La HEPATITIS ALCOHLICA que constituye una de las formas ms severas de dao heptico es el motivo de la presente revisin.

FISIOPATOLOGA Los factores ms importantes en la gnesis de la hepatitis alcohlica son los relacionados al metabolismo del alcohol y a alteraciones inmunolgicas. Metabolismo del etanol Se ha demostrado que varios rganos son capaces de metabolizar el etanol, sin embargo el hgado es el rgano que posee los sistemas enzimticos con mayor especificidad. La primera fase en el metabolismo del alcohol ocurre a nivel gstrico por accin de la enzima Alcohol Deshidrogenasa (ADH). Se ha reportado que la mayor susceptibilidad del sexo femenino se debera a una menor actividad de ADH gstrica, resultando en una mayor concentracin plasmtica de etanol. A nivel heptico, el etanol se metaboliza a travs de 3 sistemas enzimticos: (1) El sistema de la Alcohol Deshidrogenasa (ADH) localizado en el citosol. (2) El Sistema Microsomal Oxidante del Etanol o MEOS, ubicado en el retculo endoplasmtico. (3) El sistema de la Catalasa, ubicado en los peroxisomas. La ADH metaboliza el 80% de la cantidad total de etanol, formando acetaldehdo. Simultneamente hay reduccin del cofactor Nicotina-AdeninaDinucleotido (NAD) a NicotinaAdenina-Dinucleotido Reducido (NADH). El acetaldehdo es convertido en acetato a nivel mitocondrial por la enzima acetaldehdo-deshidrogenasa (ALDH). Es de gran importancia remarcar que el acetaldehido es el metabolito altamente txico. Durante el consumo crnico del alcohol, la actividad de la ADH origina exceso de NADH, alterndose el equilibrio REDOX. Este cambio en el potencial electro-qumico origina hiperlactacidemia, cetosis, aumento en la concentracin de ce-glicerofosfato, y deterioro del ciclo del cido ctrico (7,50). Asimismo, el exceso de NADH, favorece la accin de la xantino oxidasa, que durante la degradacin de las purinas, libera radicales libres de oxgeno (ROls). Hay evidencia que indica que ste exceso de ROIs es la base bioqumica del dao inducido por el etanol. (Figura 2).

FIGURA N 2 Efecto del exceso de NADH. Transtornos bioqumicos originados por el consumo excesivo de etanol Durante el consumo crnico de alcohol hay gran actividad del sistema MEOS, el cual metaboliza hasta el 10% del alcohol ingerido. Esto se debe a la induccin del citocromo P450 2El, que libera electrones, incrementando an ms la formacin de ROIs (50-52). Si bien en condiciones fisiolgicas la catalasa metaboliza menos del 1% de etanol, Handler reporta que en el alcoholismo crnico, se incrementa su actividad debido al aumento de H202 a partir de la oxidacin de los cidos grasos (53) Se postula que el factor bioqumico ms importante en el dao heptico es un incremento en la generacin celular de ROIs (50, 54). Factores inmunolgicos A nivel inmunolgico, se ha demostrado una compleja red de sees y comunicaciones intra e intercelulares (55-57), que forman circuitos de retroalimentacin. En estos circuitos, la activacin de una seal puede desencadenar una respuesta exponencial a diferente niveles. Las clulas involucradas son los hepatocitos, clulas de Kuppfer, clulas de Ito, clulas endoteliales, monocitos y neutrfilos. La ingesta excesiva de alcohol origina endotoxemia a partir del tubo digestivo, que es importante en el inicio y progresin de la hepatopata alcohlica (58-66). Mnimas cantidades de endotoxina o lipopolisacarido (LPS), activan receptores especficos de las clulas de Kupffer (receptor CD14), originando la produccin y liberacin de varias citoquinas y radicales libres de oxgeno (ROIs). Entre las citoquinas liberadas se tiene al factor de necrosis tumoral-a (TNF a), la interleuquina-1 (IL-1), la interleuquina-6 (IL-6), al factorde crecimiento y transformacin b1 (TGF-b1), yal factor activador de plaquetas (PAF). Las interleuquinas (IL-6 y IL-1), as como el TNF-a activan a los hepatocitos, y en respuesta, estos producen glicoproteina srica (LBP), que tiene afinidad por el LPS. La produccin de LBP est regulada por la IL-6, que incrementa en forma

exponencial la produccion de TNFa por las clulas de Kupffer, cerrndose as un circuito de feedback positivo (67). (Figura 3).

