TECIDO ADIPOSO COMO RGO ENDCRINO

Introduo
O conceito de que os adipcitos so clulas secretoras surgiu nos ltimos anos. Os adipcitos sintetizam e liberam uma variedade de peptdeos e no-peptdeos, bem como expressam outros fatores alm de sua capacidade de depositar e mobilizar triglicerdeos, retinides e colesterol. Estas propriedades permitem uma interao do tecido adiposo com outros rgos, bem como com outras clulas adiposas. At pouco mais de uma dcada acreditava-se que o tecido adiposo era um compartimento inerte do corpo, responsvel por um gasto energtico inexpressivo e que tinha basicamente a funo de armazenar energia. Atualmente, no entanto, sabe-se que se trata de um complexo reservatrio energtico regulado funcionalmente por nervos, hormnios, nutrientes, por mecanismos autcrinos e parcrinos. Alm disso, sabe-se que o tecido adiposo considerado um importante rgo endcrino com funes reguladoras no balano energtico e outras funes neuroendcrinas. O tecido adiposo o principal reservatrio energtico do organismo. Os adipcitos so as nicas clulas especializadas no armazenamento de lipdios na forma de triacilglicerol (TAG) em seu citoplasma, sem que isto seja nocivo para sua integridade funcional. Essas clulas possuem todas as enzimas e protenas reguladoras necessrias para sintetizar cidos graxos (lipognese) e estocar TAG em perodos em que a oferta de energia abundante, e para mobiliz-los pela liplise quando h dficit calrico. A regulao desses processos ocorre por meio de nutrientes e sinais aferentes dos tradicionais sistemas neurais e hormonais, e depende das necessidades energticas do indivduo. Nas tabelas 1 e 2 esto indicados os fatores mais importantes liberados no tecido adiposo com ao

endcrina/parcrina.

Seminrio apresentado pela aluna JOSIE CORRA PINHEIRO na disciplina BIOQUMICA DO TECIDO ANIMAL, no Programa de Ps-Graduao em Cincias Veterinrias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no primeiro semestre de 2009. Professor responsvel pela disciplina: Flix H. D. Gonzlez.

Tecido adiposo unilocular

Sua clula se dispe de uma nica gotcula de lipdio, que ocupa quase todo o espao celular formando um grande vacolo. Sua cor varia entre o branco e o amarelo-escuro. Forma uma camada de gordura disposta sob a pele; no recm nascido de espessura uniforme, j em adultos o acmulo em determinadas posies, sendo a distribuio regulada por hormnios. O principal lipdio armazenado o triglicerdeo. O tecido adiposo branco responsvel pela maior parte da produo de hormnios.

Tecido adiposo multilocular

Suas clulas contm vrias gotculas de gordura, possui vrios vacolos de gordura e vrias mitocndrias. Sua cor castanha devido vascularizao abundante e s numerosas mitocndrias, que fazem gerar energia mais rpido que o tecido unilocular. Localiza-se em reas determinadas, encontrados em grande quantidade em animais hibernantes e em recm nascidos. Tem como principal funo gerar calor. O tecido adiposo, enquanto rgo secretor pode apresentar distintas peculiaridades, entre elas: 1) constitui tecido de ampla e variada distribuio orgnica, cuja caracterstica de compartimentalizao, nem sempre apresenta conexo entre si. O(s) mecanismo(s) envolvido(s) com a atividade secretora dos adipcitos permanece(m) sob investigao, existindo dvidas acerca dos processos humoral e/ou neural relacionados; 2) adipcitos maduros, pr-adipcitos, fibroblastos e macrfagos, representam os diferentes tipos de clulas que constituem o tecido adiposo e participam da sua funo endcrina; 3) a capacidade metablica do tecido adiposo varia em funo da sua localizao, subcutnea ou visceral, podendo contribuir de forma mais ou menos intensa para a secreo de adipocitocinas especficas. O quadro abaixo, apresenta as principais adipocinas secretadas pelo tecido adiposo:

