Clase9 FrmacosAntipsicticosoNeurolpticos

EsquizofreniaLapatologadelaEsquizofrenia,dentrodesusmayores

componentessintomticostienelapsicosis,losdeliriosycomosetratalapsicosis unadelassintomatologadelaesquizofrenia,losfrmacossellamanantipsicticos y,laotraformaqueselesllama,sobretodoalosfrmacosmsantiguos,seles llamanneurolpticos;porquetambinaldisminuirlaconcentracindeDopamina, disminuyenlarespuestadelpacienteantelosestmulos.(Apagaralpaciente) Llegaunpacienteconataqueconunataquedeesquizofreniayledanaltiroun frmacoqueseaneurolpticoyseinhibelaactividadneural.

Laesquizofrenia,esuna enfermedadquetienevarias aristas,dentrodelascuales,uno delostrastornossondelplano cognitivo,esosignificaqueel pacientetieneproblemasconel aprendizajeydecomunicacincon otraspersonas,ytambindel planoafectivo,haypersonasque sonautistasolocontrario, personasquesonextremadamente cariosas,sobretodoenlaparte sexual. Discursodesorganizadoy pensamientoconfuso,esto significaque,esmuydifcil queunapersonapueda hilarunaidea,pero tambinhaypersonasque sonesquizofrnicosyque sonextremadamente inteligentesoqueparecen extremadamente inteligentesyunoles realizaunapreguntay desorganizaneldiscursoy comienzanamentir,se empiezanadarvuelta. Lossntomaspositivosserefierenaporejemplo,lapsicosis,sonsntomaspositivos, significaquesonproductosdeunahiperactividadcerebralynegativossesuponen quesonproductodeunahiposensibilidad,porejemplo,lasalucinacionesodelirios,

laalteracindelapercepcin,productodequeunaneuronasealizosinrecibirel estmulo. Enlossntomasnegativos,quesondelapersonalidaddeuncomportamientoms plano. Muchospacientespresentantodolossntomas,avecespresentandeliriosyse creenelcentrodelmundoydespusconuntiempocaenconsntomasnegativos tipodepresivos;entoncesvancambiandoentrelasdistintasetapas,Culesel problema?Quehaymuchosfrmacosqueseutilizanparacontrarrestarlos sntomaspositivos,yqueelmismofrmacoproducelosefectosnegativos;algunas veceselproblemasesquesielpacientepresentasntomasnegativos,elfrmacolo puedeagravar,poresoqueescomplicadoelmanejodelaesquizofrenia. Hayunaalta predisposicin genticaen padeceruna enfermedad heredableyhay ciertas disposiciones quesellaman Bioqumicas, dentrodelas cualessepiensa, quela esquizofreniasedebeaunaumentodelasealizacinqueconectaa2tiposde neuronas;lasqueproducendopaminayserotonina. Haymuchasdrogas queproducen sntomas esquizofrnicos,la genteconsumedrogas paratenerlos sntomas esquizofrnicoscomo losdeliriosylas alucinaciones. Porejemplolacocana ylaanfetamina, producen alucinacionesporque

