URTICARIA CRNICA RESUMEN La urticaria es definida por la presencia de habones pruriginosos con o sin angioedema, que aparecen en minutos

a horas y usualmente se autolimitan en 24 horas. Si el tiempo de duracin es mayor de 6 semanas se considera crnica. La urticaria es causada por la degranulacin del mastocito atribuido a causas de orden inmunolgico, no inmunolgico e idiopticas. Se denomina urticaria crnica idioptica cuando el mecanismo patofisiolgic de urticaria persistente no es establecido y se ha demostrado que alrededor del 50% de estos pacientes presenta autoanticuerpos liberadores de histamina dirigidos contra el receptor de alta afinidad de Ig E (FceRI) o contra la misma Ig E. De ah, el concepto de urticaria autotoinmune y el enfoque teraputico inmunosupresor a este subgrupo de urticaria. Se revisar la clasificacin y lneas detratamiento. Palabras clave: Urticaria, angioedema, urticaria autoinmune. SUMMARY Urticaria is defined by pruritic wheals with or without angioedema, that appear in minutes or hours, usually no more than 24 hours. It is considered chronic if duration is more than 6 weeks. it is caused by degranulation of mast cells due to inmunologic, nor inmunologic or idiopatics causes. It is named chronic idiopatic urticaria when the pathophysiologic mechanism is not known and about 50% of these patients have auto antibodies against high affinity receptor of Ig E (FceR) or against IgE. That is the cause of the concept of auto immune urticaria and the treatment with immunesuporessors in this sub group of patients. Classification and treatment is revised. Key words: Urticaria, angioedema, autoimmune urticaria.

INTRODUCCIN La urticaria es una entidad frecuente que afecta alrededor del 20% de la poblacin en general(1). Constituye un sndrome caracterizado por la presencia de habones y prurito. Las ppulas y placas edematosas son transitorias, se resuelven en menos de 24 horas y se localizan en cualquier parte del cuerpo. Si el compromiso cutneo es a nivel de dermis superficial, se denominan habones, los cuales son eritematosos o plidos y pruriginosos; si llega a dermis profunda, tejido celular subcutneo o submucoso se llama angioedema, asocindose ms el dolor que el prurito y compromete principalmente. labios, prpados, lengua y genitales. Si el tiempo de duracin de la urticaria es mayor de 6 semanas se considera crnica. En ms del 40% de casos con una evolucin mayor de 6 meses se describe la persistencia de habones hasta 10 aos despus(2). La urticaria crnica se presenta predominantemente en adultos y es dos veces ms comn en mujeres que en hombres y no se llega a determinar la causa en 70% de los casos, lo que se considera como una urticaria crnica idioptica (3).

