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Como ele abala as defesas do

O conceito de que o estresse est relacionado ao enfraquecimento das defesas imunolgicas bastante conhecido. O ressurgimento do herpes labial, por exemplo, com freqncia associado a essa condio. E quem nunca ficou gripado aps um perodo de intenso estresse? Pesquisas recentes no ramo da psiconeuroimunologia esto fornecendo algumas explicaes sobre as vias pelas quais o estresse afeta o sistema imunolgico, modulando as respostas de defesa do organismo.
Graas aos avanos revolucionrios na medicina, em especial nas ltimas dcadas, e s estratgias de sade pblica, as doenas que hoje afligem boa parte da humanidade so bem diferentes das que eram comuns h um sculo: no temos que nos preocupar com doenas infecciosas (exceto Aids e tuberculose) ou com doenas relacionadas falta de higiene ou nutrio inadequada. As doenas que atingem o ser humano agora so aquelas caracterizadas pelo acmulo lento e progressivo de danos, como as doenas cardiovasculares, o cncer e os derrames. Embora no seja agradvel morrer de qualquer dessas doenas, elas certamente representam uma grande mudana em relao possibilidade de falecer antes dos 30 anos devido a uma doena infecciosa, como aconteceu, por exemplo, com a peste negra, que dizimou milhes de pessoas na Idade Mdia. Acompanhando essa alterao no padro de doenas, surgiram mudanas na maneira como as percebemos. Entendemos, em especial, que o estresse quadro de distrbios fsicos e emocionais provocado por diferentes tipos de fatores que alteram o equilbrio interno do organismo pode nos tornar doentes. Uma mudana na medicina foi o entendimento de que muitas das doenas de acmulo de danos podem ser causadas ou agravadas pelo estresse (ver O estresse e as doenas em CH no 99). Um dos primeiros cientistas a demonstrar experimentalmente a ligao do estresse com o enfraquecimento do sistema imunolgico foi o microbilogo francs Louis Pasteur (1822-1895). Em estudo pioneiro, no final do sculo 19, ele observou que galinhas expostas a condies estressantes eram mais suscetveis a infeces bacterianas (bacilos de antraz) que galinhas no estressadas. Desde ento, o estresse tido como um fator de risco para inmeras patologias que afligem as sociedades humanas (figura 1). De acordo com dados da Organizao Mundial da Sade, o estresse afeta mais de 90% da populao mun- 4

Moiss Evandro Bauer Instituto de Pesquisas Biomdicas e Faculdade de Biocincias, Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul
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Doenas associadas ao estresse crnico

Patologias cardiovasculares
(arteriosclerose, derrames)

Metablicas

corpo?

(diabetes insulino-resistente ou tipo 2)

Gastrointestinais
(lceras, colite)

Distrbios do crescimento
(nanismo psicognico, aumento do risco de osteoporose)

Reprodutivas
(impotncia, amenorria, aborto espontneo)

Infecciosas
(herpes labial, gripes e resfriados)
Figura 1. Diversos estudos j revelam uma associao entre o estresse crnico e muitas doenas, entre elas o cncer

Reumticas
(lpus, artrite reumatide)

Cncer Depresso
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Figura 2. O estresse ativa o eixo hipotlamo-hipfise-adrenal: a hipfise anterior libera o hormnio ACTH, que induz a liberao de cortisol principal hormnio regulador do sistema imunolgico pelo crtex das glndulas adrenais

(Supra(Suprar enais)

