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FARMACOLOGIA GERAL APOSTILA I

1) Conceitos gerais 2) Farmacodinâmica 3) Farmacocinética

Professor Bráulio Marcone de Castro

1) CONCEITOS GERAIS

Farmacologia geral: refere-se ao estudo dos aspectos bioquímicos e fisiológicos dos efeitos dos fármacos, incluindo absorção, distribuição, metabolismo, eliminação, toxicidade e mecanismos específicos de ação dos fármacos. È dividida em duas partes:

a farmacocinética e farmacodinâmica (Goodman e Gilman, 2006).

Farmacocinética: refere-se ao processamento dos fármacos no organismo, incluindo sua absorção, distribuição, biotransformação e excreção (Goodman e Gilman, 2006).

Farmacodinâmica: estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação (Goodman e Gilman, 2006).

Farmacologia clínica: preocupa-se com os padrões de eficácia e segurança da administração de medicamentos (Goodman e Gilman, 2006).

Farmacoterapia: A aplicação dos medicamentos na prevenção ou tratamento de doenças (Portaria 3916/98).

Fármaco: Uma substância química definida, com propriedades ativas, produzindo efeito terpêutico, e que é o princípio ativo do medicamento (Portaria 3916/98)

Droga: Qualquer substância capaz de produzir alterações em uma determinada função biológica através de suas ações químicas (Katzung, 2005)

Farmoquímicos: Todas as substâncias ativas ou inativas que são empregadas na fabricação de produtos farmacêuticos (Portaria 3916/98).

Medicamento: Produto farmacêutico com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico (Portaria 3916/98).

Esquema representando a sequência de fases por que passa um fármaco até que exerça seu efeito

Esquema representando a sequência de fases por que passa um fármaco até que exerça seu efeito farmacológico

2.

FARMACODINÂMICA

Objetivos:

  • Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.

Delinear

as

interações

químicas

entre

o

fármaco

e

a

célula-alvo,

caracterizando toda a sequência e abrangência de ações de cada fármaco.

O conhecimento da farmacodinâmcia permite:

  • Utilização terapêutica racional.

  • Projeto de novos e melhores agentes.

2.1) Mecanismo de ação

No

que

concerne

ao

mecanismo

de

ação,

classificados em dois grandes grupos:

os

fármacos

podem

ser

  • a) Fármacos estruturalmente inespecíficos: cuja atividade é resultante da interação com pequenas moléculas ou íons. É dependente das propriedades físico-químicas, como solubilidade, grau de acidez, capacidade de adsorção e poder oxi-redutor. Ex: Manitol (diurético osmótico), Leite de magnésia Phillips (laxante), Bicarbonato (anti-ácido).

  • b) Fármacos estruturalmente específicos: cuja atividade resulta da interação com sítios bem definidos, apresentando alto grau de seletividade. As drogas desse grupo também apresentam uma realação definida entre sua estrutura e a atividade exercida. São representados pela maioria dos fármacos atuais, se tornando a partir de agora nosso prinicipal alvo de estudo.

Os efeitos das maiorias dos fármacos resultam de sua interação com os componentes macromoleculares do organismo. Tais interações alteram a função do componente pertinente, iniciando assim as alterações bioquímicas e fisiológicas características da resposta ao fármaco. O termo receptor, refere-se portanto ao componente macromolecular funcional do organismo com o qual o fármaco interagiria (Goodman e Gilman, 2006).

Tal definição nos leva a dois corolários:

  • Fármacos não criam efeitos, porém modulam funções fisiológicas intrínsecas.

  • Determinado fármaco é potencialmente capaz de alterar a velocidade de uma determinada função corporal.

As proteínas formam a classe mais importante de receptores de fármacos. Os exemplos são os receptores de hormônios, fatores de crescimento e neurotransmissores, além de enzimas e proteínas estruturais. Entretanto, ácidos nucléicos também são alvos , especialmente no tratamento de doenças como câncer. A seguir, apresenta-se uma revisão das principais classes de receptores, destacando-se suas principais características.

2.2 Proteínas reguladoras

O termo receptor tem sido usado de modo operacional para designar qualquer macromolécula celular à qual um fármaco se liga para iniciar seus efeitos. Entre os receptores de fármacos mais importantes estão as proteínas reguladoras de funções celulares. As ações reguladoras de um receptor podem ser exercidas diretamente em seu alvo, as proteínas efetoras, ou conduzidas através de moléculas/íons intermediários de sinalização denominadas transdutoras ou segundos mensageiros. Receptor, proteínas efetoras e transdutores são denominados em conjunto de sistema receptor-efetor ou via de transdução de sinais.

