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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna CAPÍTULO 5 PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS. ADRENOMEDULINA.

CAPÍTULO 5

PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS. ADRENOMEDULINA. VASOPRESINA

Los Péptidos Natriuréticos (PN) tienen importante participación en la regulación de

funciones renales, humorales y cardiovasculares [1-5] . El Péptido Natriurético Atrial (ANP=siglas

inglesas)) fue descrito por De Bold, en 1981 [1] . Es secretado como prohormona que luego da

lugar al pro-ANP terminal amino (t-N) y al ANP activo. Posee propiedades natriuréticas,

vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento.

Tipos de PN

Los PN son de tres tipos: 1) El tipo A es el ANP (A-type Natriuretic Peptide o Atrial

Natriuretic Peptide), que es un polipéptido de 28 aminoácidos formando un anillo de 17

aminoácidos unidos por una ligadura disulfídica entre dos residuos de cisteína, con una

extensión terminal carboxilo que le confiere la actividad biológica. 2) El tipo B es el BNP (B-type

Natriuretic Peptide o Brain Natriuretic Peptide ), que se origina en el miocardio, y es un

3) El

tipo C es el CNP (C-type o C- Natriuretic Peptide); es producido por el endotelio, y presenta

dos sub-tipos: c-53 y C-22 (de acuerdo al número de aminoácidos de cada uno), formando

como en el caso de los anteriores un anillo de 17 aminoácidos, pero carece de la terminal

carboxilo; los subtipos de CNP también están

presentes en el corazón, pero en cantidades

muy bajas. Un cuarto PN es la urodilatina,

proANP formado en el riñón por los

aminoácidos 95-126, que consta de 32

aminoácidos que forman el mismo anillo de los

tipos anteriores y presenta una terminal

carboxilo; circula en escasos niveles en el plasma (9-12 pg/ml)

En el año 1999 se descubrió

la presencia de un quinto miembro, denominado Dendroaspis Natriuretic Peptide (DNP), de 38

aminoácidos, originalmente aislado del veneno de la serpiente Mamba verde (Dendroaspis

angusticeps), que se encuentra en el plasma y en las aurículas humanas, con efectos

natriuréticos y vasodilatadores (en arterias coronarias) [5] .

Se han descrito 3 nuevos PN presentes en la víbora Oxyuranos microlepidotus, y se los ha

denominado TNP-a, TNP-b y TNP-c. [6]

polipéptido de 32 aminoácidos, formando un anillo similar al del ANP de 17

Tomados conjuntamente el ANP, el BNP (BNP), el proANP t-a, la constituyen menos del 5% de los péptidos circulantes. El pro-ANP 1-30 o péptido natriurético de larga acción, el dilatador vascular y el kaliurético constituyen el 95% de los péptidos natriuréticos atriales circulantes conocidos [3] .

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna Aspectos bioquímicos de los PNs Los PN provienen

Aspectos bioquímicos de los PNs

Los PN provienen de prohormonas. La prohormona del ANP consta de 126 aminoácidos y contiene diversos péptidos, numerados por sus secuencias de aminoácidos [3] : proANP con los aminoácidos 1-30 que es el péptido natriurético de larga acción; proANP con los aminoácidos 31-67 que es el dilatador vascular,: proANP con los aminoácidos 79-98 que es el peptido kaliurético y el ANP con los aminoácidos 99-126 . El dilatador vascular y el natriurético de larga acción circulan en proporciones 24 veces mayores que el ANP en normales; el kaliurético en proporciones 3 veces mayores que el ANP. El proANP 1-30 y el 31-67 aumentan la síntesis de prostaglandina E 2 , y por ella inhiben la Na + K + ATPasa renal. Los efectos diuréticos y natriuréticos son mediados por el GMPc. Además del corazón otros órganos contienen ANP, tales como el cerebro, el lóbulo anterior de la hipófisis, el pulmón y el riñón. El proANP terminal-amino (proANP t-a) es depurado en el riñón siendo su vida media considerablemente mas larga que el ANP. Es inactivo, pero su dosaje da una adecuada noción de los niveles activos de los PN. Nota al pie 1 Las determinaciones de proANP t-N permitirían detectar personas en fases iniciales de IC [3] : el ProANP 31-67, vasodilatador, el 1-30, natriurético de larga acción y 79-98, kaliurético, tienen una sensibilidad del 100% (p = 0,01), 83% (p = 0,09) y 50% (NS), respectivamente, en diferenciar a la IC de clase I de normales. El proANP 31-67 se correlaciona con las clases funcionales mas que la Fr.Ey La vida media del ANP circulante es de 3-5 minutos, mientras que la del BNP es ~23 minutos y la del proBNP-ta 60-120 minutos (este último, aunque inactivo, por su mayor vida media cobra importancia para las pruebas diagnósticas) [7] . El ANP se expresa en condiciones fisiológicas normales, mientras que el BNP se expresa vinculado a aumento de estrés hemodinámico de la pared miocárdica. La cantidad de BNP circulante es la 5ta. parte de la de ANP. Se dice que la cantidad normal de BNP debe ser menor que la mitad de la edad cronológica en años.

Producción de los PNs

ANP y BNP son sintetizados principalmente en la aurícula y en los ventrículos y participan en el control de la P.A. y el equilibrio hidroelectrolítico, protegiendo al sistema cardiovascular de la sobrecarga de volumen. El CNP se expresa en el cerebro pero es producido fundamentalmente por las células endoteliales (CE) y otros tejidos, y tiene escasa acción natriurética, pero si vasodilatadora e inhibidora del crecimiento de las células musculares lisas (CML) [2] . Existiría para Yan y col. [8] una enzima convertidora del pro-ANP: que es la corina, que convierte al pro-ANP en ANP luego de un clivaje secuencial específico

1 . Hemos intentado en ediciones anteriores usar siglas que respondan a nuestro idioma, pero la profusa literatura de origen anglosajón y publicaciones en nuestro país insisten en siglas derivadas de téminos ingleses. Por esta razón usaremos en éste capítulo y en el resto del libro las siglas inglesas, para evitar eventuales confusiones.Se mantendrá exclusivamente la sigla PN, que abrevia “Péptidos Natriuréticos”. Nota del Autor

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna Las células endoteliales (CE) producen el EDHF (Endothelium

Las células endoteliales (CE) producen el EDHF (Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor) cuya identidad se desconoce, y que no es óxido nítrico (ON) ni prostaciclina (PGI 2 ). Chauhan y col. [9] consideran que el CNP es el EDHF. La liberación de CNP provocada por la acetilcolina activa al receptor de PN tipo C en el músculo liso vascular el cual, acoplado a la proteína G i , promueve hiperpolarización. Estos hallazgos confirman la trascendente participación del CNP en la regulación del tono y flujo vascular. En pacientes con IC crónica estable el estímulo mayor para la producción de ANP sería la

dilatación auricular derecha por aumento de volumen de retorno [10,11] . Pero para Leskinen y

col. [12] la liberación está mediada por la endotelina (ET.1).

Aspectos fisiológicos de los PNs. Receptores de PNs (NPR)

Los PNs estimulan la acumulación de GMPc, y por la acción favorecedora de éste sobre el

NO, pueden intervenir regulando el remodelado vascular [13] . Intervienen, juntamente con el NO

y el GMPc, inhibiendo los efectos promotores del crecimiento sobre cardiomiocitos y

fibroblastos de la noradrenalina (N-A) [14] . Además, al reducir la precarga, mejoran la función ventricular [15] . Los PNs ejercen su acción a través del incremento intracelular del GMPc, siendo ellos una de las dos principales vías de generación del mismo a partir del GTP . Actúan a través de las

La 2da. vía para la síntesis del GMPc implica

activación de la óxido nítrico sintetasa (NOs), siendo el NO activador de las guanilato ciclasas

solubles [16] . Son vasodilatadores e inhiben el crecimiento de las células vasculares. El ANP y

el BNP liberados por el corazón ante el estiramiento miocárdico y el CNP, liberado por el

endotelio, causan vasodilatación por relajación del músculo liso. La acción diurética de los PNs se debe a acciones hemodinámicas renales y también directas tubulares de los mismos [17] . Dentro de las primeras la más importante es la de aumentar la filtración glomerular como resultado de vasodilatación de la arteria aferente y vasoconstricción de la arteria eferente. También provoca acumulación de GMPc en las células mesangiales causando relajación de las mismas y aumentando la superficie de filtración. Como acción directa tubular pueden inducir la producción de urodilatina, o responder a PNs de la circulación general.

