Centro de Informacin de Medicamentos. Servicio de Farmacia.

INFORME A LA COMISIN DE FARMACIA Y TERAPUTICA (04/05/2009)

PALONOSETRON
Datos del solicitante Dr. XXX del Servicio de Oncologa Mdica solicita la inclusin de Palonosetron para la prevencin de las nuseas y los vmitos asociados con la quimioterapia oncolgica, en los siguientes contextos clnicos: Pacientes que han sufrido nuseas y/o vmitos en ciclos anteriores a pesar de haber sido tratados con otros antagonistas de 5-HT3 distintos de Palonosetron. Pacientes en los que est contraindicado el uso de corticoides o bien se pretenda disminuir su uso: o Pacientes en los que se quiera evitar los efectos adversos de los corticoides (mujeres y cncer de mama, osteoporosis). o Pacientes diabticos o aquellos que como consecuencia del rgimen teraputico oncolgico desarrollen una disglucemia importante. Pacientes con problemas de deglucin, como algunos pacientes con cncer de cabeza y cuello, o pacientes no cumplidores del tratamiento oral ambulatorio. Pacientes en los que est contraindicado, o no se considere el uso de Aprepitant.

Datos del medicamento DCI: PALONOSETRON Grupo teraputico: A04AA ANTIEMTICOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE SEROTONINA
(5HT3)

Forma farmacutica: VIAL Composicin cualitativa y cuantitativa: Cada vial contiene 5ml Va de administracin: Intravenosa Presentaciones comerciales:

Cdigo Nacional 651499

Nombre comercial ALOXI

Dosificacin 250MCG

Laboratorio ITALFARMACO

PVP 104.59

Farmacologa
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 1

de una sola inyeccin iv en voluntarios sanos, el Accin farmacolgica: ANTIEMTICO, ANTAGONISTA aclaramiento corporal total fue 17373 ml/minuto y el aclaramiento renal fue 5329 ml/minuto. La semivida de eliminacin es de 40 h. El 10% de los pacientes presentan una semivida de eliminacin superior Farmacocintica a en 100 situaciones horas. especiales:

SEROTONERGICO (5-HT-3). Palonosetrn es un antagonista de los receptores 5-HT3 de la serotonina. Bloquea la transmisin serotonrgica hasta el centro del vmito, provocada por la liberacin de grandes cantidades de serotonina como consecuencia del dao producido por la quimioterapia en las clulas enterocromafines que tapizan el tracto digestivo. Palonosetrn presenta una elevada selectividad para los receptores 5-HT3, sin ninguna actividad significativa frente a otros tipos de receptores serotonrgicos. Su potencia inhibidora es entre 10 y 30 veces mayor que la del ondansetrn, en diversos modelos \"in vitro\" e \"in vivo\" animales. En seres humanos el efecto antiemtico del palonosetrn es ms potente y prolongado que los del granisetrn y ondansetrn. Farmacocintica: Va Distribucin: Palonosetrn se intravenosa: distribuye

- Insuficiencia renal: la insuficiencia renal grave reduce el aclaramiento renal. Sin embargo, el aclaramiento corporal total en estos pacientes es similar al de los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. No hay datos farmacocinticos disponibles para los pacientes en no afecta significativamente al hemodilisis. aclaramiento - Insuficiencia heptica: la insuficiencia heptica corporal total. Aunque la semivida de eliminacin y la exposicin sistmica aumentan en los sujetos con insuficiencia heptica grave, no es necesario reducir la dosis. Indicaciones clnicas: NUSEAS los Y VMITOS agudos las la INDUCIDOS asociados y los con POR la