La urticaria crnica tiene un espectro de presentaciones clnicas y causas. Una serie de factores se han atribuido en su patognesis, de tipo inmunolgicos, no inmunolgicos e idiopticos tales como alimentos, drogas, infecciones y recientemente asociado a la presencia de autoanticuerpos liberadores de histamina, que se encuentran en 50% de los casos que antes eran considerados de causa desconocida y que se ha dado en llamar urticaria autoinmune(4). En la prctica diaria dermatolgica nos enfrentamos a casos de urticaria crnica, donde el manejo teraputico muchas veces resulta difcil, debido a que no se llega a establecer la causa. Es por ello, que constituye un reto para el dermatlogo investigar el origen subyacente de tal forma de brindar el mejor esquema de tratamiento. PATOGENIA La urticaria es causada por la degranulacin de los mastocitos cutneos y/o basfilos. La degranulacin libera potentes mediadores vasoactivos que inducen a la vasodilatacin y a un incremento de la permeabilidad capilar lo que se refleja en eritema y la formacin del habn. El prurito y dolor son causados por estimulacin nerviosa sensorial. El principal mediador vasoactivo es la histamina, existen otros mediadores inflamatorios como los metabolitos del cido araquidnico, leucotrienos (LTC4, D4 y E4), prostaglandina D2, serotonina, acetil colina, factor activante de plaquetas, heparina, codena, anafilotoxinas C3, C5a, quininas y neuromediadores liberados de terminaciones nerviosas cutneas(5). An no est claro que evento o eventos inician la degranulacin en la piel o los mecanismos de control que previenen la degranulacin de mastocitos en otros tejidos. Factores locales que incluyen calor y presin pueden estimular vasopermeabilidad y vasodilatacin que pueden facilitar el pasaje extravascular de protenas relativamente grandes, incluyendo los autoanticuerpos, en la dermis a una concentracin suficiente que induce la degranulacin (6). La degranulacin se atribuye a causas inmunolgicas (autoinmune, Ig E dependiente, complejos inmunes, complemento dependiente), no inmunolgicas (pseudoalergnicas, infecciosas o por la accin directa de agentes liberados por los mastocitos) e idiopticas. Uno de los ms importantes factores que inducen la degranulacin de mastocitos en la urticaria crnica es la presencia de autoanticuerpos liberadores de histamina Ig G contra el receptor de alta afinidad de la Ig E (FceRI) o contra la Ig E, lo cual ha sido demostrado en 50% de los pacientes con urticaria crnica idioptica(7,8). Las reacciones pseudoalrgicas a los aditivos y salicilatos de la dieta pueden ser importantes en algunos casos, pero ello es controversial. Los mecanismos subyacentes no son muy claros pero puede comprometer el metabolismo del cido araquidnico de prostaglandinas a leucotrienos(9). Una posible asociacin de Helicobacter pylori y urticaria crnica necesita ser confirmada con mayores estudios a doble ciego. Se ha propuesto un rol indirecto de H. Pylori evocando una produccin de autoanticuerpos(10,11). El motivo de la degranulacin de mastocitos despus de estmulos fsicos en las urticarias fsicas es desconocido, algunos estudios han demostrado un factor srico inmunoglobulina en algunos casos de dermografismo, urticaria colinrgica, urticaria por fro y solar. La vasculitis urticariana es mediada por complejos inmunes mientras que el angioedema hereditario es causado por mecanismos mediados por el

complemento. CLASIFICACIN Las diversas formas de presentacin de la urticaria, desde la aparicin de habones ocasionales y localizados hasta un compromiso generalizado recurrente con o sin angioedema remarcan a importancia de reconocer los diversos patrones clnicos. Existe una clasificacin clnica simple (Tabla 1) que distingue la urticaria provocada por estmulos fsicos, por contacto y la vasculitis urticariana de otras presentaciones, las cuales son agrupadas bajo el trmino de urticaria ordinaria (4) . Los grupos no son excluyentes mutuamente si tenemos en cuenta que la urticaria ordinaria y fsica pueden coexistir Por otro lado es conveniente separar el angioedema que aparece sin habones de otras formas de urticaria porque su etiologa y manejo pueden ser diferentes, como en la deficiencia del inhibidor de esterasa C1. Cualquier presentacin de urticaria recurrente que ocurre por lo menos 2 veces por semana y es mayor de 6 semanas es considerada crnica. El trmino de urticaria crnica no hace alusin a su causa y equivocadamente es usado a veces como abreviacin de urticaria crnica idioptica. Esto no es correcto porque muchos casos de urticaria ordinaria, antes catalogados como idiopticos ahora se les atribuye un origen autoinmune. Aproximadamente 50% de los casos contina sin tener una causa definida despus de una evaluacin para urticaria autoinmune mientras un pequeo porcentaje se relacionara a reacciones pseudoalrgicas (aditivos, preservantes) e infecciones crnicas (figura 1). DIAGNSTICO El diagnstico de urticaria es eminentemente clnico. Una historia clnica detallada y un buen examen fsico son esenciales para identificar el tipo de urticaria. Existen cuestionarios orientados a establecer la causa subyacente(14). El tiempo de inicio y duracin de los habones son importantes para el diagnstico inicial, adems de considerar el tamao, color y la localizacin de las lesiones. La urticaria se resuelve por lo general en 24 horas, mientras que la vasculitis urticariana y algunas reacciones a medicamentos permanecen varios das. Las urticarias fsicas usualmente aparecen 10 minutos despus de estmulo desencadenante y se resuelven en 1 hora, excepto la urticaria por presin que caractersticamente se inicia varias horas despus de una presin sostenida y permanece casi un da. La urticaria por contacto se inicia en 10 a 30 minutos despus de la exposicin y desaparece en 2 horas. Los habones de la urticaria ordinaria desaparecen despus de 2 a 24 horas. La vasculitis urticariana est incluida en la clasificacin de urticaria porque las lesiones pueden ser morfolgicamente indistinguibles, los habones usualmente persisten varios das (1 a 7 das), pueden tener un tinte purprico y ser ms dolorosos que pruriginosos y es el nico caso en el que est indicada la biopsia cutnea. La morfologa de los habones puede ser informativa en las urticarias fsicas como las lesiones lineales del dermografismo o las ppulas pequeas de la urticaria colinrgica y acuagnica. La distribucin puede sugerir una causa como la predileccin por las palmas, plantas y zona dorsal, baja en la urticaria por presin o la aparicin en zonas fotoexpuestas en la urticaria solar El tamao de los habones o el angioedema en la urticaria ordinaria no proporciona mayores datos para comprender su origen, pero