La natriuresis responde a diversos mecanismos : 1) aumento de sodio al túbulo colector de

guanilatociclasas de membrana (GC-A y GC-B)

la

médula interna a través de una disminución de la hipertonicidad medular interna que reduce

el

flujo líquido hacia el asa de Henle; 2) efecto inhibitorio de la captación de Na + al inhibir

canales de sodio sensibles a la amilorida; y 3) estimulación de la secreción sensible a la furosemida de Na + y Cl - en el túbulo colector de la médula interna. Además el ANP inhibe la inducción por Ang II del transporte de sodio y agua en el túbulo proximal, el transporte tubular de agua por antagonismo de vasopresina en el túbulo colector, y las acciones tubulares distales de aldosterona. También provoca aumento del aporte de sodio a la mácula densa inhibiendo asi la secreción de renina y producción de Ang II. A diferencia de los otros PNs, el

CNP tiene escasa o nula acción diurética [18] .

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna Logran sus efectos biológicos a través del GMPc

Logran sus efectos biológicos a través del GMPc luego de activar 2 receptores de PN (NPR) biológicamente activos, del tipo guanilato ciclasa (unido a la membrana) denominados GC-A y GC-B o NPR-A (o NPR-1) y NPR-B (o NPR-2) [2] . Un tercer receptor es el NPR-3, que se desempeña como un receptor de “clearance” (depuración), por lo que es denominado NPR-c. El GMPc es sintetizado a partir del GTP por las guanilciclasas (GC), enzimas de las cuales se conocen hasta el presente desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanilato ciclasa soluble es parcialmente homóloga a esas enzimas, y es el receptor del NO. Las GCs de la membrana tienen una tipología característica que consiste en un dominio extracelular, una

región transmembrana y un dominio intracelular que contiene la región catalítica en su terminal carboxilo; NPR-A y NPR-B tienen el dominio catalítico de guanilciclasa, mientras que el NPR-c carece del mismo (funciona para depuración = “clearance” de los PNs). Estas enzimas

La primera de las GC que fue aislada

presenta receptores para la familia de los PNs: GC-A para el ANP y el BNP y GC-B para el CNP [19] . Doi y col. [20] han demostrado que el ANP y el BNP tienen alta afinidad por el GC-A, mientras que el CNP se liga selectivamente al GC-B.

El BNP parece no tener un receptor específico, y usa el GC-A (NPR-A) para sus acciones y

al NPR-c para su depuración. Es secretado hacia la circulación en forma pulsátil a través de los

senos coronarios en respuesta al estrés de pared ventricular, y es metabolizado por la endopeptidasa neutra (aproximadamente el 30%) y por endocitosis mediada por receptor (aproximadamente el 70%, sobre todo en el riñón). Tiene una vida media de 22 minutos [21] . En la insuficiencia cardiaca (IC) hay aumento de la densidad de los receptores de depuración o clearance (NPR-c) concordante con su reducción de actividad biológica. Hay receptores de ese tipo en las plaquetas, los cuales estarían regulados hacia arriba en la IC. Pese a la elevación de los PN en la IC su acción biológica está severamente deprimida en modelos experimentales y humanos, lo que podría explicarse por aumento de actividad del Sistema Renina Angiotensina (SRA) y del Sistema Nervioso Simpático (SNS), o por regulación hacia abajo de los receptores de los PN [22,23] . En la IC avanzada los receptores de los PNs están regulados hacia abajo. El receptor NPR-c contribuye a la depuración metabólica del ANP

y del BNP y no estimula generación de GMPc. Los PNs se ligan a esos receptores quienes

luego se internalizan, siendo destruidos los péptidos por lisosomas; luego el receptor es reciclado y enviado hacia la superficie. Este receptor de depuración está presente en varias

células: CE, CMLV, células glomerulares y parénquima pulmonar.

funcionarían como receptores para ligandos específicos

Otras acciones de los PNs

Además de sus acciones diuréticas y vasodilatadoras el ANP modula el SNS sensibilizando

las terminaciones nerviosas de los eferentes de los barorreceptores arteriales y cardíacos,

Hay un relativo

efecto inhibitorio en el tráfico simpático a los músculos esqueléticos (pantorrillas). También ejerce efectos inhibitorios indirectos sobre el SNS al disminuir la activación de los BR

inhibiendo la transmisión simpática ganglionar y por acción sobre el SNC [23]

cardiopulmonares mediante el descenso de las presiones de llenado ventricular [24,25] .

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna Thomas y col. [ 2 6 ] han

Thomas y col. [26] han demostrado experimentalmente en ovejas conscientes que el ANP, el BNP y el CNP aumentan la respuesta bradicardizante a la activación de los receptores cardiopulmonares. Los mismos autores también han demostrado en ratas y en ovejas conscientes que el ANP aumenta la bradicardia del reflejo von Bezold-Jarisch (activado por serotonina endovenosa). Es muy importante la intervención de los PNs en el mantenimiento de la estabilidad circulatoria, actuando como factores antihipertensivos y reductores del volumen líquido. Asi se ve en la IC un significativo aumento de ANP y de BNP en los ventrículos cardíacos. Los PNs provocan disminución del retorno venoso, y de alli disminución del VM. Inhiben la acción vasoconstrictora del SRA, del SNS y de la ET.1 y en el SNC modulan el tono vasomotor, la sed y la liberación de vasopresina. También participan en la regulación del tamaño miocárdico, o sea actúan inhibiendo la hipertrofia y la fibrosis. El ANP, in vitro, inhibe la hipertrofia de los miocitos cardiacos. En ratones hipertensos carentes de GC-A se desarrolla una marcada hipertrofia cardiaca [19,26-29] . En la sobrecarga hemodinámica hay un significativo aumento de la expresión de ANP y sobre todo BNP en los ventrículos [24,25] . Pareciera que el ANP, en este caso, actúa no solamente como sustancia endocrina sino también localmente, a través del GC-A, disminuyendo la hipertrofia miocítica y la fibrosis de la matriz extracelular. En el estudio de Kishimoto Rossi, y Garbers [27] en ratones en los cuales se había producido expresión en exceso del gen de GC- A, los niveles ventriculares de ANP se presentaron significativamente disminuidos, coincidiendo con una disminución del área hipertrofiada; esto implica que el ANP ventricular es un excelente marcador de hipertrofia miocítica. Se ha planteado la hipótesis de que el camino de señalamiento a través de GC-A constituya un componente importante en la regulación del tamaño miocítico, independientemente de la presión arterial (PA), y que probablemente proteja contra la hipertrofia miocítica. Hay estudios que sugieren que los PNs y el GMPc tienen propiedades que contrarrestan la hipertrofia miocítica, la fibrosis de la matriz extracelular, y que favorecen la relajación ventricular. La densidad de los receptores de PN en los miocitos es mayor en los pulmones, riñones y suprarrenales que la existente en el corazón, planteando dudas sobre la significación fisiológica del NPRA en los miocitos, aunque se ha visto que la supresión experimental del NPRA lleva a alteración de la relajación y respuesta exagerada a la sobrecarga de presión, de lo cual puede inferirse que NPRA del miocito interviene en la modulación estructural cardiaca y en su función, en forma independiente de la carga [29] . En un estudio de Tamura y col. [30] se establece que el BNP es un factor antifibrótico derivado de los miocitos cardíacos in vivo y se aportan evidencias de su papel como regulador local del remodelado ventricular. El BNP antagoniza la estimulación de SERCA2a producida por aumento de precarga, a través de un mecanismo via kinasa de GMPc y guanilciclasa-A. Este mecanismo puede afectar negativamente la contractilidad en pacientes con IC [31] .

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna supresión o borrado (en inglés “deletion”) del ANP

supresión o borrado (en inglés “deletion”) del ANP o de su receptor

GC-A lleva a hipertensión arterial (HTA) crónica severa, mientras que la expresión en exceso de uno o ambos de los dos produce una caída de PA. La principal acción hipotensora del ANP incluye la vasodilatación; aumento de permeabilidad vascular; inhibición del SRA por acciones directas sobre las células yuxtaglomerulares; inhibición del tono simpático y estimulación de la función renal.

Experimentalmente la

El CNP en el endotelio

El CNP actúa como regulador del tono vascular y del crecimiento del músculo liso. Su secreción a nivel endotelial es estimulada por citoquinas tales como el TGF-β y el TNF-α [18] . Hobbs y col. [32] han descrito un nuevo camino de señalamiento en la vasculatura en el que interviene el CNP y el el NPR-c y la apertura de una GIRK (G Protein-Coupled Inwardly- Rectifying Potassium Channels) para hiperpolarización y relajación del músculo liso, o sea la acción de EDHF. El CNP también contribuye a la regulación del flujo coronario. La activación del CPN/NPR-c es importante para la regulación de la circulación coronaria comportándose como un EDHF y su activación también representa un mecanismo de protección contra la injuria de reperfusión. En una excelente revisión de Rose y Giles [33] se señala que el NPR-c se acopla a la proteína G i , causando inhibición de la adenilciclasa y activación de la fosfolipasa C. También han comprobado que el CNP inhibe la corriente de Ca 2+ (por canales L) en los miocitos y en células marcapaso. El CNP participaría en los efectos antiproliferativos en los fibroblastos cardiacos juntamente con el BNP, por medio del NPR-c. En arteriolas mesentéricas y coronarias funciona como un factor hiperpolarizante.