Adipocina Adiponectina Angiotensinognio Protena estimuladora de acilao Interleucina 6 Leptina Inibidor de ativador de plasminognio I Resistina Fator de necrose tumoral

Funo/efeito Influncia na sensibilizao insulnica e propriedades anti-aterognicas Percussor da angiotensina II, regulador da presso sangunea e influncia na adiposidade. Influncia na sntese de triacilglicerol no tecido adiposo Mediador do processo inflamatrio e influncia no metabolismo lipdico Sinalizao cerebral do estoque de gordura corporal, influncia na sensibilizao insulnica, regulao do apetite e gasto energtico. Potente inibidor do sistema de fibrinlise Influncia no desenvolvimento resistncia insulnica Interferncia na sinalizao insulnica e possvel causa da resistncia insulina na obesidade

Em decorrncia de estudos mais recentes, com a descoberta da propriedade do tecido adiposo branco (TAB) de secretar substncias com importantes efeitos biolgicos, grande importncia foi atribuda ao seu papel endcrino. Com a descoberta de uma ampla gama de protenas secretadas pelo TAB, denominadas adipocinas, um novo conceito sobre a funo biolgica deste tecido vem surgindo, consolidando a idia de este tecido ser no apenas um fornecedor e armazenador de energia, mas sim, um rgo dinmico envolvido em uma variedade de processos metablicos e fisiolgicos.
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A estrutura protica, assim como a funo fisiolgica das adipocinas identificadas at o momento, altamente variada e compreende protenas relacionadas ao sistema imune, como as citocinas clssicas, fator de necrose tumoral-a (TNF-a) e interleucina-6 (IL-6), fatores de crescimento (fator transformador de crescimento b TGF-b) e protenas da via complemento alternativa (adipsina). Outras adipocinas esto envolvidas na regulao da presso sangunea (angiotensinognio), homeostase vascular (inibidor do ativador de plasminognio 1 PAI-1), homeostase glicmica (adiponectina) e angiognese (fator de crescimento endotelial vascular VEGF). Entretanto, a adipocina que tem chamado ateno em especial a leptina, um hormnio descoberto em 1994, produto do gene ob do camundongo obeso (ob/ob). Este camundongo apresenta comportamento e fisiologia de animais em um estado constante de jejum, com nveis sricos de corticosterona elevados, incapazes de se manterem aquecidos, com comprometimento no crescimento, reproduo e alterado limiar de apetite, o que gera a obesidade caracterstica com distrbios metablicos similares queles de animais diabticos resistentes insulina. Os nveis de leptina circulantes parecem estar diretamente relacionados com a quantidade de seu mRNA no tecido adiposo. Outros fatores metablicos e endcrinos tambm contribuem para a regulao de sua transcrio. A insulina apresenta relao diretamente proporcional com os nveis de leptina. Glicocorticides, estrgenos, citocinas inflamatrias e quadros de infeco aguda aumentam, enquanto baixas temperaturas, estimulao adrenrgica, hormnio do crescimento, hormnios tireoidianos, esterides andrognicos, melatonina e fumo parecem diminuir os seus nveis.

Protenas secretadas e metabolismo dos triglicerdeos

1. Lipase lipoprotica (LPL)
A LPL o regulador mais importante para a deposio dos triglicerdeos. Hidrolisa os triglicerdeos das lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL) e quilomicra, liberando os cidos graxos que so captados pelo adipcito. Os genes codificando a LDL no so expressos diferencialmente nos adipcitos omentais quando comparados aos subcutneos, mas nos obesos mrbidos o tecido gorduroso do omento (visceral) expressa o mRNA e a correspondente protena em nvel menor do que no subcutneo. Quanto regulao hormonal da LPL, a insulina e glicocorticides so os estimuladores fisiolgicos da atividade da LPL e a sua associao tem um papel importante na regulao da topografia da gordura corporal, sendo a LPL central para o desenvolvimento da obesidade visceral abdominal. Por outro lado, as catecolaminas, hormnio de crescimento e testosterona (no homem) reduzem a atividade da LPL do tecido adiposo.
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2. Estimulador da acilao (ASP)

