C A B A L L O S DE T R O Y A

EN LA ENFERMEDAD DE

PARKINSON

Anne Charleux Frobert, Ph D / Antonio Cortina

 La ciencia, para comprender cualquier fenomeno procede por la emision de
hipotesis, de modelos teoricos. Se verifica en que grado la casuistica real se
ajusta a dichas tesis, e introduce las correcciones necesarias, en un proceso
indefinido de prueba y error, hasta alcanzar una sintesis satisfactoria. Pero...

El error es consustancial a la actividad humana.

No hay verdades absolutas, solo sintesis provisionales.

“No obstante, algunos cientificos tienen una tendencia exagerada a aferrarse a

ideas fijas y dogmaticas, dadas como “ciertas” en virtud de un acto de fe en la
autoridad en la materiade otras personas, pero que no son sino
especulaciones, a veces ni siquiera enunciadas de forma explicita, por lo que
nunca son sometidas al filtro del metodo cientifico. “Esas son, sin embargo, las
que determinan las politicas de subvenciones a nuevas investigaciones (*) Las
llamaremos:
“Caballos de Troya” de la EP
pues introducen errores de concepto en todo el sistema de reflexion.

* Calne DB, Mizuno Y.

The neuromythology of Parkinson's Disease.
Parkinsonism Relat Disord. 2004 Jul;10(5):319-22
Objetivo inicial del presente trabajo :Contrastar con la
bibliografia medica algunas diferencias entre la
Enfermedad segun los testimonios repetidos de Personas
con Parkinson y algunos supuestos, actualmente corrientes sobre la
EP justificativas de las terapias habituales.

Metodologia: la usada para recomponer un documento del que

se tienen tan solo fragmentos sueltos y una idea no
completa del texto. Para llegar a leerlo en su totalidad se deben
utilizar a la vez, los posibles sentidos de las posibles frases del documento,
la extension, posicion y forma de los fragmentos, lo que conocemos por la
historia, ... en suma, todo aquello sea susceptible de aportar datos. Hemos
realizado un estudio extensivo de la bibliografia. No solo de la
publicada sobre la EP directamente sino tambien, respecto de otras
patologias que pudieran presentar analogias con el tema a estudiar.

Resultado: una sintesis radicalmente diferente de la corriente

descripcion de la EP, que pasa a integrarse en la nueva
definicion, de acuerdo con los estadios o etapas
patologicas definidas por Braak .
1817-2000 = 190 años para definir una
Enfermedad que no existe: la Enfermedad de
Parkinson.
Nadie la ha padecido como la describen Parkinson
y Charcot.

¿Es hoy, aun correcto decir que es un trastorno

del movimiento ? SI, pero... no solo eso.
Definicion corriente de la enfermedad de
Parkinson. (EP), ¿Posible con-causa de
que no se avance mas en la investigacion ?

Deficit dopaminergico
1954-58 : Carlson (descubrimiento de la dopamina :
1970 Hornykiewicz

Tratamiento con L-Dopa

1961: Birkmayer y Hornykiewicz; Barbeau,
1967: Cotzias
Agonistas dopaminergicos
1974: Descubimiento de los receptores dopaminergicos
y primer agonista (Bromocriptina)
PRUEBAS, EVIDENCIAS, CERTEZAS
desde la anatomia patologica

Esquemas de neuronas, astrocitos y

celulas microgliales por S. Ramon y Cajal
 Anatomia patologica 1

Wakabayashi, Takahashi
(1989-1997)

“Se encuentran neuronas con cuerpos de Lewy en todo

el sistema nervioso y no solo en el cerebro.
En :
1 sistema nervioso central
2 sistema nervioso periferico
3 sistema nervioso gastroenterico
 Anatomia patologica 2

Wakabayashi, Takahashi
(1989-1997)

“ no existe nigun caso de EP

donde se limite la
neurodegeneracion tan solo
al Locus Niger ”

Parkinsonism Relat Disord. 2005 Jun;11 Suppl 1:S31-7

 Anatomia patologica 3

H. & E. BRAAK, K. DEL TREDICI (1996-

2006)

