anatomopatolgicos. Descrita por James Parkinson em 1817, caracteriza-se, clinicamente, pela presena de dois ou mais dos sinais ou sintomas da ttrade clssica (tremor de repouso, bradicinesia, rigidez e instabilidade postural); pela assimetria das manifestaes e pela resposta favorvel levodopaterapia. Anatomopatologicamente, pela presena de incluses eosinoflicas intracitoplasmticas (corpos de Lewy) e pela degenerao e morte dos neurnios pigmentados dopaminrgicos da poro compacta da substncia negra (Figura 1). A partir de 2003, estes critrios passaram a ser rediscutidos aps as contribuies de 1 Braak e cols. sobre o estagiamento neuropatolgico da doena. Alm de terem sugerido que as alteraes se iniciavam nos ncleos motor dorsal do vago e olfativo anterior, evidenciaram a sua progresso caudorostral e, por conseqncia, o envolvimento de outros ncleos e sistemas. Os Autores esperam que estes novos conceitos possam levar ao reconhecimento precoce da sintomatologia e, assim, trazer benefcios teraputicos no futuro com o desenvolvimento de drogas neuroprotetoras. O objetivo deste trabalho correlacionar os estgios neuropatolgicos da DP com as suas mltiplas manifestaes clnicas. Estgios neuropatolgicos No que se refere neuropatologia, ressalte-se que somente em 1895 foi descrito o comprometimento da 2 substncia negra por Brissaud e, em 1912, as incluses 3 eosinoflicas intracelulares por Lewy , assim como, em 4 1919, o descoramento da substncia negra por Trtiakov . O estagiamento da DP estabelecido por Braak e 1 cols. resultou do estudo de trs grupos distintos de achados clnicos e neuropatolgicos: a) 41 encfalos de pacientes que tiveram o diagnstico clnico de DP confirmado por imunocolorao para a alfa-sinuclena; b) 69 encfalos de pacientes sem evidncia clnica de parkinsonismo ou outra doena neuropsiquitrica, mas que exibiam corpos de Lewy neurticos e/ou globulares; c) 58 encfalos de pacientes sem doena neurolgica ou psiquitrica anterior e sem a presena dos corpos de Lewy.

A fase inicial do estagiamento se baseou na presena dos corpos de Lewy, neurticos e/ou globulares, em pequeno nmero na poro caudal do tronco cerebral. A evoluo de um estgio para o outro se estabeleceu, no somente pelo aumento do nmero desses corpos, como tambm pelo seu aparecimento em novas estruturas, alm da degenerao neuronal. Os autores concluram que a DP tem o seu incio no tronco cerebral inferior, particularmente no ncleo motor dorsal do vago e no ncleo olfativo anterior, evoluindo em seis estgios (Tabela 1).

Tabela 1. Estagiamento neuropatolgico da doena de Parkinson, 1 segundo Braak et al. Estgio 1 Bulbo neurnios fusiformes de projeo do n. motor dorsal do vago clulas de projeo da zona intermdia reticular n. olfativo anterior neurnios de projeo do n. caudal da rafe (magnus, obscurus e pallidus) formao reticular (n. gigantocelular) neurnios de projeo do complexo coeruleus-subcoeruleus

Estgio 2 Ponte

neurnios de projeo dos subncleos posterolateral e posteromedial da substncia Mesencfalo e negra na parte compacta Diencfalo neurnios de projeo dos n. magnocelulares basais do prosencfalo (n. septal medial, n. intersticial da banda diagonal e n. basal de Meynert) segundo setor do corno de Ammon Estgio 3 Estgio 4 Mesocrtex neurnios de projeo dos n. orais da rafe (linearis, centralis e dorsalis) n. intersticial da stria terminalis n. cortical acessrio e central da amgdala claustrum ventral mesocrtex temporal anteromedial tlamo Estgio 5 Neocrtex primeiro e terceiro setores do corno de Ammon reas pr-frontais reas de associao sensitivas do neocrtex campos insulares granular e agranular crtex do giro do cngulo anterior Estgio 6 Neocrtex reas pr-motoras rea motora primria reas de primeira ordem de associao sensitiva rea sensitiva primria