puede reflejar actividad de la enfermedad o respuesta a la terapia. El examen general en busca de enfermedades sistmicas asociadas como disfuncin tiroidea y otros desrdenes autoinmunes no deben pasarse por alto(15). Urticarias fsicas Las urticarias fsicas se caracterizan por presentar habones despus de un estmulo fsico especfico. Ocurre en 50% de los pacientes con urticaria crnica y un paciente puede padecer ms de un tipo de urticaria fsica a la vez, como el dermografismo y la urticaria colinrgica, por ejemplo. Las urticarias fsicas pueden coexistir con la urticaria ordinaria. Es necesario confirmar el diagnstico con pruebas fsicas, existen guas de consenso para estas pruebas. Pueden subdividirse en varios tipos(16). Dermografismo, urticaria por presin retardada y angioedema vibratorio Estos pueden ser causados por un trauma mecnico como una friccin (rascado, rasguo), presin (vestimenta ajustada) y vibracin, respectivamente El dermografismo sintomtico se produce con la aparicin de un habn lineal pruriginoso 5 a 10 minutos despus del estmulo sobre la piel. Esta condicin puede ocurrir a cualquier edad y permanecer 2 a 3 aos pero el tiempo puede ser mayor Las reacciones pueden aparecer en el lugar donde hay roce de la vestimenta con la piel y el prurito puede ser severo. El compromiso mucoso y angioedema no ocurren. La urticaria por presin retardada ocurre 2 a 6 horas despus de una presin sostenida perpendicular aplicada sobre la piel. Los habones son pruriginosos, dolorosos y calientes y en contraste con otras urticarias fsicas, en las cuales los habones son de vida corta (menor de 1 hora), pueden durar hasta 24 horas. La vestimenta ajustada es una causa frecuente. Puede asociarse leve pirexia y artralgia. Se han reportado casos de anafilaxia despus de pruebas de presin y extensas zonas comprometidas pueden semejar un angioedema. La causa es desconocida(17,18). El angioedema vibratorio es un tipo infrecuente, donde los habones son de corta duracin y causados por vibracin, como por ejemplo el apoyo de las manos en el timn de un cortacsped o un apretn de manos firme. Urticaria colinrgica Se presenta con mltiples habones de 2 a 3 mm de dimetro que se extienden desde el cuello a los muslos pero cualquier regin del cuerpo puede ser comprometida. Ocurre principalmente en adolescentes y adultos jvenes. Es causada por un incremento en la temperatura central debida al ejercicio o stress. Puede agregarse marcos y complicar estos episodios, el angioedema es raro. La inervacin simptico colinrgica de las glndulas sudorparas est comprometida pero el mecanismo como se lleva a cabo se desconoce. La anafilaxia inducida por el ejercicio puede parecer una urticaria colinrgica en algunos casos, el sndrome es caracterizado por prurito, habones y angioedema que puede progresar a una obstruccin respiratoria o colapso cardiovascular. Se ha relacionado con ingesta de alimentos especficos o de alimentos copiosos ingeridos antes de la actividad fsica(19). Urticaria por fro Se presenta con el inicio rpido de habones confluentes sobre la cara, cuello o manos