FIGURA N 3 Alcohol y rol de las citiquinas. Representacin esquemtica del rol de las citoquinas en la fisiopatologa de la enfermedad hpatica alcohlica. Asimismo, la produccin de TNF-a e IL- 1 secretadas por las clulas de Kupffer, inducen a los hepatocitos a secretar interleuquina-8 (IL-8), que es un potente factor quimiotctico, ste circuito explica la infiltracin de monocitos y neutrfilos en el hgado (68 75). Evidencia actual seala tambin, que el acetaldehido, incrementa la expresin de diversas molculas de adherencia en la superficie clular, a nivel endotelial y hepatocelular (76 79). Burra y col. demostraron aumento significativo en la expresin de la molcula ICAM-1 en los hepatocitos, y de la molcula LFA-1 (leukocyte function associated antigen-1) en los leucocitos de estos pacientes (80,81). Otro circuito importante, involucra la interaccin de las clulas con receptores CD14, con el LPS y la LBP, esta interaccin desencadena una seal celular para que se incremente la produccin de una tirosina-kinasa especfica, la cual es responsable de la produccin exagerada de ROIs. Como se ha sealado, anteriormente, la generacin de radicales libres de oxgeno podra ser el mecanismo bsico de la injuria celular en la hepatitis alcohlica aguda (82). El factor activador de plaquetas (PAF) es otro factor involucrado en la produccin de citoquinas inducidas por la endotoxemia.(83). La produccin del PAF est controlada por la lecitina (antagonista) (84) y por la IL-8 que incrementa su produccin. Por otro lado, la enzima que cataboliza al PAF (PAF acetil-hidrogenasa) es inactivada en forma irreversible por la presencia de ROIs. (85). (Figura 4).

FIGURA N 4 Alcohol y rol de las citoquinas en la fisiopatologa de la enfermedad heptica alcohlica. La fibrosis en la hepatopata alcohlica se debe al estmulo en la actividad de las clulas de Ito. Las citoquinas liberadas por las clulas de Kuppfer originan un incremento en la expresin de los receptores para TGF-b1 (Transforming Growth Factor) en las clulas de Ito. El TGF-b1 estimula la sntesis de procolgenoy fibronectina, desarrollndose entonces un proceso fibrtico progresivo (86). Otro factor que estimula directamente las clulas de Ito es el acetaldehido, accin que se limita a clulas que han sufrido una activacin inicial por las citoquinas (87,88). Adems, se ha demostrado que el consumo crnico de etanol origina una proliferacin y diferenciacin de las clulas de Ito (89). En sta complicada red immunolgica, tambin se ha demostrado que las endotelinas juegan un rol muy importante. Las endotelinas (ET-1, ET-2, ET-3) son citoquinas con potente accin vasoconstrictora (90). Estudios in vitro han demostrado que el alcohol estimula a las clulas endoteliales a producir ET1 (91). La ET-1 origina disminucin de la perfusin sangunea a nivel porta), hipertensi6n local, y reduccin del flujo sanguneo regional, originando en ltima instancia hipoxa regional. El rol de la ET-1 ha sido sugerida por la presencia de altos niveles de endotelina en suero de ratas con hepatopata inducida por alcohol (92, 93). Como factor de proteccin en relacin a todo este proceso de vasoconstriccin e hipoxia tisular, es importante mencionar al Oxido Nitrico (NO), el cual es un potente vasodilatador endgeno. Se ha demostrado que esta sustancia disminuye el dao producido por el alcohol (94). El origen de los cuerpos de Mallory, hallazgo frecuente en la hepatitis alcohlica, no ha sido claramente definido. En modelos animales, se ha demostrado que el acetaldehido destruye el citoesqueleto del hepatocito desorganizando el sistema de microtbulos; formando complejos con las protenas, glicoproteinas y fosfolipidos de membrana (95-99). En diversos estudios con suero proveniente de alcoholicos, se han detectado anticuerpos a complejos de albmina-acetaldehido (100) y hemoglobina-acetaldehido (101). Aunque controversia, otros investigadores han detectado en biopsias de hgado de pacientes alcoholicos, anticuerpos a complejos de protenasacetaldehdo (102-106). Se ha postulado que estos complejos moleculares, con