Afectacion inicial de la pared del estomago,

del nucleo del nervio vago y del bulbo olfativo

despues

Extension progresiva y jerarquizada en seis etapas

intra-cerebrales.
Cuerpos de Lewy en neuronas afectadas.
La Teoria de consenso en
vigor focaliza en el Locus
Niger la clave del proceso
BULBO OLFATIVO

NARIZ NUCLEO NERVIO

VAGO

ESTOMAGO

CERTEZA
Extension progresiva y
jerarquizada segun Braak
Fase asintomatica I
1. Plexo
gastroenterico
tronco cerebral
dorsal IX / X
nucleus
2. Locus Coeruleus
Empiezan a
manifestarse
Sintomas motores

3. Substantia Nigra

BRAAK, ESTADIOS PATOLOGICOS 1, 2 y 3

 Anatomia patologica

4. Mesocortex
5. Extension
progresiva
a las zonas
sub-corticales I
Y, al fin,
6. Las corticales

Esquema H. Braak, estadios patologicos 4-5-6

 MICROGLIA

La MICROGLIA soporte basico de las neuronas

Hay 10 veces mas celulas gliales que neuronas.
Trabajan conjuntamente con las neuronas
En multiples tareas (memoria,….)

Pio Del Rio-Hortega y Santiago Ramon y Cajal

estudiaron entre sus diferentes roles en
enfermedades Neurodegenerativas tales como la
EA, EP, EM, ELA …
 Microglia

MAC GEER (1988)

Activacion de la microglia
de la Substania Nigra pars compacta (SNpc)
en cerebros afectados por la enfermedad de Parkinson
la microglia es MHC[(HLA)-DR]-positivo
( = signo de reaccion inmunitaria )
Niveles crecientes de citokinas
sugieren la activacion de una respuesta inflamatoria
 Microglia
Caballos de Troya

Asociada a las anomalias neuronales,

existe una reaccion inflamatoria de la microglia,
el tejido de sosten de las neuronas.

La activacion microglial es reactiva a la

enfermedad neuronal.

Secundariamente, ella mantiene la enfermedad

neuronal al segregar citokinas inflamatorias.
 Hipotesis clave a probar

La Inflamacion de la Microglia:

¿ Causa o efecto de las anomalias

funcionales de las mitocondrias, de
las LPS (sobreproduccion de proteinas
lipo solubles??? )
neuronas descritas por Cajal 1892
Los astrocitos se caracterizan por su cuerpo celular aplanado y una serie de procesos
radiales. Estos procesos estan llenos de filamentos intermedios

< a> < a>

Fig. 4. Astrocitos a nivel de las porciones centrales de la retina Fig. 5. Astrocitos a nivel de las porciones periféricas de la retina
(imagen en formato jpeg de 59 K). (imagen en formato jpeg de 59 K)

Celulas microgliales
. Aparecen cono celulas multii centricas

pequeños cuerpos celulares

 Microglia

La activacion inflamatoria de la
microglia puede inducir por si misma la
muerte de las neuronas.

El momento en que las neuronas pasan

de sanas a afectadas queda aun por
determinar.
 Microglia

En una tal inflamacion microglial las neuronas no

pueden sobrevivir ni, aun menos, trabajar,
ni ser reemplazadas por nuevas neuronas
(neurogenesis) favorecida por factores neurotroficos
endogenos o aportadas por la terapia.
ni proceder al implante de cualquier tipo de celulas que
progresivamente seran atacadas por la misma
inflamacion.
Realidad Clinica y Caballos de Troya
 CLINICA
Los Caballos de Troya en la EP
1. La enfermedad de Parkinson (EP) esta caracterizada
por trastornos del comando motor y movimientos
involuntarios anormales.
2. No hay dos “Parkinson” iguales
3. La EP comienza por trastornos motores
4. Los trastornos de la triada motriz clasica son los
preponderantes
5. La depresion se asocia a menudo a la EP y la
precede en un cierto numero de casos
6. Los trastornos cognitivos son tardios e inconstantes
7. El tratamiento de eleccion en la EP es la Levo-Dopa
 CLINICA Caballo de Troya 1
“ La Enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza
por trastornos en generar la orden de inicio del
movimiento y por movimientos involuntarios

