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Generalidades del cncer de mama

GENERALIDADES DEL CNCER DE MAMA


(Revisin Bibliogrfica) secrecin externa. Sin embargo, las glndulas de secrecin externa derivan de clulas de estirpe epitelial, de manera que el nombre de carcinoma que se aplica a estos tumores suele aceptarse como correcto aunque no sea exacto. En casos verdaderamente raros hay cnceres escamosos de mama que podran ser llamados ms precisamente carcinomas. Estos tumores escamosos, verdaderos carcinomas estrictos, son consecuencia de la metaplasia de clulas de origen glandular. Existen tumores malignos de mama que no son de estirpe glandular ni epitelial. Estos tumores, poco frecuentes, reciben otros nombres genricos diferentes. Los sarcomas son producto de la transformacin maligna de clulas del tejido conectivo de la mama. Los linfomas derivan de los linfocitos, un tipo de glbulos blancos que procede de los ganglios linfticos. En general, los linfomas no son tumores raros, pero es raro que un linfoma tenga su lugar de origen en una mama y no en otras regiones del organismo. Del total de los carcinomas de mama, menos del uno por ciento ocurren en varones. Los carcinomas de mama pueden presentarse a cualquier edad de la vida pero son ms frecuentes en las mujeres de mayor edad. Suelen ser pocos en las mujeres menores de cuarenta aos y son raros en las menores de treinta. En el desarrollo de la mayora de los casos de cncer de mama tienen un papel fundamental las hormonas, en especial los estrgenos. Perfil Epidemiolgico. El perfil epidemiolgico del cncer de mama, pertenece a las patologas ms prevalentes en la poblacin mundial. La American Cncer Society calcula que tan solo en EEUU para el 2006, su frecuencia fue de cerca de 212.920 nuevos casos, lo que nos lleva a concluir que este tipo de

Por: Juan Manuel Collazos R.

Introduccin

n medicina la mayor parte de los tumores malignos de mama son carcinomas, los otros tipos de Cncer mamario, pueden ser sarcomas y linfomas. Los carcinomas son neoplasias malignas que tienen su origen en la proliferacin acelerada e incontrolada de clulas que tapizan, en el 90% de los casos, el interior de los conductos galactforos. Estos tipos de cncer se conocen como carcinomas ductales. En el 10% de los casos restantes el cncer tiene su origen en los propios acinos glandulares y se le llama carcinoma lobulillar. El carcinoma ductal puede extenderse por el interior de la luz ductal e invadir los acinos, en lo que se conoce como fenmeno de cancerizacin lobular. Muchos cnceres de mama se encuentran confinados en la luz de los ductos o de los acinos, sin invadir los tejidos vecinos. En ese caso reciben el nombre de carcinomas in situ. Cuando proliferan de forma exagerada pueden romper la llamada membrana basal y extenderse infiltrando los tejidos que rodean a ductos y acinos y entonces reciben los nombres de carcinoma ductal infiltrante o carcinoma lobulillar infiltrante. Los carcinomas de mama in situ son potencialmente curables si se extirpan en su totalidad. El nombre de carcinoma hace referencia a la naturaleza epitelial de las clulas que se convierten en malignas. En realidad, en sentido estricto, los llamados carcinomas de mama son adenocarcinomas, ya que derivan de clulas de estirpe glandular de

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neoplasia es la segunda causa de morbimortalidad entre las mujeres en Norteamrica, siendo precedida por el Cncer de pulmn. Este tema cobra importancia, cuando adems de esto, sabemos que aunque hay numerosos adelantos en lo que respecta a tratamiento, pronstico y diagnstico, las expectativas de conseguir mejores mtodos que conlleven a mejorar la calidad de vida de las pacientes que viven con esta patologa o quizs una cura, aun son bastante idealistas, debido a los costos que derivan de una investigacin cientfica de este tipo. Respecto a nuestra Ciudad, la situacin es verdaderamente preocupante, puesto que est en el primer lugar, contrario a lo de EEUU donde el cncer de pulmn est en la cspide de las estadsticas, debido al estilo de vida que llevan las mujeres en este pas donde la bsqueda de la independencia, tanto social como econmica, se presta al mayor hbito de fumar, siendo ms probable encontrar mujeres que hombres fumando, predisponiendo ms a la aparicin de cncer de pulmn que de mama. En lo que respecta a nuestro pas, sucede totalmente lo opuesto, bsicamente porque las conductas sociales son diferentes, las mujeres son un poco ms dedicadas a su familia, aunque en los ltimos aos se han logrado grandes avances, pues las mujeres ocupan lugares tan o ms importantes que los hombres en los mbitos polticos, econmicos, Etc. Pero el tiempo que ha transcurrido desde que se dio inicio a este cambio, no es suficiente para modificar las estadsticas, es por esto que el cncer de mama ocupa el primer lugar de morbimortalidad en nuestra Ciudad, presentando una frecuencia relativa de cerca de un 25%; si la comparamos con el cncer de pulmn, cuya frecuencia relativa es de un 5%, vemos claramente una altsima diferencia. (Grafica # 1) Morbilidad por cncer durante el periodo 1997-2001. Mujeres
Mama Crvix uterino Estmago Colonrectal Tiroides Ovario Pulmn Cuerpo uterino Vescula biliar SNC 0.0% 5.0% 10.0% 15.0% Frecuencia relativa 20.0% 25.0%

En los ltimos diez aos las muertes de mujeres por cncer de mama en Cali han aumentado de manera preocupante y en el 2007, 201 fallecieron por esta causa, segn las estadsticas de la Secretara de Salud 1 Municipal En Cali 39 de cada cien mil mujeres padece de cncer de mama, es una cifra alta que llama la atencin de todas las entidades de salud. Epidemiologa y Factores de Riesgo. Cuando nos referimos a este tema, debemos hacer hincapi en que existen factores de riesgo que denominaremos vinculados. Con esto nos referimos bsicamente a que son exposiciones que se han determinado como modelos intrnsecos a la aparicin del cncer de mama, gracias a numerosos estudios realizados por la comunidad cientfica. Entre ellos encontramos la menopausia tarda, la menarquia temprana (<12 aos), primera paridad por encima de los 30 aos, entre otras influencias que describir adelante con minuciosidad. Otro tipo de factores de riesgo son aquellos que no se encuentran directamente vinculados con esta patologa, pero si ligados al estilo de vida de las pacientes con cncer de mama. Estos son, por ejemplo, obesidad, estrgenos exgenos,