caractersticas neoantignicas, constituiran el orgen de los cuerpos de Mallory (107,108). HEPATITIS ALCOHLICA: ANATOMIA PATOLGICA El diagnstico histolgico es especfico y las bases han sido claramente definidas en 1981 (109). Caractersticas histolgicas para el diagnstico definitivo: Dao celular (degeneracin balonante con o sin evidencia de necrosis). Infiltrado inflamatorio (predominio de neutrfilos). Fibrosis (imagen en malla de alambre). Caractersticas histolgicas adicionales: Presencia de Cuerpos de Mallory, cambios esteatsicos, proliferacin de conductos biliares, necrosis en puente, fibrosis centrolobulillar, hallazgo de "megamitocondrias" y cuerpos acidfilos, presencia de hepatocitos con inclusiones granulares oxifilicas, as como evidencia de colestasis. (Fotografa l). Estos hallazgos histolgicos, que generalmente afectan la zona perivenular, pueden sobreponerse a la cirrosis o a la esteatosis (109). El infiltrado de leucocitos polimorfonucleares es ms intenso alrededor de los cuerpos de Mallory o en aquellas zonas con hepatocitos degenerados o necrticos (110). Clasificacin Histolgica de la Hepatitis Alcohlica. 1.- Hepatitis alcohlica mnima. Se caracteriza por la presencia de degeneracin balonante con necrosis de algunos hepatocitos. Hay escasos cuerpos de Mallory e infiltracin leucocitaria leve. 2.- Hepatitis alcohlica florida. En estos casos hay marcada degeneracin balonante con necrosis parenquirnal confluente y compromiso de la mayora de las zonas ce ntrolobuli llares. La reaccin inflamatoria es intensa a base de neutrfilos y hay hiperplasia de las clulas de Kuffper. Generalmente hay presencia de cuerpos de Mallory y fibrosis alrededor de los hepatocitos balonados y degenerados. (Fotografa 2) 3.- Hepatitis alcohlica severa. Se caracteriza por afeccin intensa de la zona perivenular, con formacin de puentes necrticos centro-centrales y centroportales. En casos severos la necrosis celular origina reas de colapso, con formacin de puentes fibrticos. La denominada necrosis hialina esclerosante se observa en casos extremos como resultado de prdida masiva de hepatocitos (111). (Fotografa 3)

En fases avanzadas hay desorganizacin de la arquitectura heptica, quedando el parnquima rodeado de puentes necrticos (111). (Fotografa 4).

HEPATITIS ALCOHLICA: DIAGNSTICO CLNICO La hepatitis alcohlica es un sndrome pobremente definido donde se asocian una variedad de sntomas y signos. La presencia de anorexia, fatiga, letargia, dolor epigstrico o en el hipocondrio derecho, se han descrito como sntomas frecuentes. La ictericia se presenta en un 10-15% de casos (112, 113). Aproximadamente el 60% de pacientes con hepatitis alcohlica leve o moderada no presentan sintomatologa. La hepatitis alcohlica severa se caracteriza por la presencia de leucocitosis marcada, fiebre e ictericia e incluso puede presentarse como un cuadro de falla heptica aguda (38, 41, 42, 114). La presencia de encefalopata es difcil de evaluar, pues debe considerarse en el diagnstico diferencial deficiencias nutricionales y dao enceflico producido por el alcohol (Wernicke-Korsakoff). La presencia de insuficiencia renal, que empeora el pronstico, puede deberse a sepsis, uso de drogas nefrotxicas, hipovolemia o a la presencia del sndrome hepatorrenal (115). Se ha reportado mayor incidencia de infecciones por bacterias Gram-negativas, siendo los bajos niveles de complemento y la reducida capacidad de opsonizacin los principales defectos inmunolgicos (116-119). En ausencia de un diagnstico histolgico definitivo, el diagnstico clnico de la hepatitis alcohlica aguda se basa en los siguientes parmetros (120): Historia de ingesta crnica de alcohol (80 g/da en varones o de 60 g/da en las mujeres). Hepatomegalia. Bilirrubina srica mayor de 80 umol/l. Prolongacin del tiempo de protrombina. Aumento en el nivel srico de transaminasa glutmico oxalactica (aunque no guarda relacin con la severidad del dao). Otros hallazgos que contribuyen al diagnstico son: Fiebre. Leucocitosis en ausencia de infeccin.

 Elevacin de garrimaglutamiltranspeptidasa (GGT). Relacin TGO/TGP por encima de 2 (121). Presencia de ascitis. Presencia de encefalopata. Esteatosis o cambios compatibles con hepatopata difusa, diagnosticados por ultrasonografa.