sonfrmacosqueestimulanlasliberacionesdedopamina. Hayotrosfrmacosquetambinsonalucingenos,comoelLSD,laMescalina(sale delpeyote)estosefectos,sonparecidosalosefectospositivosdelaesquizofrenia.El problemasesquelasneuronasalparecerhayunumbraldeestimulacinenelque sucedelaenfermedad,entoncespuedequelaspersonasqueconsumenpormucho tiempoestosfrmacos,un%delagentequeconsume,desarrolleesquizofrenia. Lamarihuanaporejemplo,suscannabinoides,introducenunefectoderelajacinde lamusculaturaytambinproducenelaumentodeDopaminaenelncleode cundem,estelugaresdondesegeneralasensacindeplacer;placeralcomerpor ejemplo,todaslasdrogasproducenunaumentodeDopaminaenestazona, produciendolasensacindeplacer.PeroesteaumentodeDopaminacuandoes constanteorepetitivo,dealgunaformadaalaclula,primerodisminuyelos receptoresyseempiezaaconsumirms,antesdequesedaelaclula,seproduce unefectopsicotxicoylaclulaempiezaaliberardopaminasolaysetransformaen unaenfermedadesquizofrenica.Peronormalmente,enelconsumocotidianono produceoxidacindelosalcaloidesqueproducelamarihuana. Losfrmacos antipsicticos,hay 2fundamentales quesonlosms antiguos,unose llamaHaloperidol yotrosellama Clorpromazina; vanaserlos frmacosquese usaronms duranteunagran cantidaddetiempo ytodavaseestn utilizando. Elprimeroqueestahdelasfenotiazinas(familiadefrmacos,casitodos parecidos)ElmayorrepresentantedeestosfrmacoseslaClorpromazinaytambin delosfrmacosqueestnaladerechaHaloperidol(msconocido)yDroperidol, Dentrodeestegrupodefamiliasdefrmacos,elmsconocidoeselSulpiride,quees elquesedatambinparaelcontroldelalactancia. YestosfrmacosdeacnosonmuyutilizadosenChile

Todoestosfrmacosseunen almismotipodereceptores, deloscuales,hayreceptores delD1alD5,yelreceptorms importantedela esquizofreniaesD2.

AcurdensequelaesquizofreniaeraelaumentodeDopaminaySerotonina,porlo tanto,elbloqueodelreceptor5HT2Adeserotonina. Losfrmacosqueseutilizabanantiguamente,quetodavasesiguenutilizandosobre todoenelfuncionamientopblico,sonfrmacosqueengeneralsonantagonistade

losreceptoresdeDopaminaymsespecficamentedelosreceptoresD2de Dopamina. Ahorahansalidonuevosfrmacosqueseunenalreceptorserototineticosy mejorandounamayorcantidaddeespectrodelossntomasqueseproducenenla esquizofrenia.Entonces,generalmentelosfrmacosquehaban,eranlos antipsicticosfsicosqueseusabanparatratarlossntomaspositivosdela esquizofrenia,porejemplo:Alucinaciones,delirios,etc LateoraesquelosfrmacosseunenareceptoresD2,losreceptores5HTG2, SerotoninaoDopamina,paraproducirelefectoperoculeslarealidad?Estos frmacosseunenaunagrancantidaddereceptoresamismotiempo. ElHaloperidolesunfrmacoquetienemayorantagonismoporreceptoresD2esel primeroqueestac,elverdesignificaantagonistaD2,deloscualeselHaloperidol eselquetienemayorpotenciadeantagonismo. YlaClorpromazina,tambintieneunagrancantidaddeuninalreceptor Dopamina.EntonceselHaloperidolespotenteylaClorpromazinaespocopotente; estos2seunenmayormentealosreceptoresD2,perofjensequetambinseunenal receptoralfa1adrenergico,seunealreceptorD1delaDopamina,alserototingico;y seuneadistintosreceptorescomocolinrgicos. LaClorpromazinaesunfrmacoqueseunaalreceptorD2,tambinseunenaotros receptores,dentrodeelloslosmuscarinosytodoslosfrmacossonas,perola clozapinaqueesunfrmacomuybueno,tienenungranagonismoalosreceptores

