INTRODUCCIN Cncer de mama invasivo (IBC) es uno de los neoplasmas malignos ms comunes y letales que afectan a las mujeres

en las culturas occidentales. La mayora de los RIG se cree que se desarrollan durante largos periodos de tiempo de algunas ya existentes Lesiones benignas. Hay muchos tipos de lesiones benignas en la mama humana y slo unos pocos parecen tener un potencial significativo premalignas. El mejor caracterizado lesiones premalignas reconocidos hoy en da se conoce como hiperplasia ductal atpica (ADH), hiperplasia lobular atpica (ALH), el carcinoma ductal in situ (CDIS) y carcinoma lobular in situ (CLIS). Todas estas lesiones poseen algunas propiedades malignas, tales como una prdida relativa del control de crecimiento, pero carecen de la capacidad de invadir y metastatizar, y, en este sentido, son premalignas. Varios tipos de evidencia apuntan a este puado de lesiones como importantes precursores de los derechos humanos IBC (Tabla 1). Por ejemplo, los patlogos reconocidos hace muchos aos que estaban en un continuo histolgico entre el epitelio normal en la terminal del conducto lobular unidades (TDLUs) y el IBC (Foote y Stewart 1945, Wellings y Jensen 1973, Wellings et al. 1975) y que eran mucho menos comunes en los senos no cancerosos en los senos que sincrnico IBC (Foote y Stewart 1945, Wellings y Jensen 1973, Wellings et al. 1975, Alpers y Wellings 1985). Otros estudios mostraron que las mujeres con una historia de hiperplasias atpicas y carcinomas in situ, haba alrededor de 5 - y 10 veces ms riesgos relativos, respectivamente, de eventualmente desarrollar IBC (Page et al 1982, 1985, Dupont y Page 1985, Palli et al. . 1991, Londres et al. 1992, Dupont et al. 1993). Los riesgos elevados asociados con ADH, ALH, y carcinoma lobulillar in situ son bilaterales, lo que sugiere que slo pueden ser marcadores en vez de los precursores de la IBC (Page y Dupont, 1993). Sin embargo, estas lesiones suelen ser multifocales y bilaterales (Foote y Stewart 1945, Wellings y Jensen 1973, Wellings et al. 1975) que, en vista de su continuidad histolgica con IBC y una mayor incidencia en los pechos cancerosos, sugiere que puede ser tanto el riesgo factores, as como precursores. El CDIS es una enfermedad unifocal y el riesgo asociado para el desarrollo de IBC es fundamentalmente ipsilateral, en consonancia con la idea de que el DCIS es un precursor relativamente avanzado y comprometido. La prueba ms convincente que todas estas lesiones pueden ser precursores proviene de estudios recientes que muestran que comparten idnticas anomalas genticas sincrnico ipsilateral IBC (O'Connell et al. 1998). En los ltimos veinte aos, toda esta evidencia ha culminado en un modelo histolgico de la evolucin humana el cncer de mama, que propone que las clulas madre normales en TDLUs dar lugar a hiperplasias atpicas (ADH y ALH), que el progreso de los carcinomas in situ (CDIS y carcinoma lobulillar in situ), que finalmente se convierten en una enfermedad invasiva y metastsica. Hay muchas diferencias morfolgicas entre TDLUs y hiperplasias atpicas y no hay lesiones inequvoca intermedios entre ellos. En la dcada de 1970, Wellings y compaeros de trabajo propuesto que una alteracin comn de TDLUs que se denominar tipo lbulos atpicos A '(ALA) pueden estar involucrados en la transicin de la TDLUs a la ADH y ms all (Wellings et al. 1975). ALAS, que se hace referencia a como se desarrolla los lobulillos (UL), entre otros nombres, en la terminologa actual, se asemejan a TDLUs en la arquitectura en general, pero son mucho ms grandes debido a la proliferacin y acumulacin (es decir, hiperplasia) de las clulas epiteliales que recubren los acinos. La estructura de TDLUs normales se vara considerablemente en funcin del estado hormonal (por ejemplo, la menstruacin, embarazo, etc) y que se agrupan en cuatro categoras histolgicas (tipos I a IV) en un proceso continuo de diferenciacin hacia la lactancia (Russo et al. 1987 , 1992). Tipo I TDLUs, menos diferenciado, tienen tasas de proliferacin relativamente alta y son algo ms comunes en los pechos cancerosos, lo que sugiere que preferentemente puede dar lugar a alteraciones del crecimiento temprano con potencial premaligno, como UL (Dickson y Russo 2000). Una vez desarrollado, leyendas urbanas tienen el potencial de evolucionar a lo largo de varios caminos diversos, incluyendo a la enfermedad microqustica, a un tipo comn de lesin hiperplsica conoce como hiperplasia ductal usual (UDH), as