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el consumo de tabaco o alcohol, o la dieta rica en grasas. Lo interesante de estos factores de riesgo que estn vinculados muy ntimamente con la aparicin de esta patologa, es que son directamente proporcionales al lugar de residencia de la paciente. Para contextualizar esto pondr un breve ejemplo: Carolina es una mujer de 50 aos que reside en florida (EEUU) hace 20 aos, procedente de la ciudad de Cali. Durante su estada en la Sultana del Valle esta mujer fue propensa a sufrir ms cncer de mama que de pulmn, pero en este momento ocurre lo opuesto, es decir que si una paciente cambia de residencia y adquiere el hbito de fumar similar a las costumbres de florida, cambia, las tasas de incidencia y prevalencia de su pas adoptivo. Esta afirmacin abre un interrogante bastante grande porque si bien algunos tipos de cncer tienen como principal factor de riesgo el componente gentico y hereditario, como es el caso de las leucemias, se calcula que tan solo del 5 al 10% de los casos de cncer de mama tienen algn compromiso gentico. La mayora de las pacientes con este tipo de cncer vinculado directamente con los oncogenes que estudiaremos ms adelante, presentan tumores bilaterales, u otros canceres asociados, ej.; Cncer de ovario. Adems se ha comprobado que la exposicin prolongada a estrgenos en la post-menopausia, se asocia directamente con una mayor probabilidad de padecer esta neoplasia, como tambin al diagnstico de casos ms avanzados y alteraciones mamogrficas. GENETICA. Como lo he mencionado anteriormente, el vnculo del cncer de mama respecto a las mutaciones genticas resulta dbil, pues tan solo, un 5 a 10% de los canceres de mama presentan algn tipo de predisposicin gentica. Sin embargo a travs de recientes estudios cientficos se ha demostrado que algunas mutaciones en los cromosomas 17 (q21.3) y 13 (q12-13) se encuentran estrechamente ligados a tumores bilaterales o algunos cnceres asociados como el de ovario. (Cuando hago referencia a canceres asociados, hablo de neoplasias donde prima el componente endocrino). Los genes BRCA 1 (cromosoma 17) y BRCA 2 (cromosoma 13), son genes bastante grandes que se encuentran involucrados en este tipo de neoplasia, pues los dos son indispensables en el proceso de reparacin celular, ms exactamente en la carcinognesis, actuando como supresores de tumor, sin embargo desarrollan su labor de manera independiente (no tienen coadyuvante), es decir, no existe relacin alguna entre s, o con otros genes como el p53. No obstante, para que un tumor mamario germine, debe existir una alteracin en ambos genes o se presentan en un estado de inactividad. La primera de estas opciones se puede presentar en dos partes del tejido, la primera de estas, cuando hay una mutacin en la lnea germinal (o capa basal) y lo hace por un trastorno en las clulas madre del tejido mamario. Tambin pueden desarrollarse mutaciones cuando hay divisiones somticas del tejido germinal. Las protenas BRCA tienen funciones mltiples. Un rol importante es en la reparacin del dao al ADN. Estas han sido implicadas en la regulacin de la expresin gentica. BRCA-1 est asociado con la activacin de otro supresor de tumor, p53, y su gen blanco es p21. Las protenas BRCA tambin interactan con varios factores de transcripcin y otros componentes de transcripcin que controlan la actividad de otros genes. Cuando los genes BRCA ya no son funcionales, el reparo del ADN y la regulacin de los genes se encuentran comprometidos. El incremento del dao al ADN puede llevar a la generacin de clulas que acumulan mutaciones en genes claves, llevando a la formacin de una clula cancerosa. Las clulas sin los genes BRCA funcionales sufren de rompimientos cromosomales, aneuploidia severa, y amplificacin del centrosoma.

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A nivel molecular, la estructura de los genes BRCA-1 y 2 proveen una explicacin para su susceptibilidad a las mutaciones. Estos contienen una proporcin muy alta de ADN repetitivo, lo cual es raro en los genes humanos. El ADN repetitivo puede llevar a una inestabilidad genmica y arreglos genmicos. Varias investigaciones han demostrado que la prdida de los productos de los genes BRCA son asociados con el desarrollo de cnceres hereditarios y espordicos. Las mutaciones en los genes BRCA no son exclusivas de las mujeres. Los hombres tambin portan los genes anormales, lo cual puede aumentar su riesgo de sufrir cncer de la prstata. Los hombres con una mutacin BRCA-2 tambin tienen un mayor riesgo de sufrir cncer de mama. mismo con el objetivo de persuadir al lector hacia la prevencin y el diagnstico oportuno y precoz del cncer de seno. La tasa de incidencia en Cali era de 27,8 por cada 100,000 mujeres en el periodo comprendido entre 1967 y 1971; si se compara con los datos de 80 comunidades publicado en el tercer volumen de Incidencia de Cncer en Cinco Continentes, donde Israel ocupa el ltimo lugar gracias a su bajsima incidencia (11.0 por cada 100.000) y los caucsicos provenientes de Hawi con una tasa de incidencia alta (80.3 por cada 100.000). Para este estudio, la poblacin total fue dividida en 4 categoras: en la categora nmero IV se encuentra ubicada la poblacin que padece pobreza extrema, este porcentaje es de 16,6%, en segundo y tercer lugar se encuentra ubicada la mayor parte de la poblacin, correspondiente a un 19,8 y 59,1% respectivamente, en primer lugar estn aquellos cuyo nivel adquisitivo es muy bueno, y corresponde a un 4,5%. El siguiente grafico corresponde al riesgo relativo de presentar cncer de mama segn la clase socio-econmica en Cali en el periodo comprendido entre 1962 y 1971 con una confiabilidad del 95%.