QUIMIOTERAPIA. Prevencin de las nuseas y vmitos de con quimioterapia oncolgica altamente emetgena, y prevencin asociados nuseas vmitos quimioterapia oncolgica

ampliamente en el cuerpo con un volumen de distribucin de 6,9 a 7,9 l/kg. Aproximadamente el 62% se fija a las protenas plasmticas. - Metabolismo: El 50% se metaboliza con formacin de dos metabolitos principales, que tienen menos del 1% de la actividad antagonista de los receptores 5-HT3 del palonosetrn. El CYP2D6 y en menor medida, las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2 estn implicadas en el metabolismo de palonosetrn. Sin embargo, los parmetros farmacocinticos clnicos no son significativamente metabolizadores isoenzimas pobres diferentes y extensos de entre los en

moderadamente emetgena. Posologa: - Adultos, intravenosa: 250 mcg en inyeccin nica. Se recomienda no administrar de nuevo el palonosetrn hasta pasados al menos siete das. La eficacia del palonosetrn en la prevencin de nuseas y vmitos inducidos por quimioterapia altamente asocindole dexametasona emetgena un antes puede de la incrementarse como la quimioterapia. corticosteroide

sustratos de CYP2D6. No inhibe ni induce las del citocromo clnicamente P450 concentraciones relevantes.

- Nios, intravenosa: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en nios y adolescentes menores NORMAS de PARA LA 18 aos. CORRECTA
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- Eliminacin: El 40% de la dosis administrada se excreta por el rin de forma inalterada. Despus
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ADMINISTRACIN: El palonosetrn debe administrarse alrededor de 30 minutos antes de la quimioterapia, mediante inyeccin intravenosa lenta, en un perodo de al menos 30 segundos. Precauciones - INSUFICIENCIA RENAL terminal (CLcr < 10 ml/minuto) con hemodilisis. No se ha evaluado la seguridad y eficacia, por lo que se recomienda extremar OBSTRUCCION PARALTICO. El las y en INTESTINAL, palonosetrn precauciones. caso como disminuye de LEO el ESTREIMIENTO

* Las formas farmacuticas parenterales con un contenido en sodio inferior a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) se considerarn exentas en sodio. * Las formas farmacuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) debern usarse con precaucin en pacientes con dietas pobres en sodio. Interacciones Existe riesgo de interaccin con los siguientes medicamentos: - Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenrgicos, anfotericina B, corticoides, diurticos no ahorradores de potasio, laxantes). - Prolongadores del intervalo QT (adenosina, antiarrtmicos de clase Ia y III, antidepresivos a altas dosis, ciertos ivabradina, macrlidos, antihistamnicos H1, antipaldicos, trixido de arsnico, contrastes de gadolinio, levosimendan, levacetilmetadol, neurolpticos,

peristaltismo intestinal, por lo que se debe usar con precaucin en aquellos pacientes en los que esta inhibicin pudiera resultar peligrosa. Se recomienda vigilar a estos pacientes tras la administracin retencin mcg SNDROME antagonistas prolongaciones fecal, de que de DE del QT se 5-HT3 han palonosetrn. hicieron Existe la notificacin de dos casos de estreimiento y necesaria hospitalizacin, en pacientes tratados con 750 palonosetrn. LARGO. QT, Ciertos con el como asociado

pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, tacrolims, vardenafilo). Reacciones Adversas El palonosetrn suele ser bien tolerado. En ensayos clnicos en los que se incluyeron 633 pacientes, las principales reacciones adversas notificadas fueron Es cefalea y estreimiento. (1-10%) el Digestivas: frecuente

intervalo

dolasetrn o el ondansetrn, y en menor medida con tropisetrn. El granisetrn y palonosetrn parecen no afectar de forma significativa al ECG, aunque no se puede descartar. Por lo tanto, se recomienda extremar las precauciones en pacientes con historial de prolongacin del intervalo QT, TORSADE DE POINTES o en situaciones prolongacin, utilizacin intervalo de QT que predispongan como frmacos o en hacia caso esta de o del

ESTREIMIENTO (5%) o la DIARREA. Ms raramente (0,001-1%) DISPEPSIA, DE y Raramente DE DOLOR BOCA, (0,001-1%) ABDOMINAL, FLATULENCIA LOS Hepticas: VALORES SEQUEDAD

ANOREXIA.