As proteínas formam a classe mais importante de receptores de fármacos. Os exemplos são os receptores

2.3 Famílias estruturais de proteínas reguladoras

Receptores acoplados à proteína G

Uma grande família de receptores utiliza proteínas heterotriméricas (compostas de três diferentes sub-unidades) reguladoras de ligação ao GTP, proteínas G, como transdutores para conduzir sinais para suas proteínas efetoras. São efetores de receptores acoplados à proteína G, as enzimas como a adenilciclase e a fosfolipase C, e os canais iônicos seletivos para Ca ++ e K + .

  • São a principal família de receptores de membrana

  • Apresentam sete hélices transmembrana

  • 90% estão no cérebro

  • Alvo de 70% dos fármacos prescritos

Receptores acoplados à proteína G Uma grande família de receptores utiliza proteínas heterotriméricas (compostas de três

Essquema geral de um receptor acoplado à proteína G, destaca-se o sítio de ligação do agonista, a presença de 7 hélices transmembrana e o sítio de ligação à proteína G (de localização citoplasmática).

As proteínas G são compostas de três sub-unidades, denominadas de α, β e γ. Com a ligação de um agonista, o receptor promove a ligação de uma molécula de GTP (Guanosina trifosfato) à subuinidade α, que então torna-se ativa e dissocia- se das subunidades β e γ (que permanecem unidas). Tanto a sub-unidade α quanto as sub-unidades β e γ (em conjunto) são capazes de ativar diferentes proteínas efetoras quando ativas. As subunidades permanecem ativas até que o GTP seja hidrolisado em GDP, em uma reação catalisada pela própria sub- unidade α. A sequência de tais passos é representada na figura abaixo.

Agonista Canais iônicos Adenil ciclase Fosfolipase A2 Fosfodiesterases
Agonista
Canais iônicos
Adenil ciclase
Fosfolipase A2
Fosfodiesterases

Esquema representando a ativação da proteína G e subsequente ativação de mecanismos efetores induzida por ligação de um agonista ao receptor.

Cada receptor pode ativar diferentes proteínas G, cuja ação pode regular a atividade de diferentes efetores. Portanto, forma-se uma rede complexa de interações que permitem uma regulação coordenada de diferentes funções celulares.

Sistemas de segundos mensageiros

Os sinais fisiológicos também são integrados no interior da célula como resultado de interações entre vias de segundos mensageiros. Os segundos mensageiros (transdutores) mais bem estudados são AMP cíclico, Ca ++ , fosfatos de inositol, diacilglicerol e óxido nítrico. A comunicação por segundos mensageiros permite:

  • Amplificação de sinais

  • Integração de sinais

Monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico)

O AMP cíclico é produzido a partir da ação da enzima adenilato ciclase sobre o ATP (trifosfato de adenosina). A enzima adenilato ciclase é, por sua vez, controlada pela proteína G ativada. As moléculas de AMPc formadas ativam proteínas cinases, que são capazes de fosforilar outras enzimas intracelulares e desencadear diferentes efeitos. É necessário ressaltar que a ativação pelo agonista de diferentes tipos de proteína G desencadeia diferentes efeitos sobre a atividade da adenilato ciclase, que vão da ativação à inibição . O AMPc é eliminado pela associação de hidrólise enzimática, catalisada por fosfodiesterases, e extrusão por proteínas de membrana. Ações mediadas pelo AMPc:

  • Mobilização de energia armazenada

  • Conservação de água pelos rins

  • Promoção da homeostase do cálcio

  • Aumento da contratilidade cardíaca

O AMPc como segundo mensageiro na ação do Glucagon

AMPc
AMPc

Fosfoinositídeos e Cálcio

A ativação da fosfolipase C (PLc), enzima presente na membrana, leva à hidrólise do fosfolipídio de membrana, o fosfatidil inositol-4,5-difosfato (PIP 2 ), com produção dos segundos mensageiros 1,4,5-trifosfato de inositol (IP 3 ) e diacilglicerol (DAG). O IP 3 mobiliza o cálcio das organelas intracleulares (retículo endoplasmático e mitocôndria) e o DAG auxilia o cálcio na ativação da proteína quinase C. O cálcio citosólico é um regulador muito eficaz, que atua através de efetores como a calmodulina e a proteína quinase C (processo visualizado no esquema abaixo). O cálcio participa de processos tais como:

  • Exocitose de neurotransmissores

  • Contração muscular

  • Diferenciação celular

  • Fecundação

A ativação da fosfolipase C (PLc), enzima presente na membrana, leva à hidrólise do fosfolipídio de

Monofosfato de guanosina cíclico (GMPc)

Apresenta um mecanismo semelhante ao AMPc, porém apresenta seu papel limitado a alguns tipos de células. Age estimulando a proteína quinase G, mediando as ações vasodilatadoras do óxido nítrico. No esquema abaixo, mostra-se o efeito vasodilatador do Sildenafil (Viagra), através do aumento dos níveis de GMPc.

Canais de K + abertos O sildenafil inibe a degradação de GMPc Relaxamento muscular
Canais de K + abertos
O sildenafil inibe a degradação de GMPc
Relaxamento muscular

Concluindo:

  • A ativação de receptores acoplados à proteína G podem desencadear diferentes vias de sinalização.