¡ NO !
• La EP no es una enfermedad motriz pura
• No afecta al comando (situado en el cortex cerebral )
sino a la regulacion del inicio del movimiento voluntario
y al automatismo de ciertos movimientos.
• Unico movimiento anormal propio de la EP: el temblor.
• Las discinesias, movimientos involuntarios anormales,
descritos como caracteristicos de la EP son, en
realidad, una complicacion de la terapia dopaminergica.
CLINICA Realidad

La Enfermedad de Parkinson ( EP ) es
POLISINTOMATICA
Caracterizada por
OCHO SINDROMES CLINICOS
Ver en diapositiva siguiente la diferencias entre
enfermedad y sindrome
 Addenda
inexactitud frecuente:
confundir SINDROME
= Conjunto definido de signos clinicos, que puede
darse en diversas enfermedades
Con ENFERMEDAD
= Conjunto de trastornos caracterizados por una o mas
causas, una Anatomia patologica en caso de enfermedad
organica, sintomas aislados y/o reagrupados en sindromes
definidos, formas clinicas y evolutivas multiples, refrendados
por signos paraclinicos -biologicos, de imagen medica, y
con respuesta a uno o varios tratamientos medico,
quirurgico, fisoterapia,,.
La enfermedad de Parkinson, la paralisis
supra-nuclear progresiva, la atrofia
multisistematizada y la demencia con
cuerpos de Lewy comportan todas un
sindrome Parkinsoniano pero son
enfermedades diferentes,
en sus causas, mecanismos, otros sintomas,
evolucion y tratamiento.
Ciertos medicamentos, como por ejemplo, los
neurolepticos pueden provocar un sindrome
Parkinsoniano, reversible al detener el
tratamiento responsable.
 CLINICA
Realidad

OCHO SINDROMES CLINICOS

correspondientes a las zonas del cerebro
lesionadas descritas en los estadios de
Braak
 Premiere realidad

Lang A.E, Obeso J.A. Challenges in Parkinson's disease:

Restoracion of the nigrostriatal dopamine system is not enough .” La
restauracion del sistema dopaminergico negroestriatal
 CLINICA
Realidad

ESTOS OCHOS SINDROMES CLINICOS

corresponden a los sintomas que interfieren
en la vida cotidiana de todas las personas
afectadas,
Cada uno de ellos se expresa en una
intensidad variable
 OCHO SINDROMES CLINICOS
Clinica Realidad

1. Motor central, sindrome parkinson clasico

2.central
1. Motor Motor axialclasica ou sindrome parkinsoniano)
( = triada
3. Disautonomias
4. Sensitivo-sensorial
3. Disautonomico
5. Cognitivo comportamental
6. Humor, depresion
5. Cognitivo- Comportemental
7. Sueño
8. Stress cronico
7. Sueño
CLINICA Realidad

El « sindrome Parkinsoniano », « triada

motriz clasica », « sindrome motor tipico » o
incluso « sindrome extrapiramidal » es el
UNICO de estos ocho sindromes relativo a un
trastorno en el inicio de las ordenes del
movimiento voluntario y de la regulacion de
los movimientos automaticos.
 CLINICA caballo de Troya 2

¡¡ No hay dos “Parkinson” iguales !!!