HIPERBILIRRUBINEMIA e INCREMENTO DE TRANSAMINASAS. (0,001-1%) SINUSAL, Cardiovasculares: Raramente

HIPOPOTASEMIA,

HIPOMAGNESEMIA prolongadores hipokalemiantes

(Vase

TAQUICARDIA, BRADICARDIA, CARDIOPATA ISQUMICA, ARRITMIA supraventricular, HIPERTENSIN venosas, como ARTERIAL casos de TAQUICARDIA SINUSAL, EXTRASSTOLE HIPOTENSIN, y alteraciones o
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Interacciones). Advertencias sobre excipientes Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composicin.
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decoloracin

distensin de las venas. Tambin casos poco significativos de SNDROME DE QT LARGO. - Neurolgicas/psicolgicas: Es comn (1-10%) la CEFALEA (9%) y MAREO Ms raramente (0,0011%) ANSIEDAD, EUFORIA, SOMNOLENCIA, INSOMNIO, NEUROPATA PERIFRICA. Respiratorias: HIPO (<1%). - Genitourinarias: RETENCIN URINARIA (<1%). - Osteomusculares: DOLOR OSTEOMUSCULAR (<1%). Oculares: Raramente y y enfermedad del (<1%) IRRITACIN AMBLIOPA. movimiento. OCULAR TINNITUS PARESTESIA, SENSORIAL o HIPERSOMNIA, NEUROPATA

- Alrgicas/dermatolgicas: Casos raros (0,0011%) de DERMATITIS ALRGICA, ERUPCIONES EXANTEMTICAS (< 1/10.000) o PRURITO. de Existen comunicaciones postcomercializacin puntuales REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD. - Generales y del lugar de administracin: Casos raros de ASTENIA, FIEBRE, GRIPALES, SNTOMAS, ASTENIA y reacciones locales como QUEMAZN molestias y INYECCIN. - Analticas: Raramente (<1%) HIPOPOTASEMIA o HIPERPOTASEMIA, HIPERGLUCEMIA y GLUCOSURIA, HIPOCALCEMIA. CUTNEA, DOLOR EN EL INDURACIN, PUNTO DE

- Del odo: Raramente (<1%) presencia de

Evaluacin de la eficacia
Se dispone de dos estudios en fase III en los que se compara palonosetron con ondansetron en pacientes mayores de 18 aos sometidos a quimioterapia altamente emetgena (Aapro MS et al) y moderadamente emetgena (Gralla R et al). Hay un tercer estudio fase III en quimioterapia moderadamente emetgena que compara palonosetron y dolasetron , no comercializado en Espaa (Eisenberg P et al). Quimioterapia altamente emetgena: - Aapro MS et al.: Se trata de un estudio de fase III de no inferioridad, multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado, estratificado, grupos paralelos, con comparador activo. Anlisis por intencin de tratar. Se incluyeron 667 pacientes a los que se les dividi en tres grupos: grupo activo 1: palonosetron 0,25 mg, grupo activo 2: palonosetron 0,75 mg, grupo control: ondansetron 32 mg iv. Dosis nica de dexametasona 20 mg iv 15 min. antes del inicio de la quimioterapia en Variable evaluada Palonosetron 0,25mg Palonosetron 0,75mg (N = 223) (N = 223) Resultado principal 59,2% 65,5% [52,4%-65,6%] [58,8%-71.6%] p=0,701 p= 0,079 Ondansetron 32mg (N = 221) 57% [50,2%-63,6%]
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algunos pacientes segn criterio mdico. Los criterios de inclusin fueron: 18 aos, enfermedad maligna confirmada, naive o no naive, y previsin de quimioterapia con una dosis nica altamente emetgena (cisplatino 60 mg/m2, ciclofosfamida >1500 mg/m2, carmustina BCNU > 250 como mg/m2, tratamiento dacarbacinam recibi antiemtico mecloretamina) corticoides Ningn paciente

concomitante. Los criterios de exclusin fueron: haber tomado medicacin antiemtica 24 horas antes de la quimioterapia (incluido corticoides), tratamiento con anticonvulsivantes, nuseas vmitos en las 24 horas anteriores a la quimioterapia, vmitos de otra etiologa orgnica, historia de nuseas o vmitos (moderadosgraves) despus de anteriores ciclos de quimioterapia.