doenas degenerativas (como o mal de Alzheimer, que causa demncia) e outros. Um terceiro tipo de estressor pode ainda ser considerado: as infeces. Vrus, bactrias, fungos ou parasitas que infectam o ser humano induzem a liberao de citocinas (protenas com ao regulatria) pelos macrfagos, os glbulos brancos (clulas san distribui leuccitos pelos tecidos diminui proliferao linfocitria gneas) especializados na des diminui fagocitose truio, por fagocitose, de qual altera produo de citocinas reduz produo de anticorpos quer invasor do organismo. As reduz atividade natural killer citocinas, por sua vez, ativam um importante mecanismo endcrino (hormonal) de controle do sistema imunolgico. dial e considerado uma epidemia global que no A reao do organismo aos agentes estressores mostra sua verdadeira fisionomia. Na verdade, setem um propsito evolutivo. em essncia uma quer uma doena em si: uma forma de adaptao resposta ao perigo, que Selye dividiu em trs este proteo do corpo contra agentes externos ou gios. No primeiro estgio (alarme), o corpo recointernos. nhece o estressor e ativa o sistema neuroendcrino. As glndulas adrenais, ou supra-renais, passam A RESPOSTA FISIOLGICA AO EST R E S S E ento a produzir e liberar os hormnios do estresse (adrenalina, noradrenalina e cortisol), que aceleram o batimento cardaco, dilatam as pupilas, aumenO clebre endocrinologista canadense Hans Selye tam a sudorese e os nveis de acar no sangue, (1907-1982) foi o primeiro a formular o conceito de reduzem a digesto (e ainda o crescimento e o inestresse. Ele observou que organismos diferentes teresse pelo sexo), contraem o bao (que expulsa apresentam um mesmo padro de resposta fisiolgimais hemcias, ou glbulos vermelhos, para a circuca para uma srie de experincias sensoriais ou psilao sangnea, o que amplia o fornecimento de colgicas que tm efeitos nocivos em rgos, tecidos oxignio aos tecidos) e causa imunossupresso (ou ou processos metablicos (ou so percebidas pela seja, reduo das defesas do organismo). mente como perigosas ou nocivas). Tais experinA funo dessa resposta fisiolgica preparar o cias so, portanto, descritas como estressoras. organismo para a ao, que pode ser de luta ou Estressores sensoriais ou fsicos envolvem um fuga ao estresse. Uma gazela atacada por um leo contato direto com o organismo. Estariam includos na savana africana precisa exatamente dessas altenesse caso subir escadas, correr uma maratona, raes orgnicas para tentar sobreviver nos minutos sofrer mudanas de temperatura (calor ou frio em seguintes. excesso), fazer vo livre ou bungee jumping etc. J o No segundo estgio (adaptao), o organismo estresse psicolgico acontece quando o sistema nerrepara os danos causados pela reao de alarme, voso central ativado atravs de mecanismos pureduzindo os nveis hormonais. No entanto, se o ramente cognitivos (que envolvem a mente), sem estresse continua, o terceiro estgio (exausto) coqualquer contato com o organismo. Exemplos de mea e pode provocar o surgimento de uma doenestresse psicolgico so brigar com o cnjuge, falar a associada condio estressante. O estresse aguem pblico, vivenciar luto, mudar de residncia, do repetido inmeras vezes pode, por essa razo, fazer exames na escola, cuidar de parentes com

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trazer conseqncias desagradveis, incluindo disfuno das defesas imunolgicas. De modo geral, pode-se afirmar que o organismo humano est muito bem adaptado para lidar com estresse agudo, se ele no ocorre com muita freqncia. Mas quando essa condio se torna repetitiva ou crnica, seus efeitos se multiplicam em cascata, desgastando seriamente o organismo.

COMO O EST R E S S E ALTERA O SISTEMA IMUNE?

O estresse est associado liberao de hormnios que, alm de alterar vrios aspectos da fisiologia, tm ainda um efeito modulador das defesas do organismo. Em humanos, o principal hormnio com essas funes o cortisol (glicocorticide). Os nveis de cortisol no sangue aumentam drasticamente aps a ativao do eixo hipotlamohipfise-adrenal, que ocorre durante o estresse e a depresso clnica (figura 2). Esse hormnio ento liga-se a receptores presentes no interior dos leuccitos (glbulos brancos), ocasionando, na maioria dos casos, uma imunossupresso. Um dos efeitos bem conhecidos do cortisol, tanto durante o estresse quanto no caso do uso teraputico dos glicocorticides sintticos, a regulao da migrao dos leuccitos pelos tecidos do corpo (figura 3). Aps o estresse, por exemplo, ocorre um aumento expressivo do nmero sangneo de neutrfilos (leuccitos envolvidos na resposta inflamatria) e uma reduo importante na contagem de linfcitos (leuccitos envolvidos na fase reguladora e disparadora da resposta imune). Entre os linfcitos, porm, verifica-se um aumento importante na contagem de clulas natural killer, que vigiam contra o surgimento de tumores e combatem infeces virais. importante salientar que as mudanas no nmero dessas clulas na circulao decorrem da ao do cortisol e da noradrenalina, que promovem uma mi-

grao temporria de leuccitos do sangue para os tecidos ou vice-versa. Essa migrao coordenada atravs da ligao dessas substncias a molculas de adeso celular, presentes na superfcie dos leuccitos e dos vasos sangneos. A migrao, a distribuio e a localizao dos leuccitos no organismo so de extrema importncia para o desenvolvimento das respostas imunolgicas. Estudos demonstraram que, durante a terapia com glicocorticides (ou no estresse crnico), os linfcitos migram para a medula ssea, talvez como uma proteo contra os efeitos nocivos dos nveis elevados de glicocorticides circulantes. Alm disso, estudos recentes liderados pelo endocrinologista norte-americano Bruce McEwen, da Universidade de Rockefeller, confirmaram que, durante o estresse psicolgico em ratos, os linfcitos migram para a pele, onde se tornam ativos. Esse mecanismo deve ter um propsito evolutivo, j que a pele uma importante barreira s infeces. O estresse, portanto, poderia aumentar as defesas, mobilizando mais soldados (linfcitos) para um campo de batalha importante no processo de luta ou fuga ao estressor. Novamente, podemos citar o exemplo da gazela fugindo do leo faminto: o animal pode se ferir na fuga e, acumulando mais linfcitos em sua pele, ampliaria as chances de combater as infeces nesse tecido. Os hormnios do estresse tambm alteram vrias funes dos linfcitos. Quando uma infeco se instala, essas clulas de defesa tm, por exemplo, a capacidade de se multiplicar, o que aumenta as chances de remover o agente infeccioso. Diversos estudos tm demonstrado que o estresse crnico diminui a proliferao linfocitria, o que tambm 4 acontece na depresso clnica.