  • Há diferentes tipos de proteína G, bem como diferentes vias de sinalização.

  • As vias de sinalização não agem isoladamente, mas de maneira integrada.

Receptores ligados a canais (ionotrópicos)

Os receptores de diversos neurotransmissores formam na membrana plasmática canais seletivos para íons regulados por agonistas, denominados canais iônicos controlados por ligante. São encontrados em tecidos excitáveis, como sistema nervoso central, junção neuromuscular e gânglios autônomos. Os canais iônicos controlados por ligante atuam na regulação do fluxo de íons através dos canais da membrana plasmática, produzindo despolarização ou hiperpolarização. Todos são proteínas e compostos por diversas sub- unidades.

Há diversos exemplos de canais iônicos controlados por ligante, dentre os quias se destacam:

  • Receptor nicotínico (ligante acetilcolina)

  • Receptor GABA A (ligante ácido gama aminobutirico)

  • Receptor 5-HT3 (ligante serotonina)

  • Receptor AMPA (ligante glutamato)

Representação esquemática de receptor GABAa com seus sítios de ligação
Representação esquemática de receptor GABAa com seus sítios de ligação

O canal GABAa é composto por cinco subunidades, sendo ativado pela ligação de GABA, que desencadeia o aumento do influxo de íons clorteo através do canal. Como cloreto possui carga negativa, trata- se de um efeito hiperpolarizante. O canal GABAa possui um sítio, distinto do sítio para GABA, no qual se ligam fármacos benzodiazepínicos, que modulam positivamente a condutância ao cloreto.

É interessante ressaltar que canais iônicos também podem ser controlados através de proteínas G ativadas. Assim, por exemplo, a proteína Gs abre os canais de Ca ++

no

miocárdio e no músculo esquelético; enquanto a proteína Gi induz à abertura de canais de K + presentes no coração e no músculo liso.

Acetilcolina Receptor muscarínico M2 Canal de K+ acoplado causa hiperpolarização e lentifica batimentos cardíacos
Acetilcolina
Receptor muscarínico M2
Canal de K+ acoplado
causa hiperpolarização e
lentifica batimentos cardíacos

A ligação da acetilcolina ao receptor muscarínico M2

no miocárdio leva à ativação da proteína Gi,

que por sua vez induz a abertura de canais de potássio presentes na membrana cardíaca. O efluxo de potássio

do interior celular causa hiperpolarização, tendo como consequências fisiológicas a redução da frequência e força de contração da musculatura cardíaca.

Receptores ligados à Tirosina quinase

O maior grupo de receptores com atividade enzimática intrínseca são as proteinocinases da superfície celular, que exercem seus efeitos reguladores pela fosforilação de proteínas efetoras na face interna da membrana plasmática. O sítio de ligação do agonista e o sítio catalítico situam-se, respectivamente, nas faces externa e interna da membrana plasmática. Na maioria dos casos a enzima é do tipo tirosina quinase, sendo o melhor exemplo o receptor de insulina (esquematizado abaixo).

A insulina liga ao receptor Há uma mudança de conformação no receptor Há ativação do domínio
A insulina liga
ao receptor
Há uma mudança de
conformação no receptor
Há ativação do domínio
quinase intracelular
Inicia-se a fosforilação
de proteínas efetoras
intracelulares
Respostas
celulares

Receptores que regulam a expressão gênica

Diferentemente das três classes anteriores de receptores, esses receptores consistem em proteínas solúveis intracelulares (citoplasmáticas ou nucleares) que respondem a mensageiros químicos lipossolúveis que penetram na célula. A proteína receptora tem a capacidade de de ligar-se a genes específicos, porém é mantida inibida até a ligação do agonista à sua estremidade carboxiterminal. Com a ligação do agonista, a proteína receptora fixa a regiões específicas iniciando o processo de transcrição gênica. Todos os hormônios esteróides (glicocorticóides, mineralocorticóides, androgênios, estrogênios, progesterona), a tiroxina, a vitamina A e a vitamina D funcionam dessa maneira. Tal mecanismo de sinalização é o mais lento em termos de produção de sua ação (ver esquema abaixo).

Ligação de hormônio esteróide ao receptor Tradução Translocação de receptor esteróide para o núcleo Ligação do
Ligação de hormônio
esteróide ao receptor
Tradução
Translocação de receptor
esteróide para o núcleo
Ligação do complexo
ao sítio de regulação no
Transcrição

2.4 Regulação dos receptores

Os receptores são sujeitos a muitos processos reguladores e homeostáticos, que incluem:

  • Síntese e degradação do receptor

  • Fosforilação

  • Internalização

  • Associação a outras proteínas reguladoras

A estimulação contínua das células leva a um estado de dessensibilização, de

modo que o efeito que segue à exposição contínua de uma mesma concentração de um fármaco é reduzida. Esse fenômeno é muito importante nas situações terapêuticas, um exemplo é a resposta mais fraca ao uso repetido de agonistas β adrenérgicos, como os broncodilatadores no tratamento da asma. Clinicamente, o fenômeno é conhecido como tolerância. Pode ocorrer supersensibilidade dos receptores com a administração crônica de um antagonista. Por exemplo, a súbita suspensão do propanalol num paciente que esteve tomando cronicamente este fármaco pode precipitar disritmias. Trata-se do

“efeito rebote”.