Tambin se ha comprobado que algunos protooncogenes como el HER2/NEU se encuentran sobre-expresados, es decir, que adems de encontrarse inactivos los genes reguladores, hay un aumento bastante notorio de los protooncogenes, ocasionando un trastorno doble, lo que propicia directamente la aparicin del cncer.

VARIABLES AMBIENTALES Las influencias ambientales son sugeridas por la incidencia variable de cncer de mama en grupos homognicos genticamente y por las incidencias geogrficas de prevalencia; otras variables ambientales son la radiacin y los estrgenos exgenos.

NIVEL SOCIOECONOMICO. Un estudio realizado en nuestra ciudad en las dcadas de los 60s y 70s, revela que aquellas mujeres que pertenecen a estratos socio-econmicos superiores presentan mayor susceptibilidad de padecer cualquiera de los subtipos de cncer de mama. A continuacin citar parte del Por tanto, podramos concluir que la tasa de incidencia de cncer de mama se encuentra directamente relacionada con el estilo de vida de nuestros pacientes, pero que adems de lo discutido anteriormente, es indispensable tener en cuenta el nivel socioeconmico, porque este, como es de

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esperar est relacionado con las actividades diarias de la comunidad, es decir que la exposicin a los factores de riesgo que he trado a colacin anteriormente aumenta y es directamente proporcional a un gran poder adquisitivo. CLASIFICACION Los cnceres de mama se clasifican en los que no han penetrado la membrana basal limitante (no invasores) y los que lo han hecho (invasores). Las principales formas de carcinoma se clasifican de la siguiente manera:

INFLUENCIAS HORMONALES El desequilibrio hormonal (exceso de estrgenos endgenos o exgenos) que se asocia con muchos de los factores de riesgo como la nuliparidad , predisponen de manera directa a la aparicin del Cncer. de mama, debido a que exponen a la mujer a picos estrognicos durante el ciclo menstrual. Los tumores ovricos productores de estrgenos se asocian con cncer de mama en la postmenopausia. Esto es debido a que este tipo de hormonas estimulan la produccin de factores de crecimiento en las clulas del tejido mamario ( las cuales pueden ser normales o cancerosas), entre los cuales podemos incluir el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, o el derivado de los fibroblastos, mediante la estimulacin de los receptores de estrgenos y progestgenos, presentes en este tipo de clulas. Esto a su vez estimula el desarrollo de un mecanismo autocrino que permite el desarrollo tumoral. MORFOLOGIA El Cncer de mama presenta una ligera preferencia por invadir el seno derecho que el izquierdo; alrededor del 4% de las mujeres con cncer de mama tienen tumores primarios bilaterales o tumores secuenciales en la misma mama, estos se pueden localizar en: Cuadrante supero externo: 50% Parte central: 20% Cuadrante nfero externo: 10% Cuadrante nfero interno: 10% Cuadrante supero interno: 10% *No invasores -Carcinoma ductal in situ -Carcinoma lobular in situ *Invasores: -Carcinoma ductal invasivo -Carcinoma medular -Carcinoma coloide -Carcinoma tubular. Carcinoma lobular invasivo -Otros

1) CARCINOMA DUCTAL IN SITU El carcinoma ductal in situ (sigla en ingls, DCIS) es el diagnstico clnico ms temprano que se puede hacer de cncer de mama y con frecuencia se diagnostica con una mamografa que ha detectado pequeas reas de calcificacin en el seno. Raramente las pacientes sospechan que tiene cncer de mama. Si este tipo de cncer no recibe tratamiento, aproximadamente el 30 por ciento de las pacientes desarrollarn cncer de mama invasivo en un promedio de tiempo de 10 aos a partir del diagnstico inicial. Una variedad de factores finalmente influencian la decisin de la paciente de recibir tratamiento para el cncer. El objetivo de recibir tratamiento podra ser para mejorar los sntomas al controlar localmente el cncer o para prolongar la sobrevivencia de la paciente. Los beneficios potenciales de recibir tratamiento deben ser sopesados detenidamente con los riesgos potenciales de recibirlo. El carcinoma ductal in situ

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puede ser considerado como un crecimiento pre-canceroso o de etapa temprana de las clulas anormales en los conductos del seno. Histricamente, era extremadamente poco comn encontrar este tipo de cncer en mujeres y se prestaba poca atencin a la definicin de un tratamiento ptimo para el mismo. Esto se debe a que el carcinoma ductal in situ puede ser bien tratado casi el 100% de las veces con una mastectoma quirrgica. Otras opciones de tratamiento ahora incluyen la tumorectoma y la radiacin. Con el mayor uso de mamografas de deteccin, es ms probable que a las mujeres se les diagnostique el cncer en una etapa ms temprana, y por lo tanto, el nmero de mujeres que son diagnosticadas con carcinoma ductal in situ est aumentando. 2) Carcinoma lobulillar in situ Algunos lo consideran como una lesin precancerosa, lo han denominado neoplasia lobulillar o lobular. Fue descrito por primera vez por Foote y Stewart en 1941, constituye entre el 3 al 5% de los carcinomas de la mama. Su concepcin ha cambiado de acuerdo con el entendimiento de la biologa molecular y mejor observacin de la entidad. En el momento actual se considera como un simple marcador de riesgo de padecer un carcinoma invasor con el paso de los aos (1). Se diagnostica el carcinoma lobulillar in situ de 5 a 15 aos antes que se desarrolle un carcinoma invasor. Un 25% de los lobulillares in situ evolucionarn a un carcinoma invasor. La observacin ms curiosa en cuanto al CLIS es que la lesin invasora predominante que aparece ms tarde no es un lobulillar invasor sino un ductal invasor. El carcinoma lobulillar in situ tiene una multicentricidad de 90 por ciento y un 70 por ciento de bilateralidad, por lo tanto una reseccin local amplia no solucionara lo primero y una mastectoma tampoco solucionara lo segundo. El riesgo de carcinoma lobular invasor, despus de una biopsia, es el mismo en la mama ipsilateral que en la contralateral. No se encuentran metstasis a no ser que se vincule con tumor invasor concomitante. Se piensa que la incidencia es alta con relacin a otros carcinomas porque todos los acinos estn sometidos a procesos y estmulos similares. Desde el punto de vista macroscpico no ofrece manifestacin alguna, se asocia frecuentemente con mastopata fibroqustica. Si se considerara como una verdadera enfermedad no tiene manifestaciones clnicas ni mamogrficas, permanece silencioso y solo 25 por ciento evolucionan a un carcinoma invasor. La incidencia aument por mejoras en la mamografa, por la prescripcin generalizada de sta, y por mayor conciencia para biopsiar lesiones sospechosas demostradas por la misma mamografa, en ocasiones el nico hallazgo es la presencia de micro calcificaciones.