Los PNs en la insuficiencia cardiaca

Los PNs tienen un importante papel como indicadores diagnósticos y pronósticos. Han sido propuestos como método de diagnóstico de IC en el paciente añoso [34,35] , y aportan información muy útil para la prevención, detección precoz y tratamiento. Smith [36] , estudiando 155 pacientes entre 70 y 84 años de edad, considera que la determinación de los niveles plasmáticos del BNP puede ser empleada en la pesquisa de disfunción ventricular izquierda en la comunidad añosa, aunque no es tan buena prueba como para establecer con firmeza el diagnóstico, siendo en ese caso preferible la ecocardiografíaLa medición de la concentración plasmática de BNP parece una prueba sensible y específica para identificar IC en los servicios de emergencia. Se diría que las pruebas iniciales en pacientes presentándose con disnea serían determinación de niveles de BNP y radiografía de tórax, como trataría de comprobar el estudio BNP (“Breathing Not Proper”). El Breathing Not Properly Multinacional Study [37,38] es un estudio de 7 centros de EEUU, Francia y Noruega cuyo objetivo ha sido valorar a las determinaciones de niveles plasmáticos de BNP para el diagnóstico de IC en pacientes que se presentaren con disnea a los servicios de emergencias. Se incorporaron 1.586 pacientes (64±17 años de edad, 56% varones, y el

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna 40% con historia de EPOC), que no habían

40% con historia de EPOC), que no habían padecido IM, y que no tenían insuficiencia renal ni algún traumatismo que hubiera causado disnea. Los médicos participantes ignoraban los resultados del test de BNP. Los resultados mostraron que los niveles medios de BNP fueron mayores en aquellos a los que se les diagnosticó IC (~ 600 pgm/ml), que de los que padecían disfunción ventricular pero no IC (~ 200 pgm/ml), mientras que los que tenían disnea no vinculada a IC mostraron valores de ~ 40 pgm/ml. El estudio PRIDE (N-Terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department Study) [39] comparó la eficacia de los datos clínicos solamente con los obtenibles con la medición de pro-BNP t-a, encontrando que el pro-BNP t-a aisladamente fue superior al criterio clínico aisladamente, mientras que el criterio clínico sumado a la determinación de pro- BNP t-a fue superior al criterio clínico aisladamente y al pro-BNP aisladamente, con lo cual se comprobó que es importante el agregado de la determinación de pro-BNP t-a para el correcto diagnóstico diferencial de IC en la Guardia. La determinación de BNP y pro-BNP t-a es importante para el monitoreo de la eficacia del tratamiento de la IC. Diversos estudios sobre eficacia del tratamiento de la insuficiencia cardiaca en el largo plazo han mostrado cambios de BNP y pro-BNP que no están mas allá de las variaciones atribuibles a cambios biológicos. Puede cuestionarse el pretendido éxito terapéutico cuando aparecen beneficios clínicos sin disminuciones significativas de los niveles de BNP/pro-BNP [40] . La concentración plasmática del BNP varía en la misma persona sin que se hayan producido cambios en el estado de la IC [41] . La variación puede alcanzar a triplicar en más o disminuir hasta cerca de un tercio los valores originales de BNP. Comparando entre si a los PNs y su valor en IC, las investigaciones indican que la elevación de niveles plasmáticos de BNP es mas específica como marcador de disfunción ventricular

izquierda [42,43] , por su origen ventricular, mientras que el ANP se produce principalmente en la aurícula; esto se ha visto en ratas con provocación experimental de IC aguda causando infarto agudo de miocardio (IAM). En la IC experimental sin provocación de IAM hay liberación

inmediata de ANP pero no de BNP [44] , apareciendo este último tardíamente luego de prolongada sobrecarga. Una constante en IC crónica es la elevación de ANP y de BNP.

Yu y col. [45] señalan que es habitual la presencia de disfunción diastólica en casos de disfunción sistólica, y que la alteración de la diástole se acompaña de aumento de los niveles de ANP/BNP, o sea que ese incremento se asocia al comportamiento restrictivo observable en ecocardiografía. Como corolario puede decirse que el patrón restrictivo es un indicador de IC más severa, como lo muestra el aumento de los PN, la baja Fr.Ey. y la mayor presión de la

arteria pulmonar [46] . Struthers [47] , comentando este trabajo, destaca la importancia de contar con un medio bioquímico para diagnosticar disfunción diastólica en el ámbito clínico.

Maeda y col. [48] han encontrado altos niveles de ANP en la IC, asi como de N-A y ET-1, que son premonitores de progresión de la IC. Para esos autores el incremento de BNP sería mejor indicador (comparado con ANP) de alta presión de fin de diástole en pacientes con DVI sintomática. Se ha demostrado alteración de la liberación de ANP en humanos con miocardiopatía dilatada e IC leve, indicando que en algunos casos puede existir un déficit en la

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna producción de PN [ 4 9 ] .

producción de PN [49] . Además puede ser que exista una disminución de la respuesta orgánica natriurética a los PN endógenos y exógenos [50] . En un estudio de Kinugawa y col. [51] , en 84 pacientes con IC, se encontró en el análisis univariado que la edad (P < 0.001), la relación cardiotorácica (P < 0.001), el nivel plasmático de N-A (P < 0.0001), de ANP (P < 0.001), de BNP (P < 0.01), se correlacionaron significativamente con el VO 2 pico. El análisis de regresión indicó que la N-A y el ANP son determinantes significativos del VO 2 (R=0,61; P<0,0001). La noradrenalina (N-A) y el ANP fueron premonitores independientes de la capacidad para ejercicio. Stevens [52] ha demostrado que la transición de disfunción ventricular izquierda asintomática experimental a IC manifiesta se acelera usando un inhibidor de los PNs: asi especula que estrategias de tratamiento basadas en la potenciación de las acciones biológicas de los PNs pueden retardar la progresión de la IC. El BNP y el equivalente inactivo proBNP-ta son rápidamente liberados por los miocitos después de su estiramiento y por ello son importantes marcadores de la IC aguda y crónica. Hay una significativa relación inversa entre función renal y elevados niveles de esos péptidos.

A menor función renal mayor cantidad de péptidos

pacientes con insuficiencia renal corre a la par con la severidad de IC y ofrece información

La concentración de esos péptidos en

pronóstica. En el ICON (Internacional Collaborative on NT-proBNP) se han estudiado 1.256 pacientes de los cuales 720 (57%) presentaron IC aguda en su presentación, y mostraron una concentración promedio de 4.647 pgm/ml. La creatinina promedio fue 1,3±0,68 mgm/dl con una correspondiente filtración glomerular (FGl) media de 60,5±26,0 ml/min/1,73 m². Cuando

la

FGl fue < 60 ml/min/1,73 m² la concentración media de proBNP-ta fue mas alta que cuando

la

FGl fue > 60 ml/min/1,73 m² (7.214 pgm/ml vs 3.054 pgm/ml, P<0,001). La conclusión es que

la

determinación conjunta de FGl y proBNP-ta permite identificar pacientes con IC con más alto

riesgo de mortalidad a corto plazo. Si bien la elevación de la creatinina identifica a pacientes con alto riesgo de mortalidad, este riesgo se manifestará solamente en aquellos con aumentos de proBNP t-a. Los con aumento de la creatinina desde el ingreso pero sin elevación evidente del proBNP t-a tendrán una mortalidad a 60 días relativamente baja, similar a la aquellos con bajo nivel de proBNP t-a. Cuando hay altos valores de proBNP t-a en la admisión, un FGl <60 ml/min/1,73 m² permite el pronóstico en ese momento, sin tener que recurrir a mediciones seriadas de la cretininemia [53] . Los pacientes con IC tienen altos niveles de ANP originado principalmente en las aurículas y del BNP, de los ventrículos. Estos niveles aumentados se correlacionan con la presión de wedge (PW) y con la fracción de eyección (Fr.Ey.). Se han estudiado los efectos relajantes vasculares coronarios del ANP, BNP y otros vasodilatadores durante IC severa experimental en el perro, inducida por marcapaseo de alta frecuencia [54] . En los perros con IC se elevaron los niveles de los péptidos pero se suprimieron los efectos relajantes vasculares (comparados con controles, o sea perros sin IC); asi se sugiere la existencia de una regulación hacia abajo de los receptores de los PN. También se ha visto que la liberación de PN en respuesta a expansión de volumen está alterada cuando se ha activado el SRA. En un estudio en ratas se produjo sobrecarga de volumen mediante una