arede vaso P arede do vaso sangneo

Figura 3. Durante o estresse ou o tratamento com glicocorticides, h uma reduo temporria do nmero de linfcitos e aumento do de neutrfilos e clulas natural killer no sangue os linfcitos parecem migrar para a medula ssea e a pele (tecido em que permanecem ativados)
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Um grupo-modelo para estudos sobre o estresse crnico em humanos o dos caregivers pessoas que cuidam de cnjuges com demncia (como no caso do mal de Alzheimer). Essa uma tarefa rdua, que exige ateno nas 24 horas do dia, e na qual o indivduo percebe a lenta desintegrao do paciente. Pesquisa com caregivers desenvolvida pelo autor deste artigo na Universidade de Bristol (Inglaterra) demonstrou o impacto do estresse crnico sobre o sistema imunolgico de idosos sadios. Linfcitos de caregivers de pacientes com Alzheimer apresentavam reduzida proliferao in vitro, quando estimulados com fito-hemaglutinina (lectina extrada do feijo vermelho), em comparao com linfcitos de outros idosos sadios e no estressados, usados como grupo-controle (figura 4). Essa reduo na capacidade dos linfcitos de se multiplicar (atravs de mitose) foi associada a uma reduo na produo de interleucina-2, uma citocina importante, liberada por um tipo determinado de glbulo branco (as clulas T) e capaz de ativar e induzir a proliferao celular. O estresse tambm altera a resposta humoral do sistema imunolgico. Essa resposta a produo de anticorpos e protenas do complemento (grupo de protenas da circulao que, ativadas por fatores imunolgicos ou certas substncias invasoras, tornam-se enzimas e induzem reaes de defesa). Estudo liderado pela neuroendocrinologista Nola Shanks, tambm em Bristol, demonstrou que os caregivers tm uma baixa resposta clnica na produo de anticorpos contra a vacinao para influenza (um dos vrios tipos de vrus da gripe). Esse resultado indica que em indivduos cronicamente estressados o risco de desenvolvimento de doenas infecciosas aumenta, em especial nos idosos que j tm suas defesas debilitadas. Alm disso, o estudo verificou que essas pessoas
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apresentam nveis elevados de cortisol, em comparao com indivduos no-estressados, confirmando o papel dos glicocorticides na regulao das defesas do organismo. Tambm foi constatado que o estresse crnico pode induzir, em indivduos submetidos a ele, um quadro endcrino caracterstico de pacientes com depresso: pode causar resistncia adquirida aos glicocorticides, atravs da reduo da sensibilidade do crebro para detectar a presena dessas substncias no sangue. O estudo com caregivers mostrou ainda que linfcitos de pessoas cronicamente estressadas so resistentes ao tratamento in vitro com glicocorticides, comparados com os de indivduos do grupocontrole. Tal achado relevante, j que glicocorticides sintticos so amplamente usados para controlar a resposta inflamatria em casos de asma e de doenas auto-imunes (como lpus e artrite reumatide). O tratamento, portanto, ser prejudicado se os linfcitos tornarem-se insensveis medicao. Alm disso, os hormnios do estresse, quando este crnico, atuam nas clulas adiposas dos tecidos, tornando-as menos sensveis insulina podendo promover resistncia insulina, que leva ao diabetes do tipo 2 (insulino-resistente). No se sabe ainda se o estresse est associado a outras formas de resistncia a medicamentos. Alm disso, o estresse psicolgico e a depresso clnica reduzem a destruio de clulas tumorais realizada por clulas natural killer. Pesquisas do psiquiatra gacho Gabriel Gauer, da Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul, demonstraram que pacientes com maiores nveis de depresso apresentam dficit da atividade natural killer. A reduo da resposta celular pode explicar a maior incidncia de cncer e de doenas virais nesses pacientes.