3) Carcinoma ductal invasivo El carcinoma ductal infiltrante (CDI) es la forma ms frecuente de cncer de mama invasiva constituyendo un 80% de todos los casos y se caracteriza por ser una masa o tumoracin con lmites no bien delimitados. En la mamografa aparece con bordes mal constituidos con trabculas y tejido graso con reas de necrosis y hemorragia que pueden aparecer como calcificaciones. En el examen fsico, la tumoracin tiene una constitucin ms rgida o firme que las lesiones benignas del seno. Bajo el microscopio, las clulas cancerosas invaden y reemplazan los tejidos circundantes normales. La expectativa de vida de pacientes con CDI depende en parte del subtipo histolgico de cada caso. Los carcinomas mucinosos, papilares, cribriformes y tubulares tienen una sobrevida ms extensa y las recurrencias son mucho menos frecuentes. En los casos de CDI indeterminados o no especificados, la sobrevida es intermedia. Finalmente, las formas menos frecuentes del cncer de mama ductal, como el sarcomatoide o el carcinoma inflamatorio, tienen pronsticos pobres.

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Otros factores predisponentes sobre el pronstico del CDI son el estadio del cncer al momento del diagnstico, la expresin de receptores hormonales y la presencia de oncogenes como el HER2/NEU. 4) Carcinoma lobulillar invasivo Este tipo de cncer representa aproximadamente el 5 por ciento de todos los cnceres malignos invasivos. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres de entre 45 y 56 aos de edad. El tumor crece en el segmento terminal (la ltima parte) de los lbulos donde se produce la leche. Por lo general no aparece en las mamografas y, al tocar, podra sentirse como un engrosamiento del cuadrante del seno, a medida que va infiltrando las paredes de los lbulos. En aproximadamente el 30 por ciento de los casos, este cncer se encuentra en el seno opuesto y con frecuencia se encuentra en otras partes del mismo seno (multicntrico). Las ltimas seales de que hay un tumor grande podran ser el hundimiento o retraccin de la piel que cubre la zona. La mayora de los tumores son positivos para los receptores de estrgeno y progesterona y, por ello, responden bien a la terapia hormonal. El carcinoma lobular infiltrante algunas veces tiene mayor incidencia de difusin al tero y los ovarios. 5) Carcinoma medular El carcinoma medular de la mama es un tumor maligno de origen ductal, no tan frecuente como el carcinoma escirroso, de mejor pronstico que puede alcanzar un tamao voluminoso. Tiene una consistencia mucho menor que el escirroso debido a que no tiene tanto tejido colgeno. El tumor generalmente es esfrico, blando y la superficie de corte es friable. Son tumores bien definidos y que parecen estar encapsulados. El tejido es ms o menos homogneo de color grisceo con focos amarillos opacos o rojo oscuro debido a necrosis o hemorragias. Clsicamente est constituido por clulas voluminosas que infiltran el tejido mamario con presencia de linfocitos y algunos plasmocitos en el estroma con escaso colgeno. El CM tiene caractersticas macroscpicas, microscpicas y ultra estructurales que permiten diferenciarlo bien (11). Los CM son pobres en receptores estrognicos, lo cual constituye un contradiccin, pues al tener un pronstico mejor deberan tener ms receptores estrognicos. ltimamente se han descrito variedades diferentes, que incluyen el cncer medular tpico y patrones atpicos de carcinoma medular. Recientemente se ha visto que el uso de marcadores bioqumicos tales como HER2/NEU, P53, B1B1, BCD-2 y receptores hormonales pueden potencialmente ayudarnos en el diagnstico diferencial de estas variedades diferentes de CM y en el manejo de estos pacientes. De esta manera podemos decir que cnceres mamarios asociados a mutaciones de BRCA 1, con alto grado histopatolgico, acumulacin de P53 y negatividad de los receptores de estrgeno inequvocamente corresponde a carcinoma medular tpico. La citologa aspirativa con aguja fina en los casos de CMT muestra ms atipia nuclear severa y macro nuclolos que en los casos de carcinomas ductales no medulares y que en los CMA.

6) Carcinoma coloide Es un tumor infrecuente, donde las clulas que lo componen producen grandes cantidades de mucina extracelular, que disecciona el estroma circundante, a menudo se presentan como masas bien circunscritas y se les puede confundir con fibroadenomas. Macroscpicamente estos tumores suelen ser blandos y gelatinosos, un gran nmero de ellos expresan receptores estrognicos, y otro tanto pueden sobre expresar HER2/NEU.