A estimulação contínua das células leva a um estado de dessensibilização, de modo que o efeito

Esquema demonstrando o processo de dessensibilização frente a administração repetida de uma droga, bem como o processo de recuperação após um período sem administração da droga.

2.5 Farmacologia dos receptores

Objetivo:

compreender

e

quantificar

os

efeitos

dos

fármacos

nos

sistemas

biológicos.

Teoria clássica dos receptores

A teoria de ocupação dos receptores, na qual admite-se que a resposta origina de um receptor ocupado por um fármaco, se baseia na lei de ação das massas. Assume-se que a interação entre as duas espécies moleculares, droga e receptor, leva ao efeito farmacológico, sendo a magnitude desse efeito uma função direta do complexo droga- receptor formado (observe o esquema abaixo).

Principais postulados da teoria:  A intensidade da resposta é proporcional à fração dos receptores ocupados

Principais postulados da teoria:

  • A intensidade da resposta é proporcional à fração dos receptores ocupados por uma droga, e observa-se uma resposta máxima quando todos os receptores estão ocupados.

  • Uma droga e seu receptor possuem características estruturais complementares, no modelo chave-fechadura.

Entretanto, observa-se atualmente que não é necessário que todos receptores de uma célula estejam ocupados por agonistas para que se tenha uma resposta máxima. Em outras palavras, há um certo número de receptores de reserva. Quanto à ação exercida através dos receptores, é necessário definir dois conceitos:

Afinidade: refere-se à capacidade da droga de combinar-se com o receptor

Eficácia (atividade intrínseca): Refere-se à capacidade da droga de ativar o receptor em consequência de sua ocupação.

Portanto,

Agonistas: exibem afinidade e atividade intrínseca máxima. Ex: Adrenalina, histamina.

Antagonistas: possuem afinidade, porém nenhuma atividade intrínseca.

Agonistas parciais: exibem afinidade, porém eficácia submáxima, como, por exemplo, nalorfina.

Agonistas inversos: possuem afinidade, porém eficácia de sinal negativo, reduzindo o efeito abaixo dos níveis basais. Ex: Buspirona.

A teoria contemprânea, tem como base as premissas anteriores, mas inova ao propor o conceito de equilíbrio entre formas ativas e inativas do receptor. Segundo a teoria, denominada Teoria da agregação-ativação, há um equilíbrio dinâmico entre as formas ativas e inativas do receptor. Assim:

Agonistas deslocam o receptor para o estado ativo, produzindo assim a resposta celular.

Antagonistas não deslocam o equilíbrio.

Agonistas parciais deslocam o equilíbrio para o estado ativo, em menor intensidade que os agonistas plenos.

Agonistas inversos deslocam o equilíbrio para o estado inativo.

Resumindo ...

Agonistas parciais: exibem afinidade, porém eficácia submáxima, como, por exemplo, nalorfina. Agonistas inversos: possuem afinidade, porém

Relação de dose-resposta

À medida que aumenta-se a dose administrada a determinado indivíduo ou a um tecido isolado, haverá aumento no efeito farmacológico observado. Em determinada dose, o efeito produzido atingirá um nível máximo. O gráfico pode ser representado com valores de concentração lineares ou em escala logarítimica. A representação com escala log traz vantagens como:

  • Ampla gama de doses da droga pode ser facilmente indicada num gráfico.

  • A comparação entre agonistas torna-se mais fácil.

 Ampla gama de doses da droga pode ser facilmente indicada num gráfico.  A comparação

Para você pensar: qual o significado de uma inclinação acentuada

de uma

curva dose-resposta? E de uma curva com inclinação plana?

Potência e eficácia

A eficácia refere-se ao efeito máximo de um fármaco, independe da inclinação ou da posição da curva de dose-resposta. A potência, uma medida comparativa, refere-se às diferentes doses de dois fármacos necessárias para produzir o mesmo efeito. A potência é determinada por quatro fatores:

  • Densidade de receptores

  • Acoplamento receptor-resposta

  • Eficácia

  • Afinidade

A potência pode ser medida através da ED 50, ou seja, a dose necessária para se atingir 50% do efeito máximo. Assim, quanto menor o valor de ED 50 mais potente será um fármaco.Através dos gráficos abaixo analisaremos algumas situações.

O fármaco A é mais eficaz e com potência similar ao fármaco B. O fármaco A

O fármaco A é mais eficaz e com potência similar ao fármaco B.