5HD2deserotoninaytambinunapequeacantidadvaapasarlomismoconlos receptoresdeD2deDopamina. Estohacequelospsicticosatpicostenganunmayorefectoparatodoelefectode sntomasseproduceenlaesquizofrenia. Conrespectoala farmacocintica,generalmente losfrmacossondeaccin rpida,porlotanto,hayciertas formulacionesquevanaser rpidas,imagneseaunpaciente quetienebajapercepcindela realidad,cmovaasersu suproblemaparatomarseel medicamento?Generalmentela adiccinaltratamientoesmala yparaesodisearonfrmulas quesondeliberacinmslenta generalmentesonlasquedicen Palmitato,Enaltato,esosson cidosgrasos;entoncesestos cidosgrasosselepeganalamolculaparahacerlomsliposolubleyseinyectan estosfrmacosyquedaneneldepsitodeltejido,porejemplo:seinyectanenel msculoyquedanunidosalaparteLipdica,lescuestasalirdeltejidoyvansaliendo lentamente. Otraconsideracinfarmacocinticaeselhechodequeestosfrmacosson metabolizadosporlosCitocromosP450,delosdistintossubtipos,porlotanto,son frmacosquesufrenunagrancantidaddeinteraccionesteraputicasconotros frmacos.EntonceslaClorzapina,elHaloperidolsemetabolizanporenzimadel

citocromoP450,entoncesvanaseralteradossusnivelesplasmticosconfrmacos comoinhibidoresenzimticos. Entoncesfijensequealgunosdeestospacientesademstienedepresinyson tratadosconSentralinaoconBroxaminaquesonlosdosinhibidoresenzimticos, entoncesalinhibirlaenzima,seproduciraaltasconcentracionesdelisniveles plasmticos.Yesteaumento,hacequeelfrmacoseempieceaunirareceptoresque sonlosquetienenmenosespecisidad,entoncesahseempiezanaproducirlos efectosadversoscolinrgicosporejemplo.

Sedicequeelprimerantipsicticoqueestah,esunantipsicticotpicoquees antiguo,laClorpromazinaquetambinvimosenseminario,estatieneunagran cantidaddeefectosadversos,perolaventajaqueesmuchomseconmicaquetodo losdems. LaClorpromazinaespocopotente,tieneunapotenciabaja.Yaquvamossubiendo hastallegaralaRisperidonaqueesunodelosmseficacesyfijensequetodo frmacoproducenefectospiramidales,esdecir,seencargadelacoordinacinfina, porlotanto,seproduceparkinsonismolento. AchayquetenercuidadoconlaClozapina,ingresoenlosaos50masomenos,y eraunodelosmejoresfrmacosantipsicticosqueexistenenlaactualidad,cules ladesgracia?Queproduceunadisminucindelosglbulosblancosgigantes,por tanto,haypersonasquesemuerendeinfeccionesporfaltadeglbulosblancos.Este medicamentosehabaretiradodelasfarmacias,perohace10aosapplovolvieron

aponer;quesloquesehacealmomentodepedirelmedicamento?Lapersona estrictamentequevaaretirarelmedicamentoalafarmaciaoalhospital,tieneque llegarconelhemograma,sinololleva,nopuedecomprar.

Enellibrodefarmacologaaparecentablitascomoesta,quemuestranladosisdel frmacoequivalente,esdecir,porejemplofijenseenlaClorpromazinahay100mgy porejemploHaloperidol2mg,sefijan?LadosisequivalentedeClorpromazinaes iguala2mgdeHaloperidol. Culesmspotente?ElHaloperidol,porquenecesitamenosdosis. Entoncescomotodasestassondosisequivalentes,secomparalosefectosquese tienenentodolosreceptoresylosefectossedativosmaspotenteslostienela Clorpromazina,poresoquecuandollegaunpacienteconunataquede esquizofreniaodepsicosisynosepuedecontrolardeningunaformaseinyectade formaintravenosaClorpromazinaqueesunfrmacoqueproducemuchasedaciny elpacientecaecomomuerto Entoncesfijenselosfrmacosqueproducenefectosanticolinrgicosdebidoal bloqueodelreceptorD1colinergicoylosefectosextrapiramidalesseproducenpor elmecanismoquevemosac: LosefectosdesedacinseproducenporlainhibicindelreceptorAG1de histamina,queeselmismoquebloqueaaclorfenamina,losefectoshipotensivosle

bajanlapresinseproducenporelbloqueodereceptoralfa1adrenergicoylos efectosanticolinrgicosseproducenporelbloqueodelreceptordemuscarina.