A ASP o estimulador mais potente da sntese de triglicerdeos no adipcito humano. O adipcito humano secreta 3 protenas da via alternativa do complemento: C 3,B e fator D (adipsina) que interagem extracelularmente para produzir um peptdeo de 77 aminocidos, a ASP. medida que os cidos graxos so liberados das lipoprotenas ricas em triglicerdeos e quilomicra, pela ao da LPL, a ASP tambm produzida, a sntese de triglicerdeos aumentando conforme as necessidades. A via da ASP evitaria o excesso de formao dos cidos graxos no lume capilar, os quilomicra sendo os determinantes da gerao da ASP. A insulina aumenta a secreo da ASP, o que seria de se esperar pela ao concomitante da LPL e ASP. A expresso da ASP sendo maior no tecido subcutneo do que no visceral, o tecido adiposo do omento teria uma capacidade limitada para impedir que os cidos graxos cheguem ao fgado, o que poderia contribuir para as anormalidades metablicas observadas na obesidade visceral.

Protenas secretadas e metabolismo do colesterol e retinol

1. Protena de transferncia do ster de colesterol (CETP)
A CETP um modulador importante do transporte reverso do colesterol por facilitar a transferncia dos steres de colesterol das lipoprotenas de elevada densidade (HDL) para as lipoprotenas aceptoras (contendo apoB, ricas em triglicerdeos, particularmente as lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL)) e de triglicerdeos destas para as HDL. Em conseqncia, h um aumento da captao e degradao das HDL enriquecidas em triacilglicerol, por atividade da lipase protica ao tempo que ocorre a captao pelo fgado das lipoprotenas contendo apoB enriquecidas em colesterol esterificado. Desta maneira, o tecido adiposo, sendo um rgo de depsito do colesterol, o colesterol perifrico captado pelas HDL, que agem como aceptoras do efluxo do colesterol, retorna ao fgado para ser excretado. A sntese ou tambm a secreo da CETP no tecido adiposo est aumentada no jejum, dietas ricas em colesterol/gorduras saturadas, aps o estimulo pela insulina e na obesidade. A correlao positiva da CETP circulante com a insulinemia e glicemia basais sugere uma relao com a resistncia insulina. Finalmente, a expresso da CETP na gordura do omento maior do que na do tecido subcutneo.

2. Ligante do retinol (RBP)

A RBP sintetizada e secretada pelo adipcito, sendo que a transcrio do gene correspondente induzida pelo cido retinico, considerando que o tecido adiposo est envolvido no depsito e metabolismo do retinol. O mRNA codificando a RBP expresso em nvel
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relativamente elevado nos adipcitos sem haver diferena entre as clulas gordurosas do omento e subcutneas. A mobilizao do retinol dos depsitos gordurosos no parece estar relacionada com um aumento da secreo da RBP, mas hidrlise de ster de retinol por uma lipase AMPcdependente hormnio-sensvel.