7) Carcinoma tubular El carcinoma tubular infiltrante de mama es un tumor muy bien diferenciado. Los carcinomas puramente tubulares representan slo el 2% de los carcinomas mamarios. Como suelen ser generalmente lesiones muy pequeas y no palpables, son difciles de localizar. Sin embargo, con el progreso de las tcnicas de cribado, es posible que sean ms frecuentes de lo que habamos pensando en un principio. Segn algunos autores, el carcinoma tubular infiltrante podra ser una fase de transicin

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que progresara hacia una forma menos diferenciada y sera sustituida por una neoplasia ductal. Su aspecto es estrellado en la mamografa, con bordes mal definidos, lo que da una imagen muy parecida a una cicatriz radial. Se localizan en pequeos grupos, lo ms frecuente en asociacin con otro carcinoma. El carcinoma tbulo-lobulillar es, por ejemplo, un carcinoma tubular asociado a un carcinoma lobulillar. Su crecimiento es lento, y el pronstico es bueno ya que las metstasis ganglionares son poco frecuentes, salvo si se asocia a otro carcinoma. Existen focos de carcinoma intraductal en casi todos los casos, de patrn papilar, cribiforme o ambos. Las clulas son muy uniformes y estn en tbulos dentro de un estroma fibroso. Las glndulas estn tpicamente formadas por una nica capa de clulas cbicas claras, sin clulas mioepiteliales. La superficie de las clulas muestra pequeas protrusiones hacia el interior de las luces glandulares. En citologa, la imagen general es la de un fibroadenoma. La celularidad es rica y los grupos presentan un aspecto uniforme de clulas anonidinas. En el carcinoma tubular, los grupos celulares son ms largos y estrechos, como tubos, mientras que en el fibroadenoma, los grupos son ms grandes y bidimensionales. En muchos casos de carcinoma tubular, se pueden ver clulas mioepiteliales distribuidas por el fondo de la citologa, pero no en el interior de los grupos, al contrario que en el fibroadenoma. Una tincin especial para la actina de msculo liso ayudara en el diagnstico diferencial. gen del genoma. El anlisis de la expresin gentica por microarreglos permitira la definicin de un panel de genes discriminatorios tiles clnicamente. El cncer de mama se divide en dos grupos basados en la presencia de expresin gentica del RE, el cual se ha observado como el mayor factor discriminador del subtipo molecular. Este perfil de expresin gentica revel tres subtipos RE+: el luminal A, el B y el C, aunque la estabilidad de este ltimo subgrupo an no est clara. El RE comprende al HER2, al tipo basal y al tipo normal; este ltimo subgrupo podra representar solamente una extensin del perfil de expresin entre el HER2 y el tipo basal. Es por esto que en el presente trabajo slo nos referiremos a los tipos luminal A y B, HER2 y basal.

Tumores receptor estrognico positivo Subtipos luminales expresan receptores hormonales y tienen un patrn que concuerda con el componente epitelial luminal de la glndula mamaria. Expresan citoqueratinas luminales 8/18, RE y genes asociados con su activacin, como LIV1 y CCND1. Menos de 20 % de los tumores luminales tienen mutacin en el p53 y frecuentemente son de grado 1. Existen dos subtipos: luminal A y B. El luminal A tiene alta expresin de genes relacionados con el RE y baja expresin de genes relacionados con la proliferacin celular comparado con el luminal B. El subtipo luminal A demostr, adems, alta expresin de genes REa Caractersticas clnicas. El subtipo luminal A es el ms frecuente y corresponde a 67 % de los tumores. Los tumores luminal B tienden a ser de ms alto grado. Carey y colaboradores encontraron una diferencia en la presentacin de los subtipos moleculares; demostraron que el subtipo basal fue el ms frecuente en mujeres afroamericanas (33.9 % contra 21.2 %, p = 0.0003) y en premenopusicas (30.3 % contra 21.9 %, p = 0.02). Sugieren que esta proporcin tan baja del tipo luminal sumada a elevada prevalencia del subtipo basal, contribuyen al pobre pronstico que experimentan estas mujeres.

Clasificacin molecular del cncer de mama El perfil del cncer de mama puede realizarse sobre arreglos sofisticados de ADN utilizando grandes series de genes con tejido congelado o fresco, o pueden evaluarse en series pequeas de genes mediante la reaccin en cadena de polimerasa con transcriptasa reversa (RTPCR por sus siglas en ingls) o incluso inmunohistoqumica. Las seales de transduccin y sus sistemas reguladores traducen informacin acerca de la identidad de la clula y su estado ambiental, por ello el control en el nivel de expresin de cada

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Tumores receptor estrognico negativo Subtipo HER2 La identificacin por microarreglos de un subtipo HER2 de cncer de mama confirm que los tumores con sobreexpresin de HER2 han sido sistemticamente distintos. El HER2 designado por microarreglos no debe ser confundido con los tumores HER2+ por inmunohistoqumica o por hibridacin in situ por fluorescencia, ya que de estos ltimos no todos muestran cambios en la expresin del ARN para definir el grupo. El subtipo HER2 por microarreglos se refiere a un gran grupo de tumores RE (baja expresin de RE y genes relacionados) identificados por expresin gentica. La mayora de tumores que son HER2+ por inmunohistoqumica o hibridacin in situ por fluorescencia, pueden caer dentro del subtipo HER2 por microarreglos. Sin embargo, existen otros tumores HER2+ por inmunohistoqumica o hibridacin in situ por fluorescencia y que tambin pueden expresar los receptores hormonales, y muchos de ellos pertenecen a los subtipos luminales. Los tumores subtipo HER2 se caracterizan por la sobreexpresin de otros genes dentro del amplicon ERBB2, tal como GRB7.9 Similar a los tumores subtipo basal, los subtipos HER2 tienen alta proporcin de mutaciones en el p53 (40 a 80 %) y usualmente son de grado 3 (p = 0.0002). Caractersticas clnicas. No se ha demostrado asociacin entre el subtipo HER2 con la edad o la raza, ni con algn otro factor de riesgo. Un anlisis del estudio de salud de las enfermeras mostr que los factores de riesgo hormonales no predicen cnceres RE. Esto implicara investigar en grandes estudios epidemiolgicos la identificacin de los factores de riesgo tradicionales por subtipo especfico. Aunque los subtipos HER2 y basal se agrupan dentro de la categora de RE, se demostraron diferencias clnicas entre ellos. Subtipo basal Es llamado as por su patrn de expresin semejante al de las clulas epiteliales basales y a las clulas mioepiteliales normales del tejido mamario. Este parecido es producto de la falta de expresin de RE y genes relacionados, baja expresin de HER2, intensa expresin de citoqueratinas 5, 6 y 17, y la expresin de genes relacionados con la proliferacin celular. Por inmunohistoqumica este subtipo tambin se ha denominado como triple negativo por no expresar RE, RP ni HER2. Un simple panel de cinco anticuerpos puede identificar este subtipo. Se ha definido por inmunohistoqumica como RE , RP, HER2, y citoqueratinas 5/6 o HER1 positivos. Este subtipo se ha asociado a mutacin de BRCA1. Ribeiro y colaboradores demostraron que existen clulas luminales normales que expresan citoqueratinas 5/6, las cuales actan como clulas madres. Estas clulas bajo transformacin maligna originan el fenotipo basal del cncer de mama. Bajo circunstancias normales, BRCA1 puede regular la proliferacin de estas clulas, sin embargo, la baja regulacin de BRCA1 podra estimular la expresin de p63, llevando a crecimiento anormal de estas clulas citoqueratinas 5/6 positivas. Estos tumores tienen la tendencia a ser muy agresivos, con mutacin en p53 y de alto grado. Caractersticas clnicas. Se han identificado algunos factores de riesgo para desarrollar el subtipo basal. De los tumores triple negativos, 80 a 90 % es de subtipo basal por microarreglos. La mayora de mujeres con mutacin de BRCA1 generalmente desarrollan este subtipo. Carey y colaboradores reportaron incidencia de 20 % de este subtipo, y fue ms frecuente encontrarlo en mujeres premenopusicas afroamericanas (39 %) comparadas con mujeres afroamericanas posmenopusicas (14 %) o mujeres de cualquier edad no afroamericanas (16 %, p = 0.0001). Estos tumores tambin tienen menor afeccin de ganglios linfticos segn el tamao tumoral en comparacin con los otros subtipos, y aunque demuestran la mayor frecuencia de respuesta patolgica completa presentan un peor pronstico. Histolgicamente se han identificado con necrosis central, bordes expansivos, escaso componente de carcinoma ductal in situ, infiltrado linfocitario y proliferacin microvascular de tipo glomeruloide.