LosefectosadversosdeestosfrmacossonlaDistoniaquesonlascontracciones musculares. Acatisiaqueeslainquietud,balanceo,golpeteodelospies Pseudoparkinsonismo:Aquinesia(nohaymovimiento)yBradiquinesia(cuandohay movimientomslento) Disquinesiatardaqueesotroefectoqueesalargoplazo,unaperdidadela coordinacindelosmovimientos,aparecenmovimientosquesoninvoluntarios.

OtroefectoadversoesenSndromeNeurolpticoMalignoquesedebegeneralmente alosfrmacosquesonmspotentesysedebeaqueseestnuniendoatodoslos receptores,dondeenalgunospacientesquesonmsreactivosseproduceeste sndromeneurolpticomalignoquetienecaractersticassupergravescomopor ejemplolapresinarterialinestableylahipertermia(eslaquemataalospacientes,

esunaumentodelaT) Estesndrometieneunaaltamortalidad.

FrmacosAnsiolticos

Esmuyheterogeniasentrelaspersonas,porejemplotodaslasfobiassontrastornos ansiolticos,sontrastornosdeansiedad.Ydentrodeestosprovoca:

 Paraestospacientesexisteunprotocolo,esteestseguidogeneralmenteporlaOMS oporsociedadeschilenasdedondeseencargaaverlostrastornosdelsistema nerviosocentral,entonceslosfrmacosqueseutilizannormalmentequeaparecen deprimeraeleccinsellamanbenzodiazepinas.Dependiendoeltrastornoquehay, sevaaoptardistintosprotocolos,porejemploalprincipiosepartecon benzodiazepinas,peroenlacrisisdepnicoseparteconunSSRIquedicequeesun inhibidorselectivodelarecapturadelaserotonina.

 Dependiendodesu sntomaquetengael pacientevaasercomose explicasumecanismode ansiedad,hayunahiptesis quesecreequees noradrenergica,queante unasituacindeestrs hayunasobreestimulacinsobreelsistemanerviosoautnomoyseproducenlos efectosqueconocemoscomolataquicardia.Ysecreetambinquehayunproblema conlasneuronasgabaergicas,secreequehayunadisminucindelsistema gabaergicoyestoproduciralamayorcantidaddesntomasanivelcentral.

Elproblema,quetodoslossistemasdeneurotransmisoresestnendistintolugar delcerebro,entoncesesdifcilubicarcualeslacausa. Sehadescubiertoqueunapartequesellamahipocampoesloquetieneqverconel componentecognitivo(memoria)delmodelodelaansiedad.Peroenotrolugar,que eslaamgdala,estelcomponenteafectivo;haypersonasquecuandolesdael trastornodeansiedadnoquierenhablarconnadie,repelenalagente.Ylosotros componentessonperifricos,lataquicardiaporejemplo,lahipertensinquese produce;sonperifricosydependendelsistemaadrenrgico.

Losfrmacosqueseutilizan enmayorcantidadsonlos frmacosquesellaman benzodiazepinas.Yestos tienen4efectos: Obviamentetienenelefecto ansioltico,queeselefecto quesebusca,perotambin tienenotros3efectos agregadosyestosseutilizan comoindicaciones teraputicas. Estossevendenconrecetaretenida,porqueproducendependenciayadiccinal frmaco. Fijensequelamayoradelosfrmacosestosmuytxicos,sonfrmacosque bloqueanoactivansistemasqueestimulanlanoradrenalina,lamuscarina,la dopamina,sontodossistemasestimulatorios,todoslosfrmacosactananivelde glutamatoquetambinesunsistemaestimulatorio,tambinvaateneraccin adversagrave. Encambio,estosfrmacosactivanelsistemaGABA,queesinhibitorio,entoncesvaa producirunamayorinhibicindeciertasneuronas,peroporlotanto,elperfilde reaccionesadversasvaaserbajo. Fijensemtodosestosfrmacossonlosqueestnenelmercado,hayalgunos medicamentosqueseutilizancomosedanteshipnticos;Midazolanproduceuna sensacindesueoyalgunasvecesalucinaciones. PorejemplocomoanticonvulsivanteseutilizaelClorodiazepoxido. ComorelajantemuscularunodelosmejoreseselDiazepam Hayfrmacosquesondeaccinintermediacomoeltriazolamyelclonazepam,se utilizancomoinductoresdelsueo.Yhayfrmacosdeaccincorta,porejemploel lorazepam.