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Correlaes Anatomoclnicas ESTGIO 1 As estruturas inicialmente envolvidas neste estgio so o ncleo motor dorsal do vago, a formao reticular bulbar e o ncleo olfativo anterior, evidenciadas pela 1 presena dos primeiros corpos neurticos de Lewy . O ncleo motor dorsal do vago tem a acetilcolina como neurotransmissor. A perda desses neurnios se expressa por constipao intestinal. Sabe-se que 20% dos idosos apresentam este sintoma, no entanto, na DP, a sua prevalncia no consistente devido variabilidade da sua definio, podendo ser de 20 a 80% de acordo com a metodologia estabelecida. Alguns estudos sugerem que pode anteceder, em muitos anos, aos 5, 6, 7, 8 clssicos sintomas motores da doena . O comprometimento da formao reticular bulbar, cujos neurotransmissores so a noradrenalina e a acetilcolina, conduz aos distrbios do sono, tais como, insnia inicial, fragmentao, despertar precoce, sonhos vvidos, pesadelos, movimentos peridicos dos membros e distrbio comportamental da fase REM 9, 10 (DC-REM) . As alteraes no ncleo olfativo anterior, estrutura mediada pela noradrenalina, leva a hiposmia/anosmia. A prevalncia da disfuno olfativa nos pacientes parkinsonianos varia de 70 a 90 % e, tambm, como nos exemplos anteriores, pode anteceder em anos ao 9, 11 surgimento da ttrade clssica . ESTGIO 2 Neste estgio encontramos as primeiras leses na ponte, especialmente nos ncleos da rafe, na formao 1 reticular e no locus coeruleus . Atravs do sistema lmbico, as clulas serotoninrgicas dos ncleos da rafe desempenham papel importante na regulao do humor e do afeto. Assim, a deficincia deste neurotransmissor pode levar 9 a depresso e a ansiedade . A formao reticular, que tem a acetilcolina como neurotransmissor, est relacionada ao ciclo de sono12 viglia . Sabe-se que 80 a 90% dos pacientes com DP apresentam distrbios do sono, podendo mesmo 10 preceder as clssicas manifestaes motoras . Assim, 13 Olson et al. , em 2000, evidenciaram que o DC- REM precederam as manifestaes motoras em 52% dos pacientes. O locus coeruleus noradrenrgico faz parte do sistema envolvido na inibio da dor. Na DP, a dor

constitui uma das manifestaes no-motoras, podendo 14 ocorrer em 40% a 75% dos pacientes . Alm das causas secundrias, tais como, os espasmos distnicos, as alteraes msculo-esquelticas, as sndromes radculoneurticas e o desconforto associado acatisia, os pacientes tambm podem apresentar a dor primria de origem central. Costumam descrev-la como sensaes lgicas inexplicveis e bizarras, predominando 14, 15 no lado mais afetado e no perodo off . Afora o locus coeruleus, o giro do cngulo anterior, a nsula, o ncleo mediano do tlamo, a amgdala e o hipotlamo tambm participam do controle da dor. ESTGIO 3 Somente aqui so encontrados os primeiros corpos de Lewy na poro compacta da substncia negra mesenceflica (locus niger) e nos ncleos magnocelulares basais do prosencfalo (n. septal medial, n. intersticial 1 da banda diagonal, n. basal de Meynert) . Na substncia negra, os melancitos produzem dopamina que, transportada pela via nigro-estriatal, armazenada no ncleo estriado, particularmente no putmen. Do seu comprometimento resultam os sintomas motores clssicos (tremor, rigidez e bradicinesia) que, no entanto, somente ocorrero mais tardiamente aps 60 % de perda celular. Os ncleos magnocelulares basais do prosencfalo, mediados pela acetilcolina, esto correlacionados com a cognio e com o ciclo de sono-viglia. Assim, os distrbios cognitivos (hipomnsia, desateno e desconcentrao) e os distrbios do sono (sonolncia excessiva diurna e DC- REM) podem anteceder, 9 acompanhar ou suceder aos sintomas motores clssicos . ESTGIO 4 Neste estgio, os corpos de Lewy atingem o mesocrtex temporal anteromedial e central da amgdala, a princpio, preservando o neocrtex. Tambm esto envolvidos os ncleos orais da rafe (linearis, centralis e dorsalis), tendo a serotonina como neurotransmissor; o ncleo intersticial da stria terminalis; o ncleo cortical acessrio; o claustrum ventral e o 1 tlamo . Devido s alteraes degenerativas nas conexes do mesocrtex temporal com o neocrtex pr-frontal (por via da amgdala e da formao hipocampal), ocorrem disfunes mnemnicas e executivas, perda da auto9 iniciativa e comportamento aptico . O comprometimento dos ncleos orais da rafe agrava as manifestaes anteriormente j citadas nos