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Estadios del cncer de mama y metstasis. El proceso usado para determinar si el cncer se disemin dentro de la mama o hasta otras partes del cuerpo se llama estadificacin. La informacin reunida en el proceso de estadificacin determina el estado de la enfermedad. Es importante conocer el estado de la enfermedad a fin de planificar el tratamiento. Estadio IIA En el estadio IIA: No hay presencia de tumor en la mama, pero el cncer se encuentra en los ganglios linfticos axilares (los ganglios linfticos debajo el brazo); o el tumor mide dos centmetros o menos y se disemin hasta los ganglios linfticos axilares; o el tumor mide ms de dos centmetros pero no ms de cinco centmetros y no se disemin hasta los ganglios linfticos axilares.

Las tres maneras en que el cncer se disemina en el cuerpo son las siguientes: A travs del tejido. El cncer invade el tejido normal que lo rodea. A travs del sistema linftico. El cncer invade el sistema linftico y circula por los vasos linfticos hasta otros lugares en el cuerpo. A travs de la sangre. El cncer invade las venas y los capilares, y circula por la sangre hasta otros lugares en el cuerpo.

Estadio IIB En el estadio IIB, el tumor tiene alguna de las siguientes caractersticas: Mide ms de dos centmetros, pero no ms de cinco centmetros y se disemin hasta los ganglios linfticos axilares; o mide ms de cinco centmetros, pero no se disemin hasta los ganglios linfticos axilares.

Cuando las clulas cancerosas se separan del tumor primario (original) y circulan a travs de la linfa o la sangre hasta otros lugares en el cuerpo, se puede formar otro tumor (secundario). Este proceso se llama metstasis. El tumor secundario (metastsico) es del mismo tipo de cncer que el tumor primario. Por ejemplo, si el cncer de mama se disemina hasta los huesos, las clulas cancerosas de los huesos son en realidad clulas de cncer de mama. La enfermedad es cncer metastsico de mama, no cncer del hueso.

Estadio IIIA En el estadio IIIA: No se encuentra un tumor en la mama. el cncer se encuentra en los ganglios linfticos axilares que estn unidos entre s o a otras estructuras; o el cncer se puede encontrar en los ganglios linfticos cercanos al esternn; o el tumor mide dos centmetros o menos. El cncer se disemin hasta los ganglios linfticos axilares que estn unidos entre s o a otras estructuras, o el cncer se puede haber diseminado hasta los ganglios linfticos cercanos al esternn; o el tumor mide ms de dos centmetros pero no ms de cinco centmetros. El cncer se disemin hasta los ganglios linfticos axilares que estn unidos entre s o a otras estructuras, o el cncer se puede haber diseminado hasta los ganglios linfticos cercanos al esternn.

Estadio 0 Carcinoma in situ.(Revisado anteriormente) Estadio I En el estadio I, el cncer se ha formado. El tumor mide dos centmetros o menos y no se disemin fuera de la mama.

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El tumor mide ms de cinco centmetros. El cncer se ha diseminado hasta los ganglios linfticos axilares que estn unidos entre s o a otras estructuras, o el cncer se puede haber diseminado hasta los ganglios linfticos cercanos al esternn. Se encuentra en ganglios linfticos axilares y en los ganglios linfticos cercanos al esternn.

En el estadio IIIC no operable, el cncer se disemin hasta los ganglios linfticos por arriba de la clavcula. Estadio IV En el estadio IV, el cncer se disemin hasta otros rganos del cuerpo, con mayor frecuencia hasta los huesos, los pulmones, el hgado o el cerebro. TRATAMIENTO Hay diferentes tratamientos disponibles para los pacientes con cncer de mama. Algunos tratamientos son estndar (el tratamiento actualmente usado) y otros se encuentran en evaluacin en ensayos clnicos. Cuando estos muestran que un tratamiento novedoso es mejor que el tratamiento estndar, este (el tratamiento nuevo) se puede convertir en el estndar. Se usan estndar: cuatro tipos de tratamiento

Estadio IIIB En el estadio IIIB, el tumor puede tener cualquier tamao y el cncer: Se disemin hasta la pared del pecho o a la piel de la mama; y se puede haber diseminado hasta los ganglios linfticos axilares que estn unidos entre s o a otras estructuras, o el cncer se puede haber diseminado hasta los ganglios linfticos cercanos al esternn.