 Elmecanismodeaccin,elneurotransmisorGABA,seuneaunreceptoryese receptordeGABA,esuncanalinico.EstecanalinicoalunirseelGABA,estecanal seabreydejaentrarSodio(Cl)Estecloruroproduceunahiperpolirizacindela membrana,disminuyendoelpotencialdeaccindelaneurona,produciendo entoncessuefectoclsicoinhibitorio. Ylabenzodiazepinas,loqueproduceesabrirelcanaldeCloruro,independientede GABA,entoncesproduceelefectoinhibitoriounindosedirectamenteensucanal. Elfrmacoesnocompetitivo,porquenoseune,almismoreceptor. EntodofrmacosemetabolizaconlasenzimasdelCitocromoP450ytambin tienenotrotipodemetabolizaciones,generalmentelosmetabolitossonactivos.

Entonces,fijensequeallestlaprimeracolumnaestelfrmacoyacestel metabolitoquesegenerytodosestosmetabolitostienenunaactividadclnica significativa,poresoquetienehartavidamediaelefectotambin.

Entoncespodemosclasificarlasbenzodiazepinassegnsuaccin,dentrodelas cualeslahipntica,generalmenteseunaelMidazolamporvaparenteral,ylas benzodiazepinasansiolticas,estelDiazepamyOxazepam,porvaparenteral,pero porvaoraltambinseutilizancomoanticonvulsivantes.

Laideadeestasociedadfarmacocintica,tienenunauninaprotenasplasmticas, sonmuyliposolubles,porlotanto,tambinpasanaltejido,bajanalaplacenta,como todassonbasesbajanalaleche.Elproblemaesquesepuedeproducirseracinen elnio,ycomoelniotodavaseestamamantandotodavanotieneelsistemadel CitocromoP450funcionandototalmente,ahpuedequeseproduzcanefectos dopler.

Estoeraloqueestabamoshablando,queaniveldelhgadolosfrmacosse metabolizanysegeneranprincipiosactivosquesonmetabolitosquevanaser activos,yestossevanaeliminarmsfcilporelrin,perovanaseguirhaciendo efecto.

CuandoelmetabolitopaseaFase2,lamayoradelosmetabolitossetransformanen metabolitosinactivos,cuandosonfrmacosuporonidos.

Lasreaccionesadversaseranescasas,peroseproducensomnolenciayconfusin, comoreaccionadversacuandoseestutilizandocomoanticonvulsivante.(esuna reaccinadversaquenopresentariesgos).Problemasconlacoordinacinmotoray algunasBenzodiazepinas,producenamnesia,queesloqueocurreconelMidazolam. Otroproblema,eselmayorproblemacreoyodeestosfrmacos,esquehay personasqueconsumenelfrmacoparadormirtodaslasnochesysehacen dependientes,ycuandodejanelfrmacoocurreelmecanismocontrario,una ansiedadqueesterrible;efectorebotesellama,porlossntomasdeunaretirada abrupta.Sedebedisminuirlentamenteladosisdelfrmacoydespusdeseretira.

FrmacosAntidepresivos

Sehavisto,quelaspersonasquetienendepresinunamenorcondicindesalud, quelaspersonasquenotienendepresin.