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Figura 4. Avaliao (em laboratrio) da proliferao de linfcitos em idosos que cuidam de cnjuges com Alzheimer (situao de estresse crnico): as imagens mostram linfcitos em cultura sem estmulo (em A) e linfcitos clulas T estimulados com a lectina fito-hemaglutinina diferenciados em blastos e formando grumos de proliferao (em B), e o grfico revela a reduo da proliferao de clulas T nessas pessoas, em comparao com idosos no-estressados (em C)

Fito-hemaglutinina (mg/ml)

O estresse e a depresso tambm levam a mudanas de comportamento que podem alterar o sistema imunolgico. Por exemplo: os sintomas relacionados com a depresso, como anorexia, desnutrio e insnia, podem afetar o funcionamento das nossas defesas. Dessa maneira, a mudana de comportamento deve ser reconhecida como um importante fator em nossa relao com o sistema imunolgico.

EST R E S S E CRNICO COMO FATOR DE RISCO

Vrias pesquisas tm relacionado o estresse crnico com uma diminuio das defesas do organismo, levando ao desenvolvimento de doenas (cncer e outras) e de reaes alrgicas e ao aumento da susceptibilidade a infeces como herpes, gripe e resfriado. Pesquisas do psiclogo norte-americano Sheldon Cohen, da Universidade Carnegie Mellon, empregando voluntrios que receberam uma dose padro do vrus do resfriado, comprovaram que pessoas expostas ao estresse simultaneamente infeco tinham mais partculas virais na circulao e secretavam mais muco que os indivduos noestressados. Foi tambm investigado pelo imunologista Ronald Glaser, da Universidade de Ohio (Estados Unidos) que estudantes de medicina vacinados contra o vrus da hepatite durante seus exames finais no desenvolveram uma proteo completa contra essa doena. Tais achados tm importantes implicaes para as campanhas de imunizao, j que pessoas vacinadas durante perodos de estresse podem no desenvolver uma proteo de anticorpos completa. Estudos com animais sugerem que os mecanismos neuroendcrinos tambm podem estar envolvidos em outras infeces, inclusive Aids (causada

pelo vrus HIV), e permitem explicar por que o estresse crnico piora o curso clnico dessa doena. O estresse psicolgico tambm aumenta a susceptibilidade de camundongos (cobaias freqentes em pesquisas) infeco com bactrias causadoras da tuberculose. Isso poderia explicar o aumento da incidncia da tuberculose nas populaes humanas modernas, cada vez mais estressadas. O estresse vem sendo apontado como fator de risco para o desenvolvimento do cncer e a progresso da doena. Estudos com animais de laboratrio demonstraram que essa condio acelera o crescimento de vrios tumores. Tambm j foi verificado que pacientes com cncer com acompanhamento psicoterpico ou apoio social tm maior expectativa de vida. A relao do estado psicolgico do paciente com a reao ao tratamento, e com a resposta imune, vem sendo investigada no Laboratrio de Imunorreumatologia do Instituto de Pesquisas Biomdicas da PUC-RS. O estresse psicolgico , de modo geral, um fator de risco importante para o desenvolvimento de inmeras doenas. Nesse aspecto, um mistrio a ser explicado por que alguns indivduos convivem melhor com o estresse do que outros. Talvez isso esteja relacionado com fatores genticos ou sociais. De qualquer forma, essas pessoas so uma dica viva para aprendermos a conviver melhor com o estresse e a sofrer menos as suas conseqncias. Mais de um sculo aps os experimentos pioneiros de Pasteur, a rea de pesquisa interdisciplinar psiconeuroimunologia comea a vislumbrar os mecanismos celulares e moleculares que tornam o organismo mais vulnervel s doenas. Agora, no ncio do novo milnio, a cincia comea a reconhecer que os sistemas nervoso, endcrino e imunolgico esto mais interligados do que se pensava antes. No entanto, ainda estamos vendo apenas a ponta do iceberg, e precisaremos ainda de muitas pesquisas para compreender uma questo intrigante: por que adoecemos? n

Sugestes para leitura

ADER, R., FELTEN, D. & COHEN, N. (ed.) Psychoneuroimmunology, San Diego, Academic Press, 2001. BAUER, M. et al. Chronic stress in caregivers of dementia patients is associated with reduced lymphocyte sensitivity to glucocorticoids, in Journal of Neuroimmunology, v. 103, p. 84, 2000. McEWEN, B. et al., The role of adrenocorticoids as modulators of immune function in health and disease: neural, endocrine and immune interactions, in Brain Research Reviews, v. 23, p. 79, 1997. SAPOLSKY, R. Why zebras dont get ulcers, Nova Iorque, W. H. Freeman, 1998. VEDHARA, K. et al. Chronic stress in elderly carers of dementia patients and antibody response to influenza vaccination, in Lancet, v. 353, p. 627, 1999.

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