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M L Barjas-Castro
Hemocentro UNICAMP
Por que alguns pacientes aloimunizam aps poucas transfuses e outros no....?
Por que alguns pacientes aloimunizam aps poucas transfuses e outros no....?
Fluit et al., 1990; Giblett, 1977 ;Walker et al, 1989 : Seifried ey al, 1990 ;
Hoeltge et al, 1995 : Heddle et al, 1995 ; Redman et al, 1996; Schonewille et al, 1999, 2006, 2008, Bao et al, 2009...
Sarnaik et al, 1986; Davis et al, 1986; Ambruso et al, 1987; Cox et al., 1988; Luban, 1989; Rosse et al, 1990; Vichinsky, 1991 ; Wayne et al, 1993 ; Hmida et al, 1994; Moreira et al, 1996 ;Andrade et al,1999; Fabron, 2000 ; Olujohungre et al, 2001; Aygun et al, 2002; Murao & Viana , 2005 ...
Linhas gerais....
Transfuso induzindo Ac
Resposta imune Imungenos / Antgenos Receptor da transfuso Concluses.....
Propriedades X imunognicidade
Caractersticas do Ag
Natureza do Ag Tamanho da molcula / Peso molecular Exposio ao Ag Associao de imungenos
Receptor da transfuso
Natureza do antgeno
Carboidratos Carboidratos Puros podem ser imunognicos Puros podem ser imunognicos Alvos de resposta qdo ligados a Alvos de resposta qdo ligados a protenas imunognicas protenas imunognicas (glicoprotenas) (glicoprotenas) Protenas Protenas Resposta imune dependente: Resposta imune dependente: Protenas Protenas > ria dos imungenos APC e linfcitos T > ria dos imungenos APC e linfcitos T Potentes / principalmente Potentes / principalmente grandes protenas grandes protenas
Resposta imune
Resposta imune dependente: APC e linfcitos T aux
Ag proteico
HLA claseII
peso molecular 1000 Da raramente so imunognicas (Parslow, 2000; Stites et al, 2000) imunogenicidade
Protenas com massa molecular > que 100.000 Da Molculas pequenas <10.000 Da
imunogenicidade
Ag eritrocitrios: 10.000-100.000 Da
COOH
Rh :28-33kDa Gamberg 1982 Rh :28-33kDa Gamberg 1982 Jk :45kDa Sinor et al., 1987 Jk :45kDa Sinor et al., 1987
Protena que transporta Protena que transporta
NH2
P1 P Pk
NH22
M Reid,COOH 2004
NH2
COOH
NH2
COOH
RhD Identificao dos epitopos aloreativos celulas T (Stot et al; Blood 2000)
Resposta imune
Modelo animal: Imuno terapia com peptdeos sintticos / via nasal Rh D 52-66, RhD 97-111, RhD 117-131 e RhD 177-191 Hall et al, 2008 - Blood
Exposio ao antgeno
Volumes crescentes = Resposta imune ascendente
Doses
Tolerncia
ou
Exposio ao antgeno
exponencial da aloimunizao acima de 15 transfuses
Mltiplos Ac em mais de 50% dos aloimunizados Olujohungre et al, 2001
Associao de imungenos
Influncia a resposta imune ?
Vrios imungenos
1a
2a .
...
Receptor da transfuso
Sexo Idade Via de contato c/ Ag HLA TREGS Sinal inflamatrio ? Modelos p/ clculo
Aloimunizao X sexo
1 : 2.7 Winters et al, 2001 1 : 2 Giblett, 1977 ;Walker, 1989; Spielmann & Seidl,
1974; Blumberg et al, 1984, Seyfried & Walewska, 1990; Rosse et al, 1990; Hoeltgl et al, 1995
<
incluindo gestantes
excluindo gestante
Aloimunizao X idade
No influencia
Capacidade de aloimunizao no
com a idade
Dzik, 1986
>
Transfuso > Gestao
Por que ???
Imunognicidade - clculos
Relao Freq do alo Ac X oportunidade de aloimunizao Ag Fya e K Clculo - Modelo Giblett, 1961; Winters et al, 2001 Encontrado !!
R isco de aloimunizao pelo Ag K 3,5 vezes < que pelo Fya Anti K 2,5 vezes mais freqente que anti- Fya
?????