Proporcin de pacientes con RC durante la fase

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aguda (0- 24h)[IC 95%] Resultados secundarios de inters Proporcin de pacientes con RC para vmitos y nuseas retardadas (24120h) Proporcin de pacientes con RC global (0-120h) 45,3% p=0,180 40,8% p= 0,095 48% p=0,056 42,2% p= 0,051

38,9%

33%

RC (respuesta completa) aguda: no episodios emticos ni utilizacin de medicacin de rescate en las 0-24 h post qt RC (respuesta completa) retardada: no vmitos ni utilizacin de medicacin de rescate en las 24-120h post qt

El 67% de los pacientes (n = 447) recibieron dexametasona de forma concomitante el da 1. En este subgrupo de pacientes los resultados de

RC para la fase retardada y para el perodo global (agudo+ retardado) son los nicos resultados estadsticamente significativos de todo el estudio.

Variable RC fase aguda (024h) RC fase retardada (24-120h) RC global (0-120h)

Palonosetron 0,25mg (N = 150) 64,7% 42% p= 0,021 NNT=7 40,7% p= 0,005 NNT=6

Palonosetron 0,75mg (N = 150) 62,7% 41,3% 35,3%

Ondansetron 32mg (N = 147) 55,8% 28,6% 25,2%

de quimioterapia con carboplatino, epirrubicina, Quimioterapia moderadamente emetgena: - Gralla R. et al.: Se trata de un estudio de fase III, de no inferioridad, multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado. Anlisis por intencin de tratar. Se incluyeron 563 pacientes que se dividieron en tres grupos: grupo activo 1: palonosetron 0,25 mg, grupo activo 2: palonosetron 0,75 mg, grupo control: ondansetron 32 mg iv. Los criterios de inclusin fueron: 18 aos, enfermedad maligna confirmada y previsin Palonosetron 0,25mg Palonosetron 0,75mg (N = 223) (N = 223) Resultado principal 81% 73,5% [74,5%-86,1%] [66,6%-79,6%] p=0,0085 p= 0,3067 Resultados secundarios de inters 74,1% p<0,001 69,3% p<0,001 64,6% p= 0,073 58,7% p= 0,1192 Ondansetron 32mg (N = 221) 68,6% [61,4%-75,1%] ifosfamida, irinotecan o mitoxantrona. Ningn paciente recibi corticoides como tratamiento antiemtico exclusin concomitante. fueron: haber Los tomado criterios de medicacin

antiemtica 24 h antes de la quimioterapia, vmitos y nuseas 24 h antes de la quimioterapia, historia de nuseas y vmitos (moderadosgraves) despus de anteriores ciclos de quimioterapia, tratamiento con anticonvulsivantes.

Variable evaluada Proporcin de pacientes con RC durante la fase aguda (0- 24h)[IC 95%] Proporcin de pacientes con RC para vmitos y nuseas retardadas (24120h) Proporcin de pacientes con RC global (0-120h)

55,1% 50,3%

RC (respuesta completa) aguda: no episodios emticos ni utilizacin de medicacin de rescate en las 0-24 h post qt RC (respuesta completa) retardada: no vmitos ni utilizacin de medicacin de rescate en las 24-120h post qt CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 5