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estgios 2 e 3, principalmente a depresso e os distrbios 9 do sono . ESTGIO 5 A partir deste estgio, as alteraes neuropatolgicas 1,9 progridem do mesocrtex temporal para o neocrtex . Assim, so acometidas as reas pr-frontais, as reas de associao sensitivas, os campos insulares granular e 1 agranular e o giro do cngulo anterior . O comprometimento do neocrtex acentua as disfunes cognitivas (desateno e hipomnsia), acrescidas de agnosia e de apraxia, configurando o incio 9 do processo demencial . ESTGIO 6 Na etapa mais avanada, esto difusamente acometidas as reas corticais primrias, destacando-se 1 as pr-motoras (6,8), motora (4) e sensitivas (3,1,2) . Afora as manifestaes correspondentes aos estgios anteriores, agravam-se as dificuldades motoras (rigidez, bradicinesia e instabilidade postural), podendo levar dependncia da cadeira de rodas ou, at mesmo, a incapacidade de ficar de p e de andar (estado grabatrio). Costuma ocorrer, ainda, exacerbao das alucinaes e dos delrios, assim como, das alteraes

cognitivas e comportamentais, evoluindo para quadro demencial grave (demncia da DP). O surgimento da demncia diminui a qualidade de vida, sobrecarrega os cuidadores e, por vezes, conduz internao em casas 17 especializadas. Segundo Cummings , a demncia na DP ocorre mais tardiamente, sendo precedida pelas manifestaes motoras, enquanto na demncia por corpos de Lewy (DCL), o DC-REM e a demncia precedem o quadro parkinsoniano. O resumo das correlaes entre os estgios neuropatolgicos, as estruturas envolvidas, os neurotransmissores e as manifestaes clnicas encontrase na tabela 2 e nas figuras 2 e 3. Consideraes adicionais Alteraes visuais e outras disautonomias tambm so observadas no evolver da DP. As alteraes visuais, geralmente no referidas pelos pacientes e nem reconhecidas pelos mdicos, costumam ser diplopia e dificuldades no reconhecimento de contrastes e no ajuste tmporo-espacial. Acredita-se que ocorram por perda das clulas dopaminrgicas da retina e por degenerao dos circuitos crtico-subcorticais em 18 reas posteriores .

Tabela 2. Correlao entre os estgios neuropatolgicos, as estruturas envolvidas e as manifestaes clnicas na 1 9 doena de Parkinson (segundo Braak et al. e Wolters e Braak ). DC-REM distrbio comportamental da fase REM; SED sonolncia excessiva diurna. ESTGIOS NEUROPATOLGICOS 1 ESTRUTURAS ENVOLVIDAS - n. motor dorsal do vago - formao reticular - n. olfativo anterior - n. caudal da rafe - formao reticular - n. coeruleus/subcoeruleus - locus niger - n. basais do prosencfalo - mesocrtex temporal - amgdala - n. orais da rafe - reas pr-frontais - neocrtex sensitivo - nsula - giro do cngulo - reas pr-motoras - rea motora primria - reas de associao sensitiva MANIFESTAES CLNICAS - constipao intestinal - distrbios do sono (DC-REM). - hiposmia - depresso - distrbios do sono - dor central primria - s. motores clssicos - alt. cognitivas e dist. sono - bradifrenia - apatia - SED e depresso - desateno e hipomnsia - agnosia e apraxia - demncia - disfunes sensitivo-motoras - demncia grave

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Figura 1. Substncia negra na poro ventral do mesencfalo: A macroscopia normal; B macroscopia evidenciando o seu descoramento; C microscopia normal; D microscopia evidenciando o despovoamento neuronal; E incluso eosinoflica intracitoplasmtica (corpos de Lewy). (Material cedido pela Prof. Leila Chimelli HUCFF-UFRJ).

Figura 2. Esquema individualizado dos seis estgios evolutivos neuropatolgicos da doena de Parkinson evidenciando as correlaes neuroqumicas e clnicas. (Adaptado de F.H. Netter).

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As disautonomias mais prevalentes, alm das 19, 20 digestivas j abordadas, so: hipotenso postural , 21, 22 polaciria, nictria, mico imperiosa , disfuno 23 ertil e diminuio da libido , sudorese e intolerncia 24 ao frio e ao calor , podendo ocorrer a partir do estgio 1 3. Pelo fato do trabalho de Braak et al. ter se limitado ao encfalo, no se sabe se resultam do comprometimento do sistema nervoso central (gnglios da base, hipotlamo e centros pontinos), do sistema nervoso perifrico (glndula adrenal, neurnios simpticos pr e ps-ganglinicos e neurnios 9 parassimpticos ps-ganglinicos) ou de ambos . Podemos concluir que a DP evolui em seis estgios neuropatolgicos, compromete vrios neurotransmissores (dopamina, acetilcolina, serotonina, noradrenalina, entre outros) e leva a mltiplas manifestaes clnicas (motoras, sensitivo-sensoriais, autonmicas, afetivas, cognitivas, comportamentais e do sono). Por fim, gostaramos de ressaltar que o reconhecimento dos sintomas que antecedem ao quadro motor clssico (estgio inicial ou pr-motor) poder contribuir para o diagnstico precoce da DP e, assim, num futuro prximo, retardar, estabilizar ou mesmo impedir o seu aparecimento por meio de drogas neuroprotetoras.

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