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna fístula aorto-cava, observándose atenuación de liberación de

fístula aorto-cava, observándose atenuación de liberación de PN, que se normalizó cuando se administraron inhibidores de la ECA (IECAs) o bloqueadores del receptor AT.1 (BRAs). Esa interacción entre los dos sistemas indicaría un mecanismo adicional de beneficio de los IECAs o de los BRAs en la IC [55] . Se ha encontrado un encadenamiento genético de ACV, en un estudio realizado en 22.071 médicos (hombres) desde 1982 a 1999 [56] . El ADN en aquellos con ACV muestra una variante molecular en el exon 1 del gen del ANP, y esto se asocia con un aumento de 2 veces del riesgo de ACV, constituyendo un factor de riesgo independiente. En los ACV no aparecen modificaciones genéticas del BNP. El exon 1 codifica los primeros 16 aminoácidos del ANP de larga acción. A través de estudios en ratones transgénicos se conoce que la expresión disminuida de genes de PNs se asocia con altos niveles de PA e hipertrofia ventricular izquierda, mientras que cuando hay expresión en exceso se presenta hipotensión arterial [57,58] . El BNP se encuentra elevado después de hemorragia subaracnoidea provocando diuresis y natriuresis (agotamiento de sal cerebral) y puede exacerbar deficits neurológicos tardíos [59] La Food and Drugs Administration de USA (FDA) ha aceptado el uso para diagnóstico de IC de la prueba “Triage BNP Test”. También las guías para el diagnóstico de IC de la Sociedad Europea de Cardiología han reconocido el valor potencial del uso del BNP (BNP) para el diagnóstico y manejo de la IC. Las Guías de la American Heart Association y del American College of Cardiology de EEUU consideran que el uso de los PN para el diagnóstico de IC aún necesita ser aclarado. Sin embargo, M. Redfield – en una reciente Editorial propone que esas Guías conjuntas respalden el uso de los BNP para el diagnóstico de la IC [60] .Otro uso del BNP, es el de la estratificación de riesgos en la IC [61] . En un estudio de una población de pacientes con disnea, los hipertensos tuvieron mayores niveles de proBNP t-N que los normotensos. La diferencia desapareció cuando fueron excluidos del análisis los con disfunción diastólica. Esto sugiere que la HTA puede ser un factor confundidor que potencialmente disminuye la especificidad del proBNP t-N para el diagnóstico de IC [62] . Para Brandt [50] el proANP t-N (que es un fragmento sin actividad biológica más fácilmente dosable por su lenta depuración plasmática y por ser más estable) tiene buena especificidad y sensibilidad para el diagnóstico de pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática (DVIA). Está consistentemente aumentado en pacientes en clase I de la NYHA. Hall y col. [63] señalan que el proANP t-a es un poderoso indicador pronóstico independiente en pacientes con DVIA luego de IM (246 pacientes del estudio SAVE). En el estudio de Steg y col. [64] se comparó la eficacia de la determinación de BNP con la ecocardiografía en el diagnóstico de IC en la Sala de Emergencias. Se estudiaron 1.586 pacientes con disnea aguda, yendo 709 de ellos a ecocardiografía para determinación de Fr.Ey.: 492 pacientes, o sea el 69,4% tuvieron un diagnóstico final de IC. Los pacientes con el diagnóstico ecocardiográfico de IC mostraron valores más altos de BNP (693 pgm/ml) que los considerados sin IC (129 pgm/ml), siendo el valor de p<0,0001. La sensibilidad de BNP (100 pgm/ml) para el diagnóstico de IC fue del 89% y la especificidad del 73%, mientras que los

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna valores de Fr.Ey. ≤ 50% mostraron sensibilidad del

valores de Fr.Ey. 50% mostraron sensibilidad del 70% y especificidad del 77%. La proporción

de pacientes correctamente diagnosticados fue del 67% considerando solamente el BNP, 55%

con solo la Fr.Ey., 82% sumando ambos, y 97% cuando se añadieron datos clínicos,

electrocardiográficos y radiológicos. La conclusión fue que la determinación de BNP es superior

al ecocardiograma, pero que ambos métodos tienen un importante valor cuando se los

combina.

Hay importantes diferencias entre las determinaciones de BNP y de proBNO t-a [65] : 1) BNP

es menos influenciable por la edad y la función renal; y 2) tiene un solo punto de corte para el

diagnóstico de IC; 3) el BNP tiene una vida media de ~22 minutos y puede entonces reflejar

cambios en la presión capilar pulmonar cada dos horas, mientras que la vida media del proBNP

t-a es 120 minutos, siendo capaz de monitorizar solamente cambios hemodinámicos que

sucedan cada 12 horas.

Hay una relación inversa entre Indice de Masa Corporal (IMC) y concentración de BNP en

sujetos con y sin IC, habiéndose propuesto como explicación la presencia de un aumento de la

expresión del receptor depurador de PN (NPR-c) por el tejido adiposo. En el estudio Dallas [66]

se trató de demostrar si la concentración de proBNP t-a, que se estima no es depurado por el

NPR-c , se correlaciona con obesidad, y

además si BNP se relaciona inversamente con

masa aumentada por obesidad pero no con

masa magra. No pudo demostrarse que los

bajos niveles de BNP de la obesidad se deban a

aumento de su depuración, mediada por el

NPR-c. En el Cuadro 5-1 se detallan causas

potenciales de aumentos de BNP, según Felker

Cuadro 5-1. Causas potenciales de niveles aumentados de BNP.

Cardiacas

Insuficiencia cardiaca

Disfunción diastólica

Síndromes coronarios agudos

HTA e HVI

Valvulopatías (Estenosis Aórtica, insuficiencia mitral)

Fibrilación auricular No cardiacas

Embolia de pulmón

Hipertensión pulmonar

Sepsis

EPOC con Cor pulmonale o insuficiencia respiratoria

y col. [7] .

Debe recordarse sin embargo que niveles de

PN más altos que los normales son encontrados

frecuentemente en pacientes añosos sin IC

manifiesta [67] ; esto se explica por ciertos grados

de disfunción renal y disfunción sistólica, HVI y función diastólica alterada sin evidencias de IC.

Los obesos tiene bajos niveles circulantes de PNs [68,69] , lo cual puede contribuir a su

predisposición a hipertensión arterial, y esto debe ser tenido en cuenta cuando se usan los

mismos para detección de insuficiencia cardiaca. Más aún si esta disminución de niveles de PN

es más acentuada en obesos con insuficiencia cardiaca. Se han intentado distintas

explicaciones: sobrecarga hemodinámica; lipoapoptosis, alteración de la oxidación de ácidos

grasos, o daño vascular difuso.

En la obesidad hay disminución de la lipólisis. La lipólisis está modulada por las

catecolaminas que la estimulan y por la insulina que la inhibe. Los PNs tienen similar potencia

estimulante de la lipólisis que las catecolaminas y los adipocitos expresan el NPR-c

(clearance), con lo cual puede presentarse un estado de reducida concentración de PNs, con

85

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna consiguiente retención de sodio y aumento de volumen,

consiguiente retención de sodio y aumento de volumen, eventos caractrerísticos de la hipertensión arterial de los obesos [69] . El nivel plasmático de BNP da importante información pronóstica que es independiente de las determinaciones hemodinámicas - tales como presión de wedge y Fr.Ey - para predecir mortalidad. La presencia de niveles elevados de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es

un fuerte indicador de pobre pronóstico [70,71] . El BNP tiene mayor potencial para ser usado en estratificación de riesgos, aunque el ANP parece ser mejor indicador de disfunción ventricular. En la evolución de un IAM, la concentración de BNP puede ser un marcador útil de remodelado con mala adaptación [72] . En un estudio de Nilsson y col. [73] , consistente en el seguimiento durante un año de pacientes que habían sufrido su primer IAM transmural, observaron por medio de Resonancia Magnética Nuclear que aproximadamente el 30% de los infartados mostró incrementos paulatinos del índice de volumen de fin de diástole (IVFD) y del índice de volumen de fin de

sístole (IVFS), sin que se presentasen cambios en la Fr.Ey

pacientes que desarrollarán dilatación pueden ser identificados precozmente después del IAM

cuando presentan niveles elevados de proBNP t-a (nivel basal proBNP t-a >115 pmol/lt). En pacientes con enfermedad coronaria estable se encuentran niveles elevados de BNP asociados con isquemia de miocardio inducible, sobre todo en aquellos con antecedentes de infarto de miocardio : asi se explica por que las pruebas de BNP no son específicas de disfunción ventricular izquierda en pacientes coronarios [74] .