Fatores secretados com funo endcrina

1. Estrgenos
A atividade da aromatase P450 no tecido adiposo importante para a produo de estrgenos. Com efeito, a estrona que o segundo estrgeno predominante na circulao na mulher pr-menopausal e o predominante aps a menopausa, em sua maior parte derivada do metabolismo do estradiol secretado pelo ovrio e da aromatizao da androstenediona no tecido adiposo, antes da menopausa, e quase exclusivamente da aromatizao deste andrgeno secretado pela adrenal, aps a menopausa. Na mulher, a converso da androstenediona a estrona, aumenta em funo do envelhecimento e da obesidade, pelo aumento na transcrio da aromatase P450 na gordura subcutnea, nos adipcitos e clulas estromais (pr-adipcitos), estimulada pela insulina e cortisol, nos pr - e adipcitos na mulher e somente adipcitos no homem, assim contribuindo para as diferenas sexuais no padro da distribuio do tecido adiposo. No homem, a converso perifrica da testosterona ao estradiol e da androstenediona a estrona esto aumentado na obesidade, bem como os correspondentes nveis circulantes. Desde que a converso da testosterona ao estradiol no explica o aumento da produo do estradiol no homem obeso, provvel que o estradiol seja secretado ou resultado da converso perifrica da estrona ou tambm do sulfato de dehidroepiandrosterona, o esteride adrenal mais abundante. Os andrgenos e estrgenos ativos produzidos localmente nos tecidos perifricos, especialmente o tecido adiposo, podem apresentar uma ao parcrina, interagindo com os correspondentes receptores nas mesmas ou clulas prximas onde ocorreu a sua sntese antes da sua liberao para o ambiente extracelular como tais ou metablitos inativos.

2. Leptina
A leptina o produto do gene da obesidade (ob) que expresso nos adipcitos. Estudos em roedores sugeriram que a leptina age como um fator de sinalizao do tecido adiposo para o sistema nervoso central, regulando a ingesto alimentar e o gasto energtico e, assim, fazendo a homeostase do peso corporal e mantendo constante a quantidade de gordura.

No homem, como nos roedores, se observa uma correlao fortemente positiva entre os nveis circulantes de leptina e a quantidade de gordura corprea, indicando a secreo de leptina ser um reflexo de hipertrofia gordurosa. A leptina apresenta um ritmo circadiano, com valores noturnos mais elevados. O adipcito a nica fonte conhecida do produto do gene (ob), leptina, os pr-adipcitos no apresentando esta capacidade. A secreo de leptina 2 a 3 vezes maior no tecido subcutneo do que na gordura do omento particularmente em mulheres do que nos homens, pelo fato dos adipcitos subcutneos serem maiores do que os do omento, especialmente no sexo feminino, e da maior expresso do gene da leptina. A leptina tambm regulada por outros fatores que no a massa do tecido adiposo, nutricionais e hormonais. Assim, alteraes agudas no balano energtico regulam a expresso da leptina e os correspondentes nveis circulantes. Assim, aumento na ingesto de hidrates de carbono induz uma elevao da leptina (secundria a hiperinsulinemia) em aproximadamente 40% nas primeiras 12 horas na ausncia de alteraes no peso corporal. Por outro lado, a ingesto isocalrica de gordura induz uma reduo da leptina. O jejum prolongado induz uma queda na leptinemia em desproporo com as variaes da massa de tecido adiposo. Portanto, em condies de equilbrio energtico, a leptina um ndice esttico da quantidade de triglicerdeos no tecido adiposo e em situaes de balano energtico em equilbrio no estvel a leptina, pode ser regulada agudamente de uma maneira independente dos depsitos de triglicerdeos e servindo com um sensor do balano energtico. Quanto a regulao hormonal, a insulina e os glicocorticides tm efeito estimulador nas concentraes circulantes de leptina, bem como os estrgenos e TNF-alfa. Por outro lado, as catecolaminas e andrognios reduzem os nveis de leptina. A leptina circulante exibe um dimorfismo sexual, com valores mais elevados na mulher, pela predominncia do tecido gorduroso subcutneo sobre o visceral e as condies hormonais prevalentes na mulher, estrgenos elevados e andrognios baixos. O TNF-alfa modula positivamente a secreo de leptina pelos adipcitos, tendo-se demonstrado uma associao independente entre a leptinemia e o nvel circulante do receptor solvel 55kDa do TNF-alfa, um indicador sensvel de ativao desta interleucina. O sistema nervoso central o stio principal de ao da leptina, atuando em reas especficas do hipotlamo e tronco cerebral, importantes na regulao da adiposidade corporal, como demonstrado em roedores. Assim, se observou a reduo da expresso e liberao de peptdeos orexignicos, como o neuropeptdeo Y, melanocortina e galanina, com ativao do sistema nervoso simptico e aumento do gasto energtico. Ao mesmo tempo, h um aumento dos peptdeos anorexignicos hipotalmicos: hormnio de liberao da corticotrofina (CRH), peptdeo glucagon-simile-1 (GLP-1) pro-piomelanocortina (POMC) e o transcrito regulado pela cocana e anfetamina (CART), levando a uma reduo da ingesta alimentar e consequentemente da massa gordurosa. Alm disso, a leptina afeta outros mecanismos
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neuroendcrinos que no a regulao da ingesta alimentar, como a atividade hipotlamopituitria, tal como no desencadeamento da puberdade em meninos. A leptina tambm age nos tecidos perifricos. Assim, demonstrou-se em roedores, que a hiperleptinemia reduz a sntese de triglicerdeos e aumenta a oxidao dos cidos graxos em ilhotas pancreticas normais, levando a uma disfuno das clulas beta, deprivando-as do sinal lipdico necessrio para a resposta insulnica aos secretagogos. Este achado, em conjunto com a observao de que a insulina estimula a secreo de leptina, sugeriu a possvel existncia de uma regulao retrgrada negativa entre a insulina e a leptina.