despus de la exposicin al fro. El angioedema o anafilaxia puede ocurrir cuando se trata de cuadros severos. Generalmente se inicia en el lugar en contacto con el fro, como la aplicacin de hielo sobre la piel o menos comnmente, resulta de la disminucin de la temperatura corporal, el cual desencadena una reaccin ms generalizada. La mayora de urticarias por fro adquiridas son idiopticas y asociadas con habones de vida corta. Pocos casos son secundarios a una crioglobulinemia, aglutininas por fro o criofibringeno, en cuyo caso los habones pueden permanecer 24 horas o ms. Estos hallazgos pueden a su turno desarrollar una investigacin de la causa subyacente, como la hepatitis C o B, enfermedad linforeticular o mononucleosis infecciosa. El test indicado consiste en aplicar un cubo de hielo sobre la piel durante 10 minutos(20). Urticaria solar y acuagnica En la urticaria solar la exposicin de la piel a la luz natural o artificial induce la formacin de habones inmediatamente mientras que la urticaria acuagnica ocurre despus del contacto con agua de cualquier temperatura. Urticaria por contacto El contacto con sustancias biolgicas o qumicas resulta en una urticaria local en pocos minutos hasta una hora despus del contacto. Puede ocurrir como producto de una reaccin inmunolgica o no inmunolgica. La preparacin de alimentos o el roce con los guantes de ltex son causas comunes de urticaria en las manos. Se describe tambin despus de contacto con sustancias como amonio, persulfato (solucin para el cabello), cido benzoico y aldehdo, usados en alimentos y cosmticos, respectivamente(2,13). Urticaria autoinmune El concepto de urticaria autoinmune y su asociacin con la presencia de autoanticuerpos liberadores de histamina se ha desarrollado en la ltima dcada. Un estudio detallado en 1986(21), clnico, inmunolgico e histolgico de 12 pacientes con urticaria crnica idioptica demostr que despus de la aplicacin intradrmica de suero autlogo se produca la formacin de habones, que no se observaba en sujetos sanos y se postul la presencia de un factor en el suero relacionada con la actividad de la enfermedad y que pudiera ser relevante en su patognesis. Alrededor del 50% de pacientes con urticaria crnica pueden tener autoanticuerpos circulantes, predominantemente Ig G1 e Ig G3 especficas para la subunidad alfa del receptor de alta afinidad de la Ig E (FceRI ) (22,23). La liberacin de histamina del basfilo es actualmente el parmetro principal para detectar autoanticuerpos funcionales en el suero de pacientes con urticaria crnica. El test cutneo de suero autlogo (TCSA) es la mejor prueba in vivo para la deteccin de la actividad del basfilo liberador de histamina in vitro(24). El TCSA tiene una sensibilidad del 70% aproximadamente y 80% de especificidad cuando se lee una ppula edematosa (habn) de 1. 5 mm o ms inducida por el suero autlogo aplicado por va intradrmica en el antebrazo con un control salino adyacente en 30 minutos. El hallazgo de basfilos en sangre perifrica disminuidos o ausentes en pacientes con urticaria crnica con autoanticuerpos liberadores de histamina puede ser un marcador clnico de urticaria autoinmune (25-27). La presentacin clnica de pacientes con o sin autoanticuerpos es similar, aunque