En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron ANP, BNP y proANP t-a en relación a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma continua por telemetría [75] . El BNP mostró el mayor incremento relativo. Los análisis multivariados evaluando cambios de los PNs y las presiones auriculares mostraron que la presión auricular izquierda (PAI) tuvo la más fuerte correlación con el BNP. Los PNs se corrrelacionaron con la presiones auriculares siendo el BNP el marcador mas sensible de las presiones de llenado comparado con ANP y proANP t-a. El pro-BNP t-a, asi como la cardiotrofina, aumentan en la estenosis aórtica en forma proporcional al gradiente de presión transvalvular, pudiendo la determinación de ambas ser usada como indicador no invasivo de

progresión

estudio SAVE [77] , en pacientes que sufrieron un IAM y continuaron luego con disfunción ventricular

asintomática con Fr.Ey. <= 40%, se vió que la determinación de ANP, de aldosterona y de N-A permite conocer la posibilidad de eventos cardíacos futuros. De las tres hormonas el ANP pareció ser el mas importante como indicador pronóstico. Cowie y col. [78] han señalado que en pacientes con síntomas que hacen sospechar IC, el aumento de BNP plasmático se presenta como un marcador útil de la presencia de la enfermedad. Al respecto Bettencourt y col. [79] opinan que los niveles de BNP son seguros para el diagnóstico de IC, pero sobretodo para el caso de disfunción diastólica primaria. Fruhwald y col. [80,81] encuentran correlación entre niveles elevados de PNs y parámetros por Doppler de trastornos de llenado ventricular en pacientes con miocardiopatía dilatada y disfunción diastólica. Señalan que el aumento de proANP t-a y de BNP indica mal pronóstico, habiendo una significativa diferencia entre niveles de PN y parámetros Doppler de disfunción diastólica según ésta sea leve o severa. El proANP t-a se correlacionó con el diámetro auricular izquierdo, la Fr.Ey., y la relación E/A por Doppler del flujo transmitral. Con respecto al valor de los PN para el pronóstico, Tsutamoto y col. [82] midieron los niveles plasmáticos de ANP, BNP, N-A, Ang II y ET-1 y monitorearon parámetros hemodinámicos en 290 pacientes con Disfunción Ventricular Izquierda Asintomática (DVIA) o mínimamente sintomática (clase funcional I-II, Fr.Ey. = 37%), haciendo un seguimiento de 812 días. Evaluaron la asociación de variables con mortalidad y morbilidad. 24 pacientes fallecieron y 25 fueron hospitalizados por agravación de su IC. Dentro de 21 variables tales como carácterísticas clínicas, tipos de tratamiento, alteraciones hemodinámicas y presencia de factores neurohumorales, los altos niveles de BNP (p<0,0001), N-A (p=0,042), índice de VFD (p=0,0035), y PFD (p=0,033) mostraron ser predictores independientes de mortalidad y morbilidad. Entre todas las determinaciones únicamente el alto nivel de BNP se mostró como premonitor independiente de mortalidad en esos pacientes (p<0,0001). Los resultados indican que la presencia de altos niveles de BNP aporta información importante sobre mortalidad y morbilidad en pacientes con DVI asintomática o mínimamente sintomática. Ver Figura 5-1 En un estudio comunitario de Landray y col. [83] , diseñado para investigar la efectividad de la determinación de BNP para diagnosticar DVI sistólica, se encontró que la concentración de BNP >17,9 pg/ml tuvo una sensibilidad del 88% y una especificidad del 34%; una concentración de 10 pg/ml tuvo una sensibilidad del 92% pero una especificidad de sólo el 18%; mientras que un valor de 76 pg/ml tuvo una sensibilidad del 66% y una especifidad del 87%. Los autores concluyeron diciendo que parece haber una pequeña ventaja diagnóstica con

Concluyeron diciendo que los

[76] .

En el

86

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna medir BNP agregado a investigaciones de rutina (ECG

medir BNP agregado a investigaciones de rutina (ECG y radiografía de tórax) aunque 1 de cada 7 pacientes tuvo un diagnóstico negativo falso.

En IC aguda un alto nivel de BNP pronostica mortalidad elevada al año, mostrando así su utilidad para la estratificación de riesgos [84] . En 466 pacientes referidos al Laboratorio de Ecocardiografía de la Mayo Clinic [85] para evaluación de su función sistólica, se valoró la determinación de BNP como forma de estratificación de riesgo. Se excluyeron a los pacientes con disfunción ventricular izquierda previa documentada, a los portadores de prótesis valvular o con valvulopatías, a los con cardiopatías congénitas, con miocardiopatías, con insuficiencia renal (creatinina >2,5 mg/dl), o a los enviados para evaluación por presentar soplo cardiaco siendo asintomáticos. Se definió como anormal un nivel de BNP >37 pg/ml (media + 2 derivaciones estándar en normales). Con pacientes con Fr.Ey. >35% pero <45% la sensibilidad de la determinación de BNP fue 79%, la especificidad 64%, el Valor Predictivo Positivo (VPP) 21% y el Valor Predictivo Negativo (VPN) 96%. Cuando la Fr.Ey. fue menor de 35%, la sensibilidad (determinación de BNP) fue 90%, la especificidad 61%, el VPP 9,8% y el VPN 99,3%. Estos resultados indican que la determinación de BNP puede ser útil para la detección o exclusión de disfunción sistólica en pacientes en riesgo, permitiendo una pesquisa mas amplia y reduciendo la necesidad de otros métodos diagnósticos. Un problema es la falta de especificidad y el muy modesto VPP.

Selvais y col. [86] estudiaron el valor pronóstico del ET-1, proANP t-a y BNP para mortalidad cardíaca a largo plazo en pacientes con tratamiento completo por IC. Se midieron las concentraciones plasmáticas de los péptidos en 109 pacientes con Fr.Ey <35%, de clase funcional II (n° 65) o III a IV (n° 44), de la NYHA. Seguimiento a 3 años. El resultado fue que las elevaciones de las concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor que distintos marcadores clínicos a un grupo de alto riesgo, probablemente candidatos a trasplante o a nuevos intentos terapéuticos. En pacientes con IC y Fr.Ey normal (ICFEN) Andersson y Hall [87] evaluaron el valor pronóstico del proANP t-a. De 149 pacientes estudiados, 84 presentaban ICFEN, con Fr.Ey. 40%. Los pacientes fueron seguidos durante 7 años. La conclusión del estudio fue que el proANP t-a elevado es un marcador pronóstico independiente de mayor mortalidad y morbilidad en pacientes con IC con función sistólica preservada. En la disfunción diastólica aislada se han encontrado niveles aumentados de BNP [88-90] . Ver Figura 5-2 En un estudio de Troughton y col. [91] se determinaron los niveles de BNP en 106 pacientes sintomáticos con disfunción cardiaca sistólica, y se estudiaron por ecocardiografía modo M-color (CMM) e imagen de Doppler Tisular (TDI) las funciones diastólicas y sistólicas ventriculares izquierda y derecha. Se encontró que los niveles plasmáticos de BNP están significativamente relacionados a nuevos índices aportados por las técnicas CMM y TDI, incluyendo los de relajación por medio de estudio de velocidad del anillo mitral, y determinaciones de complianza ventricular y presiones de llenado. Además los niveles de BNP se correlacionaron positivamente con la gravedad de la disfunción ventricular derecha y de la insuficiencia mitral. Cuando los niveles de BNP estuvieron dentro de límites normales hubo menor alteración de las funciones sistólica y diastólica, mostrando solo grados leves de insuficiencia ventricular derecha y de insuficiencia mitral.