Frase fuente de errores de comprension pues

las descripciones de las enfermedades son muy
parecidas aun siendo diferentes y por tanto,
resultan de dificil clasificacion.
 CLINICA
realidad

Existe una sola enfermedad de

Parkinson
Aunque su etiologia, clinica y evolucion son numerosas,
Combinacion de sintomas de cada sindrome tiene grados
diversos de expresion fenotipica (= apreciable por los
sentidos).
rasgo comun a todas las enfermedades polisintomaticas.
 CLINICA caballo deTroya 4

« La E. de Parkinson comienza por trastornos

motores»

¡ NO !
1.-Solo cuando la triada motriz clasica evidencia la
EP, es posible el diagnostico.
2.-Los ocho sindromes de la EP, inespecificos,
impiden un diagnostico precoz.
 Clinica realidad

Los primeros trastornos de la enfermedad son

variables y a menudo, poco especificos. Por eso no
suelen asociarse a la EP .
Son frecuentes los trastornos del olfato y los digestivos
( restreñimiento).
Luego aparecen, lenta y progresivemente, trastornos
del sueño, del humor, de la regulacion del stress,
discretos trastornos cognitivo-comportementales,
dolores articulares o tendinosos sin causa evidente.
 CLINICA

Caballo de Troya 3

« Los trastornos de la triada motriz son los

preponderantes »

NO !
Afirmacion lamentable pues no es cierta.
Focaliza en exceso sobre los problemas
motores, el tratamiento de la EP.
 CLINICA
realidad

Los estudios de calidad de vida han demostrado claramente

que los trastornos preponderantes en las personas

afectadas son en realidad de orden psicologico
4. Sobre todo: sentirse una carga para los suyos.
5. Pero tambien por la dificultad en aceptar la perdida de
energia mental y la fatiga anormalmente desmesurada que
dan lugar a desesperacion, vergüenza y repliegue sobre si
mismo, a sentirse mal en su propia piel.
 CLINICA

« La depresion se asocia, a menudo, a la enfermedad de

Parkinson y la precede en un cierto numero de casos,

¡ NO !
Esto, tiene, en la practica, dos consecuencias
muy negativas
1. La “culpabilizacion” de uno mismo en relacion a
su entorno,
2. La vergüenza y la poca autoestima
 CLINICA
Los trastornos del humor y la depresion son parte
integrantede la EP . No son los propios de un enfermedad
sobreañadida sino que son especificos.
Estos trastornos preceden en algunos años a los signos
motores. Los signos depresivos reactivos al anuncio del
diagnostico y a la aceptacion de la enfermedad se añaden
a los trastornos depresivos inducidos por la enfermedad
en si misma
Todas las formas clinicas son posibles y deben ser
investigadas pues no se presentan sistematicamente bajo
la forma de un cuadro depresivo neto pero pueden dar
lugar a trastornos graves. Esos trastornos son auto-
mantenidos por el sindrome de stress cronico. Son a la vez
factores de su desarrollo y su consecuencia.
 CLINICA
Los trastornos del humor y la depresion son parcialmente
levo-dopa sensibles
• Esos trastornos son sensibles a las fluctuaciones del
periodo de aparicion de las complicaciones levo-dopa
inducidas. Se agravan con el curso de la enfermedad
• Un estado depresivo severo puede asociarse a una fase de
agravacion o constituir en si mismo un factor de mayor
gravedad de la EP
 CLINICA Caballo de Troya 5

“Los trastornos cognitivos son tardios “

¡ NO ES EXACTO !
esta afirmacion lleva a subvalorar y/o a no tener
en cuenta esos trastornos ya que en general son
de poca gravedad en las fases iniciales,
por otro lado, debe diferenciarse entre trastornos
cognitivos, severos pero aislados, del estado de
demencia.
 CLINICA realidad

Las anomalias cognitivas pueden afectar a :

-la memoria, en particular a procesos de aprendizaje de un
automatismo motor
la orientacion
la atencion
la concentracion
la capacidad de aprendizaje
el pensamiento abstracto
el capacidad de juicio
el lenguaje
 CLINICA

3. Los trastornos cognitivos se presentan, a menudo, algunos años

antes que los signos motores
4. Son muy frecuentes pero, generalmente, poco molestos.
3.- Varian de un individuo a otro y pueden tambien fluctuar con el tiempo

en una misma persona.