aquellos con autoanticuerpos tienden a tener una enfermedad ms severa. La identificacin de este subgrupo de pacientes tiene implicaciones prcticas para su tratamiento con inmunoterapia. Asociacin con autoinmunidad Algunos estudios(28) refieren que pacientes con urticaria crnica "Idioptica" mostraban evidencia de autoinmunidad tiroidea del 14% comparada con una prevalencia esperada de 6% de la poblacin en general. Condiciones autoinmunes (enfermedad tiroidea, vitiligo, diabetes insulinodependiente, artritis reumatoide y anemia perniciosa) fueron asociadas ms frecuentemente con pacientes con urticaria crnica poseedores de autoanticuerpos funcionales que en aquellos sin autoanticuerpos. Vasculitis urticariana El diagnstico de vasculitis urticariana es definido por la presencia de habones por ms de 24 horas hasta 7 das o ms. Los habones pueden tener una tonalidad purprica, ser dolorosos y estar asociados a una sensacin de quemazn. Algunos pacientes pueden mostrar signos de enfermedad sistmica que incluyen artralgias, dolor abdominal o torcico, enfermedad renal y pulmonar o compromiso del SNC(29). Muchos casos de vasculitis urticariana son idiopticos y cursan con normocomplementemia a diferencia de la vasculitis urticariana hipocomplementmica que se relaciona con LES, sndrome de Sjogren o crioglobulinemia, que a su vez se asocia a hepatitis B o C. Alrededor del 60 a 80% de casos ocurre en mujeres (30). La confirmacin del diagnstico se realiza con una biopsia cutnea, la que presenta una vasculitis de pequeos vasos, razn por la cual debe investigarse si existe compromiso sistmico. LABORATORIO Las investigaciones de urticaria crnica se deben orientar de acuerdo a la presentacin clnica, por eso es importante considerar la duracin del habn, sus caractersticas fsicas y localizacin, de tal forma que nos permitan sospechar una causa probable. Un hemograma, velocidad de sedimentacin y niveles de complemento C4 (en los casos que se asocia angioedema) deben ser solicitados a todos los pacientes en su primera visita. Eosinofilia : sugiere que debe investigarse infeccin por parsitos. VSC elevada : evaluar asociacin con vasculitis urticariana, particularmente cuando los habones duran ms de 24 horas. Valores de C4 bajos: necesita investigacin de niveles de inhibidor C 1 esterasa para confirmar un angioedema hereditario. Bsqueda de otras infecciones : los casos de gastritis por Helicobacter py1ori, la asociacin con hepatitis y la desfocalizacin de infecciones comunes (amigdalitis, sinusitis, caries dental). Investigacin de anticuerpos antitiroideos, especialmente cuando se sospecha de urticaria autoinmune y no responde a a terapia de primera lnea con antihistamnicos. Anticuerpos antinucleares: con una VSG alta, niveles de C4 bajos y la biopsia cutnea presenta vasculitis de pequeos vasos. Biopsia cutnea, cuando el habn permanece ms de 24 horas.

Aplicacin de pruebas para urticarias fsicas, cuando se sospecha de una de ellas para lo cual existen tests especficos. Aplicacin del test cutneo de suero autlogo, que indica un resultado positivo si el habn es de un dimetro mayor de 1.5 mm que un control con solucin salina. Cuando se considera que alimentos o aditivos pueden ser la causa de la urticaria, llevar a cabo estudios doble ciego con placebo controlados(2).