IIIC En el estadio IIIC, puede no haber signos de cncer en la mama o el tumor puede tener cualquier tamao y se puede haber diseminado hasta la pared del pecho o a la piel de la mama. Asimismo, el cncer:

Ciruga La mayora de los pacientes con cncer de mama se someten a ciruga a fin de extirpar este tipo de tumores, generalmente se reseccionan algunos de los ganglios linfticos axilares y someten a estudios patolgicos para verificar si contienen clulas cancerosas lo cual es un indicio de metstasis. Ciruga conservadora de la mama:

Se disemin hasta los ganglios linfticos por arriba o debajo de la clavcula; y se puede haber diseminado hasta los ganglios linfticos axilares o hasta los ganglios linfticos cercanos al esternn.

El cncer que se disemin hasta la piel de la mama se llama cncer de mama inflamatorio. El cncer de mama en estadio IIIC se divide en estadio IIIC operable y estadio IIIC inoperable. En el estadio IIIC operable, el cncer: Se encuentra en 10 o ms ganglios linfticos axilares. Se encuentra en los ganglios linfticos debajo de la clavcula.

Es un procedimiento para extirpar el cncer, conservando la mayor parte de la mama. Incluye los siguientes procedimientos: Lumpectoma: ciruga para extirpar el tumor (masa) y una pequea cantidad de tejido normal alrededor del mismo (extirpacin del tumor con bordes de reseccin). Mastectoma parcial: ciruga para extirpar la parte de la mama que tiene cncer y algo del tejido normal que la rodea (ciruga

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semiconservadora con bordes de reseccin). este procedimiento tambin se llama mastectoma segmentaria. A los pacientes tratados con ciruga conservadora de la mama, tambin se les puede extirpar algunos de ganglios linfticos de abajo del brazo para someterlos a biopsia. Este procedimiento se llama diseccin de ganglio linftico. Se puede realizarse al mismo tiempo que la ciruga conservadora de la mama o despus. La diseccin de ganglio linftico se realiza a travs de una incisin separada. Otros tipos de ciruga incluyen los siguientes procedimientos: Mastectoma total: ciruga para extirpar toda la mama que contiene cncer. Tambin se pueden extraer algunos de los ganglios linfticos axilares para observarlos bajo un microscopio y verificar si hay signos de cncer. Este procedimiento tambin se llama mastectoma simple. Esto se realiza a travs de una incisin separada. Mastectoma radical modificada: ciruga para extirpar toda la mama que tiene cncer, la mayora de los ganglios linfticos de abajo del brazo, el revestimiento de los msculos pectorales y, a veces, parte de los msculos de la pared del pecho. Mastectoma radical: ciruga para extirpar la mama que contiene cncer, los msculos de la pared del pecho de abajo de la mama y todos los ganglios linfticos de abajo del brazo. Este procedimiento a veces se llama mastectoma radical de HALSTED. Si el paciente va a tener una mastectoma, se puede considerar la reconstruccin de la mama (ciruga para reconstruir la forma de una mama despus de la mastectoma). La reconstruccin de mama puede hacerse en el momento de la mastectoma o despus. La reconstruccin puede realizarse con el propio tejido (no de la mama) de la paciente o mediante el uso de implantes rellenos con un gel salino o de silicona. Radioterapia La radioterapia es un tratamiento para el cncer en el que se usan rayos x de alta energa u otros tipos de radiacin para destruir clulas cancerosas o impedir que crezcan. Hay dos tipos de radioterapia. La radioterapia externa usa una mquina fuera del cuerpo que enva radiacin al rea donde se encuentra el cncer. La radioterapia interna usa una sustancia radiactiva sellada en agujas, semillas, alambres o catteres que se colocan directamente dentro del cncer o cerca del mismo. La forma en que se administra la radioterapia depende del tipo y el estadio del cncer que est siendo tratado.

Quimioterapia La quimioterapia es un tratamiento del cncer en el que se usan medicamentos para interrumpir el crecimiento de las clulas cancerosas, ya sea mediante su destruccin o impidiendo su multiplicacin. Cuando la quimioterapia se administra por boca o se inyecta en una vena o msculo, los medicamentos ingresan a la corriente sangunea y afectan a clulas cancerosas de todo el cuerpo (quimioterapia sistmica). Cuando la quimioterapia se coloca directamente en canal vertebral, un rgano o una cavidad corporal como el abdomen, los medicamentos afectan principalmente las clulas cancerosas de esas reas (quimioterapia regional). La forma en que se administre la quimioterapia depende del tipo y el estadio del cncer que se est tratando.

Incluso si el mdico extirpa todo el cncer que se puede ver en el momento de la ciruga, algunos pacientes pueden recibir radioterapia, quimioterapia o terapia hormonal despus de la ciruga para destruir todas las clulas cancerosas que queden. El tratamiento administrado despus de la ciruga para aumentar las posibilidades de curacin se llama terapia adyuvante.