HLA
Marx, 1987 Science
Resposta imune depende em parte do produto do gene HLA-DR
Imunogenicidade de Ag protecos Polimorfismos do HLA-DR influencia no processo de aloimunizao Seleo de peptdios apresentados MHC classe II aos linfcitos T
HLA
Imunognicidade intrinseca relacionado com DRB1* Molculas de restrio capazes de apresenntar o fragmento pepetdio
HLA claseII HLA claseII
HLA
Imunognicidade intrinseca relacionado com DRB1* Molculas de restrio capazes de apresenntar o fragmento pepetdio
HLA claseII HLA claseII
Pacientes previamente sensibilizados Risco 4X maior de produzir novos aloAc !! Risco 4X maior de
Imunognicidade
Relao Freq do alo Ac X oportunidade de aloimunizao HLA claseII HLA claseII
Noizat-Pirenne et al, 2006 Transfusion HLA classe II - HLA-DRB1* 2 grupos/caucasoides:
anti-Fya e anti-K
Imunognicidade
Noizat-Pirenne et al, 2006 -Transfusion
Anti K: Numerosas molculas DRB1* Anti K: Numerosas molculas DRB1* A oloimunizao contra Ag K no esta A oloimunizao contra Ag K no esta restrita a especificidade DRB1* restrita a especificidade DRB1*
Imunogenicidade relativa
Reviron et al, 2005
HLA claseII HLA claseII
Aloimunizao Jk X HLA-DRB1
Anti- Jka : frequncia de HLA 55% Anti- Jka : frequncia de HLA 55% Populao geral DRB1: 19% Populao geral DRB1: 19% Diferena estatstica significante Diferena estatstica significante Provvel relao DRB1 e antiJka Provvel relao DRB1 e antiJka
Aloimunizao X Tregs
Cls T regulatrias / Tolerncia perifrica
Modelos animais
Yu et al, 2007 Am J Hematol
Tregs participam no mecanismo de aloimunizaco . Como ?
Modulao da resposta imune /efeito mediado por citokinas
Sinal inflamatrio
Sinal de perigo
Varivel independente que regula imunizao humoral
Modelos animais
Hendricksonet al, 2006 (Blood ) e 2008 (Transfusion) Zimring & Hendrickson, 2008
Sinal inflamatrio
Sinal de perigo
Infeco sub clnica Infeco sub clnica doador doador Contaminao de hemocomponentes Virus, bact... Presena citokinas no hemocomponente
Leucoreduo !? Leucoreduo !?
Hendrickson, 2006
Sinal inflamatrio
Leucoreduo
Aloimunizaco
Efeito imune modulatrio (down regulator linf T auxiliar Th1 )
Vanvakas, 1998; Blumberg & Heal , 2000; Blumberg et al, 2003. Hendriksono et al, 2006 (modelo animal)
No altera - Discordantes
???
?...
Imunognicidade - clculos
Tormey & Stack 2009; Blood (outubro)
Equao de Giblett + fator de correo
Considerou ......persistncia do Ac Apenas / eliminou AloAc relacionados c/ gestao Excluiu Ac reativos a TA
Jka: Imunognicidade 2-26X maior sub estimada / ttlo do Ac circulao Lea > P1 > M > Lea
N0
13 255pcts transfuses 1 CH
N0
13 255pcts transfuses 1 CH
13 255pcts N0 transfuses 1 CH
relao c/ N0 de transfuses Modelo determinou 2 distintas populaes Diferentes riscos imunolgicos a transfuses
Concluses
Antgeno/imungeno
Transfuso de CH
fenotipados Genotipados Compatibilidade sorolgica e molecular!!!!
Receptor
Definir bons respondedores
Estudo molecular HLA classe II HLA DRB1
Concluses
Antgeno/imungeno
Transfuso de CH
fenotipados Genotipados Compatibilidade sorolgica e molecular!!!!
Receptor
Definir bons respondedores
Estudo molecular HLA classe II HLA DRB1
Futuro...
Campbell-Lee S
Agradecimentos aos docentes, mdicos e funcionrios do Hemocentro Hunicamp Agradecimentos aos docentes, mdicos e funcionrios do Hemocentro Hunicamp