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna En el estudio Rapid Emergency Department Heart Failure

En el estudio Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT) [92] se observaron las relaciones entre el BNP con el diagnóstico y pronóstico de IC y toma de decisiones en 464 pacientes que se presentaron con dificultades respiratorias en los Departamentos de Emergencias de los centros participantes, y que admitieron se les determine BNP en la admisión. Uno de los criterios de inclusión en el estudio estipulaba que el nivel de

BNP fuese >100 pgm/ml. De los

464 pacientes el 90% fue internado. Los dos tercios de los

pacientes internados fueron

considerados como de clase III ó

IV (NYHA). El nivel elevado de

BNP fue un premonitor potente de

la evolución a 90 días. De los

pacientes internados el 11% tuvo niveles de BNP <200 pgm/ml (66%

de estos estaban en clase

funcional III-IV). La tasa de eventos combinados (episodios de IC con consulta - internación o muerte) a 90 días en el grupo primitivamente admitido con BNP <200 pgm/ml fue de 9%, mientras

que los que habían presentado BNP>200 pgm/ml fue del 29% (p=0,006). La conclusión del

REDHOT fue que en pacientes que

se presentan en las guardias con

aparente IC, hay una discordancia entre la gravedad de la IC percibida por los médicos actuantes y la determinada por los

niveles de BNP. Los niveles de BNP pueden predecir la evolución y de esta forma pueden ayudar a la toma de decisiones tales como la de internar a los pacientes, o indicar tratamiento ambulatorio o domiciliario. En el preoperatorio de cirugía cardiaca se ha encontrado que la determinación de BNP es útil para predecir complicaciones posoperatorias y evolución. En estos casos el punto de corte es mucho más alto, y se observa evolución más tórpida cuando supera los 385 pg/ml, siendo mas alta la mortalidad a un año en aquellos que superan ese nivel [93] . La activación neurohormonal y el comportamiento ante ejercicio han sido usados como indicadores pronósticos en IC. Isnard y col. [94] estudiaron 264 pacientes con IC por disfunción sistólica. Midieron ANP, N-A y ET-1 en reposo y luego fueron a ejercicio máximo limitado por síntomas con determinación de consumo de oxígeno (VO 2 ). En un análisis univariado la clase

PNMC en normales y en disfunción diastólica 300 Normal pg/ml 250 DD 200 150 100
PNMC en normales y en disfunción diastólica
300
Normal
pg/ml
250
DD
200
150
100
50
0
DD
Normal
Lubien E, De María A, et al. Circulation 2002;105:595

Figura 5-2. BNP (en la figura PNMC) en disfunción diastólica

500 290 pacientes, seguidos 450 PNA 400 PNMC durante 812 días: 350 PNMC p<0,0001 300
500
290 pacientes, seguidos
450
PNA
400
PNMC
durante 812 días:
350
PNMC p<0,0001
300
250
N-A p=0,042
200
150
IxVFD p=0,0035
100
PFD p=0,033
50
0
NYHA II
NYHA III
NYHA IV
Tsutamoto T, 1997
g m/ lp

Figura 5-1. BNP (PNMC) y ANP (PNA) en IC, según clase funcional. (Tsutamoto).

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna funcional (NYHA), la presión arterial sistólica en reposo,

funcional (NYHA), la presión arterial sistólica en reposo, el diámetro de fin de diástole, la Fr.Ey., el VO 2pico , el % del VO 2pico predecido, el ANP plasmático, la N-A plasmática y el ET-1 se asociaron con sobrevida sin trasplante cardiaco urgente. En un análisis de regresión escalonado multivariado solamente el ANP plasmático (p=0,0001), la Fr.Ey. (p=0,007), y la N-A plasmática (p=0,035) fueron predictores de muerte o de trasplante urgente, y no así el VO La función renal alterada es mas fuerte predictor de mortalidad que la Fr.Ey. y la clase funcional, y se asocia con niveles aumentados de proANP t-a [95] . La expresión de genes de ANP y de BNP en el VI está regulada en forma diferente en corazones con sobrecarga de presión. La expresión de ANP se ve incrementada cuando se desarrolla hipertrofia ventricular, mientras que para que se produzca el aumento de expresión del BNP es necesaria la transición de HVI a IC [96] .

Se ha visto en casos de miocardiopatía hipertrófica que el espesor de la pared del ventrículo izquierdo es un fuerte premonitor independiente de los niveles de BNP, por lo cual se relativiza la importancia del péptido para el diagnóstico precoz o diferencial de IC [97] La fibrilación auricular [98,99] es una determinante de aumento de niveles de proANP t-a, y hace confundir la visualización de la relación con la disfunción ventricular que tienen los PNs. Es además una arritmia de frecuente observación en los ancianos, quienes como hemos dicho muestran gran prevalencia de IC. No se conoce a ciencia cierta el papel del CNP en la fisiopatología de la IC. Wright y col. [100] estudiaron 305 pacientes con disnea de reciente comienzo y/o edemas periféricos que se presentaron en consultorios primarios, por medio de determinación de proCNP t-a y otras hormonas plasmáticas vasoactivas y de ecocardiografía. Se diagnosticó IC en el 25,2 %. EL CNP t-N estuvo elevado en pacientes con IC, relacionándose con la edad, la función renal y la fracción de acortamiento en el ecocardiograma. El hallazgo de aumento del CNP t-a en la IC indicaría la presencia de una respuesta compensadora endotelial de la vasculatura periférica. Para Logeart y col. [101] la presencia de altos niveles de BNP (punto de corte 350 ng/l) en el alta luego de internación por IC descompensada, es un marcador independiente de muerte o reinternación (a 6 meses), más relevante que otros indicadores clínicos o ecocardiográficos.

En pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio pero que permanecen asintomáticos, la determinación del BNP denota que sus niveles aumentan en proporción al tamaño de la necrosis, constituyendo un dato importante para predecir el desarrollo de IC [102] . Nishikimi y col. [103] han encontrado que los niveles de los PNs están aumentados en pacientes con enfermedad coronaria pero sin alteraciones en la función ventricular. Diversos investigadores señalan que los niveles plasmáticos de ANP, BNP y proANP t-a están elevados en la IC, en el IAM y en la HTA. De estos el mejor marcador de existencia de estenosis coronaria de alto grado es el proANP t-a. Se ha visto que el BNP plasmático está aumentado en casos de síndrome coronario agudo, quizás en relación con disfunción ventricular . En el estudio OPUS-TIMI 16 (Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes-Thrombolysis in Myocardial Infarction 16 study) [104] los niveles plasmáticos de BNP se correlacionaron con el riesgo de muerte, a 30 días y 10 meses. El nivel de BNP se asoció con el riesgo de nuevo o recurrente infarto de miocardio, y aparición o empeoramiento de IC a 10 meses. O sea que la determinación bioquímica del BNP pocos dias después de la iniciación de los síntomas isquémicos aporta importante información con respecto al pronóstico de los mismos. En pacientes con insuficiencia aórtica y función ventricular izquierda normal, Eimer y col. han encontrado elevación de los niveles de BNP que expresarían presencia de remodelación [105]

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna La investigación de niveles de BNP (dentro de

La investigación de niveles de BNP (dentro de las 48 hs. de ingreso al servicio de emergencia) no distingue al edema de pulmón no cardiogénico del cardiogénico [106] , y no se correlaciona con las determinaciones hemodinámicas y no se vincula con cambios en el estado del volumen circulante en mediciones diarias consecutivas. Los PN tienen además un importante papel en el mantenimiento del estado compensado de

la disfunción ventricular izquierda asintomática (DVIA) [107,108] . Participan en la homeostasis cardíaca y renal durante la IC aguda a través de la liberación de ANP y en la precoz disfunción ventricular izquierda a través del reclutamiento de BNP ventricular, pero su papel en la fisiopatología general de la IC aún no está dilucidado.

Los niveles plasmáticos de los PNs

Los niveles plasmáticos de BNP aumentan con la edad, siendo la media 26,2±1,8 pg/ml para pacientes de 55-64 años; de 31,0±2,4 pg/ml para los de 65-74 años; y 63,7±6 pg/ml para los mayores de 75 años. Los niveles están aumentados en la insuficiencia renal y en todos los dializados. El BNP se correlaciona estrechamente con la clasificación funcional de la IC (NYHA), observándose los mayores niveles del péptido en las clases más severas (152±16 pg/ml para clase I, 590±31 pg/ml para clase III y 960±34 pg/ml para clase IV). Para Maisel [109] el punto de corte para sin IC/con IC podría ser 100 pgm/ml, que muestra una sensibilidad del 82,4% para todos los casos de IC y del 99% para IC clase IV (NYHA). La especificidad fue mayor del 95%. Pueden usarse dos límites, uno superior como el mencionado para mayor especificidad y valor pronóstico positivo y uno más bajo de 40-60 pg/ml para mayor sensibilidad y valor pronóstico negativo. Valores menores de 100 pg/l de BNP hacen improbable la existencia de IC, mientras que valores de proBNP-ta >450 pg/l para menores de 50 años de edad y de 900 pg/l para 50 años de edad, son sensibles y específicos para el diagnóstico de IC. Cuando el valor es <300 pg/l es altamente improbable la existencia de IC (valor predictivo negativo= 99%) [46] . Tienen valores altos los pacientes con IC derecha, sepsis,, stroke, e hipertrofia ventricular izquierda. En pacientes con edema de pulmón e insuficiencia mitral aguda, pueden no elevarse inicialmente los valores mencionados. En el estudio Framigham se señala que los niveles de PNs predicen una amplia variedad de eventos futuros cardiovasculares y que proveen información que se suma a la obtenida por factores de riesgo habituales establecidos [110] . Encuentran importante asociación entre niveles de PNs y riesgo de muerte por toda causa, ACV o ataques isquémicos transitorios, y eventos cardiovasculares mayores. Tang y col. [111] informan que más de 1 de 5 pacientes con IC crónica y síntomas vistos en Consultorio Externo de su Clínica de tienen BNP <100 pg/ml, niveles que son considerados normales en algunos estudios. En el estudio Breathing Not Properly se encontró que la media de BNP en pacientes con IC diastólica fue 413 pgm/ml en comparación a 34 pgm/ml de pacientes con disnea no causada

90

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna por IC [ 3 7 , 3 8

por IC [37,38,112] . Los pacientes con IC sistólica tienden a valores mas elevados (821 pg/ml) aunque no establecen distinción con los de IC diastólica. Wang y col. [113] señalan que las mujeres tienen niveles de PNs marcadamente superiores a los de los hombres. Para Atisha y col. [114] el punto de corte con respecto a niveles de BNP para la detección de IC sería de 20 pgm/ml. Doust y col. [115] , en un importante metanálisis de 20 estudios, empleó como unidad de medida picomoles por litro en vez de picogramos por mililitro , siendo que 1 pg/ml = 0,289 pmol/lt. y señaló que con un punto de corte de 15 pmol/lt la prueba es de alta sensibilidad diagnóstica, y que los pacientes con valores de BNP por debajo de esa cifra pueden ser excluídos del diagnóstico de IC.