como a la ADH. Adems, estas vas parecen ser relativamente excluyentes entre s. A pesar de UDH se ha demostrado que es un factor de riesgo dbil para el desarrollo de IBC (aproximadamente el doble) (Page y Dupont 1993), que no encaja bien en el continuo histolgico de IBC y por lo tanto puede ser una rama lateral del rbol evolutivo a travs de la ascendencia comn con UL en lugar de un importante precursor de la IBC. En contraste con la ADH, que parece desarrollarse a partir de leyendas urbanas, ALH parece surgir directamente dentro de lo normal TDLUs que aparecen como pequeas clulas epiteliales ligeramente atpica que empiezan a llenar y dilatar parcialmente los conductos y acinos, y se especula que esto puede ocurrir preferentemente en relativamente bien diferenciado de tipo II TDLUs (Russo y Russo, 1997). Si las clulas se acumulan hasta que los espacios se dilatan en gran medida, las lesiones se denominan carcinoma lobulillar in situ. Por lo tanto, las vas de la evolucin de las lesiones lobulares (es decir, ALH y CLIS) parecen ser diferentes de los de las lesiones ductales (es decir, la ADH y el carcinoma ductal in situ) y las lesiones lobulares son menos comunes. En cierto sentido, los trminos "ductal" y "lobular" son engaosas, ya que implica un origen y localizacin de cualquiera de los conductos o lobulillos cuando, en realidad, todos los tipos de lesiones mamarias premalignas puede ocupar ambos lugares y, finalmente, parecen surgir de clulas madre en TDLUs (Rudland 1993) o en leyendas urbanas que se derivan de TDLUs. Wellings y sus colegas tambin aprecia la evolucin de distintos histolgico de las lesiones lobulares que se refiere como "atpico lbulos tipo B" (ALB) (Wellings y Jensen 1973, Wellings et al. 1975).ALH y carcinoma lobulillar in situ son los factores de riesgo para el desarrollo bilateral y el IBC IBC que finalmente se desarrollan son ms propensos a estar infiltrndose en carcinomas lobulares (ILC) como no-lobular subtipos (Page et al. 1986). Sin embargo, cuando se encuentran en una mama sincrnico IBC, este ltimo suele ser un CDI o una lesin invasora con importantes caractersticas lobular. En conjunto, ALH y carcinoma lobulillar in situ parecen ser los marcadores de dao gentica generalizada en el epitelio de mama (es decir, factores de riesgo), as como las lesiones precursoras. Este modelo lineal de la evolucin histolgica de cncer de mama, sin duda, simplifica demasiado una muy complexprocess. Por ejemplo, es muy posible que algunos RIG se derivan directamente de las clulas que aparecen morfolgicamente normales. Adems, muchas lesiones premalignas no progresan al IBC en el promedio de vida de una mujer, por lo que la progresin no es obligatorio. Algunas lesiones pueden incluso volver a fenotipos menos avanzados. La apariencia histolgica de las lesiones premalignas de las categoras especficas son muy similares (por definicin), as que debe haber anormalidades biolgicas subyacentes por lo que algunos se mantienen estables y otros para el progreso. A

pesar de sus deficiencias, sin embargo, este modelo ha sido muy til como marco de referencia para los estudios cientficos sobre las causas biolgicas de la progresin del tumor, lo que eventualmente puede conducir a estrategias de prevencin del cncer de mama. Ha habido cientos de estudios durante la ltima dcada, la evaluacin de decenas de procesos biolgicos en la enfermedad de mama premalignas. Esta revisin describe algunos que parecen ser particularmente importantes y que han sido estudiados de una manera relativamente completa. RESUMEN La mayora de los cnceres invasivos de mama humano (IBC) parecen desarrollarse durante largos perodos de tiempo de algunas ya existentes lesiones benignas. De los muchos tipos de lesiones benignasen la mama humana, slo unos pocos parecen tener un potencial significativo premalignas. El mejorcaracterizado de estos incluyen hiperplasias atpicas y carcinomas in situ y las dos categoras son probablemente bien a lo largo del camino evolutivo de IBC. Se sabe muy poco acerca de las alteraciones premalignas antes. Todos los tipos de lesiones mamariaspremalignas son relativamente comunes, pero slo una pequea proporcin parece que el progreso deIBC. En la actualidad estn definidos por sus caractersticas histolgicas y su pronstico es imprecisaestimado a partir de los datos epidemiolgicos indirectos. Aunque las lesiones dentro de categoras especficas se parecen, deben poseer diferencias biolgicas subyacentes por lo que