el da 1 y posteriores aumenta la eficacia tanto En los estudios de no inferioridad se demuestra que palonosetron es al menos tan efectivo como ondansetron en la prevencin de nuseas y vmitos agudos asociados a quimioterapia altamente emetgena y de nuseas y vmitos agudos y retardados asociados a quimioterapia moderadamente emetgena. En quimioterapia altamente emetgena, palonosetron no ha demostrado ser ms efectivo que ondansetron en la fase aguda, por lo cual en las guas de prctica clnica todos los antiserotoninrgicos son considerados teraputicamente equivalentes. para la emesis aguda como para la retardada. La dexametasona no forma parte de los esquemas de tratamiento en estos estudios y cuando se utiliza se hace segn criterio mdico, lo cual puede provocar un sesgo de seleccin y cuestionar los resultados obtenidos en el estudio de Aapro MS et al. - Uso de ondansetron: el ondansetron se administra en dosis nica 30 minutos antes de la quimioterapia y no se administran dosis posteriores al da 1. Considerando que el tiempo de vida media de ondansetron es de 4h (10 veces inferior al de palonosetron) es de esperar que el control de la emesis retardada sea inferior en el grupo control. - Heterogeneidad de la muestra: se incluyen pacientes con diferente tipo de patologas y distintos respecta tratamientos a la quimioterpicos emesis con diferencias no del todo conocidas en lo que retardada.

Existen una serie de aspectos que limitan la validez de los estudios: - Uso de corticoides: el esquema de tratamiento empleado para la prevencin de la emesis tanto aguda como retardada no es el ms adecuado, puesto que se ha demostrado y as aparece en las guas de prctica clnica (ASCO, MASCC, NCCN) que la incorporacin de dexametasona en

Evaluacin de la seguridad En los estudios los realizados efectos hasta la ms cabeza (9%) y estreimiento (5%). En la siguiente tabla se especifican los efectos adversos ms frecuentes en los ensayos clnicos pivotales que hemos analizado. Estreimiento 4,4% 7,6% 2,2% 1,6% 3,2% 1,6% Mareo 0,5% 0,0% 3,2% Diarrea 1,3% 0,4% 2,2% -

comercializacin, con una dosis de 0,25mg de palonosetrn, adversos frecuentes, que al menos estaban posiblemente relacionados con palonosetrn son dolor de Tratamiento PAL 0,25mg PAL 0,75mg ONDA 32mg PAL 0,25mg PAL 0,75mg ONDA 32mg Dolor de cabeza 8% 12,4% 10,8% 4,8% 5,3% 5,3%

Aapro Gralla

Evaluacin econmica
En la siguiente tabla se muestra el coste por ciclo de los frmacos incluidos en la gua farmacoteraputica del hospital para la
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prevencin de las nuseas y vmitos asociados con la quimioterapia oncolgica, junto con la alternativa que se propone.
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Palonosetron Precio Unitario (PVL+IVA) Posologa Coste tratamiento/ciclo 69,68 250mcg/semana 69,68

Ondansetron 8mg 7,31 8-16-32mg/5 das 36,55

Tropisetron 14,22 5mg/5 das 71,10

Conclusiones
Palonosetron es un antagonista de los receptores 5HT3 de la serotonina, que comparado con el resto de frmacos de su grupo posee una ms alta afinidad por los receptores y una vida media ms prolongada. Las diferencias de desde los el punto no de se vista han farmacolgico eficacia. Con los resultados aportados por los ensayos clnicos, podemos concluir que la inclusin de palonosetron en los esquemas de prevencin de nuseas y vmitos asociados a quimioterapia de setrones alto poder emetgeno utilizados no aportara ventajas relevantes en la prctica clnica y s un incremento del coste considerable. Pese a que en pacientes en los que estuviera contraindicado el tratamiento con corticoides ha demostrado superioridad frente a ondansetron en la prevencin de las nuseas y vmitos retardados inducidos por quimioterapia altamente emetgena (Aapro MS et al), habra que valorar en estos casos la administracin del antiserotoninrgico en dosis repetidas durante la fase retardada, que no se ha hecho en el estudio pivotal.

traducido en diferencias clnicas o de mayor

Bibliografa 1. Ficha tcnica de Aloxi. 2. Ficha tcnica de Ondansetron. 3. Ficha tcnica de Navoban.
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Prevencin de las nuseas y vmitos.

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