ADRENOMEDULINA

Kitamura, Kangawa y col. identificaron en el año 1993 un nuevo péptido hipotensor aislado del AD, al que denominaron adrenomedulína (AdrM) [116] . La AdrM consta de 52 aminoácidos y fue aislada juntamente con otros péptidos tales como el CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) y el VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), y se piensa que pertenece a la superfamilia del primero. El gen de la AdrM , está localizado en el cromosoma 11 y es expresado en numerosos tejidos, habiendo altas tasas de transcripción del gen y síntesis del péptido en células musculares lisas vasculares (CMLV) y endoteliales (CE) [117] . Contribuye a la homeostasis, y su acción vasodilatadora e hipotensora - probablemente mediada por el óxido nítrico (NO) y el AMPc - ha sido bien documentada. Está presente en el SNC y puede tener un papel en la modulación del apetito a la sal, la sed, y la [118,119] . El precursor de la AdrM es la preproadrenomedulina que consta de 185 aminoácidos. La proadrenomedulína contiene aparte del AdrM otro péptido designado como PAMP (proAdrM N- terminal 20 Peptide). El PAMP inhibiría la transmisión neuronal en las terminaciones simpáticas periféricas mientras que la AdrM relajaría directamente al músculo liso vascular. El ANP aumenta la liberación de AdrM, por lo que la acción diurética e hipotensora del péptido podría

deberse en parte a ésta última sustancia [120] . Cuando se la administra por vía intravenosa aumenta la tasa de flujo en aquellos órganos en donde el gen de la AdrM está altamente expresado, o sea que actúa como una hormona vasoactiva paracrina o autocrina. Es secretada por las CE y CML y los secretagogos son las citoquinas, tales como TNF α y β, IL-1α, IL-1β y también ET-1 [121] . Los fibroblastos son un sitio importante de producción de AdrM. La AdrM aumenta el VM y la contractilidad de VI in vivo y tiene un efecto directo inotrópico in vitro. Su concentración plasmática está aumentada en la HTA, en la insuficiencia renal crónica y en la IC. En la IC inducida por marcapaseo en perros se activa AdrM durante la progresión, existiendo correlación entre masa ventricular aumentada y concentraciones de AdrM. En el estudio de Romppanen y col. [122] se observó que el gen de AdrM es precozmente activado bien

91

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna antes del desarrollo de HVI, imitando la rápida

antes del desarrollo de HVI, imitando la rápida producción de proto-oncogenes en respuesta a estrés hemodinámico. La sobrecarga de presión estimula la producción del gen de AdrM en la aurícula izquierda, aún antes que en el ventrículo. La inducción de AdrM es independiente de la Ang II y del Et-1.

La concentración plasmática de AdrM está aumentada en pacientes. con IC [123-125] , y se ha comprobado que está presente en el corazón humano, habiendo sido detectada en otros órganos como la suprarrenal, pulmones, riñón, órganos gastrointestinales y cerebro. En la IC

se

relaciona inversamente con la Fr.Ey. y directamente con la PFD [126,127] . Inhibe la liberación

de

ET-1 y de Ang II, de aldosterona, de ACTH, y de catecolaminas por las suprarrenales; es

vasodilatadora y diurético-natriurética. Actúa como factor autocrino o paracrino homeostático en la regulación de la función

cardíaca [126-132] . Según Szokodi y col. [128] tiene efecto inotrópico positivo por liberación de Ca ++

de los almacenes intracelulares, hecho ya señalado por Parkes [129] . Szokodi [128] también señala

que la inhibición de la sintasa de NO (con L-NAME) permite observar el efecto inotrópico positivo en fase precoz, indicando que la AdrM puede activar el NO con el resultado de atenuación de la fase inicial de inotropismo positivo. Ihara [133] encuentra efecto inotrópico positivo del AdrM en el músculo papilar de rata, observando que también aumenta significativamente el contenido intracelular de AMPc. El efecto inotrópico positivo se incrementa administrando un inhibidor de la fosfodiesterasa, indicando que el inotropismo positivo responde a la vía del AMPc. El AdrM actúa en el SNC y modifica el apetito de sal, la sed y la actividad

simpática [119,134,135] . Inhibe la secreción de aldosterona en la suprarenal [136,137] y de ET-1 [138] en

las

CMLV. A su vez la estimulación de los receptores ETB aumenta la producción de AdrM por

las

CE aórticas en el perro [139] .

Se han encontrado niveles aumentados de AdrM en la hipertensión arterial, en la insuficiencia renal y en la IC, en relación con la gravedad de la enfermedad [140] actuando el

péptido sobre los miocitos cardíacos aumentando en ellos la síntesis de NO [141] , con

intervención del AMPc. La AdrM plasmática se correlaciona con la presión de wedge [140] .

También ha sido encontrado en la estenosis mitral [142] y en el IAM [143,144] y en la

miocardiopatía hipertrófica [145] . El AdrM vasodilata más los vasos pulmonares que los sistémicos, por lo cual se piensa que regula la circulación pulmonar. La forma activa de AdrM es depurada del plasma en el pulmón,

y los pacientes con estenosis mitral tienen concentraciones venosas de AdrM

significativamente mas altas que normales, que servirían para atenuar los incrementos de resistencia arterial pulmonar en la hipertensión pulmonar secundaria de la estenosis mitral [146] . Es potente vasodilatador de las arterias pulmonares, y este efecto no es mediado por

receptores del CGRP [147] . Se ha visto que la AdrM endovenosa tiene efectos hemodinámicos y hormonales beneficiosos en pacientes con hipertensión pulmonar precapilar [148] .

92

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna Las CMLV tienen receptores de AdrM acoplados a

Las CMLV tienen receptores de AdrM acoplados a la adenilciclasa y la vasodilatación que produce es dependiente de AMPc [133] , aunque también puede existir una vía NO/GMPc. El ARN mensajero de la AdrM es altamente expresado en las suprarrenales, corazón, pulmón y riñón. Es producido por las células endoteliales, mesangiales glomerulares y CMLV principalmente,

pero también por los fibroblastos [149] . La síntesis y secreción de AdrM en los fibroblastos está

regulada por citoquinas inflamatorias, tales como el TNF y la IL-1 y por lipopolisacáridos factores de crecimiento, y por hormonas. El TNFα, la IL-1β, y la dexametasona aumentan su

secreción, mientras que el TGFβ y el IFNγ la suprimen. Oie y col [150] . han demostrado inducción concertada de varios componentes del señalamiento miocárdico de AdrM durante la IC post-infarto y que los vasos son la principal fuente de AdrM. La AdrM sería un factor autocrino/paracrino que interviene en el remodelado post-infarto. Uno de los procesos importantes que intervienen en el engrosamiento intimal de las lesiones ateroscleróticas es la migración de las CMLV hacia la íntima. Se ha establecido en este proceso la existencia de una interacción entre la Ang II y la AdrM. El péptido estimula la formación de AMPc en las CMLV. La Ang II estimula la migración de las CMLV y la AdrM la

inhibe a través de un mecanismo parcialmente dependiente de AMPc [151] . La AdrM puede ser considerado como un factor antimigratorio en ciertas condiciones patológicas. Se ha observado incremento de niveles de AdrM durante el ataque agudo de asma