 CLINICA Trastonos cognitivos, memotia

Solo una minoria (15 a 20%) de personas afectadas desarrolla, en un

estado evolucionado de la enfermedad, trastornos cognitivos severos,
caracterizando el estado de DEMENCIA con:
- Inatencion, bradifrenia (= lentitud intelectula),
-Sindrome disejecutivo (= dificultades en las tareas que exigen
planificacion, secuencias y alternancia) y
-Afectacion mnesica (= de la memoria) caracterizada por una
alteracion en la recuperacion de la informacion.
Los cambios son de una intensidad tal que repercuten notablemente
sobre el comportamiento social, profesional y sobre la personalidad.
-Ligeramente L-Dopa sensibles.
TRATAMIENTO
 CLINICA caballo de TROYA 7

« el tratamientode de eleccion para la

enfermedad de Parkinson es la L-Dopa »
¡ NO !
• Solo el sindrome Parkinsoniano » que depende
exclusivemente de la Dopamina, es el unico sensible al
tratamiento por L-Dopa y sus agonistas.
Su sensibilidad a los anti-colinergicos esta ligada a los
mecanismos intimos de la regulacion dopaminergica de la
iniciacion del movimiento.
 INVESTIGACION

Objetivo terapeutico clave sobre el que actuar es

la Inflamacion de la Microglia
 Futuras Terapias

Las medicaciones inmuno-moduladoras

e inmuno-supresoras existen ya :

Se trata de controlar la lnflamacion.

LA CUESTION CLAVE:

CONTROLAR LA INFLAMACION M-GLIAL

para que las neuronas, « sanas »,

tengan una proteccion inmunitaria suficiente

sin perder otras funciones microgliales

CONCLUSIONES
La duda sistematica, motor del avance cientifico.
tres hipotesis de trabajo:
1. No existe “UNA CAUSA DE LA EP” sino
multiples causas en cascada”

2. No afecta solo a los organos que funcionan con

dopamina como el Locus Niger sino a todo el
cerebro, especialmente a la microglia

3. No es solo una enfermedad de las neuronas

sino de todos los sistemas cerebrales
(neurotransmisores, sustancias
neuroendocrinas, neuroinmunitarias …
 TRATAMIENTO ACTUAL

Los tratamientos dopaminergicos actuales

no « tratan » la enfermedad, solo alivian
los sintomas motores.

En un futuro inmediato, el arma mas eficaz

para aliviar esos trastornos debe ser la
optimizacion = aumentar su eficacia con un
minimo de efectos secundarios
 Tareas urgentes

1. Acelerar la circulacion de la informacion relevante

2.-Buscar una nueva teoria general siempre provisional,

menos rigida, mas capaz de integrar nuevos

cambios

3.- Ensayos terapeuticos sobre la inflamacion microglial

4.- Optimizacion de los tratamientos dopaminergicos

5.-Diagnostico mas precoz

para que sirven los datos publicados

si no son leidos, conocidos

y/o integrados a la hipotesis

del gigantesco puzzle de la EP?

Para que hacer costosas investigaciones
si la ciencia no realiza sintesis viables ?
Es preciso aumentar la eficacia del sistema
(mejorando la planificacion y las sinergias)
 , La EP es grave,
invalidante, ademas
dificultaUna rea flexion
y “cansa” las
Personasmultidis
del entorno queciplinar a
sufren la Enfermedad sin
partir de lo s dat os
padecerla –
depurados de los
caballos de Troy a y a
conocidos
es abs olutament e
necesar ia
 Los dos medicos australianos,

Premios Nobel de Medicina 2005

han pasado veinte años de su vida intentando

convencer a la comunidad medico-cientifica de que
un tratamiento antibiotico de una o dos semanas
cura el 95% de las ulceras de estomago….
Cuanto tiempo sera preciso para
la enfermedad de Parkinson?
Y para la :
Enfermedad deAlzheimer, E.L.A.,
Esclerosis en Placas,
Esquizofrenia,
Sindrome de fatiga cronico,
Sindrome Fibromialgicoy otras de
mecanismo inmunitario similar ?
 BIBLIOGRAFIA 1
ANATOMIA PATOLOGICA

Wakabayashi K, Takahashi H, Takeda S, Ohama E, Ikuta F.

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