O fármaco A é mais eficaz e com potência similar ao fármaco B. O fármaco A

O fármaco A é mais potente que o fármaco B.

Antagonismo

O fármaco A é mais eficaz e com potência similar ao fármaco B. O fármaco A

Antagonismo farmacológico

O fármaco A é mais eficaz e com potência similar ao fármaco B. O fármaco A
Antagonismo Antagonismo fisiológico
Antagonismo
Antagonismo fisiológico

Antagonismo químico

Competitivo

Não competitivo

Ocorre antagonismo farmacológico quando um antagonista impede a interação de um agonista com seus receptores para produzir um determinado efeito. Esse tipo de antagonismo pode ser competitivo ou não-competitivo.

(1) Antagonismo competitivo

  • Os antagonistas competitivos competem com agonistas de modo reversível pelo mesmo sítio receptor.

  • Na presença do antagonista, a curva de dose-resposta é desviada para a direita, indicando a necessidade de maior concentração de agonista para obter-se a mesma resposta quando o antagonista está ausente.

  • Na presença do antagonista, se for administrada uma quantidade suficiente de agonista, o E max pode ser obtido, indicando que a ação do antagonista foi vencida. Este processo reulta em desvio paralelo da curva de dose log-resposta, conforme ilustrado na fugura abaixo.

Ocorre antagonismo farmacológico quando um antagonista impede a interação de um agonista com seus receptores para

(2) Antagonismo não-competitivo

  • O antagonista não-competitivo liga-se irreversivelmente ao sítio receptor ou a outro sítio que iniba a resposta ao agonista.

  • Independentemente da quantidade de agonista administrada, é impossível vencer a ação do antagonista.

  • Isto resulta num desvio não-paralelo da curva de dose log-resposta, com E max menor. No gáfico abaixo, observa-se que o aumento da concentração do antagonista não-competitivo reduz a resposta máxima desencadeada pelo agonista.

O antagonismo não competitivo pode ser produzido por um outro tipo de fármaco, denomimado antagonista alostérico.

O antagonismo não competitivo pode ser produzido por um outro tipo de fármaco, denomimado antagonista alostérico. Esse tipo de fármaco produz seu efeito ligando a um local no receptor diferente do local do agonista primário, alterando assim a afinidade do receptor pelo agonista. Em contraste, alguns agentes alostéricos podem potencializar o efeito do agonista, como os benzodiazepínicos fazem com o efeito do GABA (ver gráficos abaixo).

O antagonismo não competitivo pode ser produzido por um outro tipo de fármaco, denomimado antagonista alostérico.

Na primeira situação, o agente alostérico reduz a ação do agonista, visto que com um aumento de sua concentração, tem-se uma redução do efeito máximo do agonista. Na segunda situação, a ligação do modulador alostérico desloca a curva de dose-resposta para a esquerda, portanto aumentando o efeito do agonista.

Antagonismo fisiológico

Aqui, os fármacos atuam independentemente em dois receptores diferentes. È exemplificado pelo antagonismo entre acetilcolina e adrenalina em relação ao cronotropismo cardíaco. No gráfico abaixo, observa se que a adrenalina aumenta a frequência cardíaca (via receptor adrenérgico β1), um efeito antagonizado pela acetilcolina (via receptor muscarínico M2).

Antagonismo fisiológico Aqui, os fármacos atuam independentemente em dois receptores diferentes. È exemplificado pelo antagonismo entre

Antagonismo químico

Também conhecido como antagonismo por neutralização, ocorre quando dois fármacos combinam-se formando um composto inativo.Por exemplo, os fármacos que contêm o grupo sulfidrila (-SH), quando combinados com mercúrio ou arsêncido deixam de exibir ações agonistas.

  • O KMnO 4 oxida alcalóides, sendo utilizado para lavagem gástrica no envennamento.

  • Taninos + alcalóides: forma-se o tanato de alcalóide insolúvel.

2.6 Índice terapêutico

O índice terapêutico é uma relação utilizada para avaliar segurança e utilidade de determinado fármaco para uma indicação. Trata-se de uma medida que descreve a relação entre as doses de um fármaco necessárias para produzir efeitos não desejados e desejados.

(1) A fórmula é: IT = LD 50 /ED 50

Onde LD 50 é a dose mínima letal ou tóxica para 50% da população, e ED 50 é a dose mínima eficaz para 50% da população.

2.7 Natureza química das interações entre fármaco e receptor

  • Forças eletrostáticas Ión-dipolo Dipolo-dipolo

o

o

  • Ligações de hidrogênio

  • Forças de Van der Waals

  • Interações hidrofóbicas

  • Ligações covalentes (no antagonismo não competitivo e na inibição irreversível de enzimas)

  • Fatores estereoquímicos são importantes (lembrar-se da tragédia da talidomida)

3. Farmacocinética

3.1 Princípios gerais

Transporte de fármacos. O movimento das moléculas de fármacos no organismo afeta a sua absorção, distribuição e excreção. Os fármacos podem atravessar as membranas celulares por difusão passiva, difusão mediada por transportadores, transporte ativo ou endocitose.