Esteesunpuntaje,queseledaalestadodesalud,ytodaslascondicionespor ejemplo:laspersonasquetienendepresintienenmsprevalenciadeasma, tambinmsprevalenciadeanginadepecho,deartritisydiabetes;entoncesla depresinesunfactorquecontribuyeaquelaspersonasseenfermenmsde distintaspatologas.

 EldiagnsticodeDepresinsegeneradespusdelDSMIV,queeselcuestionariode diagnstico.Yhaydistintaspatologasquepuedenproducirdepresin. Hayalgunosfrmacosqueregulansobretodoneurotransmisoresquegeneranuna mayorincidenciadedepresin.

Culessonlashiptesisdeporqusegeneraladepresin? Hayunateoraa,queeslamsaceptada,eslateoraaminasbiognicas,estose refiereaquehayunadisminucinenlaconcentracincerebraldeciertos neurotransmisores,porejemplolaDopamina,NoradrenalinaylaSerotonina. TambinhayunateoraNeurohormonal,secreequehayalgunashormonasqueal disminuir,producengasesentrelosneurotransmisores,porejemplolamenopausia, haydisminucindeGraviol,estodisminuyelaconcentracindecitotransmisores delcerebro. Ytambinsehapensadoquehayunproblemaconalgunosreceptores,porejemplo elreceptordeserotoninaoreceptordenoradrenalinaenelcerebro. Nosehaidentificadobienlacausadeladepresin,estotodavaestenestudio.

Estoseestestudiando,elfactorliberadordecorticotropinas,queproduceHTH, queproducecortisol;alfinalelcortisolescapazderegularciertos neurotransmisoresyporesotambinqueenlaenfermedaddeAdissonode Cutchin,quesonlos2quedependiendodesuentornodelacantidadde concentracinplasmticadecortisol,tambinseproducedepresin.

Cuandoelpacientenorespondealtratamientoconantipsicticos,seutilizaterapia electroconvulsiva.Sinorespondealosfrmacos,laterapiaesmuyefectiva.Lo mismosehaceenpersonas,peroesvoluntario,conconsentimiento. Tienenprdidadememoriainmediata.Comoqueseborralamemoria,seleshace comounreset,despusdeunosdasempiezaarecuperarlamemoriaydesaparecen lossntomas. Nocuraalaenfermedad,peromantienealsistemabien. Enlaterapiadeluzseocupanmsenpasesquetienencomounahoradeluz,el tratamientoconsisteenpintarlapiezablancayponerlaluzdeldapor12horaso correspondienteaundanormal.

Encuantoaltratamientofarmacolgico,haydistintosantidepresivos,ypresenta muybuenosresultadoslaterapiaconantidepresivos,perodependetambindela

caracteristicaclinicadelpaciente,desuhistoriafamiliar,tambinhayqueverlas interaccionesfrmacofrmaco,tambinhayqueverelcostodeellos,etc.

Ladepresinmelanclica,quegeneralmenteesladepresinqueocurre,setratacon frmacosquesellamanAntidepresivotriciclicos(ATC),inhibidoresselectivosdela recapturadeserotonina(ISRS)yterapiaanticonvulsiva. Encambio,enladepresinAtpicasetratamejorconinhibidoresdelaMAOs

Sellamantriciclitos,porquetienen3anillosdebencenounidos. Estosfrmacossonlosantidepresivosmschicosqueexistenytienenmsefectos secundarios;soninhibidoresdelarecapturadeserotoninaynoradrenalina. SoninhibidoresdelLECytransportadordeserotonina.

Lamayoradelaspersonastieneproblemasconelsistemadeneurotransmisin serotoninergicoydeahquesalieronfrmacosselectivosdelarecapturade serotoninayahestsporejemplolafluoxetina,laparoxatina,lafluvoxamina,etc. Encambio,hayfrmacoscomolaAtomoxetinaylareboxetina,queinhibenal transportadordenoradrenalina.