3. Angiotensinognio
O angiotensinognio, sintetizado primariamente no fgado, tambm secretado em abundncia pelo tecido adiposo, onde a expresso gnica regulada pelos glicocorticides. A expresso do angiotensinognio similar na massa visceral e subcutnea. O angiotensinognio clivado pela renhia angiotensina I e esta convertida a angiotensina II pela enzima de converso da angiotensina, ambas as enzimas tambm expressas no tecido adiposo. Assim, a angiotensina II, produzida localmente no tecido adiposo, estimulando a produo de prostaciclina pelos adipcitos pode induzir a diferenciao dos pr-adipcitos a adipcitos. Alm do efeito no desenvolvimento do tecido adiposo, o aumento da secreo do angiotensinognio, via angiotensina II, poderia induzir um aumento da tenso arterial observado com freqncia na obesidade.

4. Adiponectina
A adiponectina uma protena especifica e abundantemente expressa no tecido adiposo, com predominncia na gordura visceral, sendo detectada no plasma humano, correlacionando-se negativamente com o ndice de massa corporal e rea da gordura visceral abdominal, porm no com a gordura subcutnea abdominal. Estudos em macacos rhesus mostraram que havia uma correlao inversa significativa entre o peso corporal e os valores de adiponectina plasmtica ao contrrio do verificado para a leptina circulante. Em macacos hiperinsulinmicos, os nveis de adiponectina estavam reduzidos enquanto os de leptina, elevados. Estudos longitudinais mostraram que a adiponectina circulante era negativamente regulada pela adiposidade. Finalmente, em pacientes com molstia coronariana se observaram valores mais baixos do que nos controles, independente do ndice de massa corporal ou gordura visceral.

Fatores com atividade autcrina/parcrina regulando a celularidade do tecido adiposo

1. Fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa)
O TNF-alfa expresso nos adipcitos e estando ausente nos pr-adipcitos, havendo uma correlao significativa entre o mRNA TNF-alfa, e a correspondente protena circulante com o nvel de insulina (medida indireta da resistncia insulina) e o ndice de massa corprea. Os genes codificando esta citocina no so expressos diferencialmente no tecido adiposo subcutneo e omental. O TNF-alfa se correlaciona negativamente com a atividade da lipase lipoprotica no tecido gorduroso, havendo indicaes de que esta citocina teria um efeito local, regulando o tamanho do adipcito em face do aumento de consumo energtico, ou seja, representando uma forma de "adipostato". Assim, alm de diminuir a atividade da LPL, o TNFalfa reduz a expresso do transportador de glicose GLUT 4 e induz o aumento da lipase hormnio-sensvel. Em pacientes do sexo masculino, com molstia coronariana prematura, mostrou-se haver aumento do TNF-alfa circulante, sem relao com os indicadores de resistncia insulina mas associados com distrbios metablicos aterognicos. Com efeito, observaes no tecido adiposo subcutneo de homens magros e obesos diabticos, do tipo 2 ou no, mostraram que a expresso do mRNA do TNF-alfa foi normal nos diversos grupos de pacientes em comparao aos controles sem relao com a hiperinsulinemia e no estando associada com a obesidade ou resistncia insulina.

2. lnterleucina-6 (IL-6)
A IL-6, produzida pelo tecido adiposo, tem a sua concentrao plasmtica proporcional massa de gordura. O TNF-alfa induz a produo de IL-6 pelos adipcitos, maior pela gordura omental do que pela subcutnea. Entre as aes da IL-6 est a reduo da atividade da lipase lipoprotica, assim mostrando uma ao local na regulao da captao dos cidos graxos pelo tecido adiposo, em conjunto com o TNF-alfa ("adipostato"), resultando em maior afluxo de cidos graxos para o fgado, no caso da gordura visceral abdominal, que de particular importncia, considerando que a IL-6 aumenta a secreo de triglicerdeos pelo fgado. Assim, esta citocina contribuiria para a hipertrigliceridemia associada com a obesidade visceral. A IL-6, alm de ser um regulador autcrino e parcrino da funo do adipcito, tem efeitos em outros tecidos, como estimulando a sntese de protenas da fase aguda e estimulando o eixo hipotlamo-pituitria-adrenal e, por outro lado, os glicocorticides reduzem a produo de IL-6,

assim agindo como um regulador deste eixo de importncia no metabolismo acelerado de cortisol, uma caracterstica da obesidade visceral.

3. Fator de crescimento similar a insulina-1 (IGF-1) e protena 3 ligante do IGF (IGFBP 3)

Demonstrou-se que a diferenciao de pr-adipcitos est associada com um aumento no IGF-1 e na protena 3 ligante do IGF (IGFBP-3), independente da presena do hormnio de crescimento. Em adipcitos diferenciados, o hormnio de crescimento humano estimula a expresso e produo da IGFBP-3, mas no do IGF-1. Existem, portanto, evidncias da ao autcrina/parcrina do IGF-1 e IGFBP-3 no tecido adiposo humano com modulao pelo hormnio de crescimento e cortisol (que reduz a expresso e produo da IGFBP-3 em adipcitos). Portanto, em pr-adipcitos, a produo de IGF-1 atuando de maneira autcrina/parcrina induz a proliferao dos pr-adipcitos e sua diferenciao em adipcitos.

4. Monobutirina
A monobutirina (1-butiril-glicerol) um produto de secreo do adipcito, favorecendo a vascularizao do tecido adiposo no seu desenvolvimento e vasodilatao dos microvasos.

Concluso
O tecido adiposo um rgo complexo capaz de exercer funes que at pouco tempo atrs eram desconhecidas. Isso o torna um tecido de grande importncia na homeostase energtica corporal.

Referncias bibliogrficas
FONSECA, M. H. et al. The adipose tissue as a regulatory center of the metabolism. Disponvel em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302006000200008. Acesso em: 02/04/2009. WAJCHENBERG, B. L. Tecido adiposo como glndula endcrina. Disponvel em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S000427302000000100004&lng=en&nrm=iso. Acesso em: 31/05/2009. FORTUNATO, J. S. et al. Tecido adiposo como rgo endcrino. Disponvel em: http://www.rgnutri.com.br/sqv/curiosidades/taoe.php

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