2.7 Natureza química das interações entre fármaco e receptor  Forças eletrostáticas Ión-dipolo Dipolo-dipolo o o

Representação da membrana plasmática, caracterizada por apresentar uma bicamada lipídica, com a presença de proteínas e por ser relativamente impermeável a moléculas polares.

Difusão passiva. A maioria dos compostos estranhos penetram nas células por

difusão na forma não-ionizada através da membrana lipídica. Os fatores que afetam a passagem de uma molécula através de uma membrana incluem:

  • Tamanho da molécula

  • Carga da molécula

  • Coeficiente de particção lipídio/água da molécula (lipossolubilidade)

  • Gradiente de concentração

  • Temperatura

A difusão passiva baseia-se na Lei de Fick:

dQ/dt = ( - D)(A)(dc/dx)

Onde dQ/dt

é a velocidade de fluxo do fármaco;

D, a constante de difusão

da

molécula, que depende da temperatura; A, a área de superfície de absorção, e dc/dx o

gradiente de concentração. Portanto:

(1) Quanto maior o gradiente de concentração, maior a taxa de absorção (2) Quanto maior a superfície de absorção, maior o fluxo de fármaco (3) A constante de difusão, D, é diretamente proporcional à temperatura e inversamente relacionada com o tamanho molecular. (4) Quanto maior o coeficiente de partição lipídio/água, maior o fluxo do fármaco. Na difusão simples, as moléculas atravessam as membranas lipídicas na forma não carregada. A distribuição da forma não carregada é uma função do pKa da molécula e do pH do meio, sendo expressa pela equação de Henderson-Hasselbalch:

Se o fármaco for um ácido fraco:

pKa = pH + log

concentração do ácido não-ionizado concentração do ácido ionizado

Se o fármaco for uma base fraca:

pKa = pH + log

concentração da base ionizada

concentração da base não ionizada

Por conseguinte, o pH do meio afeta a absorção e excreção de um fámaco que sofre difusão passiva.

  • A Aspirina e outros ácidos fracos são bem absorvidos no estômago devido ao meio ácido

  • Os fármacos alcalinos são bem absorvidos no intestino delgado, que possui um pH elevado.

  • Como o pH da urina é ácido, os fármacos fracamente ácidos podem sofrer reabsorção extensa a partir da urina. Se o pH da urina for aumentado, pode ocorrer aumento na excreção do fármaco ácido.

Difusão mediada por transportador (facilitada)

Neste tipo de transporte, o movimento através da membrana é facilitado por uma macromolécula. São observadas as seguintes propriedades:

  • Trata-se de um processo saturável

  • Não requer energia

  • É seletivo

  • Requer um gradiente químico favorável

Transporte ativo

Apresenta as seguintes características:

  • O movimento é mediado por uma macromolécula

  • Trata-se de um processo saturável

  • É seletivo

  • Requer energia metabólica

  • Transporta moléculas contra um gradiente de concentração

No gráfico abaixo, compara-se o processo ativo com o processo passivo.

 Como o pH da urina é ácido, os fármacos fracamente ácidos podem sofrer reabsorção extensa

Endocitose

Processo de menor importância, no qual a célula utiliza um sistema de vesículas para interiorização de moléculas.

Transporte paracelular

Além dos processos que envolvem transporte através da membrana plasmática, há o transporte através de poros aquosos existentes entre as células, denominado paracelular. Geralmente o tamanho da molécula é limitado a 200 daltons.

Exemplos de fármacos e mecanismos de transporte

Difusão passiva: Propanolol, Testosterona, Naproxeno.

Mediado por carreadores: Cefalexina, Captopril, Levodopa

Paracelular: Cimetidina, Loperamida, Atenolol

3.2 Processos farmacocinéticos

Absorção

Distribuição

Biotransformação

Eliminação

Absorção

A absorção refere-se ao movimento da droga do seu local de administração para a circulação. A via de administração constitui um importante determinante da taxa e eficácia de absorção. A via oral constitui a via mais comum.

Vantagens da adminstração oral:

  • Mais segura

  • Formas posológicas convenientes

  • Evita-se a ocorrência de rápidos níveis sanguíneos elevados

Desvantagens:

  • Taxa de absorção variável

  • Irritação da mucosa

  • Necessita de maior consentimento do paciente

  • Ocorrência de metabolismo de primeira passagem hepático

Metabolismo de primeira passagem: Extenso metabolismo que ocorre antes do fármaco atingir seu local de ação. Pode ser hepático, intestinal ou pulmonar.