bronquial, como mecanismo compensador por su propiedad broncodilatadora [152] . Dos formas moleculares de AdrM circulan en el plasma: una activa , madura (AdrM-m) y una intermedia, inactiva, relacionada con la glicina (AdrM-Gli). En un estudio clínico de Asakawa y col. [153] de pacientes con IAM, los niveles de AdrM-m, AdrM-Gli y AdrM-T (AdrM Total) estuvieron incrementados en el ingreso y sus niveles alcanzaron un pico 24 hs después del inicio de los síntomas. Esos niveles se correlacionaron significativamente con los de BNP y la presión de la arteria pulmonar. Los niveles de ambas formas moleculares se encontraron aumentados en orina y en plasma en la fase aguda de IAM, indicando que la AdrM puede estar involucrada, por sus acciones vasodilatadoras y diuréticas, en un mecanismo de defensa contra las elevaciones de la resistencia periférica y la retención de líquidos en este proceso. La AdrM tiene un receptor de alta afinidad compuesto por la Proteína modificadora de la actividad del receptor (Receptor activity modifying protein = RAMP) y el Receptor tipo receptor de calcitonina (Calcitonin-receptor-like receptor = CRLR), que ha sido detectado en el corazón de ratas con IC [154] , indicando la posibilidad de producción y acción local de AdrM en el corazón insuficiente. En ratas adultas desprovistas de RAMP2 se observa hiperpermeabilidad vascular y alteración de la neovascularización [155] . Las células endoteliales que expresan RAMP2 muestran producción aumentada de capilares, mayor firmeza de la uniones apretadas (tight junctions), y reducción de permeabilidad vascular. RAMP2 es fundamental para los efectos de AdrM sobre la vasculatura siendo esencial para la angiogénesis e integridad vascular.

y

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna Terata [ 1 5 6 ] ha investigado

Terata [156] ha investigado si la AdrM produce vasodilatación de las arterias coronarias en el ser humano. Propone que en las arteriolas coronarias la AdrM produce vasodilatación en parte a través de producción de NO y también por activación de canales de K + , teniendo poca participación la adeniciclasa. Según De Matteo y May [157] la AdrM tiene una acción vasodilatadora coronaria directa mediada por la liberación de NO, con resultante incremento del flujo coronario. Los autores no encontraron evidencias de algún efecto inotrópico directo. El probable rol de AdrM de antagonismo de la acción vasopresora de la Ang II, mas sus efectos vasodilatadores y diuréticos hacen suponer su utilidad en el manejo de la HTA. En ratas se ha logrado transportar por adenovirus el gen de AdrM observándose luego protección contra la HTA inducida por sal (y de las complicaciones cardiacas y renales) vía activación del AMPc como segundo mensajero [158] .

VASOPRESINA

La arginina vasopresina (AVP) es un nonapéptido de peso molecular 1.099 sintetizado en el hipotálamo, En años anteriores se tuvo en cuenta su potente efecto vasoconstrictor, pero luego se vió que también aumentaba la permabilidad al agua en los tubos colectores del riñón, incrementando la reabsorción de la misma, razón por la cual también se la conoce como Hormona Antidiurética. Cuando en el nonapéptido se sustituye la isoleucina ubicada en posición 3 por fenilalanina se constituye la oxitocina (Ox), que tiene acción constrictora uterina potente [159,160] . Juntamente con neurofisina que posee 95 aa y un glucopéptido de 39 aa, forman la prohormona denominada preproneurofisina II, que se sintetiza en las células parvo y magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, desde donde es transportada al lugar donde se almacena (en forma de gránulos) y secreta: el lóbulo posterior de la hipófisis [161] . La secreción de vasopresina se produce en respuesta a la hiperosmolaridad o a la acción estimulante de la Ang II, que actúan en conglomerados magnocelulares del hipotálamo, tales como el órgano subfornical y células del órgano vascular de la lámina terminalis o del núcleo mediano preóptico, que producen la hormona que luego almacenan en el lóbulo posterior de la hipófisis (constituido por los axones de las células magnocelulares y parvocelulares ubicadas en los núcleos mencionados). Se encuentran además en el cerebro, varios conglomerados parvocelulares, localizados en el núcleo paraventricular cerebro, en la estria terminalis, la amígdala media y el núcleo supraquiasmático [162] . Sería importante su intervención en funciones cerebrales, tales como la regulación de la agresión y la memoria, y se investiga su rol en el estrés, la ansiedad y la depresión, o sea la integración del comportamiento humano Los estímulos para la secreción de AVP aumentan el mARN (mensajero del Acido Ribonucleico) y su trascripción en las neuronas magnocelulares. En ratas la deshidratación

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna acelera la transcripción y aumenta los nivele s

acelera la transcripción y aumenta los niveles de los mARN de AVP y de oxitocina, mientras que la hipoosmolarididad produce una disminución de esos mensajeros. La cantidad de AVP almacenada en la hipófisis posterior es aproximadamente equivalente a la cantidad de hormona suficiente como para mantener una liberación - en condiciones basales - durante 30 a 60 días o en la caso de necesidad de liberación máxima, durante 5 a 10 días [163] . La deshidratación o la sobrecarga de sal estimulan la liberación de AVP, y si el estímulo es prolongado e intenso puede llevar al agotamiento del almacenamiento. Experimentalmente se observa retorno al estado fisiológico basal en 7 a 14 días, cuando en la experimentación se permite al animal ingerir la cantidad normal de agua. Cuando existe una hipovolemia lo suficientemente intensa como para causar un descenso de la presión arterial se produce un abrupto y exponencial aumento en sangre del nivel de AVP. La AVP participa entonces principalmente en el sistema de regulación de la osmolaridad pero también en el sistema de regulación de la presión y del volumen, aunque en este último es francamente predominante la acción del SRAA. La estimulación de la liberación de AVP se produce por disminución súbita del estiramiento cardiaco por caída del volumen de carga ventricular – sensado por el mecanorreceptor ventricular – y por el cese de la acción inhibitoria simpática de los barorreceptores carotídeo y aórtico y directamente por activación de receptores hipotalámicos que sensan cambios ósmóticos menores del 1%. El estímulo de la hipovolemia puede sobrepasar al efecto de la disminución osmótica en forma tal que se puede estimular la liberación de AVP pese a la existencia de hiponatremia significativa [163] . También son importantes estimulantes de la secreción de AVP la N-A y la Ang II. La concentración plasmática normal de AVP es de 3 pg/ml. Un leve aumento de esa cantidad a 9 pg/ml reduce el flujo medular renal y ejerce potente efecto antidiurético al aumentar la permeabilidad al agua del tubo colector. O sea que la AVP es la determinante mayor de la tasa de excreción renal de agua. Cuando hay depleción de volumen e hipotensión arterial pueden observarse altos niveles plasmáticos de AVP (20-400 pg/ml). La AVP tiene 3 receptores: V 1a , V 1b (también llamado receptor V 3 ) y V 2 . El gen del receptor V 1a mediador de vasoconstricción e hipertrofia miocárdica - se expresa en los vasos sanguíneos de una amplia variedad de órganos y tejidos (células musculares lisas vasculares, plaquetas, linfocitos y monocitos, corteza supararrenal y miocardio). Los receptores V 2 se encuentran principalmente en las células de los tubos colectores renales, donde estimulan a la acuaporina-2 (proteína de los canales de agua celulares, que aumenta la permeabilidad de la membrana celular al agua). El receptor V 1b (o V 3 ) modula la liberación de ACTH y de β- endorfina. Cabe señala que la ACTH estimula la liberación de aldosterona (que puede provocar retención de sodio y reabsorción de agua) [163] . En normales la estimulación de V 1a no provoca hipertensión, porque hay simultánea estimulación de V 2 , que tiende a bajar la frecuencia cardiaca y el volumen minuto. Niveles que superan los límites fisiológicos reducen la contractilidad y el flujo coronario por mediación de V 1a , mientras que en niveles fisiológicos

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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna tienen efectos opuestos provocando ligero aumento de la

tienen efectos opuestos provocando ligero aumento de la contractilidad. En pacientes con IC los niveles plasmáticos de AVP se encuentran elevados, sobre todo en los descompensados que presentan hiponatremia. El aumento de AVP lleva a un incremento en el número de canales de acuaporina-2 en los tubos colectores renales, con aumento de la reabsorción de agua, aun en presencia de hiponatremia. El aumento del retorno venoso por la reabsorción de agua consecutiva a la presencia en exceso de AVP causa mayor precarga, aumento de la presión capilar pulmonar y de llenado ventricular izquierdo. La vasoconstricción causa aumento de la poscarga [163] . Por todo lo señalado se ha considerado en el tratamiento de la IC que la inhibición de la secreción de AVP puede tener efectos beneficiosos. El conivaptan antagoniza ambos receptores de AVP e induce excreción de agua libre (disminución de peso corporal), disminución de presión arterial y de péptido natriurético plasmático y de masa ventricular [164] . (Ver Manejo de la IC, en Capítulo 19)

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