algunos se mantienen estables y otros para el progreso. Estudios recientes sugieren que evolucionando por muy diversos mecanismos genticos y la investigacin en estas vas alteradas puedenidentificar defectos especficos tempranos que pueden ser dirigidos a prevenir las lesiones premalignas dedesarrollo o se conviertan en cancerosas. Es mucho ms racional pensar que el cncer de mama se puede prevenir que curar, una vez que se ha desarrollado plenamente. Esta revisin describe los modeloshistolgicos de la enfermedad premaligna de mama humano que proporcionan el marco para las investigaciones cientficas en las alteraciones biolgicas detrs de ellos y ejemplos concretos de las alteraciones biolgicas que parecen ser particularmente importantes. Los factores de pronstico en la enfermedad de mama premaligna lesiones premalignas son muy comunes y que estn siendo diagnosticados con mayor frecuencia debido a la sensibilizacin y la mamografa de cribado. En la actualidad estn definidos por sus caractersticas histolgicas y su pronstico es imprecisa calcula sobre la base de datos epidemiolgicos indirectos (Page y Dupont, 1993). Mientras que las lesiones dentro de categoras especficas se parecen histolgicamente, tiene que haber diferencias biolgicas subyacentes que causan un subconjunto para el progreso de IBC. Estudios de identificacin de factores pronsticos biolgicos en la enfermedad premaligna estn comenzando a emerger. Por ejemplo, los resultados preliminares de dos estudios recientes sugieren que el aumento de los niveles de ER en el epitelio de mama normal (Khan et al. 1998) y algunas lesiones premalignas (UL, ADH, y el carcinoma ductal in situ) (Mohsin et al. 2000b) puede estar asociada con un de dos a tres veces mayor riesgo de desarrollar IBC, y la evaluacin de la condicin de ER puede llegar a ser importante en el manejo clnico. Su papel ms prometedoras puede estar en la identificacin de pacientes con alto riesgo de lesiones premalignas que pueden beneficiarse de la terapia hormonal. En el reciente Proyecto Nacional de Ciruga Adyuvante de Mama (NSABP) P-1 ensayo clnico de quimioprevencin (Fisher et al. 1998), los pacientes con antecedentes de ADH reciben tamoxifeno experimentaron una reduccin drstica (85%) en la incidencia de cncer de mama. Casi todos expresan ADH muy altos niveles de ER, lo que sugiere que muy ER-positivo lesiones premalignas pueden ser particularmente susceptibles a la terapia hormonal. El xito de esta prueba es la prueba de principio de que las metas de alteraciones biolgicas en las enfermedades premalignas es una estrategia racional para la quimioprevencin del cncer de mama. erbB2 y p53 tambin pueden resultar tiles los factores pronsticos en el manejo de pacientes con enfermedad de mama premaligna, en base a estudios recientes que sugieren que los pacientes con lesiones benignas de la mama con bajos niveles de amplificacin del gen erbB2 (Stark et al. 2000), o ligeramente elevados niveles de la protena p53 (Rohan et al. 1998), tienen un riesgo de dos a tres veces mayor respecto del desarrollo de IBC. El factor de crecimiento transformante-beta (TGF-) y la va tambin puede ser importante. TGF-s son factores importantes para la supresin del crecimiento en el epitelio mamario normal y su actividad est mediada por receptores especficos, incluidos los TGF--RII en particular. La mayora de los epitelios normales de mama expresan altos niveles de TGF--RII y un estudio reciente e interesante muestra que los niveles reducidos de este receptor en UDH agreg un adicional de triple riesgo de IBC en desarrollo en los pacientes con este tipo de lesiones (Gobbi et al. 1999). Dado que la UDH no puede ser un precursor importante de la IBC, ser importante para validar este estudio en las lesiones de otros con ms potencial directo premalignas, como ADH. Mucho menos se sabe sobre los factores de pronstico en la enfermedad premaligna que en el IBC, aunque el conocimiento en esta rea est creciendo rpidamente. No existe un factor hasta ahora parece ser particularmente fuerte para predecir el desarrollo de IBC, y los paneles de mltiples factores, es probable que sea ms til. Esto no debera sorprender, dado el alto grado de complejidad biolgica en estas lesiones. Alta prioridad se debe dar a identificar otros factores de pronstico, porque el xito en la identificacin y el tratamiento de enfermedad de alto riesgo premalignas tiene el potencial de prevenir la mayora de los mortales tipos de cncer de mama invasivo.