Hepático

Intestinal

Pulmonar

AAS

Metoclopropamida

Nortriptilina

Morfina

Clorpromazina

Imipramina

Propanolol

Alfametildopa

Clorpromazina

Imipramina

Sulfamidas

As vias parenterais não utilizam o trato gastrointestinal. Exemplos:

  • Intravenosa

  • Intramuscular

  • Subcutânea

  • Intraperitoneal

  • Intra-tecal

  • Transdérmica

Vantagens da administração parenteral:

  • Resposta mais rápida, necessária em situações de emergência

  • A dose pode ser administrada com mais precisão

  • Permite a titulação da dose

Desvantagens:

  • Maior risco de efeitos adversos

  • Necessária formulação estéril

  • Não é apropriada para substâncias insolúveis

A biodisponibilidade refere-se à taxa e extensão com que um fármaco administrado atinge a corrente sanguínea; este parâmetro é especialmente importante quando o fármaco é administrado por via oral. Os fatores que influenciam a biodisponibilidade incluem:

  • Solubilidade do fármaco no conteúdo gástrico

  • Padrões dietéticos

  • Forma farmacêutica

  • Controle de qualidade na fabricação e formulação do fármaco

Via

Biodisponibilidade

Intravenosa

100%

Intramuscular

75

a 100%

Subcutânea

75

a 100%

Oral

5

a 100%

Retal

30

a 100%

Inalação

5

a 100%

Transdérmica

80

a 100%

BIODISPONIBILIDADE RELATIVA - Quociente da quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um preparado e a quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um produto de referência que contenha o mesmo princípio ativo (Portaria 3916/98).

BIOEQUIVALÊNCIA- Consiste em determinar se as formas farmacêuticas teste e referência contendo doses iguais do mesmo fármaco são equivalentes ou não, em termos das suas velocidades e extensões de absorção.

Parâmetros avaliados:

  • Concentração máxima atingida

  • Tempo para atingir a concentração máxima

  • Área sob a curva de concentração

Distribuição dos fármacos

Uma vez alcançada a corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para outros tecidos.Alguns fármacos podem ligar-se de modo reversível a várias proteínas plasmáticas, isto é, albuminas ou globulinas. (1) O fármaco na forma ligada e o fármaco livre atingem um equilíbrio (2) Somente o fármaco livre exerce um efeito biológico (3) O fármaco ligado não é metabolizado nem eliminado

Algumas áreas do corpo não são facilmente acessíveis a fármacos (cérebro por exemplo), devido à existência de barreiras anatômicas. A placenta também limita a distribuição de alguns fámacos. Alguns fármacos podem ser sequestrados em depósitos de armazenamento, como os fármacos altamente lipossolúveis no tecido adiposo. Assim, temos alguns fatores que afetam a distribuição:

  • Coeficeiente de partição do fármaco

  • pKa do fármaco

  • Grau de ligação às proteínas plasmáticas

  • Afinidade por diferentes tecidos

  • Doenças como insuficiência cardíaca, cirrose

  • Relação de massa corporal magra

Volume aparente de distribuição. Pressupondo que o corpo se comporta como um único comportamento homogêneo com volume V no qual a droga penetra imediatamente e se distribui de modo uniforme.

V= dose administrada

Concentração plasmática

Como, na realidade, o fármaco não se distribui homogeneamente, trata-se de um

volume “aparente” de distribuição, que pode ser definido como sendo “ o volume possível de acomodar toda a droga no corpo, se a concentração fosse a mesma que a do plasma”. Apresentam baixos valores de “V”:

  • Drogas altamente polares (estreptomicina e a gentamicina)

  • Drogas extensivamente ligadas a proteínas plasmáticas (fenilbutazona e varfarina)

Apresentam altos valoresde “V”:

  • sequestradas

Drogas

em

tecidos

extravasculares

(digoxina,

propanolol,

morfina)

Estados patológicos como ICC, uremia, cirrose hepática, desnutrição valores de V.

alteram

Biotransformação

Refere-se ao processo de alteração química do fármaco no organismo. Esse processo é necessário para transformar compostos não-polares em polares, de modo que não sejam reabsorvidos nos túbulos renais, e assim excretados. O fígado constitui o principal local de metabolismo de muitos fármacos, entretanto pulmões, rins e pele também possuem capacidade de metabolização. O metabolismo quase sempre resulta em inativação, mas alguns fármacos são ativados pelo metabolismo (pró- fármacos). As reações de metabolização ocorrem em duas fases (que nem sempre seguem tal ordem):

Reações de fase I

Oxidação, redução ou hidrólise

Forma produtos mais reativos quimicamente (geralmente hepatotóxicos)

Reações de fase II

Conjugação (Glicuronidação, Acetilação, Metilação, Sulfatação)

Forma compostos inativos e facilmente excretáveis

O principal sistema de oxidação encontra-se no retículo endoplasmático liso, sobretudo em células hepáticas. Os principal componente deste sistema enzimático é o sistema do citocromo P-450. Na figura abaixo são mostradas as reações no citocromo P-450 que têm como cosequência a oxidação do fármaco.