TRATAMIENTO Son necesarias medidas farmacolgicas y no farmacolgicas pero que debern individualizarse a cada paciente. El manejo teraputico debe ser dirigido la causa de la urticaria crnica, si sta llega a establecerse. Medidas generales - Explicacin e informacin de la enfermedad. - Evitar factores agravantes: stress, alcohol, calor y estmulos desencadenantes para las urticarias fsicas. - Dieta de exclusin :slo si hay historia previa. Excluir colorantes, preservantes, aditivos, salicilatos naturales. - Evitar el uso de aspirina, opiceos (codena, morfina), AINES, que pueden agravar la urticaria crnica en cerca del 30% de pacientes (31,31). - Evitar el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, pues el angioedema y la urticaria son reconocidos como efectos colaterales (33). Farmacoterapia Terapia de primera lnea El tratamiento de eleccin para la urticaria crnica lo constituyen los antihistamnicos orales, ellos reducen el prurito y los habones Antihistamnicos H 1 no sedativos ( tabla 2). Estos antihistamnicos han mostrado ser efectivos y son probablemente de eficacia similar aunque la preferencia por alguno depender de la respuesta en cada paciente. La dosis debe ser tomada regularmente, aunque algunos pacientes prefieren tomar cursos cortos cuando ellos anticipan exacerbaciones de urticaria fsica, por ejemplo. De otro lado, viene siendo una prctica frecuente en Europa exceder las dosis establecidas en pacientes que no responden adecuadamente o estn afectados severamente(34,35). Si la respuesta es leve, se puede asociar un antihistamnico H 1 sedativo por la noche (Tabla 2 ).

Si la respuesta sigue siendo pobre, agregar antihistamnicos H2 (Tabla2). Aproximadamente 85% de receptores de histamina en la piel son H 1 y el restante 15% son receptores 1-12. La adicin de un antagonista H2 aumenta la

inhibicin de una reaccin inducida por la histamina y va contribuir a disminuir la vasodilatacin y vasopermeabilidad. El doxepin, un antidepresivo tricclico, bloquea ambos tipos de receptores de histamina y es mucho ms potente inhibidor de receptores H 1 que la difenhidramina o hidroxizina y la sedacin que produce puede ser de utilidad cundo existe stress asociado(4). Si no hay mejor respuesta clnica, reconsiderar el diagnstico, los sntomas podran corresponder a una vasculitis urticariana o a una urticaria fsica por presin retardada, las cuales responden pobremente a los antihistamnicos(2).

Terapia de segunda lnea Esteroides sistmicos: en cursos cortos para exacerbaciones severas de urticaria crnica, vasculitis urticariana y urticaria fsica por presin retardada. Adrenalina: para casos de angioedema severo. Otras intervenciones: En vasculitis urticariana: combinacin de antihistamnicos H 1 y H2 (Doxepin ms cimetidina o ranitidina) ms un AINE (indometacina, ibuprofeno o naproxeno). Adems el uso de colchicina, hidroxicioroquina, dapsona, azatioprina y ciclofsfamida han sido descritas(36-38). Numerosas terapias se han descrito para los casos de urticaria crnica que no responden a antihistamnicos, aunque los grupos estudiados son pequeos. Los antagonistas leucotrienos (zafirlukast, montelukast) han demostrado en algunos estudios responder en los casos de urticaria crnica con intolerancia a la aspirina y/o aditivos de alimentos mientras que en otros no brinda efectos beneficiosos(39-41). En los casos de pacientes eutiroideos con autoanticuerpos tiroideos positivos se ha empleado tiroxina(4). Esquemas teraputicos de erradicacin de H. Pylori han sido empleados(43), as como nifedipino en urticaria crnica (44) y sulfazalasina en urticaria fsica por presin retardada(45). Terapia de tercera lnea Tratamiento inmunosupresivo, en los casos en los que la urticaria crnica tiene un origen autoinmune y la enfermedad es severa y de curso recalcitrante. Existen mayores estudios con el uso de ciclosporina(46-48) que con el metotrexato(49), azatioprina, micofenolato mofetil o inmunoglobulina endovenosa(50). La plasmaferesis se ha empleado para casos severos(51). CONCLUSIONES La urticaria crnica es una de las condiciones dermatolgicas ms incapacitantes y frustrantes. La calidad de vida del paciente puede verse afectada en lo personal, social y ocupacional. De ah la importancia de realizar una investigacin cuidadosa de la historia del paciente, llevar a cabo las pruebas apropiadas y la investigacin de laboratorio que pueden revelar el factor casual y encaminar un mejor esquema de tratamiento.