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Terapia hormonal La terapia hormonal es un tratamiento del cncer por el que se extraen las hormonas o se bloquea su accin, y se impide el crecimiento de las clulas cancerosas. Las hormonas son sustancias elaboradas por las glndulas del cuerpo que circulan por la corriente sangunea. Algunas hormonas pueden hacer crecer ciertos cnceres. Si las pruebas muestran que las clulas cancerosas ofrecen sitios donde pueden adherirse las hormonas (receptores) se utilizan medicamentos, ciruga o radioterapia para reducir la produccin de hormonas o impedir que funcionen. La hormona estrgeno, que hace crecer algunos cnceres de mama, es elaborada en su mayor parte por los ovarios. El tratamiento para impedir que los ovarios elaboren estrgeno se llama ablacin ovrica. La terapia hormonal con tamoxifeno a menudo se suministra a pacientes con estadios tempranos de cncer de mama y a pacientes con cncer metasttico de mama (cncer que se ha diseminado hasta otras partes del cuerpo). La terapia hormonal con tamoxifeno puede actuar sobre las clulas de todo el cuerpo y puede aumentar la posibilidad de padecer cncer del endometrio. Las mujeres que toman tamoxifeno deben someterse a un examen plvico todos los aos para verificar si hay signos de cncer. Todo sangrado vaginal que no sea sangrado menstrual debe comunicarse a un mdico tan pronto como sea posible. La terapia hormonal con un inhibidor de la aromatasa se administra a algunas mujeres posmenopusicas que padecen de cncer de mama hormonodependiente. El cncer de mama hormonodependiente necesita de estrgenos para crecer. Los inhibidores de la aromatasa disminuyen el estrgeno en el cuerpo porque impiden que una enzima llamada aromatasa convierta el andrgeno en estrgeno. Ciertos inhibidores de la aromatasa pueden usarse para el tratamiento del cncer de mama en un estadio temprano como terapia adyuvante o despus de dos aos o ms de tamoxifeno. Los inhibidores de la aromatasa se estn probando en ensayos clnicos para compararlos con la terapia hormonal con tamoxifeno en el tratamiento del cncer de mama metastsico. Biopsia del ganglio linftico centinela seguida de ciruga. La biopsia del ganglio linftico centinela es un procedimiento para extraer el ganglio linftico centinela durante una ciruga. El ganglio linftico centinela es el primer ganglio que recibe el drenaje linftico de un tumor y es el primer ganglio linftico donde es posible que el cncer se disemine desde el tumor. Se inyecta una sustancia radioactiva o un colorante azul cerca del tumor. La sustancia o el colorante fluye a travs de los conductos linfticos hasta los ganglios linfticos. Se extrae el primer ganglio que recibe la sustancia o el tinte. Un patlogo observa el tejido bajo un microscopio para verificar si hay clulas cancerosas. Cuando no se detectan puede no ser necesario extraer ms ganglios linfticos. Despus de la biopsia del ganglio linftico centinela, el cirujano extirpa el tumor (ciruga conservadora de la mama o mastectoma). Dosis alta de quimioterapia con trasplante de clulas madre. La alta dosis de quimioterapia con trasplante de clulas madre es una forma de administrar dosis de quimioterapia y reemplazar las clulas generadoras de sangre destruidas por el tratamiento del cncer. Las clulas madre (clulas sanguneas inmaduras) se extraen de la sangre o la mdula sea del mismo paciente o un donante, y se congelan y almacenan. Despus de finalizar la quimioterapia, las clulas madre guardadas se descongelan y se reinyectan al paciente mediante una infusin. Estas clulas madre reinyectadas crecen y restauran las clulas sanguneas en el cuerpo. Algunos estudios han mostrado que con las dosis altas de quimioterapia seguidas de un trasplante de clulas madre no se obtienen mejores resultados que con la quimioterapia estndar en el tratamiento del cncer de mama. Los especialistas han decidido que, por ahora, las dosis altas de quimioterapia solo deben ser utilizadas en ensayos clnicos.

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Anticuerpos monoclonales como terapia adyuvante La terapia con anticuerpos monoclonales es un tratamiento para el cncer que usa anticuerpos producidos en el laboratorio a partir de un tipo nico de clulas del sistema inmunitario. Estos anticuerpos pueden identificar sustancias en las clulas cancerosas o sustancias normales del cuerpo que pueden ayudar a crecer las clulas cancerosas. Los anticuerpos se adhieren a las sustancias y destruyen las clulas cancerosas, impiden su crecimiento o previenen que se diseminen. Los anticuerpos monoclonales se administran por infusin. Pueden usarse solos o para llevar medicamentos, toxinas o material radiactivo directamente hasta las clulas cancerosas. Los anticuerpos monoclonales tambin se pueden usar en combinacin con la quimioterapia como terapia adyuvante. El trastuzumab (herceptina) es un anticuerpo monoclonal que bloquea los efectos del factor de crecimiento de la protena HER2, que, como vimos anteriormente, transmite seales de crecimiento a las clulas cancerosas de la mama. Cerca de un cuarto de los pacientes con cncer de mama tienen tumores que pueden ser tratados con trastuzumab combinado con quimioterapia. Opciones de tratamiento para cncer de mama recidivante El tratamiento del cncer de mama recidivante (cncer que volvi despus de terminar el tratamiento) en la mama o la pared del pecho puede incluir los siguientes procedimientos: Ciruga (mastectoma radical o radical modificada), radioterapia o ambas. Quimioterapia sistmica o terapia hormonal. Participacin en un ensayo clnico de trastuzumab (herceptina) combinado con quimioterapia sistmica.

Opciones de tratamiento para el cncer de mama inflamatorio El tratamiento del cncer de mama inflamatorio puede incluir los siguientes procedimientos: * Quimioterapia sistmica como nico TTO o seguida de ciruga (ciruga conservadora de la mama o mastectoma total), con diseccin de ganglios linfticos seguida por radioterapia. Puede administrarse terapia sistmica adicional (quimioterapia, terapia hormonal o ambas). * Participacin en ensayos clnicos que evalan medicamentos nuevos contra el cncer, combinaciones nuevas de medicamentos y formas nuevas de administrar tratamientos. Bibliografa Textos y artculos Kumar V., et al. Robbis, Patologa Humana. Octava edicin 2008. Elsevier Saunders 19:755-763

Inhibidores de la tirosina cinasa como terapia adyuvante Los inhibidores de la tirosina cinasa son medicamentos de terapia dirigida que bloquean las seales que los tumores necesitan para crecer. Se pueden usar inhibidores de la tirosina cinasa combinados con otros medicamentos como terapia adyuvante. El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa que bloquea los efectos de la protena HER2 y otras protenas del interior de las clulas tumorales. Se puede usar para tratar a las pacientes con cncer de mama positivo al HER2 que ha empeorado despus del tratamiento con trastuzumab.

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Revisin bibliogrfica realizada por Juan Manuel Collazos Rozo, estudiante de cuarto ao de medicina de la Universidad Santiago de Cali siguiendo con los parmetros acordados con el programa de medicina para el plan de estudios en investigacin y profundizacin en ciencias biomdicas, ao 2010. Reservados todos los derechos.

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