Biotransformação Refere-se ao processo de alteração química do fármaco no organismo. Esse processo é necessário para

Fatores que afetam o metabolismo de fármacos:

  • Genéticos

  • Vias de administração

  • Dieta

  • Posologia

  • Idade

  • Sexo

  • Doenças

  • Fármacos

Alguns fármacos são capazes de alterar o metabolismo, seja por indução ou inibição enzimática:

Fármacos indutores. São os fármacos que tem a propriedade de, mediante administração repetida, promover o aumento da taxa de síntese ou lentificar a taxa de degradação do citocromo P450. Exemplos:

  • Fenobarbital, rifampicina e glicocorticóides induzem as enzimas CYP3A

  • Izoniazida e álcool induzem a CYP2E1

  • Hidrocarbonetos policíclicos encontrados na fumaça do cigarro induzem as isoenzimas CYP1A .

Consequências da indução

  • Redução da ação de fármacos metabolizados

  • Aumento da ação de fármacos ativados pelo metabolismo

  • Tolerância farmacocinética (carbamazepina, rifampicina)

Fármacos inibidores do metabolismo. Alguns fármacos podem inibir o metabolismo de outro, se utilizarem a mesma enzima ou co-fatores. Obviamente, a inibição do metabolismo de drogas ocorre de modo dose-dependente e pode precipitar toxicidade da droga em questão. Exemplos:

  • Cimetidina inibe o metabolismo de cloradiazepóxido, diazepam e varfarina

  • Dissulfiram inibe o metabolismo do etanol

  • Dicumarol inibe o metabolismo da fenitoína

Excreção

Processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo. O rim é o órgão mais importante de excreção de fármacos. A excreção através da urina envolve três processos:

(1) Filtração glomerular. Toda dorga não-ligada a proteínas plasmáticas

apresentada ao glomérulo é filtrada. Cosequentemente a taxa de filtração glomerular depende de dois fatores:

  • Ligação às proteínas plasmáticas

  • Fluxo sanguíneo renal

(2)

Reabsorção tubular. Dependente da lipossolubilidade e ionização da droga no

pH urinário.

  • Drogas lipossolúveis são reabsorvidas

  • Dorgas polares e altamente ionizadas não são reabsorvidas

(3) Secreção tubular ativa. Refere-se à transferência ativa dos ácidos e bases orgânicos no túbulo proximal, adicionando fármacos e produtos de biotransformação à urina. Fármacos podem competir pelo sistema de transporte. Exemplos:

  • A probenecida reduz a secreção tubular da penicilina, aumentando seu tempo

de ação

  • A sulfimpirazona inibe a excreção da tobultamida

CÁPSULA DE BOWMAN Filtração de todas as substâncias de baixo peso molecular TÚBULO PROXIMAL Secreção ativa
CÁPSULA DE BOWMAN
Filtração de todas as
substâncias de baixo
peso molecular
TÚBULO PROXIMAL
Secreção ativa de algumas
drogas
eletrolíticas fracas,
especialmente ácidos e bases
ALÇA DE HENLE
Reabsorção de
água
TÚBULO DISTAL
Excreção passiva e
reabsorção
de drogas
lipossolúveis.
TUBOS COLETORES
reabsorção de água
urina

Cinética de eliminação

A depuração (CL) de uma droga refere-se ao volume teórico de plasma a partir do qual a droga é totalmente removida por unidade de tempo.

  • Para a maioria dos fármacos, a eliminação do sangue segue uma cinética de primeira ordem (exponencial). O CL permanece constante, ou seja, uma fração constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo.

  • O etanol, uma das exceções, segue uma cinética de ordem zero em altas doses. Aqui, O CL diminui com o aumento da concentração, já que uma quantidade da droga é eliminada por unidade de tempo. Consequentemente, a concentração plasmática aumenta desproporcionalmemte com a dose.

  • Para os fármacos que são eliminados através da cinética de primeira ordem, a mudança fracionária (queda pela metade) na quantidade de fármaco por unidade de tempo é expressa pela meia-via (T 1/2 ), ou pela constante de eliminação (K), que é igual a 0,693/ T 1/2.

Princípio do platô

Quando uma dose constante de um fármaco é repitida antes do término de quatro T 1/2, deve produzir um pico mais elevado de concentração devido à presença de certa quantidade remanescente da última dose no organismo, o que continua com a administração de cada dose, até que a taxa de eliminação progressivamente crescente (que aumenta com o aumento da concentração) equlibre a quantidade administrada no intervalo entre as doses. Subsequentemente, a concentração plasmática atinge um platô e flutua em torno de um nível médio no estado de equilíbrio dinâmico. O estado de equilíbrio é atingido em quatro a cinco meia-vidas, a não ser que o intervalo entre as doses seja muito maior que o T 1/2.